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Technisches Gebiet
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Die
vorliegende Erfindung betrifft einen neuartigen Kristall eines Taxanderivats
mit Antitumorwirkung und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
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Technischer Hintergrund
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Von
Taxol, einer Verbindung, die eine Antitumorwirkung auf Grundlage
einer Hemmwirkung gegen die Depolymerisation der Mikrotubuli während der
Zellteilung aufweist, erwartet man, dass es bei der klinischen Anwendung
als Antitumormittel wirkt, wobei es eine Wirkungsweise zeigt, die
sich von derjenigen der herkömmlichen
Antitumormittel unterscheidet. Verschiedene Arten von Taxolderivaten wurden
bisher in Veröffentlichungen
offenbart. Zum Beispiel sind Verbindungen offenbart, bei denen ein Substituent
am Pyridinring der Seitenkette an der Position 13 eingeführt wird,
um die Umwandlung der Verbindungen durch den Metabolismus zu unterdrücken (
EP-A-1 221 445 ).
Insbesondere wird die in Beispiel 7 der oben genannten Veröffentlichung
beschriebene Verbindung [(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-Acetoxy-2-benzoyloxy-9,10-[(1S)-2-(dimethylamino)ethylidendioxy]-5,20-epoxy-1-hydroxytax-11-en-13-yl (2R,3S)-3-(t-butoxycarbonylamino)-3-(3-fluor-2-pyridyl)-2-hydroxypropionat]
durch die Mikrosomen der menschlichen Leber kaum metabolisiert,
und man erwartet, dass sie ein Antitumormittel ist, das oral verabreicht
werden kann.
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Was
die in Beispiel 7 der oben genannten Veröffentlichung beschriebene Verbindung
angeht, so ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung auch
in Beispiel 9 sowie in Beispiel 7 der Veröffentlichung beschrieben. In
Beispiel 9 ist beschrieben, dass die Zielverbindung durch "Durchführen eines Arbeitsgangs, der
dem von Schritt 4 von Beispiel 8 ähnlich ist" erhalten wurde. Gemäß dieser Beschreibung wird
angenommen, dass das Lösungsmittel
im Extrakt der die Zielverbindung enthaltenden Reaktionsmischung
eingedampft und der Rückstand
mittels Kieselgel-Chromatographie gereinigt und aus einer Mischung
aus Wasser und Ethanol umkristallisiert wurde, um einen Feststoff
zu erhalten, von dem geschlossen wurde, dass es sich um Kristalle
der Zielverbindung handelt. In den Beispielen 7 und 9 der oben genannten
Veröffentlichung
sind jedoch keine physikalisch-chemischen Daten gegeben, die die Isolierung
der oben genannten Verbindung in Form eines Kristalls belegen.
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Offenbarung der Erfindung
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Die
Erfinder der vorliegenden Erfindung wiederholten zahlreiche Experimente
gemäß dem Verfahren
von Beispiel 9 der oben genannten Veröffentlichung. Aufgrund dessen
kamen sie schließlich
zu dem Schluss, dass es absolut unmöglich sei, eine kristalline
Substanz durch Ausfällung
zu erhalten, selbst bei Verwendung einer Mischung aus Wasser und
Ethanol als Lösungsmittel,
und dass die Zielsubstanz ausnahmslos als Öl oder amorphe Substanz erhalten
wird. Unter diesen Umständen
führten
die Erfinder der vorliegenden Erfindung verschiedene Untersuchungen
durch, um die oben genannte Verbindung als kristalline Substanz
bereitzustellen, und es gelang ihnen erstmals, Kristalle der genannten Verbindung
zu gewinnen, indem sie ein anderes organisches Lösungsmittel als eine Mischung
aus Wasser und Ethanol verwendeten. Auch fanden sie, dass es wenigstens
zwei Arten von Kristallpolymorphie der oben genannten Verbindung
gibt, und je nach den Bedingungen wie etwa die Art des Lösungsmittels
zur Kristallisation der Kristalle wurde eine Mischung aus zwei Sorten
von Kristallformen erhalten.
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Vom
Gesichtspunkt einer stabilen Versorgung mit einem Produkt von gleich
bleibender Qualität
und dergleichen ist es wünschenswert,
als Wirkstoff für
ein Medikament eine kristalline Substanz und keine amorphe Substanz
zu verwen den, und bei der kristallinen Substanz sollte es sich um
nur eine Kristallsorte handeln. Zu diesem Zweck führten die
Erfinder der vorliegenden Erfindung verschiedene Untersuchungen
durch, um eine einzige Kristallsorte der oben genannten Verbindung
zu erhalten, und fanden dabei, dass eine kristalline Substanz der
oben genannten Verbindung, die aus nur einer Kristallsorte besteht,
unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels wie etwa Aceton,
einer Mischung aus Aceton und Wasser oder einer Mischung aus Acetonitril
und Wasser zur Kristallisation der oben genannten Verbindung erhalten
werden kann. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser
Befunde erzielt.
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Die
vorliegende Erfindung stellt somit einen Kristall von (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-Acetoxy-2-benzoyloxy-9,10-[(1S)-2-(dimethylamino)ethylidendioxy]-5,20-epoxy-1-hydroxytax-11-en-13-yl (2R,3S)-3-(t-butoxycarbonylamino)-3-(3-fluor-2-pyridyl)-2-hydroxypropionat
bereit, der im Röntgenpulverdiagramm
charakteristische Peaks bei Beugungswinkeln (2θ) von 6,2° 10,3°, 10,7°, 11,4° und 12,0° aufweist.
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Die
vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung
des oben genannten Kristalls bereit, umfassend den Schritt der Durchführung der Kristallisation
unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, das ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus einem Lösungsmittel des Typs Keton, einem
Lösungsmittel
des Typs Nitril und einer Mischung davon, oder einer Mischung aus
diesen organischen Lösungsmitteln
und Wasser. Bevorzugt können
Aceton oder Acetonitril als organisches Lösungsmittel eingesetzt werden,
das ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus einem Lösungsmittel des Typs Keton,
einem Lösungsmittel
des Typs Nitril und einer Mischung davon, und aus einer Mischung
aus Aceton und Wasser, und eine Mischung aus Acetonitril und Wasser
kann als bevorzugtes Kristallisationslösungsmittel verwendet werden.
Wenn die oben genannte Mischung aus einem organischen Lösungsmittel
und Wasser als Lösungsmittel
verwendet wird, liegt der Wassergehalt der oben genannten Mi schung
bevorzugt bei 60 Gew.-% oder weniger, mehr bevorzugt im Bereich
von 40 bis 50 Gew.-%.
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Gemäß einer
besonders bevorzugten Ausführungsform
des oben genannten Verfahrens wird das oben genannte Verfahren so
bereitgestellt, dass eine Mischung aus Aceton und Wasser, die Wasser in
einem Verhältnis
von 40 bis 50 Gew.-% enthält, oder
eine Mischung aus Acetonitril und Wasser, die Wasser in einem Verhältnis von
40 bis 50 Gew.-% enthält,
als Kristallisationslösungsmittel
in einer Menge von 20 bis 25 Gewichtsteilen bezogen auf das Gewicht
der Verbindung eingesetzt wird, und die Verbindung wird bei einer
Temperatur im Bereich von 0 bis 45°C kristallisiert, und die resultierenden
Kristalle werden unter vermindertem Druck und Rühren bei einer Temperatur im
Bereich von 30 bis 60°C
getrocknet.
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Die
vorliegende Erfindung stellt des Weiteren ein Antitumormittel bereit,
das den oben genannten Kristall als Wirkstoff enthält; ein
Antitumormittel in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die
den oben genannten Kristall als Wirkstoff sowie eine oder mehrere
Arten pharmazeutischer Zusatzstoffe enthält; die Verwendung des oben
genannten Kristalls zur Herstellung des oben genannten Antitumormittels;
und ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung eines Tumors, umfassend
den Schritt der Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge
des oben genannten Kristalls an einen Patienten. Die vorliegende
Erfindung stellt auch den oben genannten Kristall bereit, der zur
Herstellung eines Medikaments zu verwenden ist, das (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-Acetoxy-2-benzoyloxy-9,10-[(1S)-2-(dimethylamino)ethylidendioxy]-5,20-epoxy-1-hydroxytax-11-en-13-yl(2R,3S)-3-(t-butoxycarbonylamino)-3-(3-fluor-2-pyridyl)-2-hydroxypropionat
als Wirkstoff enthält.
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Kurze Erklärung der Zeichnungen
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1 zeigt
ein Röntgenpulverdiagramm
des Kristalls der vorliegenden Erfindung (β-Kristalle).
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2 zeigt
ein Röntgenpulverdiagramm
einer Mischung aus einem polymorphen Kristall (α-Kristalle), der sich vom Kristall
der vorliegenden Erfindung unterscheidet, und einem Kristall der
vorliegenden Erfindung (β-Kristalle).
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3 zeigt
eine Thermogravimetrie-/Differentialthermoanalyse (TG/DTA)-Kurve
des Kristalls der vorliegenden Erfindung (β-Kristalle).
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4 zeigt
eine Thermogravimetrie-/Differentialthermoanalyse (TG/DTA)-Kurve
einer Mischung aus einem polymorphen Kristall (α-Kristalle), der sich vom Kristall
der vorliegenden Erfindung unterscheidet, und einem Kristall der
vorliegenden Erfindung (β-Kristalle).
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5 zeigt
eine Thermogravimetrie-/Differentialthermoanalyse (TG/DTA)-Kurve
eines amorphen Feststoffes.
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6 zeigt
die Ergebnisse einer Messung des Feuchtigkeitsaufnahmeverhaltens
der Kristalle der vorliegenden Erfindung (β-Kristalle) und einer amorphen
Substanz, gemessen bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 30 bis
90%.
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Beste Art der Durchführung der
Erfindung
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(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-Acetoxy-2-benzoyloxy-9,10-[(1S)-2-(dimethylamino)ethylidendioxy]-5,20-epoxy-1-hydroxytax-11-en-13-yl (2R,3S)-3-(t-butoxycarbonylamino)-3-(3-fluor-2-pyridyl)-2-hydroxypropionat,
eine Verbindung, die durch die nachfolgende Formel dargestellt wird,
kann problemlos durch den Fachmann nach dem in Beispiel 7 der Veröffentlichung
EP-A-1 221 445 beschriebenen Verfahren
hergestellt werden.
- (In der Formel bedeutet
Me eine Methylgruppe, Ac eine Acetylgruppe, Bz eine Benzoylgruppe
und Boc eine t-Butoxycarbonylgruppe.)
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Der
Kristall der vorliegenden Erfindung ist ein (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-Acetoxy-2-benzoyloxy-9,10-[(1S)-2-(dimethylamino)ethylidendioxy]-5,20-epoxy-1-hydroxytax-11-en-13-yl (2R,3S)-3-(t-butoxycarbonylamino)-3-(3-fluor-2-pyridyl)-2-hydroxypropionat-Kristall,
der dadurch gekennzeichnet ist, dass er in einem Röntgenpulverdiagramm
charakteristische Peaks bei Beugungswinkeln (2θ) von 6,2°, 10,3°, 10,7°, 11,4° und 12,0° aufweist (dieser Kristall wird
in der Beschreibung auch als "β-Kristall" bezeichnet). Da
Beugungswinkel (2θ) in
einem Röntgenpulverdiagramm
im Allgemeinen experimentelle Fehler im Bereich von weniger als
5% aufweisen, sollte jeder der oben genannten Beugungswinkel so
ausgelegt werden, dass es sich um einen Zahlenbereich mit einer
Toleranz von weniger als 5% handelt. Daher liegen Kristalle, die
Beugungswinkel-Peaks im Röntgenpulverdiagramm
aufweisen, die mit den obigen Winkeln mit einem experimentellen
Fehler von weniger als 5% identisch sind, wie auch Kristalle, die
völlig
identische Beugungswinkel-Peaks aufweisen, im Umfang der vorliegenden Erfindung.
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Der
Kristall der vorliegenden Erfindung kann erzeugt werden, indem man
die Verbindung, die nach dem in Beispiel 7 der Veröffentlichung
EP-A-1 221 445 beschriebenen
Verfahren hergestellt wird, einer Kristallisation aus einem Lösungsmittel
unterzieht, wobei ein organisches Lösungsmittel, das ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus einem Lösungsmittel des Typs Keton,
einem Lösungsmittel des
Typs Nitril und einer Mischung davon, oder eine Mischung aus dem
oben genannten organischen Lösungsmittel
und Wasser verwendet wird. Als Lösungsmittel
des Typs Keton können
Aceton, Methylethylketon und dergleichen Verwendung finden, und Acetonitril
und dergleichen können
als Lösungsmittels
des Typs Nitril Verwendung finden. Unter diesen sind Aceton und
Acetonitril bevorzugt.
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Wenn
eine Mischung aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser als
Lösungsmittel
für die Kristallisation
verwendet wird, liegt der Wassergehalt der oben genannten Mischung
bevorzugt bei 60 Gew.-% oder weniger, mehr bevorzugt im Bereich von
40 bis 50 Gew.-%. Als Mischung aus organischem Lösungsmittel und Wasser ist
eine Mischung aus Aceton und Wasser sowie eine Mischung aus Acetonitril
und Wasser bevorzugt. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel
zur Kristallisation ist eine Mischung aus Aceton und Wasser, die
Wasser in einem Verhältnis
von 40 bis 50 Gew.-% enthält,
oder eine Mischung aus Acetonitril und Wasser, die Wasser in einem
Verhältnis
von 40 bis 50 Gew.-% enthält. Zur
Ausfällung
der Kristalle kann die oben genannte Verbindung direkt in einer
Mischung aus Aceton und Wasser, einer Mischung aus Acetonitril und
Wasser oder dergleichen gelöst
werden. Alternativ kann die Verbindung in einem Lösungsmittel
wie etwa Aceton oder Acetonitril gelöst und danach der Lösung die entsprechende
Menge an Wasser zur Durchführung der
Kristallisation zugeführt
werden.
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Die
Menge an Lösungsmittel,
die bei der Kristallisation verwendet wird, unterliegt keiner besonderen
Einschränkung.
Die Menge beträgt
im Allgemeinen etwa 5 bis 50 Gewichtsteile, bevorzugt etwa 20 bis
25 Gewichtsteile, bezogen auf das Gewicht der oben genannten Verbindung.
Die Temperatur zur Kristallisation unterliegt keiner besonderen Einschränkung. Die
Temperatur liegt bevorzugt zum Beispiel im Bereich von 0 bis 45°C. Der Zeitraum
für die
Kristallisation beträgt
im Allgemeinen ungefähr
3 Stunden bis 1 Tag. Die Kristalle können nach der Kristallisation
durch Filtration gewonnen und dann auf herkömmliche Weise getrocknet werden,
um die Kristalle der vorliegenden Erfindung zu erhalten. Wenn die
Kristalle getrocknet werden, ist es erwünscht, dass die Temperatur
der Kristalle nicht schnell abgesenkt wird. Das Trocknen wird bevorzugt durch
Lufttrocknung oder unter vermindertem Druck durchgeführt, wobei
man bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa
60°C rührt. Das Trocknen
wird bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 60°C durchgeführt. Ist
die Trocknungstemperatur zu niedrig, können die Kristalle mit den
Kristallen der anderen kristallinen Formen (α-Kristalle) verunreinigt sein.
Ob die Kristalle der vorliegenden Erfindung durch die Schritte der
Kristallisation und Trocknung erhalten werden, lässt sich leicht auf der Grundlage
der Informationen beurteilen, ob jeder Beugungswinkel-Peak des resultierenden
Kristalls im Röntgenpulverdiagramm
mit den oben genannten Beugungswinkeln identisch ist oder nicht. 1 zeigt
die Röntgenbeugungsdiagramme der
Kristalle der vorliegenden Erfindung (β-Kristalle), und 2 zeigt
diejenigen einer Mischung aus α-Kristallen
und β-Kristallen.
Die kristalline Substanz der vorliegenden Erfindung weist eine höhere Stabilität als eine
amorphe Substanz auf. Beispielsweise ist die kristalline Substanz
der vorliegenden Erfindung weniger hygroskopisch als eine amorphe
Substanz, wie in den Beispielen gezeigt, die eine ausgezeichnete
Stabilität
der kristallinen Substanz demonstrieren. Zudem lässt sich die bessere Stabilität der kristallinen
Substanz der vorliegenden Erfindung auch mittels anderer Techniken
wie z. B. mit einem Lichtbestrahlungsexperiment bestätigen.
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Die
Verwendung von (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-Acetoxy-2-benzoyloxy-9,10-[(1S)-2-(dimethylamino)ethylidendioxy]-5,20-epoxy-1-hydroxytax-11-en-l3-yl (2R,3S)-3-(t-butoxycarbonylamino)-3-(3-fluor-2-pyridyl)-2-hydroxypropionat
als Antitumormittel ist ausführlich
in der Veröffentlichung
EP-A-1 221 445 beschrieben,
und der Kristall der vorliegenden Erfindung kann als Wirkstoff des
oben genannten Antitumormittels eingesetzt werden. Die gesamte Offenbarung
der Veröffentlichung
EP-A-1 221 445 sei
hiermit durch Zitat erwähnt.
Betrachtet man die Offenbarung der oben genannten Veröffentlichung,
so kann der Fachmann ein Medikament einsetzen, das den Kristall
der vorliegenden Erfindung als Wirkstoff eines Antitumormittels
enthält.
Der Kristall der vorliegenden Erfindung kann auch zur Herstellung
eines Medikaments verwendet werden, das die oben genannte Verbindung
als Wirkstoff enthält.
Beispielsweise kann der Kristall der vorliegenden Erfindung auch
zur Herstellung von Injektionen oder Lösungen eingesetzt werden, die
in Form einer Lösung
bereitgestellt werden.
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Das
Medikament, das den Kristall der vorliegenden Erfindung als Wirkstoff
enthält,
wird bevorzugt in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt,
die den Kristall der vorliegenden Erfindung als Wirkstoff und eine
oder mehrere Arten pharmazeutischer Zusatzstoffe enthält. Der
Verabreichungsweg des Medikaments der vorliegenden Erfindung unterliegt
keiner besonderen Einschränkung, und
das Medikament kann oral oder parenteral verabreicht werden. (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-Acetoxy-2-benzoyloxy-9,10-[(1S)-2-(dimethylamino)ethylidendioxy]-5,20-epoxy-1-hydroxytax-11-en-13-yl(2R,3S)-3-(t-butoxycarbonylamino)-3-(3-fluor-2-pyridyl)-2-hydroxypropionat
als Wirkstoff des Medikaments der vorliegenden Erfindung zeichnet
sich dadurch aus, dass es sogar bei oraler Verabreichung eine Antitumorwirkung
zeigt. Dementsprechend ist die orale Verabreichung der bevorzugte
Verabreichungsweg. Zu den Beispielen für pharmakologisch und pharmazeutisch
annehmbare Zusatzstoffe, die zur Herstellung der oben genannten pharmazeutischen
Zusammensetzung verwendet werden, jedoch nicht darauf beschränkt sind,
gehören
Arzneimittelträger,
Sprengmittel oder Sprenghilfsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Beschichtungsmittel,
Farbstoffe, Streckmittel, Grundstoffe, Auflösungsmittel oder Auflösungshilfsmittel,
isotonische Mittel, pH-regelnde Mittel, Stabilisatoren, Treibmittel, Klebrigmacher
und dergleichen.
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Zu
den Beispielen für
Präparate,
die zur oralen Verabreichung geeignet sind, gehören zum Beispiel Tabletten,
Pulver, Granalien, Kapseln und dergleichen. Zu den Beispielen für Präparate,
die für
die parenterale Verabreichung geeignet sind, gehören zum Beispiel Injektionen,
Tropfinfusionen, Suppositorien, Inhalationen, Pflaster und dergleichen.
Unter diesen sind Kapseln und Tabletten bevorzugt. Für Präparate,
die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können beispielsweise Arzneimittelträger wie etwa
Glucose, Lactose, D-Mannit, Stärke
und kristalline Cellulose; Sprengmittel oder Sprenghilfsmittel wie
etwa Carboxymethylcellulose, Stärke
und Carboxymethylcellulose-calcium; Bindemittel wie etwa Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Gelatine;
Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat und Talk; Beschichtungsmittel
wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose, Saccharose, Polyethylenglycol
und Titanoxid; Grundstoffe wie etwa Vaseline, flüssiges Paraffin, Polyethylenglycol, Gelatine,
Kaolin, Glycerin, gereinigtes Wasser und Hartfett als pharmakologisch
und pharmazeutisch annehmbare Zusatzstoffe Verwendung finden.
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Die
Dosis des Medikaments der vorliegenden Erfindung unterliegt keiner
besonderen Einschränkung,
und die Dosis kann abhängig
von verschiedenen Bedingungen wie etwa Art des Tumors, Gewicht,
Symptom und dergleichen eines Patienten etc. passend gewählt werden.
Typischerweise wird das Medikament in einer Menge im Bereich von
etwa 0,5 mg bis 50 mg, bevorzugt etwa 1 mg bis 20 mg, pro 1 m2 Körperoberfläche verabreicht.
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Beispiele
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Die
vorliegende Erfindung wird nachstehend in größerer Ausführlichkeit anhand von Beispielen
erklärt.
Der Umfang der vorliegenden Erfindung ist jedoch nicht auf die folgenden
Beispiele beschränkt.
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Beispiel 1
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(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-Acetoxy-2-benzoyloxy-9,10-[(1S)-2-(dimethylamino)ethylidendioxy]-5,20-epoxy-1-hydroxytax-11-en-13-yl (2R,3S)-3-(t-butoxycarbonylamino)-3-(3-fluor-2-pyridyl)-2-hydroxypropionat
(30,0 g, 34 mmol) wurde mit Aceton (45 ml) versetzt und unter Rühren auf
einem Wasserbad bei etwa 45°C
gelöst.
Die Lösung
wurde unter Rühren
tropfenweise mit Wasser (30 ml) von etwa 45°C versetzt und nach Beendigung
der Zugabe etwa 2 Stunden lang gerührt. Danach wurde das Wasserbad
auf etwa 23°C
abgekühlt
und die Lösung über Nacht
gerührt.
Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und
mit einer Mischung aus Aceton und Wasser (30 ml) gewaschen, die
einen Wassergehalt von 60% aufwies. Die Kristalle wurden unter einem
verminderten Druck von etwa 600 mmHg bei etwa 60°C 3 Stunden lang unter Rühren getrocknet.
Anschließend
wurden die Kristalle 1,5 Stunden lang unter einem verminderten Druck von
etwa 150 mmHg und 1 Stunde lang bei 30 mmHg getrocknet, so dass
27 g (90%) weiße
Kristalle erhalten wurden.
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Die
resultierenden Kristalle wurden einer Röntgenpulveranalyse unterzogen.
Dabei wurden charakteristische Peaks bei Beugungswinkeln (2θ) von 6,18°, 10,30° 10,68°, 11,38° und 11,96° beobachtet.
Das Ergebnis der Röntgenpulveraufnahme
ist in 1. gezeigt. Des Weiteren sind die Ergebnisse der
thermogravimetrischen und Differentialthermoanalyse (TG/DTA) der
Kristalle in 3 gezeigt.
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Beispiel 2
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(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-Acetoxy-2-benzoyloxy-9,10-[(1S)-2-(dimethylamino)ethylidendioxy]-5,20-epoxy-1-hydroxytax-11-en-13-yl (2R,3S)-3-(t-butoxycarbonylamino)-3-(3-fluor-2-pyridyl)-2-hydroxypropionat
(30,0 g, 34 mmol) wurde mit Aceton (45 ml) versetzt und unter Rühren auf
einem Wasserbad bei etwa 45°C
gelöst.
Die Lösung
wurde unter Rühren
tropfenweise mit Wasser (30 ml) von etwa 45°C versetzt, und nach Beendigung
der Zugabe wurde etwa 2 Stunden lang weiter gerührt. Danach wurde das Wasserbad
auf etwa 23°C
abgekühlt und
die Lösung über Nacht
gerührt.
Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und
mit einer Mischung aus Aceton und Wasser (30 ml) gewaschen, die
einen Wassergehalt von 60% aufwies. Die Kristalle wurden unter einem
verminderten Druck von 60 mmHg bei einer Temperatur von 60°C getrocknet,
wobei 27 g (90%) weiße
Kristalle erhalten wurden. Die resultierenden Kristalle wurden einer
Röntgenpulveranalyse
unterzogen. Dabei wurden charakteristische Peaks beobachtet, die
denjenigen der in Beispiel 1 erhaltenen Kristalle ähnlich sind.
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Beispiel 3
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(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-Acetoxy-2-benzoyloxy-9,10-[(1S)-2-(dimethylamino)ethylidendioxy]-5,20-epoxy-1-hydroxytax-11-en-13-yl (2R,3S)-3-(t-butoxycarbonylamino)-3-(3-fluor-2-pyridyl)-2-hydroxypropionat
(2,5 g, 2,8 mmol) wurde mit Aceton (38 ml) versetzt und unter Rühren auf
einem Wasserbad bei etwa 45°C
gelöst.
Die Lösung
wurde unter Rühren
tropfenweise mit Wasser (25 ml) von etwa 45°C versetzt, und nach Beendigung
der Zugabe wurde 2 Stunden lang weiter gerührt. Danach wurde das Wasserbad
auf etwa 23°C
abgekühlt
und die Lösung über Nacht
gerührt.
Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und
mit einer Mischung aus Aceton und Wasser (25 ml) gewaschen, die
einen Wassergehalt von 60% aufwies. Die Kristalle wurden bei Raumtemperatur
(etwa 19°C)
luftgetrocknet, wobei 2,3 g (92%) weiße Kristalle erhalten wurden.
Die resultierenden Kristalle wurden einer Röntgenpulveranalyse unterzogen.
Dabei wurden charakteristische Peaks beobachtet, die denjenigen
der in Beispiel 1 erhaltenen Kristalle ähnlich sind.
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Beispiel 4
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(1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-Acetoxy-2-benzoyloxy-9,10-[(1S)-2-(dimethylamino)ethylidendioxy]-5,20-epoxy-1-hydroxytax-11-en-13-yl (2R,3S)-3-(t-butoxycarbonylamino)-3-(3-fluor-2-pyridyl)-2-hydroxypropionat
(2,5 g, 2,8 mmol) wurde mit Acetonitril (5 ml) versetzt und auf
dem Wasserbad bei etwa 45°C
gerührt.
Die Mischung wurde dann mit Wasser (3 ml) von etwa 45°C versetzt
und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang stehen gelassen. Die Lösung wurde
des Weiteren 22 Stunden lang bei 5°C stehengelassen. Die abgeschiedenen
Kristalle wurden durch Filtration gewonnen und mit kaltem Acetonitril/Wasser
(1:2,5 ml) gewaschen. Die Kristalle wurden unter vermindertem Druck
22 Stunden lang bei 40°C
getrocknet, wobei 0,37 g (74%) weiße, nadelartige Kristalle erhalten
wurden. Die resultierenden Kristalle wurden einer Röntgenpulveranalyse
unterzogen. Dabei wurden charakteristische Peaks beobachtet, die
denjenigen der in Beispiel 1 erhaltenen Kristalle ähnlich sind.
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Beispiel 5
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Das
Feuchtigkeitsaufnahmeverhalten der Kristalle der vorliegenden Erfindung
(β-Kristalle)
und einer amorphen Substanz wurde bei einer relativen Luftfeuchtigkeit
von 30 bis 90% gemessen. Es wurden jeweils Proben von 20 mg eingesetzt,
und die relative Luftfeuchtigkeit wurde von 30% in Schritten von 10%
unter Verwendung einer Mikrowaage (automatische Feuchtigkeitsaufnahme-Vorrichtung)
verändert. Die
Messtemperatur betrug 25°C.
Das Ausmaß der Änderung
wurde bestimmt, sobald die Probe über 30 Minuten eine Änderung
von 0,03% oder weniger ergab (maximale Retentionszeit: 180 Minuten).
Die Ergebnisse sind in 6 gezeigt. Die amorphe Substanz
absorbierte bei einer hohen Feuchtigkeit etwa 1% mehr Feuchtigkeit
im Vergleich zu den Kristallen der vorliegenden Erfindung.
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Industrielle Anwendbarkeit
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Mit
der vorliegenden Erfindung wird eine aus nur einer Kristallsorte
bestehende kristalline Substanz bereitgestellt, die als Antitumormittel
brauchbar ist. Durch Verwendung der Kristalle der vorliegenden Erfindung
kann ein Medikament mit gleichbleibender Qualität dauerhaft verfügbar gemacht
werden.
