ES2211550T3 - Nuevas condiciones de reaccion para la escision de eteres de sililo en la preparacion de paclitaxel (taxol(r)) y analogos de paclitaxel. - Google Patents

Nuevas condiciones de reaccion para la escision de eteres de sililo en la preparacion de paclitaxel (taxol(r)) y analogos de paclitaxel.

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ES2211550T3 ES00932151T ES00932151T ES2211550T3 ES 2211550 T3 ES2211550 T3 ES 2211550T3 ES 00932151 T ES00932151 T ES 00932151T ES 00932151 T ES00932151 T ES 00932151T ES 2211550 T3 ES2211550 T3 ES 2211550T3
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Ambarish Singh
Raymond E. Weaver, Jr.
Gerald L. Powers
Victor W. Rosso
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de paclitaxel o un análogo de paclitaxel a partir de un taxano precursor de la fórmula I: en la que: R1 = CH3, c-C6H11, C6H5, p-CH3-C6H4 o p-NO2-C6H4; R2 = CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, C(CH3)3, (CH2)3CH3, (CH2)4CH3, C6H5, p-NO2-C6H4, c-C3H5, c-C4H7, c-C5H9 o OCH3; R3 = (CH(CH3)2)2OCH3, (CH2CH3)3, (CH3)3 o (C(CH3)3)(CH3)2; R4 = H, CH3, C6H5, COCH3, COC6H5 o COC4H9; R5 = R6 = H, F, OH, OCH3, OSi(CH2CH3)3, OSi(CH2CH3)3, OSi(C(CH3)3)(CH3)2 u OC(CH3)2OCH3; R7 = C6H5, C(CH3)3 o CH(CH3)2; R8 = C6H5, C(CH3)3, (CH3)3CO, (CH3)3CCH2, CH3(CH2)3O, ciclobutilo, ciclohexiloxi o 2-furilo; procedimiento que comprende las etapas de: (a) preparar una solución de un precursor de taxano en un ácido orgánico débil; (b) preparar una solución que comprende un ácido fuerte en dicho ácido orgánico débil y agua; (c) añadir la solución de la etapa (b) a la etapa (a); (d) agitar la mezcla de reacción formada en la etapa (c); (e) inactivar dicha mezcla de reacción; (f) añadir agua yextraer el producto usando un disolvente orgánico; (g) separar la fase orgánica de la fase acuosa; y (h) aislar el paclitaxel o análogo de paclitaxel de la fase orgánica.

Description

Nuevas condiciones de reacción para la escisión de éteres de sililo en la preparación de paclitaxel (Taxol®) y análogos de paclitaxel.
La presente invención se refiere a condiciones de reacción para la escisión de éteres de sililo a partir de precursores de taxano protegidos con sililo para proporcionar paclitaxel (Taxol®) y análogos de paclitaxel. Más específicamente, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de paclitaxel a partir de un precursor de taxano que comprende las etapas de tratar el precursor de taxano con un ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético, tal que se minimicen la cantidad y número de reacciones secundarias que producen impurezas indeseables de taxano, y aislar el producto de un disolvente que proporcione paclitaxel en cualquiera de las dos formas cristalinas, Forma A o Forma B.
Antecedentes de la invención
Los taxanos son compuestos de diterpeno que encuentran utilidad en el campo farmacéutico. Por ejemplo, los taxanos que contienen grupos arilo heterocíclicos o cicloalquílicos en la cadena lateral de C-13 encuentran utilidad como agentes anticancerosos. Los taxanos incluyen paclitaxel, cefalomanina, taxol c, 10-desacetilpaclitaxel, 10-desacetilcefalomanina, 7-\beta-xilosilpaclitaxel, baccatin-III, 10-desacetilbaccatin III, 7-\beta-xilosil-10-desacetil-cefalomanina, 7-\beta-xiloxil-10-desacetilbaccatin III, 7-\beta-xilosilbaccatin III y 10-desacetil-taxol c.
Paclitaxel (Taxol®), un compuesto de taxano diterpénico, es un producto natural que se extrae de la corteza del tejo, Taxus Brevifolia. Se ha demostrado que tiene una excelente actividad antitumoral en modelos animales in vivo, y estudios recientes han elucidado su modo de acción único, que implica la polimerización anormal de la tubulina y la alteración de la mitosis durante el ciclo celular. Taxol® se ha aprobado recientemente para el tratamiento de cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de pulmón no amicrocítico avanzados resistentes a tratamiento, y más recientemente sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA. Las publicaciones científicas están repletas de resultados de estudios clínicos de paclitaxel y han sido revisados por numerosos autores, tales como Rowinsky y Donehower en "The Clinical Pharmacology and Use of Antimicrotubule Agents in Cancer Chemotherapeutics", Pharmac. Ther., 52, páginas 35-84 (1991); Spencer y Faulds, Paclitaxel, A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Potencial in the Treatment of Cancer, Drugs, 48 (5), páginas 794-847 (1994); K.C. Nicolau y cols., Chemistry and Biology of Taxol, Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 33, páginas 15-44 (1994); F.A. Holmes, A.P. Kudelka, J.J. Kavanaugh, M.H. Huber, J.A. Ajani y V. Valero, "Taxane Anticancer Agents - Basic Science and Current Status", editado por Gunda I. Georg, Thomas C. Chen, Iwao Ojima y Dolotrai M. Vyas, páginas 31-57 American Chemical Society, Wash., D.C. (1995); Susan G. Arbuck y Barbara Blaylock, "Taxol® Science and Applications", editado por Matthew Suffness, páginas 379-416, CRC Press, Boca Raton, FL (1995) y las referencias que se citan en ellos.
La estructura de Taxol® se muestra a continuación con el sistema de numeración convencional para las moléculas que pertenecen a la clase de los Taxanos; tal sistema de numeración se emplea también en esta solicitud:
1
En relación a la numeración del taxano, la referencia a un carbono particular en la estructura del taxano se indicará en esta solicitud mediante "C-número", que significa el carbono del taxano de acuerdo con el sistema de numeración anterior. Por ejemplo, "C-13" se refiere al carbono en la posición 13 del anillo de taxano como se muestra arriba, que tiene una cadena lateral acoplada al mismo.
Los taxanos naturales tales como paclitaxel, 10-desacetilpaclitaxel y baccatin III pueden extraerse de la corteza del tronco de diferentes especies de Taxus (tejo). Paclitaxel, en particular, puede extraerse de la corteza interior de Taxus brevifolia. Aunque T. brevifolia es un árbol relativamente común en la costa Pacífica Noroeste, es una planta que crece despacio y es autóctona de los bosques de crecimiento añoso ecológicamente amenazados de esta área y por lo tanto la recolección se está restringiendo cada vez más debido a consideraciones medioambientales.
Dado que los rendimientos de paclitaxel extraídos de T. brevifolia son generalmente bajos, del orden de 100 mg/kg, se han desarrollado procedimientos semisintéticos para producir paclitaxel a partir de baccatin III y 10-desacetilbaccatin. Baccatin III, 10-desacetilbaccatin, así como otros precursores de paclitaxel pueden aislarse de las acículas del tejo europeo, Taxus baccata en cantidades relativamente mayores, por ejemplo pueden obtenerse aproximadamente 300 mg/kg de 10-desacetilbaccatin a partir de las hojas del tejo. Aunque las acículas de tejo generalmente proporcionan un suministro adecuadode materiales iniciales necesarios para sintetizar paclitaxel, el suministro no es inagotable y el dilema de la provisión y la producción de cantidades adecuadas de paclitaxel se ha convertido en prioritario. La técnica, por lo tanto ha continuado buscando rutas de síntesis, incluyendo las semisintéticas para la preparación de los taxanos naturales tales como paclitaxel, así como para la preparación de análogos de paclitaxel y sus compuestos de segunda y tercera generación de tipo del paclitaxel.
Usando un procedimiento semisintético, paclitaxel puede prepararse a partir de numerosos precursores de paclitaxel, algunos que tienen grupos protectores en ellos, en particular en la posición C-7 del anillo de taxano y en la posición 2' de la cadena lateral que se conecta en la posición C-13. Paclitaxel puede prepararse fácilmente mediante desprotección de estos precursores de paclitaxel.
En la bibliografía se han comunicado diversos procedimientos para escindir los éteres de sililo. Sin embargo, cuando se aplican a precursores de taxano protegidos con sililo, la mayoría de estos procedimientos generaron reacciones secundarias y varias impurezas. En el caso de paclitaxel, la impureza más destacada es 10-desacetiltaxol. Algunas de las otras reacciones secundarias que se sabe que tienen lugar son: apertura del anillo de oxetano, pérdida del grupo hidroxilo en C-1 seguido de contracción del anillo a un anillo de 5 miembros, y epimerización en C-7.
Con referencia a paclitaxel, este compuesto muestra polimorfismo. La Forma A cristalina se obtiene predominantemente a partir de sistemas de disolventes no acuosos y la Forma B cristalina se obtiene predominantemente a partir de sistemas de disolventes acuosos. La Forma A de paclitaxel es la forma cristalina preferida y se ha registrado en la Food and Drug Administration de los Estados Unidos.
La presente invención se refiere a condiciones de reacción novedosas para la escisión de éteres de sililo a partir de precursores de taxano protegidos con sililo que proporcionan paclitaxel y análogos de paclitaxel de alta calidad. También se incluyen protocolos de cristalización que pueden proporcionar cualquiera de las dos formas cristalinas de paclitaxel, Forma A o Forma B.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de paclitaxel y análogos de paclitaxel de alta calidad a partir de taxanos de la fórmula I:
2
en la que:
R_{1} = CH_{3}, c-C_{6}H_{11}, C_{6}H_{5}, p-CH_{3}-C_{6}H_{4} o p-NO_{2}-C_{6}H_{4};
R_{2} = CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3}, C(CH_{3})_{3}, (CH_{2})_{3}CH_{3}, (CH_{2})_{4}CH_{3}, C_{6}H_{5}, p-NO_{2}-C_{6}H_{4}, c-C_{3}H_{5}, c-C_{4}H_{7}, c-C_{5}H_{9} o OCH_{3};
R_{3} = (CH(CH_{3})_{2})_{2}OCH_{3}, (CH_{2}CH_{3})_{3}, (CH_{3})_{3} o (C(CH_{3})_{3})(CH_{3})_{2};
R_{4} = H, CH_{3}, C_{6}H_{5}, COCH_{3}, COC_{6}H_{5} o COC_{4}H_{9};
R_{5} =
3
o
4
R_{6}= H, F, OH, OCH_{3}, OSi(CH_{2}CH_{3})_{3}, OSi(CH_{2}CH_{3})_{3}, OSi(C(CH_{3})_{3})(CH_{3})_{2} u OC(CH_{3})_{2}OCH_{3};
R_{7}= C_{6}H_{5}, C(CH_{3})_{3} o CH(CH_{3})_{2}; y
R_{8}= C_{6}H_{5}, C(CH_{3})_{3}, (CH_{3})_{3}CO, (CH_{3})_{3}CCH_{2}, CH_{3}(CH_{2})_{3}O, ciclobutilo, ciclohexiloxi o 2-furilo.
De acuerdo con la presente, pueden prepararse paclitaxel y análogos de paclitaxel a partir de precursores de taxano protegidos con sililo de la fórmula I mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
(a) preparar una solución de un precursor de taxano en un ácido orgánico débil;
(b) preparar una solución que comprende un ácido fuerte en dicho ácido orgánico débil y agua;
(c) añadir la solución de la etapa (b) a la etapa (a);
(d) agitar la mezcla de reacción formada en la etapa (c);
(e) inactivar la mezcla de reacción (para evitar la degradación del producto durante el procesamiento subsiguiente);
(f) añadir agua y extraer el producto usando un disolvente orgánico;
(g) separar la fase orgánica de la fase acuosa; y
(h) aislar el paclitaxel o análogo de paclitaxel de la fase orgánica.
Los ácidos orgánicos débiles adecuados para usarse en la presente invención incluyen, pero sin limitación, ácidos alcanoicos C_{1}-C_{6} tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico y similares. Ácido acético y ácido fórmico son los ácidos orgánicos débiles preferidos, siendo el ácido acético el más preferido.
Los ácidos fuertes adecuados para usarse en el procedimiento de la invención incluyen, pero sin limitación, ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; los ácidos fuertes tales como ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfúnico y similares; y resinas de ácidos fuertes tales como Amberlyst-15, Nafión y similares. Los ácidos fuertes preferidos incluyen ácidos orgánicos fuertes, siendo el ácido trifluoroacético el más preferido.
En la etapa (d) de la presente invención, la mezcla de reacción se agita preferiblemente a temperatura ambiente hasta que se consume el precursor de taxano.
En una realización preferida de la presente invención, la relación entre los volúmenes del ácido orgánico débil y del agua en la mezcla de reacción no es más de aproximadamente 3:1.
En la etapa (e) del procedimiento de la invención, la mezcla de reacción se inactiva preferiblemente con una base. Las bases adecuadas para usarse en esta invención incluyen, pero sin limitación, carboxilatos C_{1}-C_{6} de metales alcalinos tales como acetato sódico, acetato potásico y similares; tri(alcohol C_{1}-C_{6})aminas tales como trietanolamina y similares; y dialquilaminas tales como diisopropilamina y similares. Las bases preferidas incluyen carboxilatos
C_{1}-C_{6} de metales alcalinos, siendo acetato sódico el más preferido.
En otra realización preferida, el disolvente orgánico usado en la etapa (f) del procedimiento de esta invención es un disolvente orgánico no miscible en agua. Los disolventes orgánicos no miscibles en agua adecuados para usarse en esta invención incluyen, pero sin limitación, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y similares; carboxilatos C_{1}-C_{6} de alquilo C_{1}-C_{4} tales como acetato de etilo y similares; y cetonas tales como metiletilcetona, metilisobutilcetona y similares; y sus mezclas. Los disolventes orgánicos no miscibles en agua preferidos incluyen hidrocarburos halogenados siendo el diclorometano el más preferido.
Los procedimientos de aislamiento de utilidad en la etapa (h) de esta invención incluyen procedimientos convencionales notorios que incluyen, pero sin limitación, separación del disolvente orgánico o adición de un antidisolvente.
En una realización preferida de la presente invención, los precursores de taxano de la fórmula I se convierten en paclitaxel y análogos de paclitaxel de la fórmula II
5
en la que:
R_{1} = CH_{3}, c-C_{6}H_{11}, C_{6}H_{5}, p-CH_{3}-C_{6}H_{4} o p-NO_{2}-C_{6}H_{4};
R_{2} = CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3}, C(CH_{3})_{3}, (CH_{2})_{3}CH_{3}, (CH_{2})_{4}CH_{3}, C_{6}H_{5}, p-NO_{2}-C_{6}H_{4}, c-C_{3}H_{5}, c-C_{4}H_{7}, c-C_{5}H_{9} o OCH_{3};
R_{4} = H, CH_{3}, C_{6}H_{5}, COCH_{3}, COC_{6}H_{5} o COC_{4}H_{9};
R_{5} =
6
R_{7}= C_{6}H_{5}, C(CH_{3})_{3} o CH(CH_{3})_{2}; y
R_{8}= C_{6}H_{5}, C(CH_{3})_{3}, (CH_{3})_{3}CO, (CH_{3})_{3}CCH_{2}, CH_{3}(CH_{2})_{3}O, ciclobutilo, ciclohexiloxi o 2-furilo.
Con referencia a paclitaxel, la Forma A cristalina se aísla mediante intercambio de disolventes de la fase orgánica de la etapa (h) por un alcohol, tal como etanol, isopropanol o similares, o por una cetona, tal como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona o similares, o por un éster tal como acetato de etilo, acetato de n-butilo o similares seguidos de la adición de un disolvente hidrocarbonado, tal como hexano, heptano, ciclohexano o similares, preferiblemente isopropanol seguido de heptano. La Forma B cristalina se aísla mediante intercambio de disolventes de la fase orgánica de la etapa (h) por un disolvente miscible en agua, tal como ácido acético, acetona, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo o similares seguido de la adición de agua, preferiblemente acetona o ácido acético seguido de la adición de agua.
Durante la cristalización de paclitaxel Forma A a partir de isopropanol, la mezcla espesa de cristales sufre un cambio de fases. Inicialmente, la mezcla espesa de cristales permanece muy clara durante varias horas, después sufre un cambio de fases y se espesa. Después de 1-2 horas, la mezcla espesa se aclara otra vez. El rendimiento del producto es bajo si se filtra la mezcla espesa durante las fases tempranas de la fase clara y es difícil filtrar la mezcla espesa de cristales durante la etapa de la fase espesa. Por lo tanto, la mezcla espesa de cristales se filtra únicamente cuando ha sufrido una transición completa de fases. Se ha encontrado que la adición de pequeñas cantidades de agua (es decir, hasta aproximadamente 3% (p/v)) acelera la transición de las fases desde la fase clara inicial a la fase clara final. La adición de agua ayuda también a mejorar las características de filtrado de la mezcla espesa de cristales y el rendimiento global del producto.
La presente invención se describe adicionalmente mediante referencia a los Ejemplos operativos. Los Ejemplos se proporcionan con el fin de ilustrar la presente invención y no deben interpretarse como limitación del alcance o espíritu de la invención. Debe entenderse que puede haber otras realizaciones que entren dentro del espíritu y alcance de la invención como se definen en las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1 Preparación de análogo de paclitaxel III a partir de un precursor de taxano IV
7
A una solución de un precursor de taxano IV en ácido acético (69 ml) se añadió una solución de ácido trifluoroacético en ácido acético (39 ml, solución de 1 mmol preparada disolviendo 23,4 g de ácido trifluoroacético en 120 ml de agua y 69 ml de ácido acético) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 17 h y se inactivó con solución de acetato sódico acuosa al 40% (6 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y se siguió con la adición de diclorometano (200 ml) y agua (50 ml). La mezcla bifásica se agitó durante 20 minutos antes de separar la fase orgánica. La fase orgánica se lavó con agua (3x100 ml), se secó (sulfato magnésico) y se evaporó para dar 6,9 g del producto bruto. La cristalización del material bruto a partir de etanol/heptano (1:1) dio 4,2 g (76%) del compuesto del título.
ESILRMS M+ calc. para C_{47}H_{51}NO_{15}: 869. Hallado 869.
Anal. calc. para C_{47}H_{51}NO_{15}: C, 64,89; H, 5,91; N, 1,61. Hallado: C, 64,79; H, 5,82; N, 1,54.
Ejemplo 2 Preparación de paclitaxel a partir del taxano inicial V Éster 6,12-b-bis(acetiloxi)-12-(benzoiloxi)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahidro-11-hidroxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-4-[(trietilsilil)oxi]-7,11-metano-1H-ciclodeca[3,4]-benz[1,2-b]oxet-9-ílico del ácido [2aR-[2a\alpha,4\beta,4a\beta,6\beta,9\alpha(4S*,5R*),11\alpha,12\alpha,12a\alpha,12b\alpha]]-4,5-dihidro-2,4-difenil-5-oxazolcarbóxilico
8
9
El taxano inicial V (15 g, 15,8 mmol) se disolvió en ácido acético glacial (129 ml). A esto se añadió una solución de ácido trifluoroacético (7,7 ml, 100 mmol) en ácido acético glacial (32 ml) y agua (41 ml) a temperatura ambiente. Cuando se completó la reacción (5 a 7 horas), se añadió una solución de NaOAc (9 g, 109,7 mmol) en agua (32 ml) para inactivar la reacción. Se añadieron diclorometano (146 ml) y agua (100 ml) y la mezcla bifásica se agitó durante al menos 15 minutos. Se separaron las fases y la fase acuosa consumida se extrajo con diclorometano (100 ml). Las fases ricas en diclorometano se combinaron y lavaron tres veces con agua (75 ml cada vez) para dar el intermedio de paclitaxel VI. Se añadió trietilamina (29,6 ml, 212,4 mmol) a la solución rica en diclorometano mientras se mantenía la temperatura por debajo de 25ºC. Después de la conversión completa del intermedio VI a paclitaxel (aproximadamente 3 horas), se añadió una solución de ácido sulfúrico (25 ml) en agua (225 ml) para inactivar la reacción mientras se mantenía la temperatura por debajo de 25ºC. Se separaron las fases y la fase rica en diclorometano se lavó varias veces con agua (75 ml cada vez) para eliminar el ácido acético y la trietilamina residuales. Se intercambiaron disolventes de la fase rica en diclorometano por isopropanol (aproximadamente 300 ml) a no más de 40ºC. La solución rica en isopropanol se concentró a aproximadamente 227 ml de 25 a 40ºC. La solución se calentó de 48 a 52ºC para disolver el paclitaxel precipitado. El contenido en agua de la solución de isopropanol se ajustó a aproximadamente 3% (p/v) con agua purificada y después se enfrió lentamente a temperatura ambiente para iniciar la cristalización. Después de concluir la transición de fases clara-espesa-clara de la mezcla espesa de cristales, la mezcla espesa se enfrió más hasta 0º a 5ºC para completar la cristalización. La mezcla espesa se filtró, se lavó con isopropanol frío y se secó a vacío a menos de 50ºC para dar 11,7 g (86,9 M%, área % de la HPLC de 98,5) de paclitaxel.
Ejemplo 3 Preparación de paclitaxel a partir del taxano inicial VII Éster 6,12-b-bis(acetiloxi)-12-(benzoiloxi)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodecahidro-11-hidroxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-4-[(trietilsilil)oxi]-7,11-metano-1H-ciclodeca[3,4]-benz[1,2-b]oxet-9-ílico del ácido [2aR-[2a\alpha,4\beta,4a\beta,6\beta,9\alpha(\alphaR*,\betaS*),11\alpha,12\alpha,12a\alpha,12b\alpha]]-\beta-(benzoilamino)-\alpha-(1-metoxi-1-metiletoxi)bencenopropanóico
10
El taxano inicial VII (40 g, 37,3 mmol) se disolvió en ácido acético glacial (355 ml) y a esto se añadió una solución de ácido trifluoroacético (23,4 ml, 205,1 mmol) en agua (120 ml) y ácido acético glacial (89 ml) a temperatura ambiente. Cuando se completó la reacción (5 a 7 horas), se añadió una solución de NaOAc.3H_{2}O (35,5 g, 228,3 mmol) en agua (66 ml) para inactivar la reacción. Se añadieron diclorometano (400 ml) y más agua (266 ml) y la mezcla bifásica se agitó durante al menos 15 minutos. Se separaron las fases y la fase acuosa consumida se extrajo con diclorometano (268 ml). Las fases ricas en diclorometano se combinaron y lavaron tres veces con agua (475 ml cada vez). Se intercambiaron disolventes de la fase rica en diclorometano por isopropanol (aproximadamente 800 ml) a no más de 40ºC. La solución rica en isopropanol se concentró a aproximadamente 621 ml de 25 a 40ºC. La solución se calentó de 48 a 52ºC para disolver el paclitaxel precipitado. El contenido en agua de la solución de isopropanol se ajustó a aproximadamente 3% (p/v) añadiendo agua purificada y después se enfrió lentamente a temperatura ambiente para iniciar la cristalización. Después de concluir la transición de fases clara-espesa-clara de la mezcla espesa de cristales, la mezcla espesa se enfrió más hasta 0º a 5ºC para completar la cristalización. La mezcla espesa se filtró, se lavó con isopropanol frío y se secó a vacío a menos de 50ºC para dar 25,8 g (81 M%, área % de la HPLC de 98,8) de paclitaxel.

Claims (25)

1. Un procedimiento para la preparación de paclitaxel o un análogo de paclitaxel a partir de un taxano precursor de la fórmula I:
11
en la que:
R_{1} = CH_{3}, c-C_{6}H_{11}, C_{6}H_{5}, p-CH_{3}- C_{6}H_{4} o p-NO_{2}-C_{6}H_{4};
R_{2} = CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3}, C(CH_{3})_{3}, (CH_{2})_{3}CH_{3}, (CH_{2})_{4}CH_{3}, C_{6}H_{5}, p-NO_{2}-C_{6}H_{4}, c-C_{3}H_{5}, c-C_{4}H_{7}, c-C_{5}H_{9} o OCH_{3};
R_{3} = (CH(CH_{3})_{2})_{2}OCH_{3}, (CH_{2}CH_{3})_{3}, (CH_{3})_{3} o (C(CH_{3})_{3})(CH_{3})_{2};
R_{4} = H, CH_{3}, C_{6}H_{5}, COCH_{3}, COC_{6}H_{5} o COC_{4}H_{9};
R_{5} =
12
o
13
R_{6}= H, F, OH, OCH_{3}, OSi(CH_{2}CH_{3})_{3}, OSi(CH_{2}CH_{3})_{3}, OSi(C(CH_{3})_{3})(CH_{3})_{2} u OC(CH_{3})_{2}OCH_{3};
R_{7}= C_{6}H_{5}, C(CH_{3})_{3} o CH(CH_{3})_{2};
R_{8}= C_{6}H_{5}, C(CH_{3})_{3}, (CH_{3})_{3}CO, (CH_{3})_{3}CCH_{2}, CH_{3}(CH_{2})_{3}O, ciclobutilo, ciclohexiloxi o 2-furilo;
procedimiento que comprende las etapas de:
(a) preparar una solución de un precursor de taxano en un ácido orgánico débil;
(b) preparar una solución que comprende un ácido fuerte en dicho ácido orgánico débil y agua;
(c) añadir la solución de la etapa (b) a la etapa (a);
(d) agitar la mezcla de reacción formada en la etapa (c);
(e) inactivar dicha mezcla de reacción;
(f) añadir agua y extraer el producto usando un disolvente orgánico;
(g) separar la fase orgánica de la fase acuosa; y
(h) aislar el paclitaxel o análogo de paclitaxel de la fase orgánica.
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula IV
14
se convierte en un compuesto de la fórmula III
15
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que un compuesto de la fórmula VII
16
se convierte en paclitaxel.
4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el ácido orgánico débil es ácido acético o ácido fórmico.
5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el ácido orgánico débil es ácido acético.
\newpage
6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el ácido fuerte en la etapa (b) es un ácido mineral, un ácido orgánico fuerte o una resina de ácido fuerte.
7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el ácido fuerte es ácido trifluoroacético.
8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la relación entre los volúmenes del ácido orgánico débil y del agua en la mezcla de reacción no es superior a aproximadamente 3:1.
9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa de inactivación (e) comprende un reactivo de inactivación que se selecciona del grupo constituido por acetato sódico, trietanolamina y diisopropilamina.
10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el reactivo de inactivación es acetato sódico.
11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el disolvente orgánico en dicha etapa de extracción (f) es un disolvente no miscible en agua.
12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el disolvente orgánico se selecciona del grupo constituido por diclorometano, acetato de etilo, metiletilcetona y metilisobutilcetona.
13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el disolvente orgánico es diclorometano.
14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa (d) comprende además agitar la mezcla de reacción formada en la etapa (c) a temperatura ambiente hasta que se consume el precursor de taxano.
15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de paclitaxel o un análogo de paclitaxel de la fórmula II
17
en la que:
R_{1} = CH_{3}, c-C_{6}H_{11}, C_{6}H_{5}, p-CH_{3}- C_{6}H_{4} o p-NO_{2}-C_{6}H_{4};
R_{2} = CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{3}, C(CH_{3})_{3}, (CH_{2})_{3}CH_{3}, (CH_{2})_{4}CH_{3}, C_{6}H_{5}, p-NO_{2}-C_{6}H_{4}, c-C_{3}H_{5}, c-C_{4}H_{7}, c-C_{5}H_{9} o OCH_{3};
R_{4} = H, CH_{3}, C_{6}H_{5}, COCH_{3}, COC_{6}H_{5} o COC_{4}H_{9};
R_{5} =
18
R_{7}= C_{6}H_{5}, C(CH_{3})_{3} o CH(CH_{3})_{2}; y
R_{8}= C_{6}H_{5}, C(CH_{3})_{3}, (CH_{3})_{3}CO, (CH_{3})_{3}CCH_{2}, CH_{3}(CH_{2})_{3}O, ciclobutilo, ciclohexiloxi o 2-furilo.
16. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que un compuesto de la fórmula V
19
se convierte en un intermedio de paclitaxel de la fórmula VI
20
17. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el producto de las etapas (a) a (g) es paclitaxel y en el que el aislamiento de la etapa (h) comprende un intercambio de disolventes de la fase orgánica de la etapa (g) por un disolvente de cristalización adecuado para la cristalización de paclitaxel en la Forma A o la Forma B.
18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el disolvente para la cristalización de paclitaxel en la Forma A cristalina comprende un sistema de dos disolventes con heptano como no disolvente y acetato de etilo, acetona, etanol o isopropanol como disolvente.
19. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el disolvente para la cristalización de paclitaxel en la Forma A cristalina es isopropanol.
20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el disolvente para la cristalización de paclitaxel en la Forma B cristalina comprende un sistema de dos disolventes con agua como no disolvente y ácido acético, acetona, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano o acetonitrilo como disolvente.
21. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el disolvente para la cristalización de paclitaxel en la Forma B cristalina es acetona y agua.
22. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el disolvente para la cristalización de paclitaxel en la Forma B cristalina es ácido acético y agua.
23. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el contenido en agua de la solución de cristalización en isopropanol puede ser hasta aproximadamente 3% (p/v) para aislar paclitaxel en la Forma A cristalina.
24. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el paclitaxel Forma A sufre una transición de fases en la mezcla espesa de cristales que se acelera mediante la presencia de hasta aproximadamente 3% (p/v) de agua en dicho disolvente de cristalización.
\newpage
25. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el rendimiento de paclitaxel Forma A es aumentado por la presencia de hasta aproximadamente 3% (p/v) de agua en dicho disolvente de cristalización.
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