KR100648125B1 - 파클리탁셀 (탁솔 (Ｔａｘｏｌ, 등록상표)) 및 파클리탁셀유사체 제조에서 실릴 에테르의 절단을 위한 신규 반응조건 - Google Patents

파클리탁셀 (탁솔 (Ｔａｘｏｌ, 등록상표)) 및 파클리탁셀유사체 제조에서 실릴 에테르의 절단을 위한 신규 반응조건 Download PDF

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Abstract

고수율과 고품질의 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유사체를 생산하기 위해서, 실릴에 의해 보호되는 탁산 전구체로부터 실릴 에테르를 절단하기 위한 신규 반응 조건을 기술한다. 파클리탁셀은 탁산 전구체를 아세트산 수용액과 같은 용매 중에 트리플루오로아세트산과 같은 강산으로 처리한 탁산 전구체로부터 제조되며, 이를 통해서 여러 부반응 및 탁산 불순물이 주목할만큼 최소화된다.
또한 A 또는 B형의 두 결정형 중에서 임의의 형태를 취하는 파클리탁셀을 단리하기 위한 결정화 방법을 기술한다. 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유사체는 항암제이다.
파클리탁셀, 탁솔 (TAXOL, 등록상표), 파클리탁셀 유사체, A형 파클리탁셀, B형 파클리탁셀, 결정화, 항암제

Description

파클리탁셀 (탁솔 (Ｔａｘｏｌ, 등록상표)) 및 파클리탁셀 유사체 제조에서 실릴 에테르의 절단을 위한 신규 반응 조건{Novel Reaction Conditions for the Cleavage of Silyl Ethers in the Preparation of Paclitaxel (TAXOL) and Paclitaxel Analogues}
관련 출원
본원은 35장 119조 (e)항에 의거하여 파클리탁셀 (탁솔 (Taxol,등록상표)) 및 파클리탁셀 유사체 제조에서 실릴 에테르의 절단을 위한 신규 반응 조건 [Novel Reaction Conditions for the Cleavage of Silyl Ethers in the Preparation of Paclitaxel (TAXOL) and Paclitaxel Analogues]라는 표제로 1999년 5월 17일 출원된 미국 가출원 제60/134,469호의 우선권을 청구한다.
발명의 간략한 설명
본 발명은 파클리탁셀 (탁솔 (Taxol,등록상표)) 및 파클리탁셀 유사체를 생산하기 위해, 실릴에 의해 보호된 탁산 전구체로부터 실릴 에테르를 절단하는 반응 조건에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 아세트산 수용액과 같은 약산성 수용액 중에서 트리플루오로아세트산과 같은 강산을 탁산 전구체에 처리하여 바람직하지 않은 탁산 불순물을 야기하는 여러 부반응을 최소화시키는 단계와 A형 또는 B형의 두 가지 결정 형태 중 한 형태의 파클리탁셀을 생성하는 용매로부터 상기 생 성물을 단리하는 단계를 포함하는, 탁산 전구체로부터 파클리탁셀을 제조하는 방법에 관한 것이다.
탁산은 제약 분야에서 유용성이 밝혀진 디테르펜 화합물이다. 예를 들어, C-13 측쇄에 아릴 헤테로시클릭기 또는 시클로알킬기를 포함하는 탁산은 항암제로서의 유용성이 밝혀졌다. 탁산에는 파클리탁셀, 세팔로만닌, 탁솔 c, 10-데아세틸파클리탁셀, 10-데아세틸세팔로만닌, 7-β-자일로실파클리탁셀, 바카틴-III, 10-데아세틸바카틴 III, 7-β-자일로실-10-데아세틸세팔로만닌, 7-β-자일로실-10-데아세틸바카틴 III, 7-β-자일로실바카틴 III 및 10-데아세틸-탁솔 c 등이 있다.
디테르펜 탁산 화합물의 하나인 파클리탁셀 (탁솔 (Taxol,등록상표))은 태평양 주목 나무인 탁수스 브레비폴리아 (Taxus Brevifolia)의 수피(樹皮)에서 추출한 천연 산물이다. 탁산은 동물 모델의 생체내 실험에서 탁월한 항암 활성을 보였으며, 최근 연구에서 탁산의 독특한 작용 원리가 밝혀졌는데, 이는 튜불린의 비정상적인 중합 및 세포 주기동안 유사분열의 붕괴를 포함한다. 최근에 탁솔 (등록상표)은 난치성 난소암, 유방암, 비-소세포 폐암 및 가장 최근 들어 AIDS 관련 카포시 육종의 치료제로 인가 받았다. 파클리탁셀에 대한 임상 연구 결과는 과학 정기 간행물에 많이 실렸고 수많은 저자들이 검토한 바 있다. (예를 들어, 로윈스키(Rowinsky)와 돈하우어(Donehower), ["The Clinical Pharmacology and Use of Antimicortubule Agents in Cancer Chemotherapeutics", Phamac. Ther.,52,pp.35-84(1991)]; 스펜서(Spencer)와 포울즈(Faulds), [Paclitaxel, A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Potential in the Treatment of Cancer, Drugs,48(5),pp.794-847(1994)]; 케이 시 니콜로 (K.C. Nicolau) 등.[Chemistry and Biology of Taxol, Angew.Chem., Int.Ed.Eng.,33,pp.15-44(1994)]; 에프 에이 홈즈 (F.A.Holmes), 에이 피 쿠델카 (A.P.Kudelka), 제이 제이 카바나기 (J.J.Kavanaugh), 엠 에이치 후버 (M.H.Huber), 제이 에이 아자니 (J.A.Ajani) 와 브이 발레로 (V.Valero), ["Taxane Anticancer Agents-Basic Science and Current Status", edited by Gunda I.Georg. Thomas C. Chen, Iwao Ojima, and Dolotrai M.Vyas,pp.31-57 American Chemical Society, Wash.,D.C.(1995)]; 수잔 지 아벅 (Susan G.Arbuck)과 바바라 블레이락 (Barbara Blaylock), ["TAXOL Science and Applications", edited by Matthew Suffness,pp.379-416,CRC Press,Boca Raton,FL(1995)] 및 그 안에 인용된 참고문헌들을 참조).
탁산류에 속하는 분자들을 위한 전형적인 번호 표기 방식으로 본원에서도 채택한 번호 표기 방식에 따라 탁솔 (등록상표)의 구조가 아래에 도시되어 있다.
Figure 112001029815695-pct00001
탁산의 번호 표기에 관하여, 탁산 구조 상의 특정 탄소를 나타낼 때에는 본 원 전체에서 "C-번호"로 표기할 것이며, 이는 상기한 번호 표기 방식에 따라 탁산 상의 탄소를 나타낸다. 예를 들어, "C-13"은 상기 도시한 탁산 고리 상의 위치 13에 있는 측쇄가 연결되어 있는 탄소를 지칭한다.
파클리탁셀, 10-데아세틸파클리탁셀 및 바카틴 III과 같은 천연 탁산은 다른 종의 탁수스 (Taxus, 주목)의 기주 수피로부터 추출 가능하다. 특히, 파클리탁셀은 탁수스 브레비폴리아 (Taxus brevifolia)의 내피로부터 추출 가능하다. 비록, 티. 브레비폴리아 (T. brevifolia)가 태평양 북서부에서는 비교적 흔한 나무이지만, 성장 속도가 느린 식물이고 이 구역에서 생태학적으로 위협받고 있는 오래된 숲의 토착종이므로 환경적인 염려로 인해 수확이 점차 제한되고 있다.
티. 브레비폴리아 (T. brevifolia)로부터 추출되는 파클리탁셀의 수율은 일반적으로 낮아서 약 100mg/kg 정도이기 때문에, 바카틴 III 및 10-데아세틸바카틴으로부터 파클리탁셀을 생산하는 반합성 방법이 발달하였다. 바카틴 III, 10-데아세틸바카틴뿐 아니라 다른 파클리탁셀 전구체들을 유럽산 주목인 탁수스 바카타 (Taxus baccata)의 침엽으로부터 비교적 많은 양을 단리할 수 있는데, 예를 들어 대략 300mg/kg의 10-데아세틸바카틴을 주목 잎으로부터 얻을 수 있다. 비록 주목 침엽이 일반적으로 파클리탁셀을 합성하기 위한 필수 출발 물질을 충분히 공급하기는 하지만, 그 공급이 무한정인 것은 아니어서 공급의 딜레마를 완화하고 충분한 양의 파클리탁셀을 생산하는 다른 방법들이 보다 중요해지고 있다. 따라서 당업계는 파클리탁셀 유사체의 제조 및 2세대와 3세대의 파클리탁셀-유사 화합물 제조뿐 아니라 파클리탁셀과 같은 천연 탁산의 제조를 위한 반합성 경로를 포함하는 합성 경로를 계속 찾고 있다.
반합성 방법을 이용하여, 파클리탁셀은 여러 파클리탁셀 전구체 (일부는 보호기를, 상세하게는 탁산 고리의 C-7 위치에, 그리고 C-13 위치에 연결된 측쇄 상의 2' 위치에 보호기를 가짐)로부터 제조 가능하다. 파클리탁셀은 이들 파클리탁셀 전구체의 보호기를 제거함으로써 쉽게 제조된다.
실릴 에테르를 절단하는 여러 방법들이 문헌을 통해 알려져 있다. 그러나, 실릴로 보호된 탁산 전구체에 적용하는 경우, 이들 방법 중 대부분은 부반응 및 여러가지 불순물을 생성하였다. 파클리탁셀의 경우, 대부분의 주된 불순물은 10-데아세틸탁솔이다. 나타난다고 알려진 다른 부반응에는 옥세탄 고리의 개환, C-1 하이드록실기의 손실로 인한 5원 고리로의 고리 축소 및 C-7에서의 에피머화가 있다.
파클리탁셀에 관해서, 이 화합물은 다형성을 보인다. A형 결정은 비수계 용매계로부터 주로 얻어지고 B형 결정은 수성 용매계로부터 주로 얻어진다. A형 파클리탁셀이 바람직한 결정형이고 미국 식품 의약품국에 출원된 것이다.
본 발명은 고품질의 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유사체를 생산하기 위해서 실릴기에 의해 보호된 탁산 전구체로부터 실릴 에테르를 절단하는 신규 반응 조건에 관한 것이다. 또한 A 또는 B형의 두 파클리탁셀 결정형 중 어느 한 형태로 제조할 수 있는 결정화 절차를 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 탁산으로부터 고품질의 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유사체의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112001029815695-pct00002
식중,
R1 = CH3, c-C6H11, C6H5, p-CH3 -C6H4 또는 p-NO2-C6H4;
R2 = CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, C(CH3)3, (CH2)3CH3, (CH2)4CH 3, C6H5, p-NO2-C6H4,
c-C3H5, c-C4H7, c-C5H9 또는 OCH 3;
R3 = (CH(CH3)2)2OCH3, (CH2CH3 )3, (CH3)3 또는 (C(CH3)3)(CH3) 2;
R4 = H, CH3, C6H5, COCH3, COC6H5 또는 COC4H9;
R5 =
Figure 112001029815695-pct00003
R6 = H, F, OH, OCH3, OSi(CH2CH3)3, OSi(C(CH3 )3)(CH3)2 또는 OC(CH3)2OCH3;
R7 = C6H5, C(CH3)3 또는 CH(CH3)2 ; 및
R8 = C6H5, C(CH3)3, (CH3)3CO, (CH3)3CCH2, CH3(CH2)3O, 시클로부틸, 시클로헥실옥시
또는 2-푸릴.
본 발명에 따라서, 파클리탁셀과 파클리탁셀 유사체는
(a) 약유기산 중의 탁산 전구체 용액을 제조하는 단계,
(b) 상기 약유기산 및 물 중의 강산으로 이루어진 용액을 제조하는 단계,
(c) (b)단계의 용액을 (a)단계의 용액으로 첨가하는 단계,
(d) (c)단계에서 형성된 반응 혼합물을 교반하는 단계,
(e) 상기 반응 혼합물을 켄칭 (후속 과정동안 생성물의 분해를 막기 위함)하는 단계,
(f) 물을 첨가하고 유기 용매를 사용하여 생성물을 추출하는 단계;
(g) 수성층으로부터 유기층을 분리하는 단계 및
(h) 상기 유기층으로부터 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 유사체를 단리하는 단계를 포함하는 방법에 의하여 화학식 I의 실릴에 의해 보호된 탁산 전구체로부터 제조한다.
본 발명에서 사용에 적합한 약유기산에는 포름산, 아세트산, 프로피온산 등과 같은 C1-C6 알칸계 산 등이 포함되며 이에 한정되는 것은 아니다. 아세트산과 포름산이 바람직한 약유기산이며 아세트산이 더욱 바람직하다.
본 발명의 방법에서 사용에 적합한 강산에는 염산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 메탄설폰산, 파라톨루엔설폰산 등과 같은 강유기산 및 암버리스트-15 (Amberlyst-15), 나피온 (Nafion) 등과 같은 강산성 수지 등이 포함되며 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 강산에는 강유기산이 포함되며 트리플루오로아세트산이 더욱 바람직하다.
본 발명의 (d) 단계에서, 반응 혼합물은 탁산 전구체가 모두 소모될 때까지 상온에서 교반시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 반응 혼합물 중의 약유기산 대 물의 부피비는 약 3:1을 넘지 않는다.
본 발명의 방법 중 (e) 단계에서, 반응 혼합물은 염기를 통해 켄칭하는 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용에 적합한 염기에는 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등과 같은 알칼리 금속 C1-C6 카복실레이트, 트리에탄올아민 등과 같은 트리(C1 -C4알콜)아민 및 디이소프로필아민 등과 같은 디알킬아민 등이 포함되며 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 염기는 알칼리 금속 C1-C6 카복실레이트이며 아세트산나트륨이 더욱 바람직하다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법 중 (f) 단계에 사용된 유기 용매는 수불혼화성 유기 용매이다. 본 발명에서 사용에 적합한 수불혼화성 유기 용매에는 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 아세트산 에틸 등과 같은 C1-C4 알킬 C1-C6 카복실레이트 및 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등과 같은 케톤 및 이 들의 혼합물 등이 포함되며 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 수불혼화성 유기 용매는 할로겐화 탄화수소이며 디클로로메탄이 더욱 바람직하다.
본 발명에서 (h) 단계에 유용한 단리 방법에는 유기 용매의 제거 또는 안티솔벤트의 첨가 등을 포함하는 널리 공지된 전형적 절차가 포함되며 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 탁산 전구체는 화학식 II의 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 유사체로 전환된다.
Figure 112001029815695-pct00004
식중:
R1 = CH3, c-C6H11, C6H5, p-CH3 -C6H4 또는 p-NO2-C6H4;
R2 = CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, C(CH3)3, (CH2)3CH3, (CH2)4CH 3, C6H5, p-NO2-C6H4, c-C3H 5, c-C4H7, c-C5H9 또는 OCH3;
R4 = H, CH3, C6H5, COCH3, COC6H5 또는 COC4H9;
R5 =
Figure 112001029815695-pct00005
R7 = C6H5, C(CH3)3 또는 CH(CH3)2 ; 및
R8 = C6H5, C(CH3)3, (CH3)3CO, (CH3)3CCH2, CH3(CH2)3O, 시클로부틸, 시클로헥실옥시 또는 2-푸릴.
파클리탁셀에 관해서, A형 결정은 (h) 단계로부터의 유기층을 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜 또는 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등과 같은 케톤 또는 아세트산 에틸, 아세트산 n-부틸 등과 같은 에스테르로 용매를 교환시키고 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등과 같은 탄화수소 용매를 첨가함으로써 단리하며, 바람직하게는 이소프로판올로 교환한 후 헵탄을 첨가한다. B형 결정은 (h) 단계로부터의 유기층을 아세트산, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등과 같은 수혼화성 용매로 교환하고 물을 첨가함으로써 단리되며, 바람직하게는 아세톤 또는 아세트산으로 교환한 후 물을 첨가한다.
이소프로판올로부터 A형 파클리탁셀을 결정화하는 동안, 결정 슬러리는 상변화를 겪는다. 처음에, 결정 슬러리는 몇 시간동안 매우 희석되어 있다가, 상변화를 겪고 농후화된다. 1 내지 2 시간 후, 슬러리는 다시 희석된다. 결정 슬러리를 희석상의 초기 단계 동안 여과할 경우는 생성물의 수율이 낮으며 결정 슬러리를 농후화상 단계 동안 여과하기는 어렵다. 따라서, 결정 슬러리는 완전한 상전이를 겪은 후에만 여과한다. 소량의 물 (즉, 약 3 ％ (중량/부피) 이하)을 첨가하면 초기 희석상에서 최종 희석상까지의 상전이를 가속하는 것이 발견되었다. 또한 물을 첨가하면 결정 슬러리의 여과 특성 및 전반적인 생성물의 수율을 증진시키는데 도움을 준다.
본 발명을 더 나아가 실시예를 들어 설명한다. 이 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 목적으로 제공되며 발명의 범위나 기술적 사상을 한정하는 것으로 해석해서는 안 된다. 본원에 첨부한 청구항에 의해 정의된 바의 본 발명의 기술적 사상과 범위에 속하는 다른 실시양태가 존재할 수도 있음은 물론이다.
실시예1
탁산 전구체 IV로부터 파클리탁셀 유사체 III의 제조
Figure 112001029815695-pct00006
아세트산 (69 ml) 중의 탁산 전구체 IV 용액에 아세트산 중의 트리플루오로아세트산 용액 (39 ml, 물 120 ml과 아세트산 69 ml 중에 트리플루오로아세트산 23.4 g을 용해시켜 준비한 1 mmol 용액)을 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 17시간동안 교반시키고 40％ 아세트산 나트륨 수용액 (6 당량)으로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 20분동안 교반시키고 이어서 디클로로메탄 (200 ml)과 물 (50 ml)을 첨가하였다. 유기층을 분리하기에 앞서 2상의 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 유기층을 물로 세척하고 (100 ml 세번), 건조시키고 (황산 마그네슘) 증발시켜 미정제 산물 6.9 g을 생산하였다. 에탄올/헵탄 (1:1)으로부터 미정제 물질을 결정화시켜 표제 화합물 4.2 g (76％)을 생산하였다.
C47H51NO15의 ESILRMS M+ 이론값: 869. 실측값 869
C47H51NO15의 분석 이론값: C, 64.89; H, 5.91; N, 1.61. 실측값: C, 64.79; H, 5.82; N, 1.54.
실시예2
탁산 출발 물질 V [ 2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α(4S * ,5R * ),11α,12α,12aα, 12bα]]-4,5-디히드로-2,4-디페닐-5-옥사졸카복실산, 6,12b-비스(아세틸옥시)-12-(벤조일옥시)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-도데카히드로-11-히드록시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-4-[(트리에틸실릴)옥시]-7,11-메타노-1H-시클로데카 [3,4]-벤즈[1,2-b]옥세트-9-일-에스테르로부터 파클리탁셀의 제조
Figure 112001029815695-pct00007
Figure 112001029815695-pct00008
탁산 출발 물질 V (15 g, 15.8 mmol)을 빙초산 (129 mL)에 용해시켰다. 여기에, 빙초산 (32 mL) 및 물 (41 mL) 중의 트리플루오로아세트산 (7.7 mL, 100 mmol) 용액을 상온에서 첨가하였다. 반응 완결 후 (5 내지 7시간), 물 (32 mL) 중의 NaOAc (9 g, 109.7 mmol) 용액을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 디클로로메탄 (146 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하고 2상의 혼합물을 15분 이상 교반하였다. 층을 분리하고 폐수성층은 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 생성물이 풍부한 디클로로메탄층을 합하고 물 (각 75 mL)로 세번 세척하여 파클리탁셀-중간체 VI을 얻었다. 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 트리에틸아민 (29.6 mL, 212.4 mmol)을 생성물이 풍부한 디클로로메탄 용액에 첨가하였다. 중간체 VI이 파클리탁셀로 완전히 전환된 후 (약 3시간), 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 물 (225 mL) 중의 황산 (25 mL) 용액을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 상기 층을 분리하고 생성물이 풍부한 디클로로메탄층을 물 (각 75 mL)로 수차례 세척하여 잔존 아세트산 및 트리에틸아민을 제거하였다. 생성물이 풍부한 디클로로메탄층을 40℃보다 높지않은 온도에서 이소프로판올 (약 300 mL)로 용매를 교환하였다. 생성물이 풍부한 이소프로판올 용액을 25 내지 40℃에서 약 227 mL로 농축하였다. 임의의 침전된 파클리탁셀을 용해시키기 위해서 그 용액을 48 내지 52℃로 가열하였다. 이소프로판올 용액 중의 함수량은 정제수를 이용하여 약 3％ (중량/부피)가 되도록 맞추고 나서 결정화를 일으키기 위해 서서히 실온으로 냉각시켰다. 결정 슬러리의 희석-농후화-희석 상전이가 끝난 후에, 결정화를 완료하기 위해서 슬러리를 0 내지 5℃로 더 냉각시켰다. 결정 슬러리를 여과하고, 냉각된 이소프로판올로 세척하고 50℃ 미만의 온도에 진공상태에서 건조시켜 파클리탁셀 11.7 g (86.9M％, HPLC ％면적 98.5)을 얻었다.
실시예 3
탁산 출발 물질 VII [2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α(αR * ,βS * ),11α,12α,12aα,12bα]]-β-(벤조일아미노)-α-(1-메톡시-1-메틸-에톡시)벤젠프로판산, 6,12b-비스(아세틸옥시)-12-(벤조일옥시)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-도데카히드로-11-히드로옥시-4a,8,13,13-테트라메틸-5-옥소-4-[(트리에틸실릴)옥시]-7,11-메타노-1H-시클로데카[3,4]-벤즈[1,2-b]옥세트-9-일 에스테르로부터 파클리탁셀의 제조
Figure 112001029815695-pct00009
탁산 출발 물질 VII (40 g, 37.3 mmol)을 빙초산 (355 mL)에 용해시키고, 여기에 물 (120 mL) 및 빙초산 (89 mL) 중의 트리플루오로아세트산 (23.4 g, 205.1 mmol) 용액을 상온에서 첨가하였다. 반응 완결 후 (5 내지 7시간), 물 (66 mL) 중의 NaOAc.3H2O (35.5 g, 228.3 mmol) 용액을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 디클로로메탄 (400 mL) 및 추가의 물 (266 mL)을 첨가하고, 2상의 혼합물을 15분 이상 휘저어 주었다. 상기 층을 분리하고 폐수성층은 디클로로메탄 (268 mL)으로 추출하였다. 생성물이 풍부한 디클로로메탄층을 합하고 물 (각 475 mL)로 세번 세척하였다. 생성물이 풍부한 디클로로메탄층을 40℃보다 높지않은 온도에서 이소프로판올 (약 800 mL)로 용매를 교환하였다. 생성물이 풍부한 이소프로판올 용액을 25 내지 40℃에서 약 621 mL로 농축하였다. 임의의 침전된 파클리탁셀을 용해시키기 위해서 이 용액을 48 내지 52℃로 가열하였다. 이소프로판올 용액의 함수량은 정제수를 이용해 약 3％ (중량/부피)가 되도록 맞추고 나서 결정화를 일으키기 위해 서서히 실온으로 냉각시켰다. 결정 슬러리의 희석-농후화-희석 상전이가 끝난 후에, 결정화를 완료하기 위해서 슬러리를 0 내지 5℃로 더 냉각시켰다. 결정 슬러리를 여과하고, 냉각된 이소프로판올로 세척하고 50℃ 미만의 온도에 진공상태에서 건조시켜 파클리탁셀 25.8 g (81M％, HPLC ％면적 98.8)을 얻었다.

Claims (25)

  1. (a) 약유기산 중의 탁산 전구체의 용액을 제조하는 단계,
    (b) 상기 약유기산 및 물 중의 강산으로 이루어진 용액을 제조하는 단계,
    (c) (a)단계의 용액에 (b)단계의 용액을 첨가하는 단계,
    (d) (c)단계에서 형성된 반응 혼합물을 교반하는 단계,
    (e) 상기 반응 혼합물을 켄칭하는 단계,
    (f) 물을 첨가하고 유기 용매를 사용하여 생성물을 추출하는 단계,
    (g) 수성층으로부터 유기층을 분리하는 단계 및
    (h) 상기 유기층으로부터 생성물을 단리하는 단계를 포함하는,
    화학식 I의 탁산 전구체로부터 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 유사체를 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112001029815695-pct00010
    식중,
    R1 = CH3, c-C6H11, C6H5, p-CH3 -C6H4 또는 p-NO2-C6H4;
    R2 = CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, C(CH3)3, (CH2)3CH3, (CH2)4CH 3, C6H5, p-NO2-C6H4,
    c-C3H5, c-C4H7, c-C5H9 또는 OCH 3;
    R3 = (CH(CH3)2)2OCH3, (CH2CH3 )3, (CH3)3 또는 (C(CH3)3)(CH3) 2;
    R4 = H, CH3, C6H5, COCH3, COC6H5 또는 COC4H9;
    R5 =
    Figure 112001029815695-pct00011
    R6 = H, F, OH, OCH3, OSi(CH2CH3)3, OSi(C(CH3 )3)(CH3)2 또는 OC(CH3)2OCH3;
    R7 = C6H5, C(CH3)3 또는 CH(CH3)2 ;
    R8 = C6H5, C(CH3)3, (CH3)3CO, (CH3)3CCH2, CH3(CH2)3O, 시클로부틸, 시클로헥실옥시
    또는 2-푸릴이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 IV의 화합물이 화학식 III의 화합물로 전환되는 것 인 방법.
    Figure 112001029815695-pct00012
    Figure 112001029815695-pct00013
  3. 제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 파클리탁셀로 전환되는 것인 방법.
    Figure 112001029815695-pct00014
  4. 제1항에 있어서, 약유기산이 아세트산 또는 포름산인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 약유기산이 아세트산인 방법.
  6. 제1항에 있어서, (b)단계의 강산이 무기산, 강유기산 또는 강산성 수지인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 강산이 트리플루오로아세트산인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 반응 혼합물 내의 약유기산 대 물의 부피비가 약 3:1을 넘지 않는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 켄칭 단계 (e)가 아세트산 나트륨, 트리에탄올아민 및 디이소프로필아민으로 구성된 군으로부터 선택된 켄칭 시약을 포함하는 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 켄칭 시약이 아세트산 나트륨인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 추출 단계 (f)의 유기용매가 수불혼화성 용매인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 유기용매가 디클로로메탄, 아세트산 에틸, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소부틸 케톤으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 유기용매가 디클로로메탄인 방법.
  14. 제1항에 있어서, (d)단계에 탁산 전구체가 모두 소모될 때까지 (c)단계에서 생성된 반응 혼합물을 상온에서 교반하는 것이 더 포함되는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 II의 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 유사체의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112001029815695-pct00015
    식중,
    R1 = CH3, c-C6H11, C6H5, p-CH3 -C6H4 또는 p-NO2-C6H4;
    R2 = CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, C(CH3)3, (CH2)3CH3, (CH2)4CH 3, C6H5, p-NO2-C6H4,
    c-C3H5, c-C4H7, c-C5H9 또는 OCH 3;
    R4 = H, CH3, C6H5, COCH3, COC6H5 또는 COC4H9;
    R5 =
    R7 = C6H5, C(CH3)3 또는 CH(CH3)2 ; 및
    R8 = C6H5, C(CH3)3, (CH3)3CO, (CH3)3CCH2, CH3(CH2)3O, 시클로부틸, 시클로헥실옥시 또는 2-푸릴이다.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 V의 화합물이 화학식 VI의 파클리탁셀 중간체로 전환되는 것인 방법.
    Figure 112005001955144-pct00017
    Figure 112005001955144-pct00018
  17. 제1항에 있어서, (a) 내지 (g)단계의 생성물이 파클리탁셀이고, (h)단계의 단리가 (g)단계로부터의 유기층을 A형 또는 B형 파클리탁셀의 결정화에 적합한 결정화 용매로 용매 교환하는 것을 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, A형 결정의 파클리탁셀의 결정화를 위한 용매가 헵탄을 비용매로 하고 아세트산 에틸, 아세톤, 에탄올 또는 이소프로판올을 용매로 하는 2 용매계로 구성되는 것인 방법.
  19. 제17항에 있어서, A형 결정의 파클리탁셀의 결정화를 위한 용매가 이소프로판올인 방법.
  20. 제17항에 있어서, B형 결정의 파클리탁셀의 결정화를 위한 용매가 물을 비용매로 하고 아세트산, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴을 용매로 하는 2 용매계로 구성되는 것인 방법.
  21. 제17항에 있어서, B형 결정의 파클리탁셀의 결정화를 위한 용매가 아세톤 및 물인 방법.
  22. 제17항에 있어서, B형 결정의 파클리탁셀의 결정화를 위한 용매가 아세트산 및 물인 방법.
  23. 제19항에 있어서, 이소프로판올 중의 결정화 용액의 함수량이 A형 결정의 파클리탁셀을 단리하기 위해서 0％ (중량/부피) 초과 3％ (중량/부피) 이하일 수 있는 방법.
  24. 제19항에 있어서, A형 파클리탁셀은 물이 상기 결정화 용매 중에서 0％ (중량/부피) 초과 3％ (중량/부피) 이하로 존재함에 의해서 가속화되는 결정 슬러리 상전이를 겪는 것인 방법.
  25. 제19항에 있어서, A형 파클리탁셀의 수율은 물이 상기 결정화 용매 중에서 0％ (중량/부피) 초과 3％ (중량/부피) 이하로 존재함에 의해서 증가되는 것인 방법.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6916942B2 (en) * 2000-02-03 2005-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of C-4 carbonate taxanes
US6750246B1 (en) 2000-02-03 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company C-4 carbonate taxanes
KR100886805B1 (ko) * 2001-11-29 2009-03-05 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 탁산 유도체 결정 및 그 제조방법
GEP20063806B (en) * 2001-12-20 2006-04-25 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions of orally active taxane derivatives having enhanced bioavailability
AU2003256861C1 (en) * 2002-08-04 2008-08-28 Phyton Holdings, Llc Methods and compositions for converting taxane amides to paclitaxel or other taxanes
US8703982B2 (en) 2003-03-17 2014-04-22 Phyton Holdings Llc Purification of taxanes
JP4499383B2 (ja) * 2003-07-11 2010-07-07 良明 木曽 水溶性プロドラッグ
FR2859996B1 (fr) * 2003-09-19 2006-02-03 Aventis Pharma Sa Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation
FR2882362B1 (fr) 2005-02-23 2007-05-11 Seripharm Procede de preparation du paclitaxel
US20090292131A1 (en) * 2008-05-07 2009-11-26 Ladislav Cvak Processes for preparation of taxanes and intermediates thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
USRE34277E (en) 1988-04-06 1993-06-08 Centre National De La Recherche Scientifique Process for preparing taxol
FR2687150B1 (fr) * 1992-02-07 1995-04-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives du taxane.
FR2702212B1 (fr) 1993-03-02 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
TW467896B (en) 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
FR2718135B1 (fr) * 1994-04-05 1996-04-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'hydroxy-7 taxanes.
WO1999054322A1 (en) * 1998-04-20 1999-10-28 Lolita Zamir The semi-synthesis of baccatin iii

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