DE60031269T2

DE60031269T2 - Halbsynthese von paclitaxel mit hilfe von dialkyldichlorsilanen

Info

Publication number: DE60031269T2
Application number: DE60031269T
Authority: DE
Inventors: Purushotham East Syracuse VEMISHETTI; S. Francis Dayton GIBSON; L. John East Syracuse DILLON
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1999-05-28
Filing date: 2000-05-18
Publication date: 2007-05-31
Anticipated expiration: 2020-05-19
Also published as: PT1183250E; KR100603877B1; DK1183250T3; HUP0201266A2; KR20020032426A; IL145869A; IL145869A0; EP1183250B1; AU5140800A; CY1105837T1; AU776216B2; WO2000073293A1; TW593300B; HUP0201266A3; EP1183250A1; HK1042301A1; US6242614B1; DE60031269D1; CA2375253A1; MXPA01012177A

Description

Kurze Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese von Paclitaxel aus 10-Deacetylbaccatin-III, das in der 7-Stellung mit einer Dialkylalkoxysilyl-Schutzgruppe geschützt ist.
Hintergrund & Zusammenfassung der Erfindung
Paclitaxel (Taxol^®), eine Diterpentaxanverbindung, ist ein natürliches Produkt, das aus der Rinde der Pazifischen Eibe, Taxus Brevifolia, extrahiert wird. Es wurde gezeigt, dass es eine ausgezeichnete Antitumorwirksamkeit in Tiermodellen in vivo aufweist, und neuere Untersuchungen verdeutlichten seine einzigartige Wirkungsweise, die eine anomale Polymerisation von Tubulin und eine Unterbrechung der Mitose während des Zellzyklus umfasst. Taxol wurde vor kurzem für die Behandlung von refraktärem fortgeschrittenem Eierstockkrebs, Brustkrebs und in jüngster Zeit von AIDS-bedingtem Kaposi-Sarkom zugelassen. Die Ergebnisse klinischer Studien an Paclitaxel füllen wissenschaftliche Zeitschriften und wurden von zahlreichen Autoren, wie Rowinsky und Donehower in The Clinical Pharmacology and Use of Antimicrotubule Agents in Cancer Chemotherapeutics, Pharmac. Ther., 52, S. 35-84 (1991); Spencer und Faulds, Paclitaxel. A Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Potential in the Treatment of Cancer, Drugs, 48 (5), S. 794-847 (1994); K. C. Nicolau et al., Chemistry and Biology of Taxol, Angew. Chem., Int. Ed. Eng., 33, S. 15-44 (1994); F. A. Holmes, A. P. Kudelka, J. J. Kavanaugh, M. H. Huber, J. A. Ajani und V. Valero, "Taxane Anticancer Agents – Basic Science and Current Status", herausgegeben von Gunda I Georg, Thomas C. Chen, Iwao Ojima und Dolotrai M. Vyas, S. 31-57, American Chemical Society, Wash., D.C. (1995); Susan G. Arbuck und Barbara Blaylock, "Taxol^® Science and Applications", herausgegeben von Matthew Suffness, S. 379-416, CRC Press, Boca Raton, FL (1995), und den darin zitierten Druckschriften besprochen.
Kommerzielle pharmazeutische Produkte, die Paclitaxel enthalten, stehen z.B. für die Behandlung von Eierstock- und Brustkrebs und in jüngster Zeit von AIDS-bedingtem Kaposi-Sarkom zur Verfügung. Paclitaxel zeigte auch in klinischen Studien für die Behandlung anderer Krebsarten viel versprechende Ergebnisse. Folglich steigt der Bedarf an Paclitaxel weiter und ständig zunehmende Mengen von Paclitaxel werden mit jedem vergangenen Jahr für fortgesetzte Forschung und klinische Studien benötigt. Paclitaxel wird mühsam und in geringen Ausbeuten aus der Rinde von Taxus Brevifolia extrahiert (ungefähr 1 kg des Arzneistoffs wird aus der Rinde von 3000 T.-Brevifolia-Bäumen isoliert). Wegen der Schwierigkeit, ausreichende Ausbeuten zu extrahieren, werden zum Synthetisieren von Paclitaxel alternative Quellen benötigt.
10-Deacetylbaccatin-III ("10-DAB") (1, Schema-1) ist gegenwärtig das Ausgangsmaterial für die Halbsynthese von Paclitaxel und kann leicht aus den Nadeln und Zweigen der Europäischen Eibe, Taxus baccata L., extrahiert werden. 10-DAB weist jedoch nicht den von Paclitaxel gezeigten Grad an Antitumorwirksamkeit auf. Folglich ist die Halbsynthese von Paclitaxel aus Baccatin III, 10-DAB und anderen Taxanverbindungen von großem Interesse und großer Bedeutung.
Drei verschiedene Ansätze zur Herstellung von Paclitaxel sind in der Literatur bekannt. Zwei Verfahren verwenden 7-O-TES-Baccatin-III (3, Schema-1), das aus der selektiven Silylierung und Acetylierung von 10-DAB (1) erhalten wird (Greene et al., J. Am. Chem. Soc. 110, S. 5917 (1988). Der erste Weg, der von Prof. Holton entwickelt und in dem U.S.-Patent Nr. 5,274,124 offenbart wurde (Schema-2), setzt das Lithiumanion von 3 mit einem β-Lactam um, um die erforderliche Aminosäureseitenkette in der 13-Stellung einzuführen. Der zweite Weg, der von Bristol-Myers Squibb Co. entwickelt und in der U.S.-Patentanmeldung Seriennummer 07/995,443 und von D. G. I. Kingston et al. in Tetrahedron Letters 35, S. 4483 (1994), (Schema-3) offenbart wurde, koppelt unter Verwendung von DCC oder einem ähnlichen Dehydratisierungsmittel 3 mit einer Oxazolincarbonsäure ((4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäure) (4). Unter Verwendung von DCC entwickelten A. Commercon et al. bei Rhone Poulenc Rhorer (Tetrahedron Letters 33, S. 5185-5188 (1992)) eine dritte Synthese von Paclitaxel, die in Schema-4 gezeigt wird, wobei 7-O-Troc-Baccatin-III (5) mit dem geschützten β-Phenylisoserin (6) gekoppelt wird. Schema 1
Schema 2
Schema 3
Schema 4
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer schnellen, neuen, verwendbaren und wirksamen Vorschrift für die Halbsynthese von Paclitaxel aus 7-O-geschützten 10-Deacetylbaccatin-III-Derivaten, die allgemein die Acetylierung in der 10-Stellung, gefolgt von der Bindung einer Paclitaxel-Seitenkette an die geschützten 10-Deacetylbaccatin-III-Derivate, und die nachfolgende Entfernung der Schutzgruppe von den 7-O-geschützten 10-Deacetylbaccatin-III-derivaten umfasst.
Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verfahren zur Herstellung verschiedener 10-Deacetylbaccatin-III-Derivate, die eine Schutzgruppe an der C-7-Stelle in der Taxanstruktur aufweisen, und die nach der Bindung einer Seitenkette und der nachfolgenden Entfernung der Schutzgruppe Paclitaxel in wesentlichen Mengen ergeben.
Eine zusätzliche Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer einfachen, wirksamen und kostengünstigen Vorschrift für die Halbsynthese von Paclitaxel.
Folglich umfasst die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren, durch das 10-Deacetylbaccatin-III unter Verwendung mehrerer verschiedener Schutzgruppen wirksam in 7-O-geschütztes 10-Deacetylbaccatin-III umgewandelt werden kann. Nach der Bindung einer Paclitaxel-Seitenkette an der C-13-Stelle können diese 7-O-geschützten 10-Deacetylbaccatin-III-Verbindungen dann leicht in Paclitaxel umgewandelt werden, was 10-Deacetylbaccatin-III zu einem wertvollen Ausgangsmaterial für die Halbsynthese von Paclitaxel macht.
Die vorliegende Offenbarung betrifft allgemein ein chemisches Verfahren für die schnelle und wirksame Herstellung von Paclitaxel, Zwischenverbindungen und Vorstufen davon. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Halbsynthese von Paclitaxel durch das Schützen der 7-Hydroxylgruppe der Paclitaxelvorstufe 10-Deacetylbaccatin-III unter Verwendung von Dialkyldichlorsilanen, um das 7-O-geschützte 10-Deacetylbaccatin-III bereitzustellen, gefolgt von der selektiven Acetylierung in der C-10-Stellung, der Kopplung einer Paclitaxel-Seitenkette in der C-13-Stellung und der nachfolgenden Entfernung der Schutzgruppe in der C-7-Stellung und dem Ersetzen der Schutzgruppe durch ein Wasserstoffatom. Insbesondere verwendet die Erfindung während der Kopplung der Paclitaxel- Seitenkette in der C-13-Stellung Dialkyldichlorsilan-Schutzgruppen, wie Ph₂SiCl₂ und i-Pr₂SiCl₂, an der C-7-Stelle in dem Taxan.
Das hier beschriebene allgemeine Verfahren umfasst die Herstellung von 7-O-geschützten 10-Deacetylbaccatin-III-Derivaten, wie 7-OSi(i-Pr)₂(OMe)-10-Deacetylbaccatin-III, die selektive Acetylierung am C-10, um eine Verbindung, wie zum Beispiel 7-OSi(i-Pr)₂(OMe)-Baccatin-III zu bilden, gefolgt von der Kopplung einer Seitenkette an den C-13 und der Entfernung der Schutzgruppe von dem C-13, um Paclitaxel zu bilden. Eine besonders vorteilhafte Dialkyldichlorsilan-Schutzgruppe weist die allgemeine chemische Formel -Si(R)₂(OR') auf, wobei R = Me, Et, i-Pr, Bu oder Ph, und R' = Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, CH₂CF₃, CH₂CF₂CH₃, CH(CF₃)₂ oder H. Schutzgruppen werden in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Aufl., von Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts (1991, John Wiley & Sons, Inc.) ausführlich diskutiert.
Die folgenden speziellen Beispiele veranschaulichen die Synthese repräsentativer Verbindungen der vorliegenden Erfindung und sollen den Bereich oder Umfang der Erfindung nicht einschränken. Die Verfahren können an Änderungen angepasst werden, um von dieser Erfindung umfasste, jedoch nicht speziell offenbarte Zwischenverbindungen und Verbindungen herzustellen. Ferner sind Änderungen der Verfahren, um dieselben Verbindungen auf etwas unterschiedliche Art und Weise herzustellen, für einen Fachmann ebenfalls offensichtlich.
(I) Silylierung: 10-DAB (1) wurde 1 bis 3,5 h mit einer Reihe von Dialkyldichlorsilanen (z.B. Ph₂SiCl₂ und i-Pr₂SiCl₂) in Gegenwart von Imidazol in DMF bei verschiedenen Reaktionstemperaturen (RT bis –53°C) umgesetzt. Die so erhaltenen Monochlorsilanzwischenverbindungen wurden mit Alkoholen, wie MeOH, EtOH, i-PrOH, PrOH, t-BuOH, CF₃CH₂OH, CF₃CF₂CH₂OH und (CF₃)₂CHOH, und Wasser behandelt. Die nach der Aufarbeitung erhaltenen Rohprodukte wurden entweder durch Kristallisation oder durch Chromatographie gereinigt, wobei eine gute Ausbeute von 7-O-Si(R)₂(OR')-10-DAB (7-23, siehe Schema-5) bereitgestellt wurde. Diese Silylierungsreaktion kann auch in Dimethylacetamid und 1-Methyl-2-pyrrolidinon durchgeführt werden.
Dimethyldichlorsilan verhielt sich anders als fünf andere Dialkyldichlorsilane, die bei der Silylierung von 10-DAB (1) untersucht wurden. Eine beträchtliche Zersetzung von 10-DAB (1) wurde beobachtet, wenn 10-DAB (1) 1 h bei –33°C mit Dimethyldichlorsilan in DMF in Gegenwart von Imidazol behandelt wurde, gefolgt von der Zugabe von 2-Propanol. Das vorher aus Dimethyldichlorsilan gebildete Reagens, d.h. Chlormethoxydimethysilan, wurde jedoch mit 1 in Gegenwart von Imidazol in DMF umgesetzt und stellte 7-OSiMe₂(OMe)-10-DAB (24) in einer Ausbeute von 48,9 % bereit. Unter Verwendung des Verfahrens mit dem vorher gebildeten Reagens, wurde 7-OSi(i-Pr)₂(OMe)-10-DAB (15) auch aus 10-DAB (1) und Diisopropylmethoxychlorsilan hergestellt. Das letztgenannte Reagens wurde aus Diisopropyldichlorsilan mit Methanol in Gegenwart von Triethylamin hergestellt.
Bei der vorstehenden Silylierungsuntersuchung wurde das Folgende bestimmt: (i) Die Reihenfolge der Reaktivität ist Me₂SiCl₂ > Et₂SiCl₂ > Pr₂SiCl₂, n-Bu₂SiCl₂ > i-Pr₂SiCl₂ > Ph₂SiCl₂; und (ii) die Selektivität von Diisopropyldichlorsilan für eine Silylierung in der 7-Stellung von 10-DAB ist, verglichen mit Diethyldichlorsilan, ausgezeichnet, und die Bildung von bis –7,10- oder 7,13-O-silylierten Produkten ist unwesentlich.
Am Anfang dieser Untersuchung wurde auch die Silylierung von 10-DAB (1) mit Trialkoxychlorsilanen, wie (EtO)₃SiCl, untersucht, und 7-O-Si(OEt)₃-10-DAB (26) wurde daraus in hoher Ausbeute erhalten.
(II) Acetylierung: Die Acetylierung einiger 7-OSi(R)₂(OR')-10-DAB (7-13, 15, 16, 19, 21 und 24) wurde unter Verwendung von LiHMDS und Acetylimidazol bei –45 bis –25°C durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Schema-6 zusammengefasst. Die folgenden Schlüsse werden gezogen:

* Ungefähre Reihenfolge der Acetylierung: 7-OSiMe₂(OR') > 7-OSiEt₂(OR')-10-DAB, 7-OSiBu₂Si(OR')-10-DAB > 7-OSi(i-Pr)₂(OR')-10-DAB
* Eine abnehmende Reaktivität wurde beobachtet, wenn die sterische Masse der Alkoholgruppe in 7-OSi(R)₂(OR') erhöht wurde.

Im Fall von 7-OSi(i-Pr)₂(OMe)-10-DAB (15) wurde die Acetylierung in DMF und THF untersucht. Die Reaktionen in DMF waren schneller und sauberer.
(III) Paclitaxel: Einige acetylierte Baccatinderivate wurden für eine weitere Umwandlung in Paclitaxel unter Verwendung von sowohl dem BMOP-Verfahren als auch dem Verfahren mit der Oxazolincarbonsäureseitenkette ausgewählt. In dem ersten Verfahren wurde, wie in Schema-7 gezeigt, 7-OSiEt₂(OCH₂CF₃)-Baccatin-III (32) mit BMOP ((3R-cis)-1-Benzoyl-3-(1-methoxy-1-methylethoxy)-4-phenyl-2-azetidinon) in wasserfreiem THF (–55°C, RT, 2 h) gekoppelt. Die so erhaltene MOP-Zwischenverbindung (39) wurde mit TFA/AcOH/H₂O in 17 h hydrolysiert, wobei nach einer Chromatographie Paclitaxel bereitgestellt wurde.
In dem zweiten Verfahren (Schema-8) wurden vier Beispiele (31, 32, 33 und 34) bei Raumtemperatur 1 bis 4 h mit (4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäure in Gegenwart von DCC (oder DIC) und DMAP in Toluol gekoppelt, wobei das gekoppelte Produkt in ausgezeichneten Ausbeuten bereitgestellt wurde. Andere Aktivierungsreagenzien, wie Morpho CDI, BDDC, EDC und T3P, ergaben unvollständige Reaktionen. Die gekoppelten Produkte (40-43) wurden mit TFA/AcOH/Wasser hydrolysiert, und die O-Benzoylgruppe wurde mit TEA auf das Amin übertragen, wobei Paclitaxel in einer Ausbeute von 76-100 % bereitgestellt wurde. Schema 5
Schema 6
Schema 8
Es wird angenommen, dass ein Fachmann unter Verwendung der vorstehenden Beschreibung die offenbarten Verfahren durchführen und den vollen Umfang der Zwischenverbindungen und Verbindungen der vorliegenden Erfindung herstellen kann. Die folgenden Beispiele veranschaulichen das allgemeine Verfahren für die Herstellungsverfahren, welche die Synthese von Paclitaxel aus 10-Deacetylbaccatin-III beinhalten, weiter.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Art und Weise und das Verfahren zur Herstellung und Verwendung der Erfindung und dienen zur Veranschaulichung und nicht zur Einschränkung. Es sollte selbstverständlich sein, dass es andere Ausführungsformen geben kann, die in das Wesen oder den Umfang der Erfindung fallen, wie durch die hier angefügten Ansprüche definiert. Ferner veranschaulichen die folgenden Beispiele die Erfindung, sollten jedoch nicht als eine Einschränkung davon angesehen werden.
BEISPIELE
Beispiel 1
Allgemeines Verfahren für die Bildung von 7-OSi(R)₂(OR')-10-DAB:
10-DAB wurde in DMF gelöst. Imidazol wurde zugegeben, und das Dialkyldichlorsilan wurde zu der so erhaltenen Lösung gegeben, und das Verschwinden von 10-DAB wurde durch HPLC überwacht. Wenn kein 10-DAB mehr zurückblieb, wurde der geeignete Alkohol zugegeben, und man ließ das Reaktionsgemisch bei RT 1 Stunde rühren. Das Reaktionsgemisch wurde in MTBE gegossen, dreimal mit Wasser gewaschen und konzentriert, wobei sich die gewünschte Verbindung ergab.
7-OSiEt₂OMe-10-DAB (7):
Diethyldichlorsilan (0,326 ml, 2,18 mmol) wurde bei –53°C unter Argon und Rühren zu einer Lösung von 10-DAB (1, 1 g, 1,84 mmol) und Imidazol (0,413 g, 6,07 mmol) in trockenem DMF (12 ml) gegeben. Da nach 10 min dicke Feststofffe gebildet wurden, wurde eine weitere Portion von DMF (6 ml) zugegeben, und es wurde 2 h weiter gerührt. Methanol (0,12 ml, 2,96 mmol) wurde bei –53°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine zusätzliche h bei –53°C gerührt, und dann ließ man es während einer Stunde auf RT erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (25 ml) verdünnt, mit Wasser (4 × 15 ml) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Abdampfen des EtOAc ergab einen schaumigen Feststoff (1,31 g), der durch eine Silicagelchromatographie unter Verwendung von Hexan:EtOAc (3:2) gereinigt wurde, wobei 7 (0,684 g) in einer Ausbeute von 56,4 % bereitgestellt wurde.
7-OSiEt₂(OEt)-10-DAB (8):
Diethyldichlorsilan (0,326 ml, 2,18 mmol) wurde bei -33°C unter Argon und Rühren zu einer Lösung von 10-DAB (1,1 g, 1,84 mmol) und Imidazol (0,413 g, 6,07 mmol) in trockenem DMF (12 ml) gegeben. Nach 2 h wurde bei –33°C Ethanol (0,173 ml, 2,95 mmol) zugegeben. Der Reaktionskolben wurde in ein Eisbad überfuhrt, und es wurde eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (25 ml) verdünnt, mit Wasser (4 × 15 ml) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Abdampfen des EtOAc ergab einen schaumigen Feststoff (1,26 g), der durch eine Silicagelchromatographie unter Verwendung von Hexan:EtOAc (3:2) gereinigt wurde, wobei 8 (0,912 g) in einer Ausbeute von 73,6 % bereitgestellt wurde.
7-OSiEt₂(OPr)-10-DAB (9):
Unter Verwendung des für 8 beschriebenen Verfahrens ergaben 10-DAB (1, 0,75 g, 1,38 mmol), Diethyldichlorsilan (0,245 ml, 1,64 mmol), Imidazol (0,31 g, 4,55 mmol) und Propanol (0,165 ml, 2,21 mmol) in trockenem DMF (9 ml) 9 (0,392 g) in einer Ausbeute von 41,3 %.
7-OSiEt₂(O-i-Pr)-10-DAB (10):
7-OSiEt₂(O-i-Pr)-10-DAB (10, 0,902 g) wurde gemäß dem für 8 beschriebenen Verfahren aus 10-DAB (1, 1 g, 1,84 mmol), Diethyldichlorsilan (0,326 ml, 2,18 mmol), Imidazol (0,413 g, 6,07 mmol) und Isopropanol (0,226 ml, 2,95 mmol) in trockenem DMF (12 ml) in einer Ausbeute von 71,3 % erhalten.
7-OSiEt₂(O-t-Bu)-10-DAB (11):
Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens wurde 1 (250 mg, 0,46 mmol) 15 min mit Diethyldichlorsilan (0,096 ml, 0,64 mmol) und Imidazol (70 mg, 1 mmol) in DMF (3 ml) umgesetzt, gefolgt von t-Butanol (0,136 g, 1,84 mmol), wobei 11 (0,288 g) in einer Ausbeute von 90 % hergestellt wurde.
7-OSiEt₂(OCH₂CF₃)-10-DAB (12):
Diethyldichlorsilan (0,34 ml, 2,27 mmol) wurde bei –20°C unter Argon und Rühren während 3 min zu einer Lösung von 10-DAB (1, 1,044 g, 1,91 mmol) und Imidazol (0,431 g, 6,33 mmol) in trockenem DMF (7 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei –15 bis 10°C gerührt. Eine HPLC zeigte die Abwesenheit von Ausgangsmaterial. Trifluorethanol (0,22 ml, 3,02 mmol) wurde bei –10°C während 2 min zu dem dicken Reaktionsgemisch gegeben. Der Reaktionskolben wurde aus dem Aceton-Trockeneis-Bad genommen und in ein Eisbad gestellt. Nach einstündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit EtOAc (25 ml) verdünnt, mit Wasser (4 × 15 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und bis zu einem schaumigen Feststoff eingedampft (1,588 g). Eine Silicagelchromatographie unter Verwendung von Hexan:EtOAc (1:1) stellte 12 (0,798 g) in einer Ausbeute von 57,1 % bereit.
7-OSiEt₂(OCH₂CF₂CF₃)-10-DAB (13):
13 (0,802 g) wurde unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens für 12 aus 10-DAB (1, 1,042 g, 1,91 mmol), Imidazol (0,341 g, 6,33 mmol), Diethyldichlorsilan (0,34 ml, 2,27 mmol), CF₃CF₂CH₂OH (0,31 ml, 3,11 mmol) und trockenem DMF (7 ml) in einer Ausbeute von 53,8 % hergestellt.
7-OSiEt₂[OCH(CF₃)₂]-10-DAB (14):
10-DAB (1, 1,053 g, 1,93 mmol), Diethyldichlorsilan (0,343 ml, 2,29 mmol), Imidazol (0,435 g, 6,39 mmol), DMF (7 ml) und (CF₃)₂CHOH (0,321 ml, 3,05 mmol) ergaben gemäß den Bedingungen für 12 nach einer Silicagelchromatographie unter Verwendung von Hexan:EtOAc (3:2) 14 (0,613 g) in einer Ausbeute von 39,8 %.
7-OSi(i-Pr)₂(OPr)-10-AB (17):
Diisopropyldichlorsilan (0,4 ml, 2,22 mmol) wurde bei Raumtemperatur unter Argon und Rühren während 3 min zu einer Lösung von 10-DAB (1, 1 g, 1,84 mmol) und Imidazol (0,413 g, 6,07 mmol) in trockenem DMF (7 ml) gegeben, und es wurde 3 h gerührt. Propanol (0,22 ml, 2,94 mmol) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es wurde 20 h weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (25 ml) verdünnt, mit Wasser (4 × 15 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und bis zu einem schaumigen Feststoff eingedampft (1,415 g). Eine Silicagelchromatographie unter Verwendung von Hexan:EtOAc (3:2) ergab 17 (0,98 g) in einer Ausbeute von 74,4 %.
7-OSi(i-Pr)₂(O-i-Pr)-10-DAB (18):
Diisopropyldichlorsilan (0,366 ml, 2,03 mmol) wurde bei –20°C unter Argon und Rühren während 3 min zu einer Lösung von 10-DAB (1, 1 g, 1,84 mmol) und Imidazol (0,413 g, 6,07 mmol) in trockenem DMF (7 ml) gegeben, und es wurde 1,5 h gerührt. Isopropanol (0,226 ml, 2,95 mmol) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und es wurde bei 0°C/1,5 h und bei RT/16 h weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (25 ml) verdünnt, mit Wasser (4 × 15 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und bis zu einem schaumigen Feststoff eingedampft (1,45 g). Eine Silicagelchromatographie unter Verwendung von Hexan:EtOAc (2:3) ergab 18 (1,046 g) in einer Ausbeute von 79,5 %.
7-OSi(Bu)₂(OEt)-10-DAB (21):
Dibutyldichlorsilan (0,476 ml, 2,21 mmol) wurde bei 0°C unter Argon und Rühren während 3 min zu einer Lösung von 10-DAB (1,1 g, 1,84 mmol) und Imidazol (0,413 g. 6,07 mmol) in trockenem DMF (7 ml) gegeben, und es wurde 1 h gerührt. Ethanol (0,173 ml, 2,95 mmol) wurde bei 0°C zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde aus dem Eisbad genommen und bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (25 ml) verdünnt, mit Wasser (4 × 15 ml) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und bis zu einem Feststoff eingedampft (1,482 g). Eine Silicagelchromatographie unter Verwendung von Hexan:EtOAc (65:35) ergab 21 (0,624 g) in einer Ausbeute von 46,5 %.
7-OSiPh₂(OCH₂CF₃)-10-DAB (23):
Diphenyldichlorsilan (0,06 ml, 0,29 mmol) wurde bei –20°C unter Argon und Rühren zu einer Lösung von 10-DAB (1, 140 mg, 0,257 mmol) und Imidazol (57,7 mg, 0,85 mmol) in trockenem DMF (1 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einer Stunde auf 0°C erwärmt, und Trifluorethanol (0,03 ml, 0,41 mmol) wurde zugegeben. Da bei der Reaktion die Zwischenverbindung nach 3,5 h nicht verbraucht war, wurde eine weitere Portion von Trifluorethanol (0,03 ml, 0,41 mmol) zugegeben, und es wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene feste Produkt wurde unter Verwendung von Hexan:EtOAc (1:1) chromatographiert, wobei sich 23 (90,4 mg) in einer Ausbeute von 42,6 % ergab.
7-OSiMe₂(OMe)-10-DAB (24):
Chlormethoxydimethylsilan (Reinheit 90 %, 0,241 ml, 1,84 mmol) wurde bei –33°C unter Argon und Rühren während 1 min zu einer Lösung von 10-DAB (1, 0,75 g, 1,38 mmol) und Imidazol (0,207 g, 3,04 mmol) in trockenem DMF (7 ml) gegeben. Da nach 3 h nichtumgesetztes 10-DAB festgestellt wurde, wurde eine weitere Portion von Chlormethoxydimethylsilan (0,095 ml, 0,73 mmol) zugegeben, und es wurde 0,5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch ergab nach der üblichen Aufarbeitung und Reinigung durch eine Silicagelchromatographie unter Verwendung von Hexan:EtOAc (45:55) 24 (0,425 g) in einer Ausbeute von 48,9 %.
7-OSi(i-Pr)₂(OMe)-10-DAB (15):

(i) Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens wurde 1 (1 g, 1,84 mmol) bei 0°C 2,5 h mit Diisopropyldichlorsilan (0,414 ml, 2,3 mmol) und Imidazol (0,375 g, 5,5 mmol) in DMF (7 ml) umgesetzt, gefolgt von Methanol (0,15 ml, 3,7 mmol), wobei 15 (1,2 g) in einer Ausbeute von 95 % hergestellt wurde. PMR (CDCl₃): δ 8,15-7,48 (m, 5H), 5,64 (d, 1H, J = 6,8), 5,40 (d, 1H, J = 1,8), 4,99 (d, 1H, J = 5,7), 4,63 (dd, 1H, J = 6,3, 10,4), 4,35 (d, 1H, J = 8,6), 4,24 (d, 1H, J = 2,2), 4,20 (d, 1H, J = 8,6), 4,00 (d, 1H, J = 6,8), 3,59 (s, 3H), 2,68-2,59 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 5H), 2,18-1,95 (m, 7H), 1,79 (s, 3H), 1,65 (s, 1H), 1,62 (s, 1H), 1,16-0,90 (m, 18H).
(ii) Ferner konnte 15 (0,94 g, 87 %) durch Umsetzen einer Lösung von (MeO)Si(i-Pr)₂Cl (0,5 g) mit 10-DAB (0,75 g) in DMF (6 ml) mit Imidazol (0,4 g) hergestellt werden.

(MeO)Si(i-Pr)₂Cl wurde durch 1-stündiges Umsetzen von Diisopropyldichlorsilan (1 g, 5,4 mmol) mit Methanol (0,218 ml, 5,4 mmol) und Triethylamin (0,75 ml, 5,4 mmol) in Et₂O bei RT in einer Ausbeute von 75 % (0,73 g) hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um TEA·HCl zu entfernen, und das Et₂O wurde abgedampft. Das so erhaltene Öl wurde ohne weitere Reinigung verwendet, und gemäß GC wurde gezeigt, dass es eine Reinheit von 75 % aufwies.
7-OSi(i-Pr)₂(OEt)-10-DAB (16):
Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens wurde 1 (250 mg, 0,46 mmol) bei 0°C 1,5 h mit Diisopropyldichlorsilan (0,096 ml, 0,552 mmol) und Imidazol (0,094 g, 1,38 mmol) in DMF (2 ml) umgesetzt, gefolgt von Ethanol (0,10 ml, 1,84 mmol), wobei 16 (0,306 g) in einer Ausbeute von 95 % hergestellt wurde.
7-OSi(i-Pr)₂(OH)-10-DAB (19):
Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens wurde 1 (250 mg, 0,46 mmol) bei RT 1,5 h mit Diisopropyldichlorsilan (0,108 ml, 0,598 mmol) und Imidazol (0,095 g, 1,38 mmol) in DMF (2 ml) umgesetzt, gefolgt von Wasser (0,025 ml, 1,38 mmol), wobei 19 (0,238 g) in einer Ausbeute von 74 % hergestellt wurde.
7-OSiBu₂(OMe)-10-DAB (20):
Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens wurde 1 (250 mg, 0,46 mmol) bei RT 1,5 h mit Dibutyldichlorsilan (0,119 ml, 0,552 mmol) und Imidazol (0,095 g, 1,38 mmol) in DMF (2 ml) umgesetzt, gefolgt von Methanol (0,040 ml, 0,92 mmol), wobei 20 (0,204 g) in einer Ausbeute von 65 % hergestellt wurde.
7-OSiPh₂(OEt)-10-DAB (22):
Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens wurde 1 (250 mg, 0,46 mmol) mit Diphenyldichlorsilan (0,127 g, 0,5 mmol) und Imidazol (95 mg, 1,37 mmol) in DMF (2,5 ml) 15 min umgesetzt, gefolgt von Ethanol (0,5 ml, 8,5 mmol), wobei 22 (0,314 g) in einer Ausbeute von 90 % hergestellt wurde.
7-OSiPh(t-Bu)(OMe)-10-DAB (25):
Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens wurde 1 (250 mg, 0,46 mmol) bei RT 1 h mit tert-Butylphenylmethoxysilylbromid (0,157 ml, 0,69 mmol) und Imidazol (0,063 g, 0,92 mmol) in DMF (2,5 ml) umgesetzt, wobei 25 (0,305 g) in einer Ausbeute von 90 % hergestellt wurde.
7-OSi(OEt)₃-10-DAB (26):
Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens wurde 1 (1 g, 1,83 mmol) 40 min bei 0°C mit Triethoxysilylchlorid (0,54 ml, 2,75 mmol) und Imidazol (0,25 g, 3,66 mmol) in DMF (12 ml) umgesetzt, wobei 26 (1,16 g) in einer Ausbeute von 90 % hergestellt wurde.
Beispiel 2
A. Allgemeines Verfahren für die Acetylierung von 7-O-silyl-geschützten 10-DAB- Verbindungen:
LiHMDS in THF (0,7 Äq.) wurde bei –45°C unter Ar und Rühren während einer Minute zu einer Lösung von 7-OSi(R)₂(OR')-10-DAB in THF gegeben. Nach 10 min wurde Acetylimidazol in THF (9,07 %; 2 Äq.) während 1 min zugegeben, und es wurde 3 min bei –45°C gerührt. Dann wurde der Reaktionskolben bei –25°C in einen Kryostaten gestellt, und es wurde bei dieser Temperatur gerührt, bis die Reaktion beendet war (1,25 bis 6 h). Das Reaktionsgemisch wurde mit MTBE (15 ml) verdünnt und mit 10 %igem NaH₂PO₄ (2 × 5 ml), Wasser (2 × 5 ml) und Salzlösung (1 × 5 ml) gewaschen. Die MTBE-Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei sich ein festes Baccatin-III-Produkt ergab. Unter Verwendung dieses Verfahrens wurden folgende Beispiele hergestellt.
7-OSiEt₂(OMe)-Baccatin-III (27):
7-OSiEt₂(OMe)-10-DAB (7, 125 mg, 0,19 mmol) in THF (3 ml) wurde 6 h dem vorstehenden Acetylierungsverfahren unterzogen, wobei sich die Titelverbindung (27, 0,129 g) in einer Ausbeute von 96,7 % ergab.
7-OSiEt₂(OEt)-Baccatin-III (28):
Diese Verbindung (140 mg) wurde aus 7-OSiEt₂(OEt)-10-DAB (8, 134,3 mg, 0,2 mmol) in THF (3 ml) nach 2,25 h in einer Ausbeute von 98,1 % erhalten.
7-OSiEt₂(OPr)-Baccatin-III (29):
Diese Verbindung (97 mg) wurde aus 7-OSiEt₂(OPr)-10-DAB (9,91 mg, 0,132 mmol) in THF (3 ml) nach 6 h in einer quantitativen Ausbeute erhalten.
7-OSiEt₂(O-i-Pr)-Baccatin-III (30):
7-OSiEt₂(O-i-Pr)-10-DAB (10, 141,3 mg, 0,21 mmol) in THF (3 ml) ergab nach 3 h eine quantitative Ausbeute von 30.
7-OSiEt₂(OCH₂CF₃)-Baccatin-III (32):
Diese Verbindung (137,6 mg) wurde aus 7-OSiEt₂(OCH₂CF₃)-10-DAB (12, 146 mg, 0,2 mmol) in THF (2 ml) nach 1,25 h in einer Ausbeute von 89,1 % erhalten.
7-OSiEt₂(OCH₂CF₂CF₃)-Baccatin-III (33):
7-OSiEt₂(OCH₂CF₂CF₃)-Baccatin-III (32, 104,8 mg) wurde aus 7-OSiEt₂(OCH₂CF₂CF₃)-10-DAB (13, 101,8 mg, 0,13 mmol) in THF (2 ml) nach 2 h in einer Ausbeute von 97,6 % erhalten.
7-OSi(n-Bu)₂(OEt)-Baccatin-III (37):
Die Titelverbindung wurde aus 7-OSi(n-Bu)₂(OEt)-10-DAB (21, 117,6 mg, 0,16 mmol) in THF (3 ml) nach 3 h in einer quantitativen Ausbeute erhalten.
7-OSiMe₂(OMe)-Baccatin-III (38):
7-OSiMe₂(OMe)-Baccatin-III (38, 162 mg) wurde aus 7-OSiMe₂(OMe)-10-DAB (24, 150,5 mg, 0,24 mmol) in THF (3 ml) nach 1,25 h in einer quantitativen Ausbeute erhalten.
B. Allgemeines Verfahren für die Acetylierung von 7-O-silyl-geschützten 10-DAB-Verbindungen:
Die 7-O-geschützte Verbindung wurde in THF oder DMF gelöst und auf –55°C gekühlt. LiHMDS wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten gerührt. Acetylimidazol wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf –30 bis –25°C erwärmt. Der Reaktionsablauf wurde durch HPLC überwacht, und nach der Beendigung wurde das Reaktionsgemisch mit Methanol und Essigsäure gelöscht, in MTBE gegossen und mit 3 Portionen Wasser gewaschen. Die MTBE-Schicht wurde konzentriert, wobei sich die gewünschte Verbindung ergab.
7-OSiEt₂(O-t-Bu)-Baccatin-III (31):
Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens wurde 11 (0,1 g, 0,14 mmol) 72 h mit LHMDS (0,178 ml, 0,175 mmol) und AcIm (55 mg, 0,49 mmol) in THF (1 ml) umgesetzt, wobei sich 31 (99 mg) in einer von Ausbeute 94 % ergab.
7-OSi(i-Pr₂)(OMe)-Baccatin-III (34):

(i) Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens wurde 15 (12,65 g) mit LHMDS (18 ml, 18 mmol) und AcIm (3,04 g, 27,6 mmol) in DMF (114 ml) umgesetzt, wobei sich 34 (10,7 g) in einer Ausbeute von 80 % ergab.
(ii) Ferner wurden die Silylierung und die Acetylierung zusammen durchgeführt, wobei 34 direkt aus 1 hergestellt wurde: 1 (10 g, 18,4 mmol) und Imidazol (3,75 g, 55,2 mmol) wurden zu 70 ml DMF gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde auf –10°C gekühlt, und Diisopropyldichlorsilan (4,31 ml, 23,9 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –10°C gerührt, bis eine HPLC anzeigte, dass < 1,5 % 10-DAB zurückgeblieben waren. Methanol (1,49 ml, 36,8 mmol) wurde zugegeben, das Kühlbad wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde eine zusätzliche Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in einen 500 ml Scheidetrichter, der 250 ml MTBE enthielt, gegossen. Das so erhaltene organische Gemisch wurde mit Portionen von 3 × 80 ml Wasser gewaschen, und die endgültige organische Lösung wurde nach dem azeotropen Trocknen mit THF gegen 110 ml DMF ausgetauscht. Die DMF-Lösung wurde dann auf –50°C gekühlt, und LiHMDS (16,56 ml, 16,56 mmol) wurde als Lösung in THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei < –45°C 15 min gerührt, und anschließend wurde AcIm (3,04 g, 27,6 mmol) als Feststoff zugegeben, und man ließ das Reaktionsgemisch auf < –27°C erwärmen. Wenn eine HPLC-Analyse anzeigte, dass weniger als 1,2 % von 15 zurückgeblieben waren, wurde Methanol (2,23 ml, 55,2 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 10 min gerührt. Essigsäure (1,7 ml, 29,5 mmol) wurde dann zugegeben, die Kühlquelle wurde entfernt, und es wurde 15 min weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend in 250 ml MTBE gegossen, und die so erhaltene organische Schicht wurde mit Portionen von 3 × 100 ml Wasser gewaschen. Die angereicherte MTBE-Lösung wurde auf ein Volumen von 50 ml verringert, und 35 ml Toluol wurden zugegeben. Das verbliebene MTBE wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, und das Endvolumen von Toluol wurde auf 30 bis 35 ml eingestellt. Die Toluollösung wurde auf 90°C erwärmt, und 100 ml Heptan wurden zugegeben, um die Kristallisation auszulösen. Man ließ die Kristallaufschlämmung auf Umgebungstemperatur abkühlen, und danach wurde sie in einem Eisbad auf 0°C gekühlt und 2 h gerührt. Die Kristallaufschlämmung wurde im Vakuum filtriert, der Filterkuchen wurde mit Portionen von 2 × 20 ml Heptan gewaschen, und das Produkt wurde unter Hausvakuum 24 h bei 50°C getrocknet. Die Ausbeute von 34 beträgt 81,5 %, 10,961 g. PMR (CDCl₃): δ 7,95-7,30 (m, 5H), 6,39 (s, 1H), 5,49 (d, 1H, J = 7,2), 4,81 (d, 1H, J = 10,8), 4,68 (br s, 1H), 4,52 (dd, 1H, J = 7,2, 10,8), 4,15 (d, 1H, J = 8,3), 4,01 (d, 1H, J = 8,3), 3,75 (d, 1H, J = 7,2), 3,38 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,14-2,11 (m, 5H), 2,06 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,94 (m, 1H), 1,85-1,78 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 0,92-0,82 (m, 18H).

7-OSi(i-Pr₂)(OEt)-Baccatin-III (35):
Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens wurde 16 (0,352 g, 0,5 mmol) 4 h mit LHMDS (0,5 ml, 0,3 mmol) und AcIm (0,138 g, 1,25 mmol) in THF (6 ml) umgesetzt, wobei sich 35 (0,365 g) in einer Ausbeute von 98 % ergab.
7-OSi(i-Pr)₂(OH)-Baccatin-III (36):
Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens wurde 19 (1,23 g, 1,83 mmol) 3 h mit LHMDS (1,83 ml, 1,83 mmol) und AcIm (0,5 g, 4,57 mmol) in DMF (10 ml) umgesetzt, wobei sich 36 (1,0 g) in einer Ausbeute von 77 % ergab.
Beispiel 3
Paclitaxel aus dem BMOP-Weg:
LiHMDS in THF (1 M, 43 ml, 0,043 mmol) wurde bei –55°C unter Argon und Rühren zu einer Lösung von 7-OSiEt₂(OCH₂CF₃)-Baccatin-III (32, 30,2 mg, 0,039 mmol) in trockenem THF (1,5 ml) gegeben. Nach 5-minütigem Rühren wurde BMOP ((3R-cis)-Benzoyl-3-(1-methoxy-1-methylethoxy)-4-phenyl-2-azetidinon) (17 mg, 0,05 mmol) in trockenem THF (0,5 ml) bei –55°C während 2 min in das Reaktionsgemisch eingetragen, und es wurde 5 min gerührt. Der Reaktionskolben wurde aus dem Kryostaten entfernt und in ein Eisbad gestellt, und es wurde 4,7 h gerührt. Eine HPLC zeigte eine Umwandlung von 86,4 % in 39. Eine Lösung aus TFA (0,049 g, 0,43 mmol), Wasser (0,252 ml, 14 mmol) und AcOH (0,822 ml, 14,35 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 17 h hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wurde bis zu einem Rückstand eingedampft, der durch eine Silicagelchromatographie unter Verwendung von Hexan:EtOAc (2:3) gereinigt wurde, wobei 24,2 mg Paclitaxel bereitgestellt wurden (HI: 84 % mit 12,2 % Baccatin-III).
Verbindung 41
Ein Gemisch aus 7-OSiEt₂(OCH₂CF₃)-Baccatin-III (32,83 mg, 0,11 mmol), (4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäure (4, 34,5 mg, 0,129 mmol) und DMAP (14,1 mg, 0,115 mmol) in trockenem Toluol (2 ml) wurde 3 min unter Argon gerührt. DCC (26,7 mg, 0,13 mmol) wurde sofort zugegeben, und es wurde bei Raumtemperatur weiter gerührt. Da eine HPLC nach 3,25 h 7,9 % nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial zeigte, wurde eine weitere Portion von DCC (8 mg, 0,04 mmol) zugegeben, und es wurde noch eine Stunde weiter gerührt. Als die Reaktion gemäß einer HPLC-Analyse beendet war, wurde das Reaktionsgemisch mit MTBE (15 ml) verdünnt und mit halbgesättigtem NaHCO₃ (5 ml), Wasser (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet und bis zu einem festen Produkt (0,179 g) eingedampft, das durch eine Silicagelchromatographie unter Verwendung von Hexan:EtOAc (35:65) gereinigt wurde, wobei 41(70 mg) in einer Ausbeute von 63,8 % bereitgestellt wurde.
Verbindung 42:
Unter Verwendung des für 41 beschriebenen Verfahrens wurde 7-OSiEt₂(OCH₂CF₂CF₃)-Baccatin-III (33,93 mg, 0,113 mmol) 3,25 h mit (4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäure (4, 36,2 mg, 0,135 mmol) in Gegenwart von DMAP (14,8 mg, 0,12 mmol) und DCC (28,5 mg, 0,138 mmol) in Toluol (2 ml) gekoppelt, wobei 42 (81 mg) in einer Ausbeute von 66,8 % bereitgestellt wurde.
Verbindung 43:
(4S-trans)-4,5-Dihydro-2,4-diphenyl-5-oxazolcarbonsäure (4, 4,39 g, 16,43 mmol), DMAP (0,552 g, 4,52 mmol) und wasserfreies Toluol (82 ml) wurden in einen Dreihalskolben, der mit einem Destillationsaufsatz ausgestattet war, gegeben. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde azeotrop destilliert, um in 4 vorhandenes Methanol zu entfernen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur unter Argon wurde 34 (10 g, 13,68 mmol) eingetragen, und das Becherglas wurde mit 3,2 ml Toluol gewaschen. Nach 5 min wurde sofort eine Lösung von DCC (3,4 g, 16,48 mmol) in Toluol (12,8 ml) zugegeben, und der Kolben wurde mit Toluol (3,2 ml) gespült. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Eine HPLC bestätigte die Abwesenheit von Ausgangsmaterial (34) und die Gegenwart von 43 (HI: 85,2 %). Die Reaktion wurde mit AcOH (0,2 ml, 3,49 mmol) gestoppt, und es wurde 0,5 h gerührt. EtOAc (100 ml) wurde zugegeben, und es wurde 0,5 h unter Rühren auf 0°C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde durch einen Sintertrichter (Porosität: 10 bis 20 μm), der Celite (#521, 1,5 g) enthielt, filtriert, und der DCU-Celite-Kuchen wurde mit kaltem EtOAc (3°C; 33,4 ml) gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde in einen Scheidetrichter überführt, und der Filtrationskolben wurde mit EtOAc (25 ml) gespült. Die organische Phase wurde mit 10 %igem KH₂PO₄ (2 × 100 ml), 10 %igem NaHCO₃ (100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, gegen IPA ausgetauscht und kristallisiert, wobei sich 43 in einer Ausbeute von 86 % ergab. PMR (CDCl₃): δ 8,1 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,36 (t, 4H), 7,22-7,27 (m, 5H), 6,36 (s, 1H), 6,06 (t, 1H), 5,56 (d, 1H), 5,47 (d, 1H), 4,81-4,84 (m, 2H), 4,53 (dd, 1H), 4,17 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,52-2,60 (m, 1H), 2,1-2,28 (m, 1H), 2,11-2,17 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,83-0,93 (m, 14H).
Paclitaxel aus 43:
Eine Lösung von TFA (4,98 ml)/AcOH (20 ml)/H₂O (19,12 ml) wurde unter Rühren zu einer Lösung von 43 (10 g, 10,2 mmol) in AcOH (84 ml) gegeben, und es wurde 24 h weiter gerührt. Eine HPLC bestätigte die Beendigung der Reaktion und die Bildung von 2'-OBz-Paclitaxel. Die Reaktion wurde mit Natriumacetat (5,82 g) in Wasser (20,7 ml) gestoppt, und es wurde mit CH₂Cl₂ (94,4 ml) und Wasser (64,6 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit CH₂Cl₂ (64,6 ml) extrahiert. Die vereinigten CH₂Cl₂-Phasen wurden mit Wasser (129,2 ml) gewaschen und bei 20°C mit Triethylamin (19,12 ml) behandelt, während in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt wurde. Nach 1 h bei Raumtemperatur war die Reaktion gemäß einer HPLC-Analyse beendet. Das Reaktionsgemisch wurde bei 20°C mit einer Lösung von konz. H₂SO₄ (16,2 ml) in Wasser (145,4 ml) gelöscht. Die organische Phase wurde abgetrennt und zweimal mit Wasser (129,2 ml) gewaschen und konzentriert. Die so erhaltene angereicherte Lösung wurde zusammen mit IPA (3 × 100 ml) eingedampft und kristallisiert, wobei eine Ausbeute von 76,3 % Paclitaxel bereitgestellt wurde. PMR (CDCl₃): δ 8,06 (dd, 2H), 7,67 (dd, 2H), 7,52-7,57 (m, 1H), 7,26-7,46 (m, 10 H), 6,93 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,16 (t, 1H), 5,71 (dd, 1H), 5,60 (d, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,72 (dd, 1H), 4,30-4,36 (m, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,72 (d, 1 H), 3,51 (d, 1H), 2,43-2,52 (m, 1H), 2,41 (d, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,77-1,85 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,07 (s, 3H).
Paclitaxel aus 41:
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens wurde 41 (65 mg, 0,06 mmol) bei Raumtemperatur 6 h mit TFA (32 μl), AcOH (0,65 ml) und Wasser (0,166 ml) behandelt, gefolgt von TEA (0,180 ml, 1,29 mmol) für 1,5 h, wobei sich rohes Paclitaxel (53 mg, 97,4 %, HI: 98,3 %) ergab. Dieses ergab nach der Kristallisation aus IPA (0,92 ml) Paclitaxel (21 mg, HI: 100 %) in einer Ausbeute von 38,6 %.
Paclitaxel aus 42:
Unter Verwendung des vorstehenden Verfahrens wurde 42 (50 mg, 0,047 mmol) bei Raumtemperatur 6,75 h mit TFA (23,5 μl), AcOH (0,478 ml) und Wasser (0,122 ml) behandelt, gefolgt von TEA (0,266 ml, 1,91 mmol) für 3,25 h, wobei sich rohes Paclitaxel (35 mg, 97,4 %, HI: 98,3 %) ergab. Dieses stellte nach einer Silicagelchromatographie unter Verwendung von Hexan:EtOAc (35:65) Paclitaxel (30,5 mg) in einer Ausbeute von 76,4 % bereit.

Claims

Verfahren zur Synthese von Paclitaxel ausgehend von 10-Deacetylbaccatin-III unter Verwendung einer Schutzgruppe mit der Formel -Si(R)₂(OR') in der 7-O-Stellung, wobei R für Me, Et, i-Pr, Bu oder Ph steht und R' für Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, CH₂CF₃, CH₂CF₂CF₃, CH(CF₃)₂ oder H steht.
Verfahren zur Synthese von Paclitaxel ausgehend von 10-Deacetylbaccatin-III wie in Anspruch 1 beschrieben, wobei die Schutzgruppe in der 7-O-Stellung Diisopropylmethoxysilyl ist.
Verfahren zur Synthese von Paclitaxel aus 10-Deacetylbaccatin-III, umfassend die selektive Silylierung von 10-Deacetylbaccatin-III in der 7-Stellung unter Verwendung von Dialkyldichlorsilan gefolgt von der selektiven Acetylierung in der C-10-Stellung und der darauffolgenden Hinzufügung einer Paclitaxel-Seitenkette in der C-13-Stellung.
Paclitaxelderivat der Formel
wobei R = Me, Et, i-Pr, n-Bu oder Ph; und R' = H, Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, CH₂CF₃, CH₂CF₂CF₃ oder CH(CF₃)₂ ist.
Paclitaxelderivat gemäß Anspruch 4 der Formel:
Paclitaxelderivat der Formel
Paclitaxelderivat der Formel
Verfahren zur Herstellung von Paclitaxel aus einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel und Nummerierung:
wobei P₁ eine Schutzgruppe ist, und das Verfahren die Schritte der selektiven Acetylierung in der C-10-Stellung gefolgt von der Koppelung einer Paclitaxel-Seitenkette in der C-13-Stellung und der darauffolgenden Entfernung der Schutzgruppe in der C-7-Stellung, um P mit H zu ersetzen, umfaßt.
Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei die Schutzgruppe P₁ die allgemeine Formel -Si(R)₂(OR') hat, wobei R für Me, Et, i-Pr, Bu oder Ph steht und R' für Me, Et, Pr, i-Pr, t-Bu, CH₂CF₃, CH₂CF₂CF₃, CH(CF₃)₂ oder H steht.
Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei die Schutzgruppe Diisopropylmethoxysilyl ist.
Verfahren zum Synthetisieren von Paclitaxel der Formel:
umfassend die Schritte: a. Behandeln einer Lösung von 10-Deacetylbaccatin-III der Formel:
mit einer Diethyldichlorsilan-Schutzgruppe in einer Lösung, um ein 7-O-geschütztes 10-Deacetylbaccatin-III-Derivat der Formel:
zu erzeugen; b. selektives Acetylieren der Hydroxylgruppe in der C-10-Stellung, um ein 7-O-geschütztes Baccatin-III-Derivat der Formel:
zu erzeugen; und c. Umsetzen des 7-O-geschützten Baccatin-III-Derivats mit einer geschützten Paclitaxel-Seitenkette in einem Lösungsmittel, so daß die Seitenkette mit dem 7-O-geschützten Baccatin-III-Derivat in der C-13-Stellung gekoppelt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 11, wobei die Schutzgruppe in der C-7-Stellung des 7-O-geschützten 10-Deacetylbaccatin-III-Derivats Diisopropylmethoxysilyl ist.