CZ298333B6 - Zpusob prípravy 7-trialkylsilylbaccatinu III - Google Patents

Abstract

Zpusob prípravy 7-trialkylsilylbaccatinu III obecného vzorce (I), ve kterém obecné symboly R, kteréjsou stejné anebo odlišné, znamenají alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a prípadne substituované fenylovou skupinou, z 10-deacetylbaccatinu III.

Description

Způsob přípravy 7-triaIkylsilylbaccatinii III

Oblast techniky

Vynález se týká nového efektivního způsobu přípravy 7-trialkylsilylbaccatinu III obecného vzorce I

ve kterém obecné symboly R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a případně substituované fenylovou skupinou, z 10-deacetylbaccatinu III.

Dosavadní stav techniky

Příprava sloučeniny obecného vzorce I je popsána J-N. Denisem a A.E. Greenem v J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5917-5919, kde se vychází z 10-deacetylbaccatinu III vzorce II

nejprve se ochrání selektivně hydroxylová skupina v poloze 7 působením nadbytku trialkylsilylchloridu obecného vzorce III

Cl-Si(R)₃ (III), kde obecné symboly R, které jsou stejné nebo odlišné, znamenají alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a případně substituované fenylovou skupinou, v pyridinu za vzniku 7-trialkylsilyl-10-deacetylbaccatinu III, který se izoluje a následně acyluje nadbytkem acetylchloridu v pyridinu, čímž se získá 7-trialkylsiIylbaccatin III. Celkový výtěžek je 72 %.

Další inovovaný způsob přípravy 7-trialkylsilylbaccatinu III popsali J.-P. Bastart a J.-P. Leconte v mezinárodní patentové přihlášce WO 95 26967 (slovenský ekvivalent SK 280448), když silylaci a acetylaci uskutečnili bez izolace meziproduktu 7—trialkylsilyl—10-deacetylbaccatinu III, přičemž celkový výtěžek je 77 %.

Podstata vynálezu

Nyní se zjistilo, že toto zjištění tvoří podstatu vynálezu, že sloučenina obecného vzorce (I) se může získat mnohem efektivněji a v o mnoho vyšším výtěžku než je udáváno v literárních údajích.

-1 CZ 298333 B6

V rámci vynálezu se 10-deacetylbaccatin III uvede do reakce s trialkylsilylchloridem obecného vzorce (III), a potom nejprve s kyselinou octovou a následně s acetylchloridem nebo acetylbromidem bez izolace meziproduktu. Výhodně se reakce provádí v pyridinovém roztoku. Obecně se používá 1,5 až 2,5 molámího nadbytku silylačního činidla. Potom se přidá do reakční směsi kyselina octová a po určité době následně acetylchlorid anebo acetylbromid při laboratorní teplotě. Výhodně se použije 5 až lOmolámí nadbytek kyseliny octové, s výhodou 6 molámí nadbytek, a je výhodné, když se následně použije 5 až 10 molámí nadbytek acetylchloridu anebo acetylbromidu. Přednostně je mezi přidáním kyseliny octové a přidáváním acetylchloridu anebo acetylbromidu časový rozdíl, optimálně 30 až 60 minut. Reakce se výhodně uskutečňuje při teplotách -10 až 25 °C.

K překvapení jsme zjistili, že postupným přidáním nejprve kyseliny octové a následně acetylchloridu se výrazně zvýší výtěžek na cca 95 % izolovaného produktu.

Jelikož je všeobecně známo, že reakcí kyseliny octové s acetylchloridem (resp. acetylbromidem) vzniká acetanhydrid, v podmínkách, které popisuje vynález, je existence acetanhydridu cca o 15 %. Nejpravděpodobnější bude, že acetylace se zúčastňuje komplex kyseliny octové s pyridinem spolu s komplexem acetylchloridu s pyridinem.

V následující části popisu bude vynález blíže vysvětlen pomocí konkrétního příkladu jeho provedení, který má jen ilustrační charakter a vlastní rozsah vynálezu, vymezený formulací patentových nároků, nijak neomezuje.

Příklady provedení vynálezu

Příprava 7-triethylsilylbaccatinu III:

K roztoku 10-deacetylbaccatinu III (30 g) v sušeném pyridinu (600 ml) se při laboratorní teplotě přikape triethylsilylchlorid (21 ml). Směs se nechá míchat 22 hodin. Potom se reakční směs ochladí na 0 °C a k reakční směsi se přidá kyselina octová (18 ml) a nechá se míchat při laboratorní teplotě 1 h, potom se reakční směs znovu ochladí na 0 °C a přidá se acetylchlorid (21 ml) a směs se znovu nechá míchat 20 hodin při laboratorní teplotě. Potom se reakční směs vlije do destilované vody (2000 ml) a extrahuje se ethylacetátem (5 x 500 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltrují a zahustí na rotační vakuové odparce do sucha. Odparek se čistí kolonovou chromatografií (silikagel, mobilní fáze dichlormethan methanol v poměru 20:1). Frakce obsahující produkt se spojí a zahustí na rotační vakuové odparce. Výtěžek 36,6 gramu, 95 %.

Claims (6)

1. Způsob přípravy 7-trialkylsilylbaccatinu III obecného vzorce I ve kterém obecné symboly R, které jsou stejné anebo odlišné, znamenají alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a případně jsou substituované fenylovou skupinou, vyznačující se tím, že se 10-deacetylbaccatin vzorce II uvede do reakce se silylačním činidlem obecného vzorce III

Cl-Si(R)₃ (III), ve kterém obecné symboly R mají uvedený význam, a potom nejprve s kyselinou octovou a následně s acetylchloridem nebo acetylbromidem bez izolace meziproduktu.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že použitým rozpouštědlem je pyridin.

3. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se použije 5 až 10 molámí nadbytek kyseliny octové, s výhodou 6 molámí nadbytek.

4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se následně použije 5 až 10 molámí nadbytek acetylchloridu anebo acetylbromidu.

5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že mezi přidáním kyseliny octové a přidáním acetylchloridu anebo acetylbromidu je časový rozdíl, optimálně 30 až 60 minut.

6. Způsob podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že reakce se provádí při teplotách -10 až 25 °C.