JP2023032757A - エポキシアミン化合物の製造方法 - Google Patents

エポキシアミン化合物の製造方法 Download PDF

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章 西山
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Abstract

【課題】医薬品中間体として有用なエポキシアミン化合物を安全に製造することを目的とする。【解決手段】上記課題は、下記式（７）TIFF2023032757000026.tif2327で表されるエポキシアミン化合物（７）の製造方法において、下記式（４）で表される第２アミド化合物（４）を塩基及び酸化剤で処理して下記式（５）で表される第１の６員炭化水素環アミン化合物（５）又はその塩を製造する工程を有することにより解決される。TIFF2023032757000027.tif2590【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品中間体として有用なエポキシアミン化合物の製造方法、特に市中感染症治療薬Ｌｅｆａｍｕｌｉｎの合成に必要なエポキシアミン化合物の製造方法に関する。
６員炭化水素環を有するエポキシアミン化合物（以下、単にエポキシアミン化合物と称する場合がある）は、下記式の反応（ｉｖ）で得られる化合物を含み、医薬品中間体として有用な化合物である。例えば、ＬｅｆａｍｕｌｉｎはＮａｂｒｉｖａ社をオリジネーターとする感染症治療薬であり、該治療薬はＣＡＢＰ（市中肺炎）の治療薬として上市されているほか、ＡＢＳＳＩ（皮膚細菌感染症）といった疾患への適用が検討されている。Ｌｅｆａｍｕｌｉｎは、エポキシアミン化合物を経由して合成できることが知られており、Ｎａｂｒｉｖａ社は以下のような、エポキシアミン化合物の合成方法を開示している（特許文献１）。
Figure 2023032757000001
特開２０１７－００８０７５号公報
しかしながら、上記製造方法では、工程ｉｉｉのクルチウス転位反応によって６員炭化水素環アミン化合物を製造しているところ、爆発性が懸念されるアジド中間体を経由する必要があり、安全面に課題がある。
さらに、工程ｉｖの位置選択的なエポキシ化によってエポキシアミン化合物を製造しているところ、爆発性を有する過安息香酸を用いる必要があり、さらにそのジアステレオ選択性が十分でないなど、安全上の観点および収率の観点から課題を有していた。
本発明の目的は、Ｌｅｆａｍｕｌｉｎの合成中間体とすることが可能な特定のエポキシアミン化合物を安全に製造することにある。本発明の必須ではない目的には、望まぬジアステレオマーを生じさせることなく前記特定のエポキシアミン化合物を製造することなども含まれる。
前記課題を解決し得た本発明は以下の通りである。
［１］ 下記式（４）
Figure 2023032757000002
［式（４）中、Ｒ1は水酸基の保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。式（４）で表される化合物は、ラセミ体であってもよい。］
で表される第２アミド化合物（４）を塩基及び酸化剤で処理して下記式（５）
Figure 2023032757000003
［式（５）中、Ｒ1及びＸは、前記と同じ意味を示す。式（５）で表される化合物は、ラセミ体であってもよい。］
で表される第１の６員炭化水素環アミン化合物（５）又はその塩を製造する工程を有することを特徴とする、下記式（７）
Figure 2023032757000004
［式（７）中、Ｒ2はアミノ基の保護基を示す。式（７）で表される化合物は、ラセミ体であってもよい。］
で表されるエポキシアミン化合物（７）の製造方法。
［２］ 前記第１の６員炭化水素環アミン化合物（５）又はその塩のアミノ基に保護基を導入することで、下記式（６）
Figure 2023032757000005
［式（６）中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは前記と同じ意味を示す。式（６）で表される化合物は、ラセミ体であってもよい。］
で表される第２の６員炭化水素環アミン化合物（６）を製造する工程；及び
前記第２の６員炭化水素環アミン化合物（６）を、溶媒中、塩基で処理して前記エポキシアミン化合物（７）を製造する工程；
をさらに含む［１］に記載の製造方法。
［３］ 前記第２アミド化合物（４）から第１の６員炭化水素環アミン化合物（５）又はその塩を製造する工程を行うに先立って、
下記式（２）
Figure 2023032757000006
［式（２）中、Ｘは前記と同じ意味を示す。式（２）で表される化合物は、ラセミ体であってもよい。］
で表されるラクトン化合物（２）にアンモニアを作用させることにより、下記式（３）
Figure 2023032757000007
［式（３）中、Ｘは前記と同じ意味を示す。式（３）で表される化合物は、ラセミ体であってもよい。］
で表される第１アミド化合物（３）を製造する工程；及び
前記第１アミド化合物（３）の水酸基に保護基を導入することにより、前記第２アミド化合物（４）を製造する工程；をこの順で行う、［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］ 前記ラクトン化合物（２）から第１アミド化合物（３）を製造する工程を行うに先立って、下記式（１）
Figure 2023032757000008
［式（１）で表される化合物は、ラセミ体であってもよい。］
で表されるシクロヘキセンカルボン酸（１）をハロゲン化剤で処理することにより、前記ラクトン化合物（２）を製造する工程を行う、［３］に記載の製造方法。
本発明によれば、Ｌｅｆａｍｕｌｉｎの合成中間体とすることが可能な特定のエポキシアミン化合物を安全に製造できる。また本発明の好ましい態様によれば、望まぬジアステレオマーを生じさせることなく前記特定のエポキシ化合物を製造することができる。
以下に、本発明にかかる方法を詳細に述べる。なお、本明細書において、「当量」とは「モル当量」（原料１モルに対する物質量（モル比））を意味する。
本発明は、下記式（７）
Figure 2023032757000009
［式（７）中、Ｒ2はアミノ基の保護基を示す。式（７）で表される化合物は、ラセミ体であってもよい。］
で表されるエポキシアミン化合物（７）の製造方法に関する。
Ｒ2で表されるアミノ基の保護基としては、公知のアミノ基の保護基であれば特に限定されないが、＊－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12で表されるアシル系保護基（アミド形成基）、または＊－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12で表されるエステル系保護基（カルバメート形成基）であることが好ましい（＊は結合手を表す）。前記Ｒ12は、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基を表す。
Ｒ12で表される炭素数１～２０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などの炭素数１～１０のアルキル基が好ましく、炭素数１～６のアルキル基がより好ましい。該アルキル基が有していてもよい置換基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基などの炭素数１～６のアルキルオキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などの炭素数２～１０のアルコキシカルボニル基；アセチル基、プロピオニル基などの炭素数２～１０のアシル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基などの炭素数３～２０のトリアルキルシリル基などが挙げられる。
Ｒ12で表される炭素数３～２０のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などの炭素数３～１０のシクロアルキル基が好ましい。該シクロアルキル基が有していてもよい置換基としては、Ｒ12で表される炭素数１～２０のアルキル基が有していてもよい置換基と同様である。
Ｒ12で表される炭素数７～２０のアラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基などの炭素数７～１５のアラルキル基が好ましく、炭素数７～１０のアラルキル基がより好ましい。該アラルキル基が有していてもよい置換基としては、Ｒ12で表される炭素数１～２０のアルキル基が有していてもよい置換基と同様である。
Ｒ12で表される炭素数６～２０のアリール基としては、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基などが挙げられ、炭素数６～１０のアリール基であることが好ましい。該アリール基が有していてもよい置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基などの炭素数１～６のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基などの炭素数１～６のアルキルオキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などの炭素数２～１０のアルコキシカルボニル基；アセチル基、プロピオニル基などの炭素数２～１０のアシル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基などの炭素数３～２０のトリアルキルシリル基などが挙げられる。
中でも、Ｒ2で表されるアミノ基の保護基としては、＊－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ12で表されるアシル系保護基（＊は結合手を表す）であることが好ましく、Ｒ12が置換基を有していてもよい炭素数１～２０（好ましくは１～６）のアルキル基であるアシル系保護基がより好ましく、Ｒ12がハロゲン原子を有していてもよい炭素数１～２０（好ましくは１～６）のアルキル基であるアシル系保護基がさらに好ましく、トリフルオロアセチル基が特に好ましい。
［工程ａ］
本発明のエポキシアミン化合物（７）の製造方法は、下記式（４）で表される第２アミド化合物（４）を塩基及び酸化剤で処理して下記式（５）で表される第１の６員炭化水素環アミン化合物（５）又はその塩を製造する工程（工程ａ）を含む。上述の通り、従来は、Ｌｅｆａｍｕｌｉｎの合成中間体としてのエポキシアミン化合物を製造するに当たって、爆発性が懸念されるアジド中間体を経由するクルチウス転位反応が用いられていたが、本発明では工程ａのホフマン転位反応が採用されているため、Ｌｅｆａｍｕｌｉｎの合成中間体とすることが可能な特定のエポキシアミン化合物を安全に製造できる。
Figure 2023032757000010
［式（４）及び式（５）中、Ｒ1は水酸基の保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。式（４）で表される化合物及び式（５）で表される化合物は、それぞれ、ラセミ体であってもよい。］
Ｒ1で表される水酸基の保護基としては、＊－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ11で表されるエステル系保護基（炭酸エステル形成基）、＊－Ｓｉ（Ｒ11）3で表されるシリル系保護基（シロキサン形成基）、＊－Ｒ11で表される基（エーテル形成基）、および＊－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11で表されるアシル系保護基（エステル形成基）からなる群から選択されるいずれか１つであることが好ましい（＊は結合手を表す）。前記Ｒ11は、置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基、又は置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基を表す。
Ｒ11で表される置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基としては、Ｒ12で表される置換基を有していてもよい炭素数１～２０のアルキル基と同様の基が挙げられ、Ｒ11で表される置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基としては、Ｒ12で表される置換基を有していてもよい炭素数３～２０のシクロアルキル基と同様の基が挙げられ、Ｒ11で表される置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基としては、Ｒ12で表される置換基を有していてもよい炭素数７～２０のアラルキル基と同様の基が挙げられ、Ｒ11で表される置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基としては、Ｒ12で表される置換基を有していてもよい炭素数６～２０のアリール基と同様の基が挙げられる。
Ｒ1で表される水酸基の保護基としては、＊－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ11で表されるアシル系保護基（＊は結合手を表す）が好ましく、Ｒ11が置換基を有していてもよい炭素数１～２０（好ましくは１～６）のアルキル基であるアシル系保護基がより好ましい。
Ｘで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、好ましくは臭素原子である。
工程ａで用いる酸化剤は特に限定されないが、ヨードベンゼンジアセタート、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンなどの超原子価ヨウ素酸化剤；１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインなどのブロモヒダントイン類；１，３－ジメチル－５，５－ジブロモヒダントイン次亜塩素酸ナトリウム、臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードシクシンイミド、四酢酸鉛などが挙げられる。中でも、酸化剤としては、超原子価ヨウ素酸化剤を用いることが好ましい。
工程ａで用いられる酸化剤の量は、特に限定されないが、第２アミド化合物（４）１当量に対して、０．６～１．５当量が好ましく、０．８～１．２当量がより好ましい。
工程ａで用いる塩基は特に限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジンなどをはじめとする有機塩基や、ナトリウム、カリウムもしくはリチウムなどのアルカリ金属；マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属；それらの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩などの無機塩基が挙げられる。中でも、塩基としては、有機塩基を用いることが好ましい。
工程ａで用いられる塩基の量は、特に限定されないが、第２アミド化合物（４）１当量に対して、０．０１～１当量が好ましく、０．０３～０．１当量がより好ましい。
工程ａは、反応溶媒の存在下で実施することが好ましい。工程ａで用いられる反応溶媒は、特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼンなどのハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレアなどのウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミドなどのホスホン酸トリアミド系溶媒；水などが挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。好ましくはエーテル系溶媒と水の混合溶媒、又はニトリル系溶媒と水の混合溶媒であり、より好ましくはテトラヒドロフランと水の混合溶媒、又はアセトニトリルと水の混合溶媒である。
工程ａで反応溶媒を用いる場合、反応溶媒の量は、特に限定されないが、第２アミド化合物（４）に対して、２倍～５０倍（ｖｏｌ／ｗｔ）が好ましく、５倍～３０倍（ｖｏｌ／ｗｔ）がより好ましい。
工程ａの反応温度は、特に限定されないが、－２０℃～反応溶媒の沸点が好ましく、２０℃～６０℃がより好ましい。
工程ａの反応時間は、特に限定されないが、３０分～１２０時間が好ましく、１時間～６時間がより好ましい。
なお、第２アミド化合物（４）、酸化剤、塩基、および必要に応じて用いられる反応溶媒の添加方法や添加順序は特に限定されない。
工程ａで得られる第１の６員炭化水素環アミン化合物（５）は塩を形成していてもよく、フリーのアミン化合物でもよい。前記塩を形成する酸は、系中に含まれる酸であってもよく、系外から添加する酸であってもよく、系中に含まれる酸であること、特に酸化剤に含まれる酸であることが好ましい。また前記塩は、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などのカルボン酸塩が好ましく、酢酸塩がより好ましい。
［工程ｂ～ｃ］
本発明は、さらに、
工程ａで得られた第１の６員炭化水素環アミン化合物（５）又はその塩のアミノ基に保護基を導入することで、下記式（６）で表される第２の６員炭化水素環アミン化合物（６）を製造する工程（工程ｂ）；及び
前記第２の６員炭化水素環アミン化合物（６）を、溶媒中、塩基で処理して前記エポキシアミン化合物（７）を製造する工程（工程ｃ）；を含むことが好ましい。
Figure 2023032757000011
［式（６）中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは前記と同じ意味を示す。式（６）で表される化合物は、ラセミ体であってもよい。］
工程ｂ及び工程ｃによれば、特定のエポキシアミン化合物を製造する際に、爆発性を有する過安息香酸を用いる必要がなく、より安全にエポキシアミン化合物を製造することが可能となる。以下、工程ｂ及び工程ｃについて順に説明する。
［工程ｂ］
工程ｂは、工程ａで得られた第１の６員炭化水素環アミン化合物（５）又はその塩のアミノ基に保護基を導入し第２の６員炭化水素環アミン化合物（６）を製造する工程である。
アミノ基の保護には、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著 Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第５版、ＷＩＬＥＹ－ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ社出版）や他の文献に記載の定法を適宜利用できる。例えば、好ましい態様であるトリフルオロアセチル基による保護には、酸塩化物、酸無水物、混合酸無水物、エステル化物、縮合剤などのアミノ基保護試薬を適宜用いることができ、好ましくはトリフルオロ酢酸無水物、トリフルオロ酢酸エチルなどを用いることができる。
工程ｂで用いられるアミノ基保護試薬（保護基となる結合を有する化合物）の量は、特に限定されないが、第１の６員炭化水素環アミン化合物（５）又はその塩１当量に対して、１～１０当量が好ましく、２～５当量がより好ましい。
工程ｂでの保護基導入反応は、必要に応じて、塩基の存在下で行ってもよい。工程ｂで用いる塩基としては、工程ａで例示した塩基と同様の塩基が挙げられ、中でも有機塩基を用いることが好ましい。
工程ｂで塩基を用いる場合、塩基の量は、特に限定されないが、第１の６員炭化水素環アミン化合物（５）又はその塩１当量に対して、１～２０当量が好ましく、３～１０当量がより好ましい。
工程ｂは、反応溶媒の存在下で実施することが好ましい。工程ｂで用いられる反応溶媒は、特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどのエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼンなどのハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレアなどのウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミドなどのホスホン酸トリアミド系溶媒などが挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。工程ｂで用いられる反応溶媒としては、エーテル系溶媒及びニトリル系溶媒からなる群から選択される少なくとも１種以上を用いることが好ましく、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルからなる群から選択される少なくとも１種以上を用いることがより好ましい。
工程ｂで反応溶媒を用いる場合、反応溶媒の量は、特に限定されないが、第１の６員炭化水素環アミン化合物（５）又はその塩に対して、２倍～５０倍（ｖｏｌ／ｗｔ）が好ましく、５倍～３０倍（ｖｏｌ／ｗｔ）がより好ましい。
工程ｂの反応温度は、特に限定されないが、－２０℃～反応溶媒の沸点が好ましく、０℃～６０℃がより好ましい。
工程ｂの反応時間は、特に限定されないが、３０分～１２０時間が好ましく、１時間～６時間がより好ましい。
なお、第１の６員炭化水素環アミン化合物（５）又はその塩、及びアミノ基保護試薬、並びに、必要に応じて用いられる塩基、及び反応溶媒の添加方法や添加順序は特に限定されない。
［工程ｃ］
工程ｃは、工程ｂで得られた第２の６員炭化水素環アミン化合物（６）の水酸基の保護基の脱保護と、エポキシ部位の合成を行い、エポキシアミン化合物（７）を製造する工程である。具体的に工程ｃは、第２の６員炭化水素環アミン化合物（６）を、塩基及び溶媒の存在下で処理する工程である。
工程ｃで用いる塩基としては、工程ａで例示した塩基と同様の塩基が挙げられ、中でも無機塩基を用いることが好ましく、アルカリ金属の炭酸塩を用いることがより好ましい。
工程ｃで用いる塩基の量は、特に限定されないが、第２の６員炭化水素環アミン化合物（６）１当量に対して、０．１～１０当量が好ましく、０．５～３当量がより好ましい。
工程ｃで用いる溶媒としては、メタノール、エタノールなどのアルコール系有機溶媒、水、もしくは、アルコール系有機溶媒と水の混合物を用いることが好ましい。
工程ｃで用いる溶媒の量は、特に限定されないが、エポキシアミン化合物（６）に対して、２倍～５０倍（ｖｏｌ／ｗｔ）が好ましく、５倍～３０倍（ｖｏｌ／ｗｔ）がより好ましい。
工程ｃの反応温度は、特に限定されないが、－２０℃～溶媒の沸点が好ましく、２０℃～６０℃がより好ましい。
工程ｃの反応時間は、特に限定されないが、３０分～１２０時間が好ましく、１時間～６時間がより好ましい。
なお、第２の６員炭化水素環アミン化合物（６）、塩基、および反応溶媒の添加方法や添加順序は特に限定されない。
［工程ｄ～ｅ］
本発明は、さらに、
第２アミド化合物（４）から第１の６員炭化水素環アミン化合物（５）又はその塩を製造する工程ａを行うに先立って、
下記式（２）で表されるラクトン化合物（２）にアンモニアを作用させることにより、下記式（３）で表される第１アミド化合物（３）を製造する工程（工程ｄ）；及び
前記第１アミド化合物（３）の水酸基に保護基を導入することにより、前記第２アミド化合物（４）を製造する工程（工程ｅ）；をこの順で行うことが好ましい。
Figure 2023032757000012
［式（２）及び式（３）中、Ｘは前記と同じ意味を示す。式（２）で表される化合物及び式（３）で表される化合物は、それぞれ、ラセミ体であってもよい。］
本発明の製造方法が工程ｄ～ｅを含むことにより、望まぬジアステレオマーを生じさせることなくエポキシアミン化合物（７）を製造することが可能となる。以下、工程ｄ及び工程ｅについて順に説明する。
［工程ｄ］
工程ｄは、ラクトン化合物（２）にアンモニアを作用させることにより、第１アミド化合物（３）を製造する工程である。
工程ｄで用いられるアンモニアの量は特に限定されないが、ラクトン化合物（２）１当量に対して、１当量～５当量が好ましく、１．５当量～２．５当量がより好ましい。また添加方法としては、アンモニアガスを反応溶液に直接導入してもよいし、予め溶液（好ましくは水溶液）としたものを添加してもよい。
工程ｄは、反応溶媒の存在下で実施することが好ましい。工程ｄで用いられる反応溶媒としては、工程ｂで例示した反応溶媒と同様の溶媒が挙げられ、エーテル系溶媒及びニトリル系溶媒からなる群から選択される少なくとも１種以上を用いることが好ましく、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルからなる群から選択される少なくとも１種以上を用いることがより好ましい。
工程ｄで反応溶媒を用いる場合、反応溶媒の量は、特に限定されないが、ラクトン化合物（２）に対して、２倍～５０倍（ｖｏｌ／ｗｔ）が好ましく、５倍～３０倍（ｖｏｌ／ｗｔ）がより好ましい。
工程ｄの反応温度は、特に限定されないが、－２０℃～６０℃が好ましく、０℃～３０℃がより好ましい。
工程ｄの反応時間は、特に限定されないが、３０分～１２０時間が好ましく、１０時間～３０時間がより好ましい。
なお、ラクトン化合物（２）、アンモニア、および反応溶媒の添加方法や添加順序は特に限定されない。
［工程ｅ］
工程ｅは、工程ｄで得られた第１アミド化合物（３）の水酸基に保護基を導入することにより、前記第２アミド化合物（４）を製造する工程である。
水酸基の保護基としては、前記第２アミド化合物（４）で例示したものを使用でき、その導入には、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著 Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第５版、ＷＩＬＥＹ－ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ社出版）や他の文献に記載の定法を適宜利用できる。例えば、アシル系保護基の導入には、酸塩化物、酸無水物、混合酸無水物、縮合剤などの水酸基保護試薬を用いることができ、中でも酸無水物を用いることが好ましい。
工程ｅで用いられる水酸基保護試薬（保護基となる結合を有する化合物）の量は、特に限定されないが、第１アミド化合物（３）１当量に対して、０．５～１０当量が好ましく、１～５当量がより好ましい。
工程ｅにおける反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。工程ｅで用いる塩基としては、工程ａで例示した塩基と同様の塩基が挙げられ、中でも有機塩基を用いることが好ましい。
工程ｅで塩基を用いる場合、塩基の量は、特に限定されないが、第１アミド化合物（３）１当量に対して、０．５～１０当量が好ましく、１～５当量がより好ましい。
工程ｅは、反応溶媒の存在下で実施することが好ましい。工程ｅで用いられる反応溶媒としては、工程ｂで例示した反応溶媒と同様の溶媒が挙げられ、エーテル系溶媒及びニトリル系溶媒からなる群から選択される少なくとも１種以上を用いることが好ましく、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルからなる群から選択される少なくとも１種以上を用いることがより好ましい。
工程ｅで反応溶媒を用いる場合、反応溶媒の量は、特に限定されないが、第１アミド化合物（３）に対して、１倍～５０倍（ｖｏｌ／ｗｔ）が好ましく、２倍～３０倍（ｖｏｌ／ｗｔ）がより好ましい。
工程ｅの反応温度は、特に限定されないが、－２０℃～反応溶媒の沸点が好ましく、２０℃～６０℃がより好ましい。
工程ｅの反応時間は、特に限定されないが、３０分～１２０時間が好ましく、１時間～６時間がより好ましい。
なお、第１アミド化合物（３）及び水酸基保護試薬、並びに、必要に応じて用いられる塩基及び反応溶媒の添加方法や添加順序は特に限定されない。
［工程ｆ］
本発明は、さらに、前記ラクトン化合物（２）から第１アミド化合物（３）を製造する工程ｄを行うに先立って、下記式（１）で表されるシクロヘキセンカルボン酸（１）をハロゲン化剤で処理することにより、前記ラクトン化合物（２）を製造する工程（工程ｆ）を行ってもよい。
Figure 2023032757000013
［式（１）で表される化合物は、ラセミ体であってもよい。］
工程ｆで用いられるハロゲン化剤は特に限定されないが、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウムなどの次亜塩素酸塩；次亜臭素酸ナトリウム、次亜臭素酸カリウムなどの次亜臭素酸塩；塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン；Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミドなどのＮ－ハロスクシンイミド類、Ｎ－クロロイソシアヌル酸、Ｎ－ブロモイソシアヌル酸などのＮ－ハロイソシアヌル酸類；１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントインなどのクロロヒダントイン類；１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントインなどのブロモヒダントイン類；１，３－ジヨード－５，５－ジメチルヒダントインなどのヨードヒダントイン類；等が挙げられる。好ましくは臭素、Ｎ－ブロモスクシンイミド又はブロモヒダントイン類である。
工程ｆで用いられるハロゲン化剤の量は特に限定されないが、シクロヘキセンカルボン酸（１）１当量に対して、０．８当量～５当量が好ましく、１当量～３当量がより好ましい。
工程ｆの反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。工程ｆで用いられる塩基は特に限定されないが、酸化カルシウム又は水酸化カルシウムであることが好ましく、酸化カルシウムを用いることがより好ましい。
工程ｆで用いられる塩基の量は特に限定されないが、シクロヘキセンカルボン酸（１）１当量に対して、０．０１当量～１当量が好ましく、０．０５当量～０．５当量がより好ましい。
工程ｆは、反応溶媒の存在下で実施することが好ましい。工程ｆで用いられる反応溶媒としては、工程ｂで例示した反応溶媒と同様の溶媒が挙げられ、エーテル系溶媒及びニトリル系溶媒からなる群から選択される少なくとも１種以上を用いることが好ましく、テトラヒドロフラン及びアセトニトリルからなる群から選択される少なくとも１種以上を用いることがより好ましい。
工程ｆで反応溶媒を用いる場合、反応溶媒の量は、特に限定されないが、シクロヘキセンカルボン酸（１）に対して、２倍～５０倍（ｖｏｌ／ｗｔ）が好ましく、５倍～３０倍（ｖｏｌ／ｗｔ）がより好ましい。
工程ｆの反応温度は、特に限定されないが、－２０℃～反応溶媒の沸点が好ましく、２０℃～６０℃がより好ましい。
工程ｆの反応時間は、特に限定されないが、３０分～１２０時間が好ましく、１時間～６時間がより好ましい。
なお、シクロヘキセンカルボン酸（１）及びハロゲン化剤、並びに、必要に応じて用いられる塩基及び反応溶媒の添加方法や添加順序は特に限定されない。
好ましい原料であるシクロヘキセンカルボン酸（１）としては、光学活性体を用いてもよい。また、工程ａ～ｆのいずれかの段階で光学分割を行ってもよいし、本発明の方法で得られたエポキシアミン化合物（７）の光学分割を行ってもよい。光学分割の方法としては、従来公知の方法を用いることができる。本発明は、エナンチオマーが副生する工程を有していないため、光学活性体であるシクロヘキセンカルボン酸（１）を用いた場合、及び、工程ａ～ｆのいずれかの段階で光学分割を行った場合には、その光学純度を維持したまま、目的物であるエポキシアミン化合物（７）を合成することが可能である点で好ましい。また、工程ａ～ｆ（特に、工程ｃ～ｆ）では、系中に固体が発生し、そこで優先晶析が行われる場合もあり、追加の操作を行わなくても光学純度を高めることが可能である点でより好ましい。
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前記及び／又は後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
本実施例で変換率、含量および化学純度評価に用いた分析条件は以下の通りである。
（分析条件）
カラム：５Ｃ１８－ＡＲ－ＩＩ
流速：０．８ｍｉｎ／ｍＬ
移動相Ａ：アセトニトリル、移動相Ｂ：０．１％リン酸水溶液
（グラジエント条件）
０．０１分 移動相Ａ：移動相Ｂ＝１５：８５
２２．５０分 移動相Ａ：移動相Ｂ＝８０：２０
２７．４９分 移動相Ａ：移動相Ｂ＝８０：２０
２７．５０分 移動相Ａ：移動相Ｂ＝１５：８５
３０．１０分 Ｓｔｏｐ
カラム温度：４０℃
検出波長：２１０ｎｍ
（実施例１）ブロモラクトン化合物の合成
Figure 2023032757000014
式（１１）の（ｒａｃ）－３－シクロヘキセン－１－カルボン酸（２．０ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０．０ｍＬのアセトニトリル（化合物（１１）の５倍量（ｖｏｌ／ｗｔ））に溶解させ、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．９６g、１６．６５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、酸化カルシウム（８８．９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びアセトニトリル４．０ｍＬ（化合物（１１）の２倍量（ｖｏｌ／ｗｔ））の溶液にシリンジポンプを用いて３０分かけて滴下した。その後、ジャケット温度２５℃で１時間攪拌した後にろ過を行った。得られたろ液をジャケット温度３０℃にて濃縮乾固した後に、室温にて真空乾燥を行った。
得られた固体に蒸留水１０．０ｍＬ（化合物（１１）の５倍量（ｖｏｌ／ｗｔ））を加え、ジャケット温度５０℃にて１５分間攪拌し、固体を５０℃でろ取した。再度、固体に蒸留水１０．０ｍＬ（化合物（１１）の５倍量（ｖｏｌ／ｗｔ））を加え、ジャケット温度５０℃にて１５分間攪拌し、固体を５０℃でろ取した。得られた固体を室温にて真空乾燥を行い、ブロモラクトン（１２）を白色固体として取得した（２．８２ｇ、純度７７．８％、収率８６．８％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．８１（ｄｄ、Ｊ＝５．０，５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝４．７，４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４５－２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３６－２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｄｄ、Ｊ＝１６．３，５．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５，１３．５，５．４，２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８－１．８３（ｍ、１Ｈ）
（実施例２）ラクトン部位の開環反応
Figure 2023032757000015
ブロモラクトン（１２）５００．０ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びテトラヒドロフラン３．１ｍＬ（ブロモラクトン（１２）の６．２倍量（ｖｏｌ／ｗｔ））からなる溶液に、２８ｗｔ％アンモニア水溶液２９６.８ｍｇ（４．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下し、２５℃で２０時間攪拌した。メタノールで反応液を移液した後、ジャケット温度２０℃で減圧濃縮を行った。アミド体（１３）及びエポキシアミド（１８）を含む混合物を白色固体として得た（アミド体（１３）：５１６．８ｍｇ、収率９５．４％、エポキシアミド（１８）：４．９ｍｇ、収率１．４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ３．８１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．０，９．７，４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２，９．７，４．６Ｈｚ、１Ｈ)、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ)；
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：δ１７９．８（１Ｃ）、７５．３(１ＣＨ)、５８．９（１Ｃ）、４３．８（１ＣＨ）、３８．９（１ＣＨ2）、３６．８（１ＣＨ2）、３０．８（１ＣＨ2）
（実施例３）水酸基への保護基導入
Figure 2023032757000016
アミド体（１３）８．１３ｇ（３６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びテトラヒドロフラン１６．３ｍＬ（アミド体（１３）の２倍量（ｖｏｌ／ｗｔ））からなる溶液に、ピリジン８．３ｍＬ（１０２．８ｍｍｏｌ、２．８当量）、及び無水酢酸７．３ｍＬ（７７．２ｍｍｏｌ、２．１当量）を室温で添加し、５０℃で３時間攪拌した。反応後のスラリー溶液を室温に下げてヘキサン４０．７ｍＬを加え、１５分撹拌した後、０℃で４０分攪拌し、白色固体を濾過した。白色固体を０℃で冷やしたヘキサンで洗浄した。その白色固体を水８１ｍＬに添加し、室温で１時間攪拌した後、０℃で２０分攪拌し、白色固体を濾過した。白色固体を０℃で冷やした水で洗浄後、４０℃で３時間半減圧乾燥を行うことで化合物（１４）を白色固体として得た（８．２３ｇ、純度９８．６ａｒｅａ％、収率８３．９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５，１０．３，４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．０，１０．３，４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．９８－１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６７－１．５６（ｍ，２Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１７５．３（１Ｃ）、１７０．２（１Ｃ）、７５．３（１ＣＨ）、５１．３（１ＣＨ）、４２．１（１ＣＨ）、３５．２（１ＣＨ2）、３４．８（１ＣＨ2）、２９．４（１ＣＨ2）、２１．０（１ＣＨ3）
（実施例４）ホフマン転位、及びアミノ基への保護基導入
Figure 2023032757000017
化合物（１４）（２６４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びアセトニトリル／水（１／１）５．０ｍＬ（化合物（１４）に対して１９倍量（ｖｏｌ／ｗｔ））からなる溶液に、ピリジン４μＬ（０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及びヨードベンゼンジアセタート３５４ｍｇ（１１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で加え、１時間攪拌した。反応液を１５分間減圧濃縮（ジャケット温度４０℃、８０ｍｍＨｇ）し、容器の底に分離した赤い油状物（２３３ｍｇ）を除去した。反応液にトルエン７．９ｍＬを加え、ジャケット温度４０℃、３０ｍｍＨｇで減圧濃縮を行った。室温で１時間真空乾燥を行うことで赤褐色のアモルファスが３１１ｍｇ得られた。そこにテトラヒドロフラン１．０６ｍＬ（化合物（１４）に対して４倍量（ｖｏｌ／ｗｔ））を加え、ピリジン０．３２ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で滴下した。トリフルオロ酢酸エチル０．３６ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で滴下し、その後５０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍＬを加えた。有機層と水層に分離後、水層をさらにジクロロメタン５ｍＬで２回抽出を行った。集めた有機層を飽和食塩水５ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮をすることにより赤褐色のオイルと固体となった。これをカラム精製（Ｒｆ＝０．２９，０．４０、ｎ－Ｈｅｘａｎｅ／Ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１、ｕｌｔｒａｐａｋ Ｂ、ｇｒａｄｉｅｎｔ）することで、トリフルオロアセトアミド体（ＴＦＡアミド体）（１６）を薄いピンク色の固体として得た（１．８１ｇ、純度９８．４ａｒｅａ％、収率７９．６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．３９－２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．１３－２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．００－１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６４－１．５１（ｍ，２Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１５６．２（ｑ、Ｊ＝３７．２Ｈｚ、１Ｃ）、１１５．７（ｑ、Ｊ＝２８８．５Ｈｚ、１Ｃ）、７３．０（１ＣＨ）、４８．９（１ＣＨ）、４５．７（１ＣＨ）、３３．６（１ＣＨ2）、２９．４（１ＣＨ2）、２９．０（１ＣＨ2）、２０．９（１ＣＨ3）；
19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ－７５．９
（実施例５）化学選択的脱保護とエポキシ化
Figure 2023032757000018
ＴＦＡアミド体（１６）１３２８．４ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びメタノール２０ｍＬ（ＴＦＡアミド体（１６）に対して１５倍量（ｖｏｌ／ｗｔ））からなる溶液に、炭酸カリウム５５３．０ｍｇ（４．００ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で２時間撹拌した。０℃に降温し、固体を濾別した後、ろ液をジャケット温度２０℃で減圧濃縮した。得られた白色スラリー固体２３２９．６ｍｇに酢酸エチル１３．３ｍＬ、水４．４ｍＬを加え、水層を分離後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾別後、ジャケット温度３０℃で減圧濃縮を行い、１７時間真空乾燥することにより化合物（１７）を白色固体として得た（８２４．６ｍｇ、純度９５．３ａｒｅａ％、収率９３．７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２２－４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．３２－３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．５，５．２，１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２－２．０１（ｍ，３Ｈ）、１．７５－１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．５５－１．４６（ｍ，１Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１５６．３（ｑ、Ｊ＝３６．６Ｈｚ、１Ｃ）、１１５．８（ｑ、Ｊ＝２８７．６Ｈｚ、１Ｃ）、５２．１（１ＣＨ）、５１．９（１ＣＨ）、４３．４（１ＣＨ）、２９．１（１ＣＨ2）、２３．８（１ＣＨ2）、２０．２（１ＣＨ2）；
19Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ－７６．０

Claims (4)

  1. 下記式（４）
    Figure 2023032757000019
    ［式（４）中、Ｒ1は水酸基の保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。式（４）で表される化合物は、ラセミ体であってもよい。］
    で表される第２アミド化合物（４）を塩基及び酸化剤で処理して下記式（５）
    Figure 2023032757000020
    ［式（５）中、Ｒ1及びＸは、前記と同じ意味を示す。式（５）で表される化合物は、ラセミ体であってもよい。］
    で表される第１の６員炭化水素環アミン化合物（５）又はその塩を製造する工程を有することを特徴とする、下記式（７）
    Figure 2023032757000021
    ［式（７）中、Ｒ2はアミノ基の保護基を示す。式（７）で表される化合物は、ラセミ体であってもよい。］
    で表されるエポキシアミン化合物（７）の製造方法。
  2. 前記第１の６員炭化水素環アミン化合物（５）又はその塩のアミノ基に保護基を導入することで、下記式（６）
    Figure 2023032757000022
    ［式（６）中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは前記と同じ意味を示す。式（６）で表される化合物は、ラセミ体であってもよい。］
    で表される第２の６員炭化水素環アミン化合物（６）を製造する工程；及び
    前記第２の６員炭化水素環アミン化合物（６）を、溶媒中、塩基で処理して前記エポキシアミン化合物（７）を製造する工程；
    をさらに含む請求項１に記載の製造方法。
  3. 前記第２アミド化合物（４）から第１の６員炭化水素環アミン化合物（５）又はその塩を製造する工程を行うに先立って、
    下記式（２）
    Figure 2023032757000023
    ［式（２）中、Ｘは前記と同じ意味を示す。式（２）で表される化合物は、ラセミ体であってもよい。］
    で表されるラクトン化合物（２）にアンモニアを作用させることにより、下記式（３）
    Figure 2023032757000024
    ［式（３）中、Ｘは前記と同じ意味を示す。式（３）で表される化合物は、ラセミ体であってもよい。］
    で表される第１アミド化合物（３）を製造する工程；及び
    前記第１アミド化合物（３）の水酸基に保護基を導入することにより、前記第２アミド化合物（４）を製造する工程；をこの順で行う、請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 前記ラクトン化合物（２）から第１アミド化合物（３）を製造する工程を行うに先立って、下記式（１）
    Figure 2023032757000025
    ［式（１）で表される化合物は、ラセミ体であってもよい。］
    で表されるシクロヘキセンカルボン酸（１）をハロゲン化剤で処理することにより、前記ラクトン化合物（２）を製造する工程を行う、請求項３に記載の製造方法。
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