JP4742239B2

JP4742239B2 - ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体およびその中間体の製造方法

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Publication number: JP4742239B2
Application number: JP2006538449A
Authority: JP
Inventors: ハートナー，フレデリック・ダブリュー; タン，ルーシー; 修祥安田; 直樹吉川
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-11-07
Filing date: 2004-11-03
Publication date: 2011-08-10
Anticipated expiration: 2024-11-03
Also published as: US7786314B2; HK1096971A1; TW200530178A; TWI347316B; US20070112030A1; KR101204145B1; WO2005047215A3; CN1898224A; RU2006119924A; AU2004289652A1; AU2004289652B2; CN101654410A; HK1139124A1; JP2007513070A; EP1689727A2; CA2544560A1; CN100475800C; RU2388747C2; CA2544560C; AU2004289652B8

Description

本発明は、代謝型グルタミン酸受容体の調節物質として有用なビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の製造方法に関する。また、本発明は、この製造工程で製造される新規な中間体化合物ならびに（＋）−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸の塩酸塩およびその多形体に関する。

グルタミン酸等の興奮性アミノ酸は、哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）において、長期増強（学習および記憶）、シナプス可塑性の発生、運動制御、呼吸、心血管調節および知覚といった種々の生理的プロセスを調節する。

グルタミン酸は、少なくと二つの異なるクラスの受容体を介して作用する。そのクラスの一つは、イオンチャネル型グルタミン酸（ｉＧｌｕ）受容体であって、リガンド依存性イオンチャネルとして機能する。第二のクラスは、Ｇタンパク質または第二メッセンジャー結合性「代謝型」グルタミン酸（ｍＧｌｕＲ）受容体である。いずれのクラスの受容体も、興奮性経路に従って正常なシナプス伝達に介在しているようである。これらは、また、発生段階から生涯を通じてシナプス結合の修飾に関与しているようである。
Schoepp, Bockaert, and Sladeczek, Trends in pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15,41 (1990).

種々の機能性ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体化合物が、ｍＧｌｕＲの調節物質として認められている。ｍＧｌｕＲの調節物質は、精神疾患、統合失調症、不安神経症および関連疾患、うつ病、躁うつ病およびてんかん、ならびに薬物依存症、認識力障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に付随する運動障害、脳虚血、脳障害、脊髄症および頭部外傷といった神経系の疾病への処置または予防のための治療上有用である。たとえば、２００１年１２月２５日発行の米国特許第６，３３３，４２８号明細書には、ｍＧｌｕＲアゴニストとして、下記式に示される２−アミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体およびその薬学上許容される塩が開示されている。

式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ、
（１）水素；
（２）Ｃ_1-10アルキル基；
（３）Ｃ_3-8シクロアルキル基；および
（４）Ｃ_3-8シクロアルキル−Ｃ_1-5アルキル基
からなる群から選択される。「４２８」号特許明細書には、当該発明の化合物が、ラセミ体であってもよく、また、エナンチオマーであってもよいことが記載されている。また、「４２８」号特許明細書には、下記式で示される新規な中間体が開示されている。

式中、Ｒ¹は、上記に定義されたものである。

２０００年１２月１２日発行の米国特許第６，１６０，００９号明細書には、機能性ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体が開示されている。これは、ｍＧｌｕＲアゴニストとして治療上有用であり、下記式で示される。

式中、Ｒ¹およびＲ²は、ともに、＝Ｏである。

１９９８年５月１２日発行の米国特許第５，７５０，５６６号明細書には、下記式で示されるｍＧｌｕＲアゴニストが開示されている。

これは、ＬＹ３５４７４０として知られる。

上記ｍＧｌｕＲの調節物質およびその中間体の調製は、上述した特許明細書、Ｎａｋａｚａｔｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００、４３、４８９３−４９０９およびＷＯ０２／００５９５（これはＥＰ１２９５８６２号として英語で発行された。）に開示されている。ところが、開示された合成は、大量生産には適していない点が不利であった。たとえば、「４２８」号明細書およびＮａｋａｚａｔｏの文献に開示された合成では、ラセミ中間体の調製が必要となるため、ＨＰＬＣの使用を伴う複雑な分離の手順が必要となる結果、生産性が低下する。また、通常、公知の合成方法は、化学量論量のＰｄ（ＯＡｃ）₂や（ＰｈＳｅ）₂およびＣＨ₂Ｎ₂等の高価で有害な試薬を必要とする。Ｎａｋａｚａｔｏの合成方法は、また、合成の最終工程において、Ｈ₂ＳＯ₄を用い、高温（１４５℃）、５日間という厳しい加水分解を必要とするため、収率が低い。また、この方法は、ヒダントイン誘導体の前駆体から最終製品を単離するという困難な操作を必要とする。

もちろん、米国特許第６，３３３，４２８号明細書、第６，１６０，００９号明細書および５，５７０，５６６明細書に開示されたｍＧｌｕＲ調節物質は、治療薬として有用であるから、これらの化合物の製造方法において、容易にスケールアップでき、費用効果があって安全な試薬を用いることができ、これにより、実用化して大量生産できる方法の開発が必要とされている。

出願人は、一連の鏡像異性的に純粋な機能性ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の新規な合成方法および一連の鏡像異性的に純粋な中間体化合物を発見した。
Schoepp, Bockaert, and Sladeczek, Trends in 11,508 (1990); McDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15,41 (1990). Ｎａｋａｚａｔｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００、４３、４８９３−４９０９Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９７、８、５１１−５１４Ｐａｒｔｉｄｇｅら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９８５、８３、４４米国特許第６，３３３，４２８号明細書米国特許第６，１６０，００９号明細書米国特許第５，７５０，５６６号明細書国際公開第２００２／００５９５号パンフレット

本発明は、式（Ｉ）で示される機能性ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体ｍＧｌｕＲ調節物質類およびその薬学的に許容される塩の新規な合成方法に関する。

式中、Ｒ¹およびＲ²は、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ_1-10アルキル基、
（３）Ｃ_3-8シクロアルキル基、および
（４）−（ＣＨ₂）_n−フェニル基
からなる群から選択される。
ただし、ｎは１または２であり、前記アルキル基、前記シクロアルキル基および前記フェニル基は、未置換または一以上のハロゲン、水酸基、Ｃ_1-6アルキル基もしくはＣ_1-6アルコキシ基で置換されている。
Ｘは、
（１）ハロゲンおよび
（２）水素
からなる群から選択される。
また、Ｑは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−である。

また、本発明は、式（ＩＩ）に示される化合物およびその塩の新規な製造方法に関する。

式中、Ｒ³は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｒ^a、および
（３）−ＮＲ^bＲ^c
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ^aは、
（ａ）Ｃ_1-10アルキル基、および
（ｂ）Ｃ_3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒ^aは、未置換または一以上の
（ｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基、
（ｉｉ）水酸基、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ＳＲ^d、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖｉ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉｉ）ＮＲ^eＲ^f
で置換されている。
Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^eおよびＲ^fは、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_1-10アルキル基、および
（ｃ）Ｃ_3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^eおよびＲ^fがＣ_1-10アルキル基またはＣ_3-8シクロアルキル基であるとき、当該Ｃ_1-10アルキル基およびＣ_3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基、
（ｉｉｉ）ＳＲ^d、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲ^h
で置換されている。
ＲgおよびＲ^hは、水素、Ｃ_1-10アルキル基、およびＣ_3-8シクロアルキル基である。
あるいは、Ｒ^bおよびＲ^cが、これらが結合するＮ原子とともに下記式に示す基を形成している。

式中、ｒは１または２であり、前記ＮＲ^bＲ^c基は、未置換または環を構成する炭素原子が、一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基
（ｉｉｉ）ＳＲ^d、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲ^h
で置換されている。
Ｒ^dは、水素またはＣ_1-10アルキル基である。
Ｘは、
（１）ハロゲン、および
（２）水素
からなる群から選択される。
また、Ｒ⁴は、
（１）水素
（２）Ｃ_1-10アルキル基、
（３）Ｓｉ−（Ｒ⁹）（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）、
（４）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹²、
（５）ＣＨ₂−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル基およびＣ_1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
（６）（ＣＨ₂）_p−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−Ｘ'−Ｒ¹⁴、および
（７）テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、それぞれ、Ｃ_1-10アルキル基またはフェニル基である。
Ｒ ¹² は、
（ａ）Ｃ _1-10 アルキル基、
（ｂ）Ｃ _1-10 パーフルオロアルキル基または
（ｃ）未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ _1-10 アルキル基またはＣ _1-10 アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されたフェニル基からなる群から選択される。
Ｒ¹⁴は、
（ａ）水素および
（ｂ）Ｃ_1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、ｐは１または２であり、
ｑは１から１０の整数であり、
Ｘ'はＯまたは単結合である。

また、本発明は、式（ＸＩＩ）に示される化合物またはそのエナンチオマー（ＸＩＩ’）およびその塩類の新規な製造方法に関する。

式中、Ｒ³およびＸの定義は上記のとおりである。

式（ＩＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩ’）に示される化合物は、式（Ｉ）で示されるｍＧｌｕＲ調節物質の合成において調製される中間体である。化合物（ＸＩＩ）または（ＸＩＩ’）を用いて式（Ｉ）に示したｍＧｌｕＲ調節物質を形成する工程は、上述した「５６６」号、「４２８」号および「００９」号特許明細書、ならびにＮａｋａｚａｔｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、４８９３−４９０９に開示されている。本発明は、また、本発明の合成中に調製される新規な中間体に関する。

本発明は、式（Ｉ）に示される機能性ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体およびその薬学的に許容される塩の製造方法を対象とする。

式中、Ｒ¹およびＲ²は、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ_1-10アルキル基、
（３）Ｃ_3-8シクロアルキル基、および
（４）（ＣＨ₂）_n−フェニル基
からなる群から選択される。
ただし、ｎは１または２であり、当該アルキル基、当該シクロアルキル基および当該フェニル基は、未置換または一以上のハロゲン、水酸基、Ｃ_1-6アルキル基もしくはＣ_1-6アルコキシ基で置換されている。
Ｘは、
（１）ハロゲンおよび
（２）水素
からなる群から選択される。
また、Ｑは、−ＣＨ₂−または−Ｃ（＝Ｏ）−である。

本発明の一実施形態は、式（ＩＡ）に示される化合物の製造方法を対象とする。

式中、Ｘ、Ｒ¹およびＲ²は、上記の定義のとおりである。

本発明の実施形態は、
式（ＩＩ）に示される中間体化合物を酸化して、式（ＩＶ）に示される化合物を形成する工程、
式（ＩＶ）に示される化合物の水酸基を脱保護して式（Ｖ）に示される化合物を形成する工程、
式（Ｖ）に示される化合物と式（ＶＩ）に示される化合物とを反応させて、式（ＶＩＩ）に示される化合物を得る工程、
を含む。

式中、Ｘ、Ｒ³およびＲ⁴は、上記の定義のとおりである。

式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ_1-10アルキル基、
（３）Ｃ_3-8シクロアルキル基、および
（４）（ＣＨ₂）_m−フェニル基
からなる群から選択される。
ただし、ｍは０、１または２である。
Ｒ⁷は、
（１）水素、および
（２）Ｓｉ−（Ｒ⁹）（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）、ただし、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、それぞれ、Ｃ_1-10アルキル基またはフェニル基である、
からなる群から選択される。

その後、式（ＶＩＩ）に示した化合物を酸化して式（ＶＩＩＩ）に示される化合物を得る。

式（ＶＩＩＩ）に示した化合物は、式（ＩＸ）に示される化合物に変換される。

そして、式（ＩＸ）に示した化合物を、目的とする式（ＩＡ）に示される化合物に変換する。

式中、Ｘ、Ｒ¹およびＲ²は、上記の定義通りである。

式（ＩＡ）に示した化合物の製造方法の好ましい実施形態においては、Ｘはフルオロ基である。他の好ましい実施形態においては、Ｘは水素である。

式（ＩＡ）に示した化合物の製造方法の好ましい実施形態においては、Ｒ¹およびＲ²が水素である。

式（ＩＡ）に示した化合物の製造方法の好ましい実施形態においては、Ｒ³がメトキシ基、エトキシ基、またはベンジルオキシ基である。

式（ＩＡ）に示した化合物の製造方法の好ましい実施形態においては、Ｒ⁴基は、ＴＢＳ、ＴＭＳおよびＴＥＳである。また、Ｒ⁷基は、好ましくはＴＭＳである。

式（ＩＡ）に示した化合物の製造方法の好ましい実施形態において、Ｒ⁵およびＲ⁶は、メチル基およびフェニル基からなる群から選択される。また、Ｒ⁵＝Ｒ⁶であることが好ましい。

式（ＩＡ）に示した化合物の製造方法の好ましい実施形態において、式（ＩＸ）に示した化合物を式（Ｉ）に示した化合物に変換する工程は、式（ＩＸ）に示した化合物を加水分解する工程を含む。

また、本発明によれば、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）に示される中間体化合物およびその塩を得ることもできる。

これらは、式（Ｉ）に示したｍＧｌｕＲ調節物質の合成過程で調製される。化合物（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）において、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＸは上記の定義通りである。

また、本発明は、式（ＩＩ）に示す中間体化合物およびその塩の製造工程を対象とする。

式中、Ｒ³、ＸおよびＲ⁴の定義は上記の通りである。この製造方法において、式（Ｘ）に示す化合物がエポキシ化される。エポキシ化は、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド等の過酸化物あるいは他の酸化剤（たとえば、過安息香酸や過酢酸等の過酸）と反応させることにより行われ、好ましくはＶＯ（ａｃａｃ）₂等の金属触媒存在下で行われる。

式中、Ｘは水素であり、Ｒ³は前述の定義通りである。

化合物（Ｘ）の水酸基を、その後、たとえばＴＢＳまたはＴＭＳで保護し、式（ＸＩ）に示す化合物としてもよい

式中、Ｘは水素であり、Ｒ⁴は前述の定義通りである。式（ＸＩ）に示した化合物を、その後フッ化してもよい（式中、Ｘがフッ素となる。）。または、式（Ｘ）に示す化合物をまずフッ化した後（式中、Ｘがフッ素となる。）、フッ化化合物を上述のようにエポキシ化してもよい。

あるいは、ハロゲン源との反応により得られるハロヒドリンを介してエポキシ誘導体を形成してもよい。たとえば、化合物（Ｘ）をＮ−ブロモスクシンイミドと反応させた後、塩基処理してもよい。その後、エポキシド生成物を単離する。

そして、保護されたエポキシド誘導体（ＸＩ）を、ルイス酸の存在下で適当な塩基と反応させて、式（ＩＩ）に示される化合物を得る。

式中、Ｘ、Ｒ³およびＲ⁴は前述した定義通りである。その後、化合物（ＩＩ）を酸化して化合物（ＩＶ）を得ることもできる。

得られた化合物は、上述した製造方法の手順により、式（ＩＡ）に示した化合物に変換される。

あるいは、式（ＩＶ）に示す化合物を、従来技術に記載の方法により変換して式（ＩＡ）に示す化合物としてもよい。たとえば、Ｎａｋａｚａｔｏ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００、４３、４８９３−４９０９には、ｐ．４８９８のスキーム５に、式（ＩＶ）に示した化合物を用いて式（ＩＡ）に示した化合物を形成することが記載されている。Ｎａｋａｚａｔｏが教示する方法においては、ジチオケタールを形成した後、ヒダントイン誘導体を形成することが必要となる。

米国特許第６，１６０，００９号明細書には、第８から１３段に、式（ＩＶ）に示した化合物を用いて式（ＩＡ）に示した化合物を形成することが記載されている。この反応は、ヒダントイン誘導体を経て進行する。

式（ＩＩ）に示した化合物の製造方法の好ましい実施形態において、Ｒ³は、メトキシ基、エトキシ基またはベンジルオキシ基である。

式（ＩＩ）に示した化合物の製造方法の好ましい実施形態において、Ｘはフルオロ基である。他の好ましい実施形態において、Ｘは水素である。

式（ＩＩ）に示した化合物の製造方法において、Ｒ⁴基は、好ましくはＴＢＳ、ＴＭＳおよびＴＥＳである。

この製造方法の他の好ましい実施形態において、化合物（ＩＩ）を酸化する工程は、化合物（ＩＩ）をＲｕＣｌ₃および酸化剤に接触させる工程を含む。好ましい酸化剤として、漂白剤が挙げられる。好ましい漂白剤は、ＮａＣｌＯである。

また、本発明によれば、以下に示される式（ＸＡ）、（ＸＩ）、（ＩＶＡ）および（ＩＩ）で示される中間体化合物を得ることもできる。

化合物（ＸＡ）、（ＸＩ）、（ＩＶＡ）および（ＩＩ）において、Ｒ³、ＸおよびＲ⁴は上述の定義通りである。

また、本発明は、中間体である式（ＸＩＩ）のエノン化合物およびそのエナンチオマー（ＸＩＩ’）およびそれらの塩の製造方法を対象とする。

式中、Ｒ³およびＸは、上述した定義の通りである。

式（ＸＩＩ）に示した化合物の製造方法の実施形態において、式（ＩＩ）に示される化合物は、脱離基Ｒ⁸を有する下記式（ＸＩＩＩ）で示される化合物の形成反応に供される。

式中、Ｘ、Ｒ³およびＲ⁴は、上述した定義の通りである。

式中、Ｒ⁸は、
（１）ハロゲン、および
（２）Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ¹²、ただし、Ｒ¹²は、
（ａ）Ｃ_1-10アルキル基、
（ｂ）Ｃ_1-10パーフルオロアルキル基または
（ｃ）未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル基およびＣ_1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されたフェニル基
からなる群から選択される。

その後、Ｒ⁴基を除去して下記（ＸＩＶ）のヒドロキシエステル誘導体を得る。

そして、これを酸化し目的の式（ＸＩＩ）に示される［３．１．０］−二環式−α，β不飽和ケトンを得る。

また、式（ＸＩＩ’）に示した化合物の製造方法の実施形態においては、式（ＩＩ）に示した化合物を酸化して式（ＩＶ）に示される化合物を形成する。

式中、Ｘ、Ｒ³およびＲ⁴は、上述した定義の通りである。その後、化合物（ＩＶ）を、脱離反応、たとえばＤＢＵ等の塩基との反応に供し、式（ＸＩＩ’）に示す化合物を得る。

この化合物は、式（ＸＩＩ）に示した化合物に対応するエナンチオマーである。

式（ＸＩＩ）または式（ＸＩＩ’）に示したエノン化合物を、従来技術において知られた方法により式（Ｉ）に示した化合物に変換してもよい。たとえば、Ｎａｋａｚａｔｏ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００、４３、４８９３−４９０９には、式（ＸＩＩ）に示した化合物を用いて式（ＩＡ）に示した化合物を形成することが、４８９８ページのスキーム５に記載されている。

また、米国特許第５．７５０，５６６号明細書には、式（ＸＩＩ）に示した化合物を用いて、式（Ｉ）のＱがＣＨ₂である化合物を形成することが、第１２段のスキームＩＶに記載されている。

また、Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、１９９７、８、５１１−５１４には、式（ＸＩＩ）に示した化合物を用いて式（Ｉ）ののＱがＣＨ₂である化合物を形成することが、５１３ページのスキーム２に記載されている。この製造方法は、ヒダントイン誘導体を形成する必要がある。

式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩ’）に示した化合物の製造方法の好ましい実施形態において、Ｒ³は、メトキシ基、エトキシ基またはベンジルオキシ基である。

式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩ’）に示した化合物の製造方法の好ましい実施形態において、Ｘはフルオロ基である。他の好ましい実施形態においては、Ｘは水素である。

式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩ’）に示した化合物の製造方法において、保護基Ｒ⁴は、好ましくはＴＢＳ、ＴＭＳおよびＴＥＳである。

式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩ’）に示した化合物の製造方法において、Ｒ⁸基は、好ましくはＯ−トシル基（パラトルエンスルホニル基）、Ｏ−メシル基およびＯ−トリフレート基である。

また、本発明の実施形態において、式（Ｉ）に示した化合物の塩が、塩酸塩であることが好ましい。好ましい実施形態において、塩酸塩は、式（Ｉ）においてＸがフルオロ基であって、Ｒ¹およびＲ²がいずれも水素である化合物（Ｉ’）の塩である。

この化合物は、（＋）−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸である。また、本発明は、化合物（Ｉ’）塩酸塩の新規な結晶多形体を対象とする。

定義
ここで、「Strecker合成反応」または「Strecker反応」とは、有機合成の当業者に、アルファアミノニトリルを調製するための反応として知られる反応のことをいう。

ここで、「実質的に鏡像異性的に純粋な形で」とは、目的とするエナンチオマーが、目的としないエナンチオマーに対して、少なくとも５０％ｅ／ｅ（鏡像体過剰率）存在することを意味する。

ここで、「Ｌｅｗｉｓ酸」とは、電子を受容できる化合物のことをいう。

ここで、「アリール基」とは、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を指し、単環または多環（好ましくは単環から３環）とすることができ、多環中の環は融合していても共有結合していてもよい。アリール基は特に限定されないが、たとえば、フェニル基、ナフチル基およびビフェニル基が挙げられる。

ここで、「ヘテロアリール基」とは、環骨格中に少なくとも一つのヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄）を有する多価不飽和芳香環のことをいう。ヘテロアリール基は、単環または多環（好ましくは単環から３環）とすることができ、多環中の環は融合していても共有結合していてもよい。ヘテロアリール基は特に限定されないが、たとえば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、フラン、ピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、プリン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、インドール等が挙げられる。

ここで定義されるヘテロアリール基が置換されている場合、置換基は、ヘテロアリール基の環を構成する炭素原子に結合していてもよいし、また、環を構成するヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄）に結合していてもよく、置換可能な原子価を有する。置換基は、好ましくは環を構成する炭素原子に結合する。

ここで、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素および臭素である。好ましいハロゲンとして、フッ素が挙げられる。

ここで、「アルキル基」とは、それ自身または他の置換基の一部として、直鎖状または分岐鎖を有する炭化水素ラジカルを意味し、指定された数の炭素原子を有する（たとえば、Ｃ_1-10アルキル基とは、１から１０の炭素原子を有することを意味する。）。アルキル基の例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。

ここで、「アルコキシ基」とは、それ自身または他の置換基の一部として、Ｏ−アルキル基を意味する。ここで、アルキル基は上記定義通りであり、直鎖状または分岐鎖を有するアルキル基を含む。

ここで、「シクロアルキル基」とは、それ自身または他の置換基の一部として、飽和環状炭化水素ラジカルを意味し、指定された数の炭素原子（たとえば、Ｃ_3-8シクロアルキルとは、３から８の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。）を有する。

ここで、「薬学的に許容される」とは、人間に投与した際に「一般的に安全とみなされている」分子群および組成物であって、たとえば、生理的に許容され、通常、アレルギーまたは同様の有害な反応を生じさせないことをいう。こうした反応として、たとえば異常亢進、めまい等が挙げられる。「薬学的に許容される」とは、好ましくは、連邦規制機関もしくは州政府で認可されているか、または、動物への使用、さらに具体的には人間への使用について米国薬局方もしくは他の公認の薬局方に掲載されたことをいう。

本発明の製造方法の一実施形態は、下記スキーム１に示される。

ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、およびＸは、前述の定義通りである。

光学活性なトランスヒドロキシエステル１は、Ｐａｒｔｉｄｇｅら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９８５、８３、４４（Ｔｏｌｓｔｉｋｏｖら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ、１９８９、２５（１．２）および１９９０、２６（７．１、１２７４）も参照のこと。）の教示により得られる。トランスヒドロキシエステル１は、好ましくは９０％ｅ／ｅより大きく、さらに好ましくは９５％ｅ／ｅより大きく、より一層好ましくは９６％ｅ／ｅより大きい。

二級アルコールを保護せずにトランスヒドロキシエステル１をフッ化し、化合物２を得ることができる。

所望のフッ素化を行う方法として、強塩基存在下、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中でＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）等のフッ素化剤と反応させる方法が挙げられる。この反応は−６５℃より低温で行うことが好ましく、より好ましくは−７５℃より低温、最も好ましくは−７８℃より低温である。共塩基として適当なものとして、たとえばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムテトラメチルピペラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、または対応するカリウムもしくはナトリウム塩が挙げられる。

続いて、トルエン中で、過酸化物誘導体（たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド）等の酸化剤および触媒（たとえば、触媒量のバナジルアセチルアセトネート（ＶＯ（ａｃａｃ）₂）と反応させることにより、２の立体選択的なエポキシ化を行ってもよい。この反応は、０℃程度から４０℃程度で行うことが好ましい。

酸化剤として、他に、メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）が挙げられる。エポキシド３がトランス異性体として得られる。

また、トランス−ヒドロキシエステル１をまず立体選択的なエポキシ反応に供し、得られたエポキシド２’をフッ化して化合物３を得てもよい。

また、エポキシ化は、１（またはフッ化化合物２）を、適当な溶媒（たとえばＤＭＳＯと水の混合物）中でＮＢＳやＮＩＳ等のハロゲン化剤処理することにより行ってもよい。その後、化合物１は、ハロヒドリン誘導体を形成する。この化合物は、塩基（たとえばＤＢＵ）とともに結晶化し、エポキシドを形成する。

保護試薬Ｒ⁴としてたとえばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＳＣｌ）等のシリル保護試薬を用い、イミダゾールおよびＤＭＦ中等の適切な条件下で３の水酸基を保護することにより、以下に示す保護されたエポキシド化合物４が製造される。

その後、保護されたエポキシド４を、エポキシドの開環を伴う分子内シクロプロパン化反応に供してもよい。この反応はＥｔ₃Ａｌ等のルイス酸の存在下で塩基を添加することにより進行する。また、−５０℃程度で反応させることが好ましい。

好ましい実施形態においては、まず、化合物４をＥｔ₃Ａｌで処理した後、ＬｉＨＭＤＳを滴下する。反応は、−２０℃から−８０℃の温度で０．５から６時間進行させる。好ましい反応時間は、１時間程度である。また、好ましい反応温度は、−６０℃である。この反応に用いられる他のルイス酸として、ＲＴｉ（ＯＲ）₃、Ｒ₂Ｔｉ（ＯＲ）₂、ＲＡｌＸ₂またはＲ₂ＡｌＸが挙げられる。ここで、Ｘはハロゲンまたは無機ラジカルであって、Ｒはそれぞれ炭化水素基である。ルイス酸として、たとえば、Ａｌ（ＯｉＰｒ）₃、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）₄、ＢＦ₃エーテル、Ｅｔ₂Ｚｎ、Ｅｔ₃ＡｌおよびＳｃ（ＯＴｆ）₃が挙げられる。化合物５は所望の立体異性体として得られる。

この結果生じた未保護のアルコールを酸化し、保護基を除去することにより、二環式ヒドロキシケトン７（化合物ＩＩ）が得られる。好ましい酸化剤としては、試薬用の次亜塩素酸ナトリウムまたは市販の漂白剤が挙げられる。この反応は、アセトニトリル中、触媒量のＲｕＣｌ₃および酢酸（１．５当量）の存在下、０℃で行うことができる。そして、過剰の次亜塩素酸ナトリウムを（たとえばイソプロピルアルコールとともに反応停止（クエンチ）することにより）除去する。アセトニトリル溶液に酸（たとえば、１ＭＨＣｌを２０ｍｏｌ％）を添加することにより、保護基のＲ⁴を開裂させる。

また、化合物７をジオール誘導体と反応させることにより保護し、ケタール８としてもよい。Ｒ⁷として、好ましくはＴＭＳが挙げられる。

この反応は、酸（たとえば、０．１当量）の存在下、０℃程度から−１０℃程度において進行する。好ましい酸として、ＴｆＯＨまたはＴｆＯＴＭＳが挙げられる。

８の二級アルコールを酸化することにより、ケトン９が得られる。

酸化反応は、Ｓｗｅｒｎ酸化等どのような酸化条件で行ってもよい。
また、酸化を、ＲｕＣｌ₃（０．５ｍｏｌ％）の存在下、ＮａＣｌＯを含むアセトニトリルおよび酢酸中、０℃から室温で行ってもよい。

そして、化合物９をアンモニアとＳｔｒｅｃｋｅｒ反応させる。この反応は、アンモニアを含むアルコール溶媒（たとえばメタノール）中、室温で進行させることができる。

その後、ＴＭＳＣＮを−１０℃から０℃で添加する。ＴＭＳＣＮは、酸の存在下でＫＣＮ／ＮａＣＮに置換することができる。この反応の促進に、チタンイソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）₄）等のチタン化合物を用いてもよい。この反応により、目的とするアミノニトリル１０が高いジアステレオ選択性で得られる。

そして、化合物１０を加水分解し、所望の２−アミノ−６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン（化合物１１）を得る。

加水分解反応には酢酸と８ＭＨＣｌの１：３混合物を用い、７５℃で５時間進行させる。また、６０％のＨ₂ＳＯ₄の存在下、１００℃程度で２時間程度反応させてもよい。または、酢酸／Ｈ₂ＳＯ₄による処理を６０℃で２時間程度行ってもよい。

その後、当業者に知られた方法により、目的とする化合物１１を塩酸塩として単離する。

本発明の製造方法の他の実施形態は、下記スキーム２に示される。

式中、Ｘ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁸は、前述した定義の通りである。

スキーム２中、光学活性なトランス−ヒドロキシエステル１２は、スキーム１の説明において上述した方法により得られる。１２は、ジアステレオ選択的にエポキシ化されて、エポキシド１３となる。１３の水酸基を保護することにより、１４が得られる。そして、１４をルイス酸で処理した後、塩基処理することにより、ビシクロ［３．１．０］化合物１５が製造される。１２のエナンチオマーは、Ｐａｒｔｒｉｄｇｅら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ、１９８５、８３、４４に開示されており、これをエナンチオマー１３、１４および１５の合成に適用できる。

［３．１．０］二環式ジオールのモノ保護体１５（スキーム１の５と同一）は、［３．１．０］二環式α，β−不飽和ケトンに変換される。このスキームにおいて、アルコール１５の水酸基は、脱離基Ｒ⁸に変換され、保護基Ｒ⁴が除去されて、ヒドロキシエステル１７が得られる。Ｒ⁸脱離基に適したものとして、スルホン酸（たとえば、パラトルエンスルホン酸）およびハライドが挙げられる。Ｒ⁸脱離基の開裂により１７が酸化されて、［３．１．０］二環式α，β不飽和ケトン１８が得られる。この化合物は、ｍＧｌｕＲアゴニスト１９（スキーム１の１１と同一）および２０の合成に用いられる。この合成は、米国特許第５，７５０，５６６号明細書、米国特許第６，３３３，４２８号明細書、米国特許第６，１６０，００９号明細書およびＮａｋａｚａｔｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００、４３、４８９３−４９０９の教示によって行われる。

本発明の合成方法の他の実施形態は、下記スキーム３に示される。

式中、Ｘ、Ｒ³およびＲ⁴の定義は前述した通りである。スキーム３には、エノン１８（スキーム２）のエナンチオマーの合成が示されている。

上記化学構造は、鏡像異性的に純粋なエナンチオマーであってもよいし、エナンチオマーの混合物であってもよい。

ここで、出発材料および試薬は市販品、文献で公知のもの、類似化合物に関する文献記載の方法により調製されたもののいずれであってもよい。反応および反応の結果得られた生成物の精製は、当業者に知られた方法による。精製方法としては、結晶化、蒸留、順相または逆相クロマトグラフィーが挙げられる。

以下、さらに具体的な実施例を示すが、本発明の開示はこれに限定されない。実施例１〜１０に、スキーム１の方法を示す。実施例１１〜１５に、スキーム２の方法を示す。また、実施例１６および１７に、スキーム３の方法を示す。

（実施例１）
メチルフルオロ［（１Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシシクロペンタ−２−エン−１−イル］アセテート２

ジイソプロピルアミン（１０．８ｍＬ、７６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液に、ブチルリチウム（２８．２ｍＬ、７０．４ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を４０分間にわたって添加した。その間、内部の温度を０℃から５℃の間に保った。得られた溶液を０℃で３分間攪拌した後、ドライアイス−アセトン浴により−７８℃に冷却した。エステル１（５．００ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４１．３ｍＬ）溶液をＬＤＡ溶液に４５分にわたって滴下した。その間、内部温度を−７３℃以下に保持した。得られた溶液を、−７８℃で２０分間攪拌し、オレンジ（または濃いオレンジ）色のジアニオン溶液を形成した。別のフラスコに、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１４．１ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６２ｍＬ）を入れ、液体窒素−アセトン浴中で−９６℃に冷却した。ジアニオン溶液を添加漏斗でフッ素化試薬の懸濁液に１時間かけて加えた。その間、内部の温度を−９５℃付近に保った。漏斗およびフラスコを２．５ｍＬのＴＨＦで洗い流して反応混合物中に加えた。得られた混合物を−９６℃で１時間攪拌した後、−８０℃に３０分間かけて昇温した。酢酸（１１ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を７分間かけてゆっくりと添加した。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加した後、混合物を常温まで温めた。残存する固形物を濾過して除去し、ＭＴＢＥ（７０ｍＬ×６）で充分に洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて再度濾過し、ＨＰＬＣで分析した。化学収率は、８６％と測定された。シリカゲル（３０ｇ）を詰めたショートカラムに濾液を通し、カラムをＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄した。これらのＭＴＢＥ溶液を合わせ、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１７０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で逆抽出し、これらの有機溶液を合わせて塩水（６０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、粗製エステルを得、これをバルブ−トゥー−バルブ蒸留（１．６Ｔｏｒｒ）に供し、黄色の油状物としてエステルを得た。さらにフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、無色の油状物として分析的に高純度の試料を得た。

（実施例２）
メチルフルオロ［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］アセテート３

オレフィン２（１．９２ｋｇ、１１．０ｍｏｌ）のトルエン（４．８３Ｌ）溶液に、バナジルアセチルアセトナート（ＶＯ（ａｃａｃ）₂、５８．３ｇ、０．２２ｍｏｌ）を０℃にて加えた。これにＴＢＨＰ溶液（デカン中５．７Ｍ、３８．６ｍＬ）を０℃で加えた後、得られた懸濁液を１４℃に昇温させた。さらにＴＢＨＰ溶液（デカン中５．７Ｍ、４．３６Ｌ）を反応混合物に５０分にわたってゆっくりと追加した。その間、バッチ温度を１４℃から２８℃の間に保った。得られた懸濁液をさらに２時間攪拌した後、４０℃で８時間加熱した。Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液（２．９５ｋｇＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃および４．７１ｋｇＨ₂Ｏ）を０℃でゆっくりと添加して、過剰のＴＢＨＰをクエンチした。得られた混合物を２０℃で１．５時間攪拌した。試験紙により過酸化物の消失を確認した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（９．４２Ｌ×２）で抽出した。有機層を合わせて塩水（６．３３Ｌ）にて洗浄した。塩水層をＥｔＯＡｃ（３．４２Ｌ×４）にて逆抽出した。有機溶液を合わせてＧＣ分析を行ったところ、生成物３の存在が示された。合わせた有機溶液を濃縮し、得られた残渣を、フィルターポット中、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した（最初にヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４／１）で抽出した後、純ＥｔＯＡｃで抽出した。）。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ）の後、再結晶（ＥｔＯＡｃ）することにより、分析的に高純度の試料を淡黄色結晶として得た。

（実施例２Ａ）
メチル［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］アセテート

オレフィン２’（５０．０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のウエットＤＭＳＯ（１．２ｍＬＤＭＳＯ中、６．４μＬＨ₂Ｏ）溶液に、室温でＮＢＳ（６８．４ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で４．５時間攪拌した後、さらに１０ｍｇのＮＢＳを添加した。反応物を室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、有機層を合わせてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。減圧下、溶媒を除去して得られた残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（１．２ｍＬ）中に回収した。この溶液にＤＢＵ（５７．４μＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより、エポキシド３’が、クロマトグラフィーでは分離できないジアステレオマー混合物として得られた。主要な異性体のスペクトルデータは、以下の通りである。

同様の反応条件で、以下のエポキシドを調製した。

（実施例３）
メチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）フルオロアセテート４

エポキシアルコール３（１．６０ｋｇ、８．４０ｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．４０Ｌ）の溶液に、イミダゾール（１．２６ｋｇ、１８．５ｍｏｌ）を１０℃で加えた。この反応混合物のバッチ温度を８℃以下に保ち、ＴＢＳＣｌ（１．５２ｋｇ、１０．１ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５℃で１０分間攪拌した後、３０分かけて２０℃に昇温させ、同温度で２時間攪拌した。出発物質のアルコールの消費をＧＣによりモニタし、反応混合物を冷トルエン（１７．５Ｌ、５℃）で希釈した。反応混合物をＨ₂Ｏ（５．６７Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（５．６７Ｌ）、Ｈ₂Ｏ（５．６７Ｌ×２）および塩水（５．６７Ｌ）で洗浄した。有機溶液を分析したところ、４の存在が示された。溶液を濃縮することにより、４が黄色の液体として得られた。これを、さらに精製することなく、次のステップに用いた。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＭＴＢＥ）により、分析的に高純度の試料が無色結晶として得られた。

（実施例４）
メチル（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート５

エポキシドＴＢＳ−エーテル４（分析値質量１．６０ｋｇ、５．２４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１６．１Ｌ）溶液に、バッチ温度を−６０℃に保ちながら、Ｅｔ₃Ａｌ溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、６．８１Ｌ、６．８１ｍｏｌ）を１時間かけて添加し、得られた溶液を−６０℃で２０分間攪拌した。ＬＨＭＤＳ溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、７．８６Ｌ、７．８６ｍｏｌ）を、バッチ温度を−６０℃以下に保ちながら、反応混合物に１時間かけて添加し、−６０℃で反応物を熟成させた。反応の進行をＧＣでモニタした。エポキシドが完全に消費された（６時間）後、クエン酸水溶液（３Ｍ、１０．５Ｌ）を１時間かけて添加した。その間、バッチ温度を−５０℃以下に保持した。ＭＴＢＥ（１２．４Ｌ）を添加した後、得られた懸濁液を攪拌しながら徐々に昇温させて１５℃とした。この混合物にＨ₂Ｏ（４．９３Ｌ）を添加し、二相溶液とした。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１１．１Ｌ、その後５．６Ｌ）で２回洗浄した。有機溶液をＧＣ分析したところ、化合物５の存在が示された。有機層を濃縮することにより、粗製アルコールが黄色油状物として得られ、これをさらに精製することなく次の反応に用いた。
また、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、分析的に高純度の試料が無色のアモルファス状の固形物として得られた。

（実施例５）
メチル（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート６

二環式モノ−ＴＢＳ−ジオール５（２．０８ｋｇ、６．８３ｍｏｌ）のアセトニトリル（８．０Ｌ）溶液に、酢酸（０．７０Ｌ）および水（２．５Ｌ）を−５℃で添加した後、さらにＲｕＣｌ₃水和物（１４．２０ｇ）を添加した。混合物に、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（〜１３％、７．０Ｌ）を２時間かけて添加した。その間、０℃付近の温度に保った。二環式モノ−ＴＢＳ−ジオール５がすべて消失するまで、得られた混合物を０℃でさらに１時間攪拌した。二環式モノ−ＴＢＳ−ジオール５の消失は、ＴＬＣおよびＮＭＲで測定した。イソプロパノール（０．７０Ｌ）を添加して０℃で１５分熟成することにより、過剰の次亜塩素酸水溶液を分解した。二つの層を切り分けて水層を捨てた。この溶液をさらに処理せずに次の反応に用いた。また、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭＴＢＥ／ヘキサン）により、分析的に高純度の試料が無色の結晶として得られた。

（実施例６）
メチル（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート７

上述したＴＢＳ−ケトン６（６．８３ｍｏｌ）を含む有機層を２２℃に温め、１ＭＨＣｌ（１．３７Ｌ）を添加した。すべてのＴＢＳ基が除去されるまで、この混合物を２２℃から２４℃で３．５時間攪拌した。得られた混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４．８Ｌ）を添加した。混合物を１５分間攪拌し、イソプロピルアセテート（２０Ｌ）で希釈した後、有機層を分離した。水層をイソプロピルアセテート（６Ｌ）で逆抽出した。有機溶液を合わせて濃縮乾燥させて、得られた化合物をフィルターポット中でのシリカゲルクロマトグラフィー（まず３０％ＭＴＢＥヘキサン溶液で溶出した後、ＭＴＢＥ単独で溶出）で精製し、オフホワイトの結晶として化合物７を得た。フラッシュシリカゲルカラムを行うことにより、分析的に高純度の試料を無色の結晶として得た。

（実施例６Ａ）
メチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート

ＴＢＳ−エーテル６’（１５０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を１ＭＨＣｌ（０．１０６ｍＬ）アセトニトリル（０．８ｍＬ）溶液で室温中、２時間処理した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、少量の飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を添加することにより反応停止し、Ｈ₂Ｏおよび塩水（２回）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヒドロキシケトン７’を無色の固形物として得た。

（実施例７）
メチル（１Ｓ，４Ｒ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｓ，６Ｓ）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−４’，５’−ジフェニルスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１．３］ジオキソラン］−６−カルボキシレート８

ヒドロキシケトン７（１．０９ｋｇ、５．７６ｍｏｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（７．７Ｌ）の溶液に、（Ｓ，Ｓ）−ビス−Ｏ−ＴＭＳ−ヒドロベンゾイン（分析値２．０１ｋｇ、５．６５ｍｏｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２．５５Ｌ）の溶液を添加した。この溶液を−２０℃に冷却した。ＴｆＯＨ（５０．９ｍＬ、０．５７６ｍｏｌ）を添加漏斗から４分にわたって−１５℃から−２０℃で加えた。この溶液を−１０℃に温め、−１０℃で１．５時間熟成させた。（Ｓ，Ｓ）−ビス−Ｏ−ＴＭＳ−ヒドロベンゾイン（分析値１０７ｇ、０．２９８ｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１８８ｇ）を−１０℃で反応混合物にさらに加えた。−１０℃でさらに熟成させて３０分後、反応を完了させた。ピリジン（４６．９ｍＬ、０．５７６ｍｏｌ）を−１５℃未満の温度で添加することにより、反応停止した。溶液を−１０℃に温めて、５ｗｔ％の冷ＮａＨＣＯ₃水溶液（３．７５Ｌ）、１Ｍの冷ＨＣｌ水溶液（８．６Ｌ）、５ｗｔ％の冷ＮａＨＣＯ₃溶液（３．７５Ｌ）、および１０ｗｔ％の冷ＮａＣｌ溶液（５．０Ｌ）で順に洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄（１．５ｋｇ）で乾燥させた。有機溶液の溶媒をアセトニトリルに置換し、さらに精製することなく次の反応に用いた。この時点の溶液のＨＰＬＣ分析により、ケタールアルコール８の存在が示された。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、分析的に高純度の試料が無色の結晶として得られた。

（実施例８）
メチル（１Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｓ，６Ｓ）−６−フルオロ−４−オキソ−４’，５’−ジフェニルスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１．３］ジオキソラン］−６−カルボキシレート９

ヒドロキシケタール８（分析値２．０４ｋｇ、５．３１ｍｏｌ）のアセトニトリル（３６．７Ｌ）溶液に、ＲｕＣｌ₃水和物（８．２５ｇ）を加えた後、水（２．０Ｌ）および酢酸（０．４１Ｌ）を０℃で加えた。反応温度を４℃以下に保持しながら次亜塩素酸ナトリウム水溶液（〜１３％、５．３７Ｌ）を反応溶液にゆっくりと１９分間にわたって加えた。この溶液を０℃から３．５℃で２時間熟成させた。イソプロパノール（２．２Ｌ）を３．５℃で添加し、反応を停止した。同じ温度で３０分間熟成させた後、混合物に冷ＮａＨＣＯ₃水溶液（５ｗｔ％、１０．７Ｌ）を１２分間かけて０．４℃から３．３℃で添加した。得られたスラリーを３℃で３０分間攪拌し、生成物９を濾過した。湿ったケークを冷水（２Ｌ×２）で洗浄し、乾燥させて、最初のケタールケトン９を取得した。濾液および洗浄溶液を合わせて層を分離し、有機層を減圧濃縮した。得られたスラリーを濾過した。ケークを水（０．４８Ｌ×２）で洗浄し、アセトニトリル（１．８Ｌ）および水（１．０８Ｌ）で再結晶し、２番目のケタールケトン９を取得した。フラスコシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、分析的に高純度の試料が無色の結晶として得られた。

（実施例９）
（１Ｓ，４’Ｓ，５Ｒ，５’Ｓ，６Ｓ）−４−アミノ−４−シアノ−６−フルオロ−４’，５’−ジフェニルスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１．３］ジオキソラン］−６−カルボキサミド１０

７Ｍのアンモニアのメタノール（７．４Ｌ、４７．８ｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）₄（１．７７Ｌ、５．９３ｍｏｌ）溶液に、２３℃でケタールケトン９（２．１１ｋｇ、高純度の９として１．８９ｋｇ、４．９４ｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃から２３℃で４時間攪拌した。この混合物を−１２℃に冷却し、ＴＭＳＣＮ（５０５ｇ、５．０９ｍｏｌ）を添加した。混合物を−４．５℃に昇温し、この温度で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、結晶を冷ＭｅＯＨ（７．０Ｌ）で洗浄して、２０℃から２５℃で減圧乾燥し、アミノニトリル１０を無色の固形物として得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、分析的に高純度の試料を無色の結晶として得た。

（実施例１０）
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸１１

アミノニトリル１０（未精製品１．６３ｋｇ、純品基準で１．５５ｋｇ）、ＨＯＡｃ（３．２５Ｌ）、Ｈ₂Ｏ（３．２５Ｌ）および濃ＨＣｌ（６．５０Ｌ）の混合物を７５±２℃で４時間加熱した。¹⁹ＦＮＭＲにより、反応が完了していることが示された。溶液を１８℃に冷却してＣＨ₂Ｃｌ₂（１×９Ｌおよび２×５Ｌ）で抽出した。水層を１０から２５Ｔｏｒｒ、内部温度５０℃で２Ｌまで濃縮した。得られたスラリーを０℃に冷却し、１時間攪拌した。冷却したスラリーを濾過し、生成物１１のＨＣｌ塩を含むケークを５から１０分間減圧濾過して、可能な限り濾液を除去した。上記により得られたＨＣｌ塩のケークに水（５．０Ｌ）を６５℃で添加し、熱水（３００ｍＬ）中でリンスした。溶液を１７℃まで４５分にわたり冷却した。５０％ＮａＯＨ（２３０ｍＬ）により、ｐＨを１．２５に調整した。このスラリーを０℃に冷却して４５分間攪拌した。スラリーを濾過し、Ｈ₂Ｏ（２×１Ｌ）で洗浄し、窒素下で乾燥させて、オフホワイトの結晶生成物１１を一水和物として得た。分析的に高純度の１１のＨＣｌ塩が２０％ＨＣｌから得られた。

（実施例１１）
メチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）アセテート

オレフィン１２（４．２５ｇ、２７．２ｍｏｌ）のトルエン（１０．８ｍＬ）溶液に、バナジルアセチルアセトナート（ＶＯ（ａｃａｃ）₂、２８９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）を添加した。内部温度を２８℃以下に保持し、ＴＢＨＰ（１４．３ｍＬ、８１．６ｍｍｏｌ、デカン中５．７Ｍ）溶液を３０分にわたって添加した。得られた混合物を室温で５．５時間攪拌し、飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液を添加して反応停止した。水層を分離して、酢酸エチル（×５）で抽出した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、エポキシアルコール１３を、分離できない副生成物を含む無色の液体として得た。このアルコール（３．２１ｇ）をＤＭＦ（７．２ｍＬ）中、常温で、イミダゾール（２．７８ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（３．３６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）で処理し、水酸基をＴＢＳ−エーテルに変換した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した後、ＭＴＢＥ（３６ｍＬ）およびＨ₂Ｏ（１２ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、Ｈ₂Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＴＢＳ−エーテル１４を無色の液体として得た。

（実施例１２）
メチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート

エポキシド１４（３．５２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７．８ｍＬ）溶液に、−７０℃でＥｔ₃Ａｌ溶液（１６．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）を添加した。得られた溶液を−７０℃で１０分間攪拌した後、ＬＨＭＤＳ溶液（１８．４ｍＬ，１８．４ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）をゆっくりと３０分間かけて添加した。得られた溶液を−７０℃で１００分攪拌し、クエン酸水溶液（２４．９ｍＬ、３Ｍ）を添加して反応停止した。トルエン（２４．９ｍＬ）を添加した後、混合物を常温に温め、Ｈ₂Ｏ（１１．７ｍＬ）を添加した。水層を分離して、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３６ｍＬ×２）および塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させた残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、二環式アルコール１５を無色の油状物として得た。

（実施例１３）
メチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート

アルコール１５（９２９ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３．８ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながらピリジン（２．６２ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（１．２４ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を常温に温め、同じ温度で１５時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（５ｍＬ）を反応混合物に添加して、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水層を分離してＭＴＢＥ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせて１ＭＨＣｌ（４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ｐ−トルエンスルホネートエーテル１６を無色の固形物として得た。

（実施例１４）
メチル（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート

ＴＢＳエーテル１６（１．８６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（９．４ｍＬ）中、室温で０．８４ｍＬのＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で４時間処理した。飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（８．７ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２０ｍＬ）を添加して、反応を停止した。水層を分離してＭＴＢＥ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をヘキサン処理することにより、結晶が得られた。これを濾過し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶することにより、高純度のアルコール１７を無色の結晶として得た。

（実施例１５）
メチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレート

ＤＭＳＯ（０．４０４ｍＬ，５．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２．６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．６０４ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１．５ｍＬ）溶液を−７８℃で添加した。この溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、アルコール１７（０．８８５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（４．１ｍＬ）溶液を添加した（フラスコを１．０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂でリンスした）。この溶液を−７８℃で３０分間攪拌した後、Ｅｔ₃Ｎ（１．５９ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で２．５時間攪拌し、Ｈ₂Ｏ（５ｍＬ）を添加することにより反応を停止した。ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を添加した後、混合物を室温まで温めて、水層を分離し、ＭＴＢＥ（１０ＭＬ）で抽出した。有機層を合わせて１ＭＨＣｌ（１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）および塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、α，β−不飽和ケトン１８を淡黄色結晶として得た。

（実施例１６）
メチル（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート（２１）

ＤＭＳＯ（０．３５８ｍＬ，５．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（２．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．５３４ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１．３ｍＬ）溶液を滴下した。反応温度は−７０℃以下に保った。この溶液を−７８℃で５５分間攪拌した。アルコール１５（７２２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３．７ｍＬ＋１．０ｍＬリンス）を滴下した。このとき、内部温度を−７５℃に保った。−７８℃で３０分間攪拌した後、トリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと１５分かけて添加した。反応温度は−７４．５℃以下に保った。混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、−２０℃まで２０分間かけて昇温させた。−２０℃でさらに３０分間攪拌して反応させた後、Ｈ₂Ｏの添加により反応停止した。有機層を分離してＭＴＢＥで希釈し、０．５ＭＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の固形物２１（６７３ｍｇ、収率９４％）を得た。

（実施例１７）
メチル（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−エン−６−カルボキシレート（２２）

ＴＢＳエーテル２１（５０．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（０．９ｍＬ）中、室温で１時間ＤＢＵ（０．０７８９ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）処理した。反応物をＭＴＢＥで希釈し、１ＭＨＣｌおよび塩水（２回）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色の固形物２２を得た。

その他のスペクトルは、実施例１５で得られたα，β−不飽和ケトン１８のものと一致した。

（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩１１の多形体のキャラクタリゼーション
粉末Ｘ線回折による研究は、分子構造、結晶性および多形性を明らかにするために広く用いられている。実施例１０で得られた塩酸塩の試料の結晶形について、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ回折計を用いて粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パタンを集めた。測定は、３．００８０度から３９．９８３０度（２θ）まで行った。

ＸＲＰＤを図１に示す。結晶形の同定には、以下の回折を用いることができる。

ＸＰＲＤのピークリストを下記表１に示す。

これより、ある実施形態においては、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ＨＣｌの多形体のＣｕＫ αを用いた粉末Ｘ線回折により決定される格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）が、５．３７オングストローム程度である。他の実施形態にいおいては、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ＨＣｌ多形体のＣｕＫ αを用いた粉末Ｘ線回折により決定される格子面間隔の少なくとも一つが、４．５２、４．０５、３．８４、３．３７、２．９６、２．７３、２．６７、２．５９または２．４２オングストローム程度である。
実施例１０で得られた塩酸塩の試料の示差走査熱測定（ＤＳＣ）を行った。装置としては、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＤＳＣ２９１０を用い、窒素雰囲気中、開いたパンを用いた。２０℃から１７５℃までの昇温速度を１０℃／分、１７５℃から２５５℃までの昇温速度を２℃／分とした。結果を図２に示す。その結果、１８４℃付近を開始点とする幅広い融点が示された後、２２７℃より高温に発熱分解が示された。

よって、ある実施形態において、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸ＨＣｌは、示差走査熱量測定の外挿値として、１８４℃付近に融解開始点を有する。

以下の略語が本文全体で用いられる。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｉＰｒ：イソプロピル
Ｂｕ：ブチル
Ａｃ：アセチル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＨＰ：ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド
ＭＴＢＥ：メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＴＥＳ：トリエチルシリル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴｆＯＨ：トリフルオロメタンスルホン酸
ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル（トシル）
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＤＳＣ：示差走査熱測定
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ｒｔ：室温

以上、本発明を、特定の実施形態を参照して記載し説明した。ただし、本発明の精神および開示の範囲を超えることなく、種々の適合、変形、改良、置換、削除、または手順およびプロトコルの追加を行ってもよいことが、当業者には明らかである。たとえば、上に示した本発明の製造方法から試薬や化合物の調製手順を変更することに伴い、上述した個々の条件以外の反応条件を適用することができる。同様に、出発物質の比反応性を、個々の置換基または製造条件に依存して変えることもできる。こうした予測される変形や結果の相違も、本発明の目的および実施において想到されるものである。したがって、本発明は、請求の範囲で定義され、請求の範囲は妥当な範囲で最大限広く解釈される。

また、すべての値は近似値であり、説明のためのものであることが理解される。特許、特許出願、出版物、製品説明書およびプロトコルは、本出願全体を通じて引用される。これらを参照することにより、その開示は、その全体について、すべての目的において、本発明に含まれる。

本発明は、付随する以下の図面とともに説明される。
（＋）−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩の結晶体の粉末Ｘ線回折（ＸＰＲＤ）パタンを示す図である。（＋）−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸塩酸塩の結晶体の示差走査熱量測定のカーブを示す図である。

Claims

式（ＩＡ）に示される化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ、
（１）水素、
（２）Ｃ_1-10アルキル基、
（３）Ｃ_3-8シクロアルキル基、および
（４）−（ＣＨ₂）_n−フェニル基
からなる群から選択される。
ただし、ｎは１または２であり、前記アルキル基、前記シクロアルキル基および前記フェニル基は、未置換または一以上のハロゲン、水酸基、Ｃ_1-6アルキル基もしくはＣ_1-6アルコキシ基で置換されている。
Ｘは、
（１）ハロゲンおよび
（２）水素
からなる群から選択される。）
（Ａ）式（ＩＩ）に示される化合物を酸化して、式（ＩＶ）に示される化合物を形成する工程と、

（式中、Ｒ³は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｒ^a、および
（３）−ＮＲ^bＲ^c
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ^aは、
（ａ）Ｃ_1-10アルキル基、および
（ｂ）Ｃ_3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒ^aは、未置換または一以上の
（ｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基、
（ｉｉ）水酸基、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ＳＲ^d、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖｉ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉｉ）ＮＲ^eＲ^f
で置換されている。
Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^eおよびＲ^fは
（ａ）ハロゲン、
（ｂ）Ｃ_1-10アルキル基、および
（ｃ）Ｃ_3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^eおよびＲ^fがＣ_1-10アルキル基またはＣ_3-8シクロアルキル基であるとき、前記Ｃ_1-10アルキル基および前記Ｃ_3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基、
（ｉｉｉ）ＳＲ^d、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲ^h
で置換されている。
ただし、ＲgおよびＲ^hは、水素、Ｃ_1-10アルキル基、またはＣ_3-8シクロアルキル基である。
あるいは、Ｒ^bおよびＲ^cが、これらが結合するＮ原子とともに下記式に示す基を形成している。

式中、ｒは１または２であり、前記ＮＲ^bＲ^c基は、未置換または環を構成する炭素原子が、一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基
（ｉｉｉ）ＳＲ^d、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲ^h
で置換されていてもよい。
Ｒ^dは、水素またはＣ_1-10アルキル基である。
また、Ｒ⁴は、
（１）水素
（２）Ｃ_1-10アルキル基、
（３）Ｓｉ−（Ｒ⁹）（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）、
（４）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹²、
（５）ＣＨ₂−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル基およびＣ_1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
（６）（ＣＨ₂）_p−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−Ｘ'−Ｒ¹⁴、および
（７）テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、それぞれ、Ｃ_1-10アルキル基またはフェニル基である。
Ｒ¹²は、
（ａ）Ｃ_1-10アルキル基、
（ｂ）Ｃ_1-10パーフルオロアルキル基または
（ｃ）未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル基またはＣ_1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されたフェニル基からなる群から選択される。
Ｒ¹⁴は、
（ａ）水素および
（ｂ）Ｃ_1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、ｐは１または２であり、
ｑは１から１０の整数であり、
Ｘ'はＯまたは単結合である。）

（Ｂ）前記式（ＩＶ）に示される化合物を脱保護して式（Ｖ）に示される化合物を形成する工程と、

（Ｃ）前記式（Ｖ）に示される化合物を式（ＶＩ）に示される化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）に示される化合物を得る工程と、

（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立して、
（１）水素
（２）Ｃ_1-10アルキル基、
（３）Ｃ_3-8シクロアルキル基、および
（４）（ＣＨ₂）_mフェニル基
からなる群から選択される。
ただし、ｍは０、１または２である。
また、Ｒ⁷は、
（１）水素、および
（２）Ｓｉ−（Ｒ⁹）（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）、
からなる群から選択される。ただしＲ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、それぞれ、Ｃ_1-10アルキル基またはフェニル基である。）

（Ｄ）前記式（ＶＩＩ）に示される化合物を酸化して、式（ＶＩＩＩ）に示される化合物を得る工程と、

（Ｅ）前記式（ＶＩＩＩ）に示される化合物を、式（ＩＸ）に示される化合物に変換する工程と、

（Ｆ）前記式（ＩＸ）に示される化合物を、前記式（ＩＡ）に示される化合物に変換する工程と、
を含む製造方法。
請求項１に記載の製造方法において、Ｒ⁵およびＲ⁶がメチル基である製造方法。
請求項１に記載の製造方法において、Ｒ⁵およびＲ⁶がフェニル基である製造方法。
請求項１に記載の製造方法において、Ｒ³がメトキシ基である製造方法。
請求項１に記載の製造方法において、Ｒ¹およびＲ²が水素である製造方法。
請求項１に記載の製造方法において、Ｒ⁷がトリメチルシリル基である製造方法。
請求項１に記載の製造方法において、Ｘが水素である製造方法。
請求項１に記載の製造方法において、Ｘがフルオロ基である製造方法。
請求項１に記載の製造方法において、Ｒ⁴がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である製造方法。
式（ＩＡ）に示される化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、

（式中、Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ、
（１）水素、
（２）Ｃ_1-10アルキル基、
（３）Ｃ_3-8シクロアルキル基、および
（４）−（ＣＨ₂）_n−フェニル基
からなる群から選択される。
ただし、ｎは１または２であり、前記アルキル基、前記シクロアルキル基および前記フェニル基は、未置換または一以上のハロゲン、水酸基、Ｃ_1-6アルキル基もしくはＣ_1-6アルコキシ基で置換されている。
Ｘは、
（１）ハロゲンおよび
（２）水素
からなる群から選択される。）
式（ＩＸ）に示される化合物を前記式（ＩＡ）に示される化合物に変換する工程を含む製造方法。

（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、それぞれ独立して
（１）水素、
（２）Ｃ_1-10アルキル基、
（３）Ｃ_3-8シクロアルキル基、および
（４）（ＣＨ₂）_m−フェニル基
からなる群から選択される。
ただし、ｍは０、１または２である。）
請求項１０に記載の製造方法において、Ｒ⁵およびＲ⁶がメチル基である製造方法。
請求項１０に記載の製造方法において、Ｒ⁵およびＲ⁶がフェニル基である製造方法。
請求項１０に記載の製造方法において、Ｘがフルオロ基である製造方法。
請求項１０に記載の製造方法において、Ｘが水素である製造方法。
式（ＩＩ）に示される化合物の製造方法であって、

（式中、Ｒ³は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｒ^a、および
（３）−ＮＲ^bＲ^c
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ^aは、
（ａ）Ｃ_1-10アルキル基、および
（ｂ）Ｃ_3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒ^aは、未置換または一以上の
（ｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基、
（ｉｉ）水酸基、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ＳＲ^d、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖｉ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉｉ）ＮＲ^eＲ^f
で置換されている。
Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^eおよびＲ^fは
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_1-10アルキル基、および
（ｃ）Ｃ_3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、
Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^eおよびＲ^fがＣ_1-10アルキル基またはＣ_3-8シクロアルキル基であるとき、前記Ｃ_1-10アルキル基および前記Ｃ_3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基、
（ｉｉｉ）ＳＲ^d、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲ^h
で置換されている。
ただし、ＲgおよびＲ^hは、水素、Ｃ_1-10アルキル基、またはＣ_3-8シクロアルキル基である。
あるいは、Ｒ^bおよびＲ^cが、これらが結合するＮ原子とともに下記式に示す基を形成している。

式中、ｒは１または２であり、前記ＮＲ^bＲ^c基は、未置換または環を構成する炭素原子が、一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基
（ｉｉｉ）ＳＲ^d、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲ^h
で置換されていてもよい。
Ｒ^dは、水素またはＣ_1-10アルキル基である。
Ｘは、
（１）ハロゲン、および
（２）水素
からなる群から選択される。
また、Ｒ⁴は、
（１）水素
（２）Ｃ_1-10アルキル基、
（３）Ｓｉ−（Ｒ⁹）（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）、
（４）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹²、
（５）ＣＨ₂−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル基およびＣ_1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
（６）（ＣＨ₂）_p−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−Ｘ'−Ｒ¹⁴、および
（７）テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、それぞれ、Ｃ_1-10アルキル基またはフェニル基である。
Ｒ¹²は、
（ａ）Ｃ_1-10アルキル基、
（ｂ）Ｃ_1-10パーフルオロアルキル基または
（ｃ）未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル基またはＣ_1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されたフェニル基からなる群から選択される。
Ｒ¹⁴は、
（ａ）水素および
（ｂ）Ｃ_1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、ｐは１または２であり、
ｑは１から１０の整数であり、
Ｘ'はＯまたは単結合である。）
（Ａ）式（Ｘ）に示される化合物を式（ＸＩ）に示される化合物に変換する工程と、

（Ｂ）ルイス酸の存在下で、式（ＸＩ）に示される化合物と塩基とを反応させて、式（ＩＩ）に示される化合物を得る工程と、
を含む製造方法。
請求項１５に記載の製造方法において、
式（Ｘ）に示される化合物を式（ＸＩ）に示される化合物に変換する前記工程が、過酸化物源および触媒量のＶＯ（ａｃａｃ）₂の存在下で、式（Ｘ）に示される化合物をエポキシ化する工程を含む製造方法。
請求項１５に記載の製造方法において、
式（Ｘ）に示される化合物を式（ＸＩ）に示される化合物に変換する前記工程が、式（Ｘ）に示される化合物をハロゲン化剤で処理した後、塩基処理する工程を含む製造方法。
請求項１５に記載の製造方法において、Ｘがフルオロ基である製造方法。
請求項１５に記載の製造方法において、Ｘが水素である製造方法。
式（ＩＶ）に示される化合物の製造方法であって、

（式中、Ｒ³は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｒ^a、および
（３）−ＮＲ^bＲ^c
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ^aは、
（ａ）Ｃ_1-10アルキル基、および
（ｂ）Ｃ_3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒ^aは、未置換または一以上の
（ｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基、
（ｉｉ）水酸基、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ＳＲ^d、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖｉ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉｉ）ＮＲ^eＲ^f
で置換されている。
Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^eおよびＲ^fは
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_1-10アルキル基、および
（ｃ）Ｃ_3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、
Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^eおよびＲ^fがＣ_1-10アルキル基またはＣ_3-8シクロアルキル基であるとき、前記Ｃ_1-10アルキル基および前記Ｃ_3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基、
（ｉｉｉ）ＳＲ^d、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲ^h
で置換されている。
ただし、ＲgおよびＲ^hは、水素、Ｃ_1-10アルキル基、またはＣ_3-8シクロアルキル基である。
あるいは、Ｒ^bおよびＲ^cが、これらが結合するＮ原子とともに下記式に示す基を形成している。

式中、ｒは１または２であり、前記ＮＲ^bＲ^c基は、未置換または環を構成する炭素原子が、一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基
（ｉｉｉ）ＳＲ^d、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲ^h
で置換されていてもよい。
Ｒ^dは、水素またはＣ_1-10アルキル基である。
Ｘは、
（１）ハロゲン、および
（２）水素
からなる群から選択される。
また、Ｒ⁴は、
（１）水素
（２）Ｃ_1-10アルキル基、
（３）Ｓｉ−（Ｒ⁹）（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）、
（４）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹²、
（５）ＣＨ₂−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル基およびＣ_1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
（６）（ＣＨ₂）_p−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−Ｘ'−Ｒ¹⁴、および
（７）テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、それぞれ、Ｃ_1-10アルキル基またはフェニル基である。
Ｒ¹²は、
（ａ）Ｃ_1-10アルキル基、
（ｂ）Ｃ_1-10パーフルオロアルキル基または
（ｃ）未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル基またはＣ_1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されたフェニル基からなる群から選択される。
Ｒ¹⁴は、
（ａ）水素および
（ｂ）Ｃ_1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、ｐは１または２であり、
ｑは１から１０の整数であり、
Ｘ'はＯまたは単結合である。）
（Ａ）式（Ｘ）に示される化合物を式（ＸＩ）に示される化合物に変換する工程と、

（式中、Ｘは、
（１）ハロゲンおよび
（２）水素
からなる群から選択される。）

（Ｂ）ルイス酸の存在下で、式（ＸＩ）に示される前記化合物と塩基とを反応させて、式（ＩＩ）に示される化合物を得る工程と、

（Ｃ）式（ＩＩ）に示される前記化合物を酸化して式（ＩＶ）に示される前記化合物を形成する工程を含む製造方法。
請求項２０に記載の製造方法において、Ｘがフルオロ基である製造方法。
請求項２０に記載の製造方法において、Ｘが水素である製造方法。
式（ＸＩＩ）に示す化合物の製造方法であって、

（式中、Ｒ³は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｒ^a、および
（３）−ＮＲ^bＲ^c
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ^aは、
（ａ）Ｃ_1-10アルキル基、および
（ｂ）Ｃ_3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒ^aは、未置換または一以上の
（ｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基、
（ｉｉ）水酸基、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ＳＲ^d、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖｉ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉｉ）ＮＲ^eＲ^f
で置換されている。
Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^eおよびＲ^fは
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_1-10アルキル基、および
（ｃ）Ｃ_3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、
Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^eおよびＲ^fがＣ_1-10アルキル基またはＣ_3-8シクロアルキル基であるとき、前記Ｃ_1-10アルキル基および前記Ｃ_3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基、
（ｉｉｉ）ＳＲ^d、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲ^h
で置換されている。
ただし、ＲgおよびＲ^hは、水素、Ｃ_1-10アルキル基、またはＣ_3-8シクロアルキル基である。
あるいは、Ｒ^bおよびＲ^cが、これらが結合するＮ原子とともに下記式に示す基を形成している。

式中、ｒは１または２であり、前記ＮＲ^bＲ^c基は、未置換または環を構成する炭素原子が、一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基
（ｉｉｉ）ＳＲ^d、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲ^h
で置換されていてもよい。
Ｒ^dは、水素またはＣ_1-10アルキル基である。
Ｘは、
（１）ハロゲン、および
（２）水素
からなる群から選択される。）
（Ａ）式（ＩＩ）に示される化合物を式（ＸＩＩＩ）に示される化合物に変換する工程と、

（式中、Ｒ⁴は、
（１）水素
（２）Ｃ_1-10アルキル基、
（３）Ｓｉ−（Ｒ⁹）（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）、
（４）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹²、
（５）ＣＨ₂−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル基およびＣ_1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
（６）（ＣＨ₂）_p−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−Ｘ'−Ｒ¹⁴、および
（７）テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、それぞれ、Ｃ_1-10アルキル基またはフェニル基である。
Ｒ¹²は、
（ａ）Ｃ_1-10アルキル基、
（ｂ）Ｃ_1-10パーフルオロアルキル基または
（ｃ）未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル基またはＣ_1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されたフェニル基からなる群から選択される。
Ｒ¹⁴は、
（ａ）水素および
（ｂ）Ｃ_1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、ｐは１または２であり、
ｑは１から１０の整数であり、
Ｘ'はＯまたは単結合である。）

（式中、Ｒ⁸は、
（１）ハロゲン、および
（２）Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ¹²、ただし、Ｒ¹²は、
（ａ）Ｃ_1-10アルキル基、
（ｂ）Ｃ_1-10パーフルオロアルキル基または
（ｃ）未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル基またはＣ_1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されたフェニル基からなる群から選択される。）
（Ｂ）Ｒ⁴を除去して式（ＸＩＶ）に示す化合物を形成する工程と、

（Ｃ）式（ＸＩＶ）に示した化合物を酸化して式（ＸＩＩ）に示した前記化合物を形成する工程と、
を含む製造方法。
請求項２３に記載の製造方法において、Ｒ³がメトキシ基である製造方法。
式（ＸＩＩ'）に示す化合物の製造方法であって、

（式中、Ｒ³は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｒ^a、および
（３）−ＮＲ^bＲ^c
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ^aは、
（ａ）Ｃ_1-10アルキル基、および
（ｂ）Ｃ_3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒ^aは、未置換または一以上の
（ｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基、
（ｉｉ）水酸基、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ＳＲ^d、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖｉ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉｉ）ＮＲ^eＲ^f
で置換されている。
Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^eおよびＲ^fは
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_1-10アルキル基、および
（ｃ）Ｃ_3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、
Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^eおよびＲ^fがＣ_1-10アルキル基またはＣ_3-8シクロアルキル基であるとき、前記Ｃ_1-10アルキル基および前記Ｃ_3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基、
（ｉｉｉ）ＳＲ^d、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲ^h、
で置換されている。
ただし、ＲgおよびＲ^hは、水素、Ｃ_1-10アルキル基、またはＣ_3-8シクロアルキル基からなる群から選択される。
Ｒ^dは、水素またはＣ_1-10アルキル基である。
あるいは、Ｒ^bおよびＲ^cが、これらが結合するＮ原子とともに下記式に示す基を形成している。

式中、ｒは１または２であり、前記ＮＲ^bＲ^c基は、未置換または環を構成する炭素原子が、一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基
（ｉｉｉ）ＳＲ^d、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲ^h
で置換されていてもよい。
Ｘは、
（１）ハロゲン、および
（２）水素
からなる群から選択される。
Ｒ⁴は、
（１）水素
（２）Ｃ_1-10アルキル基、
（３）Ｓｉ−（Ｒ⁹）（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）、
（４）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹²、
（５）ＣＨ₂−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ_1-10およびＣ_1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
（６）（ＣＨ₂）_p−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−Ｘ'−Ｒ¹⁴、および
（７）テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、それぞれ、Ｃ_1-10アルキル基またはフェニル基である。Ｒ¹²は、
（ａ）Ｃ_1-10アルキル基、
（ｂ）Ｃ_1-10パーフルオロアルキル基または
（ｃ）未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル基またはＣ_1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されたフェニル基からなる群から選択される。
Ｒ¹⁴は、
（ａ）水素および
（ｂ）Ｃ_1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、ｐは１または２であり、
ｑは１から１０の整数であり、
Ｘ'はＯまたは単結合である。）
式（ＩＶ）に示される化合物を式（ＸＩＩ'）に示される化合物に変換する工程を含む製造方法。
式（ＩＸ）に示す化合物またはその塩。

（式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は、独立して、
（１）水素
（２）Ｃ_1-10アルキル基、
（３）Ｃ_3-8シクロアルキル基、および
（４）（ＣＨ₂）_m−フェニル基
からなる群から選択される。
ただし、ｍは０、１または２である。
また、Ｘは、
（１）ハロゲンおよび
（２）水素
からなる群から選択される。）
式（ＸＡ）に示す化合物またはその塩。

（式中、Ｒ³は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｒ^a、および
（３）−ＮＲ^bＲ^c
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ^aは、
（ａ）Ｃ_1-10アルキル基、および
（ｂ）Ｃ_3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒ^aは、未置換または一以上の
（ｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基、
（ｉｉ）水酸基、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ＳＲ^d、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖｉ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉｉ）ＮＲ^eＲ^f
で置換されている。
Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^eおよびＲ^fは
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_1-10アルキル基、および
（ｃ）Ｃ_3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、
Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^eおよびＲ^fがＣ_1-10アルキル基またはＣ_3-8シクロアルキル基であるとき、前記Ｃ_1-10アルキル基および前記Ｃ_3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基、
（ｉｉｉ）ＳＲ^d、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲ^h
で置換されている。
ただし、ＲgおよびＲ^hは、水素、Ｃ_1-10アルキル基、またはＣ_3-8シクロアルキル基である。
あるいは、Ｒ^bおよびＲ^cが、これらが結合するＮ原子とともに下記式に示す基を形成している。

式中、ｒは１または２であり、前記ＮＲ^bＲ^c基は、未置換または環を構成する炭素原子が、一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基
（ｉｉｉ）ＳＲ^d、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲ^h
で置換されていてもよい。
Ｒ^dは、水素またはＣ_1-10アルキル基である。）
式（ＸＩ）に示す化合物またはその塩。

（式中、Ｒ³は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｒ^a、および
（３）−ＮＲ^bＲ^c
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ^aは、
（ａ）Ｃ_1-10アルキル基、および
（ｂ）Ｃ_3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒ^aは、未置換または一以上の
（ｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基、
（ｉｉ）水酸基、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ＳＲ^d、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖｉ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉｉ）ＮＲ^eＲ^f
で置換されている。
Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^eおよびＲ^fは
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_1-10アルキル基、および
（ｃ）Ｃ_3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、
Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^eおよびＲ^fがＣ_1-10アルキル基またはＣ_3-8シクロアルキル基であるとき、前記Ｃ_1-10アルキル基および前記Ｃ_3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基、
（ｉｉｉ）ＳＲ^d、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲ^h
で置換されている。
ただし、ＲgおよびＲ^hは、水素、Ｃ_1-10アルキル基、およびＣ_3-8シクロアルキル基である。
あるいは、Ｒ^bおよびＲ^cが、これらが結合するＮ原子とともに下記式に示す基を形成している。

式中、ｒは１または２であり、前記ＮＲ^bＲ^c基は、未置換または環を構成する炭素原子が、一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基
（ｉｉｉ）ＳＲ^d、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲ^h
で置換されていてもよい。
Ｒ^dは、水素またはＣ_1-10アルキル基である。
Ｒ⁴は、
（１）水素
（２）Ｃ_1-10アルキル基、
（３）Ｓｉ−（Ｒ⁹）（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）、
（４）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹²、
（５）ＣＨ₂−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル基およびＣ_1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
（６）（ＣＨ₂）_p−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−Ｘ'−Ｒ¹⁴、および
（７）テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、それぞれ、Ｃ_1-10アルキル基またはフェニル基である。Ｒ¹²は、
（ａ）Ｃ_1-10アルキル基、
（ｂ）Ｃ_1-10パーフルオロアルキル基または
（ｃ）未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル基またはＣ_1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されたフェニル基からなる群から選択される。
Ｒ¹⁴は、
（ａ）水素および
（ｂ）Ｃ_1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、ｐは１または２であり、
ｑは１から１０の整数であり、
Ｘ'はＯまたは単結合である。
Ｘは、
（１）ハロゲンおよび
（２）水素
からなる群から選択される。）
式（ＩＩ）に示す化合物またはその塩。

（式中、Ｒ³は、
（１）−ＯＨ、
（２）−Ｏ−Ｒ^a、および
（３）−ＮＲ^bＲ^c
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ^aは、
（ａ）Ｃ_1-10アルキル基、および
（ｂ）Ｃ_3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Ｒ^aは、未置換または一以上の
（ｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基、
（ｉｉ）水酸基、
（ｉｉｉ）ハロゲン、
（ｉｖ）ＳＲ^d、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖｉ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉｉ）ＮＲ^eＲ^f
で置換されている。
Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^eおよびＲ^fは
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_1-10アルキル基、および
（ｃ）Ｃ_3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、
Ｒ^b、Ｒ^c、Ｒ^eおよびＲ^fがＣ_1-10アルキル基またはＣ_3-8シクロアルキル基であるとき、前記Ｃ_1-10アルキル基および前記Ｃ_3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基、
（ｉｉｉ）ＳＲ^d、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲ^h
で置換されている。
ただし、ＲgおよびＲ^hは、水素、Ｃ_1-10アルキル基、およびＣ_3-8シクロアルキル基である。
あるいは、Ｒ^bおよびＲ^cが、これらが結合するＮ原子とともに下記式に示す基を形成している。

式中、ｒは１または２であり、前記ＮＲ^bＲ^c基は、未置換または環を構成する炭素原子が、一以上の
（ｉ）水酸基
（ｉｉ）Ｃ_1-10アルコキシ基
（ｉｉｉ）ＳＲ^d、
（ｉｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
（ｖ）未置換または一以上の水酸基、Ｃ_1-10アルコキシ基、Ｃ_1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
（ｖｉ）ＮＲgＲ^h
で置換されていてもよい。
Ｒ^dは、水素またはＣ_1-10アルキル基である。
Ｒ⁴は、
（１）水素
（２）Ｃ_1-10アルキル基、
（３）Ｓｉ−（Ｒ⁹）（Ｒ¹⁰）（Ｒ¹¹）、
（４）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹²、
（５）ＣＨ₂−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル基およびＣ_1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
（６）（ＣＨ₂）_p−Ｏ−（ＣＨ₂）_q−Ｘ'−Ｒ¹⁴、および
（７）テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、それぞれ、Ｃ_1-10アルキル基またはフェニル基である。
Ｒ¹²は、
（ａ）Ｃ_1-10アルキル基、
（ｂ）Ｃ_1-10パーフルオロアルキル基または
（ｃ）未置換またはニトロ基、ハロゲン、Ｃ_1-10アルキル基またはＣ_1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されたフェニル基からなる群から選択される。
Ｒ¹⁴は、
（ａ）水素および
（ｂ）Ｃ_1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、ｐは１または２であり、
ｑは１から１０の整数であり、
Ｘ'はＯまたは単結合である。
Ｘは、
（１）ハロゲン、および
（２）水素
からなる群から選択される。）