CN100475800C - 二环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法及其中间体 - Google Patents

二环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法及其中间体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及可用作mGluR激动剂的某些二环[3.1.0]己烷衍生物的新制备方法，以及在该方法中制备的新中间体。

Description

二环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法及其中间体
相关领域的交叉参考
本发明依据U.S.C.§119(e)要求2003年11月7日提交的美国临时申请第60/518,391号的优先权。
技术领域
本发明涉及二环[3.1.0]己烷衍生物的制备方法，该物质可以用作代谢型谷氨酸受体调节剂。本发明还涉及该方法过程中制备的新型中间体化合物，并涉及(+)-(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的盐酸盐，及其多晶型物。
背景技术
包括谷氨酸在内的兴奋性氨基酸调节着哺乳动物中枢神经系统的多种生理过程，例如长时程增强效应(学习和记忆)、突触可塑性的发展、运动控制、呼吸、心血管调节和感知觉。
谷氨酸经由至少两种不同类型的受体发挥作用。一类由起配体门控离子通道作用的离子型谷氨酸(iGlu)受体组成。第二类是G蛋白或第二信使结合的“代谢型”谷氨酸(mGluR)受体。两类受体看起来均沿着兴奋性路径来调节正常突触传递，并且还在发育过程和整个生命中参与突触连接的修饰。Schoepp，Bockaert和Sladeczek，Trends inPharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald和Johnson，Brain ResearchReviews，15，41(1990)。
各种官能化二环[3.1.0]己烷衍生物化合物已被认可为mGluR调节剂。mGluR调节剂可以在治疗上用于治疗或预防以下疾病：精神疾病、精神分裂症、焦虑症及相关疾病、抑郁症、狂躁抑郁症(bipolar disorder)和癫痫；和神经疾病，例如药物依赖、认知障碍、阿耳茨海默(氏)病、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、肌强直相关运动障碍、脑缺血、大脑衰竭、脊髓病和头部外伤。例如，2001年12月25日授权的美国专利第6,333,428号公开了某种mGluR激动剂，其为分子式如下的2-氨基-6-氟二环[3.1.0]己烷衍生物及其药物可接受的盐：
其中R1和R2各自选自
(1)氢；
(2)C1-10烷基；
(3)C3-8环烷基；和
(4)C3-8环烷基-C1-5烷基；
‘428专利指出，该发明的化合物可以是外消旋形式的，或者可以是光学异构形式的。‘428专利还公开了某种分子式如下的新型中间体：
Figure C20048003818700092
其中R1如上文所定义。
2000年12月12日授权的美国专利第6,160,009号公开了一类分子式如下的官能化二环[3.1.0]己烷衍生物，其在治疗上可以用作mGluR激动剂：
Figure C20048003818700093
其中R1和R2可以共同表示＝O。
1998年5月12日授权的美国专利第5,750,566号公开了分子式如下的mGluR激动剂：
其被称为LY 354740。
上述公开的mGluR调节剂及中间体的制备已经公开于前述专利、Nakazato等人，J.Med.Chem.，2000，43，4893-4909和WO 02/00595(以英文公开为EP 1295862)。但是，这些公开的合成具有使其不适于大规模生产的缺点。例如，‘428专利和Nakazato公开的合成要求制备外消旋中间体，随后必须进行包括HPLC的复杂分离步骤，导致生产率低下。通常，已知合成方法还需要使用昂贵和危险的试剂，例如必须以化学计量存在的Pd(OAc)2和(PhSe)2，以及CH2N2。Nakazato的合成方法还需要在高温(145℃)下使用H2SO4强烈水解5天作为合成的最后步骤，导致产率低下，并且需要从乙内酰脲衍生物前体中艰难地分离出最终产物。
人们将会认识到，美国专利第6,333,428号、第6,160,009号和第5,570,566号公开的mGluR调节剂可以用作治疗剂。因此，需要开发这些化合物的制备方法，其很容易经得起扩大规模，并使用低成本、相对安全的试剂，从而能够实际应用于大规模生产。
申请人现在发现了一类对映异构纯官能化二环[3.1.0]己烷衍生物mGluR调节剂和对映异构纯中间体化合物的新的合成方法。
发明内容
本发明涉及分子式(I)的官能化二环[3.1.0]己烷衍生物mGluR调节剂及其药物可接受盐的新的合成方法：
Figure C20048003818700101
其中R1和R2独立地选自
(1)氢，
(2)C1-10烷基，
(3)C3-8环烷基，和
(4)-(CH2)n-苯基，
其中n为1或2，并且所述的烷基、环烷基和苯基是未取代的，或者被一个或多个卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
X选自
(1)卤素，和
(2)氢；并且
Q为-CH2-或-C(＝O)-。
本发明进一步涉及分子式(II)的化合物及其盐的新的方法：
其中R3选自
(1)-OH，
(2)-O-Ra，和
(3)-NRbRc，
其中Ra选自
(a)C1-10烷基，和
(b)C3-8环烷基，
并且Ra是未取代的，或者被一个或多个下列基团取代
(i)C1-10烷氧基，
(ii)羟基，
(iii)卤素，
(iv)SRd，
(v)芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，
(vi)杂芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，和
(vii)NReRf；
Rb、Rc、Re和Rf选自
(a)氢
(b)C1-10烷基，和
(c)C3-8环烷基，
并且当Rb、Rc、Re和Rf为C1-10烷基或C3-8环烷基时，所述的C1-10烷基和C3-8环烷基是未取代的，或者被一个或多个下列基团取代
(i)羟基，
(ii)C1-10烷氧基，
(iii)SRd，
(iv)芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，
(v)杂芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，和
(vi)NRgRh；
其中Rg和Rh为氢、C1-10烷基或C3-8环烷基；
或者Rb和Rc与其所连接的N原子一起形成以下基团
Figure C20048003818700121
其中r为1或2，并且NRbRc基团可以是未取代的，或者
在环碳原子上被一个或多个下列基团取代
(i)羟基，
(ii)C1-10烷氧基，
(iii)SRd，
(iv)芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，
(v)杂芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，和
(vi)NRgRh，
Rd为氢或C1-10烷基；
X选自
(1)卤素，和
(2)氢；并且
R4选自
(1)氢，
(2)C1-10烷基，
(3)Si-(R9)(R10)(R11)，
(4)C(＝O)-R12，
(5)CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一个或多个选自硝基、卤素、C1-10烷基和C1-10烷氧基的取代基取代，
(6)(CH2)p-O-(CH2)q-X’-R14，
(7)四氢吡喃基，
其中R9、R10和R11各自为C1-10烷基或苯基，R14选自
(a)氢，
(b)C1-10烷基，
p为1或2；
q为选自1-10的整数；以及
X’为O或化学键。
本发明还涉及分子式(XII)的化合物：
或其对映异构体(XII’)以及它们的盐的新的制备方法：
其中R3和X如上文所定义。
分子式(II)、(XII)和(XII’)的化合物是分子式(I)的mGluR调节剂的合成中制备的中间体。使用化合物(XII)和(XII’)形成分子式(I)的mGluR调节剂的方法公开于前述的‘566、‘428和‘009专利以及Nakazato等人，J.Med.Chem.，2000，43，4893-4909。本发明还涉及本发明的合成过程中制备的某些新的中间体。
附图说明
结合附图对本发明进行说明，其中：
图1是(+)-(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸盐酸盐晶形的X射线粉末衍射(XPRD)图；和
图2描绘(+)-(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸盐酸盐晶形的差示扫描量热曲线。
具体实施方式
本发明涉及分子式(I)的官能化二环[3.1.0]己烷衍生物及其药物可接受盐的制备方法：
Figure C20048003818700141
其中R1和R2独立地选自
(1)氢，
(2)C1-10烷基，
(3)C3-8环烷基，和
(4)-(CH2)n-苯基，
其中n为1或2，并且所述的烷基、环烷基和苯基是未取代的，或者被一个或多个卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
X选自
(1)卤素，和
(2)氢；并且
Q为-CH2-或-C(＝O)-。
在一个实施方式中，本发明提供分子式(IA)的化合物的制备方法：
其中X、R1和R2如上文所定义。
在该实施方式中，本发明包括氧化分子式(II)的中间体化合物：
Figure C20048003818700152
其中X、R3和R4如上文所定义；
形成分子式(IV)的化合物：
Figure C20048003818700153
使分子式(IV)的化合物的羟基脱保护，形成分子式(V)的化合物：
Figure C20048003818700154
和使分子式(V)的化合物与分子式(VI)的化合物反应
Figure C20048003818700155
其中R5和R6各自独立地选自
(1)氢，
(2)C1-10烷基，
(3)C3-8环烷基，和
(4)(CH2)m-苯基，
其中m为0、1或2，并且
R7选自
(1)氢，和
(2)Si-(R9)(R10)(R11)，其中R9、R10和R11各自为C1-10烷基或苯基；
得到分子式(VII)的化合物：
Figure C20048003818700161
随后氧化分子式(VII)的化合物，得到分子式(VIII)的化合物：
Figure C20048003818700162
将其转化成分子式(IX)的化合物：
随后将分子式(IX)的化合物转化成预期的分子式(IA)的化合物：
Figure C20048003818700164
其中X、R1和R2如上文所定义。
在分子式(IA)的化合物的制备方法的优选实施方式中，X为氟。在另一个优选实施方式中，X为氢。
在分子式(IA)的化合物的制备方法的优选实施方式中，R1和R2为氢。
在分子式(IA)的化合物的制备方法的优选实施方式中，R3为甲氧基、乙氧基或苄氧基。
在分子式(IA)的化合物的制备方法的优选实施方式中，优选的R4基团为TBS、TMS和TES。优选的R7基团为TMS。
在分子式(IA)的化合物的制备方法的优选实施方式中，R5和R6选自甲基和苯基。优选R5＝R6。
在分子式(IA)的化合物的制备方法的优选实施方式中，将化合物(IX)转化成化合物(I)的步骤包括化合物(IX)的水解。
本发明还涉及分子式(I)的mGluR调节剂的合成过程中制备的分子式(VII)、(VIII)和(IX)的新的中间体化合物及其盐：
Figure C20048003818700171
在化合物(VII)、(VIII)和(IX)中，R3、R5、R6和X如上文所定义。
本发明还提供分子式(II)的中间体化合物及其盐的制备方法：
Figure C20048003818700172
其中R3、X和R4如上文所定义。在该方法中，使分子式(X)的化合物发生环氧化：
Figure C20048003818700181
其中X为氢，R3如上文所定义，例如，优选在金属催化剂(如VO(acac)2)的存在下，使其与过氧化物如特丁基氢过氧化物或其它氧化剂(包括例如过苯甲酸和过乙酸的过酸)发生反应。化合物(X)的羟基可以随后用例如TBS或TMS进行保护，生成分子式(XI)的化合物：
Figure C20048003818700182
其中X为氢，R4如上文所定义。该化合物随后可以被氟化(其中X为氟)。另外可选地，化合物(X)可以首先被氟化(其中X为氟)。随后使氟化的化合物发生上文所述的环氧化。
另外可选地，环氧化物衍生物的生成可以通过与卤素源的反应经由卤代醇而发生。例如，可以使分子式(X)的化合物与N-溴琥珀酰亚胺反应，随后用碱处理，然后分离出环氧化物产物。
随后使保护的环氧化物衍生物(XI)与适合的碱在路易斯酸的存在下发生反应，提供分子式(II)的化合物：
Figure C20048003818700183
其中X、R3和R4如上文所定义。随后可以使化合物(II)氧化，得到化合物(IV)：
随后根据上述步骤使其发生转化，形成分子式(IA)的化合物。
另外可选地，可以根据现有技术中描述的方法将分子式(IV)的化合物转化成分子式(IA)的化合物。例如，Nakazato，J.Med.Chem.2000，43，4893-4909在第4898页的方案5中说明了使用分子式(IV)的化合物形成分子式(IA)的化合物。Nakazato教导方法要求形成二硫代酮缩醇，随后形成乙内酰脲衍生物。
美国专利第6,160,009号在第8-13栏描述了使用分子式(IV)的化合物形成分子式(IA)的化合物。反应经由乙内酰脲衍生物进行。
在分子式(II)的化合物的制备方法的优选实施方式中，R3为甲氧基、乙氧基或苄氧基。
在分子式(II)的化合物的制备方法的优选实施方式中，X为氟。在另一个优选实施方式中，X为氢。
在分子式(II)的化合物的制备方法的优选实施方式中，优选的R4基团为TBS、TMS和TES。
在该方法的另一个优选实施方式中，化合物(II)的氧化包括使化合物(II)与RuCl3和氧化剂接触。优选的氧化剂为漂白剂。优选的漂白剂为NaClO。
本发明还涉及分子式(XA)、(XI)、(IVA)和(II)的新的中间体化合物，如以下所描述：
Figure C20048003818700191
Figure C20048003818700201
在化合物(XA)、(XI)、(IVA)和(II)中，R3、X和R4如上文所定义。
本发明还涉及分子式(XII)的中间体烯酮化合物：
Figure C20048003818700202
及其对映异构体(XII’)：
以及它们的盐的制备方法，其中R3和X如上文所定义。
在该分子式(XII)的化合物的制备方法的实施方式中，使分子式(II)的化合物发生反应：
Figure C20048003818700204
其中X、R3和R4如上文所定义，形成具有离去基团R8的分子式(XIII)的如下化合物：
Figure C20048003818700205
其中R8选自
(1)卤素，和
(2)O-SO2-R12，其中R12选自
(a)C1-10烷基，
(b)C1-10全氟烷基，
(c)苯基，其为未取代的，或者被一个或多个选自硝基、卤素、C1-10烷基或C1-10烷氧基的取代基取代。
之后，除去R4基团，生成如下的羟基酯衍生物(XIV)：
Figure C20048003818700211
随后使其氧化，生成预期的分子式(XII)的[3.1.0]-二环-α，β不饱和酮：
Figure C20048003818700212
在该分子式(XII’)的化合物的形成方法的实施方式中，使分子式(II)的化合物氧化，形成分子式(IV)的化合物
Figure C20048003818700213
其中X、R3和R4如上文所定义。随后使化合物(IV)发生消除反应，例如与碱(如DBU)发生反应，得到分子式(XII’)的化合物
其为对应于分子式(XII)的化合物的对映异构体体。
可以根据现有技术中的已知方法将分子式(XII)或(XII’)的烯酮化合物转化成分子式(I)的化合物。例如，Nakazato，J.Med.Chem.2000，43，4893-4909在第4898页的方案5中描述了使用分子式(XII)的化合物形成分子式(IA)的化合物。
美国专利第5,750,566号在第12列的方案IV中描述了使用分子式(XII)的化合物形成分子式(I)的化合物，其中Q为CH2。
Dominguez等人，Tetrahedron：Asymmetry，1997，8，511-514在第513的方案2中描述了使用分子式(XII)的化合物形成分子式(I)的化合物，其中Q为CH2。该方法需要形成乙内酰脲衍生物。
在分子式(XII)和(XII’)的化合物的合成的优选实施方式中，R3为甲氧基、乙氧基或苄氧基。
在分子式(XII)和(XII’)的化合物的合成的优选实施方式中，X为氟。在另一个优选实施方式中，X为氢。
在分子式(XII)和(XII’)的化合物的合成中，优选的R4保护基为TBS、TMS和TES。
在分子式(XII)和(XII’)的化合物的合成中，优选的R8基团包括O-甲苯磺酰基(对甲苯磺酰基)、O-甲磺酰基和O-三氟甲基磺酸酯(triflate)。
本发明还涉及分子式(I)的化合物的盐酸盐。在优选的实施方式中，盐酸盐是其中X为氟，R1和R2均为氢时分子式(I)的化合物的盐，所述的化合物用(I’)表示：
Figure C20048003818700221
其为(+)-(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸。本发明还涉及新的化合物(I’)盐酸盐的结晶多晶型物。
定义
如本文所用，术语“斯特雷克尔合成反应”或“斯特雷克尔反应”是指本领域技术人员已知的制备α-氨基腈的有机合成反应。
如本文所用，术语“基本对映异构纯的形式”是指预期的对映异构体以相对于不希望的对映异构体至少为50％的e/e(对映异构过量值)存在。
如本文所用，术语“路易斯酸”指的是能够接受电子的化合物。
如本文所用，术语“芳基”是指多不饱和芳香烃取代基，其可以是单环的，或者是稠合或共价连接在一起的多环(优选1至3环)。芳基非限定性的例子包括苯基、萘基和联苯基。
如本文所用，术语“杂芳基”是指环链上具有至少一个杂原子(氮、氧或硫)的多不饱和芳香环。杂芳基可以是单环的，或者是稠合或共价连接在一起的多环(优选1至3环)。杂芳基非限定性的例子包括吡咯、吡唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、呋喃、吡喃、噁唑、异噁唑、嘌呤、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、吲哚和类似物。
当此处所定义的杂芳基被取代时，取代基可以键合到化合价允许取代的杂芳基环上的碳原子或者环上的杂原子(如氮、氧或硫)上。优选地，取代基键合到环上的碳原子上。
如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯和溴。优选的卤素为氟。
如本文所用，术语“烷基”本身或作为其它取代基的一部分，是指具有指定数目碳原子的直链或支链烃基(例如，C1-10烷基表示具有1至10个碳原子的烷基)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、伸丁基、戊基、己基和类似物。
如本文所用，术语“烷氧基”本身或作为其它取代基的一部分，是指O-烷基，其中烷基如上文所定义，包括直链或支链烷基。
如本文所用，术语“环烷基”本身或作为其它取代基的一部分，是指具有指定数目碳原子的饱和环烃基(例如，C3-8环烷基表示具有3至8个碳原子的环烷基)。
如本文所用，术语“药物可接受”是指分子实体和组合物“通常被认为是安全的”，例如，当用其为人体给药时，其在生理上可耐受，通常不会产生过敏或类似的不良反应，如胃部不适、头晕和类似反应。优选地，如本文所用，术语“药物可接受”是指被美国或州政府的管理机构认可，或者列举在美国药典或其它公认的用于动物特别是人的药典中。
在一个实施方式中，本发明的方法如下列方案1所描述。
方案1
Figure C20048003818700241
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X如上文所定义。
根据Partridge等人，Org.Synth 1985，83，44所教导，并参见Tolstikov等人，J.Org.Chem.USSR 1989，25(1.2)和1990，26(7.1，1274)可以获得光学活性的反式羟基酯1。优选地，反式羟基酯1大于90％e/e，更优选大于95％e/e，甚至更优选大于96％e/e。
反式羟基酯1可以在不保护仲醇的条件下被氟化，得到化合物2。
Figure C20048003818700242
一种实现所需氟化的方法是与氟化剂如N-氟代benzenesulfonimide(NFSI)和强碱在适当的溶剂如四氢呋喃中反应。优选地，反应发生在低于-65℃，优选为低于-75℃，最优选为低于-78℃的温度下。适当的强碱包括二异丙基氨基锂(LDA)、四甲基piperizide锂、六甲基disilazide锂(LHMDS)或相应的钾盐或钠盐。
随后可以通过在甲苯中与氧化剂如过氧化物衍生物(例如过氧化氢叔丁基)和催化剂(如催化量的乙酰丙酮氧钒(VO(acac)2))反应来实现2的立体选择性环氧化。优选地，反应发生在约0℃至约40℃。
Figure C20048003818700243
另外可选的氧化剂包括间氯过氧苯甲酸(mCPBA)。生成的过氧化物3得到的是反式异构体。
另外可选地，反式羟基酯1可以首先进行立体选择性环氧化，生成的过氧化物2’随后可以氟化成化合物3。
Figure C20048003818700251
环氧化还可以通过在适当的溶剂(如DMSO和水的混合物)中用卤化剂如NBS或NIS对1(或氟代化合物2)进行处理而实现。随后化合物1形成卤代醇衍生物，其用碱(如DBU)来环化，形成环氧化物。
在适当的条件下，如在咪唑和DMF中，用保护基R4(例如甲硅烷保护基，如氯化叔丁基二甲基硅烷(TBSCl))对3的羟基进行保护，生产保护的环氧化物4，如下图所示：
Figure C20048003818700252
保护的环氧化物4随后发生分子内环氧化物开环环丙烷化反应。在路易斯酸如Et3Al的存在下加入碱，进行该反应。优选地，反应在约-50℃下发生。
在优选的实施方式中，首先将化合物4用Et3Al处理，随后逐滴加入LiHMDS。反应在-20℃至-80℃的温度下进行0.5至6小时。优选的时间为约1小时。优选的温度为约-60℃。另外可选的可用于反应的路易斯酸包括RTi(OR)3、R2Ti(OR)2、RAlX2或RAlX，其中X为卤素或无机基，并且每个R均为烃基。示范性的路易斯酸包括Al(OiPr)3、Ti(OiPr)4、BF3醚合物、Et2Zn、Et3Al和Sc(OTf)3。得到预期对映异构形式的化合物5。
Figure C20048003818700261
氧化生成的游离醇，脱去保护基，得到二环羟基酮7(化合物II)。优选的氧化剂包括试剂级次氯酸钠溶液或市售漂白剂。反应可以在0℃下，在存在催化量的RuCl3和乙酸(1.5当量)的条件下，在乙腈中进行。随后除去过量的次氯酸钠(例如，用异丙醇停止)。向乙腈溶液中加入酸(例如20mol％的1M HCl)，切除保护基R4。
Figure C20048003818700262
化合物7可以通过与二醇衍生物反应而保护成缩酮。优选的R7基团为TMS。
Figure C20048003818700263
反应在约0℃至约-10℃下在存在酸(例如，0.1当量)的条件下反应。优选的酸为TfOH或TfOTMS。
对仲醇8进行氧化，生成酮9。
Figure C20048003818700264
氧化反应可以在任意氧化条件如Swern条件下进行。另外可选地，氧化可以在0℃至室温下，在RuCl3(0.5mol％)的存在下，在乙腈和乙酸中用NaClO来进行。
随后使化合物9与氨发生斯特雷克尔氨基酸反应。反应可以在室温下与氨在醇溶剂(例如甲醇)中进行。
Figure C20048003818700271
随后，可以在-10℃至0℃下加入TMSCN。在酸的存在下，TMSCN可以用KCN/NaCN来代替。可以使用钛化合物如异丙氧化钛(Ti(OiPr)4)来促进反应。反应生成非对映异构选择性非常高的所需的氨基腈10。
化合物10随后进行水解，得到2-氨基-6-氟二环[3.1.0]己烷(化合物11)。
使用乙酸和8M HCl的1∶3的混合物使水解反应在75℃下进行5小时。另外可选地，反应可以在约100℃下在60％H2SO4的存在下进行约2小时，或者另外可选地，在60℃下用乙酸/H2SO4处理约2小时。
之后，根据本领域技术人员公知的方法，分离出盐酸盐形式的预期化合物11。
在另一个实施方式中，本发明的方法如下列方案2所说明。
方案2
Figure C20048003818700281
其中X、R3、R4和R8如上文所定义。
在方案2中，光学活性反式羟基酯12根据上文方案1的教导获得。以非对应异构选择性的方式进行12的环氧化，得到环氧化物13，保护13中的羟基，得到14，用路易斯酸处理14，之后用碱处理，生成二环[3.1.0]化合物15。使用公开于Partridge等人，Org.Synth 1985，83，44的对映异构体，合成对映异构体13、14和15。
将单保护的[3.1.0]二环二醇15(相当于方案1中的5)转化为二环[3.1.0]二环α，β-不饱和酮。在本方案中，将醇15中的羟基转变成离去基团R8，除去保护基R4，得到羟基酯17。合适的R8离去基团包括磺酸盐(例如，对甲基苯磺酸盐)和卤化物。R8离去基团的消除导致17被氧化，得到[3.1.0]二环α，β-不饱和酮18，根据美国专利第5,750,566号、第6,333,428号和第6,160,009号以及Nakazoto等人，J.Med.Chem.，2000，43，4893-4909的教导，18可以用来合成mGluR激动剂19(相当于方案1中的11)和20。
在另一个实施方式中，本发明的方法如下列方案3所说明。
方案3
其中X、R3和R4如上文所定义。方案3说明了烯酮18(来自方案2)的对映异构体的合成。
上述化学结构包括各种光学纯形式或光学混合物形式的对映异构体。
本文所述方法中的起始原料和试剂是市售或文献中已知的，或者可以根据文献所述的类似化合物的方法来制备。进行反应和提纯生成的反应产物所需的技术对本领域技术人员来说是已知的。提纯步骤包括结晶、蒸馏、正相或反相色谱。
提供下列实施例的目的仅在于进一步说明本发明，而并非限制本发明。实施例1-10说明方案1的方法。实施例11-15说明方案2的方法。实施例16和17说明方案3的方法。
实施例1
氟代[(1R，5R)-5-羟基环戊-2-烯-1-基]乙酸甲酯2
Figure C20048003818700292
向二异丙基胺(10.8mL，76.8mmol)的THF(28mL)溶液中加入丁基锂溶液(28.2mL，70.4mmol，己烷中2.5M)，用时40分钟以上，其间内部温度保持在0℃至5℃。将生成的溶液在0℃下搅拌3分钟，随后用干冰-丙酮浴冷却至-78℃。向LDA溶液中逐滴加入酯1(5.00g，32.0mmol)的THF(41.3mL)溶液，用时45分钟以上，其间内部温度保持在-73℃以下，将生成的溶液在-78℃下搅拌20分钟，形成二价阴离子的橙色(或深橙色)溶液。向单独的烧瓶中装入N-氟代benzenesulfonimide(14.1g，44.8mmol)和THF(62mL)，将生成的溶液用液氮-丙酮浴冷却至-96℃。将二价阴离子溶液通过滴液漏斗加入到氟化剂悬浮液中，用时1小时以上，其间内部温度保持在约-95℃。将漏斗和烧瓶用2.5mL THF冲洗到反应混合物中。将生成的混合物在-96℃下搅拌1小时，随后升温至-80℃，用时30分钟以上。缓慢加入乙酸(11mL)的THF(5mL)溶液，用时7分钟以上。加入MTBE(100mL)后，使混合物升温至室温。过滤除去生成的固体，并用MTBE(70mL×6)彻底洗涤。再次过滤合并的滤液和洗涤液，并通过HPLC进行分析。确定化学产率为86％。滤液经过短的硅胶塞，塞子用MTBE(200mL)洗涤。将合并的MTBE溶液减压浓缩。残余物溶解在EtOAc(250mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(170mL)洗涤。水层用EtOAc(60mL×2)反萃取。将合并的有机溶液用盐水(60mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到粗酯，对其进行球到球(bulb to bulb)蒸馏(1.6托)，得到黄色油状酯。通过进一步快速硅胶柱层析，得到无色油状的分析纯样品。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.84(m，1H)，5.55(m，1H)，4.95(dd，J＝48.8，5.5Hz，1H)，4.49(dt，J＝7.2，4.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.11(dm，J＝24.4Hz，1H)，2.75(m，1H)，2.51(s，1H)，2.33(m，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ170.02(d，J＝24.1Hz)，132.27，126.13(d，J＝5.0Hz)，89.52(d，J＝188.0Hz)，73.92(d，J＝4.0Hz)，57.12(d，J＝20.1Hz)，52.64，41.85；19F NMR(376MHz，CDCl3)：-196.5；IR(film)3409，3059，1744，1439，1288，1209，1153，1099，1048，951，733cm-1； [ α ] D 25 = - 123.5 (c 1.02，CHCl3).
实施例2
氟代[(1R，2S，3R，5S)-3-羟基-6-氧二环[3.1.0]己-2-基]乙酸甲酯3
Figure C20048003818700302
在0℃下向烯烃2(1.92kg，11.0mol)的甲苯(4.83L)溶液中加入乙酰丙酮氧钒(VO(acac)2，58.3g，0.22mol)。在0℃下将TBHP溶液(癸烷中5.7M，38.6mL)加入到该溶液中后，使生成的悬浮液升温至14℃。将另外的TBHP溶液(癸烷中5.7M，4.36L)缓慢加入到反应混合物中，用时50分钟以上，其间物料温度保持在14-28℃。将生成的悬浮液继续搅拌2小时，随后在40℃下加热8小时。用0℃下缓慢加入的Na2S2O3水溶液(2.95kg Na2S2O3和4.71kg H2O)终止过量的TBHP。将生成的混合物在20℃下搅拌1.5小时。通过试纸确认过氧化物的消失。水层用EtOAc(9.42L×2)分离并萃取。合并的有机溶液用盐水(6.33L)洗涤。盐水层用EtOAc(3.42L×4)反萃取。对合并的有机溶液进行GC化验，表明生成产物3。浓缩合并的有机溶剂，并通过硅胶层析在过滤罐中提纯生成的残余物(首先用己烷/EtOAc(4/1)，随后用纯EtOAc洗脱)。通过快速硅胶柱层析(己烷/MTBE)，随后通过重结晶(EtOAc)制备浅黄色结晶状的分析纯样品：
mp 31-33℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.01(dd，J＝48.3，3.9Hz，1H)，4.13(br s，1H)，3.86(s，3H)，3.71(m，1H)，3.59(m，1H)，2.77(dd，J＝32.8，3.9Hz，1H)，2.30(br s，1H)，2.11(m，2H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ168.4(d，J＝24.1Hz)，88.1(d，J＝186.1Hz)，73.2(d，J＝1.6Hz)，58.4，57.1(d，J＝5.6Hz)，52.8，51.6(d，J＝19.3Hz)，37.7(d，J＝1.6Hz)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-200.8(dd，J＝48.3，32.8Hz)；LRMS m/z 191(M+1)，189(M-1)，172([M-H2O]+)，59([COOCH3]+，基峰)； [ α ] D 25 = - 56 (c 1.0，CHCl3).
分析：以C8H11FO4C计算
C，50.53；H，5.83；F，9.99
结果：C，50.36；H，5.92；F，10.05
实施例2A
[(1R，2S，3R，5S)-3-羟基-6-氧二环[3.1.0]己-2-基]乙酸甲酯
Figure C20048003818700312
在室温下向湿DMSO(1.2mL DMSO中6.4μL H2O)中的烯烃2’(50.0mg，0.320mmol)中加入NBS(68.4mg，0.384mmol)。将生成的溶液在室温下搅拌4.5小时后，另外加入10mgNBS。将反应物在室温下继续搅拌2小时，用EtOAc稀释，并用H2O洗涤。水层用EtOAc萃取(2次)，合并的有机层用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，将生成的残余物溶解在CH2Cl2(1.2mL)中。将DBU(57.4μL，0.384mmol)加入到溶液中，在室温下搅拌18小时。蒸去溶剂后，通过快速硅胶柱层析提纯生成的残余物，得到非对映异构体混合物形式的环氧化物3’，其不能通过层析分离。主要异构体的光谱数据如下：
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ3.80(dd，J＝11.6，5.6Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.65(m，1H)，3.61(m，1H)，2.68(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H)，2.36(d，J＝11.6Hz，1H)，2.26(dd，J＝15.7，7.2Hz，1H)，2.20(dd，J＝15.7，8.4Hz，1H)，2.11(d，J＝15.3Hz，1H)，2.02(dd，J＝15.3，5.6Hz，1H).
在类似的反应条件下，也可以制备下列环氧化物：
Figure C20048003818700321
实施例3
((1R，2R，3R，5S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-6-氧二环[3.1.0]己-2- 基)氟乙酸甲酯4
Figure C20048003818700322
在10℃下，向环氧醇3(1.60kg，8.40mol)和DMF(3.40L)的溶液中加入咪唑(1.26kg，18.5mol)。将TBSCl(1.52kg，10.1mol)加入到反应混合物中，其间物料温度保持在8℃以下。将生成的溶液在5℃下搅拌10分钟，随后使其升温至20℃，用时30分钟以上，并在相同温度下搅拌2小时。通过GC监测起始醇的消耗，反应混合物用冷甲苯(17.0L，5℃)稀释。生成的混合物用H2O(5.67L)、饱和NaHCO3水溶液(5.67L)、H2O(5.67L×2)和盐水(5.67L)洗涤。对有机溶液进行化验，表明生成4。浓缩溶液，得到黄色液体状4，其无需进一步提纯便用于下一步中。通过快速硅胶柱层析(己烷/MTBE)得到无色结晶状的分析纯样品：
mp 28-30℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.00(dd，J＝48.2，3.5Hz，1H)，4.45(m，1H)，3.85(s，3H)，3.51(m，1H)，3.42(m，1H)，2.64-2.52(dm，J＝34.5Hz，1H)，2.14(m，1H)，1.91(m，1H)，0.88(s，9H)，0.054(s，3H)，and 0.051(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ168.8(d，J＝24.1Hz)，88.3(d，J＝186.1Hz)，75.4(d，J＝1.6Hz)，58.3，57.2(d，J＝7.2Hz)，52.8(d，J＝19.3Hz)，52.7，38.3，25.9，18.0，-4.5，and-4.7；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-199.9(dd，J＝48.2，34.5Hz)；LRMS m/z 305(M+1)，121(基峰)； [ α ] D 25 = - 27 (c 1.0，CHCl3).
分析：以C14H25FO4Si计算
C，55.23；H，8.28；F，6.24
结果：C，55.27；H，8.63；F，6.31
实施例4
(1R，2R，4S，5S，6R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-6-氟-4-羟基二环 [3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯5
向环氧化物TBS-醚4(分析称重1.60kg，5.24mol)的THF(16.1L)溶液中加入Et3Al(己烷中1.0M，6.81L，6.81mol)，其间物料温度在-60℃下保持1小时以上，将生成的溶液在-60℃下搅拌20分钟。将LHMDS溶液(1.0M的己烷溶液，7.86L，7.86mol)加入到反应混合物中，用时1小时以上，其间物料温度保持在-60℃以下，随后反应物在-60℃下陈化。通过GC监测反应进程。当环氧化物完全耗光后(6小时)，加入柠檬酸水溶液(3M，10.5L)，用时1小时以上，其间物料温度保持在-50℃以下。加入MTBE(12.4L)之后，在搅拌条件下使生成的悬浮液逐渐升温至15℃。加入H2O(4.93L)后混合物变成双相溶液。分离有机层，用饱和NaHCO3饱和水溶液洗涤两次(11.1L和随后的5.6L)。对有机溶液进行GC分析，表明生成化合物5。浓缩有机层，得到黄色油状粗醇，其无需进一步提纯便用于下一步反应。
通过快速硅胶柱层析得到无色无定形固体状的分析纯样品：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.47(d，J＝4.4Hz，1H)，4.34(m，1H)，3.83(s，3H)，2.44(d，J＝6.8Hz，1H)，2.37(d，J＝11.2Hz，1H)，2.25(d，J＝6.8Hz，1H)，2.07(m，1H)，1.84(m，1H)，0.91(s，9H)，0.131(s，3H)，and 0.128(s，3H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ169.2(d，J＝26.5Hz)，79.7(d，J＝244.3Hz)，74.1，74.0，52.9，44.6(d，J＝10.4Hz)，37.9(d，J＝12.0Hz)，37.6(d，J＝11.2Hz)，25.8，18.0，-4.8，-4.9；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-217.1(m)；LRMS m/z 305(M+1)，304(M)，303(M-1)，75(基峰)； [ α ] D 25 = + 7 (c 1.1，CHCl3).
分析：以C14H25FO4Si计算
C，55.23；H，8.28；F，6.24
结果：C，55.44；H，8.46；F，6.39
实施例5
(1R，2R，5S，6S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-6-氟-4-氧二环[3.1.0]己 烷-6-羧酸甲酯6
在-5℃下向二环单TBS二醇5(2.08kg；6.83mol)的乙腈(8.0L)溶液中加入乙酸(0.7L)和水(2.5L)，随后加入RuCl3水合物(14.20g)。向混合物中加入次氯酸盐水溶液(～13％；7.0L)，用时2小时以上，温度保持在约0℃。将生成的混合物在0℃下继续搅拌1小时，通过TCL和NMR进行监测，直至二环单TBS二醇5全部消失。加入异丙醇(0.70L)使过量的次氯酸钠水溶液分解，并在0℃下陈化15分钟。分离两层，弃去水层。该溶液无需进一步处理便用于下一步反应。通过快速硅胶柱层析得到无色结晶状的分析纯样品：
：mp 70-71℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ4.66(d，J＝5.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.73(s，3H)，2.73(m，2H)，2.54(dt，J＝19.1，5.7Hz，1H)，2.22(dd，J＝19.1，3.8Hz，1H)，0.91(s，9H)，0.13(s，3H)，0.11(s，3H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)：δ206.2，167.1(d，J＝26.1Hz)，78.9(d，J＝246.4Hz)，67.6(d，J＝2.8Hz)，53.4，47.5(d，J＝3.9Hz)，42.0(d，J＝11.4Hz)，39.6(d，J＝13.3Hz)，25.7，18.0，-4.76，and-4.78；19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-210.7； [ α ] D 25 = + 58.2 (c 0.50，CH3OH).
分析：以C14H23FO4Si计算
C，55.60；H，7.67；F，6.28
结果：C，55.60；H，7.56；F，6.33
实施例6
(1R，2R，5S，6S)-6-氟-2-羟基-4-氧二环[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯7
Figure C20048003818700351
将上述含有TBS-酮6(6.83mol)的有机层加热至22℃，并加入1M HCl(1.37L)。将混合物在22-24℃下搅拌3.5小时，直至除去所有TBS基。向混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(4.8L)。将混合物搅拌15分钟，用乙酸异丙酯(20L)稀释，分离有机层。水层用乙酸异丙酯(6L)反萃取。将合并的有机溶液浓缩至干，并在过滤罐中通过硅胶层析提纯该化合物(首先用己烷中30％的MTBE洗脱，随后单独用MTBE洗脱)，得到白色结晶状化合物7。通过快速硅胶柱层析得到无色结晶状的分析纯样品：
：mp 61-62℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ4.92(br s，1H)，3.85(s，3H)，2.86(dd，J＝6.2，2.1Hz，1H)，2.71(d，J＝6.2Hz，1H)，2.61(dt，J＝19.4，5.7Hz，1H)，2.59(br s，1H)，2.30(dd，J＝19.4，3.7Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ206.9，167.0(d，J＝26.2Hz)，79.0(d，J＝246.6Hz)，67.0(d，J＝3.1Hz)，53.5，46.8(d，J＝4.2Hz)，41.6(d，J＝11.8Hz，39.4(d，J＝13.1Hz)；19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-210.6； [ α ] D 25 = + 77 (c 0.50，CH3OH).
分析：以C8H9FO4计算
C，51.07；H，4.82；F，10.10
结果：C，51.06；H，4.83；F，10.05
实施例6A
(1S，2R，5R，6R)-2-羟基-4-氧二环[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯
Figure C20048003818700354
在室温下用乙腈(0.8mL)中的1M HCl(0.106mL)处理TBS-醚6’(150mg，0.528mmol)。反应用EtOAc稀释，并加入少量饱和NaHCO3水溶液终止，用H2O和盐水洗涤(两次)，用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，将生成的残余物通过快速硅胶层析提纯，得到无色固体状的羟基酮7’：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.60(d，J＝5.2Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.67(dd，J＝5.2，3.6Hz，1H)，2.42(dd，J＝5.2，2.4Hz，1H)，2.34(dd，J＝18.9，5.2Hz，1H)，2.22(br-s，1H)，2.08(d，J＝18.9Hz，1H)，1.93(dd，J＝3.6，2.4Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ208.8，169.8，68.3，52.5，42.7，36.2，34.2，25.2.
实施例7
(1S，4R，4’S，5R，5’S，6S)-6-氟-4-羟基-4’，5’-二苯基螺[二环[3.1.0]己烷 -2，2’-[1.3]二氧戊环]-6-羧酸甲酯8
Figure C20048003818700361
向羟基酮7(1.09kg；5.76mol)和CH2Cl2(7.7L)的溶液中加入(S，S)-双-O-TMS-氢化苯偶姻(定量2.01kg；5.60mol)和CH2Cl2(2.55L)的溶液。将溶液冷却至-20℃。在-15～-20℃下通过滴液漏斗加入TfOH(50.9mL；0.576mol)，用时4分钟以上。使溶液升温至-10℃，并在-10℃下陈化1.5小时。在-10℃下，另外将(S，S)-双-O-TMS-氢化苯偶姻(定量107g；0.298mol)的CH2Cl2(188g)溶液加入到反应混合物中。反应在-10℃下继续老化30分钟后结束。在＜-15℃下加入嘧啶(46.9mL；0.576mol)终止反应。使溶液升温至-10℃，并依次用5wt％的冷NaHCO3水溶液(3.75L)、1M的冷HCl水溶液(8.6L)、5wt％的冷NaHCO3水溶液(3.75L)和10wt％的冷NaCl水溶液(5.0L)洗涤，用Na2SO4(1.5kg)干燥。将有机溶液的溶剂转换成乙腈，无需进一步提纯用于下一步反应。这时对溶液进行HPLC分析，表明生成缩酮醇8。通过快速硅胶柱层析得到无色结晶状的分析纯样品：
mp 118-120℃；1H NMR(401MHz，CDCl3)：δ7.38-7.21(m，10H)，4.89(d，J＝8.3Hz，1H)，4.83(d，J＝8.3Hz，1H)，4.51(br s，1H)，3.89(s，3H)，2.54-2.51(m，2H)，2.43-2.37(m，2H)，2.18(brs，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ168.7(d，J＝25.7Hz)，136.6，135.8，128.7，128.6，128.5，128.4，126.9，126.3，117.7，86.2，86.1，77.6(d，J＝247.1Hz)，71.1，53.0，45.7(d，J＝7.8Hz)，37.5(d，J＝12.1Hz)，36.7(d，J＝11.9Hz)；19F NMR(377MHz，CDCl3)：δ-216.3.
实施例8
(1S，4’S，5R，5’S，6S)-6-氟-4-氧-4’，5’-二苯基螺[二环[3.1.0]己烷-2，2’-[1.3] 二氧戊环]-6-羧酸甲酯9
Figure C20048003818700371
在0℃下向羟基缩酮8(定量2.04kg，5.31mol)的乙腈(36.7L)溶液中加入RuCl3水合物(8.25g)，随后加入水(2.0L)和乙酸(0.41L)。将次氯酸钠水溶液(～13％，5.37L)缓慢加入到反应溶液中，用时19分钟以上，其间反应温度保持在4℃以下。将溶液在0-3.5℃下陈化2小时。在3.5℃下加入异丙醇(2.2L)终止反应。在相同温度下陈化30分钟后，在0.4℃至3.3℃下将冷NaHCO3水溶液(5wt％，10.7L)加入到混合物中，用时12分钟以上。将生成的浆状物在3℃下搅拌30分钟，过滤出产物9。将湿滤饼用冷水(2L×2)洗涤并干燥，得到缩酮酮9的第一产物。合并滤液和洗涤液并分层。在真空下浓缩有机层。过滤生成的浆状物。滤饼用水(0.48L×2)洗涤，并用乙腈(1.8L)和水(1.08L)重结晶，得到缩酮酮9的第二产物。通过快速硅胶柱层析得到无色结晶状的分析纯样品：
mp 58.5-59.5℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.40-7.34(m，6H)，7.28-7.25(m，4H)，4.97(d，J＝8.4Hz，1H)，4.88(d，J＝8.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.10(dd，J＝6.4，2.0Hz，1H)，2.94(d，J＝4.0Hz，2H)，2.87(d，J＝6.4Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)：δ201.5，166.9(d，J＝25.7Hz)，136.1，135.3，129.0，128.8，128.72，128.69，126.8，126.5，110.8，86.3，85.8，78.9(d，J＝251.6Hz)，53.6，48.3(d，J＝3.3Hz)，42.2(d，J＝13.2Hz)，41.7(d，J＝12.0Hz)；19F NMR(376MHz，CDCl3)：δ-208.5.
实施例9
(1S，4’S，5R，5’S，6S)-4-氨基-4-氰基-6-氟-4’，5’-二苯基螺[二环[3.1.0]己烷 -2，2’-[1.3]二氧戊环]-6-羧酰胺10
Figure C20048003818700372
在23℃下向7M氨的甲醇(7.4L，47.8mol)和Ti(OiPr)4(1.77L，5.93mol)溶液中加入缩酮酮9(2.11kg，纯91.89kg，4.94mol)。将混合物在20-23℃下搅拌4小时。将混合物冷却至-12℃，加入TMSCN(505g，5.09mol)。使混合物升温至-4.5℃，并在该温度下搅拌16小时。将混合物过滤，并用冷MeOH(7.0L)洗涤，在20-25℃下减压干燥，得到无色固体状的氨基腈10。通过快速硅胶柱层析得到无色结晶状的分析纯样品：
：mp.196.9-197.4℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.04(s，1H)，7.78(s，1H)，7.38-7.25(m，10H)，5.15(d，J＝8.8Hz，1H)，4.81(d，J＝8.8Hz，1H)，2.86，(s，2H)，2.78(dd，J＝14.5，3.2Hz，1H)，2.63(d，J＝6.8Hz，1H)，2.46(d，J＝6.8Hz，1H)，and 2.23(dd，J＝14.5，4.4Hz，1H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)：δ168.7(d，J＝23.3Hz)，136.5，135.9，128.6，128.5，128.5，127.1，126.9，123.4，115.1，84.7，84.3，81.1(d，J＝255.4Hz)，54.6，48.3(d，J＝7.2Hz)，36.6(d，J＝11.2Hz)，and 35.9(d，J＝10.4Hz).19F NMR(377MHz，DMSO-d6)：δ-211.6.
实施例10
(1R，2S，5S，6S)-4-氨基-6-氟-4-氧二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸11
Figure C20048003818700381
将氨基腈10(1.63kg粗品，纯成分1.55kg)、HOAc(3.25L)、H2O(3.25L)和浓HCl(6.50L)的混合物加热至75±2℃下，加热4小时。19F NMR指示反应结束。将溶液冷却至18℃，用CH2Cl2(1×9L和2×5L)萃取。将水层在10-25托和50℃的内部温度下浓缩至～2L。将生成的浆状物冷却至0℃，搅拌1小时。过滤冷却的浆状物，将含有产物11HCl盐的滤饼在真空过滤器中放置5-10分钟，尽可能地除去滤液。在65℃下将上文得到的HCl盐滤饼加入到水(5.0L)中，并用热H2O(300mL)冲洗。使溶液冷却至17℃，用时45分钟以上。用50％的NaOH(230mL)将pH调节至1.25。将浆状物冷却至0℃，搅拌45分钟。过滤浆状物，并用H2O(2×1L)洗涤，在氮气中干燥，得到单水化物形式的灰白色结晶产物11。用20％HCl得到分析纯11的HCl盐：
mp.195-220(decomp)；1H NMR(401MHz，DMSO-d6)：δ8.99(s，2H)，3.08(dd，J＝6.4，1.6Hz，1H)，3.02(d，J＝6.4Hz，1H)，2.86(dd，J＝18.5，3.6Hz，1H)，2.57(dd，J＝18.5，4.8Hz，1H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)：δ201.3(d，J＝2.7Hz)，170.4，166.3(d，J＝25.7Hz)，78.9(d，J＝247.0Hz)，58.1(d，J＝1.5Hz)，40.6(d，J＝13.1Hz)，36.8(d，J＝11.1Hz)；19F NMR(377MHz，DMSO-d6)：δ-204.8；Cl Titration 13.96％(Theory 13.98％).
实施例11
((1R，2R，3R，5S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-6-氧二环[3.1.0]己-2- 基)乙酸甲酯
Figure C20048003818700391
向烯烃12(4.25g，27.2mmol)的甲苯(10.8mL)溶液中加入乙酰丙酮氧钒(VO(acac)2，289mg，1.09mmol，4mol％)。加入TBHP溶液(14.3mL，81.6mmol，癸烷中5.7M)，用时30分钟以上，其间内部温度保持在28℃以下。将生成的混合物在室温下搅拌5.5小时，加入饱和Na2S2O3水溶液终止。分离水层，用乙酸乙酯萃取(×5)。将合并的有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸去溶剂，生成的残余物通过快速硅胶层析提纯，得到无色液体状、含不可分离副产物的环氧醇13。在室温下将该醇(3.21g)在DMF(7.2mL)中用咪唑(2.78g，40.9mmol)和TBSCl(3.36g，22.3mmol)处理，将羟基转化成TBS-醚。将反应物在室温下搅拌2.5小时，随后用MTBE(36mL)和H2O(12mL)处理。分离有机层，并用饱和NaHCO3水溶液、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸去溶剂，生成的残余物通过快速硅胶层析提纯，得到无色液体状的TBS-醚14：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.08(m，1H)，3.72(s，3H)，3.49(m，1H)，3.37(m，1H)，2.49(m，1H)，2.31(d，J＝7.2Hz，1H)，2.31(m，1H)，2.09(m，1H)，1.93(m，1H)，0.88(s，9H)0.04(s，3H)，0.03(s，3H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ171.9，77.0，60.4，57.4，51.7，46.4，37.2，34.6，25.8，18.0，-4.7；LRMS m/z 287(M+1)，286(M)，285(M-1)，169(basepeak)；
分析：以C14H26O4Si计算
C，58.70；H，9.15
结果：C，58.45；H，9.49
实施例12
(1S，2R，4S，5R，6S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-4-羟基二环[3.1.0]己 烷-6-羧酸甲酯
Figure C20048003818700401
在-70℃下向环氧化物14(3.52g，12.3mmol)的THF(37.8mL)溶液中加入Et3Al(16.0mL，16.0mmol，己烷中1M)溶液。将生成的溶液在-70℃下搅拌10分钟后，缓慢加入LHMDS(18.4mL，18.4mmol，己烷中1M)溶液，用时30分钟以上。将生成的溶液在-70℃下搅拌100分钟，加入柠檬酸水溶液(24.9mL，3M)终止。加入甲苯(24.9mL)后，使生成的混合物升温至室温，加入H2O(11.7mL)。分离水层并用MTBE(20mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(36mL×2)和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，通过快速硅胶柱层析提纯生成的残余物，得到无色油状的二环醇15：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.34(d，J＝4.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝11.6，4.4Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.46(d，J＝11.6Hz，1H)，2.26(dd，J＝6.0，2.8Hz，1H)，2.10(dd，J＝6.0，2.8Hz，1H)，1.67(d，J＝15.3Hz，1H)，1.49(dt，J＝15.3，4.4Hz，1H)，1.16(t，J＝2.8Hz，1H)，0.90(s，9H)，0.13(s，3H)，0.11(s，3H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ172.2，73.8，73.6，51.9，40.3，33.3，33.0，25.7，21.8，17.9，-4.8，-5.0；LRMS m/z 287(M+1)，286(M)，285(M-1)，169(基峰)；
分析：以C14H26O4Si计算
C，58.70；H，9.15
结果：C，58.55；H，9.34
实施例13
(1S，2R，4S，5R，6R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-4-{[(4-甲基苯基)磺 酰基]氧}二环[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯
Figure C20048003818700411
在0℃下向醇15(929mg，3.24mmol)的CH2Cl2(3.8mL)搅拌溶液中加入吡啶(2.62mL，32.4mmol)和氯化对甲基苯磺酰氯(1.24g，6.49mmol)。使生成的混合物升温至室温，在相同温度下搅拌15小时。将饱和NaHCO3水溶液(5mL)加入到反应混合物中，生成的混合物在室温下搅拌1小时。分离水层并用MTBE(10mL×2)萃取。合并的有机层用1M HCl(40mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，通过快速硅胶层析提纯生成的残余物，得到无色油状的对甲基苯磺酸酯16：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，5.02(d，J＝5.2Hz，1H)，4.27(d，J＝4.8Hz，1H)，3.65(s，3H)，2.45(s，3H)，2.30(dd，J＝5.6，2.8Hz，1H)，2.15(dd，J＝5.6，3.2Hz，1H)，1.85(d，J＝16.5Hz，1H)，1.64(ddd，J＝16.5，5.2，4.8Hz，1H)，1.06(dd，J＝3.2，2.8Hz，1H)，0.86(s，9H)，0.07(s，3H)，0.04(s，3H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ171.4，144.5，134.5，129.7，127.6，82.4，72.7，52.0，40.0，34.8，31.3，25.7，21.6，21.1，17.9，-4.7，-4
实施例14
(1S，2R，4S，5R，6R)-2-羟基-4-{[4-甲基苯基)磺酰基]氧}二环[3.1.0]己烷-6- 羧酸甲酯
Figure C20048003818700412
在室温下将TBS-醚16(1.86g，4.22mmol)用0.84mL HCl水溶液(1M)的乙腈(9.4mL)溶液处理4小时。加入饱和NaHCO3水溶液(8.7mL)和MTBE(20mL)终止反应。分离水层并用MTBE(10mL×2)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩。用己烷处理生成的残余物，得到晶体，将其过滤并用己烷/EtOAc重结晶，得到纯的无色结晶状醇17：
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.82(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，5.01(d，J＝5.2Hz，1H)，4.24(d，J＝5.2Hz，1H)，3.67(s，3H)，2.47(s，3H)，2.33-2.28(m，2H)，1.93(d，J＝16.5Hz，1H)，1.67(dt，J＝16.5，5.2Hz，1H)，1.16(t，J＝3.0Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ171.1，145.1，133.9，130.1，127.8，83.2，72.7，52.2，39.3，33.9，30.8，21.8，21.7.
实施例15
(1R，5S，6S)-4-氧二环[3.1.0]己-2-烯-6-羧酸甲酯
Figure C20048003818700421
在-78℃下向DMSO(0.404mL，5.70mmol)的CH2Cl2(2.6mL)溶液中加入三氟乙酸酐(0.604mL，4.28mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液。将生成的溶液在-78℃下搅拌30分钟，加入醇17(0.885g，2.85mmol)的CH2Cl2(4.1mL)溶液(用1.0mL CH2Cl2冲洗烧瓶)。将生成的溶液在-78℃下搅拌30分钟后，缓慢加入Et3N(1.59mL，11.4mmol)。将生成的混合物在-78℃下搅拌2.5小时后，加入H2O(5mL)终止反应。加入MTBE(10mL)后，使生成的混合物升温至室温，分离水层并用MTBE(10mL)萃取。合并的有机层用1M HCl(15mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)、H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，通过快速硅胶柱层析提纯生成的残余物，得到浅黄色结晶状的α，β-不饱和酮18：
：1HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.61(ddd，J＝5.6，2.4，0.8Hz，1H)，5.74(d，J＝5.6Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.96(m，1H)，2.62(m，1H)，2.27(m，1H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ203.1，168.4，159.5，129.7，52.3，45.4，30.0，28.9.
实施例16
(1S，2R，5R，6R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-4-氧二环[3.1.0]己烷 -6-羧酸甲酯(21)
向DMSO(0.358mL，5.04mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液中逐滴加入三氟乙酸酐(0.534mL，3.78mmol)的CH2Cl2(1.3mL)溶液，其间反应温度保持在-70℃以下。将生成的溶液在-78℃下搅拌55分钟。逐滴加入醇15(722mg，2.52mmol)的CH2Cl2(3.7mL+1.0mL冲洗液)溶液，其间内部温度保持在-75℃以下。在-78℃下搅拌30分钟后，缓慢加入三乙胺(1.05mL，7.56mmol)，用时15分钟以上，其间反应温度保持在-74.5℃以下。将生成的混合物在-78℃下搅拌30分钟，使其升温至-20℃，用时20分钟以上。将反应物在-20℃下继续搅拌30分钟，加入H2O终止。分离有机层，将其用MTBE稀释，用0.5MHCl、H2O、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，通过快速硅胶柱层析提纯生成的残余物，得到无色固体21(673mg，产率94％)：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.52(d，J＝5.2Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.57(dd，J＝5.2，3.6Hz，1H)，2.40(m，1H)，2.28(dd，J＝18.5，5.2Hz，1H)，1.99(d，J＝18.5Hz，1H)，1.87(dd，J＝3.6，2.8Hz，1H)，0.89(s，9H)，0.11(s，3H)，0.09(s，3H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ209.2，170.0，68.8，52.4，43.2，36.8，34.5，25.7，25.0，18.0，-4.7，-4.8.
实施例17
(1S，5R，6R)-4-氧二环[3.1.0]己-2-烯-6-羧酸甲酯(22)
Figure C20048003818700431
将TBS醚21(50.0mg，0.176mmol)在室温下用CH2Cl2(0.9mL)中的DBU(0.0789mL，0.528mmol)处理1小时。将反应物用MTBE稀释，用1M HCl和盐水洗涤(两次)，并用Na2SO4干燥。减压除去溶剂，通过快速硅胶柱层析提纯生成的残余物，得到无色固体22：[α]D 20+272.2(c 1.1，CHCl3)。其它谱图与实施例15中得到的α，β-不饱和酮18相同。
(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸11盐酸盐多晶型物的表征
X射线粉末衍射研究被广泛用于阐明分子结构、结晶度和同质多晶现象。使用Phillips衍射仪采集实施例10中得到的HCl盐样品晶形的X射线粉末衍射(XRPD)图。从3.0080度测量到39.9830度(2θ)。
XRPD如图1。下列显示结果可以用来辨别晶形：
扫描参数
测量时间/日期：7/18/2003 10:6
原始数据源：PHILIPS-二元(扫描)(.RD)
扫描轴：Gonio
起始位置[°2θ]：3.0080
结束位置[°2θ]：39.9830
步长[°2θ]：0.0170
扫描步时间[s]：10.1500
扫描类型：连续
偏移[°2θ]：0.0000
阳极材料：Cu
发生器设置：40kV，50mA
自旋：Yes
XRPD的峰列表如下列表1所示：
表1-峰列表
因此，在一个实施方式中，(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸HCl盐多晶型物的晶格间距通过X射线粉末衍射(CuK.α.射线)测定为约5.37埃。在另一个实施方式中，(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸HCl盐多晶型物的晶格间距通过X射线粉末衍射(CuK.α.射线)测定为约4.52、4.05、3.84、3.37、2.96、2.73、2.67、2.59或2.42埃中的至少一个。
使用TA Instruments DSC 2910仪器，在氮气气氛下，以从20℃至175℃时10℃/分钟的加热速率和从175℃至255℃时2℃/min的加热速率，对敞口坩锅中实施例10中得到的HCl盐样品进行差示扫描量热(DSC)分析。结果如图2所示。结果显示出宽熔点，起始温度为约184℃，随后在227℃以上发生放热分解。
因此，在一个实施方式中，(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸HCl盐多晶型物的起始熔融温度从差示扫描量热推断为约184℃。
在全文中使用下列缩写：
Me：甲基
Et：乙基
iPr：异丙醇
Bu：丁基
Ac：乙酰基
DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
NIS：N-碘代琥珀酰亚胺
DMF：N，N’-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
TBHP：过氧化氢叔丁基
MTBE：甲基叔丁基醚
LDA：二异丙基氨基锂
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷
TMS：三甲基甲硅烷
TES：三乙基甲硅烷
DMSO：二甲亚砜
TfOH：三氟甲烷磺酸
LHMDS：六甲基disilazide锂
Ts：对甲基苯磺酰基(甲苯磺酰基)
HPLC：高效液相色谱
GC：气相色谱
NMR：核磁共振
DSC：差示扫描量热
TLC：薄层色谱
XRPD：X射线粉末衍射
rt：室温
尽管结合一些具体实施方式对本发明进行描述和说明，但是本领域技术人员应该认识到，可以在不偏离本发明精神和范围的情况下，对方法和方案进行各种修改、改变、修饰、替换、删除或添加。例如，对根据上文所述本发明的方法制备化合物的试剂或方法学进行改变的结果可以是：可以应用上文所述具体条件之外的其它条件。另外，起始原料的具体反应性可以根据并取决于存在的特定取代基或制造条件而变化，这种结果的预期变化或差别可以根据本发明的目的和实施而预料。因此，本发明通过所附权利要求的范围而定义，并且该权利要求应该尽可能地加以宽泛解释。
应当进一步理解到，所有的数值均为近似值，并用于说明。在此引入本申请中引用的专利、专利申请、出版物、产品说明书和原始记录的全部公开内容作为参考，以满足所有目的。

Claims (15)

1.一种分子式(IA)的化合物及其药物可接受盐的制备方法：
其中R1和R2各自选自
(1)氢，
(2)C1-10烷基，
(3)C3-8环烷基，和
(4)-(CH2)n-苯基，
其中n为1或2，并且所述的烷基、环烷基和苯基是未取代的，或者被一个或多个卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
X选自
(1)卤素，和
(2)氢，
所述方法包括：
(A)氧化分子式(II)的化合物：
其中R3选自
(1)-OH，
(2)-O-Ra，和
(3)-NRbRc，
其中Ra选自
(a)C1-10烷基，和
(b)C3-8环烷基，
并且Ra是未取代的，或者被一个或多个下列基团取代
(i)C1-10烷氧基，
(ii)羟基，
(iii)卤素，
(iv)SRd，
(v)芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，
(vi)杂芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，和
(vii)NReRf；
Rb、Rc、Re和Rf选自
(a)卤素
(b)C1-10烷基，和
(c)C3-8环烷基，
并且当Rb、Rc、Re和Rf为C1-10烷基或C3-8环烷基时，所述的C1-10烷基和C3-8环烷基是未取代的，或者被一个或多个下列基团取代
(i)羟基，
(ii)C1-10烷氧基，
(iii)SRd，
(iv)芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，
(v)杂芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，和
(vi)NRgRh；
其中Rg和Rh为氢、C1-10烷基或C3-8环烷基；
或者Rb和Rc与其所连接的N原子一起形成以下基团
Figure C2004800381870003C1
其中r为1或2，并且NRbRc基团可以是未取代的，或者在环碳原子上被一个或多个下列基团取代
(i)羟基，
(ii)C1-10烷氧基，
(iii)SRd，
(iv)芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，
(v)杂芳基，其为未取代的，或者被一个或多个羟基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或卤素取代，和
(vi)NRgRh，
Rd为氢或C1-10烷基；并且
R4选自
(1)氢，
(2)C1-10烷基，
(3)Si-(R9)(R10)(R11)，
(4)C(＝O)-R12，
(5)CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一个或多个选自硝基、卤素、C1-10烷基和C1-10烷氧基的取代基取代，
(6)(CH2)p-O-(CH2)q-X’-R14，
(7)四氢吡喃基，
其中R9、R10和R11各自为C1-10烷基或苯基，
R12选自
(a)C1-10烷基，
(b)C1-10全氟烷基，或
(c)苯基，其为未取代的，或者被一个或多个选自硝基、卤素、C1-10烷基或C1-10烷氧基的取代基取代，
R14选自
(a)氢，
(b)C1-10烷基，
p为1或2；
q为选自1-10的整数；并且
X’为O或化学键；
形成分子式(IV)的化合物：
Figure C2004800381870005C1
(B)使分子式(IV)的化合物脱保护，形成分子式(V)的化合物：
(C)使分子式(V)的化合物与分子式(VI)的化合物反应：
Figure C2004800381870005C3
其中R5和R6各自独立地选自
(2)C1-10烷基，
(3)C3-8环烷基，和
(4)(CH2)m-苯基，
其中m为0、1或2，并且
R7选自
(1)氢，和
(2)Si-(R9)(R10)(R11)，其中R9、R10和R11各自为C1-10烷基或苯基；得到分子式(VII)的化合物：
Figure C2004800381870005C4
(D)氧化分子式(VII)的化合物，得到分子式(VIII)的化合物：
Figure C2004800381870005C5
(E)将分子式(VIII)的化合物转化为分子式(IX)的化合物：
和(F)将分子式(IX)的化合物转化为分子式(IA)的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R5和R6为甲基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中R5和R6为苯基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中R3为甲氧基。
5.根据权利要求1所述的方法，其中R1和R2为氢。
6.根据权利要求1所述的方法，其中R7为三甲基甲硅烷基。
7.根据权利要求1所述的方法，其中X为氢。
8.根据权利要求1所述的方法，其中X为氟。
9.根据权利要求1所述的方法，其中R4为叔丁基二甲基甲硅烷基。
10.一种分子式(IA)的化合物及其药物可接受盐的制备方法：
Figure C2004800381870006C2
其中R1和R2各自选自
(1)氢，
(2)C1-10烷基，
(3)C3-8环烷基，和
(4)-(CH2)n-苯基，
其中n为1或2，并且所述的烷基、环烷基和苯基是未取代的，或者被一个或多个卤素、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
X选自
(1)卤素，和
(2)氢；
所述的方法包括将分子式(IX)的化合物：
Figure C2004800381870007C1
其中R5和R6各自独立地选自
(2)C1-10烷基，
(3)C3-8环烷基，和
(4)(CH2)m苯基，
其中m为0、1或2，
转化为分子式(IA)的化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中R5和R6为甲基。
12.根据权利要求10所述的方法，其中R5和R6为苯基。
13.根据权利要求10所述的方法，其中X为氟。
14.根据权利要求10所述的方法，其中X为氢。
15.一种分子式(IX)的化合物及其盐：
Figure C2004800381870007C2
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