RU2006119924A - Способы получения производных бицикло [3.1.0]гексана и промежуточные соединения для этой цели - Google Patents

Способы получения производных бицикло [3.1.0]гексана и промежуточные соединения для этой цели Download PDF

Info

Publication number
RU2006119924A
RU2006119924A RU2006119924/04A RU2006119924A RU2006119924A RU 2006119924 A RU2006119924 A RU 2006119924A RU 2006119924/04 A RU2006119924/04 A RU 2006119924/04A RU 2006119924 A RU2006119924 A RU 2006119924A RU 2006119924 A RU2006119924 A RU 2006119924A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
substituted
alkoxy
halogen
hydroxy
Prior art date
Application number
RU2006119924/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2388747C2 (ru
Inventor
Фредерик У. ХАРТНЕР (US)
Фредерик У. ХАРТНЕР
Луши ТЭН (US)
Луши ТЭН
Нобуеси ЯСУДА (US)
Нобуеси ЯСУДА
Наоки ЙОСИКАВА (US)
Наоки ЙОСИКАВА
Original Assignee
Тайсо Фармасьютикал Уо., Лтд. (Jp)
Тайсо Фармасьютикал Уо., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тайсо Фармасьютикал Уо., Лтд. (Jp), Тайсо Фармасьютикал Уо., Лтд. filed Critical Тайсо Фармасьютикал Уо., Лтд. (Jp)
Publication of RU2006119924A publication Critical patent/RU2006119924A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2388747C2 publication Critical patent/RU2388747C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/08—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms

Claims (36)

1. Способ получения соединения формулы (IA)
Figure 00000001
в которой каждый из R1 и R2 выбирают из группы, включающей в себя
(1) водород,
(2) С1-10алкил,
(3) С3-8циклоалкил и
(4)-(СН2)n-фенил
где n равно 1 или 2, а указанные алкил, циклоалкил и фенил не замещены или замещены одним или более галогеном, гидрокси, С1-6алкилом или С1-6алкокси;
Х выбирают из группы, включающей в себя
(1) галоген и
(2) водород, и
его фармацевтически приемлемых солей,
включающий в себя
(А) окисление соединения формулы (II)
Figure 00000002
,
в которой R3 выбирают из группы, включающей в себя
(1) -ОН,
(2) -O-Ra и
(3) -NRbRc,
где Ra выбирают из группы, включающей в себя
(а) С1-10алкил и
(b) С3-8циклоалкил, и
Ra не замещен или замещен одним или более
(i) С1-10алкокси,
(ii) гидрокси,
(iii) галогеном,
(iv) SRd,
(v) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном,
(vi) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном,
(vii) NReRf;
Rb, Rc, Re и Rf выбирают из группы, включающей в себя
(а) галоген,
(b) С1-10алкил, и
(c) СTf2413-8циклоалкил,
и когда Rb, Rc, Re или Rf представляют собой С1-10алкил или С3-8циклоалкил, указанные С1-10алкил или С3-8циклоалкил не замещены или замещены одним или более
(i) гидрокси,
(ii) С1-10алкокси,
(iii) SRd,
(iv) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(v) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vi) NRgRf;
где Rg или Rh представляют собой водород, С1-10алкил или С3-8циклоалкил,
или Rb и Rc вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют группу
Figure 00000003
,
в которой r равно 1 или 2, а группа NRbRc может быть незамещенной или замещенной по атомам углерода цикла одним или более
(i) гидрокси,
(ii) С1-10алкокси,
(iii) SRd,
(iv) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(v) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vi) NRgRh;
Rd представляет собой водород или С1-10алкил; а
R4 выбирают из группы, включающей в себя
(1) водород,
(2) С1-10алкил,
(3) Si-(R9)(R10)(R11),
(4) С(=О)-R12,
(5) СН2-фенил, где указанный фенил не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей в себя нитро, галоген, С1-10алкил, и С1-10алкокси,
(6) (СН2)р-О-(СН2)q-X'-R14,
(7) тетрагидропиранил,
где каждый из R9, R10 и R11 представляет собой С1-10алкил или фенил, а R14 выбирают из группы, включающей в себя
(а) водород,
(b) С1-10алкил,
р равно 1 или 2,
q является целым числом от 1 до 10, а
Х' представляет собой О или связь,
с получением соединения формулы (IV)
Figure 00000004
,
(В) снятие защиты с гидроксильной группы соединения формулы (IV), с получением соединения формулы (V)
Figure 00000005
,
(С) проведение реакции соединения формулы (V) с соединением формулы (VI)
Figure 00000006
,
в которой каждый из R5 и R6 независимо выбирают из группы, включающей в себя
(1) водород,
(2) С1-10алкил,
(3) С3-8циклоалкил и
(4) (СН2)m-фенил
где m равно 0, 1 или 2, а
R7 выбирают из группы, включающей в себя
(1) водород и
(2) Si-(R9)(R10)(R11), где каждый из R9, R10 и R11 представляет собой С1-10алкил или фенил,
с получением соединения формулы (VII)
Figure 00000007
,
(D) окисление соединения формулы (VII) с получением соединения формулы (VIII)
Figure 00000008
,
(Е) превращение соединения формулы (VIII) в соединение формулы (IX)
Figure 00000009
,
и (F) превращение соединения формулы (IX) в соединение формулы (IA).
2. Способ по п.1, где R5 и R6 представляют собой метил.
3. Способ по п.1, где R5 и R6 представляют собой фенил.
4. Способ по п.1, где R3 представляет собой метокси.
5. Способ по п.1, где R1 и R2 представляют собой водород.
6. Способ по п.1, где R7 представляет собой триметилсилил.
7. Способ по п.1, где Х представляет собой водород.
8. Способ по п.1, где Х представляет собой фтор.
9. Способ по п.1, где R4 представляет собой трет-бутилдиметилсилил.
10. Способ получения соединения формулы (IA)
Figure 00000010
,
в которой каждый из R1 и R2 выбирают из группы, включающей в себя
(1) водород,
(2) С1-10алкил,
(3) С3-8циклоалкил и
(4)-(СН2)n-фенил
где n равно 1 или 2, а указанные алкил, циклоалкил и фенил не замещены или замещены одним или более галогеном, гидрокси, С1-6алкилом или С1-6алкокси;
Х выбирают из группы, включающей в себя
(1) галоген и
(2) водород, и
его фармацевтически приемлемых солей,
включающий в себя превращение соединения формулы (IX):
Figure 00000009
,
в которой каждый из R5 и R6 независимо выбирают из группы, включающей в себя
(1) водород,
(2) С1-10алкил,
(3) С3-8циклоалкил и
(4) (СН2)m-фенил,
где m равно 0,1 или 2,
в соединение формулы (IA).
11. Способ по п.10, где R5 и R6 представляют собой метил.
12. Способ по п.10, где R5 и R6 представляют собой фенил.
13. Способ по п.10, где Х представляет собой фтор.
14. Способ по п.10, где Х представляет собой водород.
15. Способ получения соединения формулы (II)
Figure 00000011
,
в которой R3 выбирают из группы, включающей в себя
(1) -ОН,
(2) -O-Ra и
(3) -NRbRc,
где Rа выбирают из группы, включающей в себя
(1) С1-10алкил и
(2) С3-8циклоалкил,
а Rа не замещен или замещен одним или более
(i) С1-10алкокси,
(ii) гидрокси,
(iii) галогеном,
(iv) SRd,
(v) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном,
(vi) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vii) NReRf;
Rb, Rc, Re и Rf выбирают из группы, включающей в себя
(а) водород,
(b) С1-10алкил,
(c) С3-8циклоалкил,
и когда Rb, Rc, Re или Rf представляют собой С1-10алкил или С3-8циклоалкил, указанные С1-10алкил или С3-8циклоалкил не замещены или замещены одним или более
(i) гидрокси,
(ii) С1-10алкокси,
(iii) SRd,
(iv) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(v) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vi) NRgRh;
где Rg или Rh представляют собой водород, С1-10алкил или С3-8циклоалкил,
или Rb и Rc вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют группу
Figure 00000003
,
в которой r равно 1 или 2, а группа NRbRc может быть незамещенной или замещенной по атомам углерода цикла одним или более
(i) гидрокси,
(ii) С1-10алкокси,
(iii) SRd,
(iv) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(v) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vi) NRgRh;
Rd представляет собой водород или С1-10алкил;
Х выбирают из группы, включающей в себя
(1) галоген и
(2) водород;
R4 выбирают из группы, включающей в себя
(1) водород,
(2) С1-10алкил,
(3) Si-(R9)(R10)(R11),
(4) С(=О)-R12,
(5) СН2-фенил, где указанный фенил не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей в себя нитро, галоген, С1-10алкил и С1-10алкокси,
(6) (СН2)р-О-(СН2)q-X'-R14,
(7) тетрагидропиранил,
где каждый из R9, R10 и R11 представляет собой С1-10алкил или фенил, а R14 выбирают из группы, включающей в себя
(а) водород,
(b) С1-10алкил,
р равно 1 или 2,
q является целым числом от 1 до 10, а
Х' представляет собой О или связь,
включающий в себя
(А) превращение соединения формулы (Х)
Figure 00000012
в соединение формулы (XI)
Figure 00000013
и (В) проведение реакции соединения формулы (XI) с основанием в присутствии кислоты Льюиса с получением соединения формулы (II).
16. Способ по п.5, в котором превращение соединения формулы (Х) в соединение формулы (XI) включает в себя стадию эпоксидирования соединения формулы (Х) в присутствии источника пероксида и каталитического количества VO(acac)2.
17. Способ по п.5, в котором превращение соединения формулы (Х) в соединение формулы (XI) включает в себя обработку соединения формулы (Х) галогенирующим агентом с последующей обработкой основанием.
18. Способ по п.15, в котором Х представляет собой фтор.
19. Способ по п.15, в котором Х представляет собой водород.
20. Способ по п.5, включающий в себя, кроме того, стадию окисления соединения формулы (II) с получением соединения формулы (IV)
Figure 00000014
,
21. Способ по п.20, в котором Х представляет собой фтор.
22. Способ по п.20, в котором Х представляет собой водород.
23. Способ получения соединения формулы (XII)
Figure 00000015
,
в которой R3 выбирают из группы, включающей в себя
(1) -ОН,
(2) -O-Ra и
(3) -NRbRc,
где Ra выбирают выбирают из группы, включающей в себя
(а) С1-10алкил и
(b) С3-8циклоалкил,
и Ra не замещен или замещен одним или более
(i) С1-10алкокси,
(ii) гидрокси,
(iii) галогеном,
(iv) SRd,
(v) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vi) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vii) NReRf;
Rb, Rc, Re и Rf выбирают из группы, включающей в себя
(а) водород,
(b) С1-10алкил и
(c) С3-8циклоалкил,
и когда Rb, Rc, Re и Rf представляют собой С1-10алкил или С3-8циклоалкил, указанные С1-10алкил или С3-8циклоалкил не замещены или замещены одним или более
(i) гидрокси,
(ii) С1-10алкокси,
(iii) SRd,
(iv) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(v) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vi) NRgRh;
где Rg и Rh представляют собой водород, С1-10алкил или С3-8циклоалкил,
или Rb и Rc, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу
Figure 00000003
,
в которой r равно 1 или 2, а группа NRbRc может быть незамещенной или замещенной по атомам углерода цикла одним или более
(i) гидрокси,
(ii) С1-10алкокси,
(iii) SRd,
(iv) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(v) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vi) NRgRh;
Rd представляют собой водород или С1-10алкил;
Х выбирают из группы, включающей в себя
(1) галоген и
(2) водород;
включающий в себя
(А) превращение соединения формулы (II)
Figure 00000002
,
в которой R4 выбирают из группы, включающей в себя
(1) водород,
(2) С1-10алкил,
(3) Si-(R9)(R10)(R11),
(4) С(=О)-R12,
(5) СН2-фенил, где указанный фенил не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей в себя нитро, галоген, С1-10алкил и С1-10алкокси,
(6) (СН2)р-О-(СН2)q-X'-R14,
(7) тетрагидропиранил,
где каждый из R9, R10 и R11 представляет собой С1-10алкил или фенил, а R14 выбирают из группы, включающей в себя
(а) водород,
(b) С1-10алкил,
р равно 1 или 2,
q является целым числом от 1 до 10, а
Х' представляет собой О или связь,
в соединение формулы (XIII)
Figure 00000016
в которой R8 выбирают из группы, включающей в себя
(1) галоген и
(2) O-SO2-R12, где R12 выбирают из группы, включающей в себя
(а) С1-10алкил,
(b) С1-10перфторалкил или
(c) фенил, замещенный или не замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей в себя нитро, галоген, С1-10алкил или С1-10алкокси,
(В) удаление R4 с получением соединения формулы (XIV)
Figure 00000017
и (С) окисление соединения формулы (XIV) с получением соединения формулы (XII).
24. Способ по п.23, где R3 представляет собой метокси.
25. Способ получения соединения формулы (XII')
Figure 00000018
,
в которой R8 выбирают из группы, включающей в себя
(1) -ОН,
(2) -O-Ra и
(3) -NRbRc,
где Rа выбирают из группы, включающей в себя
(а) С1-10алкил и
(b) С3-8циклоалкил,
и Rа не замещен или замещен одним или более
(i) С1-10алкокси,
(ii) гидрокси,
(iii) галогеном,
(iv) SRd,
(v) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном,
(vi) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vii) NReRf;
Rb, Rc, Re и Rf выбирают из группы, включающей в себя
(а) водород,
(b) С1-10алкил и
(с) С3-8циклоалкил,
и когда Rb, Rc, Re и Rf представляют собой С1-10алкил или С3-8циклоалкил, указанные С1-10алкил или С3-8циклоалкил не замещены или замещены одним или более
(i) гидрокси,
(ii) С1-10алкокси,
(iii) SRd,
(iv) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном,
(v) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vi) NRgRh;
где Rg и Rh выбирают из группы, включающей в себя водород, С1-10алкил или С3-8циклоалкил;
Rd представляет собой водород или С1-10алкил;
или Rb и Rc, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу
Figure 00000019
,
в которой r равно 1 или 2, и группа NRbRc может быть не замещенной или замещенной по атомам углерода цикла одним или более
(i) гидрокси,
(ii) С1-10алкокси,
(iii) SRd,
(iv) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(v) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vi) NRgRh;
Х выбирают из группы, включающей в себя
(1) галоген и
(2) водород, а
R4 выбирают из группы, включающей в себя
(1) водород,
(2) С1-10алкил,
(3) Si-(R9)(R10)(R11),
(4) С(=О)-R12,
(5) СН2-фенил, где указанный фенил не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей в себя нитро, галоген, С1-10алкил и С1-10алкокси,
(6) (СН2)p-О-(СН2)q-X'-R14,
(7) тетрагидропиранил,
где каждый из R9, R10 и R11 представляет собой С1-10алкил или фенил, а R14 выбирают из группы, включающей в себя
(а) водород,
(b) С1-10алкил,
р равно 1 или 2;
q является целым числом от 1 до 10, а
X' представляет собой О или связь;
включающий в себя превращение соединения формулы (IV)
Figure 00000020
в соединение формулы (XII').
26. Соединение формулы (VII)
Figure 00000007
в которой R3 выбирают из группы, включающей в себя
(1) -ОН,
(2) -O-Ra и
(3) -NRbRc,
где Rа выбирают из группы, включающей в себя
(а) С1-10алкил и
(b) С3-8циклоалкил,
и Rа не замещен или замещен одним или более
(i) С1-10алкокси,
(ii) гидрокси,
(iii) галогеном,
(iv) SRd,
(v) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном,
(vi) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vii) NReRf;
Rb, Rc, Re и Rf выбирают из группы, включающей в себя
(а) водород,
(b) С1-10алкил и
(с) С3-8циклоалкил,
и когда Rb, Rc, Re и Rf представляют собой С1-10алкил или С3-8циклоалкил, указанные С1-10алкил или С3-8циклоалкил не замещены или замещены одним или более
(i) гидрокси,
(ii) С1-10алкокси,
(iii) SRd,
(iv) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном,
(v) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vi) NRgRh;
где Rg и Rh выбирают из группы, включающей в себя водород, С1-10алкил или С3-8циклоалкил,
Rd представляет собой водород или С1-10алкил,
или Rb и Rc, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу
Figure 00000003
,
в которой r равно 1 или 2, а группа NRbRc может быть не замещенной или замещенной по атомам углерода цикла одним или более
(i) гидрокси,
(ii) С1-10алкокси,
(iii) SRd,
(iv) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(v) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vi) NRgRh;
R5 и R6 независимо выбирают из группы, включающей в себя
(1) водород,
(2) С1-10алкил,
(3) С3-8циклоалкил и
(4) (СН2)m-фенил,
где m равно 0, 1 или 2, а
Х выбирают из группы, включающей в себя
(1) галоген и
(2) водород;
и их солей.
27. Соединение формулы (VIII)
Figure 00000008
,
в которой R3 выбирают из группы, включающей в себя
(1) -ОН,
(2) -O-Ra и
(3) -NRbRc,
где Rа выбирают из группы, включающей в себя
(а) С1-10алкил и
(b) С3-8циклоалкил,
и Rа не замещен или замещен одним или более
(i) С1-10алкокси,
(ii) гидрокси,
(iii) галогеном,
(iv) SRd,
(v) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном,
(vi) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vii) NReRf;
Rb, Rc,Re и Rf выбирают из группы, включающей в себя
(а) водород,
(b) С1-10алкил и
(с) С3-8циклоалкил,
и когда Rb, Rc, Re и Rf представляют собой С1-10алкил или С3-8циклоалкил, указанные С1-10алкил или С3-8циклоалкил не замещены или замещены одним или более
(i) гидрокси,
(ii) С1-10алкокси,
(iii) SRd,
(iv) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном,
(v) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vi) NRgRh;
где Rg и Rh представляют собой водород, С1-10алкил или С3-8циклоалкил;
Rd представляет собой водород или С1-10алкил;
или Rb и Rc, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу
Figure 00000003
,
в которой r равно 1 или 2, а группа NRbRc может быть не замещена или замещена по атомам углерода цикла одним или более
(i) гидрокси,
(ii) С1-10алкокси,
(iii) SRd,
(iv) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном,
(v) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vi) NRgRh;
R5 и R6 независимо выбирают из группы, включающей в себя
(1) водород,
(2) С1-10алкил,
(3) С3-8циклоалкил и
(4) (СН2)m-фенил,
где m равно 0, 1 или 2, а
Х выбирают из группы, включающей в себя
(1) галоген и
(2) водород;
и его соли.
28. Соединение формулы (IX)
Figure 00000009
,
в которой R5 и R6 независимо выбирают из группы, включающей в себя
(1) водород,
(2) С1-10алкил,
(3) С3-8циклоалкил и
(4) (СН2)m-фенил,
где m равно 0, 1 или 2, а
Х выбирают из группы, включающей в себя
(1) галоген и
(2) водород;
и его соли.
29. Соединение формулы (ХА)
Figure 00000021
,
в которой R3 выбирают из группы, включающей в себя
(1) -ОН,
(2) -O-Ra и
(3) -NRbRc,
где Rа выбирают из группы, включающей в себя
(а) С1-10алкил и
(b) С3-8циклоалкил,
и Rа не замещен или замещен одним или более
(i) С1-10алкокси,
(ii) гидрокси,
(iii) галогеном,
(iv) SRd,
(v) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном,
(vi) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vii) NReRf;
Rb, Rc, Re и Rf выбирают из группы, включающей в себя
(а) водород,
(b) С1-10алкил и
(с) С3-8циклоалкил,
и когда Rb, Rc, Re и Rf представляют собой С1-10алкил или С3-8циклоалкил, указанные С1-10алкил или С3-8циклоалкил не замещены или замещены одним или более
(i) гидрокси,
(ii) С1-10алкокси,
(iii) SRd,
(iv) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном,
(v) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vi) NRgRh;
где Rg и Rh представляют собой водород, С1-10алкил или С3-8циклоалкил;
или Rb и Rc, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу
Figure 00000003
,
в которой r равно 1 или 2, а группа NRbRc может быть не замещена или замещена по атомам углерода цикла одним или более
(i) гидрокси,
(ii) С1-10алкокси,
(iii) SRd,
(iv) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном,
(v) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vi) NRgRh;
Rd представляет собой водород или С1-10алкил;
и его соли.
30. Соединение формулы (XI)
Figure 00000013
,
в которой R3 выбирают из группы, включающей в себя
(1) -ОН,
(2) -O-Ra и
(3) -NRbRc,
где Rа выбирают из группы, включающей в себя
(а) С1-10алкил и
(b) С3-8циклоалкил,
и Rа не замещен или замещен одним или более
(i) С1-10алкокси,
(ii) гидрокси,
(iii) галогеном,
(iv) SRd,
(v) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном,
(vi) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vii) NReRf;
Rb, Rc, Re и Rf выбирают из группы, включающей в себя
(а) водород,
(b) С1-10алкил и
(с) С3-8циклоалкил,
и когда Rb, Rc, Re и Rf представляют собой С1-10алкил или С3-8циклоалкил, указанные С1-10алкил или С3-8циклоалкил не замещены или замещены одним или более
(i) гидрокси,
(ii) С1-10алкокси,
(iii) SRd,
(iv) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном,
(v) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vi) NRgRh;
где Rg и Rh представляют собой водород, С1-10алкил или С3-8циклоалкил;
или Rb и Rc, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу
Figure 00000003
,
в которой r равно 1 или 2, а группа NRbRc может быть не замещена или замещена по атомам углерода цикла одним или более
(i) гидрокси,
(ii) С1-10алкокси,
(iii) SRd,
(iv) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном,
(v) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vi) NRgRh;
Rd представляет собой водород или С1-10алкил;
R4 выбирают из группы, включающей в себя
(1) водород,
(2) С1-10алкил,
(3) Si-(R9)(R10)(R11),
(4) С(=О)-R12,
(5) СН2-фенил, где указанный фенил не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей в себя нитро, галоген, С1-10алкил и С1-10алкокси,
(6) (СН2)р-О-(СН2)q-X'-R14,
(7) тетрагидропиранил,
где каждый из R9, R10 и R11 представляет собой С1-10алкил или фенил, а R14 выбирают из группы, включающей в себя
(а) водород,
(b) С1-10алкил,
р равно 1 или 2,
q является целым числом от 1 до 10, а
Х' представляет собой О или связь,
Х выбирают из группы, включающей в себя
(1) галоген и
(2) водород;
и его соли.
31. Соединение формулы (IVA)
Figure 00000022
в которой X выбирают из группы, включающей в себя
(1) галоген и
(2) водород, а
R4 выбирают из группы, включающей в себя
(1) водород,
(2) С1-10алкил,
(3) Si-(R9)(R10)(R11),
(4) С(=О)-R12,
(5) СН2-фенил, где указанный фенил не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей в себя нитро, галоген, С1-10алкил и С1-10алкокси,
(6) (СН2)р-О-(СН2)q-X'-R14,
(7) тетрагидропиранил,
где каждый из R9, R10 и R11 представляет собой С1-10алкил или фенил, а R14 выбирают из группы, включающей в себя
(а) водород,
(b) С1-10алкил,
р равно 1 или 2,
q является целым числом от 1 до 10, а
Х' представляет собой О или связь,
и его соли.
32. Соединение формулы (II)
Figure 00000002
,
в которой R3 выбирают из группы, включающей в себя
(1) -ОН,
(2) -O-Ra и
(3) -NRbRc,
где Rа выбирают из группы, включающей в себя
(а) С1-10алкил и
(b) С3-8циклоалкил,
и Rа не замещен или замещен одним или более
(i) С1-10алкокси,
(ii) гидрокси,
(iii) галогеном,
(iv) SRd,
(v) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном,
(vi) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vii) NReRf;
Rb, Rc, Re и Rf выбирают из группы, включающей в себя
(а) водород,
(b) С1-10алкил и
(с) С3-8циклоалкил,
и когда Rb, Rc, Re и Rf представляют собой С1-10алкил или С3-8циклоалкил, указанные С1-10алкил или С3-8циклоалкил не замещены или замещены одним или более
(i) гидрокси,
(ii) С1-10алкокси,
(iii) SRd,
(iv) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном,
(v) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vi) NRgRh;
где Rg и Rh представляют собой водород, С1-10алкил или С3-8циклоалкил;
или Rb и Rc, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу
Figure 00000003
,
в которой r равно 1 или 2, а группа NRbRc может быть не замещена или замещена по атомам углерода цикла одним или более
(i) гидрокси,
(ii) С1-10алкокси,
(iii) SRd,
(iv) арилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном,
(v) гетероарилом, не замещенным или замещенным одним или более гидрокси, С1-10алкокси, С1-10алкилом или галогеном, и
(vi) NRgRh;
Rd представляет собой водород или С1-10алкил;
R4 выбирают из группы, включающей в себя
(1) водород,
(2) С1-10алкил,
(3) Si-(R9)(R10)(R11),
(4) С(=О)-R12,
(5) СН2-фенил, где указанный фенил не замещен или замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей в себя нитро, галоген, С1-10алкил и С1-10алкокси,
(6) (СН2)р-О-(СН2)q-X'-R14,
(7) тетрагидропиранил,
где каждый из R9, R10 и R11 представляет собой С1-10алкил или фенил, а
R14 выбирают из группы, включающей в себя
(а) водород,
(b) С1-10алкил,
р равно 1 или 2,
q является целым числом от 1 до 10, а
Х' представляет собой О или связь,
Х выбирают из группы, включающей в себя
(1) галоген и
(2) водород;
и его соли.
33. Соединение, представляющее собой
Figure 00000023
34. Полиморфная форма соединения по п.33, где данная полиморфная форма имеет d-расстояние, определенное методом рентгеновской дифракции на порошке, CuK альфа, примерно 5,37 ангстрем.
35. Полиморфная форма соединения по п.34, имеющая, по меньшей мере, одно дополнительное d-расстояние, определенное методом рентгеновской дифракции на порошке, CuK альфа, примерно 4,52, 4,05, 3,84, 3,37, 2,96, 2,73, 2,67, 2,59 или 2,42 ангстрем.
36. Полиморфная форма соединения по п.33, где начальная температура плавления данной полиморфной формы, экстраполированная методом дифференциальной сканирующей калориметрии, составляет около 184°С.
RU2006119924/04A 2003-11-07 2004-11-03 Способы получения производных бицикло [3.1.0]гексана и промежуточные соединения для этой цели RU2388747C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51839103P 2003-11-07 2003-11-07
US60/518,391 2003-11-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006119924A true RU2006119924A (ru) 2007-12-27
RU2388747C2 RU2388747C2 (ru) 2010-05-10

Family

ID=34590258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006119924/04A RU2388747C2 (ru) 2003-11-07 2004-11-03 Способы получения производных бицикло [3.1.0]гексана и промежуточные соединения для этой цели

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7786314B2 (ru)
EP (1) EP1689727A4 (ru)
JP (1) JP4742239B2 (ru)
KR (1) KR101204145B1 (ru)
CN (2) CN100475800C (ru)
AU (1) AU2004289652B8 (ru)
CA (1) CA2544560C (ru)
HK (2) HK1096971A1 (ru)
RU (1) RU2388747C2 (ru)
TW (1) TWI347316B (ru)
WO (1) WO2005047215A2 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5309680B2 (ja) * 2008-05-09 2013-10-09 大正製薬株式会社 フッ素化エステル化合物の製造方法及びその中間体
EP2679570A3 (en) 2008-05-21 2014-07-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing bicyclo[3.1.0]hexane derivative
EP2502897B1 (en) * 2009-11-18 2014-07-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing optically active bicyclo [3.1.0]hexane derivative using enzyme
IL277071B1 (en) 2018-03-08 2024-03-01 Incyte Corp Aminopyrizine diol compounds as PI3K–y inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5750566A (en) 1994-08-12 1998-05-12 Eli Lilly And Company Synthetic excitatory amino acids
ZA983930B (en) 1997-05-14 1999-11-08 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor modulators.
ATE269293T1 (de) * 1998-08-31 2004-07-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 6-fluoro(3.1.0)hexan-derivate
JP4194715B2 (ja) * 1998-08-31 2008-12-10 大正製薬株式会社 ６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
JP2000072731A (ja) * 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
PE20001236A1 (es) 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
CN1134400C (zh) * 1999-03-25 2004-01-14 大正制药株式会社 新的羧酸衍生物及其制备方法
AU2001267855B2 (en) 2000-06-28 2005-09-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediate and process for producing fluorinated carboxylic acid derivative from the same
JP4124656B2 (ja) * 2001-03-14 2008-07-23 大正製薬株式会社 ビシクロカルボン酸誘導体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004289652A1 (en) 2005-05-26
KR101204145B1 (ko) 2012-11-22
CA2544560C (en) 2014-01-07
EP1689727A4 (en) 2008-12-31
HK1096971A1 (en) 2007-06-15
WO2005047215A2 (en) 2005-05-26
CN100475800C (zh) 2009-04-08
CN1898224A (zh) 2007-01-17
US20070112030A1 (en) 2007-05-17
KR20060131771A (ko) 2006-12-20
HK1139124A1 (en) 2010-09-10
AU2004289652B8 (en) 2011-01-20
RU2388747C2 (ru) 2010-05-10
EP1689727A2 (en) 2006-08-16
JP2007513070A (ja) 2007-05-24
JP4742239B2 (ja) 2011-08-10
TW200530178A (en) 2005-09-16
AU2004289652B2 (en) 2010-09-16
CN101654410A (zh) 2010-02-24
CA2544560A1 (en) 2005-05-26
WO2005047215A3 (en) 2005-07-14
US7786314B2 (en) 2010-08-31
CN101654410B (zh) 2013-03-06
TWI347316B (en) 2011-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Dinnocenzo et al. Nucleophile-assisted cleavage of silane cation radicals
RU98119523A (ru) Соединения пиперазина и пиперидина
KR950025038A (ko) 신규한 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체
KR950701902A (ko) 리그난계 화합물의 제조방법(process for producing lignan compound)
RU2003122192A (ru) Способ получения сульфамидзамещенных имидазотриазинов
RU2006119924A (ru) Способы получения производных бицикло [3.1.0]гексана и промежуточные соединения для этой цели
JP2008231114A (ja) フラーレン誘導体及びその製造方法
RU2002123334A (ru) Производные дибензол (B, F) азепина и их получение
RU2007106842A (ru) Способ синтеза 2,5-диоксан-1,4-дионов
McKillop et al. Acetoxythallation-induced lactonization of 2-endo-norbornenecarboxylic acids
JP2005514396A5 (ru)
ATE208381T1 (de) Verfahren zur herstellung von taxol und seiner derivate
EP1022269A3 (en) Sulfonium salts and method of synthesis
JP4211682B2 (ja) フラーレン誘導体及びその製造方法
JP2004502695A (ja) サレン（ｓａｌｅｎ）化合物のマンガン錯体の製造方法
JP2007513070A5 (ru)
RU98103795A (ru) Производные аза-антрациклинона, способ их получения, фармацевтическая композиция
JP6202431B2 (ja) かご型シルセスキオキサン誘導体
Cooper et al. Synthesis and substitution reactions of N-protected 2-(phenylselenonylmethyl) pyrrolidines
KR960007608A (ko) 실라시클로헥산 화합물의 제조방법
JP3256743B2 (ja) 包摂超分子錯体のホスト化合物および包摂超分子錯体
JP2000095744A (ja) ビニル基含有アルコキシアミンおよびその製造方法
JP4000379B2 (ja) 有機発光材料
JP3425318B2 (ja) 有機ケイ素高分子とその製造方法
JP3845719B2 (ja) メソ−置換ポルフイリン誘導体化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20141104