KR101204145B1 - 비시클로〔３．１．０〕헥산 유도체의 제조 방법, 및 이에 대한 중간체 - Google Patents

비시클로〔３．１．０〕헥산 유도체의 제조 방법, 및 이에 대한 중간체 Download PDF

Info

Publication number
KR101204145B1
KR101204145B1 KR1020067011065A KR20067011065A KR101204145B1 KR 101204145 B1 KR101204145 B1 KR 101204145B1 KR 1020067011065 A KR1020067011065 A KR 1020067011065A KR 20067011065 A KR20067011065 A KR 20067011065A KR 101204145 B1 KR101204145 B1 KR 101204145B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
substituted
halogen
alkoxy
group
Prior art date
Application number
KR1020067011065A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20060131771A (ko
Inventor
프레데릭 더블유. 하트너
루시 탄
노부요시 야스다
나오끼 요시까와
Original Assignee
다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
Publication of KR20060131771A publication Critical patent/KR20060131771A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101204145B1 publication Critical patent/KR101204145B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/08—Saturated compounds having a carboxyl group bound to a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 mGluR 효능제로서 유용한 특정 [3.1.0]헥산 유도체의 제조 방법, 및 상기 방법 동안 제조된 중간체에 관한 것이다.
mGluR 효능제, 비시클로[3.1.0]헥산 유도체, 다형체, 다형성

Description

비시클로〔３．１．０〕헥산 유도체의 제조 방법, 및 이에 대한 중간체 {PROCESSES FOR PREPARING BICYCLO[3.1.0]HEXANE DERIVATIVES, AND INTERMEDIATES THERETO}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e)하에 2003년 11월 7일 출원된, 미국 가출원 제 60/518,391호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 향대사성 글루타메이트 수용체 조절제로서 유용한 비시클로[3.1.0]헥산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 공정 동안 제조된 신규 중간체 화합물, 및 (+)-(1R,2S,5S,6S)-2-아미노-6-플루오로-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산의 히드로클로라이드 염, 및 이의 다형체에 관한 것이다.
글루타메이트를 비롯한 흥분성 아미노산은 포유동물의 중추신경계 (CNS)에서 다양한 생리 과정, 예컨대 장기 상승작용 (학습 및 기억), 시냅스 가소성의 발생, 운동 제어, 호흡, 심혈관 조절 및 감각 지각을 조절한다.
글루타메이트는 2개 이상의 다른 부류의 수용체를 통해 작용한다. 하나는 리간드-관문 이온 채널로서 작용하는 향이온성 글루타메이트 (iGlu) 수용체로 구성 된다. 두 번째 부류는 G-단백질 또는 이차 메신저-연결 "향대사성" 글루타메이트 (mGluR) 수용체이다. 수용체의 양 부류는 흥분성 경로를 따라 통상의 시냅스 투과를 매개하고, 또한 발생 동안 및 일생에 걸쳐 시냅스 연결의 개질에 참여하는 것으로 나타났다 (문헌 [Schoepp, Bockaert, and Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990)]).
다양한 관능화된 비시클로[3.1.0]헥산 유도체 화합물은 mGluR 조절제로서 인지되어 있다. mGluR 조절제는 정신병적 장애, 정신분열증, 불안 및 관련 질환, 우울증, 양극성 장애, 및 간질; 및 신경계 질환, 예컨대 약물 의존증, 인지 장애, 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, 파킨슨병, 근육 경직과 관련된 운동이상증, 뇌허혈, 뇌기능 상실, 척수병증, 및 두부 외상의 치료 또는 예방에 치료학적으로 유용하다. 예를 들어, 2001년 12월 25일에 허여된 미국 특허 제6,333,428호는 하기 화학식의 2-아미노-6-플루오로비시클로[3.1.0]헥산 유도체인 특정 mGluR 효능제 및 이의 제약상 허용되는 염을 개시한다.
Figure 112006039653882-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각
(1) 수소;
(2) C1 -10 알킬;
(3) C3 -8 시클로알킬; 및
(4) C3 -8 시클로알킬-C1 -5 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 '428 특허는 본 발명의 화합물이 라세미 형태일 수 있거나, 또는 거울상이성질체 형태일 수 있음을 언급한다. 또한 상기 '428 특허는 하기 화학식의 특정 신규 중간체를 개시한다:
Figure 112006039653882-pct00002
상기 식에서, R1은 상기 정의한 바와 같다.
2000년 12월 12일에 허여된 미국 특허 제6,160,009호는 하기 화학식의 mGluR 효능제로서 치료학적으로 유용한 관능화된 비시클로[3.1.0]헥산 유도체의 부류를 개시한다.
Figure 112006039653882-pct00003
상기 식에서, R1 및 R2는 함께 =O을 나타낼 수 있다.
1998년 5월 12일에 허여된 미국 특허 제5,750,566호는 LY 354740으로서 공지된 하기 화학식의 mGluR 효능제를 개시한다:
Figure 112006039653882-pct00004
상기 개시된 mGluR 조절제 및 중간체의 제조는 상기 지칭한 특허, 문헌 [Nakazato et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 4893-4909] 및 WO 02/00595 (EP 1 295 862로서 영어로 공개됨)에 개시되어 있다. 그러나, 개시된 합성법은 이들을 대량 생산하기에 부적합하다는 결점을 포함한다. 예를 들어, 상기 '428 특허 및 나까자또 (Nakazato)의 문헌에 개시된 합성법은 라세미 중간체를 제조해야 하고, 그 다음 이를 저생산성을 야기하는 HPLC를 비롯한 복잡한 단리 절차에 적용시켜야 한다. 전형적으로, 공지된 합성법은 또한 화학량론적 양으로 존재해야 하는 비싸고 유해한 시약, 예컨대 Pd(OAc)2 및 (PhSe)2, 및 CH2N2의 사용을 필요로 한다. 또한, 나까자또의 합성법도 저수율을 야기하는 합성의 마지막 단계로서 고온 (145℃)에서 5일 동안 H2SO4를 사용하는 거친 가수분해를 필요로 하고, 히단토인 유도체 전구체로부터 최종 생성물을 어렵게 단리하는 것을 필요로 한다.
미국 특허 제6,333,428호, 제6,160,009호 및 제5,570,566호에 개시된 mGluR 조절제는 치료제로서 유용한 것으로 인지될 것이다. 이와 같이, 쉽게 규모를 확대시킬 수 있고, 비용-효과적이고 상대적으로 안전한 시약을 사용하며, 따라서 대량 생산에 실제적으로 적용시킬 수 있는, 상기 화합물의 제조 방법을 개발할 필요가 있다.
출원인들은 거울상이성질체적으로 순수한 관능화된 비시클로[3.1.0]헥산 유 도 mGluR 조절제 및 거울상이성질체적으로 순수한 중간체 화합물의 부류의 신규 합성법을 발견하였다.
<발명의 요약>
본 발명은 화학식 I의 관능화된 비시클로[3.1.0]헥산 유도체 mGluR 조절제 및 이의 제약상 허용되는 염의 부류의 신규 합성법에 관한 것이다.
Figure 112006039653882-pct00005
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각
(1) 수소;
(2) C1 -10 알킬;
(3) C3 -8 시클로알킬; 및
(4) -(CH2)n-페닐 (여기서, n은 1 또는 2이고; 상기 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 히드록시, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는
(1) 할로겐, 및
(2) 수소
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 -CH2- 또는 -C(=O)-이다.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물 및 이의 염의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112006039653882-pct00006
상기 식에서,
R3은
(1) -OH,
(2) -O-Ra, 및
(3) -NRbRc
(여기서, Ra는
(a) C1 -10 알킬, 및
(b) C3 -8 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Ra는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의
(i) C1 -10 알콕시,
(ii) 히드록시,
(iii) 할로겐,
(iv) SRd,
(v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1 -10 알콕시, C1 -10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
(vi) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1 -10 알콕시, C1 -10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
(vii) NReRf
로 치환되고;
Rb, Rc, Re 및 Rf는
(a) 수소,
(b) C1 -10 알킬, 및
(c) C3 -8 시클로알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Rb, Rc, Re 또는 Rf가 C1 -10 알킬 또는 C3 -8 시클로알킬인 경우, 상기 C1 -10 알킬 및 C3 -8 시클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의
(i) 히드록시,
(ii) C1 -10 알콕시,
(iii) SRd,
(iv) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1 -10 알콕시, C1 -10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
(v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1 -10 알콕시, C1 -10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
(vi) NRgRh (여기서, Rg 및 Rh는 수소, C1 -10 알킬 또는 C3 -8 시클로알킬임)
로 치환되거나, 또는
Rb 및 Rc는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께 기
Figure 112006039653882-pct00007
(여기서, r은 1 또는 2임)를 형성하고,
NRbRc 기는 치환되지 않거나, 또는 고리 탄소 원자에서 하나 이상의
(i) 히드록시,
(ii) C1 -10 알콕시,
(iii) SRd,
(iv) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1 -10 알콕시, C1 -10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
(v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1 -10 알콕시, C1 -10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
(vi) NRgRh
로 치환될 수 있고,
Rd는 수소 또는 C1 -10 알킬임)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는
(1) 할로겐, 및
(2) 수소
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는
(1) 수소,
(2) C1 -10 알킬,
(3) Si-(R9)(R1O)(R1l),
(4) C(=O)-R12,
(5) CH2-페닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나, 또는 니트로, 할로겐, C1 -10 알킬 및 C1 -10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨),
(6) (CH2)p-O-(CH2)q-X'-R14, 및
(7) 테트라히드로피라닐
(여기서, R9, R1O 및 R11은 각각 C1 -10 알킬 또는 페닐이고,
R14는
(a) 수소,
(b) C1 -10 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
p는 1 또는 2이고;
q는 1 내지 10의 정수이고,
X는 O 또는 결합임)
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 XII의 화합물 또는 이의 거울상이성질체 XII' 및 이 의 염의 신규 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112006039653882-pct00008
Figure 112006039653882-pct00009
상기 식에서, R3 및 X는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 II, XII 및 XII'의 화합물은 화학식 I의 mGluR 조절제의 합성에서 제조된 중간체이다. 화합물 XII 또는 XII'를 사용하여 화학식 I의 mGluR 조절제를 형성하는 방법은 상기 지칭한 '566, '428 및 '009 특허, 및 문헌 [Nakazato et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 4893-4909]에 개시되어 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 합성 동안 제조된 특정 신규 중간체에 관한 것이다.
본 발명은 첨부된 도면과 관련하여 기술되어 있다.
도 1은 (+)-(1R,2S,5S,6S)-2-아미노-6-플루오로-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산의 히드로클로라이드 염의 결정 형태의 x-선 분말 회절 (XPRD) 패턴이고;
도 2는 (+)-(1R,2S,5S,6S)-2-아미노-6-플루오로-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산- 2,6-디카르복실산의 히드로클로라이드 염의 결정 형태에 대한 시차 주사 열량계 곡선을 도시한다.
본 발명은 화학식 I의 관능화된 비시클로[3.1.0]헥산 유도체 및 이의 제약상 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006039653882-pct00010
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로
(1) 수소,
(2) C1 -10 알킬,
(3) C3 -8 시클로알킬, 및
(4) (CH2)n-페닐 (여기서, n은 1 또는 2이고, 상기 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 히드록시, C1 -6 알킬 또는 C1 -6 알콕시로 치환됨)
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
X는
(1) 할로겐, 및
(2) 수소
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는 -CH2- 또는 -C(=O)-이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IA의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112006039653882-pct00011
상기 식에서, X, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
이 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 중간체 화합물을 산화시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하고; 화학식 IV의 화합물의 히드록실기를 탈보호하여 화학식 V의 화합물을 형성하고; 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하는 것을 포함한다.
<화학식 II>
Figure 112006039653882-pct00012
Figure 112006039653882-pct00013
Figure 112006039653882-pct00014
Figure 112006039653882-pct00015
Figure 112006039653882-pct00016
상기 식에서,
X, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로
(1) 수소,
(2) C1 -10 알킬,
(3) C3 -8 시클로알킬, 및
(4) (CH2)m-페닐 (여기서, m은 0, 1 또는 2임)
로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R7은
(1) 수소, 및
(2) Si-(R9)(R10)(R11) (여기서, R9, R1O 및 R11은 각각 C1 -10 알킬 또는 페닐임)
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
그 다음, 화학식 VII의 화합물을 산화시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하고; 이를 화학식 IX의 화합물로 전환시킨다.
Figure 112006039653882-pct00017
Figure 112006039653882-pct00018
그 다음, 화학식 IX의 화합물을 목적하는 화학식 IA의 화합물로 전환시킨다.
<화학식 IA>
Figure 112006039653882-pct00019
상기 식에서, X, R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 IA의 화합물의 제조 방법의 바람직한 실시양태에서, X는 플루오로이다. 다른 바람직한 실시양태에서, X는 수소이다.
화학식 IA의 화합물의 제조 방법의 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 수소이다.
화학식 IA의 화합물의 제조 방법의 바람직한 실시양태에서, R3은 메톡시, 에톡시 또는 벤질옥시이다.
화학식 IA의 화합물의 제조 방법에서, 바람직한 R4기는 TBS, TMS 및 TES이다. 바람직한 R7기는 TMS이다.
화학식 IA의 화합물의 제조 방법의 바람직한 실시양태에서, R5 및 R6은 메틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. R5와 R6이 동일한 것이 바람직하다.
화학식 IA의 화합물의 제조 방법의 바람직한 실시양태에서, 화합물 (IX)를 화합물 (I)로 전환시키는 단계는 화합물 (IX)의 가수분해를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 mGluR 조절제의 합성 동안 제조된 화학식 VII, VIII 및 IX의 신규 중간체 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
<화학식 VII>
Figure 112006039653882-pct00020
<화학식 VIII>
Figure 112006039653882-pct00021
<화학식 IX>
Figure 112006039653882-pct00022
화합물 (VII), (VIII) 및 (IX)에서, R3, R5, R6 및 X는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 II의 중간체 화합물 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure 112006039653882-pct00023
상기 식에서, R3, X 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
이 방법에서, 화학식 X의 화합물은, 예를 들어 바람직하게는 금속 촉매, 예컨대 VO(acac)2의 존재하에, 과산화물, 예컨대 tert-부틸 히드로퍼옥시드, 또는 기타 산화제 (과산, 예컨대 퍼벤조산 및 퍼아세트산을 포함)와 반응시킴으로써 에폭시드화에 적용시킨다.
Figure 112006039653882-pct00024
상기 식에서, X는 수소이고, R3은 상기 정의한 바와 같다.
그 다음, 화합물 (X)의 히드록시기를, 예를 들어 TBS 또는 TMS로 보호하여 화학식 XI의 화합물을 생성시킬 수 있다.
Figure 112006039653882-pct00025
상기 식에서, X는 수소이고, R4는 상기 정의한 바와 같다.
그 다음, 상기 화합물을 불소화하였다 (여기서, X는 불소임). 별법으로, 화합물 (X)를 먼저 불소화할 수 있다 (여기서, X는 F임). 그 다음, 불소화된 화합물은 상기 기재된 바와 같이 에폭시드화에 적용시킬 수 있다.
별법으로, 에폭시드 유도체의 형성은 할로겐 공급원과 반응시켜 할로히드린 을 통해 일어날 수 있다. 예를 들어, 화학식 X의 화합물은 N-브로모 숙신이미드와 반응시킨 후, 염기로 처리할 수 있으며, 이어서 에폭시드 생성물을 단리한다.
그 다음, 보호된 에폭시드 유도체 (XI)을 루이스산의 존재하에 적합한 염기와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득한다.
<화학식 II>
Figure 112006039653882-pct00026
상기 식에서, X, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
그 다음, 화합물 (II)를 산화시켜 화합물 (IV)를 수득하고, 이어서 상기 기재한 공정 단계에 따라 전환시켜 화학식 IA의 화합물을 수득할 수 있다.
<화학식 IV>
Figure 112006039653882-pct00027
별법으로, 종래 기술에 기재된 방법에 따라 화학식 IV의 화합물을 화학식 IA의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Nakazato, J. Med. Chem. 2000, 43, 4893-4909]에는 화학식 IV의 화합물을 사용하여 4898쪽 반응식 5의 화학식 IA의 화합물을 형성하는 것이 기술되어 있다. 나까자또가 교시한 방법은 디티오케탈, 및 히단토인 유도체의 형성을 필요로 한다.
미국 특허 제6,160,009호에는 화학식 IV의 화합물을 사용하여 컬럼 8-13에서 화학식 IA의 화합물의 형성이 기술되어 있다. 상기 반응은 히단토인 유도체를 통해 진행된다.
화학식 II의 화합물의 제조 방법의 바람직한 실시양태에서, R3은 메톡시, 에톡시 또는 벤질옥시이다.
화학식 II의 화합물의 제조 방법의 바람직한 실시양태에서, X는 플루오로이다. 다른 바람직한 실시양태에서, X는 수소이다.
화학식 II의 화합물의 제조 방법에서, 바람직한 R4기는 TBS, TMS 및 TES이다.
상기 방법의 다른 바람직한 실시양태에서, 화합물 (II)의 산화는 화합물 (II)를 RuCl3 및 산화제와 접촉시키는 것을 포함한다. 바람직한 산화제는 표백제이다. 바람직한 표백제는 NaClO이다.
본 발명은 또한 하기에 서술한 바와 같이 화학식 XA, XI, IVA 및 II의 신규 중간체 화합물에 관한 것이다.
Figure 112006039653882-pct00028
<화학식 XI>
Figure 112006039653882-pct00029
Figure 112006039653882-pct00030
<화학식 II>
Figure 112006039653882-pct00031
화합물 (XA), (XI), (IVA) 및 (II)에서, R3, X 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 XII의 중간체 에논 화합물 및 이의 거울상이성질체 (XII') 및 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 XII>
Figure 112006039653882-pct00032
<화학식 XII'>
Figure 112006039653882-pct00033
상기 식에서, R3 및 X는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 XII의 화합물의 제조 방법의 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 반응시켜 다음과 같이 이탈기 R8을 갖는 화학식 XIII의 화합물을 형성하였다.
<화학식 II>
Figure 112006039653882-pct00034
Figure 112006039653882-pct00035
상기 식에서,
X, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같고,
R8은
(1) 할로겐, 및
(2) O-SO2-R12
(여기서, R12는
(a) C1 -10 알킬,
(b) C1 -10 퍼플루오로알킬,
(c) 치환되지 않거나 또는 니트로, 할로겐, C1 -10 알킬, 또는 C1 -10 알콕시
로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐임)
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이하, R4기를 제거하여 하기 히드록시 에스테르 유도체 (XIV)를 수득한 다음, 이를 산화시켜 목적하는 화학식 XII의 [3.1.0]-비시클릭-α,β 불포화된 케톤을 수득한다.
Figure 112006039653882-pct00036
<화학식 XII>
Figure 112006039653882-pct00037
화학식 XII'의 화합물의 제조 방법의 한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물을 산화시켜 화학식 IV의 화합물을 형성한다.
<화학식 IV>
Figure 112006039653882-pct00038
상기 식에서, X, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
그 다음, 화합물 (IV)를, 예를 들어 염기, 예컨대 DBU와 반응시킴으로써 제거 반응에 적용시켜 상응하는 화학식 XII의 화합물의 거울상이성질체인 화학식 XII'의 화합물을 수득한다.
<화학식 XII'>
Figure 112006039653882-pct00039
화학식 XII 또는 XII'의 에논 화합물은 종래 기술에 공지된 방법에 따라 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Nakazato, J. Med. Chem. 2000, 43, 4893-4909]에는 화학식 XII의 화합물을 사용하여 4898쪽 반응식 5의 화학식 IA의 화합물을 형성하는 것이 기술되어 있다.
미국 특허 제5,750,566호는 반응식 IV 중 컬럼 12에서 화학식 XII의 화합물을 사용하여 Q가 CH2인 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 기술한다.
문헌 [Dominguez et al, Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 511-514]에는 화학식 IV의 화합물을 사용하여 4898쪽 반응식 5의 화학식 IA의 화합물을 형성하는 것이 기술되어 있다. 상기 방법은 히단토인 유도체의 형성을 필요로 한다.
화학식 XII 및 XII'의 화합물의 합성의 바람직한 실시양태에서, R3은 메톡시, 에톡시 또는 벤질옥시이다.
화학식 XII 및 XII'의 화합물의 합성의 바람직한 실시양태에서, X는 플루오로이다. 다른 바람직한 실시양태에서, X는 수소이다.
화학식 XII 및 XII'의 화합물의 합성에서, 바람직한 R4 보호기는 TBS, TMS 및 TES이다.
화학식 XII 및 XII'의 화합물의 합성에서, 바람직한 R8기는 O-토실 (파라 톨루엔술포닐), O-메실 및 O-트리플레이트를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 히드로클로라이드 염에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 히드로클로라이드 염은 X가 플루오로이고, R1 및 R2가 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물의 염으로, (+)-(1R,2S,5S,6S)-2-아미노-6-플루오로-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산인 화합물 (I')를 나타낸다.
Figure 112006039653882-pct00040
본 발명은 또한 화합물 (I')의 히드로클로라이드 염의 신규 결정 다형체에 관한 것이다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "스트렉커 (Strecker) 합성 반응" 또는 "스트렉커 반응"은 알파 아미노 니트릴을 제조하기 위한 유기 합성 업계의 당업자에게 공지된 반응을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "실질적 거울상이성질체적 순수 형태"는 목적 거울상이성질체가 목적하지 않은 거울상이성질체에 비해 50% e/e (거울상이성질체 순도) 이상 존재하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "루이스산"은 전자를 수용할 수 있는 화합물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 함께 융합되거나 또는 공유적으로 연결될 수 있는 단일 고리 또는 다중 고리 (바람직하게는, 1 내지 3개의 고리)일 수 있는 다중불포화된 방향족 탄화수소 치환체를 지칭한다. 아릴기의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸 및 비페닐을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 고리쇄에서 하나 이상의 헤테로원자 (질소, 산소 또는 황)를 갖는 다중불포화된 방향족 고리를 지칭한다. 헤테로아릴기는 함께 융합되거나 또는 공유적으로 연결될 수 있는 단일 고리 또는 다중 고리 (바람직하게는, 1 내지 3개의 고리)일 수 있다. 헤테로아릴기의 비제한적인 예는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 푸란, 피란, 옥사졸, 이속사졸, 퓨린, 벤지미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌 등을 포함한다.
본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴기가 치환될 경우, 치환체는 치환을 가능하게 하는 원자가를 갖는 헤테로아릴기의 고리 탄소 원자, 또는 고리 헤테로원자 (예를 들어, 질소, 산소 또는 황)에 결합할 수 있다. 바람직하게는, 치환체는 고리 탄소 원자에 결합한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐"은 불소, 염소 및 브롬을 나타낸다. 바람직한 할로겐은 불소이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 명시된 탄소 원자수를 갖는 직선형 또는 분지형 사슬 탄화수소 라디칼 (예를 들어, C1 -10 알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미함)을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 직선형 또는 분지형 알킬기를 포함하는, 알킬이 상기 정의된 바와 같은 O-알킬을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시클로알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환체의 일부로서, 명시된 탄소 원자수를 갖는 포화된 시클릭 탄화수소 라디칼 (예를 들어, C3 -8 시클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 의미함)을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는"은, 예를 들어 인간에게 투여할 경우, 생리적으로 관용성이고 전형적으로 알레르기 또는 유사한 유해 반응, 예컨대 급성위연동이상항진, 현기증 등을 일으키지 않는 "일반적으로 안전하다고 사료되는" 분자성 물질 및 조성물을 나타낸다. 바람직하게는, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는"은 동물, 보다 구체적으로 인간에서 사용하기 위해, 연방정부 또는 주정부에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인지된 약전에 나열된 관리 기관에 의해 승인된 것을 의미한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 반응식 1에 도시되어 있다.
Figure 112006039653882-pct00041
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 X는 상기 정의한 바와 같다.
광학 활성 트랜스 히드록시 에스테르 1은 문헌 [Partridge et al., Org. Synth 1985, 83, 44]의 교시에 따라 수득할 수 있다. 또한 문헌 [Tolstikov et. al, J. Org. Chem. USSR 1989, 25(1.2)] 및 [1990, 26 (7.1, 1274)]을 참조한다. 트랜스 히드록시 에스테르 1은 바람직하게는 90% e/e 이상, 보다 바람직하게는 95% e/e 이상, 보다 더욱 바람직하게는 96% e/e 이상이다.
2차 알코올의 보호 없이 트랜스 히드록시 에스테르 1을 불소화시켜 화합물 2 를 수득할 수 있다.
Figure 112006039653882-pct00042
목적하는 불소화를 달성하는 한 방법은 불소화제, 예컨대 N-플루오로벤젠술폰이미드 (NFSI)를 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 강염기와 반응시키는 것이다. 상기 반응은 -65 ℃ 미만, 바람직하게는 -75 ℃ 미만, 가장 바람직하게는 -78 ℃ 미만의 온도에서 일어나는 것이 바람직하다. 적합한 강염기는 리튬디이소프로필아미드 (LDA), 리튬 테트라메틸피페리지드, 리튬 헥사메틸디실라지드 (LHMDS), 또는 상응하는 칼륨 또는 나트륨 염을 포함한다.
그 다음, 톨루엔 중에서 산화제, 예컨대 과산화물 유도체 (예를 들어, tert-부틸 히드로퍼옥시드), 및 촉매 (예를 들어, 촉매량의 바나딜 아세틸아세토네이트 (VO(acac)2)와 반응시켜 2의 입체선택적 에폭시드화를 달성할 수 있다. 상기 반응은 약 0 ℃ 내지 약 40 ℃에서 일어나는 것이 바람직하다.
Figure 112006039653882-pct00043
다른 산화제는 메타 클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA)을 포함한다. 생성된 에폭시드 3을 트랜스 이성질체로서 수득할 수 있다.
별법으로, 트랜스 히드록시 에스테르 1을 먼저 입체선택적 에폭시드에 적용시킬 수 있고, 생성된 에폭시드 2'를 불소화시켜 화합물 3을 수득할 수 있다.
Figure 112006039653882-pct00044
또한, 1 (또는 불소화된 화합물 2)을 적합한 용매 (예를 들어, DMSO 및 물의 혼합물) 중에서 할로겐화제, 예를 들어 NBS 또는 NIS로 처리하여 에폭시드화할 수 있다. 이어서, 화합물 1은 할로히드린 유도체를 형성하고, 이는 염기 (예컨대 DBU)로 고리화되어 에폭시드를 형성한다.
3의 히드록실기를 적합한 조건, 예를 들어 이미다졸 및 DMF 중에 보호제 R4, 예를 들어 실릴 보호제, 예컨대 tert 부틸디메틸실릴 클로라이드 (TBSCl)로 보호하여, 하기에 나타낸 바와 같이 보호된 에폭시드 화합물 4를 제조한다.
Figure 112006039653882-pct00045
그 다음, 보호된 에폭시드 4를 분자내 에폭시드 개방 시클로프로판화 반응에 적용시킬 수 있다. 반응은 루이스산, 예컨대 Et3Al의 존재하에 염기를 첨가하여 진행된다. 바람직하게는, 반응은 약 -50 ℃에서 일어난다.
바람직한 실시양태에서, 화합물 4를 먼저 Et3Al로 처리한 다음, LiHMDS를 적가한다. 반응은 -20 ℃ 내지 -80 ℃의 온도에서 0.5 내지 6시간 동안 진행될 수 있다. 바람직한 시간은 약 1시간이다. 바람직한 온도는 약 -60 ℃이다. 반응에 사용될 수 있는 다른 루이스산은 RTi(OR)3, R2Ti(OR)2, RAlX2 또는 R2AlX (여기서, X 는 할로겐 또는 무기 라디칼이고, 각 R은 탄화수소기임)을 포함한다. 대표적인 루이스산은 Al(OiPr)3, Ti(OiPr)4, BF3 에테레이트, Et2Zn, Et3Al 및 Sc(OTf)3을 포함한다. 화합물 5는 목적하는 입체이성질체 형태로 수득된다.
Figure 112006039653882-pct00046
생성된 유리 알코올을 산화시키고 보호기를 제거하여 비시클릭 히드록시 케톤 7 (화합물 (II))을 수득한다. 바람직한 산화제는 시약 등급 차아염소산나트륨 용액 또는 시판되고 있는 표백제를 포함한다. 상기 반응은 아세토니트릴 중에서 촉매량의 RuCl3 및 아세트산 (1.5 당량)의 존재하에 0 ℃에서 진행될 수 있다. 이어서 과량의 차아염소산나트륨을 제거해야 한다 (예를 들어, 이소프로필 알코올로 켄칭함으로써). 아세토니트릴 용액에 산 (예를 들어, 1 M HCl 20 mol%)을 첨가하여 보호기 R4를 분리시킨다.
Figure 112006039653882-pct00047
화합물 7을 디올 유도체와 반응시켜 케탈 8로서 보호할 수 있다. 바람직한 R7기는 TMS이다.
Figure 112006039653882-pct00048
상기 반응은 산 (예를 들어, 0.1 당량)의 존재하에 약 0 ℃ 내지 약 -10 ℃에서 진행된다. 바람직한 산은 TfOH 또는 TfOTMS이다.
8의 2차 알코올을 산화시켜 케톤 9를 수득한다.
Figure 112006039653882-pct00049
산화 반응은 임의의 산화 조건, 예컨대 스웨른 (Swern) 조건으로 진행할 수 있다. 별법으로, 산화는 아세토니트릴 및 아세트산 중에 RuCl3 (0.5 mol%)의 존재하에 0 ℃ 내지 실온에서 진행될 수 있다.
그 다음, 화합물 9를 암모니아와 스트렉커 반응에 적용시킨다. 상기 반응은 실온에서 암모니아와 함께 알코올 용매 (예를 들어, 메탄올) 중에서 진행될 수 있다.
Figure 112006039653882-pct00050
그 후에, TMSCN을 -10 ℃ 내지 0 ℃에서 첨가할 수 있다. 산의 존재하에, TMSCN을 KCN/NaCN으로 대체할 수 있다. 티타늄 화합물, 예컨대 티타늄 이소프로폭시드 (Ti(OiPr)4)는 상기 반응을 촉진시키는데 사용될 수 있다. 상기 반응으로 높은 부분입체선택성을 갖는 목적 아미노-니트릴 10을 수득한다.
이어서, 화합물 10을 가수분해하여 목적 2-아미노-6-플루오로비시클로[3.1.0]헥산 (화합물 11)을 수득한다.
Figure 112006039653882-pct00051
아세트산 및 8 M HCl의 1:3 혼합물을 사용하여 75 ℃에서 5 시간 동안 가수분해 반응을 진행시킬 수 있다. 별법으로, 상기 반응은 60% H2SO4의 존재하에 약 100 ℃에서 약 2 시간 동안, 또는 별법으로 60 ℃에서 약 2 시간 동안 아세트산/H2SO4으로 처리하여 진행시킬 수 있다.
이후에, 목적 화합물 11을 당업자에게 공지된 방법에 따라, 히드로클로라이드 염으로서 단리할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 반응식 2에 도시되어 있다.
Figure 112006039653882-pct00052
상기 식에서, X, R3, R4 및 R8은 상기 정의한 바와 같다.
반응식 2에서, 반응식 1의 기술에서 교시한 바와 같이 광학 활성 트랜스-히드록시 에스테르 12를 수득한다. 부분입체선택적 방식으로 12를 에폭시드화시켜 에폭시드 13을 수득하고, 13 내의 히드록실기를 보호하여 14를 수득하고, 14를 루이스산, 이어서 염기로 처리하여 비시클로[3.1.0] 화합물 15를 제조한다. 문헌 [Partridge et al., Org. Synth 1985, 83, 44]에 개시된 12의 거울상이성질체를 사용하여 13, 14, 및 15의 거울상이성질체를 합성할 것이다.
모노-보호된 [3.1.0]비시클릭 디올 15 (반응식 1의 5와 동일함)를 [3.1.0]비시클릭 α,β-불포화된 케톤으로 전환시킨다. 이 반응식에서, 알코올 15 내의 히드록실기를 이탈기 R8로 전환시키고, 보호기 R4를 제거하여 히드록시 에스테르 17을 수득한다. 적합한 R8 이탈기는 술포네이트 (예를 들어, 파라-톨루엔술포네이트) 및 할라이드를 포함한다. R8 이탈기의 제거로 17의 산화를 유도하여 [3.1.0]비시클릭 α,β-불포화된 케톤 18을 수득하고, 이를 미국 특허 제5,750,566호, 제6,333,428호 및 제6,160,009호 및 문헌 [Nakazoto et al., J. Med. Client., 2000, 43, 4893-4909]에 교시된 바에 따라 mGluR 효능제 19 (반응식 1의 11과 동일함) 및 20을 합성하는데 사용할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 하기 반응식 3에 도시되어 있다.
Figure 112006039653882-pct00053
상기 식에서, X, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
반응식 3은 에논 18 (반응식 2로부터)의 거울상이성질체의 합성을 기술한다.
상기 기술된 화학 구조는 각각 거울상이성질체적으로 순수한 형태 또는 혼합물 형태의 거울상이성질체를 포함한다.
본원에 기재된 방법에 대한 출발 물질 및 시약은 시판되고 있거나 또는 문헌에 공지되어 있거나, 또는 유사 화합물에 대해 기술된 문헌 방법에 따라 제조될 수 있다. 생성된 반응 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에 게 공지되어 있다. 정제 절차는 결정화, 증류, 정상 또는 역상 크로마토그래피를 포함한다.
하기의 예는 다만 추가의 예시 목적으로 제공되고, 개시된 발명을 제한하려는 것은 아니다. 실시예 1 내지 10은 반응식 1의 방법을 예시한다. 실시예 11 내지 15는 반응식 2의 방법을 예시한다. 실시예 16 내지 17은 반응식 3의 방법을 예시한다.
실시예 1
메틸 플루오로[(1R,5R)-5- 히드록시시클로펜트 -2-엔-1-일]아세테이트 2
Figure 112006039653882-pct00054
내부 온도를 0 ℃ 내지 5 ℃로 유지하면서, THF (28 mL) 중 디이소프로필아민 (10.8 mL, 76.8 mmol)의 용액에 부틸리튬 (28.2 mL, 70.4 mmol, 헥산 중 2.5 M)의 용액을 40분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 0 ℃에서 3분 동안 교반한 후에, 드라이아이스-아세톤 조에서 -78 ℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 -73 ℃ 미만으로 유지하면서, THF (41.3 mL) 중 에스테르 1 (5.00 g, 32.0 mmol)의 용액을 LDA 용액에 적가하고, 생성된 용액을 -78 ℃에서 20분 동안 교반하여 오렌지색 (또는 짙은 오렌지색)의 이가 음이온 용액을 형성하였다. 분리 플라스크를 N-플루오로벤젠술폰이미드 (14.1 g, 44.8 mmol) 및 THF (62 mL)로 충전하고, 생성된 용액을 액체 질소-아세톤 조에서 -96 ℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 -95 ℃ 정도로 유지하 면서, 첨가 깔때기를 통해 이가 음이온 용액을 불소화 시약의 현탁액에 첨가하였다. 깔때기 및 플라스크를 반응 혼합물 내에 THF 2.5 mL로 플러싱하였다. 생성된 혼합물을 -96 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 30분에 걸쳐 -80 ℃로 가온하였다. THF (5 mL) 중 아세트산 (11 mL)를 7분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. MTBE (100 mL)를 첨가한 후에, 혼합물을 주변 온도로 가온하였다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고, MTBE (70 mL x 6)로 철저히 세척하였다. 합한 여액 및 세척액을 다시 여과하고, HPLC로 분석하였다. 화학적 수율은 86%였다. 여액을 실리카 겔 (30 g)의 짧은 플러그에 통과시키고, 플러그를 MTBE (200 mL)로 세척하였다. 합한 MTBE 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (250 mL) 중에 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO3 (170 mL)로 세척하였다. 수성층을 EtOAc (60 mL x 2)로 역추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (60 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 에스테르를 수득하고, 이를 벌브-투-벌브 (bulb-to-bulb) 증류 (1.6 토르)하여 황색 오일로서 에스테르를 수득하였다. 추가로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 무색의 오일로서 분석적으로 순수한 샘플을 수득하였다.
Figure 112006039653882-pct00055
실시예 2
메틸 플루오로[(1R,2S,3R,5S)-3-히드록시-6- 옥사비시클로[3.1.0]헥스 -2-일]아세테 이트 3
Figure 112006039653882-pct00056
톨루엔 (4.83 L) 중 올레핀 2 (1.92 kg, 11.0 mol)의 용액에 0 ℃에서 바나딜 아세틸아세토네이트 (VO(acac)2, 58.3 g, 0.22 mol)를 첨가하였다. TBHP (데칸 중 5.7 M, 38.6 mL)의 용액을 0 ℃에서 상기 용액에 첨가한 후에, 생성된 현탁액을 14 ℃로 가온하였다. 배치 온도를 14 내지 28 ℃로 유지하면서, TBHP의 추가 용액 (데칸 중 5.7 M, 4.36 L)을 50분에 걸쳐 상기 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 추가 2시간 동안 교반한 후에, 40 ℃에서 8시간 동안 가열하였다. 과량의 TBHP를 수성 Na2S2O3 용액 (Na2S2O3 2.95 kg 및 H2O 4.71 kg)으로 켄칭하고, 이를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 시험 종이로 과산화물이 소실되었음을 확인하였다. 수성층을 분리시키고 EtOAc (9.42 L x 2)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수 (6.33 L)로 세척하였다. 염수층을 EtOAc (3.42 L x 4)로 역추출하였다. 합한 유기 용액을 GC 분석하여 생성물 3을 확인하였다. 합한 유기 용액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 필터 포트에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (처음에 헥산/EtOAc (4/1), 이어서 순수 EtOAc로 용리). 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/MTBE), 이어서 재결정화 (EtOAc)하여 연황색 결정체로서 분석적으로 순수한 샘플을 제조하였다: mp 31-33 ℃
Figure 112006039653882-pct00057
실시예 2A
메틸 [(1R,2S,3R,5S)-3-히드록시-6- 옥사비시클로[3.1.0]헥스 -2-일]아세테이트
Figure 112006039653882-pct00058
습윤 DMSO (DMSO 1.2 mL 중 H2O 6.4 ㎕) 중 올레핀 2' (50.0 mg, 0.320 mmol)의 용액에 실온에서 NBS (68.4 mg, 0.384 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 후에, 추가 NBS 10 mg을 첨가하였다. 추가로 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 수성층을 EtOAc (2회)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 CH2Cl2 (1.2 mL) 중에 용해시켰다. DBU (57.4 ㎕, 0.384 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 크로마토그래피로 분리할 수 없는 부분입체이성질체의 혼합물로서 에폭시드 3'를 수득하였다. 주요 이성질체에 대한 스펙트럼 데이터는 다음과 같다:
Figure 112006039653882-pct00059
유사한 반응 조건하에, 또한 하기의 에폭시드를 제조하였다:
Figure 112006039653882-pct00060
실시예 3
메틸 ((1R,2R,3R,5S)-3-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-6- 옥사비시클로[3.1.0]헥스 -2-일)플루오로아세테이트 4
Figure 112006039653882-pct00061
에폭시 알코올 3 (1.60 kg, 8.40 mol) 및 DMF (3.40 L)의 용액에 10 ℃에서 이미다졸 (1.26 kg, 18.5 mol)을 첨가하였다. 배치 온도를 8 ℃ 미만으로 유지하면서, TBSCl (1.52 kg, 10.1 mol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 5 ℃에서 10분 동안 교반한 다음, 30분에 걸쳐 20 ℃로 가온하고 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 알코올의 소모를 GC로 모니터링하고, 반응 혼합물을 냉 톨루엔 (17.0 L, 5 ℃)으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 H2O (5.67 L), 포화된 수성 NaHCO3 (5.67 L), H2O (5.67 L x 2), 및 염수 (5.67 L)로 세척하였다. 유기 용액을 분석하여 4를 확인하였다. 상기 용액을 농축시켜 황색 액체로서 4를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/MTBE)하여 무색의 결정체로서 분석적으로 순수한 샘플을 수득하였다: mp 28-30 ℃
Figure 112006039653882-pct00062
실시예 4
메틸 (1R,2R,4S,5S,6R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-6- 플루오로 -4- 히드록시비시클로[3.1.0]헥산 -6-카르복실레이트 5
Figure 112006039653882-pct00063
배치 온도를 1시간에 걸쳐 -60 ℃로 유지하면서, THF (16.1 L) 중 에폭시드 TBS-에테르 4 (분석 중량 1.60 kg, 5.24 mol)의 용액에 Et3Al (헥산 중 1.0 M, 6.81 L, 6.81 mol)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 -60 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 배치 온도를 -60 ℃ 미만으로 유지하면서, LHMDS (헥산 중 1.0 M 용액, 7.86 L, 7.86 mol)의 용액을 1시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 -60 ℃에서 정치시켰다. 반응의 진행을 GC로 모니터링하였다. 에폭시드의 소모가 완료된 후에 (6시간), 배치 온도를 -50 ℃ 미만으로 유지하면서, 1시간에 걸쳐 시트르산 (3 M, 10.5 L) 수용액을 첨가하였다. MTBE (12.4 L)를 첨가한 후에, 생성된 현탁액을 교반하면서 점진적으로 15 ℃로 가온하였다. H2O (4.93 L)를 첨가한 후에, 혼합물을 이상성 용액이 되게 하였다. 유기층을 분리하고, 포화된 수성 NaHCO3 (11.1 L, 이어서 5.6 L)로 2회 세척하였다. 유기 용액을 GC 분석하여 화합물 5를 확인하였다. 유기층을 농축시켜 황색 오일로서 조 알코올을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 무색의 비결정질 고형물로서 분석적으로 순수한 샘플을 수득하였다.
Figure 112006039653882-pct00064
실시예 5
메틸 (1R,2R,5S,6S)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-6- 플루오로 -4- 옥소비시클로[3.1.0]헥산 -6-카르복실레이트 6
Figure 112006039653882-pct00065
아세토니트릴 (8.0 L) 중 비시클릭 모노-TBS-디올 5 (2.08 kg, 6.83 mol)의 용액에 -5 ℃에서 아세트산 (0.70 L) 및 물 (2.5 L), 이어서 RuCl3 수화물 (14.20 g)을 첨가하였다. 주변 온도를 0 ℃ 정도로 유지하면서, 상기 혼합물에 2시간에 걸쳐 수성 차아염소산나트륨 염 용액 (-13%, 7.0 L)을 첨가하였다. 모든 비시클릭모노-TBS-디올 5가 사라질 때까지, TLC 및 NMR로 모니터링하면서 생성된 혼합물을 0 ℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 과량의 수성 차아염소산나트륨 염에 이소프로판올 (0.70 L)을 첨가하여 분해시키고, 0 ℃에서 15분 동안 정치시켰다. 두 층을 나누고, 수성층을 버렸다. 상기 용액을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (MTBE/헥산)하여 무색의 결정체로서 분석적으로 순수한 샘플을 수득하였다: mp 70-71 ℃
Figure 112006039653882-pct00066
실시예 6
메틸 (1R,2R,5S,6S)-6- 플루오로 -2-히드록시-4- 옥소비시클로[3.1.0]헥산 -6- 카르복실레이트 7
Figure 112006039653882-pct00067
TBS-케톤 6 (6.83 mol)을 함유하는 상기 유기층을 22 ℃로 가온하고, 1 M HCl (1.37 L)을 첨가하였다. 모든 TBS기가 제거될 때까지, 혼합물을 22-24 ℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 포화된 중탄산나트륨 용액 (4.8 L)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이소프로필 아세테이트 (20 L)로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 이소프로필 아세테이트 (6 L)로 후추출하였다. 합한 유기 용액을 건조 상태로 농축시키고, 상기 화합물을 필터 포트 (먼저 헥산 중 30% MTBE, 이어서 MTBE 만으로 용리)에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회백색 결정체로서 화합물 7을 수득하였다. 추가 플래시 실리카 겔 컬럼으로 무색의 결정체로서 분석적으로 순수한 샘플을 수득하였다: mp 61-62 ℃
Figure 112006039653882-pct00068
실시예 6A
메틸 (1S,2R,5R,6R)-2-히드록시-4- 옥소비시클로[3.1.0]헥산 -6- 카르복실레이트
Figure 112006039653882-pct00069
TBS-에테르 6' (150 mg, 0.528 mmol)을 실온에서 2시간 동안 아세토니트릴 (0.8 mL) 중 1 M HCl (0.106 mL)로 처리하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 소량의 포화된 수성 NaHCO3를 첨가하여 켄칭하고, H2O 및 염수 (2회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 고형물로서 히드록시 케톤 7'을 수득하였다.
Figure 112006039653882-pct00070
실시예 7
메틸 (1S,4R,4'S,5R,5'S,6S)-6- 플루오로 -4-히드록시-4',5'-디페닐스피로[ 비시클로[3.1.0]헥산 -2,2'-[1.3]디옥솔란]-6-카르복실레이트 8
Figure 112006039653882-pct00071
히드록시 케톤 7 (1.09 kg; 5.76 mol) 및 CH2Cl2 (7.7 L)의 용액에, (S,S)- 비스-O-TMS-히드로벤조인 (분석 2.01 kg; 5.60 mol) 및 CH2Cl2 (2.55 L)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 -20 ℃로 냉각시켰다. 첨가 깔때기를 통해 TfOH (50.9 mL; 0.576 mol)를 4분에 걸쳐 -15 ℃ 내지 -20 ℃에서 충전하였다. 상기 용액을 -10 ℃로 가온하고, -10 ℃에서 1.5시간 동안 정치시켰다. CH2Cl2 (188 g) 중 (S,S)-비스-O-TMS-히드로벤조인 (분석 107 g; 0.298 mol)의 추가 용액을 -10 ℃에서 반응 혼합물에 충전시켰다. 추가 30분 동안 -10 ℃에서 정치시킨 후에, 반응을 완료하였다. 피리딘 (46.9 mL; 0.576 mol)을 -15 ℃ 미만에서 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 상기 용액을 -10 ℃로 가온하고, 차례로 NaHCO3의 5 wt% 냉 수용액 (3.75 L), 1 M 냉 수성 HCl (8.6 L), 5 wt% 냉 수성 NaHCO3 (3.75 L), 및 10 wt % 냉 수성 NaCl (5.0 L)로 세척하고, Na2SO4 (1.5 kg) 상에서 건조시켰다. 유기 용액의 용매를 아세토니트릴로 스위칭하고, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 이 때 상기 용액을 HPLC 분석하여 케탈 알코올 8을 확인하였다. 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 무색의 결정체로서 분석적으로 순수한 샘플을 수득하였다: mp 118-120 ℃
Figure 112006039653882-pct00072
실시예 8
메틸 (1S,4'S,5R,5'S,6S)-6- 플루오로 -4-옥소-4',5'-디페닐스피로[ 비시클로[3.1.0] 헥산 -2,2'-[1.3]디옥솔란]-6-카르복실레이트 9
Figure 112006039653882-pct00073
아세토니트릴 (36.7 L) 중 히드록시 케탈 8 (분석 2.04 kg, 5.31 mol)의 용액에, 0 ℃에서 RuCl3 수화물 (8.25 g), 이어서 물 (2.0 L) 및 아세트산 (0.41 L)을 첨가하였다. 반응 온도를 4 ℃ 미만으로 유지하면서, 수성 소듐 히포클로라이드 용액 (~13%, 5.37 L)을 19분에 걸쳐 상기 반응 용액에 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 0 내지 3.5 ℃에서 2시간 동안 정치시켰다. 이소프로판올 (2.2 L)을 3.5 ℃에서 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 동일한 온도에서 30분 동안 정치시킨 후에, 수성 냉 NaHCO3 (5 wt%, 10.7 L)을 0.4 내지 3.3 ℃에서 12분에 걸쳐 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 3 ℃에서 30분 동안 교반하고, 생성물 9를 여과하였다. 습식 케이크를 냉수 (2 L x 2)로 세척하고, 건조시켜 케탈 케톤 9의 제1 수득물을 수득하였다. 여액 및 세척액을 합하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 진공하에 농축시켰다. 생성된 슬러리를 여과하였다. 케이크를 물 (0.48 L x 2)로 세척하고, 아세토니트릴 (1.8 L) 및 물 (1.08 L)로부터 재결정화하여 케탈 케톤 9의 제2 수득물을 수득하였다. 플라스크 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 무색의 결정체로서 분석적으로 순수한 샘플을 수득하였다: mp 58.5-59.5 ℃
Figure 112006039653882-pct00074
실시예 9
(1S,4'S,5R,5'S,6S)-4-아미노-4- 시아노 -6- 플루오로 -4',5'-디페닐스피로[ 비시클로[3 .1.0]헥산-2,2'-[1.3]디옥솔란]-6-카르복스아미드 10
Figure 112006039653882-pct00075
메탄올 (7.4 L, 47.8 mol) 및 Ti(OiPr)4 (1.77 L, 5.93 mol) 중 7 M 암모니아의 용액에 23 ℃에서 케탈 케톤 9 (2.11 kg, 순수 9 1.89 kg, 4.94 mol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20 내지 23 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -12 ℃로 냉각시키고, TMSCN (505 g, 5.09 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 -4.5 ℃로 가온하고 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 결정체를 냉 MeOH (7.0 L)로 세척하고, 20-25 ℃에서 감압하에 건조시켜 무색의 고형물로서 아미노니트릴 10을 수득하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 무색의 결정체로서 분석적으로 순수한 샘플을 제조하였다: mp. 196.9-197.4 ℃
Figure 112006039653882-pct00076
실시예 10
(1R,2S,5S,6S)-2-아미노-6- 플루오로-4 - 옥소비시클로[3.10]헥산 -2,6-디카르복실산 11
Figure 112006039653882-pct00077
아미노니트릴 10 (조 1.63 kg, 순수 기준 1.55 kg), HOAc (3.25 L), H2O (3.25 L), 및 농축 HCl (6.50 L)의 혼합물을 75±2 ℃로 4시간 동안 가열하였다. 19F NMR로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 상기 용액을 18 ℃로 냉각시키고 CH2Cl2 (1 x 9 L 및 2 x 5 L)로 추출하였다. 수성층을 10-25 토르 및 내부 온도 50 ℃에서 ~2 L로 농축시켰다. 생성된 슬러리를 0 ℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 슬러리를 여과하고, 생성물 11의 HCl 염을 함유하는 케이크를 진공 여과하에 5 내지 10분 동안 유지시켜 가능한 많은 양의 여액을 제거하였다. 상기로부터 HCl 염의 케이크를 65 ℃에서 물 (5.0 L)에 첨가하고, 고온의 H2O (300 mL) 중에서 헹궜다. 상기 용액을 17 ℃에서 45분에 걸쳐 냉각시켰다. 50% NaOH (230 mL)로 pH를 1.25로 조정하였다. 슬러리를 0 ℃로 냉각시키고 45분 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, H2O (2 x 1 L)로 세척하고, 질소하에 건조시켜 일수화물로서 회백색 결정질 생성물 11을 수득하였다. 20% HCl로부터 분석적으로 순수한 HCl 염 11을 수득하였다: mp. 195-220 (분해)
Figure 112006039653882-pct00078
실시예 11
메틸 ((1R,2R,3R,5S)-3-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-6- 옥사비시클로[3.1.0]헥스 -2-일)아세테이트
Figure 112006039653882-pct00079
톨루엔 (10.8 mL) 중 올레핀 12 (4.25 g, 27.2 mmol)의 용액에 바나딜 아세틸아세토네이트 (VO(acac)2, 289 mg, 1.09 mmol, 4 mol%)를 첨가하였다. 내부 온도를 28 ℃ 미만으로 유지하면서, TBHP (14.3 mL, 81.6 mmol, 데칸 중 5.7 M)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하고, 포화된 수성 Na2S2O3를 첨가하여 켄칭하였다. 수성층을 분리시키고, 에틸 아세테이트 (x 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 액체로서 분리되지 않는 부산물을 함유한 에폭시 알코올 13을 수득하였다. 이 알코올 (3.21 g)을 주변 온도에서 DMF (7.2 mL) 중 이미다졸 (2.78 g, 40.9 mmol) 및 TBSCl (3.36 g, 22.3 mmol)로 처리하여 히드록실기를 TBS-에테르로 전환시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, MTBE (36 mL) 및 H2O (12 mL)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 포화된 수성 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 액체로서 TBS-에테르 14를 수득하였다:
Figure 112006039653882-pct00080
실시예 12
메틸 (1S,2R,4S,5R,6S)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-4- 히드록시비시클로 [3.1.0]헥 산 -6- 카르복실레이트
Figure 112006039653882-pct00081
THF (37.8 mL) 중 에폭시드 14 (3.52 g, 12.3 mmol)의 용액에, -70 ℃에서 Et3Al (16.0 mL, 16.0 mmol, 헥산 중 1 M)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 -70 ℃에서 10분 동안 교반한 후에, LHMDS (18.4 mL, 18.4 mmol, 헥산 중 1 M)의 용액을 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 -70 ℃에서 100분 동안 교반하고 수성 시트르산 (24.9 mL, 3 M)을 첨가하여 켄칭하였다. 톨루엔 (24.9 mL)을 첨가한 후에, 생성된 혼합물을 주변 온도로 가온하고, H2O (11.7 mL)를 첨가하였다. 수성층을 분리하고, MTBE (20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화된 수성 NaHCO3 (36 mL x 2) 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로서 비시클릭 알코올 15를 수득하였다:
Figure 112006039653882-pct00082
실시예 13
메틸 (1S,2R,4S,5R,6R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-4-{[(4- 메틸페닐 ) 술포닐 ] 옥시 } 비시클로 [3.1.0] 헥산 -6- 카르복실레이트
Figure 112006039653882-pct00083
CH2Cl2 (3.8 mL) 중 알코올 15 (929 mg, 3.24 mmol)의 교반된 용액에, 피리딘 (2.62 mL, 32.4 mmol) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (1.24 g, 6.49 mmol)를 첨 가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도로 가온하고 동일한 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3 (5 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수성층을 분리하고, MTBE (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 1 M HCl (40 mL), 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색의 고형물로서 p-톨루엔술포네이트 에스테르 16을 수득하였다.
Figure 112006039653882-pct00084
실시예 14
메틸 (1S,2R,4S,5R,6R)-2-히드록시-4-{[(4- 메틸페닐 ) 술포닐 ] 옥시 } 비시클로 [3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
Figure 112006039653882-pct00085
TBS-에테르 16 (1.86 g, 4.22 mmol)를 실온에서 4시간 동안 아세토니트릴 (9.4 mL) 중 수성 HCl (1 M) 0.84 mL로 처리하였다. 반응물을 포화된 수성 NaHCO3 (8.7 mL) 및 MTBE (20 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 수성층을 분리하고, MTBE (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산으로 처리하여 결정체를 수득하고, 이를 여과하고 헥산/EtOAc로 재결정화하여 무색의 결정체로서 순수한 알코올 17을 수득하였다.
Figure 112006039653882-pct00086
실시예 15
메틸 (1R,5S,6S)-4- 옥소비시클로[3.1.0]헥스 -2-엔-6- 카르복실레이트
Figure 112006039653882-pct00087
CH2Cl2 (2.6 mL) 중 DMSO (0.404 mL, 5.70 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (1.5 mL) 중 트리플루오로아세트 무수물 (0.604 mL, 4.28 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 30분 동안 -78 ℃에서 교반하고, CH2Cl2 (4.1 mL) 중 알코올 17 (0.885 g, 2.85 mmol)의 용액을 첨가하였다 (플라스크를 1.0 mL CH2Cl2로 헹굼). 생성된 용액을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하고, Et3N (1.59 mL, 11.4 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 2.5시간 동안 교반하고, H2O (5 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. MTBE (10 mL)를 첨가한 후에, 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 수성층을 분리하고, MTBE (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 1 M HCl (15 mL), 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL), H2O (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 결정체로서 α,β-불포화된 케톤 18을 수득하였다.
Figure 112006039653882-pct00088
실시예 16
메틸 (1S,2R,5R,6R)-2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-4-옥소비시클로[3.1. 0]헥산 -6-카르복실레이트 (21)
Figure 112006039653882-pct00089
반응 온도를 -70 ℃ 미만으로 유지하면서, CH2Cl2 (2.5 mL) 중 DMSO (0.358 mL, 5.04 mmol)의 용액에 CH2Cl2 (1.3 mL) 중 트리플루오로아세트 무수물 (0.534 mL, 3.78 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 -78 ℃에서 55분 동안 교반하였다. 내부 온도를 -75 ℃ 미만으로 유지하면서, CH2Cl2 (3.7 mL + 1.0 mL 헹굼액) 중 알코올 15 (722 mg, 2.52 mmol)의 용액을 적가하였다. -78 ℃에서 30분 동안 교반한 후에, 반응 온도를 -74.5 ℃ 미만으로 유지하면서, 트리에틸아민 (1.05 mL, 7.56 mmol)을 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반하고, 20분에 걸쳐 -20 ℃로 가온하였다. 추가로 -20 ℃에서 30분 동안 교반하고, H2O를 첨가하여 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, MTBE로 희석하고, 0.5 M HCl, H2O, 포화된 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 고형물 21 (673 mg, 94% 수율)을 수득하였다.
Figure 112006039653882-pct00090
실시예 17
메틸 (1S,5R,6R)-4- 옥소비시클로[3.1.O]헥스 -2-엔-6- 카르복실레이트 (22)
Figure 112006039653882-pct00091
TBS 에테르 21 (50.0 mg, 0.176 mmol)을 CH2Cl2 (0.9 mL) 중에 실온에서 1시간 동안 DBU (0.0789 mL, 0.528 mmol)로 처리하였다. 반응물을 MTBE로 희석하고, 1 M HCl 및 염수 (2회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 플래시 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 고형물 22: [α]D 20 +272.2 (c 1.1, CHCl3)를 수득하였다. 기타 스펙트럼은 실시예 15에서 수득한 α,β-불포화된 케톤 18의 것과 동일하였다.
(1R,2S,5S,6S)-2-아미노-6-플루오로-4-옥소비시클로[3.1,0]헥산-2,6-디카르복실산 11의 히드로클로라이드 염의 다형체의 특성화.
x-선 분말 회절 연구는 분자 구조, 결정성 및 다형성을 설명하는데 널리 사용된다. 필립스 (Phillips) 회절장치를 사용하여, 실시예 10에서 수득한 HCl 염의 샘플의 결정 형태에 대한 x-선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 수집하였다. 3.0080°내지 39.9830° (2θ)에서 측정하였다.
XRPD를 도 1에 도시하였다. 하기의 반사는 결정 형태를 확인하는데 사용될 수 있다.
스캔 조건
측정 일자/시간: 7/18/2003 10:6
원 데이터 기원: PHILIPS-2원 (스캔) (.RD)
스캔 축: 각
개시 위치 [°2θ]: 3.0080
종결 위치 [°2θ]: 39.9830
단계 크기 [°2θ]: 0.0170
스캔 단계 시간 [초]: 10.1500
스캔 유형: 지속적
오프셋 [°2θ]: 0.0000
양극 물질: Cu
발생기 설정: 40 kV, 50 mA
스피닝: 있음
XRPD에 대한 피크 목록을 하기 표 1에 나타내었다:
Figure 112006039653882-pct00092
따라서, 한 실시양태에서, (1R,2S,5S,6S)-2-아미노-6-플루오로-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 HCl의 다형체 형태는 약 5.37 Å의 x-선 분말 회절, CuK 알파에 의해 측정된 d-간격을 갖는다. 다른 실시양태에서, (1R,2S,5S,6S)-2-아미노-6-플루오로-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 HCl의 다형체 형태는 약 4.52, 4.05, 3.84, 3.37, 2.96, 2.73, 2.67, 2.59 또는 2.42Å의 x-선 분말 회절, CuK 알파에 의해 측정된 d-간격을 갖는다.
실시예 10에서 수득한 HCl 염의 샘플의 시차 주사 열량계 (DSC)는 개방 팬에서 질소 분위기하에 10 ℃/분의 가열 속도로 20 ℃ 내지 175 ℃에서, 및 2 ℃/분의 가열 속도로 175 ℃ 내지 255 ℃에서 TA 인스트루먼트 DSC 2910 장치를 사용하여 수행하였다. 결과를 도 2에 기술하였다. 그 결과, 개시 온도 약 184 ℃ 및 발열 분해 227 ℃ 초과의 넓은 융점으로 나타났다.
따라서, 한 실시양태에서, (1R,2S,5S,6S)-2-아미노-6-플루오로-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 HCl의 다형체 형태는 약 184 ℃의 시차 주사 열량법 보외 개시 융점 온도를 갖는다.
본문에서 하기의 약어를 사용하였다:
Me: 메틸
Et: 에틸
iPr: 이소프로필
Bu: 부틸
Ac: 아세틸
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
NBS: N-브로모 숙신이미드
NIS: N-요오도 숙신이미드
DMF: N,N'-디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
TBHP : 3차 부틸 히드로퍼옥시드
MTBE: 메틸 3차 부틸 에테르
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
TBS: 3차 부틸디메틸실릴
TMS: 트리메틸실릴
TES: 트리에틸실릴
DMSO: 디메틸술폭시드
TfOH : 트리플루오로메탄술폰산
LHMDS: 리튬 헥사메틸디실라지드
Ts: 파라-톨루엔술포닐(토실)
HPLC : 고성능 액체 크로마토그래피
GC: 가스 크로마토그래피
NMR: 핵 자기 공명
DSC: 시차 주사 열량계
TLC: 박층 크로마토그래피
XRPD: x-선 분말 회절
rt: 실온
본 발명이 특정 실시양태를 참조하여 기술되고 예시되어 있으나, 당업자는 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않은 다양한 적용, 수정, 개질, 치환, 삭제 또는 절차 및 프로토콜의 추가가 가능함을 인지할 것이다. 예를 들어, 본원에 설명된 바와 같이 특정 조건이 아닌 반응 조건은 시약 또는 방법론에서의 변형의 결과로 적용시켜 상기 나타낸 발명의 방법으로부터 화합물을 제조할 수 있다. 이와 같이, 출발 물질의 특이적 반응성은 존재하는 특정 치환체 또는 제작 조건에 따라 및 그에 좌우되어 다양해질 수 있고, 결과에서의 기대된 변화 또는 차이는 본 발명의 목적 및 관행에 따라 고려된다. 따라서, 본 발명은 하기의 청구의 범위에 의해 한정되고, 상기 청구의 범위는 범위는 합리적으로 넓게 해석되는 것으로 한다.
추가로 모든 값은 근사값이고, 설명을 위해 제공되는 것으로 이해된다. 특허, 특허 출원, 공보, 제품 설명서 및 프로토콜은 이 출원을 통해 인용되고, 이의 개시 내용을 모든 목적을 위해 전문이 참고로 혼입되어 있다.

Claims (36)

  1. (A) 화학식 II의 화합물을 산화시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계;
    (B) 화학식 IV의 화합물을 탈보호하여 화학식 V의 화합물을 형성하는 단계;
    (C) 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계;
    (D) 화학식 VII의 화합물을 산화시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계;
    (E) 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물로 전환시키는 단계; 및
    (F) 화학식 IX의 화합물을 화학식 IA의 화합물로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 IA>
    Figure 112012042096761-pct00093
    <화학식 II>
    Figure 112012042096761-pct00094
    <화학식 IV>
    Figure 112012042096761-pct00095
    <화학식 V>
    Figure 112012042096761-pct00096
    <화학식 VI>
    Figure 112012042096761-pct00097
    <화학식 VII>
    Figure 112012042096761-pct00098
    <화학식 VIII>
    Figure 112012042096761-pct00099
    <화학식 IX>
    Figure 112012042096761-pct00100
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각
    (1) 수소,
    (2) C1-10 알킬,
    (3) C3-8 시클로알킬, 및
    (4) (CH2)n-페닐 (여기서, n은 1 또는 2이고, 상기 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 히드록시, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    X는
    (1) 할로겐, 및
    (2) 수소
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3은
    (1) -OH,
    (2) -O-Ra, 및
    (3) -NRbRc
    (여기서, Ra는
    (a) C1-10 알킬, 및
    (b) C3-8 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Ra는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의
    (i) C1-10 알콕시,
    (ii) 히드록시,
    (iii) 할로겐,
    (iv) SRd,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (vi) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vii) NReRf
    로 치환되고;
    Rb, Rc, Re 및 Rf는
    (a) 할로겐,
    (b) C1-10 알킬, 및
    (c) C3-8 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rb, Rc, Re 및 Rf가 C1-10 알킬 또는 C3-8 시클로알킬인 경우, 상기 C1-10 알킬 및 C3-8 시클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의
    (i) 히드록시,
    (ii) C1-10 알콕시,
    (iii) SRd,
    (iv) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vi) NRgRh (여기서, Rg 및 Rh는 수소, C1-10 알킬 또는 C3-8 시클로알킬임)
    로 치환되거나; 또는
    Rb 및 Rc는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께 기
    Figure 112012042096761-pct00101
    (여기서, r은 1 또는 2임)를 형성하고,
    NRbRc 기는 치환되지 않거나, 또는 고리 탄소 원자에서 하나 이상의
    (i) 히드록시,
    (ii) C1-10 알콕시,
    (iii) SRd,
    (iv) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vi) NRgRh
    로 치환될 수 있고,
    Rd는 수소 또는 C1-10 알킬임)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는
    (1) 수소,
    (2) C1-10 알킬,
    (3) Si-(R9)(R1O)(R1l),
    (4) C(=O)-R12
    (여기서, R12는
    (a) C1-10 알킬,
    (b) C1-10 퍼플루오로알킬,
    (c) 치환되지 않거나 또는 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, 또는 C1-10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐
    로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    (5) CH2-페닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나, 또는 니트로, 할로겐, C1-10 알킬 및 C1-10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨),
    (6) (CH2)p-O-(CH2)q-X'-R14, 및
    (7) 테트라히드로피라닐
    (여기서, R9, R1O 및 R11은 각각 C1-10 알킬 또는 페닐이고,
    R14는
    (a) 수소,
    (b) C1-10 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    p는 1 또는 2이고;
    q는 1 내지 10의 정수이고,
    X'는 O 또는 결합임)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) C1-10 알킬,
    (3) C3-8 시클로알킬, 및
    (4) (CH2)m-페닐 (여기서, m은 0, 1 또는 2임)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R7은
    (1) 수소, 및
    (2) Si-(R9)(R10)(R11) (여기서, R9, R1O 및 R11은 각각 C1-10 알킬 또는 페닐임)
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R5 및 R6이 메틸인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R5 및 R6이 페닐인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R3이 메톡시인 방법.
  5. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 수소인 방법.
  6. 제1항에 있어서, R7이 트리메틸실릴인 방법.
  7. 제1항에 있어서, X가 수소인 방법.
  8. 제1항에 있어서, X가 플루오로인 방법.
  9. 제1항에 있어서, R4가 tert 부틸디메틸실릴인 방법.
  10. 화학식 IX의 화합물을 화학식 IA의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 IA의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 IA>
    Figure 112012042096761-pct00102
    <화학식 IX>
    Figure 112012042096761-pct00103
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각
    (1) 수소,
    (2) C1-10 알킬,
    (3) C3-8 시클로알킬, 및
    (4) (CH2)n-페닐 (여기서, n은 1 또는 2이고, 상기 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 할로겐, 히드록시, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    X는
    (1) 할로겐, 및
    (2) 수소
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) C1-10 알킬,
    (3) C3-8 시클로알킬, 및
    (4) (CH2)m-페닐 (여기서, m은 0, 1 또는 2임)
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  11. 제10항에 있어서, R5 및 R6이 메틸인 방법.
  12. 제10항에 있어서, R5 및 R6이 페닐인 방법.
  13. 제10항에 있어서, X가 플루오로인 방법.
  14. 제10항에 있어서, X가 수소인 방법.
  15. (A) 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물로 전환시키는 단계; 및
    (B) 화학식 XI의 화합물을 루이스산의 존재하에 염기와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112008027288122-pct00104
    <화학식 X>
    Figure 112008027288122-pct00105
    <화학식 XI>
    Figure 112008027288122-pct00106
    상기 식에서,
    R3은
    (1) -OH,
    (2) -O-Ra, 및
    (3) -NRbRc
    (여기서, Ra는
    (a) C1-10 알킬, 및
    (b) C3-8 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Ra는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의
    (i) C1-10 알콕시,
    (ii) 히드록시,
    (iii) 할로겐,
    (iv) SRd,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (vi) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vii) NReRf
    로 치환되고;
    Rb, Rc, Re 및 Rf는
    (a) 수소,
    (b) C1-10 알킬, 및
    (c) C3-8 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rb, Rc, Re 또는 Rf가 C1-10 알킬 또는 C3-8 시클로알킬인 경우, 상기 C1-10 알킬 및 C3-8 시클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의
    (i) 히드록시,
    (ii) C1-10 알콕시,
    (iii) SRd,
    (iv) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vi) NRgRh (여기서, Rg 및 Rh는 수소, C1-10 알킬 또는 C3-8 시클로알킬임)
    로 치환되거나; 또는
    Rb 및 Rc는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께 기
    Figure 112008027288122-pct00107
    (여기서, r은 1 또는 2임)를 형성하고,
    NRbRc 기는 치환되지 않거나, 또는 고리 탄소 원자에서 하나 이상의
    (i) 히드록시,
    (ii) C1-10 알콕시,
    (iii) SRd,
    (iv) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vi) NRgRh
    로 치환될 수 있고,
    Rd는 수소 또는 C1-10 알킬임)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는
    (1) 할로겐, 및
    (2) 수소
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4는
    (1) 수소,
    (2) C1-10 알킬,
    (3) Si-(R9)(R1O)(R1l),
    (4) C(=O)-R12
    (여기서, R12는
    (a) C1-10 알킬,
    (b) C1-10 퍼플루오로알킬,
    (c) 치환되지 않거나 또는 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, 또는 C1-10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐
    로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    (5) CH2-페닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나, 또는 니트로, 할로겐, C1-10 알킬 및 C1-10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨),
    (6) (CH2)p-O-(CH2)q-X'-R14, 및
    (7) 테트라히드로피라닐
    (여기서, R9, R1O 및 R11은 각각 C1-10 알킬 또는 페닐이고,
    R14는
    (a) 수소,
    (b) C1-10 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    p는 1 또는 2이고;
    q는 1 내지 10의 정수이고,
    X'는 O 또는 결합임)
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 X의 화합물의 화학식 XI의 화합물로의 전환이 과산화물 공급원 및 촉매량의 VO(acac)2의 존재하에 화학식 X의 화합물을 에폭시드화에 적용시키는 단계를 포함하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 화학식 X의 화합물의 화학식 XI의 화합물로의 전환이 화학식 X의 화합물을 할로겐화제, 이어서 염기로 처리하는 것을 포함하는 방법.
  18. 제15항에 있어서, X가 플루오로인 방법.
  19. 제15항에 있어서, X가 수소인 방법.
  20. (A) 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물로 전환시키는 단계;
    (B) 화학식 XI의 화합물을 루이스산의 존재하에 염기와 반응시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (C) 화학식 II의 화합물을 산화시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112012042096761-pct00132
    <화학식 IV>
    Figure 112012042096761-pct00133
    <화학식 X>
    Figure 112012042096761-pct00134
    <화학식 XI>
    Figure 112012042096761-pct00135
    상기 식에서,
    R3은
    (1) -OH,
    (2) -O-Ra, 및
    (3) -NRbRc
    (여기서, Ra는
    (a) C1-10 알킬, 및
    (b) C3-8 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Ra는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의
    (i) C1-10 알콕시,
    (ii) 히드록시,
    (iii) 할로겐,
    (iv) SRd,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (vi) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vii) NReRf
    로 치환되고;
    Rb, Rc, Re 및 Rf는
    (a) 수소,
    (b) C1-10 알킬, 및
    (c) C3-8 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rb, Rc, Re 또는 Rf가 C1-10 알킬 또는 C3-8 시클로알킬인 경우, 상기 C1-10 알킬 및 C3-8 시클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의
    (i) 히드록시,
    (ii) C1-10 알콕시,
    (iii) SRd,
    (iv) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vi) NRgRh (여기서, Rg 및 Rh는 수소, C1-10 알킬 또는 C3-8 시클로알킬임)
    로 치환되거나; 또는
    Rb 및 Rc는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께 기
    Figure 112012042096761-pct00136
    (여기서, r은 1 또는 2임)를 형성하고,
    NRbRc 기는 치환되지 않거나, 또는 고리 탄소 원자에서 하나 이상의
    (i) 히드록시,
    (ii) C1-10 알콕시,
    (iii) SRd,
    (iv) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vi) NRgRh
    로 치환될 수 있고,
    Rd는 수소 또는 C1-10 알킬임)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는
    (1) 할로겐, 및
    (2) 수소
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4는
    (1) 수소,
    (2) C1-10 알킬,
    (3) Si-(R9)(R1O)(R1l),
    (4) C(=O)-R12
    (여기서, R12는
    (a) C1-10 알킬,
    (b) C1-10 퍼플루오로알킬,
    (c) 치환되지 않거나 또는 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, 또는 C1-10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐
    로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    (5) CH2-페닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나, 또는 니트로, 할로겐, C1-10 알킬 및 C1-10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨),
    (6) (CH2)p-O-(CH2)q-X'-R14, 및
    (7) 테트라히드로피라닐
    (여기서, R9, R1O 및 R11은 각각 C1-10 알킬 또는 페닐이고,
    R14는
    (a) 수소,
    (b) C1-10 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    p는 1 또는 2이고;
    q는 1 내지 10의 정수이고,
    X'는 O 또는 결합임)
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  21. 제20항에 있어서, X가 플루오로인 방법.
  22. 제20항에 있어서, X가 수소인 방법.
  23. (A) 화학식 II의 화합물을 화학식 XIII의 화합물로 전환시키는 단계:
    (B) R4를 제거하여 화학식 XIV의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (C) 화학식 XIV의 화합물을 산화시켜 화학식 XII의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는, 화학식 XII의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XII>
    Figure 112008027288122-pct00109
    <화학식 II>
    Figure 112008027288122-pct00110
    <화학식 XIII>
    Figure 112008027288122-pct00111
    <화학식 XIV>
    Figure 112008027288122-pct00112
    상기 식에서,
    R3은
    (1) -OH,
    (2) -O-Ra, 및
    (3) -NRbRc
    (여기서, Ra는
    (a) C1-10 알킬, 및
    (b) C3-8 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Ra는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의
    (i) C1-10 알콕시,
    (ii) 히드록시,
    (iii) 할로겐,
    (iv) SRd,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (vi) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vii) NReRf
    로 치환되고;
    Rb, Rc, Re 및 Rf는
    (a) 수소,
    (b) C1-10 알킬, 및
    (c) C3-8 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rb, Rc, Re 또는 Rf가 C1-10 알킬 또는 C3-8 시클로알킬인 경우, 상기 C1-10 알킬 및 C3-8 시클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의
    (i) 히드록시,
    (ii) C1-10 알콕시,
    (iii) SRd,
    (iv) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vi) NRgRh (여기서, Rg 및 Rh는 수소, C1-10 알킬 또는 C3-8 시클로알킬임)
    로 치환되거나; 또는
    Rb 및 Rc는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께 기
    Figure 112008027288122-pct00113
    (여기서, r은 1 또는 2임)를 형성하고,
    NRbRc 기는 치환되지 않거나, 또는 고리 탄소 원자에서 하나 이상의
    (i) 히드록시,
    (ii) C1-10 알콕시,
    (iii) SRd,
    (iv) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vi) NRgRh
    로 치환될 수 있고,
    Rd는 수소 또는 C1-10 알킬임)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는
    (1) 할로겐, 및
    (2) 수소
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4는
    (1) 수소,
    (2) C1-10 알킬,
    (3) Si-(R9)(R1O)(R1l),
    (4) C(=O)-R12
    (여기서, R12는
    (a) C1-10 알킬,
    (b) C1-10 퍼플루오로알킬,
    (c) 치환되지 않거나 또는 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, 또는 C1-10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐
    로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    (5) CH2-페닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나, 또는 니트로, 할로겐, C1-10 알킬 및 C1-10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨),
    (6) (CH2)p-O-(CH2)q-X'-R14, 및
    (7) 테트라히드로피라닐
    (여기서, R9, R1O 및 R11은 각각 C1-10 알킬 또는 페닐이고,
    R14는
    (a) 수소,
    (b) C1-10 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    p는 1 또는 2이고;
    q는 1 내지 10의 정수이고,
    X'는 O 또는 결합임)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R8은
    (1) 할로겐, 및
    (2) O-SO2-R12
    (여기서, R12는
    (a) C1-10 알킬,
    (b) C1-10 퍼플루오로알킬,
    (c) 치환되지 않거나 또는 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, 또는 C1-10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐
    로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  24. 제23항에 있어서, R3이 메톡시인 방법.
  25. 화학식 IV의 화합물을 화학식 XII'의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 XII'의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XII'>
    Figure 112008027288122-pct00114
    <화학식 IV>
    Figure 112008027288122-pct00115
    상기 식에서,
    R3은
    (1) -OH,
    (2) -O-Ra, 및
    (3) -NRbRc
    (여기서, Ra는
    (a) C1-10 알킬, 및
    (b) C3-8 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Ra는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의
    (i) C1-10 알콕시,
    (ii) 히드록시,
    (iii) 할로겐,
    (iv) SRd,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (vi) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vii) NReRf
    로 치환되고;
    Rb, Rc, Re 및 Rf는
    (a) 수소,
    (b) C1-10 알킬, 및
    (c) C3-8 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rb, Rc, Re 또는 Rf가 C1-10 알킬 또는 C3-8 시클로알킬인 경우, 상기 C1-10 알킬 및 C3-8 시클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의
    (i) 히드록시,
    (ii) C1-10 알콕시,
    (iii) SRd,
    (iv) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vi) NRgRh (여기서, Rg 및 Rh는 수소, C1-10 알킬 또는 C3-8 시클로알킬임)
    로 치환되고;
    Rd는 수소 또는 C1-10 알킬이거나; 또는
    Rb 및 Rc는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께 기
    Figure 112008027288122-pct00116
    (여기서, r은 1 또는 2임)를 형성하고,
    NRbRc 기는 치환되지 않거나, 또는 고리 탄소 원자에서 하나 이상의
    (i) 히드록시,
    (ii) C1-10 알콕시,
    (iii) SRd,
    (iv) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vi) NRgRh
    로 치환될 수 있음)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는
    (1) 할로겐, 및
    (2) 수소
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4는
    (1) 수소,
    (2) C1-10 알킬,
    (3) Si-(R9)(R1O)(R1l),
    (4) C(=O)-R12
    (여기서, R12는
    (a) C1-10 알킬,
    (b) C1-10 퍼플루오로알킬,
    (c) 치환되지 않거나 또는 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, 또는 C1-10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐
    로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    (5) CH2-페닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나, 또는 니트로, 할로겐, C1-10 알킬 및 C1-10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨),
    (6) (CH2)p-O-(CH2)q-X'-R14, 및
    (7) 테트라히드로피라닐
    (여기서, R9, R1O 및 R11은 각각 C1-10 알킬 또는 페닐이고,
    R14는
    (a) 수소,
    (b) C1-10 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    p는 1 또는 2이고;
    q는 1 내지 10의 정수이고,
    X'는 O 또는 결합임)
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  26. 화학식 VII의 화합물 또는 이의 염.
    <화학식 VII>
    Figure 112012042096761-pct00117
    상기 식에서,
    R3은
    (1) -OH,
    (2) -O-Ra, 및
    (3) -NRbRc
    (여기서, Ra는
    (a) C1-10 알킬, 및
    (b) C3-8 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Ra는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의
    (i) C1-10 알콕시,
    (ii) 히드록시,
    (iii) 할로겐,
    (iv) SRd,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (vi) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vii) NReRf
    로 치환되고;
    Rb, Rc, Re 및 Rf는
    (a) 수소,
    (b) C1-10 알킬, 및
    (c) C3-8 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rb, Rc, Re 또는 Rf가 C1-10 알킬 또는 C3-8 시클로알킬인 경우, 상기 C1-10 알킬 및 C3-8 시클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의
    (i) 히드록시,
    (ii) C1-10 알콕시,
    (iii) SRd,
    (iv) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vi) NRgRh (여기서, Rg 및 Rh는 수소, C1-10 알킬 또는 C3-8 시클로알킬임)
    로 치환되고;
    Rd는 수소 또는 C1-10 알킬이거나, 또는
    Rb 및 Rc는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께 기
    Figure 112012042096761-pct00118
    (여기서, r은 1 또는 2임)를 형성하고,
    NRbRc 기는 치환되지 않거나, 또는 고리 탄소 원자에서 하나 이상의
    (i) 히드록시,
    (ii) C1-10 알콕시,
    (iii) SRd,
    (iv) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vi) NRgRh
    로 치환될 수 있음)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R5 및 R6은 독립적으로
    (1) C1-10 알킬,
    (2) C3-8 시클로알킬, 및
    (3) (CH2)m-페닐 (여기서, m은 0, 1 또는 2임)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    X는
    (1) 할로겐, 및
    (2) 수소
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  27. 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염.
    <화학식 VIII>
    Figure 112012042096761-pct00119
    상기 식에서,
    R3은
    (1) -OH,
    (2) -O-Ra, 및
    (3) -NRbRc
    (여기서, Ra는
    (a) C1-10 알킬, 및
    (b) C3-8 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Ra는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의
    (i) C1-10 알콕시,
    (ii) 히드록시,
    (iii) 할로겐,
    (iv) SRd,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (vi) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vii) NReRf
    로 치환되고;
    Rb, Rc, Re 및 Rf는
    (a) 수소,
    (b) C1-10 알킬, 및
    (c) C3-8 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rb, Rc, Re 또는 Rf가 C1-10 알킬 또는 C3-8 시클로알킬인 경우, 상기 C1-10 알킬 및 C3-8 시클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의
    (i) 히드록시,
    (ii) C1-10 알콕시,
    (iii) SRd,
    (iv) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vi) NRgRh (여기서, Rg 및 Rh는 수소, C1-10 알킬 또는 C3-8 시클로알킬임)
    로 치환되고;
    Rd는 수소 또는 C1-10 알킬이거나, 또는
    Rb 및 Rc는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께 기
    Figure 112012042096761-pct00120
    (여기서, r은 1 또는 2임)를 형성하고,
    NRbRc 기는 치환되지 않거나, 또는 고리 탄소 원자에서 하나 이상의
    (i) 히드록시,
    (ii) C1-10 알콕시,
    (iii) SRd,
    (iv) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vi) NRgRh
    로 치환될 수 있음)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R5 및 R6은 독립적으로
    (1) C1-10 알킬,
    (2) C3-8 시클로알킬, 및
    (3) (CH2)m-페닐 (여기서, m은 0, 1 또는 2임)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    X는
    (1) 할로겐, 및
    (2) 수소
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  28. 화학식 IX의 화합물 또는 이의 염.
    <화학식 IX>
    Figure 112006039653882-pct00121
    상기 식에서,
    R5 및 R6은 독립적으로
    (1) 수소,
    (2) C1 -10 알킬,
    (3) C3 -8 시클로알킬, 및
    (4) (CH2)m-페닐 (여기서, m은 0, 1 또는 2임)
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    X는
    (1) 할로겐, 및
    (2) 수소
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  29. 화학식 XA의 화합물 또는 이의 염.
    <화학식 XA>
    Figure 112006039653882-pct00122
    상기 식에서,
    R3은
    (1) -OH,
    (2) -O-Ra, 및
    (3) -NRbRc
    (여기서, Ra는
    (a) C1 -10 알킬, 및
    (b) C3 -8 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Ra는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의
    (i) C1 -10 알콕시,
    (ii) 히드록시,
    (iii) 할로겐,
    (iv) SRd,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1 -10 알콕시, C1 -10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (vi) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1 -10 알콕시, C1 -10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vii) NReRf
    로 치환되고;
    Rb, Rc, Re 및 Rf는
    (a) 수소,
    (b) C1 -10 알킬, 및
    (c) C3 -8 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rb, Rc, Re 또는 Rf가 C1 -10 알킬 또는 C3 -8 시클로알킬인 경우, 상기 C1 -10 알킬 및 C3 -8 시클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의
    (i) 히드록시,
    (ii) C1 -10 알콕시,
    (iii) SRd,
    (iv) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1 -10 알콕시, C1 -10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1 -10 알콕시, C1 -10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vi) NRgRh (여기서, Rg 및 Rh는 수소, C1 -10 알킬 또는 C3 -8 시클로알킬임)
    로 치환되거나; 또는
    Rb 및 Rc는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께 기
    Figure 112006039653882-pct00123
    (여기서, r은 1 또는 2임)를 형성하고,
    NRbRc 기는 치환되지 않거나, 또는 고리 탄소 원자에서 하나 이상의
    (i) 히드록시,
    (ii) C1 -10 알콕시,
    (iii) SRd,
    (iv) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1 -10 알콕시, C1 -10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1 -10 알콕시, C1 -10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vi) NRgRh
    로 치환될 수 있고,
    Rd는 수소 또는 C1 -10 알킬임)
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  30. 화학식 XI의 화합물 또는 이의 염.
    <화학식 XI>
    Figure 112008027288122-pct00124
    상기 식에서,
    R3은
    (1) -OH,
    (2) -O-Ra, 및
    (3) -NRbRc
    (여기서, Ra는
    (a) C1-10 알킬, 및
    (b) C3-8 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Ra는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의
    (i) C1-10 알콕시,
    (ii) 히드록시,
    (iii) 할로겐,
    (iv) SRd,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (vi) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vii) NReRf
    로 치환되고;
    Rb, Rc, Re 및 Rf는
    (a) 수소,
    (b) C1-10 알킬, 및
    (c) C3-8 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rb, Rc, Re 또는 Rf가 C1-10 알킬 또는 C3-8 시클로알킬인 경우, 상기 C1-10 알킬 및 C3-8 시클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의
    (i) 히드록시,
    (ii) C1-10 알콕시,
    (iii) SRd,
    (iv) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vi) NRgRh (여기서, Rg 및 Rh는 수소, C1-10 알킬 또는 C3-8 시클로알킬임)
    로 치환되거나; 또는
    Rb 및 Rc는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께 기
    Figure 112008027288122-pct00125
    (여기서, r은 1 또는 2임)를 형성하고,
    NRbRc 기는 치환되지 않거나, 또는 고리 탄소 원자에서 하나 이상의
    (i) 히드록시,
    (ii) C1-10 알콕시,
    (iii) SRd,
    (iv) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vi) NRgRh
    로 치환될 수 있고,
    Rd는 수소 또는 C1-10 알킬임)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는
    (1) 수소,
    (2) C1-10 알킬,
    (3) Si-(R9)(R1O)(R1l),
    (4) C(=O)-R12
    (여기서, R12는
    (a) C1-10 알킬,
    (b) C1-10 퍼플루오로알킬,
    (c) 치환되지 않거나 또는 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, 또는 C1-10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐
    로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    (5) CH2-페닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나, 또는 니트로, 할로겐, C1-10 알킬 및 C1-10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨),
    (6) (CH2)p-O-(CH2)q-X'-R14, 및
    (7) 테트라히드로피라닐
    (여기서, R9, R1O 및 R11은 각각 C1-10 알킬 또는 페닐이고,
    R14는
    (a) 수소,
    (b) C1-10 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    p는 1 또는 2이고;
    q는 1 내지 10의 정수이고,
    X'는 O 또는 결합임)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    X는
    (1) 할로겐, 및
    (2) 수소
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  31. 화학식 IVA의 화합물 또는 이의 염.
    <화학식 IVA>
    Figure 112012042096761-pct00126
    상기 식에서,
    X는 할로겐이고,
    R4는
    (1) 수소,
    (2) C1-10 알킬,
    (3) Si-(R9)(R1O)(R1l),
    (4) C(=O)-R12
    (여기서, R12는
    (a) C1-10 알킬,
    (b) C1-10 퍼플루오로알킬,
    (c) 치환되지 않거나 또는 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, 또는 C1-10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐
    로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    (5) CH2-페닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나, 또는 니트로, 할로겐, C1-10 알킬 및 C1-10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨),
    (6) (CH2)p-O-(CH2)q-X'-R14, 및
    (7) 테트라히드로피라닐
    (여기서, R9, R1O 및 R11은 각각 C1-10 알킬 또는 페닐이고,
    R14는
    (a) 수소,
    (b) C1-10 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    p는 1 또는 2이고;
    q는 1 내지 10의 정수이고,
    X'는 O 또는 결합임)
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  32. 화학식 II의 화합물 또는 이의 염.
    <화학식 II>
    Figure 112008027288122-pct00127
    상기 식에서,
    R3은
    (1) -OH,
    (2) -O-Ra, 및
    (3) -NRbRc
    (여기서, Ra는
    (a) C1-10 알킬, 및
    (b) C3-8 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Ra는 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의
    (i) C1-10 알콕시,
    (ii) 히드록시,
    (iii) 할로겐,
    (iv) SRd,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (vi) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vii) NReRf
    로 치환되고;
    Rb, Rc, Re 및 Rf는
    (a) 수소,
    (b) C1-10 알킬, 및
    (c) C3-8 시클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Rb, Rc, Re 또는 Rf가 C1-10 알킬 또는 C3-8 시클로알킬인 경우, 상기 C1-10 알킬 및 C3-8 시클로알킬은 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의
    (i) 히드록시,
    (ii) C1-10 알콕시,
    (iii) SRd,
    (iv) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vi) NRgRh (여기서, Rg 및 Rh는 수소, C1-10 알킬 또는 C3-8 시클로알킬임)
    로 치환되거나; 또는
    Rb 및 Rc는, 이들이 부착되는 N 원자와 함께 기
    Figure 112008027288122-pct00128
    (여기서, r은 1 또는 2임)를 형성하고,
    NRbRc 기는 치환되지 않거나, 또는 고리 탄소 원자에서 하나 이상의
    (i) 히드록시,
    (ii) C1-10 알콕시,
    (iii) SRd,
    (iv) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 아릴,
    (v) 치환되지 않거나, 또는 하나 이상의 히드록시, C1-10 알콕시, C1-10 알킬 또는 할로겐으로 치환된 헤테로아릴, 및
    (vi) NRgRh
    로 치환될 수 있고,
    Rd는 수소 또는 C1-10 알킬임)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는
    (1) 수소,
    (2) C1-10 알킬,
    (3) Si-(R9)(R1O)(R1l),
    (4) C(=O)-R12
    (여기서, R12는
    (a) C1-10 알킬,
    (b) C1-10 퍼플루오로알킬,
    (c) 치환되지 않거나 또는 니트로, 할로겐, C1-10 알킬, 또는 C1-10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 페닐
    로 이루어진 군으로부터 선택됨),
    (5) CH2-페닐 (여기서, 페닐은 치환되지 않거나, 또는 니트로, 할로겐, C1-10 알킬 및 C1-10 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환됨),
    (6) (CH2)p-O-(CH2)q-X'-R14, 및
    (7) 테트라히드로피라닐
    (여기서, R9, R1O 및 R11은 각각 C1-10 알킬 또는 페닐이고,
    R14는
    (a) 수소,
    (b) C1-10 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    p는 1 또는 2이고;
    q는 1 내지 10의 정수이고,
    X'는 O 또는 결합임)
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    X는
    (1) 할로겐, 및
    (2) 수소
    로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
KR1020067011065A 2003-11-07 2004-11-03 비시클로〔３．１．０〕헥산 유도체의 제조 방법, 및 이에 대한 중간체 KR101204145B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51839103P 2003-11-07 2003-11-07
US60/518,391 2003-11-07
PCT/US2004/036574 WO2005047215A2 (en) 2003-11-07 2004-11-03 Processes for preparing bicyclo [3.1.0] hexane derivatives, and intermediates thereto

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060131771A KR20060131771A (ko) 2006-12-20
KR101204145B1 true KR101204145B1 (ko) 2012-11-22

Family

ID=34590258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067011065A KR101204145B1 (ko) 2003-11-07 2004-11-03 비시클로〔３．１．０〕헥산 유도체의 제조 방법, 및 이에 대한 중간체

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7786314B2 (ko)
EP (1) EP1689727A4 (ko)
JP (1) JP4742239B2 (ko)
KR (1) KR101204145B1 (ko)
CN (2) CN101654410B (ko)
AU (1) AU2004289652B8 (ko)
CA (1) CA2544560C (ko)
HK (2) HK1096971A1 (ko)
RU (1) RU2388747C2 (ko)
TW (1) TWI347316B (ko)
WO (1) WO2005047215A2 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5309680B2 (ja) * 2008-05-09 2013-10-09 大正製薬株式会社 フッ素化エステル化合物の製造方法及びその中間体
EP2679570A3 (en) 2008-05-21 2014-07-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing bicyclo[3.1.0]hexane derivative
WO2011061934A1 (ja) * 2009-11-18 2011-05-26 大正製薬株式会社 酵素を用いた光学活性ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の製造方法
KR20200142508A (ko) 2018-03-08 2020-12-22 인사이트 코포레이션 PI3K-γ 저해제로서의 아미노피라진 다이올 화합물
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000058258A1 (fr) * 1999-03-25 2000-10-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'acide carboxylique et leur procede de production

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5661184A (en) 1994-08-12 1997-08-26 Eli Lilly And Company Psychiatric agents
ZA983930B (en) * 1997-05-14 1999-11-08 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor modulators.
JP2000072731A (ja) * 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
JP4194715B2 (ja) * 1998-08-31 2008-12-10 大正製薬株式会社 ６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
WO2000012464A1 (fr) * 1998-08-31 2000-03-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 6-fluorobicyclo[3. 1.0]hexane
PE20001236A1 (es) 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
WO2002000595A1 (fr) 2000-06-28 2002-01-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Produit intermediaire et procede permettant la production d'un derive d'acide carboxylique fluore a partir de ce produit intermediaire
KR20030083732A (ko) * 2001-03-14 2003-10-30 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 비시클로카르복실산 유도체의 제조 방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000058258A1 (fr) * 1999-03-25 2000-10-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'acide carboxylique et leur procede de production

Also Published As

Publication number Publication date
RU2006119924A (ru) 2007-12-27
HK1139124A1 (en) 2010-09-10
US7786314B2 (en) 2010-08-31
HK1096971A1 (en) 2007-06-15
CA2544560C (en) 2014-01-07
JP4742239B2 (ja) 2011-08-10
EP1689727A4 (en) 2008-12-31
EP1689727A2 (en) 2006-08-16
TWI347316B (en) 2011-08-21
JP2007513070A (ja) 2007-05-24
AU2004289652B8 (en) 2011-01-20
CN1898224A (zh) 2007-01-17
CN101654410B (zh) 2013-03-06
RU2388747C2 (ru) 2010-05-10
CA2544560A1 (en) 2005-05-26
AU2004289652B2 (en) 2010-09-16
KR20060131771A (ko) 2006-12-20
AU2004289652A1 (en) 2005-05-26
US20070112030A1 (en) 2007-05-17
TW200530178A (en) 2005-09-16
WO2005047215A3 (en) 2005-07-14
CN101654410A (zh) 2010-02-24
WO2005047215A2 (en) 2005-05-26
CN100475800C (zh) 2009-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108948039B (zh) 用于合成软海绵素b类似物的中间体和方法
RU2464266C2 (ru) СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕКСАГИДРОФУРО[2,3-b] ФУРАН-3-ОЛА
JP2018523633A (ja) ブリバラセタムを製造する方法
JP2019510768A (ja) （２ｒ，６ｒ）−ヒドロキシノルケタミンおよび（２ｓ，６ｓ）−ヒドロキシノルケタミンの結晶形態および合成方法
KR101204145B1 (ko) 비시클로〔３．１．０〕헥산 유도체의 제조 방법, 및 이에 대한 중간체
AU738999B2 (en) Selective epoxidation process for preparing pharmaceutical compounds
US11384094B2 (en) Chiral auxiliaries and uses thereof
JP6368351B2 (ja) ジフルオロラクタムアナログを合成する方法
KR0144684B1 (ko) 디카르복실산의 모노에스테르 및 그의 제조방법
JP5960130B2 (ja) テセタキセルおよび関連化合物ならびに対応する合成中間体の調製
Clive et al. Synthesis and X-ray crystal structure of (−)-calicheamicinone
RU2448957C2 (ru) Фторированные производные катарантина, их получение и применение в качестве прекурсоров димерных алкалоидов vinca
KR100680080B1 (ko) 신규 카르복실산 유도체 및 그의 제조 방법
MXPA06005039A (en) Processes for preparing bicyclo [3.1.0]hexane derivatives, and intermediates thereto
WO2024032799A1 (en) Preparation Method of Tetrodotoxin and its Analog
KR20180004810A (ko) 네비볼롤 합성방법 및 그의 중간 화합물
JP2022529064A (ja) チオ―ルまたはジスルフィド含有メイタンシノイドエステルおよびその中間体の調製のためのジアステロ選択的方法
van Maarseveen et al. Transformations of the tetracyclic skeleton of eudistomins by neighboring‐group participation in the Mitsunobu reaction

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee