JP2007513070A - ビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体およびその中間体の製造方法関連出願に対する相互参照本出願は、2003年11月7日に出願された米国仮出願第60/518,391号の合衆国法典第35巻(35U.S.C.)第119条(e)に基づく優先権を主張する。 - Google Patents
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン誘導体およびその中間体の製造方法関連出願に対する相互参照本出願は、2003年11月7日に出願された米国仮出願第60/518,391号の合衆国法典第35巻(35U.S.C.)第119条(e)に基づく優先権を主張する。 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】なし
Description
Schoepp, Bockaert, and Sladeczek, Trends in pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15,41 (1990).
(1)水素;
(2)C1-10アルキル基;
(3)C3-8シクロアルキル基;および
(4)C3-8シクロアルキル−C1-5アルキル基
からなる群から選択される。「428」号特許明細書には、当該発明の化合物が、ラセミ体であってもよく、また、エナンチオマーであってもよいことが記載されている。また、「428」号特許明細書には、下記式で示される新規な中間体が開示されている。
Schoepp, Bockaert, and Sladeczek, Trends in 11,508 (1990); McDonald and Johnson, Brain Research Reviews, 15,41 (1990). Nakazatoら、J. Med. Chem.、2000、43、4893−4909 Dominguezら、Tetrahedron:Asymmetry、1997、8、511−514 Partidgeら、Org.Synth.1985、83、44
(1)水素、
(2)C1-10アルキル基、
(3)C3-8シクロアルキル基、および
(4)−(CH2)n−フェニル基
からなる群から選択される。
ただし、nは1または2であり、前記アルキル基、前記シクロアルキル基および前記フェニル基は、未置換または一以上のハロゲン、水酸基、C1-6アルキル基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されている。
Xは、
(1)ハロゲンおよび
(2)水素
からなる群から選択される。
また、Qは、−CH2−または−C(=O)−である。
(1)−OH、
(2)−O−Ra、および
(3)−NRbRc
からなる群から選択される。
ただし、Raは、
(a)C1-10アルキル基、および
(b)C3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Raは、未置換または一以上の
(i)C1-10アルコキシ基、
(ii)水酸基、
(iii)ハロゲン、
(iv)SRd、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(vi)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vii)NReRf
で置換されている。
Rb、Rc、ReおよびRfは、
(a)水素、
(b)C1-10アルキル基、および
(c)C3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Rb、Rc、ReおよびRfがC1-10アルキル基またはC3-8シクロアルキル基であるとき、当該C1-10アルキル基およびC3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
(i)水酸基
(ii)C1-10アルコキシ基、
(iii)SRd、
(iv)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vi)NRgRh
で置換されている。
RgおよびRhは、水素、C1-10アルキル基、およびC3-8シクロアルキル基である。
あるいは、RbおよびRcが、これらが結合するN原子とともに下記式に示す基を形成している。
(i)水酸基
(ii)C1-10アルコキシ基
(iii)SRd、
(iv)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vi)NRgRh
で置換されている。
Rdは、水素またはC1-10アルキル基である。
Xは、
(1)ハロゲン、および
(2)水素
からなる群から選択される。
また、R4は、
(1)水素
(2)C1-10アルキル基、
(3)Si−(R9)(R10)(R11)、
(4)C(=O)−R12、
(5)CH2−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、C1-10アルキル基およびC1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
(6)(CH2)p−O−(CH2)q−X’−R14、および
(7)テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、R9、R10およびR11は、それぞれ、C1-10アルキル基またはフェニル基であり、R14は、
(a)水素および
(b)C1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、pは1または2であり、
qは1から10の整数であり、
X’はOまたは単結合である。
(1)水素、
(2)C1-10アルキル基、
(3)C3-8シクロアルキル基、および
(4)(CH2)n−フェニル基
からなる群から選択される。
ただし、nは1または2であり、当該アルキル基、当該シクロアルキル基および当該フェニル基は、未置換または一以上のハロゲン、水酸基、C1-6アルキル基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されている。
Xは、
(1)ハロゲンおよび
(2)水素
からなる群から選択される。
また、Qは、−CH2−または−C(=O)−である。
式(II)に示される中間体化合物を酸化して、式(IV)に示される化合物を形成する工程、
式(IV)に示される化合物の水酸基を脱保護して式(V)に示される化合物を形成する工程、
式(V)に示される化合物と式(VI)に示される化合物とを反応させて、式(VII)に示される化合物を得る工程、
を含む。
(1)水素、
(2)C1-10アルキル基、
(3)C3-8シクロアルキル基、および
(4)(CH2)m−フェニル基
からなる群から選択される。
ただし、mは0、1または2である。
R7は、
(1)水素、および
(2)Si−(R9)(R10)(R11)、ただし、R9、R10およびR11は、それぞれ、C1-10アルキル基またはフェニル基である、
からなる群から選択される。
(1)ハロゲン、および
(2)O−SO2−R12、ただし、R12は、
(a)C1-10アルキル基、
(b)C1-10パーフルオロアルキル基または
(c)未置換またはニトロ基、ハロゲン、C1-10アルキル基およびC1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されたフェニル基
からなる群から選択される。
ここで、「Strecker合成反応」または「Strecker反応」とは、有機合成の当業者に、アルファアミノニトリルを調製するための反応として知られる反応のことをいう。
また、酸化を、RuCl3(0.5mol%)の存在下、NaClOを含むアセトニトリルおよび酢酸中、0℃から室温で行ってもよい。
メチル フルオロ[(1R,5R)−5−ヒドロキシシクロペンタ−2−エン−1−イル]アセテート2
メチル フルオロ[(1R,2S,3R,5S)−3−ヒドロキシ−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]アセテート3
メチル[(1R,2R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル]アセテート
メチル((1R,2R,3R,5S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル)フルオロアセテート4
メチル(1R,2R,4S,5S,6R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6−フルオロ−4−ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート5
また、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、分析的に高純度の試料が無色のアモルファス状の固形物として得られた。
メチル(1R,2R,5S,6S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6−フルオロ−4−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート6
メチル(1R,2R,5S,6S)−6−フルオロ−2−ヒドロキシ−4−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート7
メチル(1S,2R,5R,6R)−2−ヒドロキシ−4−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート
メチル(1S,4R,4’S,5R,5’S,6S)−6−フルオロ−4−ヒドロキシ−4’,5’−ジフェニルスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,2’−[1.3]ジオキソラン]−6−カルボキシレート8
メチル(1S,4’S,5R,5’S,6S)−6−フルオロ−4−オキソ−4’,5’−ジフェニルスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,2’−[1.3]ジオキソラン]−6−カルボキシレート9
(1S,4’S,5R,5’S,6S)−4−アミノ−4−シアノ−6−フルオロ−4’,5’−ジフェニルスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,2’−[1.3]ジオキソラン]−6−カルボキサミド10
(1R,2S,5S,6S)−2−アミノ−6−フルオロ−4−オキソビシクロ[3.10]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸11
メチル((1R,2R,3R,5S)−3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−イル)アセテート
メチル(1S,2R,4S,5R,6S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート
メチル(1S,2R,4S,5R,6R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート
メチル(1S,2R,4S,5R,6R)−2−ヒドロキシ−4−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート
メチル(1R,5S,6S)−4−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−6−カルボキシレート
メチル(1S,2R,5R,6R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−4−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート(21)
メチル(1S,5R,6R)−4−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−6−カルボキシレート(22)
粉末X線回折による研究は、分子構造、結晶性および多形性を明らかにするために広く用いられている。実施例10で得られた塩酸塩の試料の結晶形について、Phillips回折計を用いて粉末X線回折(XRPD)パタンを集めた。測定は、3.0080度から39.9830度(2θ)まで行った。
実施例10で得られた塩酸塩の試料の示差走査熱測定(DSC)を行った。装置としては、TA Instruments DSC 2910を用い、窒素雰囲気中、開いたパンを用いた。20℃から175℃までの昇温速度を10℃/分、175℃から255℃までの昇温速度を2℃/分とした。結果を図2に示す。その結果、184℃付近を開始点とする幅広い融点が示された後、227℃より高温に発熱分解が示された。
Me:メチル
Et:エチル
iPr:イソプロピル
Bu:ブチル
Ac:アセチル
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
NBS:N−ブロモスクシンイミド
NIS:N−ヨードスクシンイミド
DMF:N,N’−ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
TBHP:tert−ブチルヒドロペルオキシド
MTBE:メチル−tert−ブチルエーテル
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
TBS:tert−ブチルジメチルシリル
TMS:トリメチルシリル
TES:トリエチルシリル
DMSO:ジメチルスルホキシド
TfOH:トリフルオロメタンスルホン酸
LHMDS:リチウムヘキサメチルジシラジド
Ts:p−トルエンスルホニル(トシル)
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
GC:ガスクロマトグラフィー
NMR:核磁気共鳴
DSC:示差走査熱測定
TLC:薄層クロマトグラフィー
XRPD:粉末X線回折
rt:室温
Claims (36)
- 式(IA)に示される化合物およびその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
(1)水素、
(2)C1-10アルキル基、
(3)C3-8シクロアルキル基、および
(4)−(CH2)n−フェニル基
からなる群から選択される。
ただし、nは1または2であり、前記アルキル基、前記シクロアルキル基および前記フェニル基は、未置換または一以上のハロゲン、水酸基、C1-6アルキル基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されている。
Xは、
(1)ハロゲンおよび
(2)水素
からなる群から選択される。)
(A)式(II)に示される化合物を酸化して、式(IV)に示される化合物を形成する工程と、
(1)−OH、
(2)−O−Ra、および
(3)−NRbRc
からなる群から選択される。
ただし、Raは、
(a)C1-10アルキル基、および
(b)C3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Raは、未置換または一以上の
(i)C1-10アルコキシ基、
(ii)水酸基、
(iii)ハロゲン、
(iv)SRd、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(vi)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vii)NReRf
で置換されている。
Rb、Rc、ReおよびRfは
(a)ハロゲン、
(b)C1-10アルキル基、および
(c)C3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Rb、Rc、ReおよびRfがC1-10アルキル基またはC3-8シクロアルキル基であるとき、前記C1-10アルキル基および前記C3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
(i)水酸基
(ii)C1-10アルコキシ基、
(iii)SRd、
(iv)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vi)NRgRh
で置換されている。
ただし、RgおよびRhは、水素、C1-10アルキル基、またはC3-8シクロアルキル基である。
あるいは、RbおよびRcが、これらが結合するN原子とともに下記式に示す基を形成している。
(i)水酸基
(ii)C1-10アルコキシ基
(iii)SRd、
(iv)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vi)NRgRh
で置換されていてもよい。
Rdは、水素またはC1-10アルキル基である。
また、R4は、
(1)水素
(2)C1-10アルキル基、
(3)Si−(R9)(R10)(R11)、
(4)C(=O)−R12、
(5)CH2−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、C1-10アルキル基およびC1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
(6)(CH2)p−O−(CH2)q−X’−R14、および
(7)テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、R9、R10およびR11は、それぞれ、C1-10アルキル基またはフェニル基であり、R14は、
(a)水素および
(b)C1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、pは1または2であり、
qは1から10の整数であり、
X’はOまたは単結合である。)
(1)水素
(2)C1-10アルキル基、
(3)C3-8シクロアルキル基、および
(4)(CH2)mフェニル基
からなる群から選択される。
ただし、mは0、1または2である。
また、R7は、
(1)水素、および
(2)Si−(R9)(R10)(R11)、
からなる群から選択される。ただしR9、R10およびR11は、それぞれ、C1-10アルキル基またはフェニル基である。)
を含む製造方法。 - 請求項1に記載の製造方法において、R5およびR6がメチル基である製造方法。
- 請求項1に記載の製造方法において、R5およびR6がフェニル基である製造方法。
- 請求項1に記載の製造方法において、R3がメトキシ基である製造方法。
- 請求項1に記載の製造方法において、R1およびR2が水素である製造方法。
- 請求項1に記載の製造方法において、R7がトリメチルシリル基である製造方法。
- 請求項1に記載の製造方法において、Xが水素である製造方法。
- 請求項1に記載の製造方法において、Xがフルオロ基である製造方法。
- 請求項1に記載の製造方法において、R4がtert−ブチルジメチルシリル基である製造方法。
- 式(IA)に示される化合物およびその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
(1)水素、
(2)C1-10アルキル基、
(3)C3-8シクロアルキル基、および
(4)−(CH2)n−フェニル基
からなる群から選択される。
ただし、nは1または2であり、前記アルキル基、前記シクロアルキル基および前記フェニル基は、未置換または一以上のハロゲン、水酸基、C1-6アルキル基もしくはC1-6アルコキシ基で置換されている。
Xは、
(1)ハロゲンおよび
(2)水素
からなる群から選択される。)
式(IX)に示される化合物を前記式(IA)に示される化合物に変換する工程を含む製造方法。
(1)水素、
(2)C1-10アルキル基、
(3)C3-8シクロアルキル基、および
(4)(CH2)m−フェニル基
からなる群から選択される。
ただし、mは0、1または2である。) - 請求項10に記載の製造方法において、R5およびR6がメチル基である製造方法。
- 請求項10に記載の製造方法において、R5およびR6がフェニル基である製造方法。
- 請求項10に記載の製造方法において、Xがフルオロ基である製造方法。
- 請求項10に記載の製造方法において、Xが水素である製造方法。
- 式(II)に示される化合物の製造方法であって、
(1)−OH、
(2)−O−Ra、および
(3)−NRbRc
からなる群から選択される。
ただし、Raは、
(a)C1-10アルキル基、および
(b)C3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Raは、未置換または一以上の
(i)C1-10アルコキシ基、
(ii)水酸基、
(iii)ハロゲン、
(iv)SRd、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(vi)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vii)NReRf
で置換されている。
Rb、Rc、ReおよびRfは
(a)水素、
(b)C1-10アルキル基、および
(c)C3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、
Rb、Rc、ReおよびRfがC1-10アルキル基またはC3-8シクロアルキル基であるとき、前記C1-10アルキル基および前記C3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
(i)水酸基
(ii)C1-10アルコキシ基、
(iii)SRd、
(iv)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vi)NRgRh
で置換されている。
ただし、RgおよびRhは、水素、C1-10アルキル基、またはC3-8シクロアルキル基である。
あるいは、RbおよびRcが、これらが結合するN原子とともに下記式に示す基を形成している。
(i)水酸基
(ii)C1-10アルコキシ基
(iii)SRd、
(iv)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vi)NRgRh
で置換されていてもよい。
Rdは、水素またはC1-10アルキル基である。
Xは、
(1)ハロゲン、および
(2)水素
からなる群から選択される。
また、R4は、
(1)水素
(2)C1-10アルキル基、
(3)Si−(R9)(R10)(R11)、
(4)C(=O)−R12、
(5)CH2−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、C1-10アルキル基およびC1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
(6)(CH2)p−O−(CH2)q−X’−R14、および
(7)テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、R9、R10およびR11は、それぞれ、C1-10アルキル基またはフェニル基であり、R14は、
(a)水素および
(b)C1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、pは1または2であり、
qは1から10の整数であり、
X’はOまたは単結合である。)
(A)式(X)に示される化合物を式(XI)に示される化合物に変換する工程と、
を含む製造方法。 - 請求項5に記載の製造方法において、
式(X)に示される化合物を式(XI)に示される化合物に変換する前記工程が、過酸化物源および触媒量のVO(acac)2の存在下で、式(X)に示される化合物をエポキシ化する工程を含む製造方法。 - 請求項5に記載の製造方法において、
式(X)に示される化合物を式(XI)に示される化合物に変換する前記工程が、式(X)に示される化合物をハロゲン化剤で処理した後、塩基処理する工程を含む製造方法。 - 請求項15に記載の製造方法において、Xがフルオロ基である製造方法。
- 請求項15に記載の製造方法において、Xが水素である製造方法。
- 請求項20に記載の製造方法において、Xがフルオロ基である製造方法。
- 請求項20に記載の製造方法において、Xが水素である製造方法。
- 式(XII)に示す化合物の製造方法であって、
(1)−OH、
(2)−O−Ra、および
(3)−NRbRc
からなる群から選択される。
ただし、Raは、
(a)C1-10アルキル基、および
(b)C3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Raは、未置換または一以上の
(i)C1-10アルコキシ基、
(ii)水酸基、
(iii)ハロゲン、
(iv)SRd、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(vi)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vii)NReRf
で置換されている。
Rb、Rc、ReおよびRfは
(a)水素、
(b)C1-10アルキル基、および
(c)C3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、
Rb、Rc、ReおよびRfがC1-10アルキル基またはC3-8シクロアルキル基であるとき、前記C1-10アルキル基および前記C3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
(i)水酸基
(ii)C1-10アルコキシ基、
(iii)SRd、
(iv)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vi)NRgRh
で置換されている。
ただし、RgおよびRhは、水素、C1-10アルキル基、またはC3-8シクロアルキル基である。
あるいは、RbおよびRcが、これらが結合するN原子とともに下記式に示す基を形成している。
(i)水酸基
(ii)C1-10アルコキシ基
(iii)SRd、
(iv)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vi)NRgRh
で置換されていてもよい。
Rdは、水素またはC1-10アルキル基である。
Xは、
(1)ハロゲン、および
(2)水素
からなる群から選択される。)
(A)式(II)に示される化合物を式(XIII)に示される化合物に変換する工程と、
(1)水素
(2)C1-10アルキル基、
(3)Si−(R9)(R10)(R11)、
(4)C(=O)−R12、
(5)CH2−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、C1-10アルキル基およびC1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
(6)(CH2)p−O−(CH2)q−X’−R14、および
(7)テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、R9、R10およびR11は、それぞれ、C1-10アルキル基またはフェニル基であり、R14は、
(a)水素および
(b)C1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、pは1または2であり、
qは1から10の整数であり、
X’はOまたは単結合である。)
(1)ハロゲン、および
(2)O−SO2−R12、ただし、R12は、
(a)C1-10アルキル基、
(b)C1-10パーフルオロアルキル基または
(c)未置換またはニトロ基、ハロゲン、C1-10アルキル基またはC1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されたフェニル基からなる群から選択される。)
(B)R4を除去して式(XIV)に示す化合物を形成する工程と、
を含む製造方法。 - 請求項23に記載の製造方法において、R3がメトキシ基である製造方法。
- 式(XII’)に示す化合物の製造方法であって、
(1)−OH、
(2)−O−Ra、および
(3)−NRbRc
からなる群から選択される。
ただし、Raは、
(a)C1-10アルキル基、および
(b)C3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Raは、未置換または一以上の
(i)C1-10アルコキシ基、
(ii)水酸基、
(iii)ハロゲン、
(iv)SRd、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(vi)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vii)NReRf
で置換されている。
Rb、Rc、ReおよびRfは
(a)水素、
(b)C1-10アルキル基、および
(c)C3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、
Rb、Rc、ReおよびRfがC1-10アルキル基またはC3-8シクロアルキル基であるとき、前記C1-10アルキル基および前記C3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
(i)水酸基
(ii)C1-10アルコキシ基、
(iii)SRd、
(iv)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vi)NRgRh、
で置換されている。
ただし、RgおよびRhは、水素、C1-10アルキル基、またはC3-8シクロアルキル基からなる群から選択される。
Rdは、水素またはC1-10アルキル基である。
あるいは、RbおよびRcが、これらが結合するN原子とともに下記式に示す基を形成している。
(i)水酸基
(ii)C1-10アルコキシ基
(iii)SRd、
(iv)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vi)NRgRh
で置換されていてもよい。
Xは、
(1)ハロゲン、および
(2)水素
からなる群から選択される。
R4は、
(1)水素
(2)C1-10アルキル基、
(3)Si−(R9)(R10)(R11)、
(4)C(=O)−R12、
(5)CH2−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、C1-10およびC1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
(6)(CH2)p−O−(CH2)q−X’−R14、および
(7)テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、R9、R10およびR11は、それぞれ、C1-10アルキル基またはフェニル基であり、R14は、
(a)水素および
(b)C1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、pは1または2であり、
qは1から10の整数であり、
X’はOまたは単結合である。)
式(IV)に示される化合物を式(XII’)に示される化合物に変換する工程を含む製造方法。
- 式(VII)に示す化合物およびその塩。
(1)−OH、
(2)−O−Ra、および
(3)−NRbRc
からなる群から選択される。
ただし、Raは、
(a)C1-10アルキル基、および
(b)C3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Raは、未置換または一以上の
(i)C1-10アルコキシ基、
(ii)水酸基、
(iii)ハロゲン、
(iv)SRd、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(vi)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vii)NReRf
で置換されている。
Rb、Rc、ReおよびRfは
(a)水素、
(b)C1-10アルキル基、および
(c)C3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、
Rb、Rc、ReおよびRfがC1-10アルキル基またはC3-8シクロアルキル基であるとき、前記C1-10アルキル基および前記C3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
(i)水酸基
(ii)C1-10アルコキシ基、
(iii)SRd、
(iv)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vi)NRgRh
で置換されている。
ただし、RgおよびRhは、水素、C1-10アルキル基、またはC3-8シクロアルキル基からなる群から選択される。
Rdは、水素またはC1-10アルキル基である。
あるいは、RbおよびRcが、これらが結合するN原子とともに下記式に示す基を形成している。
(i)水酸基
(ii)C1-10アルコキシ基
(iii)SRd、
(iv)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vi)NRgRh
で置換されていてもよい。
R5およびR6は、独立して、
(1)水素
(2)C1-10アルキル基、
(3)C3-8シクロアルキル基、および
(4)(CH2)m−フェニル基
からなる群から選択される。
ただし、mは0、1または2である。
また、Xは、
(1)ハロゲンおよび
(2)水素
からなる群から選択される。) - 式(VIII)に示す化合物およびその塩。
(1)−OH、
(2)−O−Ra、および
(3)−NRbRc
からなる群から選択される。
ただし、Raは、
(a)C1-10アルキル基、および
(b)C3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Raは、未置換または一以上の
(i)C1-10アルコキシ基、
(ii)水酸基、
(iii)ハロゲン、
(iv)SRd、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(vi)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vii)NReRf
で置換されている。
Rb、Rc、ReおよびRfは
(a)水素、
(b)C1-10アルキル基、および
(c)C3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Rb、Rc、ReおよびRfがC1-10アルキル基またはC3-8シクロアルキル基であるとき、前記C1-10アルキル基および前記C3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
(i)水酸基
(ii)C1-10アルコキシ基、
(iii)SRd、
(iv)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vi)NRgRh
で置換されている。
ただし、RgおよびRhは、水素、C1-10アルキル基、またはC3-8シクロアルキル基である。
Rdは、水素またはC1-10アルキル基である。
あるいは、RbおよびRcが、これらが結合するN原子とともに下記式に示す基を形成している。
(i)水酸基
(ii)C1-10アルコキシ基
(iii)SRd、
(iv)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vi)NRgRh
で置換されていてもよい。
R5およびR6は、独立して、
(1)水素
(2)C1-10アルキル基、
(3)C3-8シクロアルキル基、および
(4)(CH2)mフェニル基
からなる群から選択される。
ただし、mは0、1または2である。
また、Xは、
(1)ハロゲンおよび
(2)水素
からなる群から選択される。) - 式(XA)に示す化合物およびその塩。
(1)−OH、
(2)−O−Ra、および
(3)−NRbRc
からなる群から選択される。
ただし、Raは、
(a)C1-10アルキル基、および
(b)C3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Raは、未置換または一以上の
(i)C1-10アルコキシ基、
(ii)水酸基、
(iii)ハロゲン、
(iv)SRd、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(vi)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vii)NReRf
で置換されている。
Rb、Rc、ReおよびRfは
(a)水素、
(b)C1-10アルキル基、および
(c)C3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、
Rb、Rc、ReおよびRfがC1-10アルキル基またはC3-8シクロアルキル基であるとき、前記C1-10アルキル基および前記C3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
(i)水酸基
(ii)C1-10アルコキシ基、
(iii)SRd、
(iv)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vi)NRgRh
で置換されている。
ただし、RgおよびRhは、水素、C1-10アルキル基、またはC3-8シクロアルキル基である。
あるいは、RbおよびRcが、これらが結合するN原子とともに下記式に示す基を形成している。
(i)水酸基
(ii)C1-10アルコキシ基
(iii)SRd、
(iv)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vi)NRgRh
で置換されていてもよい。
Rdは、水素またはC1-10アルキル基である。) - 式(XI)に示す化合物およびその塩。
(1)−OH、
(2)−O−Ra、および
(3)−NRbRc
からなる群から選択される。
ただし、Raは、
(a)C1-10アルキル基、および
(b)C3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Raは、未置換または一以上の
(i)C1-10アルコキシ基、
(ii)水酸基、
(iii)ハロゲン、
(iv)SRd、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(vi)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vii)NReRf
で置換されている。
Rb、Rc、ReおよびRfは
(a)水素、
(b)C1-10アルキル基、および
(c)C3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、
Rb、Rc、ReおよびRfがC1-10アルキル基またはC3-8シクロアルキル基であるとき、前記C1-10アルキル基および前記C3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
(i)水酸基
(ii)C1-10アルコキシ基、
(iii)SRd、
(iv)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vi)NRgRh
で置換されている。
ただし、RgおよびRhは、水素、C1-10アルキル基、およびC3-8シクロアルキル基である。
あるいは、RbおよびRcが、これらが結合するN原子とともに下記式に示す基を形成している。
(i)水酸基
(ii)C1-10アルコキシ基
(iii)SRd、
(iv)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vi)NRgRh
で置換されていてもよい。
Rdは、水素またはC1-10アルキル基である。
R4は、
(1)水素
(2)C1-10アルキル基、
(3)Si−(R9)(R10)(R11)、
(4)C(=O)−R12、
(5)CH2−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、C1-10アルキル基およびC1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
(6)(CH2)p−O−(CH2)q−X’−R14、および
(7)テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、R9、R10およびR11は、それぞれ、C1-10アルキル基またはフェニル基であり、R14は、
(a)水素および
(b)C1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、pは1または2であり、
qは1から10の整数であり、
X’はOまたは単結合である。
Xは、
(1)ハロゲンおよび
(2)水素
からなる群から選択される。) - 式(IVA)に示す化合物およびその塩。
(1)ハロゲンおよび
(2)水素
からなる群から選択される。
また、R4は、
(1)水素
(2)C1-10アルキル基、
(3)Si−(R9)(R10)(R11)、
(4)C(=O)−R12、
(5)CH2−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、C1-10アルキル基およびC1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
(6)(CH2)p−O−(CH2)q−X’−R14、および
(7)テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、R9、R10およびR11は、それぞれ、C1-10アルキル基またはフェニル基であり、R14は、
(a)水素および
(b)C1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、pは1または2であり、
qは1から10の整数であり、
X’はOまたは単結合である。) - 式(II)に示す化合物およびその塩。
(1)−OH、
(2)−O−Ra、および
(3)−NRbRc
からなる群から選択される。
ただし、Raは、
(a)C1-10アルキル基、および
(b)C3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、Raは、未置換または一以上の
(i)C1-10アルコキシ基、
(ii)水酸基、
(iii)ハロゲン、
(iv)SRd、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(vi)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vii)NReRf
で置換されている。
Rb、Rc、ReおよびRfは
(a)水素、
(b)C1-10アルキル基、および
(c)C3-8シクロアルキル基
からなる群から選択され、
Rb、Rc、ReおよびRfがC1-10アルキル基またはC3-8シクロアルキル基であるとき、前記C1-10アルキル基および前記C3-8シクロアルキル基は、未置換または一以上の
(i)水酸基
(ii)C1-10アルコキシ基、
(iii)SRd、
(iv)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vi)NRgRh
で置換されている。
ただし、RgおよびRhは、水素、C1-10アルキル基、およびC3-8シクロアルキル基である。
あるいは、RbおよびRcが、これらが結合するN原子とともに下記式に示す基を形成している。
(i)水酸基
(ii)C1-10アルコキシ基
(iii)SRd、
(iv)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたアリール基、
(v)未置換または一以上の水酸基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基またはハロゲンで置換されたヘテロアリール基、および
(vi)NRgRh
で置換されていてもよい。
Rdは、水素またはC1-10アルキル基である。
R4は、
(1)水素
(2)C1-10アルキル基、
(3)Si−(R9)(R10)(R11)、
(4)C(=O)−R12、
(5)CH2−フェニル基、ただし、前記フェニル基は未置換またはニトロ基、ハロゲン、C1-10アルキル基およびC1-10アルコキシ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されている。
(6)(CH2)p−O−(CH2)q−X’−R14、および
(7)テトラヒドロピラニル基
からなる群から選択される。
ただし、R9、R10およびR11は、それぞれ、C1-10アルキル基またはフェニル基であり、R14は、
(a)水素および
(b)C1-10アルキル基
からなる群から選択される。
また、pは1または2であり、
qは1から10の整数であり、
X’はOまたは単結合である。
Xは、
(1)ハロゲン、および
(2)水素
からなる群から選択される。) - 請求項34に記載の化合物の多形体であって、当該多形体が、CuKα線に粉末X線回折で決定される格子面間隔が約5.37オングストロームである多形体。
- 請求項35に記載の多形体において、さらに、CuKα線による粉末X線回折で決定される格子面間隔が、約4.52、4.05、3.84、3.37、2.96、2.73、2.67、2.59または2.42オングストロームのうち少なくとも一つを有する多形体。
- 請求項34に記載の多形体において、示差走査熱量測定による融解開始温度の外挿値が約184℃である多形体。
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