JP2016519669A - ジフルオロラクタムアナログを合成する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中:
L1は、
a)C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレン;又は
b)−(CH2)n1−G2−(CH2)p−、−(CH2)n2−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n2−C(R12)=C(R12)−G2−(式中、n1は、は、2、3、4、又は5であり、n2は、1、2、又は3であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つ、n1+p=2、3、4、5、又は6である)であり;
G2は、
であり;
R1は、カルボン酸又は保護されたカルボン酸であり;
R12は、各出現で、独立に、H又はC1−C4アルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立に、H又はC1−C4アルキルであるか;或いは、R4とR5は、それらが結合している炭素と共に、C3−C5シクロアルキルを形成し;
R6は、アリール、ヘテロアリール、C3−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルキニル、C3−C10ハロアルキル、C3−C10ハロアルケニル、C3−C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;式中、アリール及びヘテロアリールは、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ;及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;
L3は、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレンであり;且つ
R7は、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;式中、R7は、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されている)
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を調製するプロセスであって;
式(10)
の化合物を、カルボニル還元剤と反応させること;及び、R1が保護されたカルボン酸である場合、任意選択で保護されたカルボン酸を脱保護することを含む方法が提供される。
(式中:
L1は、
a)C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレン;又は
b)−(CH2)n1−G2−(CH2)p−、−(CH2)n2−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n2−C(R12)=C(R12)−G2−(式中、n1は、2、3、4、又は5であり、n2は、1、2、又は3であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つ、n1+p=2、3、4、5、又は6である)であり;
G2は
であり;
R1は、保護されたカルボン酸であり;
R12は、各出現で、独立に、H又はC1−C4アルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立に、H又はC1−C4アルキルであるか;或いは、R4とR5は、それらが結合している炭素と共に、C3−C5シクロアルキルを形成し;
R6は、アリール、ヘテロアリール、C3−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルキニル、C3−C10ハロアルキル、C3−C10ハロアルケニル、C3−C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;式中、アリール及びヘテロアリールは、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ;及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;
L3は、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレンであり;
R7は、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;式中、R7は、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;且つ
R15は、C1−C6アルキルである)。
(式中:
L1は
a)C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレン;又は
b)−(CH2)n1−G2−(CH2)p−、−(CH2)n2−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n2−C(R12)=C(R12)−G2−(式中、n1は、2、3、4、又は5であり、n2は、1、2、又は3であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つ、n1+p=2、3、4、5、又は6である)であり;
G2は、
であり;
R1は、保護されたカルボン酸であり;且つ
R12は、各出現で、独立に、H又はC1−C4アルキルである)。
(式中:
X1は、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホナート、フルオロアルキルスルホナート、及びアリールスルホナートからなる群から選択される脱離基であり;
PGは、保護基であり;
L1は
a)C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレン;又は
b)−(CH2)n1−G2−(CH2)p−、−(CH2)n2−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n2−C(R12)=C(R12)−G2−(式中、n1は、2、3、4、又は5であり、n2は、1、2、又は3であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つ、n1+p=2、3、4、5、又は6である)であり;
G2は、
であり;
R1は、保護されたカルボン酸であり;且つ
R12は、各出現で、独立に、H又はC1−C4アルキルである)。
(式中:
L1は
a)C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレン;又は
b)−(CH2)n1−G2−(CH2)p−、−(CH2)n2−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n2−C(R12)=C(R12)−G2−(式中、n1は、2、3、4、又は5であり、n2は、1、2、又は3であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つ、n1+p=2、3、4、5、又は6である)であり;
G2は
であり;
R1は、カルボン酸又は保護されたカルボン酸であり;
R12は、各出現で、独立に、H又はC1−C4アルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立に、H又はC1−C4アルキルであるか;或いは、R4とR5は、それらが結合している炭素と共に、C3−C5シクロアルキルを形成し;
R6は、アリール、ヘテロアリール、C3−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルキニル、C3−C10ハロアルキル、C3−C10ハロアルケニル、C3−C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;式中、アリール及びヘテロアリールは、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ;及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;
L3は、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレンであり;且つ
R7は、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;式中、R7は、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されている)。
(式中:
L1は
a)C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレン;又は
b)−(CH2)n1−G2−(CH2)p−、−(CH2)n2−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n2−C(R12)=C(R12)−G2−(式中、n1は、2、3、4、又は5であり、n2は、1、2、又は3であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つ、n1+p=2、3、4、5、又は6である)であり;
G2は
であり;
R1は、保護されたカルボン酸であり;
R12は、各出現で、独立に、H又はC1−C4アルキルであり;且つ
R20は、H又はヒドロキシル保護基である)。
(式中、各R13は、独立に、C1−C3アルキル又はフェニルであるか、或いは、R13基は、それらが結合する炭素と共に、C3−C6シクロアルキルを形成する)。
(式中:
R4及びR5は、それぞれ独立に、H又はC1−C4アルキルであるか;或いは、R4とR5は、それらが結合している炭素と共に、C3−C5シクロアルキルを形成し;
R6は、アリール、ヘテロアリール、C3−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルキニル、C3−C10ハロアルキル、C3−C10ハロアルケニル、C3−C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;式中、アリール及びヘテロアリールは、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ;及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;
L3は、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレンであり;
R7は、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;式中、R7は、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;且つ
R15は、C1−C6アルキルである)。
X1は、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホナート、フルオロアルキルスルホナート、及びアリールスルホナートからなる群から選択され;
L1は
a)C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレン;又は
b)−(CH2)n1−G2−(CH2)p−、−(CH2)n2−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n2−C(R12)=C(R12)−G2−(式中、n1は、2、3、4、又は5であり、n2は、1、2、又は3であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つ、n1+p=2、3、4、5、又は6である)であり;
G2は、
であり;
R1は、保護されたカルボン酸であり;且つ
R12は、H又はC1−C4アルキルである)。
と反応させて(式中、各R13は、独立に、C1−3アルキル又はフェニルであるか、或いは、それらが結合する炭素原子と共にC3−C6シクロアルキルを形成し、アルキル化剤は含み、R14は、メチル又はエチルである)、式(1)の化合物を発生させることができる。
本明細書での用語「アルキル」は、1〜10個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、及びn−デシルがあるが、これらに限定されない。
本発明の第一の態様において、式(IA)の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を調製する方法であって、式(10)の化合物をカルボニル還元剤と反応させることを含み、R1が保護されたカルボン酸である場合、任意選択で保護されたカルボン酸を脱保護することを含む方法が提供される。
L1は
a)C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレン;又は
b)−(CH2)n1−G2−(CH2)p−、−(CH2)n2−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n2−C(R12)=C(R12)−G2−(式中、n1は、2、3、4、又は5であり、n2は、1、2、又は3であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つ、n1+p=2、3、4、5、又は6である)であり;
G2は
であり;
R1は、カルボン酸又は保護されたカルボン酸であり;
R12は、各出現で、独立に、H又はC1−C4アルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立に、H又はC1−C4アルキルであるか;或いは、R4とR5は、それらが結合している炭素と共に、C3−C5シクロアルキルを形成し;
R6は、アリール、ヘテロアリール、C3−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルキニル、C3−C10ハロアルキル、C3−C10ハロアルケニル、C3−C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;式中、アリール及びヘテロアリールは、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ;及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;
L3は、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレンであり;且つ
R7は、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;式中、R7は、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されている)。
L1が、n−ヘキシレン、−(CH2)3−G2−、−CH2−C≡C−G2−、又は−CH2−C(H)=C(H)−G2−であり;
G2が
であり;
R4及びR5が、それぞれ独立に、H又はC1−C4アルキルであり;
R6が、フェニル、C3−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルキニル、C3−C10ハロアルキル、C3−C10ハロアルケニル、C3−C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;式中、フェニルが、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;且つ
R7が、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されているフェニルである、式(IA)の化合物の一群を調製するプロセスがある。
L1が、−(CH2)3−G2−であり;
G2が
であり;
R4及びR5が、それぞれ独立に、H又はメチルであり;
R6が、−CH2−C≡C−C1−C4アルキル又はL3−R7であり;
L3が、C3−C6アルキレンであり;且つ
R7が、フェニルである、式(IA)の化合物の下位群を調製するプロセスがある。
及びカテコールボランなどの不斉還元剤である。
である。いくつかの実施において、X1−L1−R1のL1は、C3−C7アルキニレン基を含む。例えば、X1−L1−R1は、
である。いくつかの実施において、X1−L1−R1のL1は−(CH2)n−G2−を含み、式中、G2が
であり、且つnが2であるか、G2が
であり、且つnが3である。例えば、X1−L1−R1は、
である。
塩基は、水素化リチウム、水素化ナトリウム、又は水素化カリウムなどのアルカリ水素化物を含み、有機溶媒は、DMF又はジメチルアセトアミド(DMA)を含む。いくつかのさらなる実施において、式(6)の化合物を調製するための反応混合物は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、又はヨウ化セシウムなどのアルカリヨウ化物を含み得る。
L1が
a)C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレン;又は
b)−(CH2)n1−G2−(CH2)p−、−(CH2)n2−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n2−C(R12)=C(R12)−G2−(式中、n1は、2、3、4、又は5であり、n2は、1、2、又は3であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つ、n1+p=2、3、4、5、又は6である)であり;
G2が
であり;
R1が、保護されたカルボン酸であり;
R12が、各出現で、独立に、H又はC1−C4アルキルであり;
R4及びR5が、それぞれ独立に、H又はC1−C4アルキルであるか;或いは、R4とR5が、それらが結合している炭素と共に、C3−C5シクロアルキルを形成し;
R6が、アリール、ヘテロアリール、C3−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルキニル、C3−C10ハロアルキル、C3−C10ハロアルケニル、C3−C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;式中、アリール及びヘテロアリールが、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ;及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;
L3が、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレンであり;
R7が、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;式中、R7が、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;且つ
R15が、C1−C6アルキルである、式(10)の化合物の一群を調製するプロセスがある。
L1が、n−ヘキシレン、−(CH2)3−G2−、−CH2−C≡C−G2−、又は−CH2−C(H)=C(H)−G2−であり;
G2が
であり;
R4及びR5が、それぞれ独立に、H又はC1−C4アルキルであり;
R6が、フェニル、C3−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルキニル、C3−C10ハロアルキル、C3−C10ハロアルケニル、C3−C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;式中、フェニルが、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;且つ
R7が、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されているフェニルである、式(10)の化合物の下位群を調製するプロセスがある。
L1が、−(CH2)3−G2−であり;
R4及びR5が、それぞれ独立に、H又はメチルであり;
R6が、−CH2−C≡C−C1−C4アルキル又はL3−R7であり;
L3が、C3−C6アルキレンであり;且つ
R7が、フェニルである、式(10)の化合物の下位群を調製するプロセスがある。
L1が
a)C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレン;又は
b)−(CH2)n1−G2−(CH2)p−、−(CH2)n2−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n2−C(R12)=C(R12)−G2−(式中、n1は、2、3、4、又は5であり、n2は、1、2、又は3であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つ、n1+p=2、3、4、5、又は6である)であり;
G2が
であり;
R1が、保護されたカルボン酸であり;且つ
R12が、各出現で、独立に、H又はC1−C4アルキルである、式(8)の化合物の一群を調製するプロセスがある。
R1が、保護されたカルボン酸であり;
L1が、−ヘキシレン、−(CH2)3−G2−、−CH2−C≡C−G2−、又は−CH2−C(H)=C(H)−G2−であり;且つ
G2が
である、式(8)の化合物の下位群を調製するプロセスがある。
R1が、保護されたカルボン酸であり;且つ
L1が、−(CH2)3−G2−である、式(8)の化合物の下位群を調製するプロセスがある。
X1が、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホナート、フルオロアルキルスルホナート、及びアリールスルホナートからなる群から選択される脱離基であり;
PGが、保護基であり;
L1が
a)C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレン;又は
b)−(CH2)n1−G2−(CH2)p−、−(CH2)n2−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n2−C(R12)=C(R12)−G2−(式中、n1は、2、3、4、又は5であり、n2は、1、2、又は3であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つ、n1+p=2、3、4、5、又は6である)であり;
G2が
であり;
R1が、保護されたカルボン酸であり;且つ
R12が、各出現で、独立に、H又はC1−C4アルキルである、式(6)の化合物の一群を調製するプロセスがある。
L1が、n−ヘキシレン、−(CH2)3−G2−、−CH2−C≡C−G2−、又は−CH2−C(H)=C(H)−G2−であり;
G2が
であり;
R1が、保護されたカルボン酸であり
PGが、−Si(R21)3、1−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルであり;且つ
R21が、各出現で、C1−C4アルキル及びフェニルから独立に選択される、式(6)の化合物の下位群を調製するプロセスがある
L1が、−(CH2)3−G2−であり;且つ
PGが、−Si(R21)3である、式(6)の化合物の下位群を調製するプロセスがある。
の化合物との反応により、式(0)の化合物から式(1)の化合物を調製するプロセスも提供される(式中、各R13は、独立に、C1−C3アルキル又はフェニルであるか、或いは、R13基は、それらが結合する炭素と共に、C3−C6シクロアルキルを形成し;且つ、R14は、メチル又はエチルである)。いくつかの実施において、酸は、カンファースルホン酸(CSA)、p−トルエンスルホン酸(TsOH)、又はトリフルオロ酢酸(TFA)を含む。そのため、いくつかの実施において、式
の化合物は2,2−ジメトキシプロパンを含み、酸はカンファースルホン酸を含む。
R4がC1−C4アルキルであり、R5が水素であり、R6が本明細書に定義される通りである式(9)の化合物を、以下に記載されるシーケンスに従って調製できる。式(12)のカルボン酸は、ジクロロメタンの存在下、例えば、塩化オキサリル及びDMFとの反応により、対応する酸クロリド(13)に転化できる。
式(IA)の化合物の−L1−R1が
を含む(式中、R1はCOOR10である)場合のいくつかの方法は、塩基及び有機溶媒の存在下で、式(21)の化合物を式(22)の化合物と反応させて式(23)の化合物を発生させること;及び
式(23)の化合物の式(24)の化合物へのエステル化
(式中、R10はC1−C4アルキルである);及び式(24)の化合物の式(6)の化合物への転化の工程をさらに含む。いくつかの実施において、(21)と(22)の(23)への転化に使用される塩基は、リチウムアミド塩基でよい。例えば、塩基は、LiHMDSなどのビス(トリアルキルシリル)アミドでも、LDAなどのリチウムジアルキルアミドでもよい。いくつかの実施において、有機溶媒はエーテル溶媒でよい。例えば、有機溶媒はTHFを含む。
別な態様において、式(10)の化合物
又はその塩が提供される(式中:
L1は
a)C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレン;又は
b)−(CH2)n1−G2−(CH2)p−、−(CH2)n2−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n2−C(R12)=C(R12)−G2−(式中、n1は、2、3、4、又は5であり、n2は、1、2、又は3であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つ、n1+p=2、3、4、5、又は6である)であり;
G2は
であり;
R1は、カルボン酸又は保護されたカルボン酸であり;
R12は、各出現で、独立に、H又はC1−C4アルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立に、H又はC1−C4アルキルであるか;或いは、R4とR5は、それらが結合している炭素と共に、C3−C5シクロアルキルを形成し;
R6は、アリール、ヘテロアリール、C3−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルキニル、C3−C10ハロアルキル、C3−C10ハロアルケニル、C3−C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;式中、アリール及びヘテロアリールは、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ;及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;
L3は、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレンであり;且つ
R7は、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;式中、R7は、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されている)。
L1が、n−ヘキシレン、−(CH2)3−G2−、−CH2−C≡C−G2−、又は−CH2−C(H)=C(H)−G2−であり;
G2が
であり;
R4及びR5が、それぞれ独立に、H又はC1−C4アルキルであり;
R6が、フェニル、C3−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルキニル、C3−C10ハロアルキル、C3−C10ハロアルケニル、C3−C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;式中、フェニルが、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;且つ
R7がフェニルであり;式中、R7が、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されている、式(10)の化合物の一群が提供される。
L1が、−(CH2)3−G2−であり;
R4がメチルであり;
R5が水素であり;
R6が、−CH2−C≡C−C1−C4アルキル又はL3−R7であり;
L3が、C3−C6アルキレンであり;且つ
R7がフェニルである、式(10)の化合物の下位群が提供される。
L1が−(CH2)3−G2−であり;
R4が水素であり;
R5がメチルであり;
R6が、−CH2−C≡C−C1−C4アルキル又はL3−R7であり;
L3が、C3−C6アルキレンであり;且つ
R7がフェニルである、式(10)の化合物の下位群が提供される。
(式中:
L1は
a)C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレン;又は
b)−(CH2)n1−G2−(CH2)p−、−(CH2)n2−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n2−C(R12)=C(R12)−G2−(式中、n1は、2、3、4、又は5であり、n2は、1、2、又は3であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つ、n1+p=2、3、4、5、又は6である)であり;
G2は
であり;
R1は、保護されたカルボン酸であり;
R12は、各出現で、独立に、H又はC1−C4アルキルであり;且つ
R20は、H又はヒドロキシル保護基である)。
R1が、保護されたカルボン酸であり;
L1が、n−ヘキシレン、−(CH2)3−G2−、−CH2−C≡C−G2−、又は−CH2−C(H)=C(H)−G2−であり;
G2が
であり;
R20が、H、−Si(R21)3、1−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルであり;且つ
R21が、各出現で、C1−C4アルキル及びフェニルから独立に選択される、式(6.1)の化合物の一群が提供される。
L1が、−(CH2)3−G2−である、式(6.1)の化合物のさらなる下位群が提供される。
(式中、各R13は、独立に、C1−C3アルキル又はフェニルであるか、或いは、R13基は、それらが結合する炭素と共に、C3−C6シクロアルキルを形成する)。
(式中:
R4及びR5は、それぞれ独立に、H又はC1−C4アルキルであるか;或いは、R4とR5は、それらが結合している炭素と共に、C3−C5シクロアルキルを形成し;
R6は、アリール、ヘテロアリール、C3−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルキニル、C3−C10ハロアルキル、C3−C10ハロアルケニル、C3−C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;式中、アリール及びヘテロアリールは、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ;及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;
L3は、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレンであり;
R7は、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;式中、R7は、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;且つ
R15は、C1−C6アルキルである)。
R4及びR5が、それぞれ独立に、H又はC1−C4 アルキルであり;
R6が、フェニル、C3−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルキニル、C3−C10ハロアルキル、C3−C10ハロアルケニル、C3−C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;式中、フェニルが、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;且つ
R7がフェニルであり;式中、R7が、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されている、式(9)の化合物の一群が提供される。
R4がメチルであり;
R5が水素であり;
R6が、−CH2−C≡C−C1−C4アルキル又はL3−R7であり;
L3が、C3−C6アルキレンであり;
R7が、フェニルであり;且つ
R15が、メチル又はエチルである、式(9)の化合物の下位群が提供される。
R4が水素であり;
R5がメチルであり;
R6が、−CH2−C≡C−C1−C4アルキル又はL3−R7であり;
L3が、C3−C6アルキレンであり;
R7が、フェニルであり;且つ
R15が、メチル又はエチルである、式(9)の化合物の別な下位群が提供される。
X1が、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホナート、フルオロアルキルスルホナート、及びアリールスルホナートからなる群から選択され;
L1が
a)C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレン;又は
b)−(CH2)n1−G2−(CH2)p−、−(CH2)n2−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n2−C(R12)=C(R12)−G2−(式中、n1は、2、3、4、又は5であり、n2は、1、2、又は3であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つ、n1+p=2、3、4、5、又は6である)であり;
G2が
であり;
R1が、保護されたカルボン酸であり;且つ
R12が、H又はC1−C4アルキルである、化合物X1−L1−R1が提供される。
R1が、保護されたカルボン酸であり;
L1が、n−ヘキシレン、−(CH2)3−G2−、−CH2−C≡C−G2−、又は−CH2−C(H)=C(H)−G2−であり;且つ
G2が
である、式X1−L1−R1の化合物の一群が提供される。
L1が、−(CH2)3−G2−である、式X1−L1−R1の化合物の下位群が提供される。
本明細書で他に定義されない限り、例示的な実施形態と関連して使用される科学技術用語は、当業者により通常理解されている意味を有するものとする。
Acは、アセチルである;
ACNは、アセトニトリルである;
BBr3は、三臭化ホウ素である;
Bnは、ベンジルである;
BnNH2は、ベンジルアミンである;
BSAは、ウシ血清アルブミンである;
CH2Cl2は、ジクロロメタンである;
CHCl3は、クロロホルムである;
CDCl3は、重水素化クロロホルムである;
CSAは、カンファースルホン酸である;
DCCは、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドである;
DMEは、1,2−ジメトキシエタンである;
DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドである;
DMPは、2,2−ジメトキシプロパン(アセトンジメチルアセタールとも呼ばれる)である;
DMSOは、ジメチルスルホキシドである;
DBUは、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンである;
DIAは、ジイソプロピルアミンである;
DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンである;
EDC/EDACは、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩である;
EDTAは、エチレンジアミン四酢酸である;
EEは、エトキシエタ−1−イルである;
eeは、鏡像体過剰率である;
EIAは、酵素免疫アッセイである;
Etは、エチルである;
EtOAcは、酢酸エチルである;
EtOHは、エタノールである;
Et3Nは、トリエチルアミンである;
HClは、塩化水素である;
HOBtは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールである;
Meは、メチルである;
MeOHは、メタノールである;
MTBEは、メチルtert−ブチルエーテルである;
NaOMeは、ナトリウムメトキシドである;
nBuLi又はn−BuLiは、n−ブチルリチウムである;
NFSi又はNFSIは、N−フルオロベンゼンスルホンイミドである;
NHSは、N−ヒドロキシスクシンイミドである;
NMPは、1−メチル−2−ピロリジノンである;
PGは、保護基である;
Phは、フェニルである;
Pd(PPh3)4は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムである;
PhMeは、トルエンである;
rtは、室温である;
TBAFは、テトラブチルアンモニウムフルオリドである;
TBS又はTBDMSは、tert−ブチルジメチルシリルである;
tBu又はt−Buは、tert−ブチルである;
TEAは、トリエチルアミンである;
TFAは、トリフルオロ酢酸である;
THFは、テトラヒドロフランである;
TMSは、トリメチルシリルである;且つ
トリス−HClは、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール塩酸塩である。
に向けた合成経路
式IAの化合物の合成に使用されるβ−ケト−ホスホナートエステルには市販されているものもあるが、市販の物質からの合成が必要なものもある。以下のスキーム4は、β−ケト−ホスホナートエステル(9)を合成できる方法を記載する。本発明は、中間体の質を向上させることができる、以下の工程に含められ得る工程も与える。
などの有機β−ケトホスホナートエステルを、ホーナー・エモンズ・ワズワースタイプのプロセスで、3a及び3b(スキーム2に示す)などのアルデヒドとの反応カップリングパートナーとして使用して、ラクタム下部鎖スキャホールドを取り付けることができる。そのようなβ−ケトホスホナートエステルは、スキーム6に示される一般的な反応及びその変形版に従って、適切なカルボン酸エステル
を、リチウム化/脱プロトン化されたジアルキルメチルホスホナートとカップリングさせて調製できる。下部鎖の表A〜P/Q(下記)は、例示的な実施形態の種々の下部鎖成分Bを記載する。
(式中、R13及びR14は先に定義されている)などのケタールの、酸で触媒される組込み(工程xviii)により、保護された中間体1を与えることにより達成できる。ワンポット反応技法でのその後の2工程αカルボニル脱プロトンと、それに続くNFSiを使用する求電子フッ素の付加(工程xix)は、α,α−ジフルオロピロリドン中間体2を与える。酸触媒反応、すなわち強酸性スルホン酸カチオン交換樹脂による2の脱保護は、中間体4を与える。4のヒドロキシル部分を保護して(工程xxi)、窒素−炭素結合形成反応及び本発明の化合物の上部鎖の取り付けにすぐに使用できるラクタムスキャホールドを与えることができる。
THF(150mL)中のテノイル酸(10.0g、78mmol)からなる−78℃の溶液に、LDA(85mL、170mmol、2M)を20分かけて滴加し、反応物を40分撹拌した。次いで、反応混合物に、ジブロモプロパン(23.8g、117mmol)を一度に加え、反応物を放置して室温に温め、3日間撹拌した。反応混合物に、それぞれ50mlの塩化アンモニウムの飽和水溶液、塩化ナトリウムの飽和水溶液、及び6NのHClを加えた。有機物質を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し濃縮すると、24.0gの標記化合物を黄色の油として与えた。生成物を精製せずに使用した。TLC Rf 0.5(溶媒系:30:70:1v/v酢酸エチル:ヘキサン:酢酸)。
酢酸エチル(150mL)及びメタノール(15mL)中の5−(3−ブロモプロピル)チオフェン−2−カルボン酸(24g、78mmol)からなる0℃の溶液に、TMS−ジアゾメタン(50mL、100mmol、2M)を1時間かけて滴加し、次いで放置して室温に温め、16時間撹拌した。反応混合物を、後処理なしに減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン(1:80v:v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、4.95g(2工程で24%)の標記化合物を白色の固体として与えた;TLC Rf 0.45(溶媒系:15:85v/v酢酸エチル:ヘキサン);MS(ESI+)m/z 263,265(臭素同位体,各々(M+H)+);1HNMR(CDCl3)δ 7.5(d,1H),6.7(d,1H),3.75(s,3H),3.3(t,2H),2.9(t,2H),2.1−2.0(m,2H).
THF(20mL)中の(S)−4−ベンジルオキサゾリジン−2−オン(0.9g、5.08mmol)の−78℃の溶液に、n−ブチルリチウム(3.5mL、5.59mmol、1.6Mヘキサン溶液)をゆっくりと加えた。混合物を−78℃で2時間撹拌し、その時に5−フェニルペンタノイルクロリド(1g、5.08mmol、5−フェニルペンタン酸の塩化オキサリル及び触媒のDMFによる処理により調製)をゆっくりと加えた。反応混合物を−78℃で2時間撹拌し、次いで、一晩放置して室温にした。混合物を5%KHSO4で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン(25:75v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、1.4g(82%)の標記化合物を透明な油として与えた;TLC Rf 0.40(溶媒系:25:75v/v酢酸エチル−ヘプタン);MS(ESI+)m/z 337.41g(M+H)+,360.2(M+Na)+.
THF(20mL)中の(S)−4−ベンジル−3−(5−フェニルペンタノイル)オキサゾリジン−2−オン(1.24g、3.68mmol)の−78℃の溶液に、リチウムビス−(トリメチルシリル)アミド(4.41mL、4.41mmol、1MのTHF溶液)をゆっくりと加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌し、その時にヨードメタン(0.27mL、4.23mmol)をゆっくりと加え、混合物を放置して室温にして、一晩撹拌した。混合物を5%KHSO4で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘプタン(25:75v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、563mg(43.6%)の標記化合物を透明な油として与えた;TLC Rf 0.53(溶媒系:25:75v/v酢酸エチル−ヘプタン;MS(ESI+)m/z 352.3(M+H)+ 374.2(M+Na)+.
(S)−4−ベンジル−3−((S)−2−メチル−5−フェニルペンタノイル)オキサゾリジン−2−オンの溶液に水を加え、混合物を0℃に冷却し、過酸化水素及び水酸化リチウムを加え、4時間撹拌した。反応混合物を5%KHSO4で酸性化し、酢酸エチルで2回抽出し、有機層をブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン−酢酸(25:75:0.4)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、293mg(95%)の標記化合物を無色の油として与えた;TLC Rf 0.35(溶媒系:25:75:0.4v/v/v酢酸エチル−ヘプタン−酢酸);HPLC保持時間12.08分、固定相:Chiralpak IA 4.6×25mm 5μ、210nmでの紫外検出器、移動相:1mL/分99:1:0.1ヘプタン:2−プロパノール:酢酸、97.22%(S)、2.78%(R)。
ジクロロメタン(20mL)中の(S)−2−メチル−5−フェニルペンタン酸(290mg、1.51mmol)に、N−ヒドロキシスクシンイミド(191mg、1.66mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(203mg、1.66mmol)、及び1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(318mg、1.66mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、次の工程で使用した。
上記からの先の混合物に、R−(−)−2−フェニルグリシノールを加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を濾過し、THFで洗浄し、次いで濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン(60:40v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。クロマトグラフィーから得られた固体を、酢酸エチル−ヘプタンから結晶化すると、198mg(42%)の標記化合物を白色の固体として与えた;TLC Rf 0.21(溶媒系:60:40v/v酢酸エチル−ヘプタン;HPLC保持時間14.68分、固定相:Gemini、5μ C18 250×4.6mm、210nmの紫外波長、移動相:1mL/分、60:40:0.1メタノール−水−酢酸、100%(S);MS(ESI+)m/z 312.2(M+H)+,334.1(M+Na)+.
(S)−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−2−メチル−5−フェニルペンタンアミド(3.5g、11.24mmol)の1,4−ジオキサン(80mL)溶液に、硫酸(36mL、3N水溶液)を加え、混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン−酢酸(30:70:0.4v/v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、2.4g(定量的)の標記化合物を透明な油として与えた;Rf 0.48(溶媒系:30:70:0.4v/v/vエチルアセエート(aceate)−ヘプタン−酢酸;HPLC保持時間26.0分;Chiralpak IA、5μ、4.6×25mm、208nmでの紫外検出器0.75ml/分99:1:0.5v/vヘプタン−2−プロパノール−酢酸;MS(ESI−)m/z 191.1(M−H)−;1H−NMR(CDCl3)δ 7.33−7.27(m,2H),7.22−7.16(m,3H),2.67−2.60(m,2H),2.56−2.46(m,1H),1.80−1.60(m,3H),1.59−1.36(m,1H),1.25−1.14(m,3H);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=+0.089/(0.01501g/1.5mL)(0.5)=+17.79°(c=1,CHCl3).
エタノール(200mL)中の(S)−(+)−2−メチル−5−フェニルペンタン酸(2.3g、11.96mmol)からなる溶液に、4滴の硫酸を加え、混合物を一晩還流した。混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ブラインで2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、2.4g(91%)の標記化合物を透明な油として与えた;TLC Rf 0.66(溶媒系:15:85:1v/v/v酢酸エチル−ヘプタン−酢酸;MS(ESI+)m/z 221.2(M+H)+;1H−NMR(CDCl3)δ 7.29−7.25(m,2H),7.21−7.13(m,3H),4.12(q,J=6.96Hz,2H),2.64−2.57(m,2H),2.48−2.39(m,1H),1.75−1.54(M,3H),1.52−1.41(m,1H),1.24(t,J=7.14Hz,3H)1.16−1.11(m,3H);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=+0.101/(0.01506g/1.5mL)(0.5)=+20.12°(c=1,CHCl3).
THF(400mL)中のジメチルメチルホスホナート(23.37g、188.4mmol)からなる−78℃の溶液に、n−ブチルリチウム(112mL、179.0mmol、1.6Mヘキサン溶液)をゆっくりと加えた。混合物を30分間撹拌し、その時にTHF(100mL)中の(S)−(+)−エチル2−メチル−5−フェニルペンタノアート(28.1g、94.2mmol)をゆっくりと加え、混合物を−78℃で2時間撹拌し、次いで一晩放置して室温にした。反応混合物を5%KHSO4で処理し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を50:50の水−ブラインで2回洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン(60:40v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、11.9gの標記化合物を、無関係の成分がない透明な油として与えた;TLC Rf 0.22(溶媒系:60:40v/v酢酸エチル−ヘプタン);HPLC保持時間14.5分、5μ Chiralpak IA 250×4.6mm、210nmでの紫外検出器、1ml/分、キラル純度97.8%(S)、2.19%(R);MS(ESI−)m/z 297.1(M−H)−;1H NMR(CDCl3)δ 7.28−7.21(m,2H),7.17−7.12(m,3H),3.76−3.71(m,6H),3.10(d,J=2.20Hz,1H),3.04(d,J=2.20Hz,1H),2.79−2.70(m,1H),2.54−2.62(m,2H),1.74−1.54(m,3H),1.42−1.24(m,1H),1.07(d,J=6.96Hz,3H);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=+0.084/(0.0169g/1.5mL)(0.5)=+14.91°(c=1.13,CHCl3).
スキーム7f、工程A:(±)−2−メチル−5−フェニルペンタン酸(18mb(i))の調製
−50℃のTHF(400mL)中のジイソプロピルアミン(218.25mL、1557.3mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(628mL、392.5mmol、1.6Mヘキサン溶液)を加えた。混合物を5分間撹拌し、次いで放置して−20℃に温めた。反応混合物に、HMPA(102mL)中のプロピオン酸(44.67g、603mmol)からなる溶液を滴加した。混合物を室温で30分間撹拌し、0℃に冷却し、THF(200mL)中の1−ブロモ−3−フェニルプロパン(100g、502mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エチルアセアタート(aceatate)で抽出した。水層を分離し、次いで酸性になるまで2MのHClで酸性化した。次いで、水層を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、105g(定量的)の透明な油を与えた;TLC Rf 0.44(溶媒系:25:75:1v/v/vエチルアセアタエ(aceatae)−ヘプタン−酢酸。
ジクロロメタン(800mL)中の(±)−2−メチル−5−フェニルペンタン酸(105.6g、549.1mmol)からなる混合物に、N−ヒドロキシスクシンイミド(69.5g、604.0mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(73.8g、604.04mmol)、及び1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(115.8g、604.0mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン(30:70v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、85.6g(54%)の標記化合物を与えた;TLC Rf 0.32(溶媒系25:75v/v酢酸エチル−ヘプタン。
48℃のTHF(3000mL)中の(±)−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−メチル−5−フェニルペンタノアート(85.6g、295.9mmol)からなる溶液に、R−(−)−2−フェニルグリシノール(65.9g、480.4mmol、Bridge Organics)を少量ずつ加えて、混合物を48℃で40時間撹拌した。白色の沈殿物を反応混合物から濾過し、THFで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、ジアステレオマーのペアからなる残渣を、酢酸エチル−ヘプタン(50:50v/v)で溶離させてシリカゲルのクロマトグラフにかけた。純粋なジアステレオマー、31.3g(34%)の標記化合物を無色の固体として得た;TLC Rf 0.205(溶媒系:50:50v/v酢酸エチル−ヘプタン);HPLC保持時間15.1分、固定相:Gemini 5μ C18 250×4.6mm、210nmでの紫外検出器、移動相:1mL/分、60:40:0.1v/vメタノール−水−酢酸。
(S)−(+)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホナート(9mb(i))を、(S)−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−2−メチル−5−フェニルペンタンアミド(21mb(i))から上述の方法と同様に3工程で調製する。
(R)−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−2−メチル−5−フェニルペンタンアミドを、(S)−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−2−メチル−5−フェニルペンタンアミドと同様に調製した。スキーム7f、工程C及びD反応で先に記載されたジアステレオマーペアのシリカゲルクロマトグラフィーは、30.2g(33%)の標記化合物を白色の固体として与えた;TLC Rf 0.33(溶媒系:50:50v/v酢酸エチル−ヘプタン);HPLC保持時間13.25分、Gemini 5μ C18 250×4.6mm、210nmの紫外波長で、1mL/分、60:40:0.1メタノール−水−酢酸、キラル純度99.36%(R)、0.64%(S);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=−0.066/(0.01573g/2mL)(0.5)=−16.78°(c=0.7865,CHCl3)。
(R)−(+)−2−メチル−5−フェニルペンタン酸を、(S)−2−メチル−5−フェニルペンタン酸と同様に調製した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン−酢酸(20:80:0.4v/v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、20.8gの標記化合物を透明な油として与えた;TLC Rf 0.51(溶媒系:30:70:1v/v/vエチルアセアテ(aceate)−ヘプタン−酢酸;HPLC保持時間24.46分;Chiralpak IA 4.6×25mm 5μ、208nmの波長で、0.75mL/分、99:1:0.5ヘプタン:2−プロパノール:酢酸、キラル純度99.32%(R)、0.68%(S);MS(ESI−)m/z 191.1(M−H)−;1H−NMR(CDCl3)δ 7.31−7.26(m,2H),7.21−7.15(m,3H),2.67−2.57(m,2H),2.54−2.44(m,1H),1.79−1.59(m,3H)1.58−1.41(M,1H),1.18(d,J=6.96Hz,3H).
(R)−エチル2−メチル−5−フェニルペンタノアートを、(S)−エチル2−メチル−5−フェニルペンタノアートと同様に調製した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン(5:95v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、21.0g(88%)の標記化合物を透明な油として与えた;TLC Rf 0.66(溶媒系:15:85:1v/v/v酢酸エチル−ヘプタン−酢酸;MS(ESI+)m/z 221.2(M+H)+;1H−NMR(CDCl3)δ 7.32−7.26(m,2H),7.20−7.14(m,3H),4.11(q,J=7.32Hz,2H),2.64−2.57(m,2H),2.48−2.39(m,1H),1.75−1.53(m,3H),1.52−1.41(m,1H),1.27−1.21(m,3H),1.13(d,J=6.96Hz,3H,);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=−0.114/(0.01771g/1.5mL)(0.5)=−19.31°(c=1.18,CHCl3).
(R)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホナートを、(S)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホナートと同様に調製した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン(70:30v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、83mg(66%)の標記化合物を無色の油として与えた;TLC Rf 0.22(溶媒系:70:30v/v酢酸エチル−ヘプタン);HPLC保持時間12.36分、5μ Chiralpak OJ−H 4.6×250mm、210nmの紫外波長で、90:10:0.1ヘプタン:エタノール:酢酸1mL/分、キラル純度100%(R);MS(ESI−)m/z 297.1(M−H)−;1H NMR(CDCl3)δ 7.29(d,J=6.51Hz,2H,),7.22−7.16(m,3H),3.77(d,J=11.35Hz,3H),3.78(d,J=11.35Hz,3H),3.13(d,J=1.83Hz,1H),3.08(d,J=1.83Hz,1H),2.78(d,J=6.96Hz,1H),2.67−2.56(m,2H),1.61−1.52(m,3H),1.45−1.32(m,1H),1.11(d,J=6.96Hz,3H);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=−0.080/(0.01742g/1.5mL)(0.5)=−13.78°(c=1.16,CHCl3).
(S)−(+)−ジメチル(3−メチル−2−オキソオクタ−5−イン−1−イル)ホスホナート(9bb(i))を、スキーム7a、7f及びスキーム6に記載されている反応工程のシーケンスに従って調製した。中間体2−メチルヘプタ−4−イン酸(18bb(i))を、国際公開第2011/003058A1号パンフレットに記載の方法に従って(スキーム7a、工程A及びB、それに続いて塩基加水分解)調製した。(S)−(+)−ジメチル(3−メチル−2−オキソオクタ−5−イン−1−イル)ホスホナート(9bb(i))を、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2−メチルヘプタ−4−イノアート(N−ヒドロキシスクシンイミド2−メチルヘプタ−4−イノアート)(20bb(i)/20bc(i)、スキーム7f、工程B)を、2−メチルヘプタ−4−イノイルクロリドの代りに活性化されたアシル種(活性化されたエステル)として調製した以外、Journal of Medicinal Chemistry,1986,29(3),313−315に記載の方法に従って調製して、キラル補助剤中間体ジアステレオマーペア(S)−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−2−メチルヘプタ−4−インアミド及び(R)−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−2−メチルヘプタ−4−インアミドを作った。ジアステレオマーをシリカゲルクロマトグラフィーにより分離し、その後に(S)−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル)−2−メチルヘプタ−4−インアミド(21bb(i)を記載の通り(スキーム7f、工程E1及びF1、スキーム6)操作すると、標記中間体を透明な油として与えた。標記中間体の絶対立体化学を、その比旋光度の決定により証明した:[α]T λ=α/cl、[α]21.9 D=+0.574/(0.025g/1mL)(0.5)=+45.92°(c=2.5、CHCl3);Liebigs Annalen der Chemie,1989,11,1081−1083からの(S)−(+)−ジエチル(3−メチル−2−オキソオクタ−5−イン−1−イル)ホスホナートの文献に報告された比旋光度;[α]20 D=+37.7°(c=1、CHCl3);キラル分析HPLC(固定相:Chiralcel OJ−H 順相250×4.6mm;移動相:85:15ヘキサン/1−プロパノール;流量:1mL/分)保持時間6.4分、100%純度;TLC Rf 0.32(溶媒系:4:1v/v酢酸エチル−ヘキサン);1H−NMR(CDCl3)δ 3.76−3.80(m,6H),3.11−3.29(m,2H),2.86−2.95(m,1H),2.36−2.44(m,1H),2.26−2.33(m,1H),2.09−2.16(m,2H),1.16−1.20(m,3H),1.06−1.11(m,3H);MS(ESI+)m/z 247(M+H)+.
スキーム8、工程A:(S)−(+)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキサ−5−イン−1−イル)ホスホナート(9db(i))の調製
(S)−(+)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキサ−5−イン−1−イル)ホスホナートを、中間体(S)−2−メチル−5−フェニルペンタ−4−イン酸(18db(i)を(S)−2−メチルヘプタ−4−イン酸(18bb(i)の代りに調製しスキーム5、工程xv、xvi、及びxvii、それに続いてスキーム4、工程xi、xii、及びxiiiに示した通り使用した以外、中間体9bb(i)の調製に記載されたのと同様に調製して、透明な油として標記化合物9hの合成を完了した;TLC Rf 0.22(溶媒系:4:1v/v酢酸エチル−ヘキサン);MS(ESI+)m/z 295(M+H)+.
メタノール(25mL)中の((S)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキサ−5−イン−1−イル)ホスホナート)(0.98g、3.3mmol)からなる溶液に、活性炭に担持された5%パラジウム(100mg)を加え、反応雰囲気を1気圧の水素ガスに替えた。反応が完了すると、水素の吸収が終わった後で、混合物をセライトの薄いパッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン(70:30v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、930mg(93.9%)の標記化合物を無色の油として与えた;TLC Rf=0.24(溶媒系:70:30v/v酢酸エチル−ヘプタン;1H−NMR(CDCl3)δ 7.3−7.2(m,2H),7.2−7.1(m,3H),3.8−3.7(m,6H),3.12(s,1H),3.07(s,1H),2.8−2.7(m,1H),2.7−2.5(m,2H),1.8−1.7(m,2H),1.7−1.5(m,2H),1.1(d,3H);MS(ESI+)m/z 299(M+H)+.
スキーム9、工程xviii:(R)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(1)の調製
2,2−ジメトキシプロパン(DMP)(40mL)中の(R)−5−ヒドロキシメチル−2−ピロリジノン(DL Chiral、5.3g、46mmol)からなる溶液に、カンファースルホン酸(530mg)を加えた。混合物を75℃で4時間還流し、その後に真空中で濃縮した。次いで、新たなDMP(40mL)を加え、混合物を一晩還流した。濃縮後、残った残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル:ヘプタン(1:2v/v)で溶離させると、標記中間体(3.6g)を透明な油として与えた;TLC Rf 0.20(溶媒系50:50v/vヘプタン:酢酸エチル);1H−NMR(CDCl3)δ 4.3−4.2(1H,m),4.1(1H,dd),3.5(1H,t),2.9−2.7(1H,m),2.6−2.5(1H,m),2.2−2.1(1H,m),1.9−1.7(1H,m),1.7(3H,s),1.5(3H,s);MS(ESI+)m/z 156.2(M+H)+.
R−5−ヒドロキシメチル−2−ピロリジノン(20g、174mmol)の2,2−ジメトキシプロパン(1.4L、1139mmol)溶液に、カンファースルホン酸(1.0g、4.3mmol)を加えた。混合物を75℃で20時間還流した。反応物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で処理し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール:ジクロロメタン(1:70v:v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、21.2g(78%)の標記化合物を白色の固体として与えた;TLC Rf 0.6(溶媒系:25:75v/v酢酸エチル−ヘキサン);MS(ESI+)m/z 156.1(M+H)+,178.1(M+Na)+;1H−NMR(CDCl3)δ 4.3−4.2(m,1H),4.1(dd,1H),3.5(t,1H),2.9−2.7(m,1H),2.6−2.5(m,1H),2.2−2.1(m,1H),1.9−1.7(m,1H),1.7(s,3H),1.5(s,3H).
R−5−ヒドロキシメチル−2−ピロリジノン(50.0g、434mmol)の2,2−ジメトキシプロパン(533mL、4.3mol)溶液に、カンファースルホン酸(2.85g、10.8mmol)を加えた。混合物を88℃で1.5時間還流し、メタノールを留去した。反応物を、1時間95℃に加熱し、室温に冷却し、5mLのトリエチルアミンで処理し、5分間撹拌した。次いで、混合物を500mL(ヘキサン:酢酸エチル1:3)で希釈し、塩化ナトリウムの50%水溶液及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンからの結晶化により精製すると、30.48g(45%)の標記化合物を白色の結晶性固体として与えた。TLC Rf 0.4(溶媒系:5:95v/vメタノール:ジクロロメタン)MS(ESI+)m/z 156.1(M+H)+,178.1(M+Na)+;1H−NMR(CDCl3)δ 4.3−4.2(m,1H),4.1(dd,1H),3.5(t,1H),2.9−2.7(m,1H),2.6−2.5(m,1H),2.2−2.1(m,1H),1.9−1.7(m,1H),1.7(s,3H),1.5(s,3H).
乾燥THF(400mL)中の(R)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(中間体1、18.5g、119.2mmol)からなる−75℃の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(74.5mL、149mmol、ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2M、Sigma Aldrichから)を20分かけて滴加し、次いで1時間撹拌した。次いで、反応物を、300mlのTHF中のN−フルオロベンゼンスルホンイミド(56.6g、166.9mmol、NFSi、Oakwood Chemicalから)で30分にわたり処理し、次いで16時間撹拌し、室温に温めた。反応物に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えた。有機物質を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を、塩化ナトリウムの50%水溶液、それに続いて塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を200mLの酢酸エチルに再び溶かし、200mLのヘプタンで処理すると白色沈殿物が生じた。沈殿物を濾過し、ヘプタン中50%酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣を200mLの酢酸エチルに再び溶かし、200mLのヘプタンで処理した。沈殿物を再び濾過し、ヘプタン中50%酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣(31g)を、酢酸エチル:ヘキサン(1:3v:v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物のジアステリオマー(diasteriomers)のそれぞれの純粋な試料(黄褐色固体としてそれぞれ4.1g)及び3.8gの混合(およそ1:1の比率)ジアステレオマーを与えた。総収量は12.0g(65%)であった。
2つの異性体のクロマトグラフィーによる分離は、2つの純粋なエピマーを与える。
乾燥THF(300mL)中の(7aR)−6−フルオロ−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(8.0g、46.2mmol、1.1のジアステレオマーの混合物)からなる−75℃の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(50.8mL、50.8mmol、LiHMDS、THF中1M)を10分かけて滴加し、次いで、1時間撹拌した。次いで、反応物をN−フルオロベンゼンスルホンイミド(17.5g、55.4mmol)のTHF(100mL)溶液で10分にわたり処理し、次いで、30分間撹拌した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(10.0mL、10mmol)を加え、反応物を室温に温めながら16時間撹拌した。反応混合物に、塩化アンモニウムの50%水溶液を加えた。有機物質を、酢酸エチル:ヘプタン(5:1)で抽出した。有機層を、塩化ナトリウムの50%水溶液、水、及び塩化ナトリウムの飽和溶液で連続的に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:5v:v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、7.39g(79%)の標記化合物を黄褐色の固体として与えた;TLC Rf 0.70(溶媒系:50:50v/v酢酸エチル:ヘキサン);1H−NMR(CDCl3)δ 4.3(dd,1H),4.2−4.0(m,1H),3.5(t,1H),2.9−2.7(m,1H),2.2−2.0(m,1H),1.7(s,3H),1.5(s,3H).
乾燥THF(300mL)中の(R)−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(1)(15.5g、100.0mmol)からなる−78℃の溶液に、sec−ブチルリチウム(78.5mL、110mmol、シクロヘキサン中1.4M、Sigma Aldrichから)を5分かけて滴加し、次いで1時間撹拌した。次いで、反応物を、THF(100mL)中のN−フルオロベンゼンスルホンイミド(35g、111mmol、NFSi、Oakwoodから)で5分にわたり処理し、次いで1時間撹拌した。次いで、反応混合物にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(110mL、110mmol、THF中1.0M、Sigma Aldrichから)を5分かけて滴加し、次いで1時間撹拌した。次いで、反応物を、THF(100mL)中のNFSi(34.4g、109mmol)で5分にわたり処理し、次いで2時間撹拌した。反応物に、−78℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(40mL、40mmol、THF中1M)を加え、30分間撹拌した。冷却浴を外し、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えた。反応混合物を放置して室温に温め、有機物質を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、塩化ナトリウムの50%飽和水溶液、及び塩化ナトリウムの飽和溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル:ヘキサン(1:3v:v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、11.64g(61%)の標記化合物を固体として与えた;TLC Rf 0.4(溶媒系:5:95v/vメタノール:ジクロロメタン);1H−NMR(CDCl3)δ 4.3(dd,1H),4.2−4.0(m,1H),3.5(t,1H),2.9−2.7(m,1H),2.2−2.0(m,1H),1.7(s,3H),1.5(s,3H).
水:1,4−ジオキサン(300mL、1:1)中の(R)−6,6−ジフルオロ−3,3−ジメチルテトラヒドロピロロ[1,2−c]オキサゾール−5(3H)−オン(12.5g、65.4mmol)からなる溶液に、Amberlite IR−120H*(6.23g)を加え、反応物を6時間115℃に加熱した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、メタノールで洗浄してから、トルエン及びエタノールと共に濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄すると、8.8g(89%)の標記化合物を黄褐色固体として与え、さらに精製せずに使用した;TLC Rf 0.25(溶媒系:70:30v/v酢酸エチル:ヘキサン)。
ジクロロメタン(20mL)及びTHF(10mL)中の(R)−3,3−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(中間体4、540mg、3.57mmol)からなる溶液に、エチルビニルエーテル(1.4mL、15mmol)を加え、それに続いてトリフルオロ酢酸(20mg)を加えた。反応混合物を、室温で16時間撹拌した。次いで、反応物にTHF(10ml)を加えて沈殿物を溶かし、それに続いてエチルビニルエーテル(0.4mL、4.2mmol)を加えて、反応物を3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(10mL)及びブライン(5mL)で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール:ジクロロメタン(1:80v/v)で溶離させると、726mg(91%)の標記中間体を透明な油として与えた;TLC Rf 0.60(溶媒系:93:7v/vジクロロメタン:メタノール);1H−NMR(CDCl3)δ 4.8−4.6(m,1H),4.0−3.8(m,1H),3.7−3.5(m,2H),3.5−3.4(m,2H),2.8−2.6(m,1H),2.4−2.2(m,1H),1.3(d,3H),1.2(t,3H);MS(ESI+)m/z 241.1(M+NH4)+,246.1(M+Na)+;(ESI−)m/z 222.1(M−H)−.
DMF(10mL)及びTHF(10mL)中の(R)−3,3−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−2−オン(中間体4、880mg、3.57mmol)からなる溶液に、tert−ブチルジメチルクロロシラン(1.40g、9.23mmol)を加え、それに続いてイミダゾール(800mg、6.55mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチルで3回(55ml、2×25ml)抽出した。合わせた有機液を、1:1の水:ブライン(3×10mL)及びブライン(5mL)で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール:ジクロロメタン(1:50v/v)で溶離させると、標記中間体(1528mg)を透明な油として与えた;TLC Rf 0.60(溶媒系:95:5v/vジクロロメタン:メタノール);1H−NMR(CDCl3)δ 3.8−3.7(m,1H),3.7−3.6(m,1H),3.5−3.4(m,1H),2.6−2.5(m,1H),2.3−2.1(m,1H),0.8(s,9H),0.0(s,6H);MS(ESI+)m/z 266.1(M+H)+.
DMF(5mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%、18mg、0.45mmol)及びヨウ化ナトリウム(74mg、0.49mmol)からなる懸濁液に、(5R)−5−((1−エトキシエトキシ)メチル)−3,3−ジフルオロピロリジン−2−オン(中間体5;PG=EE、100mg、0.45mmol)のDMF(5mL)溶液を滴加した。混合物を室温で2時間撹拌し、それに続いて50℃で30分間撹拌した。反応混合物に、メチル7−ブロモヘプタノアート(化合物3a、Alfa Aesarから市販、120mg、0.538mmol)を滴加し、撹拌を50℃で一晩続けた。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、0.5N塩酸(20mL)、チオ硫酸ナトリウムの5%水溶液(10mL)、50%ブライン(4×25mL)、及びブライン(25mL)で連続的に洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール:ジクロロメタン(1:100v/v)で溶離させると、128mg(78%)の標記中間体を透明な油として与えた;TLC Rf 0.95(溶媒系:93:7v/vジクロロメタン:メタノール);1H−NMR(CDCl3)δ 4.7(dq,1H),3.85−3.75(m,1H),3.75−3.4(m,8H),3.15−3.05(m,1H),2.65−2.35(m,1H),2.3(t,2H),1.7−1.4(m,4H),1.4−1.3(m,4H),1.3(d,3H),1.2(t,3H);MS(ESI+)m/z 383.2(M+NH4)+,388.1(M+Na)+.
メタノール(10mL)中のメチル7−((5R)−5−((1−エトキシエトキシ)メチル)−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(中間体6A;PG=EE、113mg、0.310mmol)からなる溶液に、p−トルエンスルホン酸一水和物(2mg)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると粗製の残渣を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン(1:80v/v)で溶離させると、86mg(97%)の標記中間体を薄黄色の油として与えた;TLC Rf 0.55(溶媒系:7:93v/vメタノール:ジクロロメタン);1H−NMR(CDCl3)δ 3.85−3.6(m,4H),3.65(s,3H),3.2−3.1(m,1H),2.6−2.4(m,2H),2.3(t,2H),1.7−1.4(m,4H),1.4−1.2(m,4H);MS(ESI+)m/z 311.2(M+NH4)+,316.1(M+Na)+.
ジクロロメタン(10mL)中の(R)−メチル7−(3,3−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(中間体7A、85mg、0.29mmol)からなる溶液に、デス・マーチンペルヨージネート(periodinate)(150mg、0.348mmol)を加え、反応混合物を4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をその後に濃縮した。さらに後処理せずに、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン(1:200v/v)で溶離させると、77mg(91%)の標記中間体を薄黄色の油として与えた;TLC Rf 0.60(溶媒系:7:93v/vメタノール:ジクロロメタン)。
DMF(60mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%、458mg、11.45mmol)及びヨウ化ナトリウム(1.79g、12.0mmol)からなる懸濁液に、DMF(10mL)中の(R)−5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−3,3−ジフルオロピロリジン−2−オン(5;PG=TBS、2.9g、10.9mmol)からなる溶液を滴加した。混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物に、メチル5−(3−ブロモプロピル)チオフェン−2−カルボキシラート(24、3.16g、12.0mmol、上述の通り調製)を滴加し、撹拌を50℃で16時間続けた。混合物を塩化アンモニウムの水溶液で処理し、2:1の酢酸エチル:ヘプタンで抽出した。合わせた有機液を、塩化ナトリウムの50%飽和水溶液、それに続いて塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル:ヘプタン(1:5v/v)で溶離させると、4.6g(93%)の標記中間体を与えた;TLC Rf 0.30(溶媒系:75:25v/vヘプタン:酢酸エチル);1H−NMR(CDCl3)δ 7.6(d,1H),6.8(d,1H),3.8(s,3H),3.7−3.6(m,1H),3.6−3.5(m,1H),3.3−3.1(m,1H),2.8(t,2H),2.6−2.4(m,1H),2.4−2.2(m,1H),2.0(s,3H),1.2(t,1H),0.8(s,9H),0.0(s,6H);MS(ESI+)m/z 465.1(M+ NH4)+.
THF(20mL)中の(R)−メチル5−(3−(5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−3,3−ジフルオロ−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート(6C;PG=TBS、5.15g、11.5mmol)からなる溶液に、TBAF(THF中1M、14.96mL、14.96mmol)を2時間にわたり加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、塩化ナトリウムの50%飽和水溶液、それに続いて塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール−ジクロロメタン(1:80v/v)で溶離させると、3.4g(88%)の標記中間体を薄黄色の油として与えた;TLC Rf 0.5(溶媒系:5:95v/vメタノール:ジクロロメタン);1H−NMR(CDCl3)δ 7.6(d,1H),6.8(d,1H),3.85(s,3H),3.8−3.6(m,4H),3.3−3.1(m,1H),2.85(t,2H),2.6−2.4(m,2H),2.1−1.9(m,2H);MS(ESI+)m/z 351.0(M+NH4)+.
(R)−メチル5−(3−(3,3−ジフルオロ−5−ホルミル−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラートを、7Cから、中間体7Aからの中間体8Aの調製に関して記載された酸化手順を利用して調製して、標記中間体(80mg)を薄黄色の油として与えた;TLC Rf 0.60(溶媒系:7:93v/vメタノール:ジクロロメタン)。
THF(3mL)中のジメチル(S)−(3−メチル−2−オキソオクタ−5−イン−1−イル)ホスホナート(71.2mmg、0.29mmol)、(R)−メチル7−(3,3−ジフルオロ−5−ホルミル−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(76.6mg、0.26mmol)、及び塩化リチウム(33.4mg、0.79mmol)からなる氷冷された混合物にトリエチルアミン(39.9mg、0.39mmol)を加え、室温に温めながら反応物を16時間撹拌した。反応混合物に、等量の塩化アンモニウムの飽和水溶液と水を加え、有機物質を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール:ジクロロメタン(1:300v:v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、81mg(75%)の標記化合物を透明な油として与えた;TLC Rf 0.80(溶媒系:7:93v/vメタノール:ジクロロメタン);MS(ESI+)m/z 412.1(M+H)+,(ESI−) 410.1(M−H)−;1H−NMR(CDCl3)δ 6.6−6.5(m,1H),6.4(d,1H),4.3−4.2(m,1H),3.65(s,3H),3.7−3.6(m,1H)3.0−2.7(m,3H),2.5−2.4(m,1H)2.4−2.2(m,4H)2.2−2.1(m,2H),1.7−1.4(m,4H),1.4−1.2(m,4H),1.2(d,3H),1.1(t,3H).
メタノール(5mL)中のメチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−4−メチル−3−オキソノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(61mg、0.148mmol)からなる−40℃の溶液に、塩化セリウム七水和物を一度に加えた。反応物を15分間撹拌し、次いで−78℃に20分間冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(12mg、0.324mmol)を加え、反応物を3時間撹拌した。反応混合物に、等しい部の水と塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、混合物を室温に温めた。混合物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、有機物質を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して濁った白色の油にした。標記化合物のエピマー混合物を、メタノール:ジクロロメタン(1:300v:v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。
11A−2:(20.5mg);透明な油;HPLC保持時間42分;MS(ESI+)m/z 414.1(M+H)+(ESI−)m/z 412.1(M−H)−.
−40℃のジクロロメタン(100mL)中のメチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−4−メチル−3−オキソノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(169mg、0.460mmol)及び(R)−コーリー・バクシ・柴田触媒(THF中1M、0.46mmol)からなる溶液に、カテコールボラン(THF中1M、0.46mmol)を10分かけて滴加した。反応混合物を室温に温めながら一晩撹拌し、次いで、1NのHCl(10mL)でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して濁った茶色の油にした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。メタノール:ジクロロメタン(1:200v:v)で溶離させると、11A−1と1A−2の混合物(52mg)を透明な油として与えた;Rf 0.65(溶媒系:7:93v/vメタノール:ジクロロメタン)。
メチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチルノナ−1−エン−6−イン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(14mg、0.034mmol)のメタノール(450μL)溶液に、水酸化リチウム(300μL、0.30mmol)を加え、反応物を4時間撹拌した。反応混合物に、硫酸水素カリウムの飽和水溶液を加え、有機物質を酢酸エチルで4回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸:メタノール:ジクロロメタン(1:2:100v:v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、12.0mg(89%)の標記化合物を透明な油として与えた;TLC Rf 0.45(溶媒系:1:5:95v/v酢酸:メタノール:ジクロロメタン);1H−NMR(CDCl3)δ 5.9−5.8(m,1H),5.6−5.5(m,1H),4.2−4.1(m,2H),3.7−3.5(m,1H),3.1−2.9(m,1H),2.8−2.7(br s,1H),2.4−2.3(t,2H).2.3−2.1(m,5H),1.9−1.8(m,1H),1.7−1.5(m,5H),1.4−1.2(m,4H),1.1(t,3H),1.0(d,3H);19F−NMR(CDCl3,376Hz)δ−103.5(dt,J=13.2,267Hz,1F),−105.5(dt,J=15.1,267,1F).
14.8mgの透明な油;TLC Rf 0.45(溶媒系:95:5:1v/vジクロロメタン−メタノール−酢酸);MS(ESI+)m/z 400(M+H)+,MS(ESI−)m/z 398(M−H)−.
THF(30mL)中のジメチル(S)−(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホナート(596.6mg、2.0mmol)、(R)−メチル7−(3,3−ジフルオロ−5−ホルミル−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(585mg、2.0mmol)、及び塩化リチウム(254mg、6.0mmol)からなる0℃の混合物に、トリエチルアミン(405mg、4.0mmol)を5分かけて滴加した。反応物を、0℃で1時間撹拌し、次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物に、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、有機物質を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール:ジクロロメタン(1:200v:v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、608mg(65%)の標記化合物を透明な油として与えた;TLC Rf 0.50(溶媒系:1:99v/vメタノール:ジクロロメタン);MS(ESI+)m/z 464.2(M+H)+,486.1(M+Na)+;(ESI−)m/z 462.1(M−H)−;1H−NMR(CDCl3)δ 7.3(t,2H),7.2(d,3H),6.6−6.4(m,1H),6.3(d,1H),4.3−4.2(m,1H),3.9−3.8(m,1H),3.7(s,3H),3.7−3.5(m,1H),3.0−2.8(m,1H),2.8−2.5(m,2H),2.4−2.2(m,4H),1.8−1.2(m,12H),1.1(d,3H).
ジクロロメタン(20mL)中のメチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−4−メチル−3−オキソ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(137mg、0.3mmol)及び(R)−(+)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン(0.36mL、0.36mmol、トルエン中1M)の−40℃の溶液に、カテコールボラン(0.99mL、0.99mmol、THF中1M)を10分かけて加えた。反応物を、6時間−40℃から−30℃で撹拌した。反応物を1M塩酸でクエンチし、室温に温めた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を、塩化ナトリウムの50%飽和水溶液及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。標記化合物のエピマー混合物(比率1.12:1.00、11B−1対11B−2)を、メタノール:ジクロロメタン(1:200v:v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した;TLC Rf 0.65(溶媒系:5:95v/vメタノール:ジクロロメタン)。
メタノール(300μL)中のメチル7−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)ヘプタノアート(3.3mg、0.007mmol)からなる溶液に水酸化リチウム(40μL、0.04mmol、1M水溶液)を加え、反応物を16時間撹拌した。反応物を、KHSO4の飽和水溶液及びブラインの添加によりクエンチし、有機物質を酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、酢酸エチルに再び溶かし、濾過し、濃縮すると7.7mg(粗製)の透明な油を与えた;TLC Rf 0.45(溶媒系:1:10:90v/v酢酸:メタノール:ジクロロメタン);1H−NMR(CDCl3)δ 7.3(t,2H),7.2(d,3H),5.9−5.7(m,1H),5.5−5.4(m,1H),4.2−4.0(m,2H),3.6−3.5(m,1H),3.0−2.9(m,1H),2.8−2.6(br s,1H),2.6(t,2H),2.4−2.0(m,6H),1.8−1.4(m,7H),1.4−1.0(m,6H),0.9(dt,3H)
THF(70mL)中のジメチル(S)−(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホナート(1.79g、6.0mmol)、メチル(R)−5−(3−(3,3−ジフルオロ−5−ホルミル−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート(3.1g、6.0mmol)、及び塩化リチウム(763mg、18.0mmol)からなる0℃の混合物に、トリエチルアミン(1.67g、12.0mmol)を1分かけて滴加した。反応物を、室温に温めながら16時間撹拌した。反応混合物に、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、有機物質を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、メタノール:ジクロロメタン(1:200v:v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、1.97g(63%)の標記化合物を透明な油として与えた;TLC Rf 0.75(溶媒系:95:5v/vジクロロメタン:メタノール);1H−NMR(CDCl3)δ 7.6(d,1H),7.3−7.2(m,2H),7.2−7.1(m,3H),6.8(d,1H),6.45(dd,1H),6.25(d,1H),4.2−4.1(m,1H),3.85(s,3H),3.7−3.6(m,1H),3.0−2.9(m,1H),2.83(t,2H),2.7−2.6(m,4H),2.4−2.2(m,1H),2.0−1.9(m,2H),1.7−1.5(m,3H),1.5−1.3(m,1H),1.1(d,3H).
反応1:ジクロロメタン(1mL)中のメチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((S,E)−4−メチル−3−オキソ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート(50.0mg、0.1mmol)及び(R)−(+)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン(0.12mL、0.12mmol、トルエン中1M)からなる溶液に、ジクロロメタン(5mL)中のカテコールボラン(0.1mL、0.1mmol、THF中1M)を15分かけて加えた。反応物を2時間撹拌した。反応物を、1MのHClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、塩化ナトリウムの50%飽和水溶液及び塩化ナトリウムの飽和水溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。標記化合物のC15−OHに関するエピマー混合物を含む残渣を、メタノール:ジクロロメタン(1:250v:v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより単離すると、23mgを透明な油として与えた;TLC Rf 0.50(溶媒系:97:3v/vジクロロメタン:メタノール)。
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート(96mg、0.19mmol)のメタノール(3mL)溶液に水酸化リチウム(950mL、0.95mmol)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。反応物を、KHSO4の飽和水溶液の添加によりクエンチし、有機物質を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸:メタノール:ジクロロメタン(1:2:140v:v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、75mg(80%)の標記化合物を白色の固体として与えた;.TLC Rf 0.50(溶媒系:1:4:96v/v酢酸:メタノール:ジクロロメタン);1H−NMR(CDCl3)δ 7.7(d,1H),7.3−7.2(m,2H),7.2−7.1(m,3H),6.85(d,1H),5.75(dd,1H),5.42(dd,1H),4.1−4.0(m,2H),3.7−3.5(m,1H),3.1−3.0(m,1H),2.85(dt,2H),2.7−2.5(m,3H),2.2(dq,1H),2.0−1.9(m,2H),1.8−1.5(m,3H),1.5−1.4(m,1H),1.2−1.1(m,1H)0.84(d,3H);13C−NMR(CDCl3)δ 166.62,163.64(t,J=21Hz)153.28,142.24,137.77,135.29,129.32(d,J=233Hz),128.35(2C),128.31(2C),126.25,125.79,75.27,55.24,40.48,38.66,36.54(t,J=21Hz),36.00,31.60,28.82,28.37,27.77,14.99,14.18;19F−NMR(CDCl3)δ−103.6(ddd,J=271,16,3Hz,1F),−105.6(ddd,J=270,17,15Hz,1F).
5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4S,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボン酸を、対応するメチルエステル11C−2の加水分解により、26C−1に関する記載と同様に調製した;TLC Rf 0.55(溶媒系:96:4:1v/vジクロロメタン−メタノール−酢酸);MS(ESI−)m/z 490.2(M−H)−.
メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−4−メチル−3−オキソ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラートを、(10C)に関して先に記載されたの同様に、(R)−メチル5−(3−(3,3−ジフルオロ−5−ホルミル−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート(8C)及び(R)−ジメチル(3−メチル−2−オキソ−6−フェニルヘキシル)ホスホナート(9mc(i))を使用して調製すると、1.3g(53%)の無色の油を与えた;TLC Rf 0.42(溶媒系35:65v/v酢酸エチル−ヘプタン);MS(ESI−)m/z 502(M−H)−;1H NMR(CD3OD)δ 7.60(d,J=3.66Hz,1H),7.28−7.18(m,2H),7.17−7.11(m,3H),6.89(d,J=3.94Hz1H),6.55(dd,J=8.79,15.38Hz,1H),6.42(d,J=15.75Hz,1H),4.43(td,J=4.07,8.33Hz,1H),3.82(s,3H),3.63−3.47(m,1H),3.13−3.01(m,1H),2.91−2.72(m,4H),2.58(t,J=7.32Hz,2H),2.35(d,J=15.01Hz,1H),2.01−1.84(m,2H),1.71−1.51(m,3H),1.41−1.28(m,1H),1.04(d,J=6.59Hz,3H);19F NMR(CD3OD)δ−104.2(ddd,1F),−107.2(ddd,1F);[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=−0.090/(0.01606g/1.5mL)(0.5)=−16.81(c=1.07,CHCl3).
メチル5−(3−((5R)−3,3−ジフルオロ−5−((4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート、標記化合物のエピマー混合物を、塩化セリウム七水和物及び水素化ホウ素ナトリウムを使用して、11A−1及び11A−2に関して記載された主要な方法により調製した。
ジクロロメタン(1mL)中のメチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((R,E)−4−メチル−3−オキソ−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チオフェン−2−カルボキシラート(10mg、0.02mmol)及び(R)−(+)2−メチル−CBS−オキサザボロリジン(0.040mL、0.04mmol、トルエン中1M)からなる溶液に、ジクロロメタン(1mL)中のカテコールボラン(0.060mL、0.06mmol、THF中1M)を15分かけて加えた。反応物を2時間撹拌した。反応物を1MのHClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。透明な油としての粗生成物を、Phenomenex Luna 5μ Silica(2)4.6×250mmカラムを30℃で使用し、95:5:0.1ヘキサン:2−プロパノール:酢酸で溶離させてHPLCにより分析すると、メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チフェン−2−カルボキシラート(11D−1)対メチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3R,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チフェン−2−カルボキシラート(11D−2)の99:1のC15ヒドロキシ基に関するジアステレオマー比率を明らかにした;TLC Rf 0.50(溶媒系:3:97v/vジクロロメタン:メタノール)。
1:1のメタノール−THFの混合物(6mL)中のメチル5−(3−((R)−3,3−ジフルオロ−5−((3S,4R,E)−3−ヒドロキシ−4−メチル−7−フェニルヘプタ−1−エン−1−イル)−2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)チフェン−2−カルボキシラート(140mg、0.28mmol)からなる溶液に、2M水酸化リチウム水溶液(3mL)を加えた。混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、6MのHClで酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をブラインで3回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル−ヘプタン−酢酸(50:50:0.4v/v/v)で溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、60mg(44%)の標記化合物を無色の油として与えた;TLC Rf 0.45(溶媒系:60:40:1v/v/v酢酸エチル−ヘプタン−酢酸;MS(ESI−)m/z 490(M−H)−;[α]T λ=α/cl,[α]21.9 D=−0.011/(0.0163g/1.5mL)(0.5)=−2.03°(c=1.09,CHCl3).
Claims (65)
- 式(IA)
(式中:
L1は
a)C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレン;又は
b)−(CH2)n1−G2−(CH2)p−、−(CH2)n2−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n2−C(R12)=C(R12)−G2−(式中、n1は、2、3、4、又は5であり、n2は、1、2、又は3であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つ、n1+p=2、3、4、5、又は6である)であり;
G2は
であり;
R1は、カルボン酸又は保護されたカルボン酸であり;
R12は、各出現で、独立に、H又はC1−C4アルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立に、H又はC1−C4アルキルであるか;或いは、R4とR5は、それらが結合している炭素と共に、C3−C5シクロアルキルを形成し;
R6は、アリール、ヘテロアリール、C3−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルキニル、C3−C10ハロアルキル、C3−C10ハロアルケニル、C3−C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;式中、前記アリール及びヘテロアリールは、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ;及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;
L3は、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレンであり;且つ
R7は、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;式中、R7は、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されている)
の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を調製する方法であって;
式(10)
の化合物を、カルボニル還元剤と反応させること;及びR1が保護されたカルボン酸である場合、任意選択で保護されたカルボン酸を脱保護することを含む方法。 - L1が、n−ヘキシレン、−(CH2)3−G2−、−CH2−C≡C−G2−、又は−CH2−C(H)=C(H)−G2−であり;
G2が
であり;
R4及びR5が、それぞれ独立に、H又はC1−C4アルキルであり;
R6が、フェニル、C3−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルキニル、C3−C10ハロアルキル、C3−C10ハロアルケニル、C3−C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;式中、前記フェニルが、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;且つ
R7が、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されているフェニルである、請求項1に記載の方法。 - L1が、−(CH2)3−G2−であり;
G2が
であり;
R4及びR5が、それぞれ独立に、H又はメチルであり;
R6が、−CH2−C≡C−C1−C4アルキル又はL3−R7であり;
L3が、C3−C6アルキレンであり;且つ
R7が、フェニルである、請求項2に記載の方法。 - R4がメチルであり、R5がHである、請求項3に記載の方法。
- R4がHであり、R5がメチルである、請求項3に記載の方法。
- 前記カルボニル還元剤が、
とカテコールボランの混合物を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。 - 式(8)の化合物を、トリアルキルアミン塩基及び塩化リチウムの存在下で、式(9)の化合物と反応させて、式(10)の化合物を製造する(式中、R1は、保護されたカルボン酸であり;且つ、R15は、C1−C6アルキルである)ことをさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 式(7)の化合物を酸化剤と反応させて、式(8)の化合物を製造することをさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 前記酸化剤がデス・マーチン・ペルヨージナンである、請求項8に記載の方法。
- 保護基PGを式(6)の化合物から除去して、式(7)の化合物を製造することをさらに含む、請求項8に記載の方法。
- PGが、−Si(R21)3、1−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルであり;且つ、R21が、各出現で、C1−C4アルキル及びフェニルから独立に選択される、請求項10に記載の方法。
- 式(5)の化合物を、塩基及び式X1−L1−R1の化合物と反応させて、式(6)の化合物を製造する(式中、X1は、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホナート、フルオロアルキルスルホナート、及びアリールスルホナートからなる群から選択される脱離基である)ことをさらに含む、請求項10に記載の方法。
- 前記塩基が、水素化リチウム、水素化ナトリウム、又は水素化カリウムであり;PGが、−Si(R21)3、1−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルであり;且つ、R21が、各出現で、C1−C4アルキル及びフェニルから独立に選択される、請求項12に記載の方法。
- 保護基PGを式(4)の化合物に加えて、式(5)の化合物を製造することをさらに含む、請求項12に記載の方法。
- PGが、−Si(R21)3、1−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルであり;且つ、R21が、各出現で、C1−C4アルキル及びフェニルから独立に選択される、請求項14に記載の方法。
- 式(8)の化合物を、トリアルキルアミン塩基及び塩化リチウムの存在下で式(9)の化合物と反応させることを含む、式(10)の化合物を調製する方法;
(式中:
L1は、
a)C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレン;又は
b)−(CH2)n1−G2−(CH2)p−、−(CH2)n2−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n2−C(R12)=C(R12)−G2−(式中、n1は、2、3、4、又は5であり、n2は、1、2、又は3であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つ、n1+p=2、3、4、5、又は6である)であり;
G2は、
であり;
R1は、保護されたカルボン酸であり;
R12は、各出現で、独立に、H又はC1−C4アルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立に、H又はC1−C4アルキルであるか;或いは、R4とR5は、それらが結合している炭素と共に、C3−C5シクロアルキルを形成し;
R6は、アリール、ヘテロアリール、C3−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルキニル、C3−C10ハロアルキル、C3−C10ハロアルケニル、C3−C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;式中、前記アリール及びヘテロアリールは、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ;及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;
L3は、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレンであり;
R7は、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;式中、R7は、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;且つ
R15は、C1−C6アルキルである)。 - L1が、n−ヘキシレン、−(CH2)3−G2−、−CH2−C≡C−G2−、又は−CH2−C(H)=C(H)−G2−であり;
G2が
であり;
R4及びR5が、それぞれ独立に、H又はC1−C4アルキルであり;
R6が、フェニル、C3−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルキニル、C3−C10ハロアルキル、C3−C10ハロアルケニル、C3−C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;式中、前記フェニルが、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;且つ
R7が、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されているフェニルである、請求項16に記載の方法。 - L1が、−(CH2)3−G2−であり;
R4及びR5が、それぞれ独立に、H又はメチルであり;
R6が、−CH2−C≡C−C1−C4アルキル又はL3−R7であり;
L3が、C3−C6アルキレンであり;且つ
R7が、フェニルである、請求項17に記載の方法。 - 式(7)の化合物を酸化剤と反応させて、式(8)の化合物を製造することをさらに含む、請求項16〜18のいずれか一項記載の方法。
- 前記酸化剤がデス・マーチン・ペルヨージナンである、請求項19に記載の方法。
- 保護基PGを式(6)の化合物から除去して、式(7)の化合物を製造することをさらに含む、請求項19に記載の方法。
- PGが、−Si(R21)3、1−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルであり;且つ、R21が、各出現で、C1−C4アルキル及びフェニルから独立に選択される、請求項21に記載の方法。
- 式(5)の化合物を、塩基及び式X1−L1−R1の化合物と反応させて、式(6)の化合物を製造する(式中、X1は、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホナート、フルオロアルキルスルホナート、及びアリールスルホナートからなる群から選択される脱離基である)ことをさらに含む、請求項21に記載の方法。
- 前記塩基が、水素化リチウム、水素化ナトリウム、又は水素化カリウムであり;PGが、−Si(R21)3、1−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルであり;且つ、R21が、各出現で、C1−C4アルキル及びフェニルから独立に選択される、請求項23に記載の方法。
- 保護基PGを式(4)の化合物に加えて、式(5)の化合物を製造することをさらに含む、請求項23に記載の方法。
- PGが、−Si(R21)3、1−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルであり;且つ、R21が、各出現で、C1−C4アルキル及びフェニルから独立に選択される、請求項25に記載の方法。
- 式(7)の化合物を酸化剤と反応させることを含む、式(8)の化合物を調製する方法
(式中:
L1が
a)C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレン;又は
b)−(CH2)n1−G2−(CH2)p−、−(CH2)n2−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n2−C(R12)=C(R12)−G2−(式中、n1は、2、3、4、又は5であり、n2は、1、2、又は3であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つ、n1+p=2、3、4、5、又は6である)であり;
G2は
であり;
R1は、保護されたカルボン酸であり;且つ
R12は、各出現で、独立に、H又はC1−C4アルキルである)。 - L1が、n−ヘキシレン、−(CH2)3−G2−、−CH2−C≡C−G2−、又は−CH2−C(H)=C(H)−G2−であり;且つ
G2が
である、請求項27に記載の方法。 - L1が、−(CH2)3−G2−である、請求項28に記載の方法。
- 前記酸化剤がデス・マーチン・ペルヨージナンである、請求項27〜29のいずれか一項に記載の方法。
- 保護基PGを式(6)の化合物から除去して、式(7)の化合物を製造することをさらに含む、請求項27〜29のいずれか一項に記載の方法。
- PGが、−Si(R21)3、1−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルであり;且つ、R21が、各出現で、C1−C4アルキル及びフェニルから独立に選択される、請求項31に記載の方法。
- PGが、−Si(R21)3であり、且つ、R21が、各出現で、C1−C4アルキル及びフェニルから独立に選択される、請求項32に記載の方法。
- 式(5)の化合物を、塩基及び式X1−L1−R1の化合物と反応させて、式(6)の化合物を製造する(式中、X1は、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホナート、フルオロアルキルスルホナート、及びアリールスルホナートからなる群から選択される脱離基である)ことをさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 前記塩基が、水素化ナトリウム、水素化リチウム、又は水素化カリウムであり;PGが、−Si(R21)3、1−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルであり;且つ、R21が、各出現で、C1−C4アルキル及びフェニルから独立に選択される、請求項34に記載の方法。
- 保護基PGを式(4)の化合物に加えて、式(5)の化合物を製造することをさらに含む、請求項34に記載の方法。
- PGが、−Si(R21)3、1−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルであり;且つ、R21が、各出現で、C1−C4アルキル及びフェニルから独立に選択される、請求項36に記載の方法。
- PGが、−Si(R21)3であり、且つ、R21が、各出現で、C1−C4アルキル及びフェニルから独立に選択される、請求項37に記載の方法。
- 式(5)の化合物を塩基及び式X1−L1−R1の化合物と反応させることを含む、式(6)の化合物を調製する方法
(式中:
X1は、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホナート、フルオロアルキルスルホナート、及びアリールスルホナートからなる群から選択される脱離基であり;
PGは、保護基であり;
L1は、
a)C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレン;又は
b)−(CH2)n1−G2−(CH2)p−、−(CH2)n2−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n2−C(R12)=C(R12)−G2−(式中、n1は、2、3、4、又は5であり、n2は、1、2、又は3であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つ、n1+p=2、3、4、5、又は6である)であり;
G2は
であり;
R1は、保護されたカルボン酸であり;且つ
R12は、各出現で、独立に、H又はC1−C4アルキルである)。 - L1が、n−ヘキシレン、−(CH2)3−G2−、−CH2−C≡C−G2−、又は−CH2−C(H)=C(H)−G2−であり;
G2が
であり;
PGが、−Si(R21)3、1−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルであり;且つ
R21が、各出現で、C1−C4アルキル及びフェニルから独立に選択される、請求項39に記載の方法。 - L1が、−(CH2)3−G2−であり;且つ
PGが、−Si(R21)3である、請求項40に記載の方法。 - 前記塩基が、水素化ナトリウム、水素化リチウム、又は水素化カリウムである、請求項39〜41のいずれか一項に記載の方法。
- 式(2)の化合物を酸と反応させる(式中、R13は、独立に、C1−C3アルキル又はフェニルであるか、或いは、R13基は、それらが結合する炭素と共に、C3−C6シクロアルキルを形成する)ことによる、式(4)の化合物を調製する方法。
- 前記酸が酸性カチオン交換樹脂である、請求項43に記載の方法。
- 式(1)の化合物を塩基及びフッ素化剤と反応させる(式中、各R13は、独立に、C1−C3アルキル又はフェニルであるか、或いは、R13基は、それらが結合する炭素と共に、C3−C6シクロアルキルを形成する)ことを含む、式(1)の化合物から式(2)の化合物を調製する方法。
- 式(1)の化合物を塩基及びフッ素化剤と反応させることが、式(1)の化合物を第一の塩基及びフッ素化剤並びに第二の塩基及びフッ素化剤と反応させることを含む、請求項45に記載の方法。
- 式(1)の化合物を塩基及びフッ素化剤と反応させることが、
sec−ブチルリチウムの有機溶媒溶液を、式(1)の化合物の有機溶媒溶液に加えて、第一の反応混合物を製造すること;
N−フルオロベンゼンスルホンイミドを前記第一の反応混合物に加えて、第二の反応混合物を製造すること;
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、及びリチウムジイソプロピルアミドからなる群から選択される塩基の有機溶媒溶液を、前記第二の反応混合物に加えて、第三の反応混合物を製造すること;並びに
N−フルオロベンゼンスルホンイミドを、前記第三の反応混合物に加えること
を含む、請求項45に記載の方法。 - 前記式(0)の化合物を、酸の存在下で、式
の化合物と反応させる(式中、各R13は、独立に、C1−C3アルキル又はフェニルであるか、或いは、R13基は、それらが結合する炭素と共に、C3−C6シクロアルキルを形成し;且つ、R14は、メチル又はエチルである)ことにより、式(0)の化合物から式(1)の化合物を調製することをさらに含む、請求項45に記載の方法。
- R13がメチルである、請求項45〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 式(10)
(式中:
L1が
a)C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレン;又は
b)−(CH2)n1−G2−(CH2)p−、−(CH2)n2−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n2−C(R12)=C(R12)−G2−(式中、n1は、2、3、4、又は5であり、n2は、1、2、又は3であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つ、n1+p=2、3、4、5、又は6である)であり;
G2は
であり;
R1は、カルボン酸又は保護されたカルボン酸であり;
R12は、各出現で、独立に、H又はC1−C4アルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立に、H又はC1−C4アルキルであるか;或いは、R4とR5は、それらが結合している炭素と共に、C3−C5シクロアルキルを形成し;
R6は、アリール、ヘテロアリール、C3−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルキニル、C3−C10ハロアルキル、C3−C10ハロアルケニル、C3−C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;式中、前記アリール及びヘテロアリールは、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ;及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;
L3は、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレンであり;且つ
R7は、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;式中、R7は、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されている)
の化合物又はその塩。 - L1が、n−ヘキシレン、−(CH2)3−G2−、−CH2−C≡C−G2−、又は−CH2−C(H)=C(H)−G2−であり;
G2が
であり;
R4及びR5が、それぞれ独立に、H又はC1−C4アルキルであり;
R6が、フェニル、C3−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルキニル、C3−C10ハロアルキル、C3−C10ハロアルケニル、C3−C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;式中、前記フェニルが、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;且つ
R7が、フェニルであり、式中、R7が、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されている、請求項50に記載の化合物又はその塩。 - L1が、−(CH2)3−G2−であり;
R4が、メチルであり;
R5が、水素であり;
R6が、−CH2−C≡C−C1−C4アルキル又はL3−R7であり;
L3が、C3−C6アルキレンであり;且つ
R7が、フェニルである、請求項51に記載の化合物。 - L1が、−(CH2)3−G2−であり;
R4が、水素であり;
R5が、メチルであり;
R6が、−CH2−C≡C−C1−C4アルキル又はL3−R7であり;
L3が、C3−C6アルキレンであり;且つ
R7が、フェニルである、請求項51に記載の化合物。 - 式(6.1)
(式中:
L1は
a)C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレン;又は
b)−(CH2)n1−G2−(CH2)p−、−(CH2)n2−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n2−C(R12)=C(R12)−G2−(式中、n1は、2、3、4、又は5であり、n2は、1、2、又は3であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つ、n1+p=2、3、4、5、又は6である)であり;
G2は
であり;
R1は、保護されたカルボン酸であり;
R12は、各出現で、独立に、H又はC1−C4アルキルであり;且つ
R20は、H又はヒドロキシル保護基である)
の化合物。 - L1が、n−ヘキシレン、−(CH2)3−G2−、−CH2−C≡C−G2−、又は−CH2−C(H)=C(H)−G2−であり;
G2が
であり;
R20が、H、−Si(R21)3、1−エトキシエチル、又はテトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルであり;且つ
R21が、各出現で、C1−C4アルキル及びフェニルから独立に選択される、請求項54に記載の化合物。 - L1が、−(CH2)3−G2−である、請求項55に記載の化合物。
- 式(2)
(式中、各R13は、独立に、C1−C3アルキル又はフェニルであるか、或いは、R13基は、それらが結合する炭素と共に、C3−C6シクロアルキルを形成する)
の化合物。 - R13がメチルである、請求項57に記載の化合物。
- 式(9)
(式中:
R4及びR5は、それぞれ独立に、H又はC1−C4アルキルであるか;或いは、R4とR5は、それらが結合している炭素と共に、C3−C5シクロアルキルを形成し;
R6は、アリール、ヘテロアリール、C3−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルキニル、C3−C10ハロアルキル、C3−C10ハロアルケニル、C3−C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;式中、前記アリール及びヘテロアリールは、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ;及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;
L3は、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレン、C2−C6アルキニレンであり;
R7は、C3−C8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;式中、R7は、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;且つ
R15は、C1−C6アルキルである)
の化合物。 - R4及びR5が、それぞれ独立に、H又はC1−C4アルキルであり;
R6が、フェニル、C3−C10アルキル、C3−C10アルケニル、C3−C10アルキニル、C3−C10ハロアルキル、C3−C10ハロアルケニル、C3−C10ハロアルキニル、又はL3−R7であり;式中、前記フェニルは、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されており;且つ
R7が、フェニルであり;式中、R7が、C1−C4アルキル、C1−C3ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、C1−C3アルコキシ、C1−C3ハロアルコキシ、及び−C1−C3アルキレン−C1−C3アルコキシからなる群から選択される1、2、3、又は4つの置換基により任意選択で置換されている、請求項59に記載の化合物。 - R4がメチルであり;
R5が水素であり;
R6が、−CH2−C≡C−C1−C4アルキル又はL3−R7であり;
L3がC3−C6アルキレンであり;
R7がフェニルであり;且つ
R15が、メチル又はエチルである、請求項60に記載の化合物。 - R4が水素であり;
R5がメチルであり;
R6が、−CH2−C≡C−C1−C4アルキル又はL3−R7であり;
L3がC3−C6アルキレンであり;
R7がフェニルであり;且つ
R15が、メチル又はエチルである、請求項60に記載の化合物。 - 式X1−L1−R1(式中:
X1は、ブロモ、クロロ、ヨード、アルキルスルホナート、フルオロアルキルスルホナート、及びアリールスルホナートからなる群から選択され;
L1は
a)C3−C7アルキレン、C3−C7アルケニレン、若しくはC3−C7アルキニレン;又は
b)−(CH2)n1−G2−(CH2)p−、−(CH2)n2−C≡C−G2−、若しくは−(CH2)n2−C(R12)=C(R12)−G2−(式中、n1は、2、3、4、又は5であり、n2は、1、2、又は3であり、pは、0、1、2、又は3であり、且つ、n1+p=2、3、4、5、又は6である)であり;
G2は
であり;
R1は、保護されたカルボン酸であり;且つ
R12は、H又はC1−C4アルキルである)
の化合物。 - L1が、n−ヘキシレン、−(CH2)3−G2−、−CH2−C≡C−G2−、又は−CH2−C(H)=C(H)−G2−であり;且つ
G2が
である、請求項63に記載の化合物。 - L1が、−(CH2)3−G2−である、請求項64に記載の化合物。
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