JP6621755B2 - ユーシェアリライド類の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、ユーシェアリライド類、ユーシェアリライド類の製造方法、製造中間体、ユーシェアリライド類を含有する医薬組成物に関する。

ユーシェアリライド（Ｅｕｓｈｅａｒｉｌｉｄｅ）は、２００６年に青かびの一種であるＥｕｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｈｅａｒｉｉ ＩＭＦ５４４４７より単離された天然のマクロライドであり、医薬としての応用が期待されている（非特許文献１）。

これまでユーシェアリライドの推定構造は上記非特許文献１に提案されている。前記文献によれば、ユーシェアリライドはオレフィンを２か所、不斉炭素原子を２か所持つ２４員環マクロライドであり、他のマクロライド化合物には見られない特徴的な構造を有することが分かっているが、全ての立体構造はいまだに決定されていない。

ユーシェアリライド類縁体の全合成例は知られているが（非特許文献２）、生理活性を研究するにあたり、ユーシェアリライド及びその誘導体を効率的かつ大量に供給するためのさらなる製造方法が必要とされている。また、ユーシェアリライドをリード化合物とする医薬研究のために、様々なユーシェアリライド誘導体を供給することが必要とされている。

Ｔ．Ｈｏｓｏｅ，Ｋ．Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ，Ｋ．Ｔａｋｉｚａｗａ，Ｔ．Ｉｔａｂａｓｈｉ，Ｎ．Ｋａｗａｈａｒａ，Ｖ．Ｖｉｄｏｔｔｏ，Ｋ．Ｋａｗａｉ，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２００６年、第５９巻、第５９７〜６００頁 Ｔ．Ｙａｍａｕｃｈｉ，Ｊ．Ｔａｋｉｄａｉｒａ，Ｋ．Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｔ．Ｓｕｇｉｕｒａ，Ｈ．Ｈｏｒｉｋｏｓｈｉ，Ｓ．Ｋｕｄｏ，Ｓ．Ｓａｓａｋｉ，Ｎ．Ｍｉｚｕｓｈｉｍａ，Ｋ．Ｈｉｇａｓｈｉｙａｍａ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２０１４年、第８８巻、第１１７５〜１１８９頁

本発明の課題は、このような従来技術の問題点を解消することにあり、立体化学を制御することが可能であり、ユーシェアリライド及びその誘導体を大量かつ効率的に供給することのできる製造方法を提供するとともに、様々なユーシェアリライド誘導体の効率的製造を可能にする新規かつ有用な中間体を提供しようとするものである。

また、本発明の課題は、新規ユーシェアリライド誘導体を提供するとともに、該ユーシェアリライド誘導体を含有する医薬組成物を提供しようとするものである。
さらに、本発明の課題は、前記ユーシェアリライド誘導体を含有する抗菌剤、特に耐性菌用抗菌剤を提供しようとするものである。

本発明者らは、鋭意研究の結果、Ｗｉｔｔｉｇ反応工程、向山アルドール反応工程、マクロラクトン化工程などを鍵工程とすることにより、ユーシェアリライド類を効率的に製造できることを見いだし、本発明を完成するに至った。

また、本発明者らは、上記製造方法によって得られるいくつかの新規ユーシェリライド類が優れた抗菌活性、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）やバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）などの耐性菌に対する抗菌活性を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下に示されるとおりである。

（１）下記１〜１０で示される工程を含む、式（Ｉ）で表されるユーシェアリライド化合物の製造方法。
工程１：式（Ｉ−１）

（式中、Ｐ^１は保護基を表す。）
で表される化合物と、
式（Ｉ−２）

（式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表し、Ｐ^２は保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表される化合物とを塩基の存在下にカップリングして式（Ｉ−３）

（式中、Ｒ^１、Ｐ^１及びＰ^２は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
工程２：式（Ｉ−３）で表される化合物を脱保護して式（Ｉ−４）

（式中、Ｒ^１及びＰ^２は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
工程３：式（Ｉ−４）で表される化合物を酸化して式（Ｉ−５）

（式中、Ｒ^１及びＰ^２は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
工程４：式（Ｉ−５）で表される化合物をアルドール反応に付して式（Ｉ−６）

（式中、Ｒ^５は炭化水素基を表し、Ｒ^１及びＰ^２は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
工程５：式（Ｉ−６）で表される化合物をエステル交換して式（Ｉ−７）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^５及びＰ^２は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
工程６：式（Ｉ−７）で表される化合物を保護、脱保護して式（Ｉ−８）

（式中、Ｐ^３は保護基を表し、Ｒ^１及びＲ^５は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
工程７：式（Ｉ−８）で表される化合物を加水分解して式（Ｉ−９）

（式中、Ｒ^１及びＰ^３は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
工程８：式（Ｉ−９）で表される化合物を環化して式（Ｉ−１０）

（式中、Ｒ^１及びＰ^３は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
工程９：式（Ｉ−１０）で表される化合物を脱保護して式（Ｉ−１１）

（式中、Ｒ^１は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
工程１０：式（Ｉ−１１）で表される化合物をリン化合物、続いてアミンＲ^２Ｒ^３Ｒ^４Ｎと反応させて式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１は前記のとおりであり、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は独立に水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
で表される化合物を得る工程。

（２）式（Ｉａ−１１）

（式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
で表される化合物をリン化合物、続いてアミンＲ^２Ｒ^３Ｒ^４Ｎと反応させることによる、式（Ｉａ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、独立に水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
で表されるユーシェアリライド化合物の製造方法。

（３）式（Ｉａ−１１）で表される化合物が、式（Ｉａ−９）

（式中、Ｒ^１は前記のとおりであり、Ｐ^３は保護基を表す。）
で表される化合物を２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物と反応させて式（Ｉａ−１０）

（式中、Ｒ^１及びＰ^３は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ−１０）で表される化合物を脱保護する工程により得られる、上記（２）に記載の製造方法。

（４）式（Ｉａ−９）で表される化合物が、式（Ｉ−１）

（式中、Ｐ^１は保護基を表す。）
で表される化合物と、
式（Ｉａ−２）

（式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表し、Ｐ^２は保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表される化合物とを塩基の存在下にカップリングして式（Ｉａ−３）

（式中、Ｒ^１、Ｐ^１及びＰ^２は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ−３）で表される化合物を脱保護して式（Ｉａ−４）

（式中、Ｒ^１及びＰ^２は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ−４）で表される化合物を酸化して式（Ｉａ−５）

（式中、Ｒ^１及びＰ^２は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ−５）で表される化合物をアルドール反応に付して式（Ｉａ−６）

（式中、Ｒ^５は炭化水素基を表し、Ｒ^１及びＰ^２は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ−６）で表される化合物をエステル交換して式（Ｉａ−７）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^５及びＰ^２は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ−７）で表される化合物を保護、脱保護して式（Ｉａ−８）

（式中、Ｐ^３は保護基を表し、Ｒ^１及びＲ^５は前記のとおりである。）
で表される化合物を得る工程、
式（Ｉａ−８）で表される化合物を加水分解する工程により得られる、上記（３）に記載の製造方法。

（５）式（Ｉａ）で表されるユーシェアリライド化合物が、式（Ａ）

で表される化合物である上記（２）〜（４）いずれか１項に記載の製造方法。

（６）式（ＩＩ）で表される化合物。

（式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表し、Ｐ^３は水素原子又は保護基を表す。）
ただし、前記式（ＩＩ）中、Ｒ^１がメチル基であり、かつ、Ｐ^３が水素原子又はベンジル基である化合物を除く。

（７）式（Ａ）、（Ｅ）、（Ｆ）又は（Ｇ）で表される化合物。

（８）式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は独立に水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
で表される化合物（ただし、下記化合物（Ｄ）を除く。）を含有する医薬組成物。

（９）抗菌剤である上記（８）に記載の医薬組成物。

（１０）式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、又は（Ｈ）

で表される化合物である上記（９）又は上記（１０）に記載の医薬組成物。

（１１）式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は独立に水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
で表される化合物を含有する耐性菌用抗菌剤。

（１２）式（Ｉ）で表される化合物が、下記式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）、又は（Ｈ）

で表される化合物である上記（１１）に記載の耐性菌用抗菌剤。

（１３）耐性菌がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）又はバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）である上記（１１）又は上記（１２）に記載の耐性菌用抗菌剤。

（１４）式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は独立に水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
で表される化合物を含有する医薬組成物の治療有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、耐性菌感染症の治療または予防の方法。

（１５）耐性菌用抗菌剤を製造するための、式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は独立に水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
で表される化合物の使用。

本発明によれば、立体化学を制御でき、様々な類縁体を大量かつ効率的に供給することのできるユーシェアリライド類の製造方法を提供するとともに、様々なユーシェアリライド類の効率的製造を可能にする新規かつ有用な中間体を提供することができる。

また、本発明によれば、上記製造方法によって得られるいくつかの新規光学活性ユーシェリライド類を含有する医薬組成物を提供することができる。
さらに、本発明によれば、前記光学活性ユーシェリライド類を含有する抗菌剤、特に耐性菌用抗菌剤を提供することができる。

ユーシェアリライド類は２４員環マクロライドであり、以下の式

で表される構造を基本骨格として有する。上記式中の数字は基本骨格を構成する原子の位置を表す。

以下、本発明の実施形態について詳述する。

本発明における「保護基」とは、ヒドロキシル保護基一般を示す。ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、Ｗ．グリーン（Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）第３版、第１７〜２４５頁、１９９９年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＩＮＣ．）に記載されている基が挙げられる。保護基としては、たとえば、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アルアルキルオキシカルボニル基、複素環オキシカルボニル基、アルキル基、アルケニル基、アルアルキル基、含酸素複素環式基、含硫黄複素環式基、アルコキシアルキル基、アルアルキルオキシアルキル基、アルカンスルホニル基、アリールスルホニル基および置換シリル基などが挙げられる。保護基の具体例としては、ｔｅｒｔ−ジメチルシリル基等の有機ケイ素系保護基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基等のアラルキル基、ブトキシメチル基等のアルコキシアルキル基、テトラヒドロピラン―２−イル基等が挙げられる。

本発明における「炭化水素基」とは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基を意味する。「アルキル基」としては、炭素数１〜８のアルキル基を示し、直鎖、分岐鎖、環状のものを包含し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基が例示される。「アルケニル基」、「アルキニル基」としては、炭素数２〜８のアルキル基を示し、直鎖、分岐鎖、環状のものを包含し、例えば、エテニル基、エチニル基、プロペニル基、プロピニル基、シクロヘキセニル基が例示される。「アリール基」としては、炭素数６〜１８のアリール基を示し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基が例示される。

本発明における「置換されていてもよい」の置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、カルボキシル基、リン酸基等が挙げられる。

以下、本発明の製造方法における各工程について、下記のスキームを参照して説明する。

工程１
本発明においては、まず、上記式（Ｉ−１）で表される化合物と式（Ｉ−２）で表される化合物とを塩基の存在下にＷｉｔｔｉｇ反応に付すことにより、カップリングして、式（Ｉ−３）で表される化合物を合成する。
塩基としては、ブチルリチウム等のアルキルリチウム、フェニルリチウム等のアリールリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等のヘキサメチルジシラザンのアルキル金属塩、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルコールのアルカリ金属塩を用いることが好ましい。
反応溶媒としては、上記塩基に対して安定なものであれば特に制限はない。好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒が用いられる。前記溶媒は１種でもよく、２種以上の混合溶媒も用いることができる。
反応温度としては、特に制限はないが、−７８℃〜室温が好ましい。
工程１では、生成する二重結合の幾何異性を作り分けることができる。Ｚ体オレフィンが所望であれば、塩基としてナトリウムヘキサメチルジシラジド等のヘキサメチルジシラザンのアルキル金属塩を用いることが好ましい。Ｅ体オレフィンが所望であれば、式（Ｉ−２）で表される化合物に対して２当量以上のブチルリチウム等のアルキルリチウム、フェニルリチウム等のアリールリチウムを用いることが好ましい。

工程２
工程２では、式（Ｉ−３）で表される化合物における保護基Ｐ^１を脱保護して式（Ｉ−４）で表される化合物を合成する。
脱保護剤としては、保護基Ｐ^１及びＰ^２の化学的性質に依存し、保護基Ｐ^２を損なうことなく、保護基Ｐ^１を脱保護できるものであれば、特に制限なく用いることができる。

工程３
工程３では、式（Ｉ−４）で表される化合物の１級水酸基を酸化して式（Ｉ−５）で表される化合物を合成する。
酸化剤としては、１級水酸基をアルデヒドに酸化できるものであれば特に制限はなく、例えば、三酸化硫黄ピリジン錯体、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ ラジカル、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンが好ましく用いられる

工程４
工程４では、式（Ｉ−５）で表される化合物をアルドール反応に付して式（Ｉ−６）で表される化合物を合成する。
本工程では、式（Ｉ−５）で表される化合物を求電子剤として用い、炭素鎖を２つ増加させることのできるエノラートを求核剤として用い、アルドール反応を行う。
求核剤であるエノラートとしては、酢酸エステル由来のシリルエノールエーテル等が好ましい。

工程５
工程５では、式（Ｉ−６）で表される化合物をエステル交換反応して式（Ｉ−７）で表される化合物を合成する。
本工程では、目的物のアルコキシ基部分に対応するアルコールを反応させることにより行われる。

工程６

工程６では、式（Ｉ−７）で表される化合物を保護、脱保護して式（Ｉ−８）で表される化合物を合成する。
保護基Ｐ^２とＰ^３としては、他の有機化合物に対する安定性等の化学的性質が異なるものであれば、特に制限なく用いることができる。

工程７
工程７では、式（Ｉ−８）で表される化合物を加水分解して式（Ｉ−９）で表される化合物を合成する。
加水分解に用いる試薬としては、エステルの加水分解に用いられるものであれば特に制限がなく、アルカリでも酸でも好ましく用いることができる。

工程８
工程８では、式（Ｉ−９）で表される化合物を環化して式（Ｉ−１０）で表される化合物を合成する。
環化に用いる試薬としては、マクロラクトン化に用いられているものであれば特に制限はなく、例えば、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（ＭＮＢＡ）が好ましく用いられる。

工程９
工程９では、式（Ｉ−１０）で表される化合物を脱保護して式（Ｉ−１１）で表される化合物を合成する。
脱保護剤としては、保護基Ｐ^３の化学的性質に依存し、化合物の構造を損なうものでなければ、特に制限なく用いることができる。

工程１０
工程１０では、式（Ｉ−１１）で表される化合物から式（Ｉ）で表される化合物を合成する。
反応は、式（Ｉ−１１）で表される化合物と下記式

で表される化合物等のリン化合物を反応させ、続いてアミンＲ^２Ｒ^３Ｒ^４Ｎと反応させることにより行われる。

本発明では、前記式（Ｉ−７）で表される化合物から下記スキームにしたがって、式（Ｉ）で表されるユーシェアリライド類を製造することもできる。

上記スキームの方法では、式（Ｉ−７）で表される化合物の保護基Ｐ^２を脱保護するとともに、エステルＣＯＯＲ^５をカルボン酸ＣＯＯＨに加水分解して、式（Ｉ−１２）で表される化合物を合成する。脱保護に用いる試薬及び加水分解に用いる試薬は、化合物の構造を損なうものでなければ、特に制限なく用いることができる。
前記脱保護と加水分解は、１段階ずつ行ってもよいし、同時に行ってもよい。１段階ずつ行う場合には、脱保護と加水分解の順番は特に制限されない。

次に、式（Ｉ−１２）で表される化合物を環化して式（Ｉ−１１）で表される化合物を合成する。
環化に用いる試薬としては、マクロラクトン化に用いられているものであれば特に制限はなく、例えば、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（ＭＮＢＡ）が好ましく用いられる。

最後に、前記工程１０と同様の方法により、式（Ｉ）で表されるユーシェアリライド類を合成する。

上記製造方法は、立体化学が制御されたユーシェアリライド類を製造するのに特に有用であり、以下のスキームを参照して詳述する。

工程１
式（Ｉ−１）で表される化合物と式（Ｉａ−２）で表される化合物とを塩基の存在下にＷｉｔｔｉｇ反応に付すことにより、カップリングして、式（Ｉａ−３）で表される化合物を合成する。
後の工程との関係から、式（Ｉ−１）中の保護基Ｐ^１としては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の有機ケイ素系保護基、式（Ｉａ−２）中の保護基Ｐ^２としては、ベンジルオキシメチル基（ＢＯＭ）が好ましい。
反応条件としては、Ｅ体オレフィンを得るために、式（Ｉａ−２）で表される化合物に対して２当量以上のブチルリチウム等のアルキルリチウム、フェニルリチウム等のアリールリチウムを用いるシュロッサー条件が好ましい。

工程２
工程２では、式（Ｉａ−３）で表される化合物における保護基Ｐ^１を脱保護して式（Ｉａ−４）で表される化合物を合成する。
脱保護剤としては、保護基Ｐ^１及びＰ^２の化学的性質に依存し、保護基Ｐ^２を損なうことなく、保護基Ｐ^１を脱保護できるものであれば、特に制限なく用いることができる。例えば、保護基Ｐ^１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、保護基Ｐ^２がベンジルオキシメチル基（ＢＯＭ）である場合、脱保護剤としてテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）やフッ化水素酸等のフッ素系試薬を用いることが好ましい。

工程３
工程３では、式（Ｉａ−４）で表される化合物の１級水酸基を酸化して式（Ｉａ−５）で表される化合物を合成する。
酸化剤としては、１級水酸基をアルデヒドに酸化できるものであれば特に制限はなく、例えば、三酸化硫黄ピリジン錯体が好ましく用いられる。

工程４
工程４では、式（Ｉａ−５）で表される化合物をアルドール反応に付して式（Ｉａ−６）で表される化合物を合成する。
本工程は、スズ化合物及びキラルジアミン化合物の存在下に、式（Ｉａ−５）で表される化合物と下記式

（式中、Ｒ^５は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基、Ｒ^６〜Ｒ^８は独立に置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
で表されるシリルエノールエーテルを反応させる、いわゆる向山アルドール反応により行われる。

スズ化合物としては、スズトリフラートが好ましく用いられる。
キラルジアミンとしては、例えば、以下の式

（式中、Ｒ^１１は炭化水素基を表し、Ｒ^１２およびＲ^１３は独立に水素原子、アリール基を表し、Ｒ^１２およびＲ^１３は一緒になって環を形成していてもよい。）
で表される化合物が好ましく用いられ、その中でも、以下の式

で表される化合物が特に好ましく用いられる。
なお、スズ化合物とキラルジアミンについては、予め錯体となったものを用いてもよい。

反応温度としては、高い立体選択性を得る観点から低温が好ましく、具体的には、−７８℃〜室温が好ましい。反応溶媒としては、非プロトン性の非配位性溶媒が好ましく用いられ、具体的には、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒が好ましく用いられる。また、立体選択性や収率を向上させるために、フッ化トリブチルスズや二酢酸ジブチルスズなどのスズ（ＩＶ）塩をさらに添加してもよい。

なお、立体選択性や収率を損なわない範囲で、上記の反応条件を適宜改変した条件で反応を行ってもよく、例えば、Ｉｓａｍｕ Ｓｈｉｉｎａ，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｃｏｒｄ，２０１４年１月２５日，第１４巻，第１４４−１８３頁およびそこで引用される他の文献に記載される反応条件で反応を行ってもよい。

工程５
工程５では、式（Ｉａ−６）で表される化合物をエステル交換反応して式（Ｉａ−７）で表される化合物を合成する。
本工程では、目的物のアルコキシ基部分に対応するアルコールを反応させることにより行われる。反応条件としては、上記アルコールの他に、トリフルオロ酢酸銀、塩基を添加することが好ましい。

工程６
工程６では、式（Ｉａ−７）で表される化合物を保護、脱保護して式（Ｉａ−８）で表される化合物を合成する。
保護基Ｐ^２とＰ^３としては、他の有機化合物に対する安定性等の化学的性質が異なるものであれば、特に制限なく用いることができる。例えば、Ｐ^２がベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）であり、Ｐ^３が４−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）であることが好ましい。

工程７
工程７では、式（Ｉａ−８）で表される化合物を加水分解して式（Ｉａ−９）で表される化合物を合成する。
加水分解に用いる試薬としては、エステルの加水分解に用いられるものであれば特に制限がなく、アルカリでも酸でも好ましく用いることができ、例えば、水酸化リチウムが好ましい。

工程８
工程８では、式（Ｉａ−９）で表される化合物を環化して式（Ｉａ−１０）で表される化合物を合成する。
環化に用いる試薬としては、マクロラクトン化に用いられているものであれば特に制限はない。反応性、収率などの効率性の観点から、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（ＭＮＢＡ）が環化の試薬として好ましく用いられる。

工程９
工程９では、式（Ｉａ−１０）で表される化合物を脱保護して式（Ｉａ−１１）で表される化合物を合成する。
脱保護剤としては、保護基Ｐ^３の化学的性質に依存し、化合物の構造を損なうものでなければ、特に制限なく用いることができる。例えば、Ｐ^３が４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）である場合、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が脱保護剤として好ましく用いられる。

工程１０
工程１０では、式（Ｉａ−１１）で表される化合物から式（Ｉ）で表される化合物を合成する。
反応は、式（Ｉ−１１）で表される化合物と下記式

で表される化合物等のリン化合物を反応させ、続いてアミンＲ^２Ｒ^３Ｒ^４Ｎと反応させることにより行われる。

本発明では、前記式（Ｉａ−７）で表される化合物から下記スキームにしたがって、式（Ｉａ）で表されるユーシェアリライド類を製造することもできる。

上記スキームの方法では、式（Ｉａ−７）で表される化合物の保護基Ｐ^２を脱保護するとともに、エステルＣＯＯＲ^５をカルボン酸ＣＯＯＨに加水分解して、式（Ｉａ−１２）で表される化合物を合成する。脱保護に用いる試薬及び加水分解に用いる試薬は、化合物の構造を損なうものでなければ、特に制限なく用いることができる。
前記脱保護と加水分解は、１段階ずつ行ってもよいし、同時に行ってもよい。１段階ずつ行う場合には、脱保護と加水分解の順番は特に制限されない。

次に、式（Ｉａ−１２）で表される化合物を環化して式（Ｉａ−１１）で表される化合物を合成する。
環化に用いる試薬としては、マクロラクトン化に用いられているものであれば特に制限はなく、例えば、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物（ＭＮＢＡ）が好ましく用いられる。

最後に、前記工程１０と同様の方法により、式（Ｉａ）で表されるユーシェアリライド類を合成する。

式（Ｉ−１）で表される化合物は、以下の製造スキームに従って製造することができる。

式（Ｉａ−１２）で表される化合物を、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）等の還元剤で還元して式（Ｉａ−１３）で表される化合物を合成する。
式（Ｉａ−１３）で表される化合物において、１か所の１級水酸基のみを保護基Ｐ^１で保護して式（Ｉａ−１４）で表される化合物を合成する。
式（Ｉａ−１４）で表される化合物の１級水酸基を酸化して式（Ｉ−１）で表される化合物を合成することができる。

式（Ｉａ−２）で表される化合物は、以下の製造スキームに従って製造することができる。

式（Ｉａ−１５）で表される化合物の水酸基をＰ^４で保護して式（Ｉａ−１６）で表される化合物を合成する。保護基Ｐ^４としては、水酸基の保護基として用いられるものであれば特に制限がなく、例えば、テトラヒドロピラン−２−イル基（ＴＨＰ）が好ましい。
式（Ｉａ−１６）で表される化合物とブチルリチウム等の塩基を反応させてアセチリドとした後に、式（Ｉａ−１７）

（式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
で表されるエポキシ化合物を反応させて式（Ｉａ−１８）で表される化合物を合成する。この反応では、式（Ｉａ−１７）におけるＲ^１が置換されていてもよい炭化水素基である場合、不斉炭素が存在するが、上記化学構造式とは絶対配置の異なる光学活性エポキシ化合物を用いれば、上記式（Ｉａ−１８）で表される化合物とは絶対配置の異なる化合物を得ることができる。したがって、用いる光学活性エポキシ化合物の絶対配置によって、２４員マクロライドの２３位の立体化学を制御することができる。

式（Ｉａ−１８）で表される化合物の三重結合を水素化アルミニウムリチウム等の還元剤で還元して式（Ｉａ−１９）で表される化合物を合成する。
式（Ｉａ−１９）で表される化合物の２級水酸基を保護基Ｐ^２で保護して式（Ｉａ−２０）で表される化合物を合成する。
式（Ｉａ−２０）で表される化合物の保護基Ｐ^４を脱保護して式（Ｉａ−２１）で表される化合物を合成する。
式（Ｉａ−２１）で表される化合物の水酸基をハロゲン化して式（Ｉａ−２２）で表される化合物を合成する。
式（Ｉａ−２２）で表される化合物をトリフェニルホスフィンと反応させて式（Ｉａ−２）で表される化合物を合成することができる。

創薬研究においては、一つの中間体から様々な誘導体を製造できることが時間的、経済的に重要である。そのような観点から、本発明では下記の式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表し、Ｐ^３は水素原子又は保護基を表す。）
で表される化合物は、例えば２級アルコール部分を手掛かりにして様々な誘導体を製造することが可能であり、重要な中間体である。

上記製造スキームに従えば、様々なユーシェアリライド類、例えば以下に示す式（Ａ）〜（Ｈ）の化合物を製造することができる。なお、式（Ａ）及び（Ｅ）〜（Ｇ）で表される光学活性ユーシェアリライド類は文献に未収載の新規化合物である。

本発明の製造方法に従って製造される式（Ｉ）で表される化合物は生理活性を示すので、医薬として使用することができる。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で、経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性菌、抗酸菌等によってひきおこされる人間や動物の局所性感染症、または全身性感染症を治療するのに有用である。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、耐性菌感染症を治療または予防するのに有用である。
耐性菌としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）、及びバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）等が挙げられる。

本発明における「治療有効量」とは、菌感染症の発症を防止する、症状を緩和する、進行を止める、または臨床症状改善などの所望の生物学的結果をもたらす化合物の量をいう。
本発明における「対象」とは、哺乳類、植物、下等動物、または細胞培養液をいう。一つの実施形態では、対象は抗菌治療を必要とするヒトまたは他の動物患者である。
本発明における「投与」とは、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）で表される化合物）を、治療を必要としている対象に提供することをいう。好ましくは、該対象は哺乳類、より好ましくは、ヒトである。

以下に、具体的な合成スキームとともに本発明の実施例を示すが、本発明は、特にこれにより限定されるものではない。

製造例１

化合物（１）
４−ペンチン−１−オール (６７０ｍｇ，７．７８ｍｍｏｌ)の塩化メチレン（３９ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＰＰＴＳ(ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート)（３９１ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、ＤＨＰ（ジヒドロピラン）（０．９９ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）を加えた後に室温に昇温し５時間撹拌した。反応系を０℃に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を塩化メチレンで３回抽出した。有機相を合わせて水、および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１２／１）によって精製し、化合物（１）（１．２２ｇ，９３％）を得た。
Ｒｆ＝０．４（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ４．６０，３．８９−３．８１，３．５３−３．４６，２．３１，１．９４，１．８２，１．７１，１．５９−１．５０
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９４．４，８２．６，７０．１，６８．０，６５．２，３９．９，３８．３，３５．７，３１．０，２７．７
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ_１０Ｈ_１６Ｏ_２Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 理論値：１９１．１０４３、測定値：１９１．１０４０
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３０２，２９４７，２８６９ｃｍ^−１

製造例２

化合物（２）
化合物（１）（６１３ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（３６ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、^ｎＢｕＬｉ（２．６Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ，１．６８ｍＬ，４．３７ｍｍｏｌ）を滴下した後に２０分間撹拌した。ＢＦ３・ＯＥｔ２（三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体）（０．５９ｍＬ，４．７３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した後に１０分間撹拌し、（Ｒ）−プロピレンオキシド（０．５１ｍＬ，７．２８ｍｍｏｌ）を滴下し−７８℃のまま１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）によって精製し、化合物（２）（６６３ｍｇ，８１％）を得た。
Ｒｆ＝０．４（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ４．５９，３．９１−３．８２，３．５３−３．４５，２．３８−２．２７，２．０７，１．８３−１．６８，１．６１−１．５０，１．２３
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９８．８，８２．４，７６．６，６６．５，６５．９，６２．３，３０．７，２９．４，２９．０，２５．４，２２．２，１９．５，１５．６
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ_１３Ｈ_２２Ｏ_３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 理論値：２４９．１４６１、測定値：２４９．１４５８
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４７１，２９４７ｃｍ^−１

製造例３

化合物（３）
化合物（２）（１４５ｍｇ，０．６４１ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２１ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ_４（１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ，１．９ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた後に、９０℃で７２時間加熱還流した。反応系を０℃に冷却し、メタノール、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加えて反応を停止し有機相を分取した後に水相をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１によって精製し、化合物（３）（１２６ｍｇ，８６％）
Ｒｆ＝０．５（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１／１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．５５，５．４４，４．５６，３．９０−３．７２，３．４９，３．３９，２．２３−２．０４，１．８３，１．７３−１．６５，１．６０−１．５０，１．１８
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１３３．８，１２６．４（１２６．４），９８．９，６７．２，６７．１，６６．９，６２．４，４２．６（４２．５），３０．８，２９．４（２９．３），２５．５，２２．６，１９．７
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ_１３Ｈ_２４Ｏ_３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 理論値：２５１．１６１８、測定値：２５１．１６１１
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３３，２９３９，２８７７ｃｍ^−１

製造例４

化合物（４）
化合物（３）（１７１ｍｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ，２．９８ｍｍｏｌ）、ＢＯＭＣｌ（ブトキシメチルクロリド）（０．３１ｍＬ，２．３６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（テトラブチルアンモニウムヨージド）（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた後に２２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を塩化メチレンで３回抽出した。有機相を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５／１）によって精製し、化合物（４）（２３５ｍｇ，９０％を得た。
Ｒｆ＝０．７（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝２／１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３５−７．２７，５．４８，４．７９，４．６２，４．５７，３．８８−３．７１，３．４９，３．３８，２．２８，２．１６，２．０９，１．８１，１．６９，１．５４，１．１７
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１３８．０，１３２．５，１２７．８，１２７．６，１２６．５，９８．８，９２．８，７３．０，６２．３，４０．０，３０．７，２９．５，２９．３，２５．５，１９．９，１９．６
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ_２１Ｈ_３２Ｏ_４Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 理論値：３７１．２１９３、測定値：３７１．２１８６
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９８８，２８８５ｃｍ^−１

製造例５

化合物（５）
化合物（４）（１０７ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）のメタノール（３．１ｍＬ）溶液にＰＰＴＳ（７．７ｍｇ，０．０３０８７ｍｍｏｌ）を加えた後に５５℃に昇温し、５時間攪拌した。反応系を室温に戻し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相をクロロホルムで３回抽出した。有機相を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）によって精製し、化合物（５）（８１．３ｍｇ，８４％）を得た。
Ｒｆ＝０．３（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３５−７．２６（ｍ，５Ｈ，ＢＯＭ），５．５２（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ ｏｒ ５−Ｈ），５．４７（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ ｏｒ ５−Ｈ），４．７９（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），４．６２（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），３．８１（ｄｄｑ，Ｊ＝６．０，６．０，６．０Ｈｚｍ１Ｈ，７−Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，１−Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），２．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝６．８，６．０Ｈｚ，２Ｈ，３−Ｈ），１．６３（ｔｔ，Ｊ＝６．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ，２−Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ，８−Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１３８．１（ＢＯＭ），１３２．４（Ｃ４），１２８．４（ＢＯＭ），１２７．８（ＢＯＭ），１２７．６（Ｃ５），１２６．８（ＢＯＭ），９２．８（ＢＯＭ），７２．９（ＢＯＭ），６９．３（Ｃ７），４０．０（Ｃ６），３２．３（Ｃ２），２９．１（Ｃ３），１９．９（Ｃ８）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０９，２９３１ｃｍ^−１
［α］_Ｄ ^２０＋７．７３（ｃ１．１７，ＣＨＣｌ_３）

製造例６

化合物（６）
化合物（５）（１．３１ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液にイミダゾール（４４０ｍｇ，６．４５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（トリフェニルホスフィン）（１．６９ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１．３９ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）を順次加え室温で１時間攪拌した。反応系を０℃に冷却して飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）によって精製し、化合物（６）（１．６７ｇ，９０％）を得た。
Ｒｆ＝０．４（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３５−７．２６（ｍ，５Ｈ，ＢＯＭ），５．５２（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ ｏｒ ５−Ｈ），５．４２（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ ｏｒ ５−Ｈ），４．７９（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），４，６２（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），３．８０（ｄｄｑ，Ｊ＝６．４，６．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，１−Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）， ２．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ，３−Ｈ），１．８７（ｔｔ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ，２−Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，８−Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１３８．０（ＢＯＭ），１３０．６（Ｃ４），１２８．４（ＢＯＭ），１２７．９（ＢＯＭ），１２７．８（Ｃ５），１２７．６（ＢＯＭ），９２．９（ＢＯＭ），７２．９（ＢＯＭ），７９．３（Ｃ７），４０．０（Ｃ６），３３．２（Ｃ３），３２．９（Ｃ２），２０．０（Ｃ８），６．４（Ｃ１）
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ_１６Ｈ_２３ＩＯ_２Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 理論値：３９７．０６３５、測定値：３９７．０６４６
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０３１，２９６２，２９３１，２８９２ｃｍ^−１
［α］_Ｄ ^２０＋５．２５（ｃ１．２７，ＣＨＣｌ_３）

製造例７

化合物（７）
化合物（６）（２．８９ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（８．０ｍＬ）溶液にＰＰｈ_３（４．１７ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間加熱還流した。減圧下、溶媒を留去した後にその混合物を少量の塩化メチレンとヘキサンの混合溶媒で１０回以上洗浄し、得られた粗生成物の精製は行わず^１Ｈ−ＮＭＲで純度を確認し次の反応に用いた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．８２（ｍ，９Ｈ，Ａｒ），７．７７（ｍ，６Ｈ，Ａｒ），７．３５−７．２６（ｍ，５Ｈ，ＢＯＭ），５．５１（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ ｏｒ ５−Ｈ），５．３８（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ，４−Ｈ ｏｒ ５−Ｈ），４．７１（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），４．５４（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），３．７５（ｄｄｑ，Ｊ＝６．８，６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ，７−Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ）， ３．６２（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ，１−Ｈ），２．３９（ｄｔ，Ｊ＝７．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ，３−Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），２．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），１．７１（ｄｔｔ，Ｊ＝１５．２，７．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ，２−Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，８−Ｈ）

製造例８

化合物（８）
ＬｉＡｌＨ_４（１．７３ｇ，４５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、テトラデカン二酸ジメチル（４．３５ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下した。０℃のまま２時間撹拌し、メタノール、１Ｎ ＨＣｌを用いて反応を停止した。有機相を分取した後に水相をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、化合物（８）（３．２２ｇ，９２％）を得た。
Ｒｆ＝０．３（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ／ＣＨ_３ＯＨ＝６／１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ３．６５，１．５８，１．３３
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６３．１，３２．８，２９．６，２９．６，２９．５，２９．４，２５．７
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３４０９，３３４７，２９２３，２８５４ｃｍ^−１

製造例９

化合物（９）
化合物（８）（９２２ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液にイミダゾール（３５４ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を加え０℃に冷却し、ＴＢＳＣｌ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン）（７８４ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。５５℃に昇温し５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応を停止した。有機相を分取した後に水相をジエチルエーテルで３回抽出し、有機相を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）によって精製し、化合物（９）（７４３ｍｇ，５６％）を得た。
Ｒｆ＝０．２（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５／１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ３．６０，２．２８，１．６５−１．２３，０．８９，０．０６３
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６３．４，６３．１，３２．９，３２．８，２９．６，２９．６，２９．６，２９．４，２９．４，２６．０，２５．８，２５．７，２５．６，−５．２５
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ_２０Ｈ_４４Ｏ_２ＳｉＮａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 理論値：３６７．３００３、測定値：３６７．３００１
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３９４，２９２７，２８６５ｃｍ^−１

製造例１０

化合物（１０）
化合物（９）（３４４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８．０ｍＬ）とＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）（２．０ｍＬ）の混合溶液にＥｔ_３Ｎ（トリエチルアミン）（１．１ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を加え０℃に冷却し、ＳＯ_３・Ｐｙ錯体（三酸化硫黄ピリジン錯体）（６３７ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温に昇温し２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて反応を停止した。有機相を分取した後に水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせて水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５／１）によって精製し、化合物（１０）（３０２ｍｇ，８８％）を得た。
Ｒｆ＝０．４（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．７７，３．６０，２．４０，１．６７−１．４６，１．２６，０．８９，０．０４５
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２０２．９，６３．３，４３．９，３２．９，２９．６，２９．６，２９．６，２９．４，２９．４，２９．３，２９．２，２６．０，２５．８，２２．１，１８．４，−５．２６
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ_２０Ｈ_４２Ｏ_２ＳｉＮａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 理論値：３６５．２８４６、測定値：３６５．２８３９
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２７，２８５８，１７２４ｃｍ^−１

実施例１

化合物（１１）
化合物（７）（４６ｍｇ，０．０７２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、臭化リチウム（６９ｍｇ，０．０７９５ｍｍｏｌ）、ＰｈＬｉ（フェニルリチウム）（１．６Ｍ ｉｎ Ｂｕｔｙｌ ｅｔｈｅｒ，０．０５ｍＬ，０．０７２３ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した。これを−７８℃に冷却した化合物（１０）（２５ｍｇ，０．０７２３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１．４ｍＬ）溶液にキャニュレーターを用いてゆっくりと滴下した。滴下終了後、ＰｈＬｉ（１．６Ｍ ｉｎ Ｂｕｔｙｌ ｅｔｈｅｒ，０．０５ｍＬ，０．０７２３ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃を維持したまま２．５時間撹拌した。ＨＣｌ・Ｅｔ_２Ｏ（塩化水素・ジエチルエーテル）（１．０Ｍ ｉｎ Ｅｔ_２Ｏ，０．０８ｍＬ，０．０７９５ｍｍｏｌ）、ＫＯ^ｔＢｕ（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）（１．０Ｍ ｉｎ Ｅｔ_２Ｏ，０．０９ｍＬ，０．０８６８ｍｍｏｌ）を順次加え−７８℃で２時間撹拌した。水を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗成生物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）によって精製し、化合物（１１）（２８ｍｇ，７６％）を得た。
Ｒｆ＝０．５３（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３５−７．２８（ｍ，５Ｈ，ＢＯＭ），５．５０−５．３４（ｍ，４Ｈ，１４−Ｈ，１５−Ｈ，１８−Ｈ，１９−Ｈ），４．７９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＢＯＭ），４．６２（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ，ＢＯＭ），３．７９（ｓｘ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，２１−Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２Ｈ，１−Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），２．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ，１３−Ｈ，１６−Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ，１７−Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ），１．３１−１．２５（ｍ，２ＯＨ，３−Ｈ〜１２−Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ，２２−Ｈ），０．８９３（ｓ，９Ｈ，ＴＢＳ），０．０４６（ｓ，６Ｈ，ＴＢＳ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１３８．０（ＢＯＭ），１３２．７（Ｃ１９），１３０．８（Ｃ１４），１２９．５（Ｃ１５），１２８．４（ＢＯＭ），１２７．８（Ｃ１８），１２７．６（ＢＯＭ），１２６．２（ＢＯＭ），９２．８（ＢＯＭ）， ７３．０（Ｃ２１），６９．３（ＢＯＭ），６３．４（Ｃ１），４０．１（Ｃ２０），３２．９（Ｃ１６ ｏｒ Ｃ１７），３２．８（Ｃ１６ ｏｒ Ｃ１７），３２．６，３２．６，２９．７，２９．６，２９．６，２９．５，２９．２，２６．０，２５．８（Ｃ２〜Ｃ１３），１９．９（Ｃ２２），１８．４（ＴＢＳ），−５．２３（ＴＢＳ）
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ_３６Ｈ_６４Ｏ_３ＳｉＮａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 理論値：５９５．４５１７、測定値：５９５．４４９４
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２３，２８５４ｃｍ^−１
［α］_Ｄ ^２０＋４．３９（ｃ１．０４，ＣＨＣｌ_３）

実施例２

化合物（１２）
化合物（１１）（８６０ｍｇ，１．５０ｍＬ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）（１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ，４．５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応系を０℃に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１）によって精製し、化合物（１２）（５７７ｍｇ，８４％）を得た。
Ｒｆ＝０．４３（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３６−７．２７（ｍ，５Ｈ，ＢＯＭ），５．５１−５．３３（ｍ，４Ｈ，１４−Ｈ，１５−Ｈ，１８−Ｈ，１９−Ｈ），４．７９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＢＯＭ），４．６１（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），３．７９（ｓｘ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，２１−Ｈ），３．６４，３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２Ｈ，１−Ｈ），２．４０，２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），２．０４（ｍ，４Ｈ，１３−Ｈ，１６−Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ，１７−Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ），１．３９，１．２５，１．１７
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１３８．０（ＢＯＭ），１３２．７（Ｃ１９），１３０．８（Ｃ１４），１２９．５（Ｃ１５），１２８．４（ＢＯＭ），１２７．９（Ｃ１８），１２７．６（ＢＯＭ），１２６．２（ＢＯＭ），９２．８（ＢＯＭ），７３．０（Ｃ２１），６９．３（ＢＯＭ），６３．１（Ｃ１），５３．９（Ｃ２），４０．１（Ｃ２０），３２．８（Ｃ１６ ｏｒ Ｃ１７），３２．６（Ｃ１６ ｏｒ Ｃ１７），２９．６，２９．６，２９．５，２９．４，２９．２，２９．１，２５．７，２０．８，１９．９（Ｃ３−Ｃ１３），１４．１（Ｃ２２）
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_５０Ｏ_３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 理論値：４８１．３６５２、測定値：４８１．３６５９
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４０２，２９２３，２８５４ｃｍ^−１
［α］_Ｄ ^２０＋４．２９（ｃ１．０５，ＣＨＣｌ_３）

実施例３

化合物（１３）
化合物（１２）（８５０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５．２ｍＬ）溶液とＤＭＳＯ（３．８ｍＬ）の混合溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（２．１ｍＬ，１４．８ｍｍｏｌ）とＳＯ_３・Ｐｙ錯体（１．２ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を加えた後に室温に昇温し２時間撹拌した。反応系を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を塩化メチレンで３回抽出した。有機相を合わせて飽和塩化食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３０／１）によって精製し、化合物（１３）（６９８ｍｇ，８２％）を得た。
Ｒｆ＝０．６３（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ９．６５（ｓ，１Ｈ，１−Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，５Ｈ，ＢＯＭ），５．４３−５．３０（ｍ，４Ｈ，１４−Ｈ，１５−Ｈ，１８−Ｈ，１９−Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），４．５３（ｍ，２Ｈ，ＢＯＭ），３．７１（ｓｘ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，２１−Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ，２−Ｈ），２．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），２．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ，２０−Ｈ），１．９７（ｍ，４Ｈ，１３−Ｈ，１６−Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ，１７−Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ，３−Ｈ），１．２５−１．１８（ｍ，２０Ｈ，４−Ｈ〜１２Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，３Ｈ，２２−Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ２０２．５（Ｃ１），１３７．９（ＢＯＭ），１３２．５（Ｃ１９），１３０．７（Ｃ１４），１２９．４（Ｃ１５），１２８．２（ＢＯＭ），１２７．７（Ｃ１８），１２７．４（ＢＯＭ），１２６．２（ＢＯＭ），９２．６（ＢＯＭ），７２．８（Ｃ２１），６９．１（ＢＯＭ），４３．７（Ｃ２），３９．９（Ｃ２０），３２．７（Ｃ１６ ｏｒ Ｃ１７），３２．５（Ｃ１６ ｏｒ Ｃ１７），３２．４，２９．５，２９．４，２９．４，２９．３，２９．２，２９．０，２１．９（Ｃ３−Ｃ１３），１９．８（Ｃ２２）
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ_３０Ｈ_４８Ｏ_３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 理論値：４７９．３４９６、測定値：４７９．３５１４
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２４，２８５４，１７２７ｃｍ^−１
［α］_Ｄ ^２０＋４．７８（ｃ１．０２，ＣＨＣｌ_３）

実施例４

化合物（１４）
Ｓｎ（ＯＴｆ）_２（スズトリフラート）（９５３ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を１１０℃で６時間減圧乾燥を行った後、塩化メチレン（２１ｍL）を加え、（Ｓ）−１−メチル−２−（１−ナフチルアミノメチル）ピロリジン（５９８ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍL）溶液および^ｎＢｕ_３ＳｎＦ（トリブチルスズフルオリド）（７０８ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌを素早く加えた。反応系を−７８℃に冷却した後、ケテンシリルアセタール（４０４ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液および化合物（１３）（６９８ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を加え、−７８℃を維持したまま１２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、混合物をセライトを通して濾過し、有機相を分取した後に水相を塩化メチレンで３回抽出した。有機相を合わせて飽和塩化食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝１０／１によって精製し、化合物（１４）（５３８ｍｇ，６３％，ジアステレオマー比＝９５／５）を得た。なお、上記ジアステレオマー比は高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、展開溶媒：ｈｅｘａｎｅ／２−ｐｒｏｐａｎｏｌ＝５０／１（Ｖ／Ｖ）、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ）により決定した。
Ｒｆ＝０．３（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５／１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３６−７．２７，５．５１−５．３４，４．８０，４．６１，４．０５，３．８０，２．９０，２．７４，２．６５，２．２８，２．１７，２．０９−２．０２，１．９５，１．５５−１．２５，１．１７
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１９９．７，１３８．０，１３２．７，１３０．８，１２９．４，１２８．４，１２７．８，１２７．６，１２６．２，９２．８，７３．０，６９．２，６８．７，５０．６，４０．０，３６．５，３２．８，３２．６，３２．５，２９．６，２９．６，２９．５，２９．５，２９．５，２５．４，２３．３，１９．９，１４．６
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ_３４Ｈ_５６Ｏ_４ＳＮａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 理論値：５８３．３７９２、測定値：５８３．３７７８
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２４，２８５４，１７２７ｃｍ^−１
［α］_Ｄ ^２０−４．８９（ｃ１．０１，ＣＨＣｌ_３）

実施例５

化合物（１５）
化合物（１４）（４７０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（８．４ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ，３．３５ｍｍｏｌ）とＡｇＯＣＯＣＦ_３（３７１ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）を順次加えた後に室温に昇温し３時間撹拌した。反応系に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルでセライト濾過を行い、有機相を分取した後に水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５／１）によって精製し、化合物（１５）（４１９ｍｇ，９２％）を得た。
Ｒｆ＝０．２３（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５／１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３５−７．２７，５．５２−５．３４，４．８０，４．６１，４．１７，４．００，３．８０，２．９４，２．５１，２．４８，２．２８，２．１５，２．０４，１．９５，１．６３−１．２５，１．１７
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７３．１，１３８．０，１３２．７， １３０．８，１２９．５，１２８．４，１２７．８，１２７．６，１２６．２，９２．８，７３．０，６９．３，６８．０，４１．３，４０．０，３６．５，３２．８，３２．６，３２．６，２９．６，２９．６，２９．５，２９．２，２５．５，１９．９，１４．６
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ_３４Ｈ_５６Ｏ_５Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 理論値：５６７．４０２０、測定値：５６７．４０００
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６４，２９２４，２８５４，１７２８ｃｍ^−１
［α］_Ｄ ^２０−５．１６（ｃ１．００，ＣＨＣｌ_３）

実施例６

化合物（１６）
（工程１） モレキュラーシーブス４Ａ（１ｍｇ）を減圧下加熱して乾燥させた後、室温まで放冷してから化合物（１５）（１０５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．９ｍＬ）溶液を加えた。０℃に冷却し、４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ−２，２，２−ｔｒｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｉｍｉｄａｔｅ（８０μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）とＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（トシル酸一水和物）（１３ｍｇ，７７μｍｏｌ）を加えた後に室温に昇温し１２時間撹拌した。反応系にＥｔ_３Ｎを加えて反応を停止し、塩化メチレンでセライト濾過を行った後に減圧濃縮し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝５／１）によって粗精製した。
（工程２）粗生成物を０℃に冷却し、ＴＨＦ／１２Ｎ ＨＣｌ（５／１）の混合溶液（３．８ｍＬ）を加えた後に反応系を室温に昇温し１２時間撹拌した。有機相を分取した後に水相をジエチルエーテルで３回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）によって精製し、化合物（１６）（７５ｍｇ，７１％）を得た。
Ｒｆ＝０．３（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝３／１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．２５−７．２３，６．８６，５．５８−５．３４，４．４６，４．１４，３．８８−３．７６，２．５８，２．４４，２．２３−２．１７，２．１３−２．０４，１．９６，１．６３−１．４９，１．４３−１．２４，１．１８
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７２．０，１５９．２，１３４．３，１３１．２，１３０．８，１２９．４，１２６．３，１１３．８，７５．９，７１．３，６７．１，６０．５，５６．４，４２．６，４０．１，３４．５，３２．８，３２．７，３２．６，２９．７，２９．７，２９．６，２９．３，２５．３，２２．７，１４．３
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ_３４Ｈ_５６Ｏ_５Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 理論値：５６７．４０２０、測定値：５６７．４０００
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６４，２９２４，２８５４，１７２８ｃｍ^−１
［α］_Ｄ ^２０−３．１２（ｃ１．０２，ＣＨＣｌ_３）

実施例７

化合物（１７）
化合物（１６）（７５ｍｇ，１．１３８ｍｍｏｌ）に４０ｍＭ ＬｉＯＨ溶液 (ｅｔｈａｎｏｌ／Ｈ_２Ｏ＝３／１)（３．４ｍＬ）を加え室温で２０時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を酢酸エチルで５回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ／ｍｅｔｈａｎｏｌ＝６／１）によって精製し、化合物（１７）（６１ｍｇ，８６％）を得た。
Ｒｆ＝０．５９（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ／ｍｅｔｈａｎｏｌ＝６／１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．３５−７．２７，５．５２−５．３４，４．７９，４．６１，４．１７，４．００，３．８０，２．９３，２．５１，２．４８，２．４０，２．１３−２．０４，１．９７−１．９４，１．６３−１．２５，１．１７
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７４．０，１５９．４，１３４．３，１３１．１，１２９．８，１２９．６，１２９．４，１２６．１，１１３．９，７５．３，７１．２，６７．１，６０．５，５５．３，４２．５，３９．０，３３．９，３２．７，３２．６，３２．５，２９．７，２９．６，２９．６，２９．５，２９．５，２９．４，２９．１，２５．０，２２．５
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_５２Ｏ_５Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 理論値：５３９．３７０７、測定値：５３９．３７２７
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６４，２９２４，２８５４，１７２８ｃｍ^−１
［α］_Ｄ ^２０−１５．２（ｃ１．０１，ＣＨＣｌ_３）

実施例８

化合物（１８）
ＭＮＢＡ（１９ｍｇ，５２．８μｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）（３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１６．８ｍＬ）溶液に化合物（１７）（２１ｍｇ，４０．６μｍｏｌ）の塩化メチレン（４．２ｍＬ）溶液をシリンジポンプを使用して１２時間かけて滴下した。滴下終了後、塩化メチレン（１．０ｍＬ）を用いて洗い込みを行い、１時間撹拌した。反応系を０℃に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を塩化メチレンで３回抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝６／１）によって精製し、化合物（１８）（１３ｍｇ，６８％）を得た。
Ｒｆ＝０．４（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ＝６／１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．２７−７．２２，６．８７，５．４４−５．３５，４．９１，４．４７，３．８０，２．６５，２．４３，２．２４，２．０４，１．９９，１．３９−１．２７，１．１９
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７０．９（Ｃ１），１５９．１（ＰＭＢ），１３３．５（Ｃ２０），１３０．８（Ｃ１７），１３０．６（Ｃ１６），１２９．８（ＰＭＢ），１２９．３（ＰＭＢ），１２５．２（Ｃ２１），１１３．７（ＰＭＢ），７５．５（Ｃ３），７０．７（Ｃ２３），７０．６（ＰＭＢ），５５．３（Ｃ２），４０．０（Ｃ２２），３８．９（Ｃ４），３３．９（Ｃ１９），３２．７（Ｃ１８），３２．４（Ｃ１５），３１．８（Ｃ６），２８．８，２８．６，２８．５，２８．４，２８．４，２８．２，２７．５（Ｃ７−１４），２４．４（Ｃ５），１９．４（Ｃ２４）
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ_３２Ｈ_５０Ｏ_４Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 理論値：５２１．３６０１、測定値：５２１．３６００
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２４，２８５４，１７２８ｃｍ^−１
［α］_Ｄ ^２０＋５．１３（ｃ１．０１，ＣＨＣｌ_３）

実施例９

化合物（１９）
化合物（１８）（３８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．８ｍＬ）およびリン酸緩衝溶液（０．１８ｍＬ）の混合溶液を０℃に冷却し、ＤＤＱ（２７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた後に室温に昇温し、２時間撹拌した。反応系を０℃に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機相を分取した後に水相を塩化メチレンで５回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｄｉｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ＝２／１）によって精製し、化合物（１９）（３１ｍｇ，８２％）を得た。
Ｒｆ＝０．１６（ｈｅｘａｎｅ／ｄｉｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ＝２／１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．５２−５．３４，５．００，３．９４，２．５４−２．３９，２．３１−２．１７，２．０５，２．００，１．３４−１．２７，１．２５，１．２４
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７２．２（Ｃ１），１３３．７（Ｃ２０），１３０．７（Ｃ１７），１２９．８（Ｃ１６），１２４．９（Ｃ２１），７０．８（Ｃ２３），６８．２（Ｃ３），５５．３（Ｃ２），４１．４（Ｃ２２），３８．９（Ｃ４），３６．１（Ｃ１９），３２．９（Ｃ１８），３２．５（Ｃ１５），３１．９（Ｃ６），２８．６，２８．４，２８．２，２８．２，２８．１，２８．１，２７．９（Ｃ７−１４），２４．７（Ｃ５），１９．６（Ｃ２４）
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ_２４Ｈ_４２Ｏ_３Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 理論値：４０１．３０２６、測定値：４０１．３００８
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１０，２９２４，２８５４，１７２８ｃｍ^−１
［α］_Ｄ ^２０＋１４．２（ｃ１．０３，ＣＨＣｌ_３）

実施例１０

化合物（Ａ）
（工程１）化合物（１９）（１５ｍｇ，３９．６μｍｏｌ）のトルエン（０．８ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（９．４μＬ，６７．３μｍｏｌ）と２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホラン（４．７μＬ，５１．５μｍｏｌ）を順次加え、室温に昇温し３時間撹拌した。反応によって生じたアミン塩を無水トルエンで洗浄しながら吸引濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物は水やアルコールに不安定であるため、精製は行わずに次の反応に用いた。
（工程２）オートクレーヴを反応容器とし、粗生成物のアセトニトリル（０．８ｍＬ）溶液を−１５℃に冷却し、液体のトリエチルアミンを過剰量加えた。反応系を密閉し、７０℃に加熱し３８時間撹拌した。反応系を室温に戻し、反応混合物をメタノールを溶媒として取り出した。アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ／ｍｅｔｈａｎｏｌ＝６／１）によって精製し、化合物（Ａ）（９．７ｍｇ，４５％）を得た。
Ｒｆ＝０．２７（ｍｅｔｈａｎｏｌ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ５．５２−５．３３（４Ｈ，ｍ，１６，１７−Ｈ，２０，２１−Ｈ），４．５４（１Ｈ，ｍ，３−Ｈ），４．２７（２Ｈ，ｂｒ ｓ，２５−Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ，２６−Ｈ），３．２２（９Ｈ，ｓ，２７−Ｈ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．０Ｈｚ，２−Ｈ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．０，２−Ｈ），２．３１−２．１９（２Ｈ，ｍ，２２−Ｈ），２．０７（４Ｈ，ｂｒ ｓ，１８，１９−Ｈ），２．００（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１５−Ｈ），１．６５（２Ｈ，ｍ，４−Ｈ），１．３０（１８Ｈ，ｂｒ ｓ，５−１３Ｈ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２４−Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ１７１．８（Ｃ１），１３４．７（Ｃ−２０），１３１．８（Ｃ１６），１２６．５（Ｃ２１），７４．１（Ｃ３），７２．３（Ｃ２３），６７．５（Ｃ２６），６０．４（Ｃ２５），５４．７（Ｃ２７），４１．９（Ｃ２），４０．０（Ｃ２２），３６．１（Ｃ４），３３．９（Ｃ１９），３３．６（Ｃ１８），３２．７（Ｃ１５），３０．１（Ｃ６），２９．５（Ｃ１４），２９．２，２９．４，２９．６，２９．７，２９．７，２９．８（Ｃ７−１２），２８．５（Ｃ１３），２５．４（Ｃ５），１９．７（Ｃ２４）
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ Ｃ_２９Ｈ_５４ＮＯ_６ＰＮａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ 理論値：５６６．３５８６、測定値：５６６．３５９２
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３２，２９５４，２５３７，２０９０，１７２８ｃｍ^−１
［α］_Ｄ ^２０−１０．９（ｃ０．７０７，ｍｅｔｈａｎｏｌ）

実施例１１
上記化合物（Ａ）と同様の方法により、化合物（Ｄ）〜化合物（Ｈ）を製造した。
化合物（Ｄ）〜化合物（Ｈ）の同定データを以下に示す。
化合物（Ｄ）

（３Ｓ，１６Ｅ，２０Ｅ，２３Ｓ）−（＋）−Ｅｕｓｈｅａｒｉｌｉｄｅ （Ｄ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ５．５２−５．３６（ｍ，４Ｈ，１６−Ｈ，１７−Ｈ，２０−Ｈ，２１−Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ，２３−Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ），４．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ，２５−Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ，２６−Ｈ），３．２２（ｓ，９Ｈ，２７−Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），２．３１−２．１９（ｍ，２Ｈ，２２−Ｈ），２．０７（ｂｒ ｓ，４Ｈ，１８−Ｈ，１９−Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ，１５−Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ，４−Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，２０Ｈ，５−Ｈ ｔｏ １４−Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，２４−Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１７１．７（Ｃ１），１３４．７（Ｃ２０），１３１．８（Ｃ１６），１３１．２（Ｃ１７），１２６．５（Ｃ２１），７４．１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃ３），７２．３（Ｃ２３），６７．５（Ｃ２６），６０．４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ２５），５４．７（Ｃ２７（ＮＭｅ_３）），４１．９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｃ２），４０．０（Ｃ２２），３６．１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃ４），３３．９（Ｃ１９），３３．６（Ｃ１８），３２．７（Ｃ１５），３０．１（Ｃ６），２９．５（Ｃ１４），２９．８，２９．７，２９．７，２９．６，２９．４，２９．２（Ｃ７ ｔｏ Ｃ１２），２８．５（Ｃ１３），２５．４（Ｃ５），１９．７（Ｃ２４）
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_５４ＮＯ_６ＰＮａ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５６６．３５８６，ｆｏｕｎｄ ５６６．３５９２
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３２，２９５４，２５３７，２０９０，１７２８ ｃｍ^−１
［α］_Ｄ ^２５ ＋１１．３（ｃ０．８５，ＣＨ_３ＯＨ）

化合物（Ｅ）

（３Ｓ，１６Ｅ，２０Ｅ，２３Ｒ）−（＋）−Ｅｕｓｈｅａｒｉｌｉｄｅ （Ｅ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ５．５１−５．３６（ｍ，４Ｈ，１６−Ｈ，１７−Ｈ，２０−Ｈ，２１−Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ，２３−Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，２Ｈ，２５−Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ，２６−Ｈ），３．２１（ｓ，９Ｈ，２７−Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１５．２Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．３Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，２Ｈ，２２−Ｈ），２．０６（ｂｒ ｓ，４Ｈ，１８−Ｈ，１９−Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ，１５−Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，４−Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，２０Ｈ，５−Ｈ ｔｏ １４−Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ，２４−Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１７２．０（Ｃ１），１３４．６（Ｃ２０），１３１．８（Ｃ１６），１３１．２（Ｃ１７），１２６．６（Ｃ２１），７４．１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃ３），７２．０（Ｃ２３），６７．５（Ｃ２６），６０．３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｃ２５），５４．７（Ｃ２７），４１．５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｃ２），４０．１（Ｃ２２），３６．１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ４），３４．０（Ｃ１９），３３．７（Ｃ１８），３２．７（Ｃ１５），３０．１（Ｃ６），２９．５（Ｃ１４），２９．８，２９．８，２９．７，２９．６，２９．３，２９．２（Ｃ７ ｔｏ Ｃ１２），２８．４（Ｃ１３），２５．４（Ｃ５），１９．８（Ｃ２４）
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_５４ＮＯ_６ＰＮａ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５６６．３５８１，ｆｏｕｎｄ ５６６．３５５８
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４１０，２９２４，２８５４，１７２０ｃｍ^−１
［α］_Ｄ ^２７ ＋９．４２（ｃ０．７１，ＣＨ_３ＯＨ）

化合物（Ｆ）

（３Ｒ，１６Ｅ，２０Ｅ，２３Ｓ）−（−）−Ｅｕｓｈｅａｒｉｌｉｄｅ （Ｆ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ５．５１−５．３６（ｍ，４Ｈ，１６−Ｈ，１７−Ｈ，２０−Ｈ，２１−Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ，２３−Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ），４．２６（ｂｒｓ，２Ｈ，２５−Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ，２６−Ｈ），３．２２（ｓ，９Ｈ，２７−Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１５．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，２Ｈ，２２−Ｈ），２．０６（ｂｒ ｓ，４Ｈ，１８−Ｈ，１９−Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，１５−Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ，４−Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，２０Ｈ，５−Ｈ ｔｏ １４−Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，２４−Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１７２．０（Ｃ１），１３４．６（Ｃ２０），１３１．８（Ｃ１６），１３１．２（Ｃ１７），１２６．６（Ｃ２１），７４．１（Ｃ３），７２．０（Ｃ２３），６７．６（Ｃ２６），６０．３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃ２５），５４．７（Ｃ２７），４１．５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｃ２），４０．１（Ｃ２２），３６．２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ４），３４．０（Ｃ１９），３３．７（Ｃ１８），３２．７（Ｃ１５），３０．１（Ｃ６），２９．５（Ｃ１４），２９．８，２９．８，２９．７，２９．６，２９．３，２９．２（Ｃ７ ｔｏ Ｃ１２），２８．４（Ｃ１３），２５．４（Ｃ５），１９．８（Ｃ２４）
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_５４ＮＯ_６ＰＮａ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５６６．３５８１，ｆｏｕｎｄ ５６６．３５８８
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３３，２９２４，２８５４，１７２０ｃｍ^−１
［α］_Ｄ ^２６ −１１．１７（ｃ０．７３，ＣＨ_３ＯＨ）

化合物（Ｇ）

（３Ｓ，１６Ｚ，２０Ｅ，２３Ｓ）−（＋）−Ｅｕｓｈｅａｒｉｌｉｄｅ （Ｇ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ５．５４−５．３５（ｍ，４Ｈ，１６−Ｈ，１７−Ｈ，２０−Ｈ，２１−Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ，２３−Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ），４．２６（ｂｒｓ，２Ｈ，２５−Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ，２６−Ｈ），３．２１（ｓ，９Ｈ，２７−Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．５Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，２Ｈ，２２−Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，６Ｈ，１５−Ｈ，１８−Ｈ，１９−Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ，４−Ｈ），１．４３−１．３０（ｍ，２０Ｈ，５−Ｈ ｔｏ １４−Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，２４−Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１７１．８（Ｃ１），１３４．８（Ｃ２０），１３１．３（Ｃ１６），１３０．３（Ｃ１７），１２６．４（Ｃ２１），７４．１（Ｃ３），７２．２（Ｃ２３），６７．５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ２６），６０．３（Ｃ２５），５４．７（Ｃ２７），４２．０（Ｃ２），４０．１（Ｃ２２），３６．０（Ｃ４），３３．８（Ｃ１９），２９．８（Ｃ１８），２９．８（Ｃ１５），３０．０（Ｃ６），２７．５（Ｃ１４），２９．９，２９．８，２９．７，２９．７，２９．４，２９．２（Ｃ７ ｔｏ Ｃ１２），２８．４（Ｃ１３），２５．４（Ｃ５），１９．７（Ｃ２４）
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_５４ＮＯ_６ＰＮａ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５６６．３５８１，ｆｏｕｎｄ ５６６．３５９０
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４３３，２９２４，２８６２，１７２０ｃｍ^−１
［α］_Ｄ ^２９ ＋５．９１（ｃ０．８０，ＣＨ_３ＯＨ）

化合物（Ｈ）

（３Ｒ，１６Ｚ，２０Ｅ，２３Ｓ）−（−）−Ｅｕｓｈｅａｒｉｌｉｄｅ （Ｈ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ５．５４−５．３２（ｍ，４Ｈ，１６−Ｈ，１７−Ｈ，２０−Ｈ，２１−Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ，２３−Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ），４．２６（ｂｒｓ，２Ｈ，２５−Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ，２６−Ｈ），３．２２（ｓ，９Ｈ，２７−Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１４．９Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．９Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，２Ｈ，２２−Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，６Ｈ，１５−Ｈ，１８−Ｈ，１９−Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ，４−Ｈ），１．４３−１．３１（ｍ，２０Ｈ，５−Ｈ ｔｏ １３−Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，２４−Ｈ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）：δ１７２．０（Ｃ１），１３４．７（Ｃ２０），１３１．３（Ｃ１６），１３０．２（Ｃ１７），１２６．５（Ｃ２１），７４．１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｃ３），７２．１（Ｃ２３），６７．６（Ｃ２６），６０．３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｃ２５），５４．７（Ｃ２７），４１．６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｃ２），４０．２（Ｃ２２），３６．１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ４），３３．９（Ｃ１９），２９．８（Ｃ１８），２９．７（Ｃ１５），３０．０（Ｃ６），２７．５（Ｃ１４），２９．９，２９．７，２９．７，２９．６，２９．４，２９．２（Ｃ７ ｔｏ Ｃ１２），２８．４（Ｃ１３），２５．４（Ｃ５），１９．８（Ｃ２４）
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_２９Ｈ_５４ＮＯ_６ＰＮａ ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ５６６．３５８１，ｆｏｕｎｄ ５６６．３５６０
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４４８，２９２４，２８６２，１７２８ｃｍ^−１
［α］_Ｄ ^２７ −１０．５３（ｃ０．８１，ＣＨ_３ＯＨ）

実施例１２
以下のスキームにしたがって、化合物（Ｅ）の製造中間体を合成した。

化合物（２１）
化合物（２０）（１６１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）に１２Ｍ塩酸のエタノール溶液（ＨＣｌ／ＥｔＯＨ＝１／５，５．９ｍＬ）を加え、室温下、１４時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、４Ｍ ＬｉＯＨ水溶液を加え塩酸を中和した。次に、水１ｍＬを加えて溶液を希釈後、４Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．１５ｍＬ，２ｅｑ．）を加え、室温下、２４時間撹拌した。ＴＬＣにより反応終了を確認した後、１Ｍ塩酸を加え（ｐＨ＝２−３）、酢酸エチルで５回抽出した。得られた有機層を、再度、抽出操作により精製した。すなわち、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え（ｐＨ＝９−１１）分液後、水層を分取した。この水層に１Ｍ塩酸を加え（ｐＨ＝２−３）酢酸エチルで５回抽出した。最終的に得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥・減圧濃縮することで目的の化合物（２１）（１１１ｍｇ，９５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．５５−５．３３（ｍ，４Ｈ，１６−Ｈ，１７−Ｈ，２０−Ｈ，２１−Ｈ），４．０４−３．９９（ｍ，１Ｈ，３−Ｈ），３．７９（ｓｘ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２３−Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１６．３Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），２．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１６．６Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ，２２−Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，５Ｈ，２２−Ｈ，１８−Ｈ，１９−Ｈ），１．９６（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，１５−Ｈ），１．５７−１．４３（ｍ，４Ｈ，４−Ｈ，５−Ｈ），１．３１−１．２５（１８Ｈ，ｍ，６−Ｈ ｔｏ １４−Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，２４−Ｈ）

化合物（２２）
ＭＮＢＡ（２４ｍｇ，０．０７ｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２２．４ｍＬ）溶液に化合物（２１）（２１．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５．６ｍＬ）溶液をシリンジポンプを使用して１２時間かけて滴下した。滴下終了後、塩化メチレン（１．０ｍＬ）を用いて洗い込みを行い、１時間撹拌した。反応系を０℃に冷却して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、有機層を分取後、水層を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過した後に減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ＝５／１）によって精製し、化合物（２２）（１７．１ｍｇ，８３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ５．５１−５．３３（ｍ，４Ｈ，１６−Ｈ，１７−Ｈ，２０−Ｈ，２１−Ｈ），５．００（ｓｘ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ，２３−Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１６．０Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１５．８Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，２Ｈ，２２−Ｈ），２．０４（ｂｒ ｓ，４Ｈ，１８−Ｈ，１９−Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１１．２Ｈｚ，２Ｈ，１５−Ｈ），１．５８−１．２７（ｍ，２２Ｈ，４−Ｈ ｔｏ １４−Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，２４−Ｈ）

薬理試験例１
本発明の製造方法により合成された化合物の抗菌活性を以下の方法で評価した。
薬理試験に用いた化合物（Ａ）〜（Ｃ）の構造式を以下に示す。

（１）試験微生物
試験微生物として、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ＮＢＲＣ １２７３２（黄色ブドウ球菌）、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ ＮＢＲＣ １０５６４９（黒麹カビ）、Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ ＮＢＲＣ ５４６６（白癬菌）を用いた。

（２）試験方法
ＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）で定めるディスク法に準拠して測定した。

（３）試験菌液の調製
凍結保存された菌株を試験菌前培養用培地に塗布し、所定条件で前培養した。発育したコロニーを試験菌培養培地に懸濁し、所定条件で培養後、試験菌調製液に添加し、菌数を約１０^７〜８ＣＦＵ／ｍＬに調製した。また、調製した試験菌液は、１０倍段階希釈し、所定条件で培養して菌数を測定した。試験菌液調製及び培養条件を表１に示す。

（４）試験品希釈列の作成
各化合物を１，０００μｇ／ｍＬになるようにメタノールで溶解し、試料原液とした。試料原液０．７５ｍＬに大塚蒸留水０．７５ｍＬを加えて５００μｇ／ｍＬとし、以下同様に２倍希釈を繰り返した。試験品希釈列を合計１０段階作成し、試験品濃度をそれぞれ、１，０００、５００、２５０、１２５、６３、３１、１６、８、４、２μｇ／ｍＬとした。

（５）ＭＩＣ測定
角形シャーレの各感受性測定寒天培地に試験菌液を綿棒で均等に塗り広げた後、ディスクを培地上に配置した。このとき、ディスクの間隔は２４ｍｍ以上となるようにした。
ディスク上に試験品希釈液５０μＬを滴下した。ディスクあたりの試験品量は、５０、２５、１２．５、６．３、３．１、１．６、０．８、０．４、０．２、０．１μｇとなる。各感受性測定寒天培地を上記表１の条件で培養し、菌発育が見られない阻止体の直径をノギスを用いてｍｍ単位で計測した。
コントロールとして、試験品の代わりにメタノールをディスクに滴下した。

（６）試験結果
試験結果を表２に示す。

化合物（Ａ）〜（Ｃ）のＭＩＣ値及び阻止帯の大きさを求めたところ、黄色ブドウ球菌に対しては、化合物（Ａ）が５０μｇ／ディスクで２ｍｍ、化合物（Ｂ）が５０μｇ／ディスクで２．２ｍｍ、化合物（Ｃ）が５０μｇ／ディスクで１．５ｍｍであった。黒麹カビに対しては、化合物Ａが５０μｇ／ディスクで３．７ｍｍ、化合物（Ｂ）が５０μｇ／ディスクで３．７ｍｍ、化合物（Ｃ）が５０μｇ／ディスクで１ｍｍであった。白癬菌に対しては、化合物（Ａ）が２５μｇ／ディスクで２．５ｍｍ、化合物（Ｂ）が１２．５μｇ／ディスクで３．９ｍｍ、化合物（Ｃ）が１２．５μｇ／ディスクで５．１ｍｍであった。
以上のことから、化合物（Ａ）〜（Ｃ）はいずれも抗菌活性を有することが明らかになった。

薬理試験例２
本発明の製造方法により合成された化合物（化合物（Ｄ）〜（Ｈ））の抗菌活性を以下の方法で評価した。
薬理試験に用いた化合物（Ｄ）〜（Ｈ）の構造式を以下に示す。

（１）試験微生物
試験微生物として、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ （ＭＲＳＡ） ＩＩＤ１６７７、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ （ＭＲＳＡ） ＡＴＣＣ４３３００、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ （ＶＲＥ） ＡＴＣＣ５１５７５、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ ＡＴＣＣ２９２１２を用いた。

（２）試験方法
ＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）で定めるディスク法に準拠して測定した。

（３）試験菌液の調製
凍結保存された菌株を試験菌培養培地に塗布し、所定条件で前培養（表３）した。発育したコロニーを再び前培養（表３）後、試験菌調製液に懸濁し、脱脂綿でろ過後、菌数を約１０^７〜８ＣＦＵ／ｍＬに調整して試験に供した。
また、調製した試験菌液は、１０倍段階希釈し、所定条件（表４）で培養して菌数を測定した。

（４）試験品希釈列の作成
各本発明化合物を１０００μｇ／ｍＬになるようにメタノール（和光純薬、特級、含量９９．８％）で溶解し、試料原液とした。試料原液０．８ｍＬに大塚蒸留水０．８ｍＬを加えて、各本発明化合物の濃度を５００μｇ／ｍＬとし、以下同様に２倍希釈を繰り返した。試験品希釈列を合計１０段階作成し、試験品濃度をそれぞれ、１０００、５００、２５０、１２５、６３、３１、１６、８、４、及び２μｇ／ｍＬとした。

（５）ＭＩＣ測定
角型シャーレ（２３０×８０×１４．５ｍｍ、栄研）の感受性測定寒天培地に試験菌液を綿棒で均等に塗り広げた後、φ８ｍｍの厚手のディスク（抗生物質検定用、アドバンテック）を培地上に配置した。このとき、ディスクの間隔は２４ｍｍ以上となるようにした。
ディスク上に試験品希釈液５０μＬを滴下した。ディスクあたりの試験品量は、５０、２５、１２．５、６．３、３．１，１．６、０．８、０．４．０．２、０．１μｇとなる。感受性測定寒天培地を所定条件（表４）で培養し、菌発育が観察されない阻止帯の幅をノギスを用いてｍｍ単位で計測した。
コントロールとして、試験品の代わりにメタノールをディスクに滴下したものを用いた。

（６）試験結果
試験結果を表５に示す。

以上の結果から、化合物（Ｄ）〜（Ｈ）はいずれも、耐性菌であるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）及びバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）に対して抗菌活性を示すことが明らかになった。
バンコマイシン耐性遺伝子は、菌種間を水平伝播することが知られているので（Ｗ．Ｃ．Ｎｏｂｌｅ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９２，Ｖｏｌ．９３，ｐ．１９５−１９８；Ｅｌｅｎａ Ｒａｍｏｓ−Ｔｒｕｊｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，２００３，Ｎｏ．６，ｐ．１１３−１１５）、薬剤耐性獲得機構は共通であり、化合物（Ｄ）〜（Ｈ）はいずれも、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）に対して抗菌活性を示すことが期待される。

また、化合物（Ｄ）及び（Ｆ）〜（Ｈ）は耐性菌以外の菌に対しても抗菌活性を示すことが明らかになった。

Claims (13)

1. 下記１〜１０で示される工程を含む、式（Ｉ）で表されるユーシェアリライド類の製造方法。
   工程１：式（Ｉ−１）
   

   

   （式中、Ｐ^１は保護基を表す。）
   で表される化合物と、
   式（Ｉ−２）
   

   

   （式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表し、Ｐ^２は保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
   で表される化合物とを塩基の存在下にカップリングして式（Ｉ−３）
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｐ^１及びＰ^２は前記のとおりである。）
   で表される化合物を得る工程、
   工程２：式（Ｉ−３）で表される化合物を脱保護して式（Ｉ−４）
   

   

   （式中、Ｒ^１及びＰ^２は前記のとおりである。）
   で表される化合物を得る工程、
   工程３：式（Ｉ−４）で表される化合物を酸化して式（Ｉ−５）
   

   

   （式中、Ｒ^１及びＰ^２は前記のとおりである。）
   で表される化合物を得る工程、
   工程４：式（Ｉ−５）で表される化合物をアルドール反応に付して式（Ｉ−６）
   

   

   （式中、Ｒ^５は炭化水素基を表し、Ｒ^１及びＰ^２は前記のとおりである。）
   で表される化合物を得る工程、
   工程５：式（Ｉ−６）で表される化合物をエステル交換して式（Ｉ−７）
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^５及びＰ^２は前記のとおりである。）
   で表される化合物を得る工程、
   工程６：式（Ｉ−７）で表される化合物を保護、脱保護して式（Ｉ−８）
   

   

   （式中、Ｐ^３は保護基を表し、Ｒ^１及びＲ^５は前記のとおりである。）
   で表される化合物を得る工程、
   工程７：式（Ｉ−８）で表される化合物を加水分解して式（Ｉ−９）
   

   

   （式中、Ｒ^１及びＰ^３は前記のとおりである。）
   で表される化合物を得る工程、
   工程８：式（Ｉ−９）で表される化合物を環化して式（Ｉ−１０）
   

   

   （式中、Ｒ^１及びＰ^３は前記のとおりである。）
   で表される化合物を得る工程、
   工程９：式（Ｉ−１０）で表される化合物を脱保護して式（Ｉ−１１）
   

   

   （式中、Ｒ^１は前記のとおりである。）
   で表される化合物を得る工程、
   工程１０：式（Ｉ−１１）で表される化合物をリン化合物、続いてアミンＲ^２Ｒ^３Ｒ^４Ｎと反応させて式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｒ^１は前記のとおりであり、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は独立に水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
   で表される化合物を得る工程。
2. 式（Ｉａ−１１）
   

   

   （式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
   で表される化合物をリン化合物、続いてアミンＲ^２Ｒ^３Ｒ^４Ｎと反応させることによる、式（Ｉａ）
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、独立に水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
   で表されるユーシェアリライド類の製造方法。
3. 式（Ｉａ−１１）で表される化合物が、式（Ｉａ−９）
   

   

   （式中、Ｒ^１は前記のとおりであり、Ｐ^３は保護基を表す。）
   で表される化合物を２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物と反応させて式（Ｉａ−１０）
   

   

   （式中、Ｒ^１及びＰ^３は前記のとおりである。）
   で表される化合物を得る工程、
   式（Ｉａ−１０）で表される化合物を脱保護する工程により得られる、請求項２に記載の製造方法。
4. 式（Ｉａ−９）で表される化合物が、式（Ｉ−１）
   

   

   （式中、Ｐ^１は保護基を表す。）
   で表される化合物と、
   式（Ｉａ−２）
   

   

   （式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表し、Ｐ^２は保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
   で表される化合物とを塩基の存在下にカップリングして式（Ｉａ−３）
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｐ^１及びＰ^２は前記のとおりである。）
   で表される化合物を得る工程、
   式（Ｉａ−３）で表される化合物を脱保護して式（Ｉａ−４）
   

   

   （式中、Ｒ^１及びＰ^２は前記のとおりである。）
   で表される化合物を得る工程、
   式（Ｉａ−４）で表される化合物を酸化して式（Ｉａ−５）
   

   

   （式中、Ｒ^１及びＰ^２は前記のとおりである。）
   で表される化合物を得る工程、
   式（Ｉａ−５）で表される化合物をアルドール反応に付して式（Ｉａ−６）
   

   

   （式中、Ｒ^５は炭化水素基を表し、Ｒ^１及びＰ^２は前記のとおりである。）
   で表される化合物を得る工程、
   式（Ｉａ−６）で表される化合物をエステル交換して式（Ｉａ−７）
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^５及びＰ^２は前記のとおりである。）
   で表される化合物を得る工程、
   式（Ｉａ−７）で表される化合物を保護、脱保護して式（Ｉａ−８）
   

   

   （式中、Ｐ^３は保護基を表し、Ｒ^１及びＲ^５は前記のとおりである。）
   で表される化合物を得る工程、
   式（Ｉａ−８）で表される化合物を加水分解する工程により得られる、請求項３に記載の製造方法。
5. 式（Ｉａ）で表されるユーシェアリライド化合物が、式（Ａ）
   

   

   で表される化合物である請求項２〜４いずれか１項に記載の製造方法。
6. 式（Ａ）、（Ｅ）、（Ｆ）又は（Ｇ）で表される化合物。
   

   

   

   

   
7. 下記式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）又は（Ｈ）で表される化合物を含有する医薬組成物。
   

   

   

   

   

   

   

   
8. 抗菌剤である請求項７に記載の医薬組成物。
9. 下記式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）又は（Ｈ）で表される化合物を含有する耐性菌用抗菌剤。
   

   

   

   

   

   

   

   

   
10. 耐性菌がメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）又はバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）である請求項９に記載の耐性菌用抗菌剤。
11. 耐性菌用抗菌剤を製造するための、下記式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｇ）又は（Ｈ）で表される化合物の使用。
    

    

    

    

    

    

    

    

    
12. 式（Ｉ−７）
    

    

    （式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表し、Ｐ^２は保護基を表し、Ｒ^５は炭化水素基を表す。）
    で表される化合物を脱保護し、次いで環化する工程を含む、式（Ｉ）
    

    

    （式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表し、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は独立に水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表す。）
    で表されるユーシェアリライド類の製造方法。
13. 式（Ｉ−７）
    

    

    （式中、Ｒ^１は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を表し、Ｐ^２は保護基を表し、Ｒ^５は炭化水素基を表す。）
    で表される化合物を脱保護して式（Ｉ−１２）
    

    

    （式中、Ｒ^１は前記のとおりである。）
    で表される化合物を得る工程、
    前記式（Ｉ−１２）で表される化合物を環化して式（Ｉ−１１）
    

    

    （式中、Ｒ^１は前記のとおりである。）
    で表される化合物を得る工程
    を含む請求項１２に記載の製造方法。