KR20000075623A - 제약 화합물을 제조하기 위한 선택적 에폭시화 방법 - Google Patents

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데이비드 더블유. 호아드
에릭 디. 모어
브라이언 에이치. 노먼
비노드 에프. 파텔
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피터 지. 스트링거
웨인 스테이트 유니버시티
일라이 릴리 앤드 캄파니
나까무라 글렌 케이.
유니버시티 오브 하와이
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Abstract

β-에폭시 부분을 갖는 크립토파이신(Cryptophycin) 화합물은 전체 합성 과정 중의 다양한 단계에서 높은 입체선택성을 갖도록 제조할 수 있다. 본 발명은 또한 크립토파이신 화합물의 제제에 유용한 신규한 중간체를 제공한다.

Description

제약 화합물을 제조하기 위한 선택적 에폭시화 방법 {Selective Epoxidation Process for Preparing Pharmaceutical Compounds}
현재, 크립토파이신 화합물은 전체 합성법을 사용하여 제조할 수 있지만, 많은 유용한 크립토파이신 화합물은 분해성 에폭시기를 포함한다. [배로우(Barrow, R.A.) 등, J. Am. Chem. Soc. 117, 2479 (1995)]. 본 출원인은 베타-에폭시드가 특히 바람직할 수 있음을 발견하게 되었다. 그러나, 상기 배로우 등의 문헌의 하기 화학식 I의 크립토파이신 화합물 중 몇몇의 합성에서, 에폭시화는 마지막 단계에 수행되며, 이는 원하는 에폭시드에 대해 단지 2:1의 선택도만을 제공한다. 또한, 부분입체이성질체들은 이 단계에서 분리하기 어렵다. 상기 방법에서 초기 중간체를 에폭시화하는 것은 바람직할 수 있지만, 에폭시드는 많은 반응 조건에 불안정하다. 또한, 어려운 부분입체이성질체의 분리를 피하기위하여 높은 입체선택성을 갖는 방법이 여전히 요구된다.
본 발명은 에폭시드 작용기를 갖는 크립토파이신 화합물을 제조하기 위한 훨씬 더 바람직하고 효과적인 신규 방법을 제공한다. 에폭시드화는 선택적이고, 전체 합성 과정 중의 다양한 단계에서 수행할 수 있다.
〈발명의 간단한 설명〉
본원 발명은 하기 화학식 4의 화합물 (여기에서, Y는 Y' 또는 S임)을 산화제 및 키랄 케톤을 사용하여 에폭시화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하고, 임의로 제약학적으로 허용되는 그의 염을 형성하는 것을 포함하는(comprising), 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
G는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐 또는 Ar이고,
Ar은 방향족 또는 헤테로방향족기, 또는 치환된 방향족 또는 헤테로방향족기이며,
R3은 C1-C6알킬이고,
R4및 R5는 각각 수소이거나, 또는 R4와 R5가 함께 C-13과 C-14 사이에 제2 결합을 형성하며,
R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이거나, 또는 R7과 R8이 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
R9는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CH2)m-(C3-C5)시클로알킬 또는 벤질이며(여기에서, m은 1 내지 3의 정수임),
R10은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R11은 수소, C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질이며,
R14는 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R50은 수소 또는 (=O)이며,
Y는 CH, O, NH, SO, SO2또는 (C1-C3)알킬아미노이고,
R6은 C1-C6알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족기, 또는 하기 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 기이다.
{상기 식에서, R6a, R6b및 R6c는 독립적으로 H, 할로 또는 OR18이고,
R15, R16및 R17은 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, OR18, O-아릴, NH2, NR18R19, NO2, OPO4H2, (C1-C6알콕시)페닐, S-벤질, CONH2, CO2H, PO3H2, SO2R23또는 Z'이며,
R18및 R19는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R23은 수소 또는 (C1-C3)알킬이며,
Z는 -(CH2)n- 또는 (C3-C5)시클로알킬이고,
n은 0, 1 또는 2이며,
Z'는 방향족 또는 치환된 방향족기이다.}
본원 발명은 나아가서 하기 화학식 5의 화합물을 산화제 및 키랄 케톤을 사용하여 에폭시화시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성하고, 임의로 제약학적으로 허용되는 그의 염을 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법을 추가로 포함한다.
상기 식에서,
G는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐 또는 Ar이고,
Ar은 방향족 또는 헤테로방향족기, 또는 치환된 방향족 또는 헤테로방향족기이며,
R3은 C1-C6알킬이고,
R4및 R5는 각각 수소이거나, 또는 R4와 R5가 함께 C-13과 C-14 사이에 제2 결합을 형성하며,
R83은 수소, C1-C6알킬, 트리클로로에틸 또는 -CH2SR81이고,
R30는 수소, 알코올 보호기 또는 하기 화학식의 기이며,
R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이거나, 또는 R7과 R8이 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
R9는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CH2)m-(C3-C5)시클로알킬 또는 벤질이며(여기에서, m은 1 내지 3의 정수임),
R10은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R11은 수소, C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질이며,
R14는 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R50은 수소 또는 (=O)이며,
Y는 CH, O, NR12, S, SO 또는 SO2이고(여기에서, R12는 H 또는 C1-C3알킬임),
R6은 C1-C6알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족기, 또는 하기 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 기이며,
〈화학식 IA〉
〈화학식 IB〉
〈화학식 IC〉
{상기 식에서, R6a, R6b및 R6c는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 할로, NR18R19또는 OR18이고,
R15, R16및 R17은 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, OR18, O-아릴, NH2, NR18R19, NO2, OPO4H2, (C1-C6알콕시)페닐, S-벤질, CONH2, CO2H, PO3H2, SO2R23또는 Z'이며,
R18및 R19는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R23은 수소 또는 (C1-C3)알킬이며,
Z는 -(CH2)n- 또는 (C3-C5)시클로알킬이고,
n은 0, 1 또는 2이며,
Z'는 방향족 또는 치환된 방향족기임},
R81은 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,
R82는 염기 분해성 보호기이며,
단, R83이 -CH2SR81인 경우, R30은 수소 또는 알코올 보호기가 아니다.
화학식 (II)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 제조시 중간체로서 유용하다.
본원 발명은 화학식 (I)의 제조시 유용한, 본원에 개시된 화학식 (IId), (18) 및 (19)의 신규 화합물을 추가로 포함한다.
정상적인 세포 성장의 제어를 받지 않는 세포의 증식을 특징으로 하는 종양 질병은 사람 및 다른 포유동물에서 주요 사망 원인이다. 항암 화학 요법에서의 임상 경험으로 이들 질병을 치료하기 위해 신규하고 더 효과적인 약물이 요망됨이 입증되었다. 그러한 임상 경험으로 또한 세포골격의 미소관 시스템을 파괴시키지 않는 약물이 종양 세포의 증식을 억제하는데 효과적일 수 있음이 입증되었다.
본원에서 사용,
(a)표시는 해당 페이지 평면에서 정면으로 튀어나온 결합을 나타내고,
(b)표시는 해당 페이지 평면에서 배면으로 들어간 결합을 나타내며,
(c)표시는 입체적화학이 의도되지 않은 결합을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 산 첨가 염 또는 염기 첨가 염을 나타낸다.
"제약학적으로 허용가능한 염"의 표현은 화학식 I의 화합물 또는 그의 임의의 중간체의 임의의 무-독성 유기산 또는 무기산 첨가 염에 사용되도록 의도되었다. 적절한 염을 형성하는 예시적인 무기산은 염산, 브롬산, 황산, 및 인산 및 소듐 모노하이드로젠 오르토포스페이트 및 포타슘 하이드로젠 설페이트와 같은 산의 금속염을 포함한다. 적절한 염을 형성하는 예시적인 유기산은 모노-, 디- 및 트리카르복실산을 포함한다. 이러한 예시적인 산으로는 예를 들면, 초산, 글리콜산, 젖산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 구연산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시-벤조산, 및 p-톨루엔술폰산, 메탄 술폰산 및 2-히드록시에탄 술폰산과 같은 술폰산이 있다. 이러한 염은 수화되거나 또는 본질적으로 무수물 형태로 존재할 수 있다.
"제약학적으로 허용되는 염기성 첨가 염"의 표현은 화학식 I의 화합물 또는 그의 임의의 중간체의 임의의 무독성 유기 염기 또는 무기 염기 첨가 염에 사용되도록 의도되었다. 적절한 염을 형성하는 예시적인 염기는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘 또는 수산화 바륨과 같은 알카리 금속 또는 알카리 토금속 히드록시드, 암모니아 및 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필디에틸아민, 피리딘 또는 피콜린과 같은 지방족, 환식 또는 방향족 유기 아민을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "C1-C12알킬"은 1 내지 12 개의 탄소 원자를 가지는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다. 이 용어의 범위에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 포함한다. 이 용어의 범위 내에는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지는 포화, 불포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타내는 용어 "C1-C6알킬"이 포함된다. 이 용어의 범위에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실 등이 포함된다. 용어 "C1-C12알킬" 및 "C1-C6알킬"에는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 가지는 포화, 불포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타내는 용어 "C1-C3알킬"이 포함된다. 이 용어의 범위에는 메틸, 에틸, 이소프로필 등이 포함된다.
"치화된 (C1-C6) 알킬"은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 치화기를 3 개까지 포함할 수 있는 C1-C6알킬기를 나타낸다. 이러한 치화기의 예로는 OH, NH2, CONH2, CO2H, PO3H2및 SO2R21이 있다(여기에서, R21은 수소, C1-C3알킬 또는 아릴이다).
용어 "(C3-C8)시클로알킬"은 포화 C3-C8시클로알킬기를 나타낸다. 이러한 기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로옥틸 등이 포함된다. "치환된 (C3-C8)시클로알킬기"는 C1-C3알킬, 할로, 또는 OR21치환기를 세 개까지 가지는 (C3-C8)시클로알킬기를 나타낸다. 이 치환기는 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 결합될 수 있다. 시클로헥실이 특히 바람직한 시클로알킬기이다. 용어"-(CH2)m-(C3-C5)시클로알킬"(m은 1, 2 또는 3인 정수)은 메틸리덴, 에틸리덴 또는 프로필리덴 치환기에 결합된 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸 고리를 나타낸다.
용어 "C2-C12알케닐"은 2 내지 12 개의 탄소 원자를 가지며 1 내지 3 개의 이중 결합을 가지는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 이 용어의 범위에는 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 2-메틸부테닐, 3-메틸부테닐, 헥세닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등이 포함된다. 하나의 이중 결합만을 가진 알케닐이 특히 바람직하다.
용어 "C2-C12알키닐"은 2 내지 12 개의 탄소 원자를 가지며 1 내지 3 개의 삼중 결합을 가지는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 이 용어의 범위에는 에티닐, 프로피닐, 이소프로피닐, 2-메틸프로피닐, 헥시닐, 데시닐 등이 포함된다. 하나의 삼중 결합만을 가진 알키닐이 특히 바람직하다. 용어 "C1-C6알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 2-메틸펜톡시 등과 같은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 나타낸다. 용어 "(C1-C6알콕시)페닐"은 페닐 고리 상의 임의의 이용 가능한 탄소에 C1-C6알콕시기로 치환된 페닐기를 나타낸다.
용어 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "방향족 기" 및 "헤테로방향족 기"는 모노시클릭 또는 비시클릭 콘쥬게이션 시스템에 4n + 2 개의 pi 전자를 가지는 통상의 방향족 고리를 나타낸다. 용어 "아릴"은 방향족 기를 나타내고, 용어 "아르알킬"은 아릴(C1-C6알킬) 기를 나타낸다. 방향족 기의 예로는 페닐, 벤질 및 나프틸이 있다. 헤테로방향족 기는 하나 이상의 산소, 질소 및/또는 황 원자를 고리에 함유할 것이다. 헤테로방향족 기의 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피리딜 등을 포함한다. 방향족 또는 헤테로방향족 기가 치환되는 경우, 그들은 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 할로 치환기를 가질 수 있다. 방향족 기는 나아가서 트리플루오로메틸, COOR57(여기에서, R57은 수소 또는 C1-C6알킬), PO3H, SO3H, SO2R57, N(R59)(R60)(여기에서, R59는 수소 또는 C1-C6알킬이고 R60은 수소, C1-C6알킬, BOC 또는 FMOC), -CN, -NO2, -OR57, -CH2OC(O)(CH2)m'NH2(여기에서, m'은 1 내지 6의 정수) 또는 -CH2-O-Si(R57)(R58)(R59)(여기에서, R58은 수소 또는 C1-C6알킬)일 수 있다. 방향족 기에 대하여 특히 바람직한 치환기는 메틸, 할로, N(R59)(R60) 및 -OR57을 포함한다. 이 치환기는 임의의 이용 가능한 탄소 원자에 결합될 수 있다.
특히 바람직한 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기는 하기의 화학식을 포함한다.
상기식에서, R20은 수소 또는 C1-C6알킬이다.
용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸 기와 같은 6 내지 12 개의 탄소 원자를 가지는 방향족 기를 나타내고, 여기에서 상기 기는 C1-C4알킬, 할로-치환 C1-C4알킬, 할로겐 또는 C1-C4알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나, 두 개 또는 세 개의 치환기로 임의로 치환된다. 용어 "저가 알콕시 기" 또는 "C1-C5알콕시"는 1 내지 5 개의 탄소 원자를 가지는 포화 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌 라디칼을 가지는 산소 라티칼로 구성된 군에서 선택된 알킬옥시 라디칼을 나타내고 특히 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, 3차 부틸옥시, 펜틸옥시 등을 포함한다. 용어 "아릴"의 범위에는 특히 페닐, p-톨루일, p-메톡시페닐, p-클로로페닐, 나프틸 등이 포함된다.
본원에서 사용된, 용어 "헤테로아릴"은 고리 내부에 하나 이상의 비-탄소 치환기를 함유하는 치환 또는 비치환 헤테로방향족 라디칼을 나타내고 상기 치환기는 산소, 질소 또는 황에서 선택된다. 고리 내부의 탄소 원자 및 비-탄소 원자의 총 수는 4 내지 12 개 원자의 범위이다. 용어 "헤테로아릴"의 범위에는 특히 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피리딜 등과 같은 모노시클릭 콘쥬게이션 시스템 및 인돌과 같은 비시클릭 콘쥬게이션 시스템이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "에폭시드 고리"는 골격이 두 개의 탄소 및 하나의 산소 원자로 구성된 3-원 고리를 의미한다. 본원에서 사용된, "아지리딘 고리"는 골격이 두 개의 탄소 원자 및 하나의 질소 원자로 구성된 3-원 고리를 의미한다. 본원에서 사용되는 "술피드 고리"는 골격이 두 개의 탄소 원자 및 하나의 황 원자로 구성된 3-원 고리를 의미한다. 본원에서 사용된 "에피술피드 고리는 골격이 두 개의 탄소 원자 및 하나의 황 원자로 구성된 3-원 고리를 의미한다. 본원에서 사용된 "설페이트 기"는 황 원자에 결합된 두 개의 추가적인 산소를 가지는 탄소-탄소-산소-황-산소 골격으로 구성된 5-원 고리를 의미한다. 본원에서 사용된 "시클로프로필 고리"는 골격이 세 개의 탄소 원자로 구성된 3-원 고리를 의미한다. 본원에서 사용된 "모노알킬포스페이트 고리"는 인 원자에 결합된 두 개의 추가적인 산소 원자를 가지며 그 중 하나의 산소 원자가 저가 알킬기를 가지는 것인 탄소-탄소-산소-인-산소 골격으로 구성되는 5-원 고리를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "(=O)"는 그것이 결합되는 고리 상의 탄소와 함께 하기 화학식의 카르보닐 기를 나타낸다.
용어 "O-아릴"은 알킬옥시 또는 옥시 부분에 결합된 아릴기를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "Ph"는 페닐 부분을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "TBS"는 하기의 화학식에 의하여 표시되는 바와 같은 tert-부틸디메틸실릴을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "NHS"는 하기 화학식의 N-히드록시숙신이미드 부분을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "염기 분해성 아미노 보호기"는 염기 분해성으로 알려진 통상적인 아미노 보호기를 나타낸다. 기술자는 그린, 티. 더블류(Greene, T. W.)의 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York. 1981)]과 같은 통상적인 문헌을 참조할 수 있다. 특히 그린의 상기 문헌 중 제7장을 참조. 특히 바람직한 염기 분해성 아미노 보호기는 플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)이다.
용어 "적절한 활성화가능한 카르복시 보호기"는 활성화 가능한 에스테르 치환기를 함유하는 카르복시 보호기를 나타내며 본 기술 분야의 통상적인 기술자에게 공지되어 있고 상기 그린의 문헌에 개시되어 있다. 적절한 카르복시 보호기는 N-히드록시숙신이미드, N-히드록시술폰숙신이미드 및 그의 염, 2-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2,4-디클로로페닐 등을 포함하는 활성화 가능한 에스테르 치환기이다. 특히 바람직한 활성화 가능한 카르복시 보호기는 N-히드록시숙신이미드(NHS)이다.
본원에서 사용된 용어 "산화제"는 그 용어 자체로 기술자가 연상할 수 있는 의미를 가진다. 예를 들면, 산화제는 본원 발명의 화학적 중간체의 알켄 부분을 에폭시드 부분으로 변환시킬 수 있는 시약이다. 적절한 산화제는 포타슘 퍼옥소모노설페이트(옥손(Oxone)), m-CPBA, 메틸트리옥소레늄(VII), 트리플루오로퍼아세트산, 및 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트를 포함한다. 바람직한 산화제는 포타슘 퍼옥소모노설페이트(옥손)이다.
본원에서 사용된 용어 "키랄 케톤"은 하기의 일반적인 특징을 가지는 케톤을 의미한다:
1) 스테레오제닉(stereogenic) 중심이 반응 중심에 가깝고,
2) 케톤이 카르보닐기에 대하여 α위치에 접합 고리 및 4차 중심을 가지며,
3) 케톤의 한면이 입체적으로 방해를 받는다.
특히 바람직한 키랄 케톤 중 하나는 하기의 화학식 7의 구조를 가지는 케톤이다.
본원에서 사용된 용어 "알코올 보호기"는 통상적인 문헌을 이용하여 선택할 수 있다. 이 용어는 그린, 티. 더블류(Greene, T. W.)의 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York. 1981)]과 같은 문헌에서 선택할 수 있는 알코올 보호기를 나타낸다. 특히 상기 그린의 문헌 중 제2장 참조. 바람직한 알코올 보호기는 실릴기 및 아실기로부터 선택된다. 특히 바람직한 기는 tert-부틸디메틸실릴(TBS)이다.
화학식 (I)의 화합물의 일반적인 합성 공정이 도표 A에 개시되어 있다. 도표 A에서, 모든 치환기는 다른 표시가 없는 한 앞서 정의된 바와 같다. 도표 A에서 사용되는 시약, 기술, 및 공정은 공지되어 있고 본 기술 분야의 통상의 기술자가 이해할 수 있다.
〈도표 A〉
도표 A에서, 화학식 (4)의 알켄은 키랄 케톤 및 산화제로 에폭시화되어 화학식 (I)의 β-에폭시드를 형성한다.
예를 들면, 화학식 (4)의 화합물은 투, 와이(Tu, Y.) 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 118, 9806(1996)], 왕, 제트-엑스(Wang, Z-X) 등의 문헌[J. Org. Chem. 62, 2328 (1997)], 왕, 제트-엑스(Wang, Z-X) 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 119, 11224(1997)]에 개시되어 있는 것과 유사한 방법을 사용하여 NaHCO3와 같은 적절한 염기의 존재하에서 산화제와 함께 키랄 케톤을 사용하여 입체선택적으로 에폭시화되어 화학식 (I)의 β-에폭시드를 형성할 수 있다. 이 반응을 위한 바람직한 화학식 (4)의 화합물은 G가 페닐이고, R3이 메틸이며, R4와 R5가 2차 결합을 형성하고, R14가 수소이며, R15가 수소이고, R50이 (=O)이며, Y가 O인 화합물을 포함한다. 바람직한 산화제는 옥손이고 바람직한 키랄 케톤은 화학식 (7)의 화합물이다.
이러한 바람직한 케톤은 통상적인 조건하에서 D-프룩토오스로부터 케탈화 및 산화에 의하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 케탈화 반응은 아세톤, HClO4를 사용하여 완수할 수 있고 그 반응은 약 0℃에서 수행된다. 예를 들면, 산화는 상온에서 피리디늄 클로로크로메이트를 사용하여 완수할 수 있다. 이들 반응은 본 기술 분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 투, 와이 등의 상기 문헌 및 왕, 제트-엑스 등의 상기 문헌에 개시되어 있다. 비대칭 에폭시화는 약 7.0 내지 약 11.5의 pH 범위에서 수행할 수 있다.
약 8.0의 pH에서 많은 크립토파이신 중간체로 95%를 초과하는 변환율을 얻기 위해서는 약 3 내지 4 당량의 키랄 케톤이 요구되지만, 약 9.0 이상의 pH에서는 보다 소량의 케톤(약 1 내지 2 당량)을 사용하는 것이 가능하다. 에폭시화 단계에 적절한 용매는 H2O, DMF, 글라임(glyme), 디옥산, CH3CN, 알코올, THF, EtOAc, 할로히드로카본, 클로로벤젠, 및 톨루엔을 포함하고, CH3CN/H2O 용매 배합물이 바람직하다. 반응 온도는 약 -20℃ 내지 약 25℃의 범위이고 약 -10℃ 내지 약 10℃가 바람직하다. 화학식 (I)의 β-에폭시드는 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 본 기술 분야에 공지되어 있는 기술에 의하여 단리 및 정제될 수 있다. 바람직한 입체선택적 에폭시화는 화학식(7)의 구조의 키랄 케논을 사용하여 에폭시드 혼합물(α 및 β)을 약 α:β 1:5의 비율의 조생성물(I)로 제공한다. 이러한 방법은 또한 유사하게 사용되어 화학식 (I)의 α-에폭시드 유도체를 얻을 수 있다.
화학식 (4)의 알켄은 공지되어 있고 본 기술 분야에 공지되어 있는 기술 및 공정에 따라서 제조할 수 있다(Barrow, R. A. et al. J. Am. Chem. Soc. 117, 2479(1995), PCT Intnl. Publ. No. WO 97/07798, published March 6, 1997, PCT Intnl. Publ. No. WO 96/40184, published December 19, 1996).
화학식 (I)의 β-에폭시드를 제조하기 위한 중간체로서 유용한 화학식 (II)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 공정이 도표 B에 개시되어 있다. 도표 B에서, R83'은 수소 또는 C1-C6알킬이고, R82는 염기 분해성 보호기이며, R30'은 알코올 보호기이고, q는 1 또는 2인 정수이다. 모든 다른 치환기는 다른 표시가 없는 한 앞서 정의된 바와 같다. 도표 B에서 사용된 시약, 기술, 및 공정은 공지되어 있고 본 기술 분야에서 통상적인 기술을 가진 자가 이해할 수 있다.
〈도표 B〉
도표 B의 단계 1에서, 화학식 (5a)의 알켄은 도표 A에 개시된 방법에 따라서 키랄 케톤 및 산화제로 에폭시화되어 화학식 (IIa)의 조각 A-B β-에폭시드를 형성한다.
도표 B의 단계 2에서, 화학식 (IIa)의 조각 A-B β-에폭시드는 적절한 알콕시 탈보호제로 탈보호되어 화학식 (IIb)의 화합물을 형성한다.
적절한 알콕시 탈보호제는 화학식 (IIa)의 조각 A-B 화합물의 에폭시 부분과는 반응하지 않으면서 R30'치환기로 표시되는 히드록시 보호기를 제거하는 시약이다. 바람직한 탈보호기는 테트라부틸암모늄 플루오리드, 피리디늄 플루오리드, 트리에틸암모늄 플루오리드, 세슘 플루오리드 등과 같은 염기성 불소 원을 포함하고 테트라부틸암모늄 플루오리드가 바람직하다. 탈보호 반응은 테트라히드로푸란의 존재하에서, 임의로 탄산 수소나트륨(NaHCO3)과 같은 적절한 염기의 존재하에 수행된다. 이 반응은 약 0℃ 내지 약 80℃의 범위에서 수행되고 약 20℃ 내지 약 70℃가 바람직하다. 반응은 약 3 내지 24시간 범위의 시간 동안 수행된다. 조 생성물 (IIb)는 추가적인 정제없이 사용할 수 있다. 다른 한편으로, 화학식 (IIb)의 화합물은 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 본 기술 분야에 공지되어 있는 방법에 따라서 단리 및 정제할 수 있다.
도표 B의 단계 3에서는, 화학식 (IIb)의 화합물을 티오에스테르 형성제와 접촉시켜 화학식 (IIc)의 티오에스테르를 제공한다.
용어 "티오에스테르 형성제"는 화학식 (IIc)의 티오에스테르 부분을 형성하는 임의의 적절한 방법 또는 조건을 포함한다. 이러한 정의 내에는 오노, 엔.(Ono, N.) 등의 문헌[Bull. Chem. Soc. Jpn. 51(8), 2401(1978)], 호, 츠-록(Ho, Tse-Lok)의 문헌[Synth. Comm. 9(4), 267-270(1979)], 나라사카, 케이(Narasaka, K.) 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 106(10), 2954-2960(1984)], 엘. 쥐. 웨이드, 쥬니어(L. G. Wade, Jr.) 등의 문헌[Tetrahedron Lett. 731-732(1978)], 모라, 엔(Mora, N.) 등의 문헌[Tetrahedron Lett. 34(15), 2461-2464(1993)], 및 도세나, 에이(Dossena, A.) 등의 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2737(1981)]에 개시되어 있고/또는 유사하게 기재되어 있는 조건이 포함된다.
예를 들면, 화학식 (IIb)의 화합물은 탄산수소 나트륨(NaHCO3)과 같은 적절한 염기의 존재하에서 tert-부틸브로미드와 같은 입체 장애 알킬 할라이드 및 화학식 (R81)(Me)SO(여기에서, R81은 상기에 정의된 바와 같음)의 용매로 처리될 수 있다. 반응에 대한 바람직한 용매는 디메틸술폭시드(DMSO)이다. 입체 장애 알킬 할라이드 및 적절한 염기는 화학식 (IIb)의 화합물에 비하여 약 7.0 내지 12.0의 몰 초과량으로 첨가된다. 반응은 약 0℃ 내지 약 60℃의 범위에서 수행되고 약 10℃ 내지 약 30℃가 바람직하다. 반응은 약 1 내지 24시간 범위의 시간 동안 수행된다. 조 생성물(IIc)는 추가적인 정제없이 사용할 수 있다. 다른 한편으로, 화학식 (IIc)의 티오에스테르 화합물은 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 본 기술 분야에 공지되어 있는 방법에 따라서 단리 및 정제할 수 있다.
치환기 R83'가 수소 이외의 부분일 경우, 화학식 (IIb)의 화합물은 우선 카르복시-탈보호되어야 한다. 염기 조건하에서의 카르복시-탈보호를 본 기술 분야의 통상적인 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들면, 화학식 (IIb)의 화합물을 수산화 리튬(LiOH)과 같은 적절한 염기로 예를 들면 약 1 내지 24 시간 같이 카르복시 보호기를 제거하기에 충분한 시간 동안 처리할 수 있다.
도표 B의 단계 4에서는, 화학식 (IIc)의 β-에폭시 티오에스테르을 하기 화학식(10a)의 카르복실산과 결합시켜 화학식 (8)의 화합물을 제공한다.
상기식에서, R7, R8, R9, R10, R11, R50및 R82는 상기에 정의된 바와 같다.
예를 들면, 화학식 (10a)의 카르복실산을 DMF, 글라임, 디옥산, THF, CH3CN, EtOAC, 및 할로히드로카본과 같은 적절한 유기 용매에 용해시키고, 특히 티클로로메탄이 바람직하다. 이 용액을 이어서 결합제로 처리한다. 가능한 결합제는 DCC, EDCI, 및 알코올과 에스테르화 반응을 일으키도록 카르복시산을 활성화 시키는 DMAP와 같은 유사한 시약을 포함한다. 이 용액은 이어서 고체 탄산수소나트륨과 같은 적절한 염기로 임의로 처리하고 이어서 화학식 (IIc)의 β-에폭시 티오에스테르와 접촉시킬 수 있다. 이러한 첨가 이후의 (10a)의 농도는 약 0.1 M 내지 약 2.0 M이다. 반응은 약 -30℃ 내지 약 60℃의 범위에서 수행되고 약 10℃ 내지 약 30℃가 바람직하다. 반응은 약 0.5 내지 12시간 범위의 시간 동안 수행된다. 조 생성물 (8)는 추가적인 정제없이 사용할 수 있다. 다른 한편으로, 화학식 (8)의 화합물은 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 본 기술 분야에 공지되어 있는 방법에 따라서 단리 및 정제할 수 있다.
도표 B의 단계 5에서는, 화학식 (8)의 β-에폭시 티오에스테르를 적절한 산화제로 산화하여 화학식 (9)의 술폰 또는 술폭시드를 제공한다.
적절한 산화제는 분자의 에폭시드 부분과는 반응하지 않으면서, 화학식 (8)의 술피드를 화학식 (9)의 술폰 또는 술폭시드로 변환시킬 수 있는 시약이다. 적절한 산화제는 포타슘 퍼옥소모노설페이트(옥손), m-CPBA, 메틸트리옥소레늄(VII), 및 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트를 포함하고, 옥손이 바람직하다.
예를 들면, 화학식 (8)의 술피드를 탄산 수소나트륨과 같은 적절한 염기로 처리하고 이어서 옥손과 같은 적절한 산화제로 처리한다. 반응은 아세톤, DMF, 글라임, 디옥산, THF, CH3CN, 알코올, EtOAc, 할로히드로카본, 클로로벤젠, 및 톨루엔과 같은 적절한 유기 용매에서 수행되고, 특히 아세톤이 바람직하다. 일반적으로, 반응은 약 -30℃ 내지 약 50℃의 온도 범위에서 수행되고 약 -10℃ 내지 약 10℃가 바람직하다. 일반적으로, 반응은 약 15분 내지 5시간이 요구된다. 조 술폰 또는 술폭시드 (9)는 추가적인 정제없이 사용할 수 있다. 다른 한편으로, 화학식 (9)의 티오에스테르 화합물은 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 본 기술 분야에 공지되어 있는 방법에 따라서 단리 및 정제할 수 있다.
도표 B의 단계 6에서는, 화학식 (9)의 술폰 또는 술폭시드를 적절한 탈보호제로 탈보호하여 화학식 (10)의 아민을 제공한다.
적절한 탈보호제는 분자의 에폭시 부분과는 반응하지 않으면서 화학식 (9)의 화합물에서 염기 분해성 치환기 R82를 제거할 수 있는 시약이다. 적절한 탈보호제는 예를 들면, 피페리딘, 모르폴린, 디시클로헥실아민, p-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 2차 및 3차 아민 및 무기 염기와 같은 염기를 포함하고, 피페리딘이 바람직하다. 반응은 DMF, 글라임, 디옥산, THF, CH3CN, 알코올, EtOAc, 할로히드로카본, 클로로벤젠, 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매에서 수행된다. 일반적으로, 반응은 약 0℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다. 일반적으로, 반응은 약 1 내지 72 시간이 요구된다. 화학식 (I)의 화합물은 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 본 기술 분야에 공지되어 있는 방법에 따라서 단리 및 정제할 수 있다. 다른 한편으로, 화학식 (10)의 화합물을 단리하고 고리화제로 추가적으로 고리화하여 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수도 있다.
통상적으로, 화학식(9)의 화합물이 일단 탈보호되면, 자발적으로 고리화반응을 수행한다. 그러나, 화학식 (9)의 일부 특정 화합물은 추가적인 고리화 단계를 필요로 한다. 예를 들면, 화학식 (8)의 화합물은 그것의 산화된 대응 화합물 보다 훨씬 반응성이 적지만 염기-분해성 보호기가 제거되자 마자 2-히드록시피리딘과 같은 적절한 고리화제에 의하여 고리화되어 화학식 (I)의 화합물을 형성할 수 있다. 예를 들면, 화학식 (8)의 술피드, 또는 대체적으로 선택된 화학식 (10)의 화합물을 약 60℃에서 피페리딘 및 2-히드록시피리딘의 존재하에 DMF와 같은 적절한 용매 내에서 수 일 동안 가열한다. 화학식 (I)의 화합물은 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 본 기술 분야에 공지되어 있는 방법에 따라서 단리 및 정제할 수 있다.
다른 한편으로, 화학식 (9)의 화합물은 도표 B1에 따라서 형성될 수 있다. 도표 B1에서는, 다른 표시가 없는 한 모든 치환기가 앞서 정의된 바와 같다.
〈도표 B1〉
도표 B1에서는, 화학식 (11)의 알켄을 도표 A에 개시된 방법에 따라 키랄 케톤 및 산화제로 에폭시화시켜 화학식 (9)의 화합물을 형성한다. 화학식 (11)의 알켄은 유사하게 알려진 기술 및 공정에 따라서 본 기술 분야의 통상의 기술자가 제조할 수 있다. 에폭시화 반응 도중에, 화학식 (11)의 화합물의 술피드 부분은 산화되어 화학식 (9)의 화합물의 술폭시드 또는 술폰 부분을 형성한다.
임의로, 염기성 또는 산성 작용기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물에, 표준적인 기술을 사용하여 화학식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 유리 염기를 적절한 산을 함유하는 수용액 또는 수용성-알코올 용액 또는 다른 적절한 용매에 용해시키고 용액을 증발시켜 염을 단리할 수 있다. 다른 한편으로, 유리 염기를 적절한 산을 함유하는 유기 용매에서 반응시키고 용액을 증발시켜 염을 단리할 수 있다. 나아가서, 유리 염기는 유기 용매(이 경우 염은 직접 분리되거나 또는 용액의 농축에 의하여 얻어질 수 있음) 또는 물과 같은 용매(이 경우 용매가 반응 후 감압증류 또는 냉각-건조에 의하여 제거되거나 또는 존재한 염의 양이온을 적절한 이온 교환 수지에서 다른 양이온으로 교환하여 염이 분리됨)에서 반응 시킬 수 있다.
화학식 (10a)의 카르복실 산의 제조에 대한 합성 도표가 도표 C에 개시되어 있다. 시약 및 출발 물질은 본 기술 분야의 통상의 기술자가 용이하게 이용 가능하다. 도표 C에서, 다른 표시가 없는 한 모든 치환기는 앞서 정의된 바와 같다.
〈도표 C〉
도표 C의 단계 1에서는, 화학식 (14)의 Boc-보호 아민을 탈보호하여 화학식 (15)의 탈보호된 아민을 제공한다.
예를 들면, 탈보호 반응은 공지되어 있고 본 기술 분야의 통상의 기술가 이해할 수 있는 기술 및 공정에 의한 아미노 보호기의 제거를 수반한다. 보호기의 선택, 사용, 및 제거는 그린, 티. 더블류(Greene, T. W.)의 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York. 1981)]에 개시되어 있다. 예를 들면, 화학식 (14)의 Boc-보호 아민을 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 적절한 산에 용해시킨다. 일반적으로, 반응은 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일반적으로, 반응은 약 1 내지 24 시간을 요한다. 화학식 (15)의 탈보호 아민은 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 본 기술 분야에 공지되어 있는 방법에 따라서 단리 및 정제할 수 있다.
화학식 (14)의 Boc-보호 아민은 바로우, 알. 에이(Barrow, R. A.) 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 117, 2479(1995)], 1997년 3월 6일에 간행된 PCT 국제 공개 공보 제97/07798호, 1996년 12월 19일에 간행된 PCT 국게 공개 공보 제96/40184호에 기재되어 있다.
도표 C의 단계 2에서는, 화학식 (15)의 탈보호 아민을 염기-분해성 아미노 보호기로 아미노 보호하여 화학식 (10a)의 카르복실 산을 제공한다.
예를 들면, 염기-분해성 아미노 보호기로 아미노기를 보호하는 것은 공지되어 있고 본 기술 분야의 통상의 기술자가 이해할 수 있는 기술 및 공정에 의한 염기-분해성 아미노 보호기의 첨가를 수반한다. 염기-분해성 아미노 보호기의 선택, 사용, 및 제거는 그린, 티. 더블류(Greene, T. W.)의 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York. 1981)]에 개시되어 있다. 바람직한 염기-분해성 아미노 보호기는 Fmoc이다. 예를 들면, 디옥산과 같은 적절한 용매 중의 화학식 (15)의 탈보호 아민 용액에 탄산 수소나트륨과 같은 적절한 염기를 첨가하고, 이어서 Fmoc-Cl 또는 Fmoc-NHS와 같은 화학식 R82-Cl 또는 R82-NHS의 화합물을 첨가한다. 그 혼합물은 임의로 소량의 물로 희석하고 약 0℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 12 내지 48 시간 범위의 시간 동안 교반할 수 있다. 혼합물은 염산과 같은 적절한 산으로 반응이 정지될 수 있다. 화학식 (10a)의 카르복실 산은 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 본 기술 분야에 공지되어 있는 방법에 따라서 단리 및 정제할 수 있다.
화학식 (II)의 화합물(여기에서 R83은 트리클로로에틸)의 제조에 관한 합성 도표가 도표 D에 개시되어 있다. 시약 및 출발 물질은 본 기술 분야의 통상의 기술자가 용이하게 입수할 수 있다. 도표 D에서, 다른 표시가 없는 한, 모든 다른 치환기는 앞서 정의한 바와 같다.
〈도표 D〉
도표 D의 단계 1에서는, 화학식 (16)의 알켄을 도표 A에 따라서 키랄 케톤 및 산화제로 에폭시화하여 화학식 (IId)의 β-에폭시를 형성한다.
도표 D의 단계 2에서는, 화학식 (IId)의 β-에폭시 화합물을 도표 B의 단계 4에 기재된 방법에 따라서 화학식 (10a)의 카르복실 산과 결합시켜 화학식 (18)의 화합물을 형성한다.
도표 D의 단계 2A에서는, 화학식 (17)의 알켄을 도표 A에 기재된 공정에 따라 키랄 케톤 및 산화제로 에폭시화하여 화학식 (18)의 화합물을 형성한다.
도표 D의 단계 3에서는, 화학식 (18)의 화합물을 적절한 염기-탈보호제로 염기-탈보호하여 화학식 (19)의 화합물을 제공한다.
적절한 염기-탈보호제는 분자의 에폭시드 부분과는 반응하지 않으면서 화학식 (18)의 화합물 상의 염기 분해성 치환기 R82를 제거할 수 있는 시약이다. 적절한 염기-탈보호제는 예를 들면, 피페리딘, 모르폴린, 디시클로헥실아민, p-디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 2차 및 3차 아민 및 무기 염기와 같은 염기를 포함하고, 피페리딘이 바람직하다. 이들 제제는 그린, 티. 더블류(Greene, T. W.)의 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York. 1981)]에 개시되어 있다. 반응은 DMF, 글라임, 디옥산, THF, CH3CN, 알코올, EtOAc, 할로히드로카본, 클로로벤젠, 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매에서 수행된다. 일반적으로, 반응은 약 0℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도에서 수행된다. 일반적으로, 반응은 약 1 내지 72 시간을 요한다. 화학식(19)의 화합물은 추출, 증발, 크로마토그래피 및 재결정과 같은 본 기술 분야에 공지되어 있는 방법에 따라서 단리 및 정제할 수 있다.
통상적으로, 화학식 (18)의 화합물은 일단 탈보호되면, 자발적으로 고리화 반응을 수행하여 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 그러나, 화학식 (18)의 화합물 중의 특정한 일부는 탈보호 후에 화학식 (19)의 화합물을 생성할 수 있고 도표 D의 단계 4에 기재된 고리-형성 단계를 추가로 필요로 한다.
도표 D의 단계 4에서는, 화학식 (19)의 화합물을 고리-형성제를 사용하여 고리화하여 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
고리-형성 반응은 분자내 가아민분해에 의하여 수행할 수 있다. 예를 들면, 화학식 (19)의 화합물을 2-히드록시피리딘과 같은 적절한 고리화제로 도표 B의 단계 6 및 7에 기재된 탈보호 및 고리화 조건과 유사하게 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
도표 D에서 기재된 바와 같이 제조되는 화학식 (I)의 제약학적으로 허용되는 염은 도표 B에 기재된 방법에 따라서 임의로 형성할 수 있다.
본원 발명의 일부 바람직한 특성은 하기에 표 형식으로 개시한다. 여기에서, 상기 특징은 독립적으로 선택되어 본원 발명의 바람직한 실시 태양을 제공한다. 하기에 기재된 특징에 의하여 본원 발명이 제한되지는 않는다.
A) R8은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 이소펜틸이다,
B) R7은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 또는 이소펜틸이다,
C) R7이 H이고, R8은 메틸이며, R3은 메틸이고, X 및 Y는 모두 O이다,
D) R3은 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 또는 이소펜틸이다,
E) R9는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 또는 이소펜틸이다,
F) R10이 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 또는 이소펜틸이다,
G) Ar이 수소, 할로겐, 및 간단한 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 임의로 치환된 페닐이다,
H) Y가 O, NH, S, SO, 및 SO2로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물,
I) Y가 C이고, R7, R8, R9, 및 R10,가 각각 수소인 화합물이며 , R1과 R2가 에폭시드를 형성한다,
J), R7, R8가 각각 수소이다,
K) R7및 R8가 각각 수소 또는 OH에서 선택된다,
L) Y가 NH이다,
M) R이 메틸, 에틸, n-프로필, 및 펜틸로 구성된 군으로부터 선택된다,
N) X가 O이고 Y가 NH이다,
O) R4와 R5가 이중 결합을 형성한다,
P) R6이 하나의 치환기가 할로겐이고 하나는 OR12(R12는 저가 알킬)인 치환된 벤질이다,
Q) 산화제는 옥손이다,
R) 본 방법은 크립토파이신 화합물을 제조하는 데 사용된다,
S) 에폭시화 반응은 선택적이다,
T) 케톤은 하기의 화학식을 가진다,
U) Rp는 NHS이다, 및
V) R7및 R8은 각각 메틸이다.
기술자에게 추가의 지침을 제공하기 위하여, 하기의 도표가 제공된다,
〈도표 I〉
〈도표 I'〉
도표 I' 및 명세서 전체에서 사용된 바와 같이, R1'은 할로겐, SH, 아미노, 모토알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬암모늄, 알킬티오, 디알킬술포늄, 설페이트, 포스페이트 또는 보호된 OH 또는 보호된 SH이고, R2는 OH 또는 SH이며, R26은 보호되지 않으면 화학적 조작 도중에 반응할 수 있는 알코올기를 보호하기 위하여 합성 공정의 일부 도중에 도입되고 이후에 합성의 후 단계에서 제거되는 알코올의 보호기이다. 이러한 보호기의 형성 및 제거에 대한 수 많은 반응이 예를 들면, 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York, 1973], 그린, 티. 더블류(Greene, T. W.)의 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York. 1981)]을 포함하는 표준적인 문헌에 기재되어 있다. 숙련된 기술자는 특히 이러한 문헌으로부터 제공된 지침을 통해 적절한 알코올 보호기를 선택할 수 있다. 특히 유용한 일 알킬 보호기는 tert-부틸디메틸실릴(TBS)이다.
〈도표 2〉
〈도표 3〉
도표 I' 및 명세서 전체에서 사용된 바와 같이, R1'은 할로겐, SH, 아미노, 모토알킬아미노, 디알킬아미노, 트리알킬암모늄, 알킬티오, 디알킬술포늄, 설페이트 또는 포스페이트이고, R2는 OH 또는 SH이며, R26은 보호되지 않으면 화학적 조작 도중에 반응할 수 있는 알코올기를 보호하기 위하여 합성 공정의 일부 도중에 도입되고 이후에 합성의 후 단계에서 제거되는 알코올의 보호기이다. 이러한 보호기의 형성 및 제거에 대한 수 많은 반응이 예를 들면, 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London and New York, 1973], 그린, 티. 더블류(Greene, T. W.)의 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley (New York. 1981)]을 포함하는 표준적인 문헌에 기재되어 있다. 숙련된 기술자는 특히 이러한 문헌으로부터 제공된 지침을 통해 적절한 알코올 보호기를 선택할 수 있다. 특히 유용한 일 알킬 보호기는 tert-부틸디메틸실릴(TBS)이다. 이러한 도표의 생성물을 표준적인 방법으로 탈보호하여 다른 크립토파이신 화합물을 제공할 수 있다.
R6은 앞서 정의된 의미를 가진다.
본원에서 제공된 도표의 생성물을 표준적인 방법으로 추가적으로 탈보호하여 추가적인 크립토파이신 화합물을 제공할 수 있다.
기술자는 상기의 도표들 및 하기의 실시예의 지침을 이용하여 적절한 출발 물질 및 시약을 사용하여 의도하는 화합물을 제조할 수 있다.
예를 들면, 에스테르 출발 물질은 하기와 같이 제조될 수 있다:
R6은 앞서 정의된 의미를 가진다.
에스테르의 제조 방법에 대한 도표가 숙련된 기술자의 편의를 위한 일 특정 응용을 제공하는 본원의 제조 방법 문단에 추가적으로 설명되어 있다.
에스테르의 제조 방법에 대한 도표는 본원에서 청구한 Ar 치환기에 응용 가능하다. 도표 예시는 합성 도표를 예시된 페닐 고리에만 한정하려고 의도하지는 않았다. 대신, 당업자는 이 반응을 다양하게 활용하여 본원에 청구한 방법을 위한 원하는 출발 물질을 제공할 수 있을 것이다.
에스테르의 제조 방법에 대한 도표가 숙련된 기술자의 편의를 위한 일 특정 응용을 제공하는 본원의 제조 방법 문단에 추가적으로 설명되어 있다.
에스테르를 제조하기 위한 도표 E는 본원에서 청구한 Ar 치환기에 적용 가능하다. 반응식은 합성 계획을 예시된 페닐 고리에만 한정하는 것을 의도하지는 않는다. 대신, 당업자는 이 반응을 다양하게 활용하여 본원에 청구한 방법에 사용하기 위한 원하는 출발 물질을 제공할 수 있을 것이다.
필요한 반응 시간은 출발 물질 및 작업 온도와 관련이 있다. 주어진 공정에 적합한 반응 시간은 항상 보다 짧은 반응 시간이 유리한 작업 처리율(throughput)과 긴 반응 시간이 유리한 최대 수율의 경쟁적인 목적을 고려하여 결정되는 절충안이다.
본 발명을 보다 자세히 예시하기 위해, 하기 실시예를 제공한다. 본 발명의 범위는 하기 실시예로 또는 그의 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
제조 방법 1
단계 1. 메틸 5-페닐펜트-2(E)-에노에이트.
0℃에서 기계적인 교반기 및 N2주입기가 장착된 3 L의 바닥이 원형인 3-넥 플라스크에서 트리메틸 포스포노아세테이트(376 g, 417 mL, 2.07 mol)의 THF 용액(750 mL)을 교반하였다. 상기 냉각된 용액에, 순수한 테트라메틸 구아니딘(239 g, 260 mL, 2.07 mol)을 첨가 퍼넬을 통하여 적가하였다. 냉각된 투명한 옅은 황색 용액을 0℃에서 25 분간 교반하였다. 히드로시남알데히드(90%, 253 g, 248 mL, 1.9 mol)의 THF 용액(125 mL)을 상기 반응 용액에 천천히 적가하였다. 반응이 종료되자 마자, 반응물을 상온까지 데우면서 10 시간 동안 교반하였다. 생성 물질과 출발 물질의 비율이 95:5로 GC 상에 표시되었다. 500 mL의 물을 반응 용기에 첨가하고 반응물을 밤새도록 교반하여 두 층으로 분리하였다. 유기층을 단리하고 수성충을 t-BuOMe로 추출하였다. 유기층은 수집하여 MgSO4로 건조하고, 이어서 감압증류하여 오렌지색 오일을 얻었다. 조 생성물을 129℃/0.3mm Hg에서 증류하여 맑고 옅은 황색의 오일을 360.5 g(91.7% 수율) 얻었다.
EIMS m/z 190(13; M+), 159(410, 158(39), 131(90), 130(62), 117(22), 104(12), 95(57), 91(100), 77(21), 65(59); HREIMS m/z 190.0998 (C12H14O2D -0.4 mnu); UV lmax (e) 210(8400), 260(230) nm; IR nmax 3027, 2949, 1723, 1658, 1454, 1319, 1203, 978, 700 cm-1;1H NMR d(CDCl3) 7.15-7.3(Ph-H5;bm), 7.00(3-H;dt, 15.6/6.6), 5.84(2-H;dt, 15.6/1.2), 3.70(OMe;s), 2.76(5-H2;t, 7.2), 2.51(4-H2;bdt, 6.6/7.2);13C NMR d(CDCl3) 166.9(1), 148.3(3), 140.6(Ph-1'), 128.4/128.2(Ph2'/3'/5'6'), 126.1(Ph4'), 121.4(2), 51.3(OMe), 34.2/33.8(4/5).
단계 2. 5-페닐펜트-2-엔-1-올.
열전쌍, 기계적인 교반기 및 N2주입기가 장착된 12 L의 바닥이 원형인 4-넥 플라스크에 에노에이트 에스테르(310.5 g, 1.5 mol)의 THF 용액(1.5 L)을 가하고 i-PrOH/CO2중탕을 통하여 -71℃까지 냉각하였다. 반응 용기에, 반응 온도를 〈-50℃로 유지하는 속도로 DIBAL(2.5 L, 1.5 M의 톨루엔 용액, 3.75 mol)을 적가하였다. 반응이 종료되자 마자, 반응물을 반응 온도 〈-50℃에서 밤새도록 교반하였다. 16 시간 경과 후 TLC(3:1 헥산:EtOAc, SiO2) 상에서 출발 물질이 발견되지 않았다. 반응 온도를 -15℃까지 상승 시켰다. 반응을 1N의 HCl(150 mL)로 천천히 정지시켰다. 이 시점에서 반응물이 젤라틴 상 고체로 변하였다. 스파튤러로 상기 반-고체를 부수고 1N의 HCl(200 mL)을 첨가하여 상기 혼합물을 더 유동성있게 하였다. 진한 HCl(625 mL)를 가하여 2상 시스템을 형성하였다. 상기 층들을 분리하고 생성물을 t-BuOMe로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압 증류하여 맑고 옅은 황색의 오일을 247.8 g 얻었다. 조 생성물을 145℃/0.25mm Hg에서 증류하여 209.7 g, 86.2% 수율로 얻었다.
EIMS m/z 162(1;M+), 144(16), 129(7), 117(9), 108(6), 92(17), 91(100), 75(5), 65(12); HREIMS m/z 162.1049 (C11H14O D -0.4 mmu); UV lmax (e) 206(9900), 260(360) nm; IR nmax 3356, 2924, 1603, 1496, 1454, 970, 746, 700 cm-1;1H NMR d 7.15-7.3(Ph-H5;m), 5.70(3-H;dt, 15.6/6.0), 5.61(2-H;dt, 15.6/4.8), 4.02(1-H2;d 4.8), 2.68(5-H2;t, 7.2), 2.40(OH;bs), 2.36(4-H2; dt, 6.0/7.2);13C NMR d 141.6(Ph-1'), 131.8(3), 129.5(2), 128.3/128.2(Ph2'/3'/5'/6'), 125.7(Ph4'), 63.3(1), 35.4/33.8(4.5).
단계 3. (2S, 3S)-2,3-에폭시-5-페닐-1-펜탄올.
기계적인 교반기, 열전쌍 및 N2주입기가 장착된 1L의 바닥이 원형인 3-넥 플라스크에 CH2Cl2(350 mL), 건조된 4Å 분자 시이브(30 g) 및 L-(+)-디에틸 타르트레이트(7.62 g, 0.037 mol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -20℃까지 냉각하고, Ti(O-i-Pr)4(9.2 mL, 0.031 mol)로 처리하고, 이어서 -20℃의 온도를 유지하는 속도로 t-부틸히드로퍼옥시드(4.0 M의 CH2Cl2용액, 182 mL, 0.78 mol)를 첨가하였다. 반응이 종료되자 마자, 상기 반응 혼합물을 추가로 30 분간 교반하고, 이어서 -20℃의 온도를 유지하는 속도로 알릴 알코올(50g, 0.31 mol)의 CH2Cl2용액(30 mL)으로 처리하였다. 반응물을 동일한 온도에서 5 시간 교반하고, 이어서 0℃에서 페러스 설페이트 헵타히드레이트(132 g) 및 타르타르산(40 g)의 수용액(400 mL)으로 여과하였다. 혼합물을 20 분간 교반하고, 이어서 분리 퍼넬로 옮기고 t-BuOMe(2 X 200 mL)로 추출하였다. 수집된 유기상을 NaCl을 함유하는 30% NaOH 용액과 함께 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 층들을 다시 분리하고, 수성상을 t-BuOMe로 추출하였다. 수집된 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축하여 호박색 오일을 52.8 g 얻었다.
단계 4. (2R, 3R)-2-히드록시-3-메틸-5-페닐펜탄-1-올.
기계적인 교반기, 열전쌍 및 N2주입기가 장착된 5 L의 바닥이 원형인 3-넥 플라스크에 헥산(1 L)을 첨가하고 0℃까지 냉각하였다. 2.0 M의 Me3Al의 헥산 용액(800 mL, 1.6 mol)을 첨가하고, 이어서 에폭시드(120 g, 0.677 mol) 의 헥산(250 mL)/CH2Cl2(50 mL) 용액을 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 첨가하였다. 첨가가 종료하자 마자, 상기 탁한 반응 혼합물을 5℃에서 35 분간 교반하고, 그후 10% HCl 용액(300 mL)을 적가하고, 이어서 진한 HCl(350 mL)을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 증류하여 제거한 후에, 122.1 g의 오일을 얻었다.
단계 5. (2R, 3R)-2-히드록시-3-메틸-5-페닐펜트-1-일 토실레이트.
기계적인 교반기 및 N2주입기가 장착된 2 L의 바닥이 원형인 3-넥 플라스크에 디올(58 g, 0.30 mol), 디부틸틴 옥시드(1.5 g, 0.006 mol, 2 mol%), 톨루엔술포닐 클로리드(57.5 g, 0.30 mol), CH2Cl2(580 mL) 및 트리에틸아민(42.0 mL, 0.30 mol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하고(반응은 1 시간 이내에 종료되지만), 여과하고, 물로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 증류하여 제거하여 옅은 호박색의 오일을 104.1 g 얻었다.
단계 6. (2R, 3R)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-메틸-5-페닐펜트-1-일 토실레이트.
토실레이트(100 g, 0.29 mol) 및 트리에틸아민(81.0 mL, 0.58 mol)의 CH2Cl2용액(1200 mL)에 순수한 TBS-OTf(99 mL, 0.43 mol)을 적가하고 추가로 20 분 동안 계속해서 교반하였다. 반응물을 염수로 두번 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 상기 오일을 최소량의 헥산에 용해시키고 실리카 패드를 통하여 여과하고, 헥산:EtOAc(9:1)로 용리하여 옅은 호박색 오일 134 g을 얻었다.
단계 7. (2R, 3R, 5RS)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-메틸-5-브로모-5-페닐펜트-1-일 토실레이트.
기계적인 교반기, 환류 응축기 및 N2주입기가 장착된 5L의 바닥이 원형인 3-넥 플라스크에 CCl4(1680 mL), TBS Ts(140 g, 0.30 mol), NBS(65 g, 0.365 mol) 및 AIBN(16.5 g, 0.10 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 진공 하에서 탈기체시기고, 질소(3X)로 백필링(backfilling)하였다. 반응 혼합물을 이어서 환류 온도까지 가열하면, 그후 색이 진한 갈색으로 변하였다. 격렬히 환류시키면서 15 분 경과 후, 반응 혼합물은 밝은 황색이 되고, 크로마토그래피 분석은 반응이 종료하였음을 나타내었다. 상온까지 냉각한 후에, 반응물을 여과하고 여과물을 농축하여 건조시켰다. 잔여물을 헥산에서 재용해시키고 다시 여과하고, 농축 건조하여 호박색 오일을 170.3 g 얻었다.
단계 8. (2R, 3R)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-3-메틸-5-페닐펜트-4(E)-엔-1-일 토실레이트.
기계적인 교반기, 환류 응축기 및 N2주입기가 장착된 2 L의 바닥이 원형인 3-넥 플라스크에 브로미드(100 g, 0.186 mol)의 아세토니트릴 용액(700 mL)을 첨가하였다. DBU(83.5 mL, 0.557 mol)를 첨가하고, 얻어진 진한 갈색 용액을 환류 온도에서 15분간 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후, 용매를 감압증류하여 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2(200 mL)에서 침지시키고 실리카 패드로 여과하였다. 휘발성 물질을 다시 증발시키고, 잔여물을 EtOAc에 용해시키고 물, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축하여 건조시켰다. 대용량(Preparative) mplc (Prep 500) 크로마토그래피를 통하여 의도한 불포화 화합물(50. 3 g, 4 단계 전체 수율 60%)을 얻었다.
단계 9. (3R, 4R)-3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-4-메틸-6-페닐헥스-5(E)-엔-1-니트릴.
토실레이트(50 g, 0.11 mol)을 DMSO(1 L)에 용해시키고 KCN(14.2 g, 0.22 mol) 및 물(25 mL)로 처리하고 얻어진 혼합물을 질소 하의 60℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 상온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(1 L)와 물(1 L) 사이에서 분배시켰다. 수성 상을 EtOAc(500 mL)로 추출하고, 수집된 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하였다. 실리카를 가지는 속성 크로마토그래피에서 CH2Cl2로 용리하여 의도한 니트릴을 92% 수율로 얻었다.
단계 10. 메틸 (5S, 6R)-5-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-6-메틸-8-페닐옥타-2(E),7(E)-디에노에이트.
니트릴(14.67 g, 46.5 mmol)을 톨루엔(200 mL)에 용해시키고 질소 하에서 -78℃까지 냉각하였다. 1.5 M의 DIBAL의 톨루엔 용액(37.2 mL, 55.8 mol)을 격렬히 교반하면서 적가하였다. 첨가가 종료되자 마자, 냉각 중탕을 제거하고 반응물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl에 조심스럽게 붓고 혼합물을 상온에서 30 분간 교반하였다. 층들을 분리하고, 유기상을 포화 소듐 포타슘 타르트레이트 수용액(2X)으로 세척하고, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 증류하여 제거하고, 옅은 황색의 조 생성물 오일을 직접 이어지는 축합 반응에 사용하였다.
상기에서 얻어진 조 알데히드를 THF(90 mL)에 용해시키고 질소 하의 상온에서 트리메틸 포스포노아세테이트(9.03 mL, 55.8 mmol) 및 테트라메틸구아니딘(7.0 mL, 55.8 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc(200 mL)와 물(100 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성상을 EtOAc(100 mL)로 역추출하고, 수집된 유기상을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 휘발성 물질을 감압 증류하여 제거하고, 황색 조 오일(17.0 g)을 실리카겔에서 CH2Cl2:시클로헥산(1:1 내지 2:1)으로 크로마토그래프하여 의도한 에스테르를 13.67 g(78.5% 수율) 얻었다.
제조 방법 2
(5S, 6R)-5-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-6-메틸-8-페닐옥타-2(E),7(E)-디엔산
제조 방법 1의 단계 10에서 얻어진 메틸 (5S, 6R)-5-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-6-메틸-8-페닐옥타-2(E),7(E)-디에노에이트(1.00g, 2.673 mmol)을 아세톤(44 mL)에 용해시키고 이어서 상온에서 1N LiOH 수용액(26 mL)을 첨가하였다. 상기 탁한 혼합물을 아세톤(20 mL)로 추가적으로 희석하고 얻어진 황색 혼합물을 상온에서 23.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸에테르(400 mL)로 희석하고 상기 유기물을 1N HCl(120 mL), 염수(200 mL) 및 H2O(160 mL)로 세척하였다. 상기 유기물을 건조시키고(MgSO4) 감압 증류하면 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 5% AcOH + 20% 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 카르복시산을 황색 오일(960 mg, 100%)로 얻을 수 있는 황색 오일이 잔존하였다.
[a]D589+87.6°(c 10.5, CHCl3);1H NMR (CDCl3) d 7.38-7.19(m, PhH5), 7.09(ddd, J=15.2, 7.6 및 7.9 Hz, 3-H), 6.38(d, J=16 Hz, 8-H), 6.16(dd, J=16 및 8 Hz, 7-H), 5.85(d, J=15.8 Hz, 2-H), 3.81-3.75(m, 5-H), 2.49-2.37(m, 6-H, 4-HH'), 1.12(d, J=6.7 Hz, 6-Me), 0.91(s, 9H, SiCMe3), 0.065(s, SiMe), O.068(s, SiMe) ppm; IR(CHCl3) lmax2957, 2930, 2858, 1697, 1258, 1098, 838 cm-1; MS (FD) 360.2(M+, 100); C21H32O3의 하소 분석시 요구 비율: C, 69.95, H, 8.95%. 측정치: C, 69.19, H, 8.39%
제조 방법 3
제조 방법 2에서 얻어진 카르복실산(720 mg, 2 mmol)의 교반된 무수 디메틸포름아미드 용액(5.50 mL)에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(459 mg, 2.4 mmol) 및 N-히드록시숙신이미드(299 mg, 2.6 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 28 시간 동안 교반하고 이어서 EtOAc(100 mL)로 희석하고 1N HCl 수용액(2 x 50 mL), H2O(75 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압 증류하여 오일을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 5 내지 30% EtOAc/헥산)로 정제하여 활성 에스테르를 옅은 황색 오일(724 mg, 80%)로 얻었다.
[a]D589+71.3°(c 10.1, CHCl3);1H NMR (CDCl3) d 7.36-7.20(m, PhH5, 3-H), 6.38(d, J=16 Hz, 8-H), 6.14(dd, J=16.1 및 8.0 Hz, 7-H), 6.03(d, J=16 Hz, 2-H), 3.79(q, J=4.3 Hz, 5-H), 2.94(brs, CH2CH2), 2.58-2.42(m, 6-H, 4-HH'), 1.10(d, J=6.8 Hz, 6-Me), 0.90(s, 9H, SiCMe3), 0.05(s, 6H, SiMe2) ppm; IR(CHCl3) lmax2957, 2931, 2858, 1772, 1741, 1648, 1364, 1254, 1092, 1069, 838 cm-1; MS (FD) 457(M+, 100); C21H35NO5의 하소 분석시 요구 비율: C, 65.61, H, 7.71, N, 3.06%. 측정치: C, 65.61, H, 7.56, N, 3.02%
제조 방법 4
제조 방법 3에서 얻어진 활성 에스테르(2.50 g, 5.47 mmol)의 교반된 CH3CN 용액(130 mL)에 45% HF 수용액(15 mL)를 상온에서 첨가하였다. 상기 용액을 0℃에서 0.75 시간 동안 교반하고 이어서 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸에테르(300 mL)로 희석하고 ~pH7이 될 때 까지 H2O로 세척하였다. 상기 유기물을 건조시키고(MgSO4) 감압 증류하여 Et2O로 재결정시 백색 결정(1.46 g, 78%)의 알코올이 얻어지는 황색 잔여물을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) d 7.41-7.20(m, PhH5, 3-H), 6.48(d, J=16 Hz, 8-H), 6.15-6.07(m, 7-H, 2-H), 3.71-3.65(m, 5-H), 2.83(brs, CH2CH2), 2.60-2.33(m, 6-H, 4-CH2), 1.95(brs, 5-OH), 1.14(d. J=6.8Hz, 6-Me) ppm; IR u (KBr) 3457, 1804, 1773, 1735, 1724, 1209, 1099, 1067, 1049, 975, 744, 694 cm-1; UV (EtOH) lmax250 (e = 20535) nm; MS (FD) 343.2(M+, 100); [a]D -57.8°(c 10.56, CHCl3); C19H21NO5S의 하소 분석시 요구 비율: C, 66.46, H, 6.16, N, 4.08%. 측정치: C, 66.49, H, 6.16, N, 4.07%
제조 방법 5
제조 방법 3에서 얻어진 활성 에스테르(2.90 g, 6.35 mmol)의 디클로로메탄 용액(200 mL)에 아세톤(10 mL)을 첨가하고 용액을 0℃까지 냉각하였다. 옥손(11.7g, 19 mmol)의 H2O 수용액(30 mL)을 NaHCO3(5.3 g, 63.5 mmol)의 H2O 수용액(30 mL)에 교반하면서 천천히 첨가하였다(기체 발생 관측). 얻어진 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 0℃에서 7 시간 동안 교반하였다(tlc- 50% 변환). 추가의 옥손 (6 g) 및 아세톤(15 mL)을 첨가하고 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다(tlc - 모든 SM 소비). 상기 반응 혼합물을 H2O(5 부피)로 희석하고 생성물을 CH2Cl2(5 X 100 mL)로 추출하였다. 수집된, 건조(MgSO4) 유기물을 감압 증류하여 황색의 검상태 고체(2.88 g)를 얻었다. Tlc 및1H NMR은 90% 의도한 에폭시 화합물(a:b = 1:1.62) : 10% SM을 나타내었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2:구배 용리: 15% 내지 25% EtOAc:헥산)로 정제하여 스티렌(389 mg, 13%)을 회수하고 에폭시드를 황색 오일(2.38 g, 80%)로 얻었다. 에폭시드(2 g, a:b = 1:1.50)를 HPLC로 분리하여 b-에폭시드(1.17 g, 59%, 99.8% ee) 및 a-에폭시드(0.864 g, 43.2%, 99% ee)를 각각 백색 결정질 고체로 얻었다.
제조 방법 6
HPLC: C18 역상(reverse phase), 플로우 속도 1 mL/분, 60:40-CH3CN:H2O, l = 254 nm, b-에폭시드 Rt = 17.2 분 (AUC 1.5); [a]D589+77.36°(c 1.06, CH2Cl2);1H NMR (CDCl3) d 7.35-7.24(m, 6H, ArH5, 3-H), 6.08(d, J=15.8 Hz, 2-H), 3.91-3.88(m, 5-H), 3.70(s, 8-H), 2.97(dd, J=6 및 0.9 Hz, 7-H), 2.85(s, 4H, CH2CH2), 2.56-2.51(m, 4-HH'), 1.78-1.76(m, 6-H), 1.06(d, J=6.9 Hz, 6-Me), 0.86(s, 6H, SiCMe3), 0.05(s, SiMe), O.01(s, SiMe) ppm; IR(CHCl3) u 2957, 2931, 1742, 1773, 1200, 1069, 839 cm-1; UV (EtOH) lmax217 (e = 21180) nm; MS (FD) m/z 474(M+, 10), 416([M-CMe3]+, 100); C25H35NO6의 하소 분석시 요구 비율: C, 63.40, H, 7.45, N, 2.96%. 측정치: C, 63.45, H, 7.31, N, 3.21%
제조 방법 7
HPLC: C18 역상(reverse phase), 플로우 속도 1 mL/분, 60:40-CH3CN:H2O, l = 254 nm, a-에폭시드 Rt = 21.0 분 (AUC 1.0); [a]D589+10.68°(c 1.03, CH2Cl2);1H NMR (CDCl3) d 7.38-7.26(m, 6H, ArH5, 3-H), 6.13(d, J=15.7 Hz, 2-H), 3.94-3.89(m, 5-H), 3.60(s, 8-H), 2.99(dd, J=7.3 및 1.3 Hz, 7-H), 2.85(s, 4H, CH2CH2), 2.76-2.71(m, 4-H), 2.61-2.54(m, 4-H'), 1.64(dt, J=7.2 및 2.8 Hz, 6-H), 1.03(d, J=7 Hz, 6-Me), 0.90(s, 9H, SiMe3), 0.08(s, SiMe), 0.05(s, SiMe) ppm; IR(CHCl3) u 2957, 2931, 1741, 1773, 1649, 1254, 1200, 1125, 1095, 1069, 891, 839 cm-1; UV (EtOH) lmax218 (e = 21727) nm, MS (FD) m/z 474(M+, 10), 416([M-CMe3]+, 100); C25H35NO6의 하소 분석시 요구 비율: C, 63.40, H, 7.45, N, 2.96%. 측정치: C, 63.20, H, 7.63, N, 3.07%
제조 방법 8
β-에폭시 조각 A 산의 제조 방법. 하기 화학식의 2a'(1.91 g, 5.30 mmol)의
CH2Cl2용액(18 mL)을 m-클로로퍼벤조산(0.96 g, 5.6 mmol)로 처리하고 혼합물을 4 시간 동안 교반하고 이어서 휘발성 물질을 증발시켜서 무색의 오일(2.88 g)을 얻었다. 대용량 HPLC로 상기 에폭시드(1.2:1 β:α)를 분리하여 의도한 β-에폭시드를 무색 고체(42%)로 얻었다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.27(m, 5H), 7.11(ddd, 1H, J=15.5, 7.6, 7.6 Hz), 5.92(d, 1H, J=15.5 Hz), 3.90(ddd, 1H, J=5.6, 5.6, 5.4 Hz), 3.70(d, 1H, J=2.0 Hz), 3.00(dd, 1H, J=6.6, 2.1 Hz), 2.51(dd, 2H, J=6.5, 6.5 Hz), 1.77-1.73(m, 1H), 1.10(d, 3H, J=6.8 Hz), 0.89(s, 9H), 0.07(s, 3H), 0.03(s, 3H) ppm; MS (FD) m/z 377(M+1, 43), 319(M-57, 100).
제조 방법 9
β-에폭시 조각 A 산의 대체 제조 방법. 0℃의 교반된 산 2a'(100 mg, 0.277 mmol)의 CH3CN 용액(3.7 mL)에 Na2EDTA(1 X 10-4M의 수용액, 2.8 mL, 0.28 μmol) 및 테트라부틸암모늄 히드록시드(1 M MeOH 용액, 28 μL, 28 μmol)을 첨가하였다. NaHCO3(23.3 mg, 0.277 mmol)을 첨가한 후에, 2 M NaOH로 pH를 8.0으로 조절하고 옥손(1.70 g, 2.77 mmol) 및 NaHCO3(722 mg, 8.59 mmol)의 혼합물을 제조하였다. 옥손/NaHCO3를 100mg 첨가한 후 이어서 케톤 (7)(143 mg, 0.554 mmol)을 첨가하였다. 곧바로 2 M NaOH로 pH가 7.8 내지 8.0이 되게 조절하였다. 나머지 옥손/NaHCO3혼합물을 95 mg씩 10 분 간격으로 첨가하고 (7)(143 mg, 0.554 mmol)의 CH3CN 용액(500 μL)을 이 기간 동안 주사기 펌프를 통하여 혼합물에 첨가하였다. 실험 내내 2 M NaOH 및 1 N H2SO4로 pH 7.8 내지 8.0을 유지하였다. 옥손을 첨가하고 3 시간 경과 후의 HPLC 분석(C18 역상(reverse phase), 220 nm에서 측정, 플로우 속도 1 mL/분, CH3CN(0.05% TFA)/H2O(0.05% TFA) - %CH3CN: 10 분 동안 80 내지 90%)은 β/α 에폭시드 비율이 5.0:1로 변환율이 95% 이상이라는 것을 보여준다. 혼합물을 여과하고 그 웨트케이크(wetcake)를 CH2Cl2(15 mL)로 세척하였다. 상기 여과물을 H2O(15 mL)로 세척하고 수성상을 CH2Cl2(15 mL)로 역추출하였다. 수집된 유기상을 0.1 M HCl(10 mL) 및 H2O(10 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 조 생성물을 황색 오일(104 mg, 100%)로 얻었다.
제조 방법 10
β-에폭시 조각 A N-히드록시숙신이미드 에스테르의 대체 제조 방법. 테트라부틸암모늄 히드록시드를 첨가한 후, 탄산 수소나트륨을 첨가하기 전에 1 N H2SO4로 pH를 5.6으로 낮춘 것 이외에는 제조 방법 9에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조 방법 3의 N-히드록시숙신이미드 에스테르(127 mg, 0.277 mmol)의 에폭시화를 수행하였다. 옥손을 첨가하고 3 시간 경과 후의 HPLC 분석(제조 방법 9에 기재된 것과 동일한 방법)은 β/α 에폭시드 비율이 6.3:1로 변환율이 95% 이상이라는 것을 보여준다. CH2Cl2(6 mL)을 첨가한 후에, 혼합물을 여과하고 그 웨트케이크(wetcake)를 CH2Cl2(14 mL)로 세척하였다. 상기 여과물을 H2O(10 mL)로 세척하고 수성상을 CH2Cl2(2 x 20 mL)로 역추출하였다. 수집된 유기상을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 무색 오일을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피 상에서 EtOAc/헥산(1:3)으로 용리하여 표제 화합물을 무색의 고체(8:1 β:α 에폭시드 혼합물, 82 mg, 63%)로 얻었다.
제조 방법 11
β-에폭시 조각 A 메틸 에스테르의 제조 방법. 테트라부틸암모늄 히드록시드를 첨가한 후, 탄산 수소 나트륨을 첨가하기 전에 1 N H2SO4로 pH를 3.3으로 낮춘 것 이외에는 제조 방법 9에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조 방법 1, 단계 10의 메틸 에스테르(104 mg, 0.278 mmol)의 에폭시화를 수행하였다. 옥손을 첨가하고 2 시간 경과 후의 HPLC 분석('% CH3CN: 95%, 등용매' 이외에는 제조 방법 9에 기재된 것과 동일한 방법)은 β/α 에폭시드 비율이 4.9:1로 변환율이 95% 이상이라는 것을 보여준다. CH2Cl2(6 mL)을 첨가한 후에, 혼합물을 여과하고 그 웨트케이크(wetcake)를 CH2Cl2(14 mL)로 세척하였다. 상기 여과물을 H2O(10 mL)로 세척하고 수성상을 CH2Cl2(2 x 20 mL)로 역추출하였다. 수집된 유기상을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 조생성물을 황색 오일(123 mg, 113%)로 얻었다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.26(m, 5H), 6.99(ddd, 1H, J=15.8, 7.6, 7.6 Hz), 5.91(d, 1H, J=15.8 Hz), 3.87(ddd, 1H, J=5.6, 5.6, 5.4 Hz), 3.75(s, 3H), 3.70(d, 1H, J=2.1 Hz), 3.00(dd, 1H, J=6.8, 2.1 Hz), 2.49-2.45(m, 2H), 1.75-1.69(m, 1H), 1.10(d, 3H, J=6.8 Hz), 0.88(s, 9H), 0.06(s, 3H), 0.02(s, 3H). MS (FD) m/z 391(M+1, 8), 333(M-57, 100).
제조 방법 12
하기 화학식의 Boc 아민(1.69 g, 5.09 mmols)(1997년 3월 6일에 간행된 PCT 국제 공개 공보 제97/07798호)을
트리플루오로아세트산(17 mL)에 용해시키고 그 용액을 상온의 건조 질소 대기 하에서 4.75 시간 동안 교반하고 이어서 감압 증류하고 24 시간 동안 고진공에서 건조시켜 상기 아민 염을 황색 점성 오일(1.76 g, 100%)로 얻었다.
[a]D 589-11.54°(c 1.04, MeOH),1H NMR (CDCl3) δ 단위체 C': 7.43(br s, 3H, NH3 +), 3.34-3.28(m, 3-H), 3.18-3.12(m, 3-H'), 1.42(s, 2-Me), 1.36(s, 2-Me), 단위체 D': 10.94(br s, CO2H), 5.23-5.20(m, 2-H), 1.92-1.77(m, 3H, 3-HH', 4-H), 1.10(d, J=5.8 Hz, 5-H3), 0.98(d, J=5.8 Hz, 4-Me) ppm; IR(CHCl3) ν 2963, 1746, 1710, 1678, 1192, 1172 cm-1; MS (FAB) 232.2([M+1]+, 100)
제조 방법 13
상온에서 제조 방법 12의 아민 염(5.09 mmol)의 교반된 디옥산 용액(20 mL)에 탄산 수소나트륨(2.14 g, 25.5 mmol)을 첨가하고 이어서 FmocCl(1.58 g, 6.11 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 H2O(4 mL)로 희석하고 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 수용액(150 mL)로 반응을 정지시키고 EtOAc(2 X 100 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 H2O(100 mL)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 감압 증류하여 황색 검상태의 고체를 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(Biotage-SiO2: 구배 용리, 10% 내지 75% EtOAc:헥산)로 정제하여 Fmoc 아민을 옅은 황색 고체(850 mg, 37%)로 얻었다. 생성물은 아미노산으로 오염되어 있고, 그것은 생성물을 EtOAc에 생성물을 용해시키고 1 N HCl 수용액과 함께 수 시간 교반하여 제거할 수 있다. 유기물을 건조시키고 농축하여 생성물(85:15 생성물:아미노산)을 얻었다.
[a]D 589-15.95°(c 0.50, CH2Cl2);1H NMR (CDCl3) δ 단위체 C': 7.59(d, J=7.4 Hz, ArH2), 7.67-7.61(m, ArH2), 7.43(t, J=7.3 Hz, ArH2), 7.36-7.30(m, ArH2), 5.88(t, J=5.8 Hz, NH), 4.41-4.38(m, 3'-HH'), 4.35-4.28(m, 4'-H), 3.42(d, J=6.5 Hz, 3-HH'), 1.27(s, 2-Me), 1.26(s, 2-Me); 단위체 D': 8.40(br s, CO2H), 5.18-5.13(m, 2-H), 1.87-1.69(m, 3H, 3-HH', 4-H), 0.97(d, J=5.8 Hz, 5-H3), 0.93(d, J=6.1 Hz, 4-Me) ppm; IR(KBr) ν 2959, 2937, 1730, 1540, 1471, 1451, 1307, 1268, 1145, 1128, 759, 741 cm-1; UV(EtOH) λmax299(e=5851), 288(e=4773), 265(e=18369), 277(e=4813) nm; MS (FAB) 454([M+1]+, 26); C26H31NO6의 하소 분석시 요구 비율: C, 68.86, H, 6.89, N, 3.09%. 측정치: C, 68.92, H, 7.01, N, 3.34%
제조 방법 14
Fmoc Seco의 제조 방법.
상온에서 하기 화학식 (4')의 조각 A-B 화합물(600 mg, 1.01 mmol, Barrow, R.A. et al., J. Am. Chem. Soc. 117, 2479-2490(1995)),
제조 방법 13의 화합물(618 mg, 1.36 mmol), 및 DMAP(24.7 mg, 0.202 mmol)의 CH2Cl2(3.6 mL) 중의 혼합물에 DCC (281 mg, 1.36 mmol)의 CH2Cl2용액(1.2 mL)을 첨가하고 반응을 0℃에서 5분간 상온에서 30 분간 교반하면서 진행시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc/헥산(1:1, 15 mL)으로 희석한 후, 셀라이트로 여과하고 그 케이크를 EtOAc/헥산(1:1, 15 mL)으로 세척하였다. 여과물을 1 M HCl(10 mL), 포화 NaHCO3용액(10 mL), 염수(10 mL)로 차례로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 황색 발포체를 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피에서 EtOAc/헥산(1:2.5 내지 1:1)로 용리하여 표제 화합물을 무색 발포체(864 mg, 83.5%)로 얻었다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.78(d, 2H, J=7.5Hz), 7.69-7.66(m, 2H), 7.40(dd, 2H, J=7.5, 7.4 Hz), 7.34-7.22(m, 7H), 7.19(d, 1H, J=1.8 Hz), 7.05(dd, 1H, J=8.5, 1.8 Hz), 6.86-6.80(m, 1H), 6.82(d, 1H, J=8.4 Hz), 6.45(d, 1H, J=8.4 Hz), 6.44(d, 1H, J=15.5 Hz), 6.11-6.03(m, 2H), 5.91(d, 1H, J=15.7 Hz), 5.18(m, 1H), 5.08-5.01(m, 2H), 4.77 및 4.67(AB quartet, 2H, J=11.9 Hz), 4.43-4.33(m, 2H), 4.27(dd, 1H, J=7.4, 7.2 Hz), 3.86(s, 3H), 3.43(d, 2H, J=6.6 Hz), 3.21(dd, 1H, J=14.1, 5.7 Hz), 3.07(dd, 1H, J=14.2, 6.7 Hz), 2.69-2.58(m, 3H), 1.79-1.72(m, 2H), 1.67-1.61(m, 1H), 1.29(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.17(d, 3H, J=6.8 Hz), 0.91(d, 3H, J=6.4 Hz), 0.87(d, 3H, J=6.4 Hz). C53H58Cl4N2O10의 하소 분석시 요구 비율: C, 62.11, H, 5.70, N, 2.73%. 측정치: C, 62.21, H, 5.68, N, 2.50%
실시예 1
β-에폭시 조각 A-B의 제조 방법. 테트라부틸암모늄 히드록시드를 첨가한 후, 탄산 수소나트륨를 첨가하기 전에 1 N H2SO4로 pH를 4.4로 낮춘 것 이외에는 제조 방법 9에 기재된 것과 동일한 방식으로 화학식 (4')의 조각 A-B 화합물(653 mg, 1.11 mmol, Barrow, R.A. et al., J. Am. Chem. Soc. 117, 2479-2490(1995))의 에폭시화를 수행하였다. 옥손/NaHCO3혼합물 및 케톤을 모두 첨가하기 전에 반응이 완수되었다. HPLC 분석('% CH3CN: 5 분 동안 70% 내지 85%' 이외에는 제조 방법 9에 기재된 것과 동일한 방법)은 80%의 옥손/NaHCO3혼합물이 첨가된 후(첨가된 (7) 2 당량 중 1.6 당량이 천천히 첨가됨) 조각 A-B 출발 물질이 소비되어 5:1 β/α 에폭시드 혼합물이 얻어졌다는 것을 보여준다. CH2Cl2(24 mL)을 첨가한 후에, 혼합물을 여과하고 그 웨트케이크(wetcake)를 CH2Cl2(56 mL)로 세척하였다. 상기 여과물을 H2O(40 mL)로 세척하고 수성상을 CH2Cl2(2 x 40 mL)로 역추출하였다. 수집된 유기상을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 조 생성물을 밝은 황색 오일(798 mg, 119%)로 얻었고, 이를 다음 반응에 정제하지 않고 직접 사용하였다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.29(m, 5H), 7.21(d, 1H, J=2.2 Hz), 7.06(dd, 1H, J=8.4, 2.1 Hz), 6.93(ddd, 1H, J=15.4, 7.4, 7.4 Hz), 6.88(d, 1H, J=8.4 Hz), 5.94(d, 1H, J=15.4 Hz), 5.90(d, 1H, J=7.8 Hz), 5.09(ddd, 1H, J=7.7, 6.0, 5.9 Hz), 4.82 및 4.76(AB quartet, 2H, J=11.8Hz), 3.90(s, 3H), 3.83(d, 1H, J=2.1 Hz), 3.78-3.74(m, 1H), 3.25(dd, 1H, J=14.2, 5.9 Hz), 3.15(dd, 1H, J=14.2, 6.0 Hz), 3.02(dd, 1H, J=6.7, 2.1 Hz), 2.58-2.52(br m, 1H), 2.39(ddd, 1H, J=14.8, 7.6, 7.6 Hz), 1.79(m, 1H), 1.14(d, 3H, J=6.9 Hz). MS(FD) m/z 603(M+).
실시예 2
β-에폭시 조각 A-B의 제조 방법. 0℃에서 교반된 제조 방법 14의 화합물(382 mg, 0.373 mmol)의 CH3CN 용액(4.7 mL)에 Na2EDTA(1 x 10-4M H2O 용액, 3.7 mL, 0.37 μmol) 및 테트라부틸암모늄 히드록시드(1 M MeOH 용액, 37 μL, 37 μmol)의 용액을 첨가하였다. NaHCO3(31. 3 mg, 0.373 mmol)을 첨가하기 전에 1 N H2SO4로 pH를 3 내지 6으로 낮추었다. 옥손(2.29 g, 3.72 mmol) 및 NaHCO3(975 mg, 11.6 mmol)의 혼합물을 제조한 후, 1 N H2SO4로 pH를 8.2로 조절하고 케톤 (7)(385 mg, 1.49mmol)을 첨가하였다. 이어서, 옥손/NaHCO3혼합물을 128 mg씩 10 분 간격으로 첨가하고 2 M NaOH 및 1 M H2SO4로 pH를 7.8 내지 8.2로 유지하였다. 옥손을 첨가하고 1 시간 경과 후의 HPLC 분석('% CH3CN: 95%, 등용매' 이외에는 제조 방법 9에 기재된 것과 동일한 방법)은 β/α 에폭시드 비율이 9.5:1로 변환율이 85% 이상이라는 것을 보여준다. CH2Cl2(8 mL)을 첨가한 후에, 혼합물을 여과하고 그 웨트케이크(wetcake)를 CH2Cl2(19 mL)로 세척하였다. 상기 여과물을 H2O(13 mL)로 세척하고 수성상을 CH2Cl2(2 x 27 mL)로 역추출하였다. 수집된 유기상을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 조생성물을 베이지색 발포체(375 mg, 97%)로 얻었다.
실시예 3
β-에폭시 조각 A-B로부터 β-에폭시 Fmoc Seco의 제조 방법.
제조 방법 13의 산(742 mg, 1.64 mmol)에 실시예 1의 에폭시드 생성물(788 mg, 이론상의 1.09 mmol)의 CH2Cl2용액(3.7 mL)을 첨가하고 이어서 DMAP(26.6 mg, 0.218 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 즉시 0℃까지 냉각하였다. DCC (338 mg, 1.64 mmol)의 CH2Cl2용액(1.2 mL)을 첨가한 후에 0℃에서 5분간 상온에서 1 시간 혼합물을 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 EtOAc/헥산(1:1, 20 mL)로 희석한 후, 셀라이트로 여과하고, 농축하여 황색 발포체를 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피에서 EtOAc/헥산(1:3 내지 1:2)로 용리하여 표제 화합물을 밝은 황색 발포체(7.8:1 β/α 에폭시드 혼합물, 772 mg, 조각 A-B로부터의 수율 68%를 부산물에 의한 오염으로 인하여 55%로 보정)로 얻었다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77(d, 2H, J=7.5Hz), 7.66-7.60(m, 2H), 7.40-7.24(m, 9H), 7.19(s, 1H), 7.05(d, 1H, J=8.4 Hz), 6.86-6.79(m, 1H), 6.82(d, 1H, J=8.4 Hz), 6.44(d, 1H, J=8.0 Hz), 5.98-5.94(br m, 1H), 5.91(d, 1H, J=15.6 Hz), 5.23-5.20(m, 1H), 5.09-5.04(m, 1H), 5.0(dd, 1H, J=9.8, 3.2 Hz), 4.77 및 4.68(AB quartet, 2H, J=11.8 Hz), 4.43-4.34(m, 2H), 4.27-4.23(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.73(d, 1H, J=1.7 Hz), 3.44-3.38(m, 2H), 3.20(dd, 1H, J=14.2, 5.7 Hz), 3.07(dd, 1H, J=14.2, 6.7 Hz), 2.94(dd, 1H, J=6.9, 1.7 Hz), 2.66-2.57(m, 2H), 1.97-1.90(m, 1H), 1.80-1.71(m, 2H), 1.60-1.55(m, 1H), 1.25(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.15(d, 3H, J=6.9 Hz), 0.93(d, 6H, J=6.4 Hz); MS(FD) m/z 1038(M+).
실시예 4
조각 A-B로부터 β-에폭시 Fmoc Seco의 제조: pH 10.5에서의 에폭시화에 이은 사전 활성화된 Fmoc C'D 산과의 결합.
에폭시화: 0℃에서 교반된 CH3CN(16.8 mL) 중의 조각 A-B (4')(650 mg, 1.10 mmol), 소듐 테트라 보레이트 완충액(0.05 M 의 4 x 10-4M Na2EDTA 용액, 11.2 mL), 테드라부틸알루미늄 하이드로젠 설페이트(14.9 mg, 43.9 μmol), 및 케톤 (7)(568 mg, 2.20 mmol) 혼합물에 옥손(2.61 g, 4.24 mol)의 Na2EDTA 수용액(4 x 10-4M, 20 mL) 및 K2CO3용액(0.89 M, 20 mL)을 2 시간 동안 첨가하였다. 첨가의 종료시의 HPLC 분석('% CH3CN: 15 분 동안 70% 내지 85%' 이외에는 제조 방법 9에 기재된 것과 동일한 방법)은 β/α 에폭시드의 비율이 6.5:1로 변환율이 〉95%임을 보여준다. 혼합물을 CH2Cl2(30 mL)로 희석하고 H2O(20 mL)로 세척하였다. 수성상을 CH2Cl2(2 x 30 mL)로 역추출하고 수집된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 희미한 황색 발포체(995 mg)를 얻었고, 이를 다음 반응에 추가의 정제없이 사용하였다.
결합: 0℃에서 산(10a)(723 mg, 1.604 mmol) 및 DMAP(26.9 mg, 0.220 mmol)의 CH2Cl2용액(1.7 mL)에 DCC의 CH2Cl2용액(1.3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반한 후에, 조 알코올의 CH2Cl2용액(1.5 mL)을 첨가하고, 그 반응물을 0℃에서 5분 상온에서 1 시간 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 EtOAc/헥산(1:1, 20 mL)로 희석한 후, 셀라이트로 여과하고, 농축하여 황색 발포체를 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피에서 EtOAc/헥산(1:3 내지 1:2)로 용리하여 표제 화합물을 밝은 황색 발포체(10.3:1 β/α 에폭시드 혼합물, 820 mg, 단지 4%의 부산물로 오염되어 있는 71%)로 얻었다.
실시예 5
크립토파이신 51로부터 크립토파이신 52의 제조 방법.
테트라부틸암모늄 히드록시드를 첨가한 후, 탄산 수소나트륨을 첨가하기 전에 1 N H2SO4로 pH를 7.8로 낮춘 것 이외에는 제조 방법 9에 기재된 것과 동일한 방식으로 크립토파이신 51(181 mg, 0.277 mmol)의 에폭시화를 수행하였다. 옥손 첨가의 종료 시점 부근에서의 HPLC 분석('% CH3CN: 20 분 동안 60% 내지 90%' 이외에는 제조 방법 9에 기재된 것과 동일한 방법)은 β/α 에폭시드의 비율이 5-7:1로 변환율이 10% 이하임을 보여준다.
실시예 6
β-에폭시 Fmoc Seco로부터 크립토파이신 52의 제조 방법.
실시예 3의 β-에폭시 Fmoc Seco(767 mg, 0.737 mmol이 α-에폭시드 및 부산물로 인하여 0.54 mmol로 보정되었다)의 DMF 용액(74 mL)에 피레피딘(364 μL, 3.69 mmol)을 첨가하고, 반응물을 20 시간 동안 교반한 후 EtOAc(200 mL)로 희석하고 H2O(3 x 200 mL)로 세척하였다. 수집된 수성층을 EtOAc(60 mL)로 역추출하고 수집된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 톨루엔(2.5 mL, 크립토파이신 52를 결정핵으로 첨가)으로 결정화하여 표제 화합물을 무색 고체(171 mg, 47%)로 얻었다.
실시예 7
상온의 질소 대기하에서 제조 방법 6의 β-에폭시드(473 mg, 1.0 mmol)의 무수 DMF 용액(6.7 mL)에 하기의 화학식(1997년 3월 6일에 간행된 PCT 국제 공개 공보 제97/07798호)으로 표시되는 아미노산 "B"(459 mg, 2.0 mmol)를 첨가하고,
이어서 N,O-비스-(트리메틸실릴)아세트아미드(618 μL, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 55℃에서 8시간 동안 가열하고(용액 형성), EtOAc(250 mL)로 희석하고 1 N HCl 수용액(3 x 80 mL), H2O(100 mL)로 차례로 세척하였다. 수집된 건조(MgSO4) 유기물을 감압 증류하여 황색 발포체(590 mg)을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 구배 용리, CH2Cl2- 5% 내지 10% MeOH:CH2Cl2)로 추가로 정제하여 실릴 에테르 생성물을 백색 발포체(489 mg, 89%)로 얻었다.
[α]D 589+28.33。(c 1.06, MeOH);1H NMR (DMSO-d6) δ 단위체 A: 7.33-7.17(m, ArH5), 6.55-6.40(m, 3-H), 6.03(d, J=15.3 Hz, 2-H), 3.83-3.76(m, 5-H), 3.71(s, 8-H), 2.90(d, J=6.8 Hz, 7-H), 2.46-2.27(m, 4-HH'), 1.50-1.44(m, 6-H), 0.94(d, J=6.7 Hz, 6-Me), 0.74(s, 9H, SiMe3), -0.54(s, SiMe), -0.13(s, SiMe), 단위체 B: 7.76(d, J=7.3 Hz, NH). 7.33-7.17(m, ArH), 7.04(d, J=8.5 Hz, ArH), 6.90(d, J=8.5, ArH), 4.27-4.23(m, 2-H), 3.72(s, 3H, OMe), 3.02(dd, J=13.3 및 4.3 Hz, 3-H), 2.78(dd, J=13.5 및 7.8 Hz, 3-H') ppm; IR(KBr) ν 2955, 2930, 2857, 1668, 1605, 1504, 1463, 1454, 1279, 1258, 1067, 1026, 837, 776 cm-1; UV(EtOH) λmax278(e=2219) nm.
실시예 8
방법 A
실시예 7의 실릴 에테르(160 mg, 0.272 mmol)의 무수 DMF 용액(3.5 mL)에 탄산 수소나트륨(228 mg, 2.72 mmol) 및 고체 테트라부틸암모늄 플루오리드-수화물(TBAF)(358 mg, 1.36 mmol)을 차례로 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 17 시간 동안 가열하고 이어서 TBAF(358 mg, 1.36 mmol)를 추가로 첨가하여 9 시간 동안 가열하고 최종적으로 1 M TBAF의 THF 용액(360μL, 1.36 mmol)을 첨가하자 반응물이 갈색으로 변색되었다. 반응물을 20 분 동안 가열하고 이어서 물(100 mL)로 반응을 정지시키고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 수집된 건조(MgSO4) 유기물을 감압 증류하여 갈색의 오일상태 검(248 mg)을 얻었다. 조 카르복실산 염을 다음 단계에서 추가적인 정제없이 사용하였다.
실시예 9
방법 B
건조 질소 대기하에서 실시예 7의 실릴 에테르(145 mg, 0.247 mmol)의 무수 테트라히드로푸란 용액(3.0 mL)에 1 M의 테트라부틸암모늄 플루오리드 용액(800μL, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 7 시간 동안 가열하고 이어서 상기에 기재된 바와 같이 사후 처리하여 갈색 잔여물(166 mg, 94%)을 얻었다. 조 카르복실산 염을 다음 단계에서 추가적인 정제없이 사용하였다.
실시예 10
~2 시간 동안 상온의 질소 대기하에서 조 카르복실산 염(0.272 mmol)의 DMSO 무수 용액(3.5 mL)에 탄산 수소나트륨(274 mg, 3.26 mmol)을 첨가하고 이어서 t-부틸 부로미드(373 mg, 2.72 mmol)의 DMSO 용액(1.5 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 21 시간 더 교반하고 이어서 염수(50 mL)로 반응을 정지시키고 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물을 물(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압 증류하여 조 에스테르를 검상태 고체(117 mg, 81%)로 얻었다. 상기 조 알코올 A-B를 다음 단계에서 추가적인 정제없이 사용하였다.
실시예 11
상온의 건조 질소 대기하에서 제조 방법 13의 카르복실산 D-C'(129 mg, 0.285 mmol)의 교반된 무수 디클로로메탄 용액(1.0 mL)에 DMAP(5.4 mg, 0.044 mmol) 및 DCC(59 mg, 0.285 mmol)를 첨가하였다. 상시 용액을 0.5 시간 동안 교반하고 이어서 고체 탄산 수소나트륨(37 mg, 0.44 mmol) 및 실시예 10의 조 알코올 A-B(117 mg, 0.22 mmol)의 무수 디클로로메탄 용액(1.2 mL)을 차례로 첨가하였다. 침전을 10 분 이내에 형성하고 침전 및 혼합물을 추가로 50 분 동안 교반하였다. 상기 조 생성물을 SiO2컬럼에 직접 부가하고 정제(구배 용리, 10 내지 40% EtOAc:헥산)하여 메틸 술피드 생성물을 옅은 황색 고체(122 mg, 3 단계 총 수율 46%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 단위체 A: 7.43-7.20(m, ArH5), 6.90-6.81(m, 2H, 3-H, ArH), 5.93(d, J=15.6 Hz, 2-H), 5.14-4.93(m, 5-H), 3.05(dd, J=14.5 및 8.3 Hz, 7-H), 2.65-2.63(m, 4-HH'), 2.00-1.95(m, 6-H), 1.17(d, J=7.0 Hz, 6-Me); 단위체 B: 7.43-7.20(m, ArH), 7.06(d, J=8.1 Hz, ArH), 6.90-6.81(m, ArH), 6.44(d, J=7.7 Hz, NH), 5.19(q, JAB=11.8 Hz, 1'-HH), 5.14-4.93(m, 2-H), 3.87(s, OMe), 3.20-3.10(m, 3-HH'), 2.21(s, SMe); 단위체 C': 7.79(d, J=7.4 Hz, ArH2), 7.67(d, J=6.9 Hz, ArH2), 7.43-7.20(m, ArH4), 6.04(d, J=7.7 Hz, NH), 4.42-4.34(m, 3'-HH'), 4.30-4.25(m, 4'-H), 3.42(d, J=6.2 Hz, 3-HH'), 1.27(s, 2-Me), 1.20(s, 2-Me); 단위체 D': 5.22-5.18(m, 2-H), 1.82-1.58(m, 3H, 3-HH', 4-H), 0.96(s, 5-H3), 0.94(s, 4-Me) ppm.
실시예 12
교반된 실시예 11의 메틸 술피드(56 mg, 0.058 mmol)의 아세톤 용액(10 mL)에 탄산 수소나트륨(64 mg, 0.764 mmol)을 첨가하고 이어서 옥손(234 mg, 0.382 mmol)의 수용액(3.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 20 분간 교반하였다(SM이 매우 극성이 큰 성분인 술폭시드로 빠르게 변환되어가고 이어서 시간이 지난 후 극성이 작은 술폰 생성물로 변환되어 간다). 반응을 물(40 mL)로 정지시키고 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기물을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압 증류하여 고체를 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 25 내지 60% EtOAc:헥산)로 정제하여 술폰을 백색 발포성 고체(43 mg, 74%)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 단위체 A: 7.58-7.17(m, ArH5), 6.82-6.75(m, 3-H), 5.87(d, J=16 Hz, 2-H), 4.98-4.86(m, 5-H), 3.70(d, J=1.1 Hz, 7-H), 2.92-2.89(m, 7-H), 2.61-2.58(m, 4-HH'), 1.94-1.89(m, 6-H), 1.13(d, J=7.1 Hz, 6-Me); 단위체 B: 7.58-7.17(m, ArH), 7.04(d, J=7.7 Hz, ArH), 6.81(d, J=8.1 Hz, ArH), 6.54(d, J=7.5 Hz, NH), 4.98-4.86(m, 2-H), 3.84(s, 7-OMe), 3.17-2.98(dq, JAB=14 및 6.6 Hz, 2-HH'); 단위체 C': 7.75(d, J=7.4 Hz, ArH2), 7.62(d, J=6.8 Hz, ArH2), 7.58-7.17(m, ArH4), 5.97(t, J=5.5 Hz, NH), 5.00(s, SO2Me), 4.98-4.86(m, 2H, 1'-HH'), 4.38-4.33(m, 3'-HH'), 4.25-4.20(m, 4'-H), 3.40-3.36(m, 3-HH'), 1.22(s, 2-Me), 1.15(s, 2-Me); 단위체 D': 5.19(q, JAB= 5 Hz, 2-H), 1.80-1.61(m, 2H, 3-H, 4-H), 1.57-1.49(m, 3-H'), 0.91(s, 5-H3), 0.89(s, 4-Me) ppm.
실시예 13
크립토파이신 52
상온의 질소 하에서 교반된 실시예 12의 술폰(18 mg, 17.98 umol)의 무수 DMF 용액(2.0 mL)에 순수 피페리딘(8.9 uL, 90 umol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 5 시간 동안 교반하고 이어서 감압 증류하여 조 아민을 발포체로 얻었다. 상기 아민을 톨루엔(3 mL)에 용해시키고 60℃의 질소 하에서 40 분간 가열하였다. 반응 용액을 컬럼 크로마토그래피(구배 용리, 20 내지 75% EtOAc:헥산)로 직접 정제하여 크립토파이신 52를 백색 유리질(6.1 mg, 2 단계 총 수율 51%)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 단위체 A: 7.45-7.38(m, ArH3), 7.31-7.23(m, ArH2), 6.85-6.76(m, 3-H), 5.76(d, J=15.6 Hz, 2-H), 5.27-5.23(m, 5-H), 2.97(dd, J=7.5 및 1.7 Hz, 7-H), 2.66-2.44(m, 4-HH'), 1.86-1.67(m, 6-H), 1.19(d, J=6.9 Hz, 6-Me); 단위체 B: 7.31-7.23(m, ArH), 7.09(dd, J=8.3 및 2.0 Hz, ArH), 6.88(d, J=8.4 Hz, ArH), 5.50(d, J=7.8 Hz, NH), 4.79(q, J=6.4 Hz, 2-H), 3.92(s, OMe), 3.73(d, J=1.5 Hz, 8-H), 3.17-3.11(m, 3-HH'); 단위체 C': 3.47(dd, J=13.4 및 8.7 Hz, 3-H), 3.17-3.11(m, 3'-H), 1.27(s, 2-Me), 1.20(s, 2-Me); 단위체 D': 4.87(dd, J= 10 및 3.3 Hz, 2-H), 1.86-1.67(m, 2H, 3-H, 4-H), 1.40-1.30(m, 3-H'), 0.88(app t, J=6.3 Hz, 6H, 5-H3, 4-Me) ppm.
변환율 및 β/α 비율이 하기의 표 1에 나타나있다. 에폭시화는 0℃ 및 pH 7.8 내지 8.2에서 (7)의 4 당량(4 당량 중 2 당량은 4시간 동안에 첨가되었다) 및 4 시간 동안 첨가된 옥손(10 당량)과 NaHCO3(31 당량)의 혼합물을 사용하여 CH3CN/aq. H2O 중에서 완수되었다. 2 번째 항목에서, 모든 케톤 (7)은 시초에 첨가되었다.
크립토파이신 중간체의 비대칭 에폭시화 반응

Claims (40)

  1. 하기 화학식 4의 화합물 (여기에서, Y는 Y' 또는 S임)을 산화제 및 키랄 케톤으로 에폭시화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하고, 임의로 제약학적으로 허용되는 그의 염을 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    〈화학식 I〉
    〈화학식 4〉
    상기 식에서,
    G는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐 또는 Ar이고,
    Ar은 방향족 또는 헤테로방향족기, 또는 치환된 방향족 또는 헤테로방향족기이며,
    R3은 C1-C6알킬이고,
    R4및 R5는 각각 수소이거나, 또는 R4와 R5가 함께 C-13과 C-14 사이에 제2 결합을 형성하며,
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이거나, 또는 R7과 R8이 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
    R9는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CH2)m-(C3-C5)시클로알킬 또는 벤질이며(여기에서, m은 1 내지 3의 정수임),
    R10은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R11은 수소, C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질이며,
    R14는 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R50은 수소 또는 (=O)이며,
    Y는 CH, O, NH, SO, SO2또는 (C1-C3)알킬아미노이고,
    R6은 C1-C6알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족기, 또는 하기 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 기이다.
    〈화학식 IA〉
    〈화학식 IB〉
    〈화학식 IC〉
    {상기 식에서, R6a, R6b및 R6c는 독립적으로 수소, 할로 또는 OR18이고,
    R15, R16및 R17은 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, OR18, O-아릴, NH2, NR18R19, NO2, OPO4H2, (C1-C6알콕시)페닐, S-벤질, CONH2, CO2H, PO3H2, SO2R23또는 Z'이며,
    R18및 R19는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R23은 수소 또는 (C1-C3)알킬이며,
    Z는 -(CH2)n- 또는 (C3-C5)시클로알킬이고,
    n은 0, 1 또는 2이며,
    Z'는 방향족 또는 치환된 방향족기이다.}
  2. 제1항에 있어서, 상기 G는 페닐, 파라-플루오로페닐 또는 -CH2OC(O)(CH2)m'NH2로 치환된 페닐이고, 상기 R3은 메틸이며, 상기 R4와 R5는 함께 C-13과 C-14 사이에 제2 결합을 형성하고, 상기 R9는 C1-C6알킬이며, 상기 R10은 수소이고, 상기 R11은 수소이며, 상기 R14는 수소이고, 상기 R50은 (=O)이며, 상기 Y는 O이고, 상기 R6은 화학식 IA의 기인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 산화제가 옥손이고, 상기 키랄 케톤이 하기 화학식의 화합물인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 G가 페닐인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 크립토파이신(Cryptophycin) 52인 방법.
  6. 하기 화학식 5의 화합물을 산화제 및 키랄 케톤으로 에폭시화시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성하고, 임의로 제약학적으로 허용되는 그의 염을 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    〈화학식 II〉
    〈화학식 5〉
    상기 식에서,
    G는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐 또는 Ar이고,
    Ar은 방향족 또는 헤테로방향족기, 또는 치환된 방향족 또는 헤테로방향족기이며,
    R3은 C1-C6알킬이고,
    R4및 R5는 각각 수소이거나, 또는 R4와 R5가 함께 C-13과 C-14 사이에 제2 결합을 형성하며,
    R83은 수소, C1-C6알킬, 트리클로로에틸 또는 -CH2SR81이고,
    R30는 수소, 알코올 보호기 또는 하기 화학식의 기이며,
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이거나, 또는 R7과 R8이 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
    R9는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CH2)m-(C3-C5)시클로알킬 또는 벤질이며(여기에서, m은 1 내지 3의 정수임),
    R10은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R11은 수소, C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질이며,
    R14는 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R50은 수소 또는 (=O)이며,
    Y는 CH, O, NR12, S, SO 또는 SO2이고(여기에서, R12는 H 또는 C1-C3알킬임),
    R6은 C1-C6알킬, 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족기, 또는 하기 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 기이며,
    〈화학식 IA〉
    〈화학식 IB〉
    〈화학식 IC〉
    {상기 식에서, R6a, R6b및 R6c는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로, NR18R19또는 OR18이고,
    R15, R16및 R17은 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, OR18, O-아릴, NH2, NR18R19, NO2, OPO4H2, (C1-C6알콕시)페닐, S-벤질, CONH2, CO2H, PO3H2, SO2R23또는 Z'이며,
    R18및 R19는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R23은 수소 또는 (C1-C3)알킬이며,
    Z는 -(CH2)n- 또는 (C3-C5)시클로알킬이고,
    n은 0, 1 또는 2이며,
    Z'는 방향족 또는 치환된 방향족기임},
    R81은 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,
    R82는 염기 분해성 보호기이며,
    단, R83이 -CH2SR81인 경우, R30은 수소 또는 알코올 보호기가 아니다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 G는 페닐, 파라-플루오로페닐 또는 -CH2OC(O)(CH2)m'NH2로 치환된 페닐이고, 상기 R3은 메틸이며, 상기 R4와 R5는 함께 C-13과 C-14 사이에 제2 결합을 형성하고, 상기 R9는 C1-C6알킬이며, 상기 R10은 수소이고, 상기 R11은 수소이며, 상기 R14는 수소이고, 상기 R50은 (=O)이며, 상기 Y는 O이고, 상기 R6은 화학식 IA의 기이며, R30'는 수소인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 산화제가 옥손이고, 상기 키랄 케톤이 하기 화학식의 화합물인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 G가 페닐이고, 상기 R83이 트리클로로에틸인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 방법.
  11. 제6항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  12. (a) 화학식 II의 화합물(여기에서, R30'는 수소이고 R83은 양이온임)을 티오에스테르 형성제와 접촉시켜 하기 화학식 IIc의 화합물을 형성하는 단계
    〈화학식 IIc〉
    {상기 식에서, G, R3, R4, R5, R6및 R14는 상기에서 정의한 바와 같고, R81은 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질임},
    (b) 상기 화학식 IIc의 화합물을 하기 화학식 10a의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 형성하는 단계
    〈화학식 10a〉
    {상기 식에서, R7, R8, R9, R10, R11및 R50은 상기에 정의한 바와 같고, R82는 염기 분해성 보호기임}
    〈화학식 8〉
    {상기 식에서, G, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R50, R81, R82및 Y는 상기에 정의한 바와 같음},
    (c) 상기 화학식 8의 화합물을 산화제로 산화시켜 하기 화학식 9의 화합물을 형성하는 단계
    〈화학식 9〉
    {상기 식에서, G, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R50, R81, R82및 Y는 상기에 정의한 바와 같고, q는 1 또는 2의 정수임},
    (d) 상기 화학식 9의 화합물을 적합한 탈보호제로 탈보호시켜 하기 화학식 13의 화합물을 형성하고, 임의로 화학식 10의 화합물을 고리화제와 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
    〈화학식 13〉
    {상기 식에서, G, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R50, Y, q 및 R81은 상기 정의한 바와 같음},
    (e) 임의로 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계
    를 포함하는, 제6항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 G는 페닐, 파라-플루오로페닐 또는 -CH2OC(O)(CH2)m'NH2로 치환된 페닐이고, 상기 R3은 메틸이며, 상기 R4와 R5가 함께 C-13과 C-14 사이에 제2 결합을 형성하고, 상기 R9는 C1-C6알킬이며, 상기 R10은 수소이고, 상기 R11은 수소이며, 상기 R14는 수소이고, 상기 R50은 (=O)이며, 상기 Y는 O이고, 상기 R6은 화학식 IA의 기이며, 상기 탈보호제는 피페리딘이고, 상기 산화제는 옥손이며, 상기 키랄 케톤은 화학식 7의 화합물이고, 상기 에폭시화 단계의 pH는 약 7.0 내지 약 11.5 범위로 유지시키는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 크립토파이신 52인 방법.
  15. (a) 화학식 II의 화합물(여기에서, R30'는 알코올 보호기임)을 적합한 알콕시 탈보호기를 사용하여 탈보호시키고, 다시 화학식 II의 화합물(여기에서, R83은 C1-C6알킬임)을 적합한 염기로 카르복시-탈보호시켜 하기 화학식 IIb의 화합물을 형성하는 단계
    〈화학식 IIb〉
    {상기 식에서, G, R3, R4, R5, R6및 R14는 상기에 정의한 바와 같고, M+는 양이온임},
    (b) 상기 화학식 IIb의 화합물을 티오에스테르 형성제와 접촉시켜 하기 화학식 IIc의 화합물을 형성하는 단계
    〈화학식 IIc〉
    {상기 식에서, G, R3, R4, R5, R6및 R14는 상기에 정의한 바와 같고, R81은 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질임},
    (c) 상기 화학식 IIc의 화합물을 하기 화학식 10a의 화합물과 결합시켜 하기 화학식 8의 화합물을 형성하는 단계
    〈화학식 10a〉
    {상기 식에서, R7, R8, R9, R11및 R50은 상기에 정의한 바와 같고, R82는 염기 분해성 보호기임}
    〈화학식 8〉
    {상기 식에서, G, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R50, R81, R82및 Y는 상기에 정의한 바와 같음},
    (d) 상기 화학식 8의 화합물을 산화제로 산화시켜 하기 화학식 9의 화합물을 형성하는 단계
    〈화학식 9〉
    {상기 식에서, G, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R50, R81, R82및 Y는 상기에 정의한 바와 같고, q는 1 또는 2의 정수임},
    (e) 상기 화학식 9의 화합물을 적합한 탈보호제로 탈보호시켜 하기 화학식 10의 화합물을 형성하고, 임의로 화학식 10의 화합물을 고리화제와 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
    〈화학식 10〉
    {상기 식에서, G, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R50, Y, q 및 R81은 상기에 정의한 바와 같음},
    (f) 임의로 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계
    를 포함하는, 제6항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 G는 페닐, 파라-플루오로페닐 또는 -CH2OC(O)(CH2)m'NH2로 치환된 페닐이고, 상기 R3은 메틸이며, 상기 R4와 R5는 함께 C-13과 C-14 사이에 제2 결합을 형성하고, 상기 R9는 C1-C6알킬이며, 상기 R10은 수소이고, 상기 R11은 수소이며, 상기 R14는 수소이고, 상기 R50은 (=O)이며, 상기 Y는 O이고, 상기 R6은 화학식 IA의 기이며, 상기 탈보호제는 피페리딘이고, 상기 산화제는 옥손이며, 상기 키랄 케톤은 화학식 7의 화합물인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 크립토파이신 52인 방법.
  18. (a) 화학식 II의 화합물(여기에서, R30는 하기 화학식
    의 화합물이고, R83은 -CH2SR81임)을 산화제로 산화시켜 하기 화학식 9의 화합물을 형성하는 단계
    〈화학식 9〉
    {상기 식에서, G, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R50, R81, R82및 Y는 상기에 정의한 바와 같고, q는 1 또는 2의 정수임},
    (b) 상기 화학식 9의 화합물을 적합한 탈보호제로 탈보호시켜 하기 화학식 10의 화합물을 형성하고, 임의로 화학식 10의 화합물을 고리화제와 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
    〈화학식 10〉
    {상기 식에서, G, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R50, Y, q 및 R81은 상기 정의한 바와 같음},
    (c) 임의로 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계
    를 추가로 포함하는, 제6항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 G는 페닐, 파라-플루오로페닐 또는 -CH2OC(O)(CH2)m'NH2로 치환된 페닐이고, 상기 R3은 메틸이며, 상기 R4와 R5는 함께 C-13과 C-14 사이에 제2 결합을 형성하고, 상기 R9는 C1-C6알킬이며, 상기 R10은 수소이고, 상기 R11은 수소이며, 상기 R14는 수소이고, 상기 R50은 (=O)이며, 상기 Y는 O이고, 상기 R6은 화학식 IA의 기이며, 상기 탈보호제는 피페리딘이고, 상기 산화제는 옥손이며, 상기 키랄 케톤은 화학식 7의 화합물인 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 크립토파이신 52인 방법.
  21. (a) 화학식 II의 화합물(여기에서, R30'는 수소이고, R83은 트리클로로에틸임)을 하기 화학식 10a의 화합물과 결합시켜 하기 화학식 18의 화합물을 형성하는 단계
    〈화학식 10a〉
    {상기 식에서, R7, R8, R9, R10, R11및 R50은 상기에 정의한 바와 같고, R82는 염기 분해성 보호기임}
    〈화학식 18〉
    {상기 식에서, G, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R50, R82및 Y는 상기에 정의한 바와 같음},
    (b) 상기 화학식 18의 화합물을 적합한 염기 탈보호제로 처리하여 하기 화학식 19의 화합물을 형성하는 단계
    〈화학식 19〉
    {상기 식에서, G, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R50및 Y는 상기에 정의한 바와 같음},
    (c) 상기 화학식 19의 화합물을 적합한 고리 형성제로 고리화시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계,
    (d) 임의로 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계
    를 포함하는, 제6항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 G는 페닐, 파라-플루오로페닐 또는 -CH2OC(O)(CH2)m'NH2로 치환된 페닐이고, 상기 R3은 메틸이며, 상기 R4와 R5는 함께 C-13과 C-14 사이에 제2 결합을 형성하고, 상기 R9는 C1-C6알킬이며, 상기 R10은 수소이고, 상기 R11은 수소이며, 상기 R14는 수소이고, 상기 R50은 (=O)이며, 상기 Y는 O이고, 상기 R6은 화학식 IA의 기이며, 상기 탈보호제는 피페리딘이고, 상기 산화제는 옥손이며, 상기 키랄 케톤은 화학식 7의 화합물인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 크립토파이신 52인 방법.
  24. (a) 화학식 II의 화합물(여기에서, R30는 하기 화학식
    의 화합물이고, R83은 트리클로로에틸임)을 적합한 염기 탈보호제로 탈보호시켜 하기 화학식 19의 화합물을 형성하는 단계
    〈화학식 19〉
    {상기 식에서, G, R3, R4, R5, R6, 및 R14는 상기에 정의한 바와 같음},
    (b) 상기 화학식 19의 화합물을 적합한 고리 형성제로 고리화시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계,
    (c) 임의로 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계
    를 포함하는, 제6항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 G는 페닐, 파라-플루오로페닐 또는 -CH2OC(O)(CH2)m'NH2로 치환된 페닐이고, 상기 R3은 메틸이며, 상기 R4와 R5는 함께 C-13과 C-14 사이에 제2 결합을 형성하고, 상기 R9는 C1-C6알킬이며, 상기 R10은 수소이고, 상기 R11은 수소이며, 상기 R14는 수소이고, 상기 R50은 (=O)이며, 상기 Y는 O이고, 상기 R6은 화학식 IA의 기이며, 상기 탈보호제는 피페리딘이고, 상기 산화제는 옥손이며, 상기 키랄 케톤은 화학식 7의 화합물인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 크립토파이신 52인 방법.
  27. 하기 화학식 IId의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
    〈화학식 IId〉
    상기 식에서,
    G는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐 또는 Ar이고,
    Ar은 방향족 또는 헤테로방향족기, 또는 치환된 방향족 또는 헤테로방향족기이며,
    R3은 C1-C6알킬이고,
    R4및 R5는 각각 수소이거나, 또는 R4와 R5가 함께 C-13과 C-14 사이에 제2 결합을 형성하며,
    R14는 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R6은 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, (C3-C8)시클로알킬, 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족기, 또는 하기 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 기이다.
    〈화학식 IA〉
    〈화학식 IB〉
    〈화학식 IC〉
    {상기 식에서, R6a, R6b및 R6c는 독립적으로 수소, 할로 또는 OR18이고,
    R15, R16및 R17은 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, OR18, O-아릴, NH2, NR18R19, NO2, OPO4H2, (C1-C6알콕시)페닐, S-벤질, CONH2, CO2H, PO3H2, SO2R23또는 Z'이며,
    R18및 R19는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R23은 수소 또는 (C1-C3)알킬이며,
    Z는 -(CH2)n- 또는 (C3-C5)시클로알킬이고,
    n은 0, 1 또는 2이며,
    Z'는 방향족 또는 치환된 방향족기이다.}
  28. 제27항에 있어서, 상기 G는 페닐, 파라-플루오로페닐 또는 -CH2OC(O)(CH2)m'NH2로 치환된 페닐이고, 상기 R3은 메틸이며, 상기 R4와 R5는 함께 C-13과 C-14 사이에 제2 결합을 형성하고, 상기 R14는 수소이며, 상기 R6은 화학식 IA의 기인 화합물.
  29. 제27항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물.
  30. 하기 화학식 18의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
    〈화학식 18〉
    상기 식에서,
    G는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐 또는 Ar이고,
    Ar은 방향족 또는 헤테로방향족기, 또는 치환된 방향족 또는 헤테로방향족기이며,
    R3은 C1-C6알킬이고,
    R4및 R5는 각각 수소이거나, 또는 R4와 R5가 함께 C-13과 C-14 사이에 제2 결합을 형성하며,
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이거나, 또는 R7과 R8이 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
    R9는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CH2)m-(C3-C5)시클로알킬 또는 벤질이며(여기에서, m은 1 내지 3의 정수임),
    R10은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R11은 수소, C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질이며,
    R14는 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R50은 수소 또는 (=O)이며,
    Y는 CH, O, NH, S, SO, SO2또는 (C1-C3)알킬아미노이고,
    R6은 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, (C3-C8)시클로알킬, 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족기, 또는 하기 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 기이며,
    〈화학식 IA〉
    〈화학식 IB〉
    〈화학식 IC〉
    {상기 식에서, R6a, R6b및 R6c는 독립적으로 수소, 할로 또는 OR18이고,
    R15, R16및 R17은 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, OR18, O-아릴, NH2, NR18R19, NO2, OPO4H2, (C1-C6알콕시)페닐, S-벤질, CONH2, CO2H, PO3H2, SO2R23또는 Z'이며,
    R18및 R19는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R23은 수소 또는 (C1-C3)알킬이며,
    Z는 -(CH2)n- 또는 (C3-C5)시클로알킬이고,
    n은 0, 1 또는 2이며,
    Z'는 방향족 또는 치환된 방향족기임},
    R82는 염기 분해성 보호기이다.
  31. 제30항에 있어서, 상기 G는 페닐, 파라-플루오로페닐 또는 -CH2OC(O)(CH2)m'NH2로 치환된 페닐이고, 상기 R3은 메틸이며, 상기 R4와 R5는 함께 C-13과 C-14 사이에 제2 결합을 형성하고, 상기 R9는 C1-C6알킬이며, 상기 R10은 수소이고, 상기 R11은 수소이며, 상기 R14는 수소이고, 상기 R50은 (=O)이며, 상기 Y는 O이고, 상기 R6은 화학식 IA의 기인 화합물.
  32. 제30항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물.
  33. 하기 화학식 19의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
    〈화학식 19〉
    상기 식에서,
    G는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐 또는 Ar이고,
    Ar은 방향족 또는 헤테로방향족기, 또는 치환된 방향족 또는 헤테로방향족기이며,
    R3은 C1-C6알킬이고,
    R4및 R5는 각각 수소이거나, 또는 R4와 R5가 함께 C-13과 C-14 사이에 제2 결합을 형성하며,
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이거나, 또는 R7과 R8이 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
    R9는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CH2)m-(C3-C5)시클로알킬 또는 벤질이며(여기에서, m은 1 내지 3의 정수임),
    R10은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R11은 수소, C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질이며,
    R14는 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R50은 수소 또는 (=O)이며,
    Y는 CH, O, NH, S, SO, SO2또는 (C1-C3)알킬아미노이고,
    R6은 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, (C3-C8)시클로알킬, 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족기, 또는 하기 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 기이다.
    〈화학식 IA〉
    〈화학식 IB〉
    〈화학식 IC〉
    {상기 식에서, R6a, R6b및 R6c는 독립적으로 수소, 할로 또는 OR18이고,
    R15, R16및 R17은 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, OR18, O-아릴, NH2, NR18R19, NO2, OPO4H2, (C1-C6알콕시)페닐, S-벤질, CONH2, CO2H, PO3H2, SO2R23또는 Z'이며,
    R18및 R19는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R23은 수소 또는 (C1-C3)알킬이며,
    Z는 -(CH2)n- 또는 (C3-C5)시클로알킬이고,
    n은 0, 1 또는 2이며,
    Z'는 방향족 또는 치환된 방향족기이다.}
  34. 제33항에 있어서, 상기 G는 페닐, 파라-플루오로페닐 또는 -CH2OC(O)(CH2)m'NH2로 치환된 페닐이고, 상기 R3은 메틸이며, 상기 R4와 R5는 함께 C-13과 C-14 사이에 제2 결합을 형성하고, 상기 R9는 C1-C6알킬이며, 상기 R10은 수소이고, 상기 R11은 수소이며, 상기 R14는 수소이고, 상기 R50은 (=O)이며, 상기 Y는 O이고, 상기 R6은 화학식 IA의 기인 화합물.
  35. 제33항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 화합물.
  36. 하기 화학식 11의 화합물을 산화제로 산화시켜 하기 화학식 9의 화합물을 형성하고, 임의로 하기 화학식 9의 화합물의 제약학적으로 허용되는 그의 염을 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 9의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 제조 방법.
    〈화학식 9〉
    〈화학식 11〉
    상기 식에서,
    G는 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐 또는 Ar이고,
    Ar은 방향족 또는 헤테로방향족기, 또는 치환된 방향족 또는 헤테로방향족기이며,
    R3은 C1-C6알킬이고,
    R4및 R5는 각각 수소이거나, 또는 R4와 R5가 함께 C-13과 C-14 사이에 제2 결합을 형성하며,
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이거나, 또는 R7과 R8이 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성하고,
    R9는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, -(CH2)m-(C3-C5)시클로알킬 또는 벤질이며(여기에서, m은 1 내지 3의 정수임),
    R10은 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R11은 수소, C1-C6알킬, 페닐 또는 벤질이며,
    R14는 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R50은 수소 또는 (=O)이며,
    Y는 CH, O, NR12(여기에서 R12는 수소 또는 C1-C3알킬 임), S, SO, SO2이고,
    R6은 C1-C6알킬, 치환된 C1-C6알킬, (C3-C8)시클로알킬, 치환된 (C3-C8)시클로알킬, 헤테로방향족 또는 치환된 헤테로방향족기, 또는 하기 화학식 (IA), (IB) 또는 (IC)의 기이며,
    〈화학식 IA〉
    〈화학식 IB〉
    〈화학식 IC〉
    {상기 식에서, R6a, R6b및 R6c는 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로, NR18R19또는 OR18이고,
    R15, R16및 R17은 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알킬, OR18, O-아릴, NH2, NR18R19, NO2, OPO4H2, (C1-C6알콕시)페닐, S-벤질, CONH2, CO2H, PO3H2, SO2R23또는 Z'이며,
    R18및 R19는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R23은 수소 또는 (C1-C3)알킬이며,
    R81은 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고,
    R82는 염기 분해성 보호기이며,
    Z는 -(CH2)n- 또는 (C3-C5)시클로알킬이고,
    n은 0, 1 또는 2이며,
    q는 0, 1 또는 2의 정수이고,
    Z'는 방향족 또는 치환된 방향족기이다.}
  37. 제36항에 있어서, 상기 G는 페닐, 파라-플루오로페닐 또는 -CH2OC(O)(CH2)m'NH2로 치환된 페닐이고, 상기 R3은 메틸이며, 상기 R4와 R5는 함께 C-13과 C-14 사이에 제2 결합을 형성하고, 상기 R9는 C1-C6알킬이며, 상기 R10은 수소이고, 상기 R11은 수소이며, 상기 R14는 수소이고, 상기 R50은 (=O)이며, 상기 Y는 O이고, 상기 R6은 화학식 IA의 기이며, 상기 산화제는 옥손인 방법.
  38. (a) 상기 화학식 9의 화합물을 적합한 탈보호제로 탈보호시켜 하기 화학식 10의 화합물을 형성하며, 임의로 화학식 10의 화합물을 고리화제와 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
    〈화학식 10〉
    {상기 식에서, G, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R50, Y, q 및 R81은 상기에 정의한 바와 같음},
    (b) 임의로 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 형성하는 단계
    를 포함하는, 제36항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 G는 페닐, 파라-플루오로페닐 또는 -CH2OC(O)(CH2)m'NH2로 치환된 페닐이고, 상기 R3은 메틸이며, 상기 R4와 R5는 함께 C-13과 C-14 사이에 제2 결합을 형성하고, 상기 R9는 C1-C6알킬이며, 상기 R10은 수소이고, 상기 R11은 수소이며, 상기 R14는 수소이고, 상기 R50은 (=O)이며, 상기 Y는 O이고, 상기 R6은 화학식 IA의 기이며, 상기 탈보호제는 피페리딘이고, 상기 산화제는 옥손이며, 상기 키랄 케톤은 화학식 7의 화합물인 방법.
  40. 제38항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 크립토파이신 52인 방법.
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