【発明の詳細な説明】
医薬化合物の製造方法
発明の背景
細胞成長の正常な制御を受けない細胞増殖を特徴とする新生物病はヒトおよび
他の哺乳動物の主要な死の原因である。癌の化学療法における臨床経験は、これ
らの病気を治療するには新しいより有効な薬剤が望ましいことを示している。そ
のような臨床経験は、新生物細胞の増殖を阻害するには細胞骨格の微小管系を崩
壊させる薬剤が有効であり得ることも示した。
クリプトフィシン化合物は現在完全な合成方法を用いて製造する事ができるが
、有用なクリプトフィシン化合物の多くは酸不安定性エポキシド基を含んでいる
。Barrow,R.A.ら、J.Am.Chem.Soc.117,2479(1995)。出願人は、β−エポキシド
が特に望ましいものであり得ることを発見した。しかしながら、Barrowらの、下
記式（Ｉ）で示されるクリプトフィシン化合物のいくつかの合成法では、所望の
エポキシドについての選択性が２：１のみであるエポキシド化が最終工程で行わ
れている。さらに、この段階ではジアステレオマーを分けることは難しい。この
方法ではより初期の中間体をエポキシド化することが望ましいが、エポキシドは
多くの反応条件に感受性である。
本発明はエポキシド機能性を有するクリプトフィシン化合物を製造するための
はるかに望ましい新規で効率的な方法を提供する。全体的合成方法ではエポキシ
ド化は初期の工程で生じ、ジアステレオマーの分離がより簡単となり、選択性が
より高くなる。さらに、より初期の段階でのエポキシド化は物質を保存し、経費
を削減し、処理能力を増すことにより該方法の全体的効率を増大させる。
発明の簡単な要約
本発明は、式：［式中、ＧはＣ1−Ｃ12アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、Ｃ2−Ｃ12アルキニル
、またはＡｒであり、
Ａｒは芳香族もしくはヘテロ芳香族基、または置換された芳香族もしくはヘテロ
芳香族基であり、
Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ水素であるか、またはＲ4とＲ5が一緒になってＣ−１３
とＣ−１４の間に第二結合を形成し、
Ｒ7およびＲ8はそれぞれ独立して水素もしくはＣ1−Ｃ6アルキルであるか、また
は
Ｒ7とＲ8が一緒になってシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
Ｒ9は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−(
ＣＨ2)m−(Ｃ3−Ｃ5)シクロアルキル、またはベンジルであり（ここで、ｍは１
〜３の整数である）、
Ｒ10は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ11は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、フェニル、またはベンジルであり、
Ｒ14は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ50は水素または（＝Ｏ）であり、
ＹはＣＨ、Ｏ、ＮＲ12、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2であり（ここで、Ｒ12はＨまたはＣ1−
Ｃ3アルキルである）、
Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル、置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアル
キル、置換（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ヘテロ芳香族もしくは置換ヘテロ芳香
族、または式（ＩＡ）、（ＩＢ）、または（ＩＣ）：（式中、Ｒ6a、Ｒ6b、およびＲ6cは独立してＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロＮ
Ｒ18Ｒ19、またはＯＲ18であり、
Ｒ15、Ｒ16、およびＲ17は独立して水素、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＯＲ18
、Ｏ−アリール、ＮＨ2、ＮＲ18Ｒ19、ＮＯ2、ＯＰＯ4Ｈ2、（Ｃ1−Ｃ6アルコキ
シ）フェニル、Ｓ−ベンジル、ＣＯＮＨ2、ＣＯ2Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ2Ｒ23、ま
たはＺ’であり、
Ｒ18およびＲ19は独立して水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ23は水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、
Ｚは−(ＣＨ2)n−または(Ｃ3−Ｃ5)シクロアルキルであり、
ｎは０、１、または２であり、
Ｚ’は芳香族もしくは置換芳香族基である）で示される基である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩の製造方法であって、式：
［式中、Ｇ、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ50、および
Ｙは前記と同意義であり、ｑは整数１または２であり、Ｒ81はＣ1−Ｃ6アルキル
、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり、Ｒ82は塩基不安
定性保護基である］で示される化合物を脱保護剤で脱保護して、
式：［式中、Ｇ、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ50、Ｙ、ｑ
、およびＲ81は前記と同意義である］で示される化合物を形成し、所望により式
（９ｃ）の化合物を環化剤と接触させて式（Ｉ）の化合物を形成し、所望により
その医薬的に許容される塩を形成することを含む方法に関する。
さらに、本発明は、
（ａ）式：
［式中、Ｇ、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は前記と同意義であり、Ｒ2aは水素またはト
リ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)シリルであり、Ｒpは水素、または適切に活性化すること
ができるカルボキシ保護基である］で示される化合物をエポキシド化剤でエポキ
シド化して、式：
［式中、Ｇ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ2a、およびＲpは前記と同意義である（ただし、
Ｒ2aとＲpが共に水素であることはない）］で示される化合物を形成し、
（ｂ）式（３）の化合物を式：［式中、Ｒ6およびＲ14は前記と同意義であり、Ｒp1は水素またはＣ1−Ｃ6アル
キルである］で示されるアミノ酸と、さらにＲ14およびＲp1が水素であるときは
シリル化剤の存在下でカップリングさせることにより、式：
［式中Ｇ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ2a、Ｒp1、Ｒ6、およびＲ14は前記と同意義である
］で示される化合物を得、
（ｃ）式（５）の化合物を適切なアルコキシ脱保護剤で脱保護し、そしてさらに
Ｒp1がＣ1−Ｃ6がアルキルであるときは式（５）の化合物を適切な塩基でカルボ
キシ脱保護して式：
［式中、Ｇ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ14は前記と同意義であり、Ｍ+はカ
チオンである］で示される化合物を形成し、
（ｄ）式（６）の化合物とチオエステル形成剤と接触させて式：［式中、Ｇ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ14、およびＲ81は前記と同意義である］で示さ
れる化合物を形成し、
（ｅ）式（７）の化合物を式：
［式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ50、およびＲ82は前記と同意義である
］で示される化合物とカップリングさせて式：
［式中、Ｇ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ50、
Ｒ81、Ｒ82、およびＹは前記と同意義である］で示される化合物を形成し、
（ｆ）式（９）の化合物を酸化剤で酸化して式：［式中、Ｇ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ50、
Ｒ81、Ｒ82、Ｙ、およびｑは前記と同意義である］で示される化合物を形成し、
（ｇ）式（１０）の化合物を適切な脱保護剤で脱保護して式：
［式中、Ｇ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ50、
Ｙ、およびＲ81は前記と同意義である］で示される化合物を形成し、所望により
、式（１０ａ）の化合物を環化剤と接触させて式（Ｉ）の化合物を形成し、
（ｈ）所望により、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩を形成する工程を
含む式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
さらに、本発明は抗新生物剤および／または抗黴剤を製造するための中間体と
して有用な、式：
［式中、Ｇ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ50、
Ｒ81、Ｒ82、Ｙ、およびｑは前記と同意義である］で示される化合物またはその
医薬的に許容される塩に関する。
さらに本発明は抗新生物剤および／または抗黴剤を製造するための中間体とし
て有用な、式：
［式中、Ｇ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ50、
Ｙ、およびＲ81は前記と同意義である］で示される化合物またはその医薬的に許
容される塩に関する。
さらに、本発明は抗新生物剤および／または抗黴剤を製造するための中間体と
して有用な、式：
［式中、Ｇ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ50、
Ｒ81、Ｒ82、およびＹは前記と同意義である］で示される化合物またはその医薬
的に許容される塩に関する。
さらに、本発明は抗新生物剤および／または抗黴剤を製造するための中間体と
して有用な、式：［式中、Ｇ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ2a、およびＲpは前記と同意義である（ただしＲ2a
とＲpが共に水素であることはない）］で示される化合物に関する。
さらに、本発明は抗新生物剤および／または抗黴剤を製造するための中間体と
して有用な、式：
［式中、Ｇ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ2a、Ｒp1、Ｒ6およびＲ14は前記と同意義である
］で示される化合物に関する。
さらに、本発明は抗新生物剤および／または抗黴剤を製造するための中間体と
して有用な、式：
［式中、Ｇ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ14は前記と同意義であり、Ｍ+はカ
チオンである］で示される化合物に関する。
さらに、本発明は式（９）の化合物を脱保護剤で脱保護して、式：［式中、Ｇ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ14、Ｒ50、
およびＹは前記と同意義である］で示される化合物を形成し、所望により式（９
ｃ）の化合物を環化剤と接触させて式（Ｉ）の化合物を形成し、所望によりその
医薬的に許容される塩を形成することを含む式（Ｉ）の化合物の製造方法に関す
る。
発明の詳細な説明
本出願で用いている：
本明細書で用いている用語「医薬的に許容される塩」は酸付加塩か塩基付加塩
のいずれかを表す。
表現「医薬的に許容される酸付加塩」は式Ｉの化合物またはそのあらゆる中間
体のあらゆる無毒性有機または無機酸付加塩に適用することを意図する。適切な
塩を形成する無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸ならびに
オルソリン酸一水素ナトリウムならびに硫酸水素カリウムのような酸金属塩が含
まれる。適切な塩を形成する有機酸の例には、モノ−、ジ−、およびトリカルボ
ン酸が含まれる。そのような酸の例には、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピ
ルビン酸、マロン酸、琥珀酸、グルタール酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、ク
エン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒド
ロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−
フェノキシ−安息香酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、な
らびに２−ヒドロキシエタンスルホン酸のようなスルホン酸がある。そのような
塩は水和形または実質的に無水形のいずれかで存在し得る。
表現「医薬的に許容される塩基付加塩」は式Ｉの化合物またはそのあらゆる中
間体のあらゆる無毒性の有機または無機塩基付加塩に適用することを意図する。
適切な塩を形成する塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウム、水酸化マグネシウム、もしくは水酸化バリウムのようなアルカリ金
属またはアルカリ土類金属水酸化物、アンモニア、およびメチルアミン、ジメチ
ルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピ
ルジエチルアミン、ピリジン、およびピコリンのような脂肪族、環状、または芳
香族有機アミンが含まれる。
本明細書で用いている用語「Ｃ1−Ｃ12アルキル」は、炭素数１〜１２の飽和
直鎖または分岐鎖炭化水素基を表す。この用語の範囲内には、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル
、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルなどが含まれる。該用
語には炭素数１〜６の飽和、不飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素基を表す用語「
Ｃ1−Ｃ6アルキル」が含まれる。この用語の範囲内には、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、お
よびヘキシルなどが含まれる。用語「Ｃ1−Ｃ12アルキル」および「Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル」には、炭素数１〜３の飽和、不飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素基を表
す用語「Ｃ1−Ｃ3アルキル」が含まれる。この用語の範囲内にはメチル、エチル
、およびイソプロピルなどが含まれる。
「置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル」は１またはそれ以上の異種原子を含む置換基を
３個まで含んでいてよい。そのような置換基の例には、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＯＮＨ2
、ＣＯ2Ｈ、ＰＯ2Ｈ、およびＳＯ2Ｒ21（ここで、Ｒ21は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキ
ルまたはアリールである）がある。
用語「（Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル」は飽和Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基を表す。
この基の範囲内にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、およびシ
クロオクチルなどが含まれる。「置換（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基」は３個ま
でのＣ1−Ｃ3アルキル、ハロ、またはＯＲ21置換基を有する（Ｃ3−Ｃ8）シクロ
アルキル基を表す。該置換基はあらゆる利用可能な炭素原子と結合してよい。シ
クロヘキシルは特に好ましいシクロアルキル基である。用語「−（ＣＨ2）m−（
Ｃ3−Ｃ5）シクロアルキル」（ここで、ｍは整数１、２または３である）はメチ
ルイデン、エチルイデン、またはプロピルイデン置換基と結合したシクロプロピ
ル、シクロブチル、またはシクロペンチル環を表す。
用語「Ｃ2−Ｃ12アルケニル」は１〜３個の三重結合結合を有する、炭素数２
〜１２の不飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を表す。この用語の範囲内には、エ
テニル、プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ペンテニ
ル、２−メチルブテニル、３−メチルブテニル、ヘキセニル、オクテニル、ノネ
ニル、およびデセニルなどが含まれる。アルケニルが二重結合を１個だけ有する
ことが特に好ましい。
用語「Ｃ2−Ｃ12アルキニル」は、１〜３個の二重結合を有する、炭素数２〜
１２の不飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を表す。この用語の範囲内には、エチ
ニル、プロピニル、イソプロピニル、２−メチルプロピニル、ヘキシニル、およ
びデシニルなどが含まれる。アルキニルは三重結合を１個だけ有することが特に
好ましい。
用語「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、および２−メチルペン
トキシなどのような炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルコキシ基を表す。用語
「（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）フェニル」はフェニル環上のあらゆる利用可能な炭素
がＣ1−Ｃ6アルコキシ基で置換されたフェニル基を表す。
用語「ハロ」はクロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨードを表す。
用語「芳香族基」および「ヘテロ芳香族基」は、単環または２環結合系におい
て４ｎ＋２ｐｉ電子を有する普通の芳香族環を表す。用語「アリール」は芳香族
基を表し、用語「アラルキル」はアリール（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）基を表す。芳
香族基の例には、フェニル、ベンジル、およびナフチルがある。ヘテロ
芳香族基は環内に１またはそれ以上の酸素、窒素、および／または硫黄原子を含
むであろう。ヘテロ芳香族基の例には、フリル、ピロリル、チエニル、およびピ
リジルなどが含まれる。芳香族基またはヘテロ芳香族基が置換されると、それら
は、１〜３個の独立して選ばれたＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ま
たはハロ、置換基を有してよい。芳香族基はさらにトリフルオロメチル、ＣＯＯ
Ｒ57（ここでＲ57は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである）、ＰＯ3Ｈ、ＳＯ3Ｈ、
ＳＯ2Ｒ57、Ｎ（Ｒ59）（Ｒ60）（ここで、Ｒ59は水素またはＣ1−Ｃ6アルキル
であり、Ｒ60は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＢＯＣまたはＦＭＯＣである）、−Ｃ
Ｎ、−ＮＯ2、−ＯＲ57、−ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）m'ＮＨ2（ここで、ｍ’は
１〜６の整数である）または−ＣＨ2−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ57）（Ｒ58）（Ｒ59）（こ
こで、Ｒ58は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである）で置換されていてよい。該芳
香族基の特に好ましい置換基にはメチル、ハロ、Ｎ（Ｒ59）（Ｒ60）、および−
ＯＲ57が含まれる。該置換基はあらゆる利用可能な炭素原子と結合結合してよい
。
特に好ましい異種環または置換異種環基には、
［ここで、Ｒ20は水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである］が含まれる。
用語「アリール」は、所望によりＣ1−Ｃ4アルキル、ハロ−置換Ｃl−Ｃ4アル
キル、ハロゲン、またはＣ1−Ｃ4アルコキシからなる群から選ばれる１、
２、または３個の置換基で置換されたフェニルまたはナフチル基のような炭素数
６〜１２個の芳香族基を表す。用語「低級アルコイル基」または「Ｃ1−Ｃ5アル
コキシ」は、炭素数１〜５の飽和直鎖または分岐鎖ヒドロカルビル基を有する酸
素基を構成するアルキルオキシ基を表し、特に、メトキシ、エトキシ、プロピル
オキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−
ブチルオキシ、第３ブチルオキシ、およびペンチルオキシなどを含む。用語「ア
リール」の範囲内には、特にフェニル、ｐ−トルオイル、ｐ−メトキシフェニル
、ｐ−クロロフェニル、およびナフチルなどが含まれる。
本明細書で用いている用語「ヘテロアリール」は、環内に、酸素、窒素、また
は硫黄から選ばれる、１またはそれ以上の非炭素置換基を含む飽和または不飽和
ヘテロ芳香族基を表す。環内の炭素原子と非炭素原子の総数は４〜１２原子の範
囲である。用語「ヘテロアリール」の範囲内には、特にフリル、ピロリル、チエ
ニル、およびピリジルなどのような単環結合系、およびインドールのような２環
結合系が含まれる。
本明細書で用いている「エポキシド環」は、２個の炭素と１個の酸素原子から
なる母体構造(backbone)を有する３員環を意味する。本明細書で用いている「ア
ジリジン環」は２個の炭素原子と１個の窒素原子からなる母体構造を有する３員
環を意味する。本明細書で用いている「スルフィド環」は２個の炭素原子と１個
の硫黄原子からなる母体構造を有する３員環を意味する。本明細書で用いている
「エピスルフィド環」は２個の炭素原子と１個の硫黄原子からなる母体構造を有
する３員環を意味する。本明細書で用いている「サルフェート基」は、硫黄原子
と連結したさらに２個の酸素原子を有する炭素−炭素−酸素−硫黄−酸素母体構
造からなる５員環を意味する。本明細書で用いている「シクロプロピル環」は、
３個の炭素原子からなる母体構造を有する３員環を意味する。本明細書で用いて
いる「モノアルキルホスフェート環」は、さらに２個の酸素原子を有し、その１
個がリン原子と連結した低級アルキル基を有する、炭素−炭素−酸素−リン−酸
素母体構造からなる５員環を意味する。
本明細書で用いている用語「（＝Ｏ）」は、それが結合している環上の炭素と
一緒になって式：のカルボニル基を表す。
用語「Ｏ−アリール」は、アリールオキシ、またはオキシ部分と結合したアリ
ール基を表す。
本明細書で用いている用語「ＴＢＳ」は、式：
で示されるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを表す。
本明細書で用いている用語「ＮＨＳ」は、式：
で示されるＮ−ヒドロキシスクシンイミドを表す。
本明細書で用いている用語「Ｐｈ」はフェニル部分を表す。
本明細書で用いている用語「塩基不安定性アミノ保護基」は塩基不安定性であ
ることが知られている普通のアミノ保護基を表す。当業者はGreene,T.W.「Prote
cting Groups in Organic Synthesis」、Wiley(New York,1981)のような一般的
研究を参考にすることができる（特にGreeneの第７章参照）。特に好ましいアミ
ノ保護基はフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。
用語「適切に活性化することができるカルボキシ保護基」は、活性化すること
ができるエステル置換基を含むカルボキシ保護基を表し、当業者に知られており
、上記Greene,T.W.に開示されている。適切なカルボキシ保護基はＮ−ヒドロキ
シ−スクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドならびにその塩、２
−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、および２，４−ジクロロフェニルなど
を含む活性化することができるエステル置換基である基である。特に好ましい活
性化することができるカルボキシ保護基はＮ−ヒドロキシ−スクシ
ンイミド（ＮＨＳ）である。
一般的合成方法は反応式Ａに示している。反応式Ａにおいて、特記しない限り
すべての置換基は先に定義したとおりである。反応式Ａで用いた試薬、技術、お
よび手順は当業者によく知られており、十分理解されている。
反応式Ａ 反応式Ａ（続き） 反応式Ａの工程１において、式（２）のアルケンをエポキシド化剤でエポキシ
ド化し、式（３）のエポキシドを形成十る。
式（２）の化合物は、適切なエポキシド化剤を用いて非選択的にエポキシド化
することができよう。「エポキシド化剤」は化合物（２）のアルケン類似体を化
合物（３）のエポキシドに変換することができる物質である。適切なエポキシド
化剤には、アセトン、ｍ−ＣＰＢＡ、メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）、ト
リフルオロ過酢酸、およびマグネシウムモノパーオキシフタレートと一緒になっ
たカリウムパーオキソモノサルフェート（オキソン）が含まれ、アセトンまたは
ｍ−ＣＰＢＡと一緒になったオキソンが好ましい。式（２）の化合物のエポキシ
ド化用の可能な溶媒には、アセトン、ＤＭＦ、グリム、ジオキサン、ＣＨ3ＣＮ
、アルコール、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ハロ炭化水素、クロロベンゼン、ジクロロ
メタンおよびトルエンが含まれる。所望により該反応はＮａＨＣＯ3のような適
切な塩基の存在下で生じる。反応温度は約−３０℃〜約５０℃の範囲であり、約
−１０℃〜約２５℃が好ましい。式（３）のエポキシドはカラムクロマトグラフ
ィのような当該分野でよく知られた技術と手順に従って単離し、精製することが
できよう。式（３）のα−およびβ−エポキシドは、さらにＨＰＬＣにより分離
することができよう。式（３）のβ−エポキシド、化合物（３ｂ）を式（３）の
α−エポキシド、化合物（３ａ）から分離し、これをさらに本発明の方法の残り
の工程に用いて式（Ｉ）の化合物のβ−エポキシ形を形成することが好ましい。
しかしながら、反応式Ａ、工程１のエポキシド化反応は式（３ａ）のα−エポキ
シド、または２つのエポキシドの混合物と共に用いることもできる。
ＲｐがＨである式（２）の化合物をｍ−ＣＰＢＡを用いて直接エポキシド化し
てよい。式（２）の化合物を用いてｍ−ＣＰＢＡエポキシド化を行い、エポキシ
ドの１.２：１ β／αジアステレオマー混合物を得ることができよう。（３）の
個々のα−およびβ−ジアステレオマーは上記のごとくＨＰＬＣにより分離する
ことができよう。この直接的エポキシド化を反応式Ｂに示す。
反応式Ｂ
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルの使用を除くことにより、該合成から１
工程が除かれる。
さらに、式（３ｃ）の化合物は、．．．に従って化合物（２ｂ）を脱エステル
化することにより製造することができよう。
さらに、式（３ｃ）の化合物は反応式Ｂ１に従って化合物（２ｂ）を脱エステ
ル化することにより製造することができよう。反応式Ｂ１において、ＲaはＣ1−
Ｃ6アルキルであるが、残る全ての置換基は先に定義した通りである。
反応式Ｂ１
反応式Ｂ１において、式（２ｂ）のアルキルエステルを適切な脱エステル化剤
で脱エステル化することにより式（３ｃ）の酸を形成する。用語「適切な脱エス
テル化剤」には、エポキシドに対しては不活性でありながら、Ｒaのエステル部
分を除去するのに適した方法または条件が含まれる。例えば、水酸化カリウムの
ような適切な塩基を、テトラヒドロフランのような適切な溶媒中の式（２ｂ）の
アルキルエステルの溶液に加える。次に、二相性混合物を約２０℃
〜約８０℃、好ましくは４０℃および６５℃の範囲の温度で、約６〜２４時間攪
拌する。室温まで冷却した後、水性相を１Ｎ塩酸のような適切な酸、次いで塩水
で洗浄する。混合物を乾燥し、ろ過し、濃縮して（３ｃ）の酸を得る。
式（２ｂ）のエステルは当該分野で知られている製造例１、工程１０のアルケ
ン誘導体をエポキシド化することにより製造することができよう
（Barrow,R.A．ら、J.Am.Chem.Soc.117,2479(1995)。
式（２）の化合物を立体選択的にエポキシド化し、Tu,Y.ら、J.Am.Chem.Soc.1
18,9806(1996)、Wang,Z-Xら、J.Org.Chem.62,2328(1997)、Wang,Z-Xら、J.Am.Ch
em.Soc.119,11224(1997)に開示の方法と類似の方法を用いてＮａＨＣＯ3のよう
な適切な塩基の存在下でキラルケトンとオキソンを用いて式（３ａ）または（３
ｂ）の化合物のいずれかを形成することもできよう。この反応の式（２）の好ま
しい化合物にはＧがフェニルであり、Ｒ3がメチルであり、Ｒ4とＲ5が第二結合
を形成し、ＲがＮＨＳである該化合物が含まれる。本明細書で用いている用語「
キラルケトン」は以下の一般的特徴を含むケトンを表す：
１）立体中心が反応中心と密接しており、
２）該ケトンは融合環とカルボニル基に対する第４中心を有し、
３）該ケトンの１表面は立体的にブロックされている。
ある特に好ましいキラルケトンは構造：
を有する。
この好ましいキラルケトンは、常套的条件下でケタール化および酸化すること
によりＤ−フルクトースから製造することができる。例えば、ケタール化はアセ
トン、ＨＣｌＯ4を用いて完結させることができ、該方法は約０℃で行われる。
例えば、酸化は室温でピリジニウムクロロクロマートを用いて完結させ
ることができる。これらの反応は当該分野で知られている（例えば、Tu,Y.ら、
上記、およびWang,Z-Xら、上記参照）。不斉エポキシド化は反応中約７．０〜約
１１．５の範囲内のｐＨで行うことができる。
約８．０のｐＨで多くのクリプトフィシン中間体を用いて９５％以上の変換体
を得るには約３〜４当量のキラルケトンが必要であるが、約９．０またはそれ以
上のｐＨではより少ないキラルケトン（約１〜２当量）を用いることができる。
エポキシド化工程に有用な適切な溶媒には、Ｈ2Ｏ、ＤＭＦ、グリム、ジオキサ
ン、ＣＨ3ＣＮ、アルコール、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ハロ炭化水素、クロロベン
ゼン、およびトルエンが含まれるが、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ溶媒混合物が好ましい。
反応温度は約−２０℃〜約２５℃の範囲であってよいが、約−１０℃〜約１０℃
が好ましい。粗生成物（３）の個々の異性体（３ａ）または（３ｂ）は、抽出、
蒸発、クロマトグラフィ、および再結晶のような当該分野でよく知られた技術に
より単離し、精製することができる。好ましい立体選択的エポキシド化では構造
（２ｂ）のキラルケトンを利用し、α：β比が約１：５の粗生成物（３）中のエ
ポキシド混合物を得る。
Ｒpが水素である式（２）の化合物は知られており、当該分野で知られている
か、または知られている類似の方法により容易に製造される（PCT国際公開公報
第WO97/07798（1997年３月６日公開）、PＣT国際公開公報第WO96/40184（1996年
12月19日公開）、Barrow,R.A.ら、J.Am.Chem.Soc.117,2479(1995)）。式（３）
のβ−エポキシドが一般的に好ましく、本発明の方法を通して用いている。
反応式Ａ、工程２において、式（３）のエポキシドを式（４）のアミノ酸とカ
ップリングさせ、式（５）の断片Ａ−Ｂ化合物を得る。
式（４）のアミノ酸は市販されているか、当該分野で知られた方法により容易
に製造される。式（４）の特に好ましいアミノ酸には、Ｒ6が式（ＩＡ）の基で
あり、Ｒ6aがメトキシであり、Ｒ6bがクロロであり、Ｒ6cがＨであり、Ｒ14が水
素であり、Ｒp1が水素である該アミノ酸であるが含まれる。該アミノ酸はPCT国
際公開公報第WO97/07798（1997年３月６日公開）、PCT国際公開公報第WO96/4018
4（1996年12月19日公開）、Barrow,R.A.ら、J.Am.Chem.Soc.117,2479(1995)に開
示されている。
ＲpがＮＨＳである式（３）のエポキシドを、エポキシドの機能性に対して不
活性なカップリング法に従って式（４）のアミノ酸とカップリングさせる。例え
ば、式（３）のエポキシドを、適切な有機溶媒の存在下で、約１．５〜３．５当
量の、Ｒp1とＲ14が共に水素であるアミノ酸（４）、および適切なシリル化剤と
接触させる。適切な有機溶媒にはＤＭＦ、グリム、ジオキサン、ＣＨ3ＣＮ、Ｔ
ＨＦ、ＥｔＯＡｃ、および塩化メチレンのようなハロ炭化水素が含まれる。該反
応は約−３０℃〜約７５℃の範囲の温度、好ましくは約２０℃〜約６０℃の範囲
の温度で行われる。式（５）の断片Ａ−Ｂ化合物は、抽出、蒸発、クロマトグラ
フィ、および再結晶といった当該分野でよく知られた技術および手順に従って単
離し、精製することができよう。
本明細書で用いている用語「シリル化剤」は、標的の置換基にシリル基を結合
させることができるあらゆる試薬から選ばれる。一般的に知られているシリル化
剤が用いられる（例えば、Calvin,E.W.,「Silicon Reagents in Organic Synthe
sis」,Academic Press,(London,1988)参照）。一般的に典型的なシリル物質には
、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイ
ソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルゼキシル(thexyl)シ
リル、およびｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリル基を有する
あらゆる試薬、トリベンジルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメト
キシフェニルシリル、およびトリ−ｐ−キシリルシリルのようなアルキルアリー
ルシリル基を有するあらゆる試薬、およびトリフェニルシリルのようなトリアリ
ールシリル基を有するあらゆる試薬が含まれる。好ましいシリル化剤はトリメチ
ルシリル化剤である。典型的なトリメチルシリル化剤にはＮ，Ｏ−ビス（トリメ
チルシリル）アセトアミド、アリルトリメチルシラン、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチ
ルシリル）−カルバメートＮ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）メチルアミン、ビ
ス（トリメチルシリル）サルフェート、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリ
フルオロアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）ウレア、（エチルチ
オ）トリメチルシラン、エチルトリメチルシリルアヤテート、ヘキサメチルジシ
ラン、ヘキサメチルジシラザン、ヘキサメチルジシロキサン、ヘキサメチルジシ
ルチアン、（イソプロペニルオキシ）トリ
メチルシラン、１−メトキシ−２−メチル−１−トリメチル−シロキシ−プロペ
ン、（メチルチオ）トリメチルシラン、メチル３−トリメチルシロキシ−２−ブ
テノエート、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド、メチルトリメチ
ルシリルアセテート、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル−ヘプタ−フルオロブ
チルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリル−トリフルオロアセトアミド、
（フェニルチオ）トリメチルシラン、トリメチルブロモシラン、トリメチルクロ
ロシラン、トリメチルヨードシラン、４−トリメチルシロキシ−３−ペンテン−
２−オン、Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメチルシリルアセテー
ト、トリメチルシリルアジド、トリメチルシリルベンゼンスルホネート、トリメ
チルシリルシアニド、Ｎ−トリメチルシリルジエチルアミン、Ｎ−トリメチルシ
リルジメチルアミン、トリメチルシリルＮ，Ｎ−ジメチルカルバメート、１−（
トリメチルシリル）イミダゾール、トリメチルシリルメタンスルホネート、４−
（トリメチルシリル）モルホリン、３−トリメチルシリル−２−オキサゾリジノ
ン、トリメチルシリルトリクロロアセテート、トリメチルシリルトリフルオロア
セテート、およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートが含まれる
。特に有用なシリル化剤には、「トリ−低級アルキルシリル」物質が含まれ、こ
の用語にはトリイソプロピルシリル、トリメチルシリルならびにトリエチルシリ
ル、トリメチルシリルハロゲン化物、ビス（トリメチルシリル）尿素（ＢＳＵ）
のようなシリル化尿素、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳ
Ａ）のようなシリル化アミドが含まれる。ビスＮ，Ｏ−トリメチルシリルアセト
アミド（ＢＳＡ）が特に好ましいシリル化剤である。
あるいはまた、Ｒp1が水素であるときは適切なカップリング剤、好ましくはジ
フェニルホスフィニッククロリド、およびシリル物質を用いて、所望のβ−エポ
キシド（３ｃ）を（４）とカップリングさせることにより断片Ａ−Ｂ（５）を得
ることができよう。適切なカップリング剤は、Greene,T.W.「Protecting FGroup
sin Organic Syntehsis」、Wiley(New York,1981)に記載のごとく当該分野でよ
く知られており、これにはＮ，Ｏ−ジフェニルホスフィニッククロリド、ジフェ
ニルクロロホスフェート、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、クロロホルメート、
および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンが含まれる。
ジフェニルホスフィニッククロリドが好ましいカップリング剤である。上記の適
切な有機溶媒、好ましくは塩化メチレンを用いてよい。この方法では、カルボキ
シ保護工程を除くことができ、より少ない量のアミノ酸（４）を用いることがで
きる。
反応式Ａ、工程３において式（５）の断片Ａ−Ｂ化合物を適切なアルコキシ脱
保護剤を用いて脱保護することにより、式（６）の化合物を形成する。
適切なアルコキシ脱保護剤は、式（５）の断片Ａ−Ｂ化合物のエポキシド部分
に対しては不活性でありながらＲ2a置換基によって示されるヒドロキシ保護基を
除去する該脱保護剤である。好ましい脱保護剤にはテトラブチルアンモニウムフ
ロリド、フッ化ピリジニウム、トリエチルアンモニウムフロリド、およびフッ化
セシウムなどのような塩基性フロリド供給源が含まれ、テトラブチルアンモニウ
ムフロリドが好ましい。脱保護反応はテトラヒドロフランのような適切な有機溶
媒の存在下で、所望により重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）のような適切な塩
基の存在下で生じる。該反応は約０℃〜約８０℃、好ましくは約２０℃〜約７０
℃の範囲で生じる。該反応は約３〜２４時間行われる。粗生成物（６）はさらに
精製することなく用いてよい。あるいはまた、式（６）の化合物は、抽出、蒸発
、クロマトグラフィ、および再結晶のような当該分野でよく知られた方法に従っ
て単離し、精製することができよう。
式（６）の化合物のＲp1が水素であるときは、Ｒp1部分は実質的には脱保護剤
のカチオン塩、例えば、セシウム、テトラブチルアンモニウムなどである。
反応式Ａ、工程４において、式（６）の化合物をチオエステル形成剤と接触さ
せ式（７）のエステルを得る。
用語「チオエステル形成剤」には式（７）のチオエステル部分を形成するのに
適したあらゆる適切な方法または条件が含まれる。この定義内には、Ono,N.ら、
Bull.Chem.Soc.Jpn.51(8),2401(1978)、Ｈo,Tse-Lok,Synth.Comm.9(4),267-270(
1979)、Narasaka,K.ら、J.Am.Chem.Soc.106(10),2954-2960(1984)、L.G.Wade,Jr
.ら、Tetrahedron Lett.731-732(1978)、Mora,N.ら、Tetrahedron Lett.34(15),2
461-2464(1993)、およびDossena,Aら、J.Chem.Soc.Perkin
Trans.I,2737(1981)に記載の、および／またはそれらの記載と類似の条件が含ま
れる。
例えば、式（６）の化合物を、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）のような適
切な塩基の存在下でｔｅｒｔ−ブチルブロミドのような立体的に妨げられたアル
キルハロゲン化物、および式：(Ｒ81)(Ｍｅ)ＳＯ（ここで、Ｒ81は前記と同意義
）で処理することができる。反応のための好ましい溶媒はジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）である。立体的に妨げられたアルキルハロゲン化物および適切な塩
基を、共に式（６）の化合物に比べて約７．０〜１２．０モル過剰に加える。該
反応は約０℃〜約６０℃、好ましくは約１０℃〜約３０℃の範囲で生じる。約１
〜２４時間の範囲で反応を行う。粗生成物（７）はさらに精製することなく用い
ることができる。あるいはまた、式（７）のエステルは、抽出、蒸発、クロマト
グラフィ、および再結晶といった当該分野でよく知られた方法に従って単離し、
精製することができる。
置換基Ｒp1が水素以外の部分である場合は、式（６）の化合物は最初にカルボ
キシ脱保護する必要がある。塩基性条件下のカルボキシ脱保護は当業者に知られ
ている。例えば、式（６）の化合物は、カルボキシ保護基を除去するのに十分な
期間、例えば、約１〜２４時間、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）のような適切な塩
基で処理することができよう。
反応式Ａ、工程５において、式（７）のエステルを式（８）のカルボン酸とカ
ップリングさせることにより式（９）の化合物を得る。
例えば、式（８）のカルボン酸をＤＭＦ、グリム、ジオキサン、ＴＨＦ、ＣＨ3
ＣＮ、ＥｔＯＡｃ、およびハロ炭化水素のような適切な有機溶媒、好ましくは
ジクロロメタンに溶解させる。次に、この溶媒をカップリング試薬で処理する。
考えられるカップリング試薬には、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、およびカルボン酸をアル
コールでエステル化するために活性化するＤＭＡＰのような同様の試薬が含まれ
る。次に、この溶液を所望により固体重炭酸ナトリウムのような適切な塩基で処
理し、次いで式（７）のエステルと接触させることができる。これらを添加した
後の（８）の濃度は約０．１Ｍ〜約２．０Ｍの範囲であるはずである。該反応は
約−３０℃〜約６０℃、好ましくは約１０℃〜約３０℃の範
囲で生じる。約０.５〜１２時間の範囲で反応を行う。最終濃度の粗生成物（９
）はさらに精製することなく用いることができよう。あるいはまた、式（９）の
化合物は濃縮、蒸発、クロマトグラフィ、および再結晶といった当該分野でよく
知られた方法に従って単離し、精製することができよう。
反応式Ａ、工程６において、式（９）の化合物を適切な酸化剤で酸化し、式（
１０）のスルホンまたはスルホキシドを得る。
適切な酸化剤は、該分子のエポキシド部分に対しては不活性でありながら、式
（９）のスルフィドを式（１０）のスルホンに変換することができる物質である
。適切な酸化剤にはカリウムパーオキソモノサルフェート（オキソン）、ｍ−Ｃ
ＰＢＡ、メチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）、およびマグネシウムモノパーオ
キシフタレート、好ましくはオキソンが含まれる。
例えば、式（９）のスルフィドは重炭酸ナトリウムのような適切な塩基、次い
でオキソンのような適切な酸化剤で処理される。該反応は、アセトン、ＤＭＦ、
グリム、ジオキサン、ＣＨ3ＣＮ、アルコール、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ハロ炭水
化物、クロロベンゼン、およびトルエン、好ましくはアセトンのような適切な溶
媒中で行われる。一般的に、該反応は約−３０℃〜約５０℃、好ましくは−１０
℃〜約１０℃の温度で行われる。一般的に、該反応には約１５分間〜約５時間を
要する。粗スルホンまたはスルホキド（１０）はさらに精製することなく用いて
よい。あるいはまた、式（１０）のスルホンまたはスルホキドは、抽出、蒸発、
クロマトグラフィ、および再結晶のような当該分野でよく知られた方法に従って
単離し、精製することができよう。
反応式Ａ、工程７において、式（１０）のスルホンまたはスルホキシドを適切
な脱保護剤で脱保護することにより式（１０ａ）のアミンを得る。
適切な脱保護剤は、該分子のエポキシド部分に対しては不活性でありながら式
（１０）の化合物の塩基不安定性置換基Ｒ82を除去することができる物質である
。適切な脱保護剤には、第二ならびに第三アミンおよび無機塩基のような塩基、
例えば、ピペリジン、モルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ｐ−ジメチルアミ
ノピリジン、ジイソプロピルメチルアミンなどを含むが、ピペリジンが好ましい
。該反応はＤＭＦ、グリム、ジオキサン、ＣＨ3ＣＮ、アルコール、
ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ハロ炭水化物、クロロベンゼン、またはトルエンのような
適切な溶媒中で行われる。一般的には、該反応は約０℃〜約１２０℃の範囲の温
度で行われる。一般的に、該反応は約１〜７２時間を要する。式（Ｉ）の化合物
は、抽出、蒸発、クロマトグラフィ、および再結晶のような当該分野でよく知ら
れた方法に従って単離し、精製することができよう。あるいはまた、式（１０ａ
）の化合物を単離し、さらに環化剤で環化して式（Ｉ）の化合物を得ることがで
きよう。
典型的には、式（１０）の化合物は脱保護されるとすぐに自然に環化される。
しかしながら、式（１０）のある特定の化合物ではさらなる環化工程が必要なこ
とがある。例えば、式（９）のスルフィドは、塩基不安定性保護基の除去におい
てその酸化対応物よりはるかに活性が低いが、２−ヒドキシピリジンのような適
切な環化剤を用いて環化することにより式（Ｉ）の化合物を形成することができ
よう。例えば、式（９）のスルフィドか、あるいはまた、式（１０ａ）の選ばれ
た化合物を、ピペリジンおよび２−ヒドロピリジンの存在下、ＤＭＦのような適
切な溶媒中で約６０℃で数日間加熱する。式（Ｉ）の化合物は、抽出、蒸発、ク
ロマトグラフィ、および再結晶のような当該分野でよく知られた方法に従って単
離し、精製することができよう。
所望により、塩基性または酸性官能基を含む式（Ｉ）の化合物において、式（
Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩を標準的技術を用いて形成することができ
よう。例えば、遊離塩基を、適切な酸を含む水性もしくは水性アルコール溶液、
または他の適切な溶媒に溶解し、溶液を蒸発させることにより該塩を単離するこ
とができよう。あるいはまた、遊離塩基を適切な酸を含む有機溶媒と反応させる
ことにより、溶液を蒸発させることにより塩を単離することができよう。さらに
、遊離塩基を有機溶媒中で反応させてよく、その場合は、塩は直接分離されるか
、または該溶液を濃縮するか、もしくは水のような溶媒中に得ることができ、次
いでこれを減圧下でかもしくは凍結乾燥により、または存在する塩のカチオンを
、適切なイオン交換樹脂上の別のカチオンと交換することにより除去する。
式（８）のカルボン酸を製造するための合成反応式を反応式Ｃに示す。試薬
および出発物質は当業者に容易に利用可能である。反応式Ｃにおいて、すべての
置換基は特記しない限り前記と同意義である。
反応式Ｃ 反応式Ｃ、工程１において、式（１１）のＢｏｃ−保護アミンを脱保護して式
（１２）の脱保護アミンを得る。
例えば、脱保護反応には、当業者によく知られ、認められた技術と手順による
アミノ保護基の除去が含まれる。保護基の選択、使用、および除去は、Greene,T
.W.「Protecting Groups in Organic Syntehsis」、Wiley(New York,1981)に記
載されている。例えば、式（１１）のＢｏｃ−保護アミンをトリフルオロ酢酸や
塩酸のような適切な酸に溶解する。一般的に、該反応は約０℃〜約６０℃の範囲
の温度で行われる。一般的に、該反応は約１〜２４時間を要する。式（１２）の
脱保護アミンは、抽出、蒸発、クロマトグラフィ、および再結晶のような当該分
野でよく知られた方法に従って単離し、精製することができよう。
式（１１）のＢｏｃ−保護アミンはBarrow,R.A.ら、J.Am.Chem.Soc.117,2479(
1995)、PCT国際公開公報第WO96/40184（1996年12月19
日公開）、およびPCT国際公開公報第WO97/07798（1997年３月６日公開）。
反応式Ｃ、工程２において、式（１２）の脱保護アミンを塩基不安定性アミノ
保護基でアミノ保護し、式（８）のカルボン酸を得る。
例えば、アミノ基の塩基不安定性アミノ保護基による保護には、当業者によく
知られ、認められた技術と手順による塩基不安定性アミノ保護基の付加が含まれ
る。塩基不安定性アミノ保護基の選択、使用、および除去は、Greene,T.W.「Pro
tecting Groups in Organic Syntehsis」、Wiley(New York,1981)に記載されて
いる。好ましい塩基不安定性アミノ保護基はＦｍｏｃである。例えば、ジオキサ
ンのような適切な溶媒中の、式（１２）の脱保護アミンの溶液に重炭酸ナトリウ
ムのような適切な塩基、次いでＦｍｏｃ−ＣｌまたはＦｍｏｃ−ＯＮＨＳスクシ
ンイミドのような式:Ｒ82−ＣｌまたはＲ82−ＯＮＨＳの化合物を加える。所望
により、該混合物を少量の水で希釈し、約０℃〜約６０℃の範囲の温度で１２〜
４８時間の範囲で攪拌してよい。塩酸のような適切な酸で混合物の反応を止める
ことができよう。式（８）のカルボン酸は、抽出、蒸発、クロマトグラフィ、お
よび再結晶のような当該分野でよく知られた方法に従って単離し、精製すること
ができよう。
所望により、反応式Ａに記載の手順に従って式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容
される塩を形成することができよう。
本発明の好ましい態様を提供するために独立して選んでよい本発明のある好ま
しい特性を以下の表に示す。本発明は下記の特性に何ら限定されるものではない
。
Ａ）Ｒ8はエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはイ
ソペンチルであり、
Ｂ）Ｒ7はエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル
、またはイソペンチルであり、
Ｃ）Ｒ7はＨであり、Ｒ8はメチルであり、Ｒ3はメチルであり、
Ｄ）Ｒ3はエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル
、またはイソペンチルであり、
Ｅ）Ｒ9はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ま
たはイソペンチルであり、
Ｆ）Ｒ10はメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、また
はイソペンチルであり、
Ｇ）Ａｒは、所望により、水素、ハロゲン、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）m'ＮＨ2
、および単純なアルキルからなる群から選ばれる置換基で置換されたフェニル
であり、
Ｈ）ＹがＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ2からなる群から選ばれる化合物、
Ｉ）ＹがＣＨであり、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、およびＲ10がそれぞれ水素である化合
物、
Ｊ）Ｒ7、Ｒ8がそれぞれ水素であり、
Ｋ）Ｒ7およびＲ8はそれぞれ水素またはＯＨから選ばれ、
Ｌ）Ｒ7およびＲ8はそれぞれメチルであり、
Ｍ）Ｒ7およびＲ8は一緒になってシクロプロピル基を形成し、
Ｎ）ＹはＮＨであり、
Ｏ）Ｒ4およびＲ5は二重結合を形成し、
Ｐ）Ｒ6は１つの置換基がハロゲンであり、１つがＯＲ12基である（ここで、
Ｒ12は低級アルキルである）置換ベンジルであり、
Ｑ）エポキシド化剤はオキソンであり、
Ｒ）エポキシド化は選択的であり、
Ｓ）キラルケトンは式：
で示され、そして
Ｔ）ＲpはＮＨＳまたは水素である。
エステル出発物質は、例えば反応式Ｄに従って製造することができる。試薬お
よび出発物質は当業者に容易に利用可能である。反応式Ｄにおいて、全ての置換
基は特記しない限り前記と同意義である。反応式Ｄ エステルを製造するための反応式は、さらに当業者に好都合なように該反応式
のある特定の応用を示す本明細書中の製造例の項に記載されている。
エステルを製造するための反応式Ｄは本明細書においてクレームしたＡｒ置換
基に応用できる。該反応式の例示は、例示したフェニル環のみの合成反応式に限
定することを意図するものではない。むしろ、当業者は、本明細書においてクレ
ームした方法で用いるための所望の出発物質を得るためにこの方法を広く応用す
ることができる。
必要な反応時間は出発物質と操作温度に関係する。該方法の最適反応時間は、
例によって、短い反応時間が好ましい処理能力と長い反応時間が好ましい最大収
量という競合する目標を考慮することにより決定される妥協点である。
以下の実施例において本発明をさらに例示する。本発明の範囲は以下の実施例
に、またはそれによって何ら限定されるものでない。製造例１
工程１。メチル５−フェニルペンタ−２（Ｅ）−エノエート。
ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中のトリメチルホスホノアセテート（３７６ｇ、４１７
ｍＬ、２．０７ｍｏｌ）の溶液を、機械式スターラーとＮ2注入口を備えた３Ｌ
三首丸底フラスコ中で０℃で攪拌した。氷冷溶液に、生（き）テトラメチルグア
ニジン（２３９ｇ、２６０ｍＬ、２．０７ｍｏｌ）を添加漏斗から滴加した。氷
冷した透明淡黄色溶液を０℃で２５分間攪拌した。ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のヒ
ドロシンナムアルデヒド（９０％、２５３ｇ、２４８ｍＬ、１．９ｍＬ）の溶液
を反応溶液に徐々に滴加した。加え終わったら、反応物を室温に上昇させながら
１０時間攪拌した。ＧＣは、生成物と出発物質の比が９５：５であることを示し
た。反応容器に水５００ｍＬを加え、反応物を一夜攪拌し、２層に分離させた。
有機層を単離し、水性層をｔ−ＢｕＯＭｅで抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して橙色油状物を得
た。粗生成物を１２９℃／０．３ｍｍＨｇで蒸留し、透明淡黄色油状物３６０．
５ｇ（収率９１．７％）を得た。工程２．５−フェニル−ペンタ−２−エン−１−オール
熱電対、機械式スターラー、およびＮ2注入口を備えた１２Ｌ四首丸底フラス
コにＴＨＦ（１．５Ｌ）中の製造例１、工程１のエノエートエステル（３１０．
５ｇ、１．５ｍｏｌ）の溶液を満たし、ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＯ2浴で−７１℃に冷
却する。反応温度を＜−５０℃に維持する速度で、反応容器にＤＩＢＡＬ（２．
５Ｌ、トルエン中１．５Ｍ、３．７５ｍｏｌ）を滴加する。加え終わったら、反
応物を、＜−５０℃の反応温度で一夜攪拌した。ＴＬＣ（３：１ヘキサン：Ｅｔ
ＯＡｃ、ＳｉＯ2）により１６時間後に出発物質がないことが示された。反応温
度を−１５℃に上昇させた。１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）中で徐々に反応を止め
た。この時点で、反応物はゼラチン状固形物になった。スパーテルを用いて半固
形物を崩壊させ、１Ｎ ＨＣｌ(２００ｍＬ）を加えて、より液状の混合物とした
。濃ＨＣｌ（６２５ｍＬ）を満たして２相系を形成した。層を分離し、生成物を
ｔ−ＢｕＯＭｅで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して透
明淡黄色油状物２４７．８ｇを得た。粗生成物を１４５℃
／０．２５ｍｍＨｇで蒸留し、２０９．７ｇ（８６．２％）を得た。工程３．（２Ｓ、３Ｓ）−２，３−エポキシ−５−フェニル−１−ペンタノール
機械式スターラー、熱電対、窒素注入口を備えた１Ｌ三首丸底フラスコにＣＨ2
Ｃｌ2（３５０ｍＬ）、乾燥４Å分子ふるい（３０ｇ）、およびＬ−（＋）−ジ
エチルタートレート（７．６２ｇ、０．０３７ｍｏｌ）を加えた。得られた混合
物を−２０℃に冷却し、Ｔｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）4（９．２ｍＬ、０．０３１ｍｏ
ｌ）で処理し、次いで温度2−２０℃を維持する速度でｔ−ブチルヒドロパーオ
キサイド（ＣＨ2Ｃｌ2中４．０Ｍ、１８２ｍＬ、０．７８ｍｏｌ）を加えた。加
え終わったら、反応混合物をさらに３０分間攪拌し、次いで、次いで温度2−２
０℃を維持する速度でＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の製造例１、工程２（５０ｇ、
０．３１ｍｏｌ）のアリルアルコールの溶液で処理した。反応物を同じ温度で５
時間攪拌し、次いで、０℃の、水（４００ｍＬ）中の硫酸第一鉄７水和物（１３
２ｇ）および酒石酸（４０ｇ）の溶液中にろ過した。混合物を２０分間攪拌し、
次いで分離漏斗に移し、ｔ−ＢｕＯＭｅ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。混合有
機層を０℃で１時間、ＮａＣｌを含む３０％ＮａＯＨ溶液と攪拌した。層を再度
分離し、水性層をｔ−ＢｕＯＭｅで抽出した。混
合有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して褐色油状物５２．８ｇ
を得た。
工程４．（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−フェニルペンタン
−１−オール。
機械式スターラー、熱電対、および窒素注入口を備えた５Ｌ三首丸底フラスコ
にヘキサン（１Ｌ）を加え、０℃に冷却した。ヘキサン（８００ｍＬ、１．６ｍ
ｏｌ）中のＭｅ2Ａｌの２．０Ｍ溶液、次いでヘキサン（２５０ｍＬ）／ＣＨ2Ｃ
ｌ2（５０ｍＬ）中の製造例１、工程３のエポキシド（１２０ｇ、０．６７７ｍ
ｏｌ）の溶液を加え、２０℃以下の温度に維持した。加え終わったら、濁った反
応混合物を５℃で３５分間攪拌し、これに１０％ＨＣｌ（３００ｍＬ）溶液を滴
加し、次いで濃ＨＣｌ（３５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機相を塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。揮発性物質を減圧下で除去して油状物１２２．１
ｇを得た。
工程５．（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチル−５−フェニルペンタ−
１−イルトシレート
機械式スターラーおよび窒素注入口を備えた２Ｌ三首丸底フラスコに、製造例
１、工程４のジオール（５８ｇ、０．３０ｍｏｌ）、ジブチルチンオキシド（１
．５ｇ、０．００６ｍｏｌ、２ｍｏｌ％）、トルエンスルホニルクロリド（５７
．５ｇ、０．３０ｍｏｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（５８０ｍＬ）、およびトリエチルアミ
ン（４２．０ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間
攪拌し（反応は１時間以内で完結するが）、ろ過し、水洗し、次いでＭｇＳＯ4
で乾燥した。減圧下で揮発性物質を濃縮して、わずかに琥珀色の
油状物１０４．１ｇを得た。
工程６．（２Ｒ，３Ｒ）−２−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]−３
−メチル−５−フェニルペンタ−１−イルトシレート
ＣＨ2Ｃｌ2（１２００ｍＬ）中の、製造例１、工程５のトシレート（１００ｇ
、０．２９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８１．０ｍＬ、０．５８ｍｏｌ）
の溶液を、生ＴＢＳ−ＯＴｆ（９９ｍＬ、０．４３ｍｏｌ）を滴加して処理し、
さらに２０分間攪拌を続けた。反応物を塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し
、濃縮して乾燥させた。油状物を最小量のヘキサンに溶解し、シリカパッドでろ
過し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出してわずかに琥珀色の油状物１３
４ｇを得た。
工程７．（２Ｒ，３Ｒ，５ＲＳ）−２−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オ
キシ]−３−メチル−５−ブロモ−５−フェニルペンタ−１−イルトシレート。
機械式スターラー、還流濃縮装置、および窒素注入口を備えた５Ｌ三首丸底フ
ラスコに、製造例１、工程６のＴＢＳ Ｔｓ生成物（１４０ｇ、０．３０ｍｏｌ
）、ＮＢＳ（６５ｇ、０．３６５ｍｏｌ）、およびＡＩＢＮ（１６．５ｇ、０．
１０ｍｏｌ）を加えた。攪拌しながら完全な真空下で排気して混合物を脱気し、
窒素（３ｘ）を逆充填した。次に、反応混合物を加熱還流するとその色は暗褐色
となった。勢いよく還流して１５分後、反応混合物は明黄色となり、クロマトグ
ラフィ分析により反応が完結したことが示された。室温に冷却した後、反応物を
ろ過し、ろ過物を濃縮して乾燥させた。残留物をヘキサンに再溶
解し、再度ろ過し、濃縮して乾燥することにより琥珀色油状物１７０．３ｇを得
た。
工程８．（２Ｒ，３Ｒ）−２−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ]−３
−メチル−５−フェニルペンタ−４（Ｅ）−エン−１−イルトシレート。
機械式スターラー、還流濃縮装置、および窒素注入口を備えた２Ｌ三首丸底フ
ラスコにアセトニトリル（７００ｍＬ）中の製造例１、工程７のブロミド（１０
０ｇ、０．１８６ｍｏｌ）の溶液を加えた。ＤＢＵ（８３．６ｍＬ、０．５５７
ｍｏｌ）を加え、得られた暗褐色溶液を１５分間還流温度で攪拌した。室温に冷
却した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）中で消化
し、シリカパッドでろ過した。揮発性物質を再度蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ
に溶解し、水ならびに塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで濃縮して乾燥
させた。製造的ｍｐｌｃ（Ｐｒｅｐ５００）クロマトグラフィにより所望の不飽
和化合物（５０．３ｇ、４工程に対する収率６０％）。
工程９．（３Ｓ，４Ｒ）−３−[(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−
４−メチル−６−フェニルヘキサ−５(Ｅ)−エン−１−ニトリル。
製造例１、工程８のトシレート（５０ｇ、０．１１ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１Ｌ
）に溶解し、ＫＣＮ（１４．２ｇ、０．２２ｍｏｌ）および水（２５ｍＬ）で処
理し、得られた混合物を窒素下、６０℃で１８時間攪拌した。室温に冷却した後
、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と水（１Ｌ）の間に分配した。水性相をＥｔ
ＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出し、混合有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
した。ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィに
より所望のニトリルを収率９２％で得た。
工程１０．メチル（５Ｓ，６Ｒ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル）オ
キシ］−６−メチル−８−フェニルオクタ−２(Ｅ),７(Ｅ)−ジエノエート。
製造例１、工程９のニトリル（１４．６７ｇ、４６．５ｍｏｌ）をトルエン（
２００ｍＬ）に溶解し、窒素下で−７８℃に冷却した。トルエン（３７．２ｍＬ
、５５．８ｍｍｏｌ）中のＤＩＢＡＬの１．５Ｍ溶液を勢いよく攪拌しながら滴
加した。加え終わったら、冷浴を除去し、反応物を室温で１時間攪拌した。反応
混合物を注意深く１Ｎ ＨＣｌに注ぎ入れ、混合物を室温で３０分間攪拌した。
層を分離し、有機相を酒石酸ナトリウムカリウムの飽和水溶液（２ｘ）、塩水で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で揮発性物質を除去し、粗淡黄色油状物
を次の縮合に直接用いた。
上記の粗アルデヒドをＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解し、窒素下、室温にてトリメチ
ルホスホノアセテート（９．０３ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）およびテトラメチル
グアニジン（７．０ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１６時
間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配した
。水性相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出し、混合有機相を水および塩水で
洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。減圧下で揮発性物質を除去し、粗黄色油状物（
１７．０ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2：シクロヘキサン（１：１〜２：１）を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィにかけ、所望のエステル１３.６７ｇ（７８．５％）を得
た。製造例２
（５Ｓ，６Ｒ）−５−［(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ］−６−メチ
ル−８−フェニルオクタ−２(Ｅ),７(Ｅ)−ジエノイック酸 製造例１、工程１０から得られたメチル（５Ｓ，６Ｒ）−５−[(ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル)オキシ]−６−メチル−８−フェニルオクタ−２(Ｅ),７(Ｅ
)−ジエノエートをアセトン（４４ｍＬ）に溶解し、次いで室温で１Ｎ水性Ｌｉ
ＯＨ（２６ｍＬ）を加えた。濁った混合物をさらにアセトン（２０ｍＬ）で希釈
し、得られた黄色混合物を室温で２３．５時間攪拌した。反応物をジエチルエー
テル（４００ｍＬ）で希釈し、有機物を１Ｎ ＨＣｌ（１２０ｍＬ）、塩水（２
００ｍＬ）、およびＨ2Ｏ（１６０ｍＬ）で希釈した。有機物を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、減圧下で濃縮して黄色油状物を残し、これをカラムクロマトグラフィ（
勾配溶出：５％ＡｃＯＨ＋２０％−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して黄
色油状のカルボン酸（９６０ｍｇ、１００％）を得た。
Ｃ21Ｈ32Ｏ3の元素分析：
理論値：Ｃ，６９．９５；Ｈ，８．９５％
実測値：Ｃ，６９．１９；Ｈ，８．３９％製造例３ 乾燥ジメチルホルムアミド（５．５０ｍＬ）中の製造例２のカルボン酸（７２
０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で１−エチル−３−(３−ジメチルア
ミノプロピル)カルボジイミド（４５９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒド
ロキシスクシンイミド（２９９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２８
時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌ（２ｘ
５０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、次いで減圧下
で濃縮して油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：５−
３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、淡黄色油状の活性エステル（７２４ｍ
ｇ、８０％）を得た。
Ｃ25Ｈ35ＮＯ5の元素分析：
理論値：Ｃ，６５．６１；Ｈ，７．７１；Ｎ，３．０６％
実測値：Ｃ，６５．５１；Ｈ，７．５６；Ｎ，３．０２％製造例４ ＣＨ3ＣＮ（１３０ｍＬ）中の製造例３（２．５０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の
活性エステルの攪拌溶液に、０℃で４８％水性ＨＦ（１５ｍＬ）を加えた。溶液
を０℃で０．７５時間、次いで室温で４時間攪拌した。反応物をジエチルエーテ
ル（３００ｍＬ）で希釈し、洗浄物が〜ｐＨ７となるまでＨ2Ｏで洗浄した。有
機物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して黄色残留物を得、これをＥｔ２
Ｏから再結晶して白色結晶のアルコール（１．４６ｇ、７８％）を得た。
Ｃ19Ｈ21ＮＯ5Ｓの元素分析：
理論値：Ｃ，６６．４６；Ｈ，６．１６；Ｎ，４．０８％
実測値：Ｃ，６６．４９；Ｈ，６．１６；Ｎ，４．０７％製造例５ アセトン（１０ｍＬ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の製造例３の活性エ
ステル（２．９０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、該溶液を０℃に冷却し
た。Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）中のオキソン（１１．７ｇ、１９ｍｍｏｌ）の水性溶液
を、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）中の水性ＮａＨＣＯ3（５．３ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）の
攪拌溶液に徐々に加えた（ガスの放出がみられた！）。得られた溶液
を反応混合物に加え、０℃で７時間攪拌した（ｔｌｃ−５０％変換）。さらにオ
キソン（６ｇ）およびアセトン（１５ｍＬ）を加え、混合物を１．５時間攪拌し
た（ｔｌｃ−全ＳＭが消費された）。反応混合物をＨ2Ｏ（５容量）で希釈し、
生成物をＣＨ2Ｃｌ2（５ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合した乾燥（ＭｇＳＯ4
）有機物を減圧下で濃縮し、粘着性の黄色固体の生成物（２．８８ｇ）を得た。
ｔｌｃおよび1Ｈ ＮＭＲは、所望のエポキシド生成物（α：β＝１：１．６２）
９０％：ＳＭ１０％であることを示した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（
ＳｉＯ2：勾配溶出：１５％−２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、回収さ
れたスチレン（３８９ｍｇ、１３％）、および黄色油状のエポキシド（２．３８
ｇ、８０％）を得た。エポキシド（２ｇ、α：β＝１：１．５０）をＰＨＬＣで
分離し、白色結晶固体のβ−エポキシド（１．１７ｇ、５９％、９９．８％ｄｅ
）、および白色結晶固体のａ−エポキシド（０．８６４ｇ、４３．２％、９９％
ｅｅ）を得た。製造例５Ａ
別の製造例
アセトニトリル（７．５ｍＬ）中のスチレン（２２９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ
）の勢いよく攪拌している溶液に、０℃で０．１Ｍ水性Ｎａ2ＥＤＴＡ（５ｍＬ
）、および触媒水性０．１Ｍテトラ−ｎ−ブチル水酸化アンモニウム（０．１ｍ
Ｌ）を加えた。オキソン（７７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム
（３２６ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の混合物を粉砕し、部分（〜１／５）を反応
混合物に加え、ｐＨを〜７とした。５分後、ケトン（１９４ｍｇ、０．７５２ｍ
ｍｏｌ）を分割して１時間かけて加えた。同時に、残るオキソン−重炭酸ナトリ
ウム混合物を〜１時間かけて加えた。加え終わった後、反応物を０℃で４．５時
間攪拌した（ＨＰＬＣは、スチレン：エポキシドが５０：５０、およびα：βエ
ポキシドが１：５．６であることを示した）。さらにオキソン（３
８０ｍｇ）および重炭酸ナトリウム（１７０ｍｇ）を分割して１時間かけて加え
、次いで反応物をさらに３．５時間攪拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）
で希釈し、次いで水洗した（５０ｍＬ）。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧
下で濃縮して油状の粗生成物（１４０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ：逆相Ｃ１８カラム、７０：３０ ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ、流速１．０ｍＬ
／分、１＝２２０ｎｍ
β−エポキシドＲｔ＝６．８０分（３８．３％）、α−エポキシドＲｔ＝８．４
３分（８．７１％）、スチレンＲｔ＝１３．９０分（２．８１％）。
ａ：βエポキシド＝１：４．４、およびスチレン：エポキシド＝６：９４製造例６ ＨＰＬＣ：Ｃ１８逆相、流速１．０ｍＬ／分、６０：４０−ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ、
λmax＝２５４ｎｍ、β−エポキシドＲｔ＝１７．２分(AUS 1.5)、[α]D 589 Ｃ25Ｈ35ＮＯ6の元素分析：
理論値：Ｃ，６３．４０；Ｈ，７．４５；Ｎ，２．９６％
実測値：Ｃ，６３．４５；Ｈ，７．３１；Ｎ，３．２１％製造例７ ＨＰＬＣ：Ｃ１８逆相、流速１．０ｍＬ／分、６０：４０−ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ、
λmax＝２５４ｎｍ、α−エポキシドＲｔ＝２１．０分(AUS 1.0)、[α]D 589 Ｃ25Ｈ35ＮＯ6の元素分析：
理論値：Ｃ，６３．４０；Ｈ，７．４５；Ｎ，２．９６％
実測値：Ｃ，６３．２０；Ｈ，７．６３；Ｎ，３．０７％製造例８ β−エポキシ断片Ａ酸（３ｃ’）の製造。
ＣＨ2Ｃｌ2（１８ｍＬ）中の式：
の２ａ’（１．９１ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の溶液をｍ−クロロ過安息香酸（０
．９６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４時間攪拌し、次いで揮発性物
質を蒸発させて無色油状物（２．８８ｇ）を得た。製造的ＨＰＬＣを用いてエポ
キシド（１．２：１β：α）を分離し、無色固体の所望のβ−エポキシド（４２
％）を得た。
製造例９ β−エポキシ断片Ａ酸の別の製造例。
０℃のＣＨ3ＣＮ（３．７ｍＬ）中の酸２ａ’（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍ
ｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎａ2ＥＤＴＡ（Ｈ2Ｏ中１ｘ１０-4Ｍ、２．８ｍＬ、０．
２８μｍｏｌ）および水酸化テトラブチルアンモニウム（ＭｅＯＨ中１Ｍ、２８
μＬ、２８μｍｏｌ）の溶液を加えた。ＮａＨＣＯ3（２３．３ｍｇ、０．２７
７ｍｍｏｌ）を加えた後、２Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨを８．０に調整し、オキ
ソン（１．７０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（７２２ｍｇ、８．
５９ｍｍｏｌ）の混合物を調製した。オキソン／ＮａＨＣＯ3の１００ｍｇ部分
、次いでケトン（２ｂ）（１４３ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を加えた。ｐＨを
、２Ｍ ＮａＯＨで速やかに７．８−８．０に調整した。オキソン／ＮａＨＣＯ3
混合物の残りの９５ｍｇ部分を１０分間隔で加え、この期間の間に、ＣＨ3ＣＮ
（５００μＬ）中の（２ｂ）（１４３ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）
の溶液をシリンジポンプで混合物に加えた。実験を通して、ｐＨを２Ｍ ＮａＯ
Ｈおよび１Ｎ Ｈ2ＳＯ4で７．８−８．０に維持した。オキソン添加後３時間に
おけるＨＰＬＣ分析（Ｃ１８逆相、２２０ｎｍで検出、流速１ｍＬ／分、ＣＨ3
ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）／Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）−％ＣＨ3ＣＮ：１０分
間で８０％〜９０％）により、変換が９５％以上であり、β／αエポキシド比が
５．０：１であることがわかった。混合物をろ過し、湿潤ケーキをＣＨ2Ｃｌ2（
１５ｍＬ）で洗浄した。ろ過物をＨ2Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、水性相をＣＨ2Ｃ
ｌ2（１５ｍＬ）で逆抽出した。混合有機相を０．１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）およ
びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して黄色油状の粗生
成物4a（１０４ｍｇ、１００％）を得た。製造例１０ β−エポキシ断片Ａメチルエステルの製造例。
製造例１、工程１０のメチルエステル（１０４ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の
エポキシド化は、水酸化テトラブチルアンモニウムを加えた後、重炭酸ナトリウ
ムを加える前に、１Ｎ Ｈ2ＳＯ4でｐＨを３．３に低下させた以外は製造例９の
記載と同じ方法で行った。オキソン添加後２時間におけるＨＰＬＣ分析（％ＣＨ3
ＣＮ：９５％（イソクラティック）以外は製造例９の生成物の分析に用いたの
と同じ方法）により、変換が９５％以上であり、β／αエポキシド比が４．９：
１であることがわかった。ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）を加えた後、混合物をろ過し、
湿潤ケーキをＣＨ2Ｃｌ2（１４ｍＬ）で洗浄した。ろ過物をＨ２０（１０ｍＬ）
で洗浄し、水性相をＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ２０ｍＬ）、で逆抽出した。混合有機相を
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して黄色油状の粗生成物（１２３ｍｇ、１１３％）
を得た。
製造例１１ β−エポキシ断片Ａの別の製造例。
テトラヒドロフラン３５ｍＬ中の製造例１０のメチルエステル（７．３５ｇ、
１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化カリウム３５ｍＬを加えた。二相性混
合物を５６℃で１４時間攪拌した。室温まで冷却したら、層を分離し、水性相を
ｔ−ブチルメチルエーテル（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。混合有機物を１Ｎ塩酸
（１ｘ３５ｍＬ）、次いで塩水（１ｘ３５ｍＬ）で洗浄した。Darco（２０−４
０メッシュ）処理と同時に乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、次いでろ過し、減圧下で濃縮
して褐色油状の粗酸７．８５ｇを得た。実施例１ 乾燥ＤＭＦ（６．７ｍＬ）中の製造例６のβ−エポキシド（４７３ｍｇ、１．
０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガス雰囲気下、室温で、式：で示されるアミノ酸「Ｂ」（４５９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際公開公
報第WO97/07798（1997年３月６日公開））、次いでＮ，Ｏ−ビス−(トリメチル
シリル)アセテート（６１８ｕＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物
を５５℃（溶液を形成）で８時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、
１Ｎ水性ＨＣｌ（３ｘ８０ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。混合した
乾燥（ＭｇＳＯ4）有機物を減圧下で濃縮し、黄色泡沫状物（５９０ｍｇ）を得
、これをさらにカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ2、勾配溶出、ＣＨ2Ｃｌ2−５
％−１０％ＭｅＯＨ；ＣＨ2Ｃｌ2）で精製して白色泡沫状のシリルエーテル生成
物（４８９ｍｇ、８９％）を得た。
実施例２ 方法Ａ
乾燥ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の実施例１のシリルエーテル（１６０ｍｇ、０
．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（２２８ｍｇ、２．７２ｍｍｏ
ｌ）、次いで固体テトラブチルアンモニウムフロリド−水和物（ＴＢＡＦ）（３
５８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１７時間加熱し、次
いでさらにＴＢＡＦ（３５８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、そして９時間加熱し、
最後に、ＴＨＦ（３６０ｕＬ、１．３６ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＴＢＡＦの溶液を
加えると反応物の色は褐色になった。混合物を２０分間加熱し、次いで水（１０
０ｍＬ）で反応を止め、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。混合した乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）有機物を減圧下で濃縮し、褐色油性ガム（２４８ｍｇ）を得た。
粗カルボン酸塩をさらに精製することなく次の工程に用いた。実施例３ 方法Ｂ
乾燥テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の実施例１のシリルエーテル（１４
５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥窒素ガス雰囲気下でテトラブチル
アンモニウムフロリド（８００ｕＬ、０．８ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を加えた。得
られた溶液を６０℃で７時間加熱し、次いで上記のごとく後処理し、褐色残留物
（１６６ｍｇ、９４％）を得た。粗カルボン酸塩を、さらに精製する
ことなく次の工程に用いた。実施例４ ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中の粗カルボン酸塩（０．２７２ｍｍｏｌ）の乾燥溶
液に、窒素下、室温で〜２時間かけて、重炭酸ナトリウム（２７４ｍｇ、３．２
６ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の臭化ｔ−ブチル（３７３ｍｇ
、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加えた。混合物をさらに２１時間攪拌し、
次いで塩水（５０ｍＬ）で反応を止め、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した
。混合有機物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮
して粘着性固体の粗エステル（１１７ｍｇ、８１％）を得た。粗アルコールＡ−
Ｂをさらに精製することなく次の工程に用いた。実施例５ 式：
で示されるＢｏｃアミン（１．６９ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）（ＰＣＴ国際公開公
報第WO97/07798（1997年３月６日公開））をトリフルオロ酢酸（１７ｍＬ）に溶
解し、溶液を乾燥窒素ガス雰囲気下、室温で４．７５時間攪拌し、次いで
減圧下で濃縮し、高真空下で２４時間乾燥して黄色粘性油状のアミン塩（１．７
６ｇ、１００％）を得た。
実施例６ ジオキサン（２０ｍＬ）中の実施例５のアミン塩（５．０９ｍｍｏｌ）の攪拌
溶液に、重炭酸ナトリウム（２．１４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、次いでＦｍｏｃ
Ｃｌ（１．５８ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ2Ｏ（４ｍＬ）で
希釈し、１９時間攪拌した。１Ｎ水性ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で反応混合物の反応
を止め、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合有機物をＨ2Ｏ（１０
０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して黄色粘着性固体を
得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（Biotage-SiO2：勾配溶出、１０％−
７５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して淡黄色固体のＦｍｏｃアミン（８５０
ｍｇ、３７％）を得た。生成物にアミノ酸が夾雑していたので、生成物をＥｔＯ
Ａｃに溶解してこれを除去し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で数時間攪拌した。有機物を
乾燥し、濃縮して生成物（８５：１５生成物：アミノ酸）を得た。
Ｃ26Ｈ31ＮＯ6の元素分析：
理論値：Ｃ，６８．８６；Ｈ，６．８９；Ｎ，３．０９％
実測値：Ｃ，６８．９２；Ｈ，７．０１；Ｎ，３．３４％実施例７ 乾燥ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の実施例６のカルボン酸Ｄ−Ｃ’（１２
９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、乾燥窒素ガス雰囲気下、室温でＤ
ＭＡＰ（５．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（５９ｍｇ、０．２８
５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０．５時間攪拌し、次いで固体重炭酸ナトリウム
（３７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、次いで乾燥ジクロロメタン（１．２ｍＬ）中
の実施例４の粗アルコールＡ−Ｂ（１１７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を加
えた。１０分以内に沈殿物が形成され、混合物をさらに５０分間攪拌した。粗反
応混合物を直接ＳｉＯ2カラムにかけ、精製して（勾配溶出、１０％−４０％Ｅ
ｔＯＡｃ：ヘキサン）、淡黄色固体のメチルスルフィド生成物（１２２ｍｇ、３
工程で４６％）を得た。 実施例８ アセトン（１０ｍＬ）中の実施例７のメチルスルフィド（５６ｍｇ、０．０５
８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、重炭酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ
）、次いで水（３．０ｍＬ）中のオキソン（２３４ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）
の水性溶液を加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌した（ＳＭは速やかにき
わめて極性のある成分であるスルホキシドに変換され、次いで時間と共に極性の
低いスルホン生成物に変換される）。水（４０ｍＬ）で反応を止め、ＥｔＯＡｃ
（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮して固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフ
ィ（ＳｉＯ2：勾配溶出；２５％−６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
で精製し、白色泡沫状固体のスルホン（４３ｍｇ、７４％）を得た。
実施例９
クリプトフィシン５２
乾燥ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の実施例８のスルホン（１８ｍｇ、１７．９８ｕ
ｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下、室温で生ピペリジン（８．９ｕＬ、９０ｕｍｏ
ｌ）を加えた。得られた溶液を５時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮して泡沫状の
粗アミンを得た。アミンをトルエン（３ｍＬ）に溶解し、窒素下、６０℃で４０
分間加熱した。反応溶液を直接カラムクロマトグラフィ（（ＳｉＯ2；勾配溶出
；２０％−７５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、白色ガラス状の
クリプトフィシン５２（６．１ｍｇ、２工程で５１％）を得た。
実施例１０ β−エポキシ断片Ａ−Ｂの製造。
ＤＭＦ（３３０μＬ）中の製造例８の生成物（６０．４ｍｇ、０．１６０ｍｍ
ｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６μＬ、０．３２ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスフィンクロリド（３２μＬ、０．１７ｍｍｏｌ
）を加えた。混合物を１時間攪拌し、次いでこれを、２０分前に調製したＤＭＦ
（３３０μＬ）中の式：で示されるアミノ酸「Ｂ」（４０．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ
−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミド（９９μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）
に加えた。反応混合物を２時間攪拌し、次いでこれをＥｔＯＡｃ（１４ｍＬ）で
希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（３ｘ４．５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４．５ｍＬ）で洗浄した
。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して黄色油状物を得た。５〜１０％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより無色固体の所望の
生成物（８３．２ｍｇ、８８％）を得た。実施例１１
クリプトフィシン５２の別の製造法。
ＤＭＦ（３４ｍＬ）中の、実施例７の化合物（３２５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏ
ｌ）とピペリジン（１６６μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間
、次いで６０℃で２時間攪拌し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相、２２０ｎｍで検出、流
速１ｍＬ／分、ＣＨ3ＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）／Ｈ2Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）−
％ＣＨ3ＣＮ：２５分間で６０％〜９５％）によりＦｍｏｃ保護が除去され、そ
の時、中間体遊離アミンとクリプトフィシン５２の混合物が存在していることが
わかった。２−ヒドロキシピリジン（６３．７ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を加
え、反応物を１８時間攪拌し、次いでＨＰＬＣで再度試験すると中間体がまだ残
っていることが示された。さらにピペリジン（６６μＬ、０．
６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに６４時間攪拌したところ、その時点で中
間体が残っていないことがＨＰＬＣにより示された。混合物をＥｔＯＡｃ(９０
ｍＬ)で希釈し、Ｈ2Ｏ（３ｘ９０ｍＬ）で洗浄した。混合水性相をＥｔＯＡｃ（
３０ｍＬ）で逆抽出し、混合有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して橙色油状
物を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１〜４：１）を用いるシリカゲルクロマ
トグラフィにより無色固体のクリプトフィシン５２（１４３ｍｇ、Ｎ−ホルミル
ピペリジンの夾雑により６４％を５８％に訂正）を得た。
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00
Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ
(Ｃ０７Ｄ 413/06 (Ｃ０７Ｄ 413/06
273:08 273:08
303:36） 303:36）
(81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，
ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ
Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ
，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，
ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，
ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ
Ｕ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ
，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，
ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ
Ｋ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ
，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，
ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 ホード，デイビッド・ダブリュー
アメリカ合衆国46142インディアナ州グリ
ーンウッド、デイビッド・ドライブ440番
(72)発明者 モーアー，エリック・ディ
アメリカ合衆国46237インディアナ州イン
ディアナポリス、ペッパー・コート4524番
(72)発明者 ペイテル，ビノッド・エフ
アメリカ合衆国02451マサチューセッツ州
ウォルサム、キングズ・ウェイ46番、ユニ
ット801ビー