CN111333560B - 一种制备螺环β-内酰胺的方法 - Google Patents
一种制备螺环β-内酰胺的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种制备螺环β‑内酰胺的方法，其包括如下步骤：β‑内酰胺与酮酸酯在膦类催化剂条件下发生[2+1]环化反应生成螺环β‑内酰胺。本发明所述方法是一种不涉及金属催化合成螺环β‑内酰胺的途径。该制备螺环β‑内酰胺的方法条件温和、反应迅速，所用原料廉价易得、操作简单，能够快速获得含有不同取代基的螺环β‑内酰胺结构。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学合成领域，确切地说是一种利用具有取代基的α-亚甲基-β-内酰胺与酮酸酯制备螺环β-内酰胺的方法。
背景技术
螺环β-内酰胺结构作为基本的结构单元广泛存在与天然化合物和人工合成物质的结构中，也是药物合成过程中重要的中间体。早期的内酰胺药物大多发现于抗生素药物，如青霉素及其衍生物、头孢菌素、碳青霉烯类等药物中，对其结构进行修饰后，临床发现这类药物不仅可以作为抗生素使用，还具有生物活性，如ACAT，Antifibrotic agents，β-lactamase inhibitor等。
螺环β-内酰胺物质在药物合成和临床治疗中都具有重要地位。虽然对其螺环合成的报道有很多，但含有四螺三结构的β-内酰胺的合成方法报道较少，且大多无法实现一步合成。其合成过程中涉及的反应物及其合成条件要求也相对较高。因此，一种原料易得，路线简单，易操作的合成方法就有待去开发和报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备螺环β-内酰胺的方法，该方法反应条件温和，不使用金属催化剂，常温下高效快速。
本发明所述的制备螺环β-内酰胺的方法包括如下步骤：β-内酰胺与酮酸酯在膦类催化剂条件下发生[2+1]环化反应生成螺环β-内酰胺。
上述所述的制备螺环β-内酰胺环的方法中，所述酮酸酯为式Ⅰ所示化合物，
其中，R为取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C5-C10芳基，取代或未取代的包含选自N、O和S中的1～2个杂原子的C3-C10饱和或不饱和杂环基，所述取代的取代基为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、F、Cl或Br；
优选的，R为取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的包含选自N和S中的1～2个杂原子的C3-C6饱和或不饱和杂环基，所述取代的取代基为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、F、Cl或Br；
更优选的，R为取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的包含选自N和S中的1～2个杂原子的C5-C6饱和或不饱和杂环基，所述取代的取代基为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl或Br。
更优选的，所述酮酸酯选自如下化合物：
上述所述的制备螺环β-内酰胺方法中，所述β-内酰胺为α-亚甲基-β-内酰胺，如式Ⅱ所示化合物。
上述所述的制备螺环β-内酰胺的方法中，所述膦类催化剂选自三苯基膦、三丁基膦、三二甲氨基膦和三甲氧基膦中的至少一种。
上述所述的制备螺环β-内酰胺的方法中，所述β-内酰胺与酮酸酯的摩尔比为1:1-3，膦类催化剂与β-内酰胺的摩尔比为1-3:1。
上述所述的制备螺环β-内酰胺的方法中，反应温度为室温；反应压力为常压；反应时间为30min。
上述所述的制备螺环β-内酰胺的方法中，所述酮酸酯可通过如下常用方法合成得(Karasawa,Oriez et al.2018)，具体操作如下：在极性溶剂吡啶中加入芳基取代乙酮与二氧化硒在110℃回流条件下合成中间体，过滤，旋干。加入DMF(0.6M)、碳酸氢钾、碘甲烷室温搅拌2h，然后用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，10％硫代硫酸钠洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干，过柱。
上述所述的制备螺环β-内酰胺的方法中，所述β-内酰胺可通过常用的实验室成熟方法制备。
优选的，所述酮酸酯的制备方法包括：酮酯ROCH3在吡啶溶液中发生Riley反应生成式I所示化合物。
其中，R的定义和优选如前所述。
反应式1
具体地，在室温下，向吡啶(1.0M)加入二氧化硒(2eq)，酮酯(1eq)，在110℃，搅拌20h，抽滤，二氯甲烷洗涤。滤液旋干，加入DMF(0.6M)，然后加碳酸钾(3.0eq)和碘甲烷(3.0eq)。室温搅拌2h。用1NHCl淬灭，乙醚萃取。然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，10％硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱。当取代基R为芳基取代基时，得芳基取代二酮酸酯。如，使用对氟苯乙酮，得对氟苯甲酰甲酸酯。使用2-溴苯乙酮，得2-溴苯甲酰甲酸酯。使用2-乙酰基噻吩，得2-噻吩甲酰甲酸酯。使用2-萘苯乙酮，得2-萘甲酰甲酸甲酯。
优选的，所述β-内酰胺的制备方法包括如下：
步骤1)化合物I的合成：苯甲醛与丙烯酸酯在DABO条件下发生Baylis-Hillman反应生成2-羟基苯基丙烯酸甲酯；反应时间为24h；反应温度为室温；反应压力为常压。
具体地，将醛(1eq)和丙烯酸甲酯(3eq)溶解在Dioxane/H2O(1:1)0.1ml中，反应，TLC检测，直至原料基本消耗，用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过柱。得化合物I。
步骤2)化合物II的合成：2-羟基苯基丙烯酸酯与醋酸酐在4-DMAP条件下发生Perkin反应生成2-乙酰基苯基丙烯酸甲酯；反应时间为12h；反应温度为室温；反应压力为常压。
具体地，将酯(1mmol)溶于无水二氯甲烷(0.5M)中，向其中加DMAP(0.1mmol)，逐滴加醋酸酐(1.6mmol)，在室温下，将反应混合物搅拌12h，添加碳酸氢钠水溶液(1v:1v)，搅拌10min，分离有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物II。
步骤3)化合物III的合成：2-乙酰基苯基丙烯酸酯与苯胺在DABCO条件下于THF中发生乙酰化反应生成苯氨基丙烯酸甲酯；反应时间为1.25h；反应温度为室温；反应压力为常压。
具体地，将化合物II(5mmol)溶于THF(8ml)，然后加入DABCO(5mmmol)。室温搅拌15min，然后加入胺(5mmmol)，搅拌1h。TLC检测。旋去THF，然后加入10ml水，EtOAc萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱。得化合物III。
步骤4)化合物IV的合成：苯氨基丙烯酸甲酯在NaOH条件下发生酯解反应生成苯氨基丙烯酸；反应时间为6h；反应温度为室温；反应压力为常压。
具体地，在25ml的圆底烧瓶中加入化合物III(1eq)，然后加入2.0ml水，10ml甲醇和5eq的氢氧化钠，室温搅拌。反应6后，用6mol/l的盐酸调节体系PH＝6，用EtOAc萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干的IV。
步骤5)化合物V的合成：苯氨基丙烯酸与甲磺酰氯在Bu4NHSO4和KHCO3条件下发生环化反应生成苯基取代的β-内酰胺；反应时间为24h；反应温度为室温；反应压力为常压。
具体地，将化合物IV(1.0eq)，KHCO3(3.0eq)，Bu4NHSO4(0.15eq)至于25ml圆底烧瓶中，然后加1.9mlH2O，6.5mlCH3Cl，向反应体系中滴加MsCl(2eq)，搅拌24h。用CH2Cl2萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱。得化合物V。
本发明所述的合成方法，其是向反应容器中加入内酰胺、酮酸酯以及反应溶剂，混合均匀，再加入膦类催化剂，搅拌反应2-3h，后处理得到产物。
上述所述的合成方法，反应进程以TLC监控，以石油醚：乙酸乙酯＝3-5：1为展开剂，取TLC板上内酰胺的下面点为产物，待反应完成。
上述所述的合成方法，所述后处理是指反应完成后，采取薄层层析分离，所用流动相为石油醚：乙酸乙酯＝30:1的洗脱剂，收集流动相，旋蒸，得到产物。
本发明技术方案的反应机理为：三价膦试剂与酮酸酯反应生成Kukhtin-Ramirez中间体，此中间体可以以烯醇式二氧环膦戊烯和季鏻內盐离子对形式存在。然后与内酰胺含有的环外双键发生Michael加成，通过分子内SN2反应实现环合。如下反应式2：
具体操作步骤为：首先制备原料内酰胺，然后在反应瓶中加入已经制备好的内酰胺，酮酸酯，有机溶剂，最后加入膦类催化剂，反应搅拌2-3h，可用TLC监控反应进度，在TLC小板中(石油醚：乙酸乙酯＝4-6：1，v/v)取小板上内酰胺的下面点为产物，待反应完成后采取薄层层析分离，所用流动相为石油醚：乙酸乙酯＝30:1(v/v)的洗脱剂，收集流动相，旋蒸，得到产物。
上述所述的内酰胺的合成方法中，采用的有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、无水乙醚、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、正己烷、1，2-二氯乙烷中的一种。
本发明的有益效果为：本发明提供了一种利用内酰胺和酮酸酯合成的新方法，是一种螺环β-内酰胺，在此过程中无金属催化。所得到的螺环产物结构广泛存在于天然药物中，且是药物合成过程中的基本结构单元。此方法所涉及到的原料廉价易得，反应条件温和，易操作，所得产率较高。
具体实施方式
下述实施例是对于本发明内容的进一步说明以作为对本发明技术内容的阐释，但本发明的实质内容并不仅限于下述实施例所述，本领域的普通技术人员可以且应当知晓任何基于本发明实质精神的简单变化或替换均应属于本发明所要求的保护范围。
实施例1
芳基取代苯甲酰甲酸甲酯的合成
在室温下，向吡啶(1.0M)加入二氧化硒(2eq),酮酯(1eq)，在110℃，搅拌20h，抽滤，二氯甲烷洗涤。滤液旋干，加入DMF(0.6M)，然后加碳酸钾(3.0eq)和碘化钾(3.0eq)。室温搅拌2h。用1NHCl淬灭，乙醚萃取。然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，10％硫代硫酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱。
实施例2
β-内酰胺的合成
化合物I的合成：将醛(1eq)和丙烯酸甲酯(3eq)溶解在Dioxane/H2O(1:1)0.1ml中，反应，TLC检测，直至原料基本消耗，用乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，过柱。得化合物I。
化合物II的合成：将酯(1mmol)溶于无水二氯甲烷(0.5M)中，向其中加入DMAP(0.1mmol)，逐滴加醋酸酐(1.6mmol)，在室温下，将反应混合物搅拌12h，添加碳酸氢钠水溶液(1v:1v)，搅拌10min，分离有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得化合物II。
化合物III的合成：将化合物II(5mmol)溶于THF(8ml)，然后加入DABCO(5mmmol)。室温搅拌15min，然后加入胺(5mmmol)，搅拌1h。TLC检测。旋去THF，然后加入10ml水，EtOAc萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱。得化合物III。
化合物IV的合成：在25ml的圆底烧瓶中加入化合物III(1eq)，然后加入2.0ml水，10ml甲醇和5eq的氢氧化钠，室温搅拌。TLC检测直至原料完全消耗。用6mol/l的盐酸调节体系PH＝6，用EtOAc萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干的IV。
化合物V的合成：将化合物IV(1.0eq)，KHCO3(3.0eq)，Bu4NHSO4(0.15eq)至于25ml圆底烧瓶中，然后加1.9mlH2O，6.5mlCH3Cl，向反应体系中滴加MsCl(2eq)，搅拌24h。用CH2Cl2萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱。得化合物V(白色固体)。
实施例3
将合成的内酰胺(V，0.1mmol)和苯甲酰甲酸酯(1b，0.2mmol)加入10ml反应管，然后向其加入1mlTHF和0.2mmol的三二甲氨基膦试剂。氮气保护下,室温反应30min，TLC检测，直至反应完全。然后旋干过柱，得化合物3a:33mg,White solid.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.6Hz,2H),7.41(t,J＝7.3Hz,2H),7.37-7.35(m,3H),7.34-7.32(m,3H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),7.23(t,J＝7.8Hz,2H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),5.34(s,1H),3.71(s,3H),2.07(d,J＝5.5Hz,1H),1.63(d,J＝5.7Hz,1H)。
实施例4
酮酸酯采用4-氟苯基甲酰甲酸甲酯，其他同实施例3。得化合物3b:25mg,76％yield,White solid.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.6Hz,2H),7.42(t,J＝7.4Hz,2H),7.28(t,J＝7.9Hz,1H),7.30-7.27(m,4H),7.23(t,J＝7.9Hz,2H),7.05-7.02(m,3H),5.31(s,1H),3.70(s,3H),2.01(d,J＝5.4Hz,1H),1.63(d,J＝5.4Hz,1H)。
实施例5
酮酸酯采用4-甲氧苯基甲酰甲酸甲酯，其他同实施例3。得化合物3c：35mg,85％yield,White solid.1H NMR(600MHz,CDCl3)7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(t,J＝7.7Hz,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(t,J＝8.3Hz,2H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),5.32(s,1H),3.81(s,3H),3.71(s,3H),2.03(d,J＝5.7Hz,1H),1.62(d,J＝5.2Hz,1H)。
实施例6
酮酸酯采用4-溴苯基甲酰甲酸甲酯，其他同实施例3。得化合物3d:38mg,79％yield,White solid.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.1,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),7.24(t,J＝7.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.3Hz,2H),7.03(t,J＝7.3Hz,1H),5.32(s,1H),3.71(s,3H),2.01(d,J＝5.5Hz,1H),1.64(d,J＝4.9Hz,1H)。
实施例7
酮酸酯采用2-奈甲酰甲酸甲酯，其他同实施例3。得化合物3e:36mg,83％yield,Light yellow solid.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.3Hz,2H),7.82(d,J＝6.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,2H),7.48-7.45(m,2H),7.43(d,J＝9.4Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,2H),7.38(t,J＝7.3Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(t,J＝7.2Hz,2H),7.03(t,J＝7.0Hz,1H),5.39(s,1H),3.70(s,3H),2.20(d,J＝5.4Hz,1H),1.71(d,J＝5.4Hz,1H)。
实施例8
酮酸酯采用3-氯苯基甲酰甲酸甲酯，其他同实施例3。得化合物3f:35mg,83％yield,White solid.1H NMR(600MHz,CDCl3)7.46(d,J＝7.4Hz,2H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.32-7.30(m,3H),7.29(d,J＝7.2Hz,2H),7.24(d,J＝7.3Hz,1H),7.23(d,J＝7.6Hz,2H),7.03(t,J＝7.3Hz,1H),5.32(s,1H),3.71(s,3H),2.04(d,J＝6.3Hz,1H),1.63(d,J＝5.0Hz,1H)。
实施例9
将合成的内酰胺(V，0.1mmol)和2-甲氧苯甲酰甲酸甲酯(2b，0.2mmol)加入10ml反应管，然后向其加入1mlTHF和三二甲氨基膦(0.2mmol)。氮气保护下，60℃加热，反应30min,TLC检测，直至反应完全。然后旋干过柱。得化合物3g:35mg,81％yield,White solid.1HNMR(600MHz,CDCl3)7.47(d,J＝7.2Hz,2H),7.41(t,J＝7.3Hz,2H),7.36(t,J＝7.1Hz,1H),7.29-7.26(m,3H),7.22(t,J＝7.4Hz,2H),7.01(t,J＝7.0Hz,1H),6.93(d,J＝7.2Hz,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.86(s,1H),5.33(s,1H),3.80(s,3H),3.71(s,3H),2.05(d,J＝5.0Hz,1H),1.60(d,J＝5.0Hz,1H)。
实施例10
将合成的内酰胺(V，0.1mmol)和2-甲基苯基甲酰甲酸甲酯(2b，0.2mmol)加入10ml反应管，然后向其加入1mlTHF和三二甲氨基膦(0.2mmol)。氮气保护下，60℃反应3h,TLC检测，直至反应完全。然后旋干过柱。得化合物3h:31mg,78％yield,White solid.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝7.3Hz,2H),7.42(t,J＝8.2Hz,2H),7.51(t,J＝7.4Hz,1H),7.28-7.26(m,3H),7.22-7.21(m,3H),7.20(t,J＝7.0Hz,2H),7.02(t,J＝7.0Hz,1H),5.41(s,1H),3.69(s,3H),2.25(s,3H),2.07(d,J＝4.9Hz,1H),1.60(d,J＝5.1Hz,1H)。
实施例11
将合成的内酰胺(V，0.1mmol)和2-噻吩甲酰甲酸甲酯(2b，0.2mmol)加入10ml反应管，然后向其加入1mlTHF和三二甲氨基膦(0.2mmol)。氮气保护下，60℃反应30min,TLC检测，直至反应完全。然后旋干过柱。得化合物3i:38mg,84％yield,Light yellow liquid.1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝4.8Hz,1H),7.27-7.25(m,4H),7.23-7.20(m,3H),7.04-7.01(m,2H),6.93(d,J＝3.3Hz,1H),6.86(d,J＝4.7Hz,2H),4.84(s,1H),3.82(s,3H),2.56(d,J＝6.5Hz,1H),1.48(d,J＝6.5Hz,1H)。
Claims (7)
1.一种制备螺环β-内酰胺的方法，其包括如下步骤：β-内酰胺与酮酸酯在膦类催化剂条件下发生[2+1]环化反应生成螺环β-内酰胺，其中，所述酮酸酯为式Ⅰ所示化合物，所述β-内酰胺为式Ⅱ所示化合物，所述膦类催化剂选自三二甲氨基膦，反应所采用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、无水乙醚、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、正己烷中的一种；
其中，R为取代或未取代的C5-C10芳基，取代或未取代的包含选自N、O和S中的1～2个杂原子的C3-C10饱和或不饱和杂环基，所述取代的取代基为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、F、Cl或Br。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，R为取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的包含选自N和S中的1～2个杂原子的C3-C6饱和或不饱和杂环基，所述取代的取代基为C1-C3的烷基、C1-C3的烷氧基、F、Cl或Br。
3.根据权利要求2所述的方法，R为取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的包含选自N和S中的1～2个杂原子的C5-C6饱和或不饱和杂环基，所述取代的取代基为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、F、Cl或Br。
4.根据权利要求1所述的方法，所述酮酸酯选自：
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述β-内酰胺与酮酸酯的摩尔比为1:1-3，膦类催化剂与β-内酰胺的摩尔比为1-3:1。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述酮酸酯的制备方法包括：RCOCH3在吡啶溶液中发生Riley反应生成式I所示化合物，
其中，R的定义如权利要求1或2所述。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述β-内酰胺的制备方法包括如下：
步骤1)化合物I的合成：苯甲醛与丙烯酸酯在DABO条件下发生Baylis-Hillman反应生成2-羟基苯基丙烯酸甲酯；
步骤2)化合物II的合成：2-羟基苯基丙烯酸酯与醋酸酐在4-DMAP条件下发生Perkin反应生成2-乙酰基苯基丙烯酸甲酯；
步骤3)化合物III的合成：2-乙酰基苯基丙烯酸酯与苯胺在DABCO条件下于THF中发生乙酰化反应生成苯氨基丙烯酸甲酯；
步骤4)化合物IV的合成：苯氨基丙烯酸甲酯在NaOH条件下发生酯解反应生成苯氨基丙烯酸；
步骤5)化合物V的合成：苯氨基丙烯酸与甲磺酰氯在Bu4NHSO4和KHCO3条件下发生环化反应生成苯基取代的β-内酰胺。
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Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3586683A (en) * | 1967-04-12 | 1971-06-22 | Sandoz Ltd | 2,5(5) - di(tri)substituted - 10b-hydroxy-3,6 - dioxo-octahydro-oxazolo(3,2-a) pyrrolo(2,1-c)pyrazine derivatives of lysergic acid |
| CN1252788A (zh) * | 1997-02-26 | 2000-05-10 | 伊莱利利公司 | 制备药用化合物的方法 |
| WO2004020385A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Nicox S.A. | Process for preparing nitrooxyalkyl substituted esters of carboxylic acids, intermediates useful in said process and preparation thereof |
| CN103073516A (zh) * | 2013-01-05 | 2013-05-01 | 中国科学院化学研究所 | 含卤光活性恶唑啉酮衍生物及其制备方法 |
| CN106496167A (zh) * | 2016-10-09 | 2017-03-15 | 合肥工业大学 | 一种利用烯基环氧化合物制备r‑丁烯酸内酯的方法 |
| CN107235886A (zh) * | 2017-07-04 | 2017-10-10 | 合肥工业大学 | 2，3‑二氢吡咯环的合成方法 |
| CN107235883A (zh) * | 2016-03-29 | 2017-10-10 | 复旦大学 | 二芳基‑β‑内酰胺类化合物及其制备方法和在制药中的用途 |
| CN109942473A (zh) * | 2019-05-16 | 2019-06-28 | 贵州大学 | 一种无催化剂合成内酰胺衍生物的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6489316B2 (en) * | 2000-01-26 | 2002-12-03 | American Cyanamid Company | 6-(spirocyclopropyl) penicillanic acid 4, 4-dioxides |
-
2020
- 2020-04-13 CN CN202010287725.9A patent/CN111333560B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3586683A (en) * | 1967-04-12 | 1971-06-22 | Sandoz Ltd | 2,5(5) - di(tri)substituted - 10b-hydroxy-3,6 - dioxo-octahydro-oxazolo(3,2-a) pyrrolo(2,1-c)pyrazine derivatives of lysergic acid |
| CN1252788A (zh) * | 1997-02-26 | 2000-05-10 | 伊莱利利公司 | 制备药用化合物的方法 |
| WO2004020385A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-03-11 | Nicox S.A. | Process for preparing nitrooxyalkyl substituted esters of carboxylic acids, intermediates useful in said process and preparation thereof |
| CN103073516A (zh) * | 2013-01-05 | 2013-05-01 | 中国科学院化学研究所 | 含卤光活性恶唑啉酮衍生物及其制备方法 |
| CN107235883A (zh) * | 2016-03-29 | 2017-10-10 | 复旦大学 | 二芳基‑β‑内酰胺类化合物及其制备方法和在制药中的用途 |
| CN106496167A (zh) * | 2016-10-09 | 2017-03-15 | 合肥工业大学 | 一种利用烯基环氧化合物制备r‑丁烯酸内酯的方法 |
| CN107235886A (zh) * | 2017-07-04 | 2017-10-10 | 合肥工业大学 | 2，3‑二氢吡咯环的合成方法 |
| CN109942473A (zh) * | 2019-05-16 | 2019-06-28 | 贵州大学 | 一种无催化剂合成内酰胺衍生物的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| P(NMe2)3 mediated cyclopropanation of α-methylene-β-lactams for rapid syntheses of spirocyclopropyl β-lactams;Si-Qin Luo，et al.;《Org. Biomol. Chem.》;第18卷;第4599-4603页 * |
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