CZ291440B6 - Způsob výroby citalopramu - Google Patents

Způsob výroby citalopramu Download PDF

Info

Publication number
CZ291440B6
CZ291440B6 CZ200062A CZ200062A CZ291440B6 CZ 291440 B6 CZ291440 B6 CZ 291440B6 CZ 200062 A CZ200062 A CZ 200062A CZ 200062 A CZ200062 A CZ 200062A CZ 291440 B6 CZ291440 B6 CZ 291440B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
acid
process according
compound
citalopram
Prior art date
Application number
CZ200062A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ200062A3 (cs
Inventor
Hans Petersen
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ200062A3 publication Critical patent/CZ200062A3/cs
Publication of CZ291440B6 publication Critical patent/CZ291440B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3

Abstract

Zp sob v²roby citalopramu, kter² zahrnuje n sleduj c kroky: slou enina vzorce IV, kde R.sup.1.n. je C.sub.1-6.n. alkyl a X je O nebo NH, se ponech postupn reagovat s Grignardov²m inidlem 4-halogenfluorfenylu a Grignardov²m inidlem 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu, provede se uzav°en kruhu z skan slou eniny vzorce V, kde R.sup.1.n. a X jsou jak definov no v²Üe a z skan² 1,3-dihydroizobenzofuran se p°evede na odpov daj c 5-kyanoderiv t, tj. citalopram.\

Description

Způsob výroby citalopramu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby dobře známého antidepresivního léčiva citalopramu, l-[3-(dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitrilu a meziproduktů používaných při tomto způsobu.
Dosavadní stav techniky
Citalopram je dobře známé antidepresivní léčivo, které je již na trhu několik let a které má následující strukturu:
CH3
CH3 (I).
Jde o selektivní inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptaminu; 5-HT) s centrálním působením a tedy s antidepresivními účinky. Antidepresivní účinnost sloučeniny byla popisována v několika publikacích, například J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychofarmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478- 486. Později bylo popisováno, že tato sloučenina má také účinky při léčení demence a cerebrovaskulámích onemocnění, EP-A 474 580.
Citalopram byl poprvé popsán vDE2 657 271, který odpovídá US 4 136 193. Tento patent popisuje výrobu citalopramu a uvádí další způsob, který může být pro výrobu citalopramu použit.
Podle popsaného způsobu reaguje odpovídající l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitril s 3-(N,N-dimethylamino)propylchloridem v přítomnosti methylensulfinylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí látka byla vyrobena zodpovídajícího 5-bromderivátu reakcí s kyanidem měďným.
Podle tohoto způsobu, který se popisuje pouze obecně, může být citalopram získán uzavřením kruhu sloučeniny:
CH3
I
CH3 (II)
-1 CZ 291440 B6
V přítomnosti dehydratačního činidla a následnou výměnou skupiny 5-brom s kyanidem měďným. Výchozí látka vzorce II se získá z 5-bromftalidu dvěma za sebou následujícími Grignardovými reakcemi, tj. s 4-fluorfenylmagneziumchloridem, popřípadě N,N-dimethylaminopropylmagneziumchloridem.
Nová a překvapivá metoda a meziprodukt pro výrobu citalopramu se popisují v US patentu č. 4 650 884, podle kterého se u meziproduktu vzorce
provede reakce uzavření kruhu dehydratací silnou kyselinou sírovou pro získání citalopramu. Meziprodukt vzorce III byl získán z 5-kyanoftalidu dvěma za sebou následujícími Grignardovými reakcemi, tj. s 4-fluorfenylmagneziumhalogenidem, případně N,N-dimethylaminopropylmagneziumhalogenidem.
Konečně se v US patentu č. 4 943 590 popisují způsoby výroby jednotlivých enantiomerů citalopramu, přičemž z uvedeného patentu také vyplývá, že uzavření kruhu meziproduktu vzorce III může být provedeno za bazických podmínek.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že citalopram může být vyráběn výhodným a bezpečným způsobem použitím běžných výchozích látek.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se tedy týká nového způsobu výroby citalopramu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, který zahrnuje následující kroky: sloučenina vzorce IV
(IV), kde R1 je C]_6 alkyl a X je O nebo NH, se ponechá postupně reagovat s Grignardovým činidlem 4-halogenfluorfenylu, za získání sloučeniny vzorce IVa
-2CZ 291440 B6
(IVa), kde R1 a X jsou jak definováno výše, a s Grignardovým činidlem 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu, a provede se uzavření kruhu u získané sloučeniny vzorce V
CH3
CH3 (V), kde R1 a X jsou jak definováno výše, a Získaná sloučenina vzorce VI
(VI), kde R a X jsou jak definováno výše, se převede na odpovídající 5-kyanoderivát, tedy citalopram, který se izoluje ve formě báze nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález nové meziprodukty vzorců IVa, popřípadě V.
V dalším provedení předkládaného vynálezu se poskytují nové meziprodukty vzorce VI.
V celé přihlášce a nárocích znamená alkyl rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku včetně, jako je methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2,2-dimethyl-l-ethyl a 2-methyl- 1-propyl.
Grignardova činidla 4-halogenfluorfenylu, která mohou být použita v prvním kroku, jsou magneziumhalogenidy, jako je chlorid, bromid nebo jodid. S výhodou se používá magneziumbromid, Grignardova činidla 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu, která mohou být použita,
-3CZ 291440 B6 jsou magneziumhalogenidy, jako je chlorid, bromid nebo jodid, s výhodou magneziumbromid. Meziprodukt vzorce IVa může nebo nemusí být izolován. S výhodou se tyto dvě reakce provádějí postupně bez izolace meziproduktu.
Uzavření kruhu sloučeniny vzorce V se provádí kyselinou nebo přes labilní ester bází. Uzavření kruhu v kyselých podmínkách se provádí anorganickou kyselinou, jako je kyselina sírová nebo fosforečná, nebo organickou kyselinou, jako je kyselina methylsulfonová, p-toluensulfonová nebo trifluoroctová. Uzavření kruhu za bazických podmínek se provádí přes labilní ester, jako je methansulfonyl-, p-toluensulfonyl- 10-kafrsulfonyl-, trifluoracetyl- nebo trifluormethansulfonylester s přidáním báze, jako je triethylamin, dimethylanilin, pyridin atd. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou za chlazení, zvláště přibližně při 0 °C, a s výhodou se provádí v jediném reaktoru (one-pot), tj. s esterifikací a současným přidáním báze.
Jestliže X je O, konverze skupiny R-X-CO- na kyanovou skupinu se s výhodou provádí přes odpovídající amidovou skupinu, která se potom převádí na kyanovou skupinu stejným způsobem jako sloučeniny vzorce VI, ve kterých X je NH.
Reakce skupiny R'-X-CO- (X=O) na amid se provádí hydrolýzou kyselinou nebo bází a následnou přeměnou na chlorid kyseliny a amidací reakcí s amoniakem nebo alkylaminem, s výhodou t-butylaminem. Kyselá hydrolýza může být prováděna použitím jakékoli vhodné kyseliny, jako je HBr, HC1, HBr/kyselina octová. Hydrolýza v bazickém prostředí může být prováděna jakoukoli vhodnou bází, jako je K2CO3, NaOH, KOH atd. Konverze na amid může být také dosaženo reakcí esteru (X=O) s amoniakem nebo alkylaminem pod tlakem a za zahřívání.
Amid se přeměňuje na kyanoskupinu běžnou nitrilovou syntézou. Získaný amid nebo amid vzorce V, kde X je NH, se s výhodou převádí na kyanovou sloučeninu, tj. citalopram, reakcí s dehydratačním činidlem, nejvýhodněji thionylchloridem, chloridem fosforečným atd.
Alternativně je možno ester, tj. sloučeninu vzorce VI, kde X je O, hydrolyzovat a potom ponechat reagovat s chlorsulfonylizokyanátem za vytvoření nitrilu.
Způsob podle vynálezu může být prováděn s izolací nebo bez izolace meziproduktů.
Způsobu podle vynálezu je možno použít pro výrobu aktivního (S)-enantiomeru citalopramu.
V tomto případě se sloučenina vzorce V dělí na opticky aktivní enantiomery analogickým postupem jako byl popsán v US patentu č. 4 943 590 za získání (S)-enantiomeru sloučeniny vzorce V, který se použije při reakci uzavření kruhu v kroku c). Jednotlivé enantiomery meziproduktů vzorců V, popřípadě VI, jsou tedy uvedenými vzorci zahrnuty také.
Další reakční podmínky, rozpouštědla atd. jsou běžné podmínky používané při provádění těchto reakcí a odborník v oboru je může snadno určit.
Výchozí látky vzorce IV jsou běžně dostupné nebo mohou být vyrobeny z 5-karboxyftalidu reakcí s thionylchloridem a potom Ci_6 alkanolem nebo Ci_6 alkylaminem.
5-Karboxyftalid je komerčně dostupný a může být vyroben známými způsoby (Tirouflet, J.; Bull. Soc. Sci. Bratagne 26, 1959,35).
V jednom provedení vynálezu X je O a R1 je ethyl, propyl nebo butyl, s výhodou ethyl, 2-propyl nebo butyl.
V dalším provedení vynálezu X je NH a R1 je ethyl, propyl nebo butyl, s výhodou ethyl, 2-propyl nebo t—butyl, nejvýhodnější t-butyl.
-4CZ 291440 B6
Sloučenina obecného vzorce I může být použita ve formě volné báze nebo jako její farmakologicky přijatelná adiční sůl s kyselinou. Jako adiční soli mohou být použity soli vytvořené s organickými nebo anorganickými kyselinami. Příklady takových organických solí jsou soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou, stejně jako s 8-halotheofyliny, například 8-bromtheofylin. Příklady těchto anorganických solí a jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami mohou být vyrobeny v oboru známými způsoby. Báze se ponechá reagovat buď s vypočteným množstvím kyseliny v rozpouštědle mísitelném s vodou jako je aceton nebo ethanol s následnou izolací soli koncentrací a ochlazením nebo s nadbytkem kyseliny v rozpouštědle nemísitelném s vodou, jako je ethylether, ethylacetát nebo dichlormethan, přičemž se sůl odděluje samovolně.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být podávány jakýmkoli vhodným způsobem a v jakékoli vhodné formě, například orálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo parenterálně ve formě obvyklých sterilních roztoků pro injekce.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být vyrobeny v oboru běžnými způsoby. Tablety je například možno vyrábět mícháním aktivní složky s obvyklými adjuvantními látkami a/nebo ředidly a následným lisováním směsi na běžném tabletovacím stroji. Mezi příklady adjuvantních látek nebo ředidel je možno uvést: kukuřičný škrob, bramborový škrob, talek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, gumy apod. Je možno použít jakýchkoliv dalších adjuvantních látek nebo dalších barviv, aromatických látek, ochranných látek atd. za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnými složkami.
Roztoky pro injekce mohou být vyrobeny rozpouštěním účinné složky a případných aditiv v části rozpouštědla pro injekce, s výhodou sterilní vodě, nastavením objemu roztoku na požadovanou hodnotu, sterilizaci roztoku a plněním do vhodných ampulí nebo lahviček. Je možno přidat jakékoli vhodné aditivum běžně používané v oboru, jako jsou látky upravující osmotický tlak, ochranné látky, antioxidanty apod.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-terc.-Butoxykarbonylftalid
5-Karboxyftalid (100 g, 0,56 mol) se suspenduje v pyridinu (1 200 ml). Přidá se p-toluensulfonylchlorid (211 g, 1,12 mol) a směs se míchá 30 min při pokojové teplotě. Přidá se terc-butanol (54 g, 0,73 mol) a reakční směs se ponechá při pokojové teplotě za důkladného míchání 3 dny. Čirý roztok se vlije do ledové vody a vysrážené krystaly se odfiltrují. Produkt se rekrystalizuje z 2-propanolu (500 ml). Výtěžek: 123 g, 94 %. Teplota nástupu DSC 151,5 °C.
Příklad 2
5-(2-Propyloxykarbonyl)ftalid
-5CZ 291440 B6
Způsob A): 5-karboxyfitalid (36 g, 0,2 mol) se suspenduje v thionylchloridu (100 ml). Přidá se DMF (1,5 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem 1 hod. Přidá se toluen (200 ml) a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Přidá se 2-propanol (200 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem 30 min. Po ochlazení na 0 °C se krystaly odfiltrují a promyjí chladným 2-propanolem (50 ml). Výtěžek: 38 g, 87 %. Teplota nástupu DSC 144 °C.
Způsob B): 5-Ethoxykarbonylftalid (52 g, 0,25 mol) se suspenduje v 2-propanolu (1 000 ml). Přidá se Ti(iPrO)4 (38 g, 0,14 mol) a směs se vaří pod zpětným chladičem 3 hod. Reakční směs se ochladí na 0 °C a krystaly jsou odfiltrovány a promyty chladným 2-propanolem (70 ml). Výtěžek: 47 g, 85 %. Teplota nástupu DSC 144 °C.
Příklad 3
5-terc.-Butylkarbamylftalid
5-Karboxyftalid (36 g, 0,2 mol) se suspenduje v thionylchloridu (100 ml). Přidá se DMF (1,5 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem 1 hod. Přidá se toluen (200 ml) a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v THF (200 ml) a přidá k roztoku terc-butylaminu (31 g, 0,42 mol) v THF (200 ml) při 5 °C. Směs se ponechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá se přes noc. Reakční směs se potom vlije do ledové vody (400 ml) a vysrážené krystaly se odfiltrují. Krystaly se promyjí vodou (100 ml). Výtěžek: 41 g, 87 %. Teplota nástupu DSC 189,5 °C.
Příklad 4
Oxalátterc-butyl l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl}-l,3-dihydroizobenzofuran-5— karboxylátu
Roztok 4-fluorfenylmagneziumbromidu připravený z 4-fluorbrombenzenu (31,5 g, 0,18 mol) a hořčíkových hoblin (5,1 g, 0,21 mol) v suchém THF (150 ml) se po kapkách přidává k suspenzi 5-terc-butoxykarbonylftalidu (35,1 g, 0,15 mol) v suchém THF (150 ml). Teplota se udržuje pod 5 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs míchá 3 hod při pokojové teplotě.
Do reakční směsi se přidá roztok druhého Grignardova činidla vyrobený z 3-dimethylaminopropylchloridu (21,9 g, 0,18 mol) a hořčíkových hoblin (5,1 g, 0,21 mol) v suchém THF (150 ml). Teplota se udržuje pod 10 °C po celou dobu přidávání. Reakce se ponechá probíhat přes noc při pokojové teplotě za míchání.
Reakční směs se vlije do ledové vody (300 ml) a nasyceného roztoku chloridu amonného (100 ml). THF se odpaří ve vakuu. Přidá se ethylacetát (300 ml) a organická fáze se oddělí a promyje vodou (2 x 100 ml) a roztokem soli (50 ml). Organická fáze se extrahuje 2M HC1 (2 x 100 ml). K vodné fázi se přidá 4M NaOH (100 ml) za získání konečné hodnoty pH 9 nebo vyšší.
Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (400 ml) a organická fáze se promyje vodou (100 ml), roztokem soli (50 ml) a suší MgSO4 (20 g).
K organické fázi se přidá triethylamin (45,5 g, 0,45 mol) a roztok se ochladí na 5 °C. Po kapkách se přidá methansulfonylchlorid (19,5 g, 0,17 mol) v ethylacetátu (100 ml) a po ukončení přidávání se reakční směs ponechá 1 hod za míchání. Reakční směs se promyje 0,lM NaOH (2 x 100 ml) a organická fáze se suší (MgSO4, 10 g) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Takto získaný materiál (15 g v názvu uvedené sloučeniny jako její volné báze) se rozpustí v acetonu (120 ml) a ponechá reagovat s bezvodou kyselinou šťavelovou (13,5 g, 0,15 mol) rozpuštěnou v acetonu (120 ml). Směs se udržuje při pokojové teplotě přes noc a vysrážený oxalát se
-6CZ 291440 B6 odfiltruje. Výtěžek: 34 g, 43 %. Teplota nástupu DSC 172 °C. 'HNMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,43 (1H, m), 1,47-1,57 (10 H, s+m), 2,21 (2H,t, J = 10 Hz), 2,63 (6H, s), 2,97 (2H,t, J= 10 Hz), 5,14 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,22 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,16 (2H, t, J= 8,5 Hz), 7,56 (2H, dt, J = 1,2 Hz, J = 8,5 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,82 (1H, s), 8,86 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Anal. vypočt. pro CmH^NjFjOt: C, 63,78; H, 6,60; N, 2,86. Nalezeno C, 63,95; H, 6,51; N, 3,14.
Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny z 5-(2-propyloxykarbonyl)-ftalidu, popřípadě 5-(ethoxykarbonyl)ftalidu:
Oxalát 2-propyl l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5karboxylátu
Výtěžek 20 g, (42 %) z acetonu. Teplota nástupu DSC: 79 °C. ‘H NMR (DMSÓ-d6, 250 MHz): 1,40 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,40 - 1,60 (2H, m), 2,20 (2H, t, J = 10 Hz), 2,63 (6H, s), 2,98 (2H, t, J = 10 Hz), 5,12 (1H, heptet, J = 6,5 Hz), 5,15 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,24 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,18 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,57 (2H, dt, J = 1,2 Hz J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, d, 8,5 Hz), 7,88 (1H, s), 8,90 (1H, d,J = 8,5Hz).
Anal. vypočt. pro C23H28N,FiO3, 1,1 (COOH)2: C, 62,41; H, 6,27; N, 2.90. Nalezeno C, 62,41; H, 6,34; N, 3,21.
Oxalát ethyl l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l ,3-dihydroizobenzofuran-5-karboxylátu
Výtěžek 14,1 g (30 %) z acetonu. Teplota nástupu DSC 148 °C. ‘H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,44 (1H, m), 1,55 (1H, m), 2,22 (2H, t, J = 10 Hz), 2,64 (6H, s), 3,00 (2H, t, J = 10 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,5 Hz), 5,15 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,23 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,88 (2H, dt, J = 1,2 Hz, J = 8,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,89 (1H, s), 8,92 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Anal. vypočt. pro CmH^NF^, 1,5 H2O: C, 59,00; H, 6,40; N, 2,86. Nalezeno C, 58,99; H, 5,93; N, 2,92.
Příklad 5
Oxalát 5-(terc-butylkarbonyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuranu
Roztok 4-fluorfenylmagneziumbromidu, připravený z 4-fluorbrombenzenu (42 g, 0,24 mol) a hořčíkových hoblin (7 g, 0,29 mol) v suchém THF (120 ml) se přidává po kapkách k suspenzi 5-terc-butylkarbamylftalidu (23,3 g, 0,1 mol) v suchém THF (120 ml). Teplota se udržuje pod 5 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs míchá 3 hod při pokojové teplotě.
Do reakční směsi se přidá roztok druhého Grignardova činidla vyrobený z 3-dimethylaminopropylchloridu (14,6 g, 0,12 mol) a hořčíkových hoblin (3,4 g, 0,14 mol) v suchém THF (100 ml). Teplota se udržuje pod 10 °C po celou dobu přidávání. Reakční směs se ponechá stát za míchání při pokojové teplotě přes noc.
Reakční směs se vlije do ledové vody (250 ml) a nasyceného roztoku chloridu amonného (100 ml). THF se odpaří ve vakuu. Přidá se ethylacetát (300 ml) a organická fáze se oddělí a promyje vodou (2 x 100 ml) a roztokem solí (50 ml). Organická fáze se extrahuje 2M HC1 (2 x 100 ml). K vodné fázi se přidá 4M NaOH (100 ml) pro získání konečné hodnoty pH 9 nebo
-7CZ 291440 B6 vyšší. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (400 ml) a organická fáze se promyje vodou (100 ml), roztokem soli (50 ml) a suší MgSO4 (20 g).
K organické fázi se přidá triethylamin (45,5 g, 0,45 mol) a roztok se ochladí na 5 °C. Po kapkách se přidá methansulfonylchlorid (19,5 g, 0,17 mol) v ethylacetátu (100 ml) a reakční směs se ponechá po přidání 1 hodinu za míchání. Reakční směs se promyje 0,lMNaOH (2 x 100 ml) a organická fáze se suší (MgSO4, 10 g) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Takto získaný materiál (15 g v názvu uvedené sloučeniny jako její volné báze) se rozpustí v acetonu (100 ml) a smísí s bezvodou kyselinou šťavelovou (10 g, 0,11 mol) rozpuštěnou v acetonu (100 ml). Směs se ponechá za míchání při pokojové teplotě 3 dny a vysrážený oxalát se odfiltruje. Výtěžek: 7 g, 14 %. Teplota nástupu DSC 167 °C. ’HNMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,35 (9H, s), 1.37 - 1.58 (2H, m+m), 2,21 (2H, t, J= 10 Hz), 2,61 (6H, s), 2,96 (2H, t, J= 10 Hz), 5,12 (1H. d, J = 12,5 Hz), 5,20 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,15 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7.57 (2H, dt, J = 1,3 Hz J = 8,5 Hz), 7,67 - 7,75 (3H, s+br s+d, J = 8,5 Hz).
Anal. vypočt. pro C26H32N1F1O7: C, 63,91; H, 6,82; N, 5,73. Nalezeno C, 63,53; H, 6,82; H, 5,81.
Příklad 6
Oxalát l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5-karbonitrilu
Způsob A): Oxalát terc-butyl l-[3-(dimethylaminopropyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5-karboxylátu (20 g, 0,048 mol) se rozpustí v kyselině octové (100 ml). Přidá se HBr (20 ml, 33 % v AcOH) a směs se ponechá míchat 10 min. Rozpouštědla jsou odstraněna ve vakuu a zbytek se odpařuje spolu s toluenem (100 ml). Zbytek se rozpustí v toluenu (80 ml) a thionylchloridu (80 ml). Přidá se DMF (1 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem 1 hod. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml). Smích® se NH4OH (100 ml, 25 % ve vodě) a led (100 g) a směs se nechá reagovat za dobrého míchání 30 min. Organická fáze se promyje vodou (50 ml) a roztokem soli (20 ml) a suší MgSO4 (10 g). Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v thionylchloridu (40 ml) a vaří pod zpětným chladičem 2 hod. Přidá se toluen (100 ml) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Přidá se toluen (100 ml) a organická fáze se promyje 2N NaOH (100 ml) a vodou (50 ml). Rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Získaný produkt se čistí bleskovou chromatografií za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako volné báze jako oleje.
Sůl kyseliny šťavelové se krystalizuje z acetonu. Výtěžek: 9,0 g (43 %). Teplota nástupu DSC 156 °C. ’HNMR (DMSO-dé, 500 MHz): 1,40 (1H, m), 1,50 (1H, m), 2,21 (2H, t, J = 10 Hz), 2,61 (6H, s), 2,95 (2H, t, J = 10 Hz), 5,15 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,22 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,58 (2H, dt, J = 1,2 Hz, J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,82 (lH,s).
Anal. vypočt. pro C22H23N2F1O5: C, 63,75; H, 5,60; N, 6,76. Nalezeno C, 63,12; H, 6,59; N 6,66.
Způsob B): Oxalát 5-(terc-butylkarbamyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3dihydroizobenzofuranu (1 g, 0,002 mol) se rozpustí v thionylchloridu (10 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem 2 hod. Přidá se toluen (10 ml) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (15 ml). Přidá se směs NH4OH (5 ml, 25 % ve vodě) a ledu (5 g) a fáze se rozdělí. Organická fáze se promyje vodou (10 ml) a suší MgSO4. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu krystalizuje v názvu uvedená sloučenina z acetonu. Výtěžek 0,66 g, 78 %. Teplota nástupu DSC 156 °C.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že skupina X je O.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m , že skupina X je NH.
  4. 4. Způsob podle nároku2 nebo 3, vyznačující se tím, že R1 je ethyl, propyl nebo butyl, s výhodou ethyl, 2-propyl nebo t-butyl, nejvýhodněji t-butyl.
  5. 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že jako Grignardovo činidlo se použije magneziumhalogenid, s výhodou chlorid, bromid nebo jodid.
    5 1. Způsob výroby citalopramu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vy zn a č uj í c í se t í m , že zahrnuje následující kroky: sloučenina vzorce IV (IV), kde R1 je C]_6 alkyl a X je O nebo NH, se ponechá postupně reagovat s Grignardovým činidlem 4-halogenfluorfenylu za získání sloučeniny vzorce IVa io
    O
    F (IVa), kde R1 a X jsou jak definováno výše, a Grignardovým činidlem 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu se provede uzavření kruhu získané sloučeniny vzorce V (V), kde R1 a X jsou jak definováno výše, a získaná sloučenina vzorce VI (VI),
    -9CZ 291440 B6 kde R1 a X jsou jak definováno výše, se převede na odpovídající 5-kyanoderivát, tedy citalopram, který se izoluje ve formě báze nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačuj ící se t í m , že jako Grignardovo činidlo v prvním 15 kroku se použije magneziumbromidová sůl.
  7. 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako Grignardovo činidlo v druhém kroku se použije magneziumchlorid.
    20
  8. 8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, v y z n a č u j í c í se t í m, že uzavření kruhu sloučeniny V se provede uzavřením kruhu v kyselém prostředí provedeným anorganickou kyselinou jako je kyselina sírová nebo fosforečná nebo organickou kyselinou jako je kyselina methylsulfonová, p-toluensulfonová nebo trifluoroctová.
    25
  9. 9. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že uzavření kruhu sloučeniny vzorce V se provede uzavřením kruhu v bazickém prostředí přes labilní ester, s výhodou se současnou esterifíkací a přidáním báze.
    10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že jako labilní ester se,použije.
    30 methansulfonyl-, ρ-toluensulfonyl-, 10-kafrsulfonyl-, trifluoracetyl- nebo trifluormethansulfonylester a jako báze se použije triethylamin, dimethylanilin nebo pyridin.
    11. Způsob podle nároku 2, vy z n a č u j í c í se tím, že X je O a přeměna skupiny R-X-CO- na kyanoskupinu se provede přes odpovídající amidovou skupinu.
    12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že reakce skupiny R-X-CO- na amidovou skupinu se provede hydrolýzou kyselinou nebo bází, následnou přeměnou na chlorid kyseliny a amidací reakcí s amoniakem nebo alkylaminem, s výhodou s t-butylaminem.
    40
    13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že hydrolýza se provede použitím vhodné kyseliny, jako je HBr, HCi, HBr/kyselina octová.
    14. Způsob podle nároku 12, vy z n ač u j í c í se t í m , že hydrolýza se provede použitím vhodné báze, s výhodou K2CO3, NaOH nebo KOH.
    15. Způsob podle nároku 9, vyznaču j ící se t í m , že reakce skupiny R’-X-CO- na amid se provede reakcí esteru s amoniakem nebo alkylaminem za tlaku a zahřívání.
    16. Způsob podle některého z nároků 11 až 14, vyznačující se tím, že amid se
    50 převede na kyanoskupinu reakcí s dehydratačním činidlem, s výhodou thionylchloridem nebo chloridem fosforečným.
    17. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, v y z n a č u j í c í se t í m , že před použitím při reakci uzavření kruhu se sloučenina vzorce V rozdělí na opticky aktivní enantiomery za získání
    55 (S)-enantiomeru.
    -10CZ 291440 B6
    18. Meziprodukt pro výrobu citalopramu vzorce IVa (IVa), kde R1 je Ci_6 alkyl aXje O nebo NH.
    19. Meziprodukt pro výrobu citalopramu vzorce V
    CH3
    CH-j (V), kde R1 je C|_6 alkyl a X je O nebo NH.
  10. 10 20. Meziprodukt pro výrobu citalopramu vzorce VI (VI), kde R1 je Ci-é alkyl a X je O nebo NH.
CZ200062A 1997-07-08 1998-03-03 Způsob výroby citalopramu CZ291440B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5278897P 1997-07-08 1997-07-08
DK82697 1997-07-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200062A3 CZ200062A3 (cs) 2000-07-12
CZ291440B6 true CZ291440B6 (cs) 2003-03-12

Family

ID=26064729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200062A CZ291440B6 (cs) 1997-07-08 1998-03-03 Způsob výroby citalopramu

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6229026B1 (cs)
EP (1) EP1015416B1 (cs)
JP (1) JP3526581B2 (cs)
KR (1) KR100357975B1 (cs)
CN (1) CN1206207C (cs)
AT (1) ATE205824T1 (cs)
AU (1) AU737610B2 (cs)
BG (1) BG64823B1 (cs)
CA (1) CA2291067C (cs)
CZ (1) CZ291440B6 (cs)
DE (2) DE1015416T1 (cs)
DK (1) DK1015416T3 (cs)
EA (1) EA001728B1 (cs)
ES (1) ES2148120T3 (cs)
HU (1) HU228744B1 (cs)
IL (2) IL133511A (cs)
IS (1) IS2023B (cs)
NO (1) NO322146B1 (cs)
NZ (1) NZ501737A (cs)
PT (1) PT1015416E (cs)
SK (1) SK283309B6 (cs)
TR (1) TR200000066T2 (cs)
WO (1) WO1998019513A2 (cs)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299920B6 (cs) * 1998-10-20 2008-12-29 H. Lundbeck A/S Zpusob výroby citalopramu
CZ300257B6 (cs) * 1999-01-29 2009-04-01 H. Lundbeck A/S Zpusob výroby 5-kyanoftalidu

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
PT1140886E (pt) * 1998-12-23 2003-08-29 Lundbeck & Co As H Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida
ES2195554T5 (es) 1999-04-14 2010-02-02 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) * 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
TR200401456T1 (tr) 1999-10-25 2005-04-21 H. Lundbeck A/S Sitalopram hazırlanması için yöntem.
ES2169709A1 (es) 1999-10-25 2002-07-01 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
AU778751B2 (en) 1999-12-28 2004-12-16 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
ATE253568T1 (de) * 1999-12-30 2003-11-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
WO2001051477A1 (en) 2000-01-14 2001-07-19 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
IT1317729B1 (it) * 2000-01-18 2003-07-15 Norpharma S P A Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide.
FR2805812A1 (fr) 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB0005477D0 (en) * 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
PL360110A1 (en) 2000-03-13 2004-09-06 H.Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
JP2003527385A (ja) 2000-03-13 2003-09-16 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法
PL360107A1 (en) 2000-03-14 2004-09-06 H.Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
CZ20023406A3 (cs) * 2000-03-16 2003-01-15 H. Lundbeck A/S Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
IL144817A0 (en) * 2000-08-18 2002-06-30 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
IT1319686B1 (it) * 2000-12-12 2003-10-23 C D Farmasint S R L Procedimento di preparazione di citalopram.
CA2360303C (en) * 2000-12-22 2003-08-12 Marco Villa Process for the preparation of pure citalopram
DE10112828C1 (de) * 2000-12-28 2002-11-21 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram
EP1181272B1 (en) 2000-12-28 2002-08-28 H. Lundbeck A/S Process for the preparation of pure citalopram
CA2435925A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Orion Corporation Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
BG65271B1 (bg) * 2001-06-18 2007-11-30 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на циталопрам
IN192057B (cs) * 2001-07-19 2004-02-14 Ranbaxy Lab Ltd
TR200400189T2 (tr) 2001-07-31 2004-12-21 H.Lundbeck A/S Esitalopram içeren kristal yapılı bileşim.
EP1281707B1 (en) * 2001-08-02 2004-12-29 Infosint Sa Process for the preparation of 5-subtituted isobenzofurans
GR1004635B (el) * 2001-08-14 2004-07-14 H@Αlundbeckαa@Sαα Μεθοδοσαπαρασκευησατησασιταλοπραμης@αα
EP1288211A1 (en) * 2001-08-28 2003-03-05 Sekhsaria Chemicals Ltd. Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
WO2003057132A2 (en) 2002-01-07 2003-07-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
GB2387844B (en) * 2002-02-27 2005-05-11 Matrix Lab Ltd Separation of impurities from a crude mixture of citalopram
HU0200980D0 (cs) 2002-03-14 2002-05-29 Gabor S Pal Dr
BG65515B1 (bg) * 2002-07-26 2008-10-31 H. Lundbeck A/S Метод за получаване на 5-цианофталид
AU2002330730A1 (en) * 2002-08-14 2004-03-03 Natco Pharma Limited Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
ITMI20030479A1 (it) * 2003-03-13 2004-09-14 Adorkem Technology S P A Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano.
CA2519629A1 (en) 2003-03-21 2004-09-30 H. Lundbeck A/S Intermediates for the preparation of citalopram and escitalopram
EP1486492A3 (en) 2003-06-10 2005-02-23 Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran.
PT1506963E (pt) * 2003-10-28 2005-08-31 Adorkem Technology Spa Processo para a preparacao de citalopram
DE05815687T1 (de) 2004-08-23 2007-10-18 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Verfahren zur herstellung von citalopram und enantiomeren
US7834201B2 (en) 2005-06-22 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
TWI347942B (en) 2005-06-22 2011-09-01 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base
US9339500B2 (en) * 2008-03-04 2016-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating vasomotor symptoms

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (cs) 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
DK213290D0 (da) * 1990-09-06 1990-09-06 Lundbeck & Co As H Treatment of cerebrovascular disorders
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299920B6 (cs) * 1998-10-20 2008-12-29 H. Lundbeck A/S Zpusob výroby citalopramu
CZ300257B6 (cs) * 1999-01-29 2009-04-01 H. Lundbeck A/S Zpusob výroby 5-kyanoftalidu

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002509526A (ja) 2002-03-26
AU6609898A (en) 1998-05-29
CA2291067C (en) 2002-07-30
CZ200062A3 (cs) 2000-07-12
SK32000A3 (en) 2000-07-11
DK1015416T3 (da) 2001-11-05
PT1015416E (pt) 2002-03-28
KR20010021516A (ko) 2001-03-15
SK283309B6 (sk) 2003-05-02
NO20000008L (no) 2000-01-03
EP1015416B1 (en) 2001-09-19
HU228744B1 (en) 2013-05-28
BG104116A (en) 2000-12-29
HUP0003177A3 (en) 2002-12-28
BG64823B1 (bg) 2006-05-31
TR200000066T2 (tr) 2000-11-21
NO20000008D0 (no) 2000-01-03
DE69801764D1 (de) 2001-10-25
NZ501737A (en) 2001-10-26
DE69801764T2 (de) 2002-07-04
IS2023B (is) 2005-08-15
HUP0003177A2 (hu) 2001-04-28
CN1206207C (zh) 2005-06-15
ATE205824T1 (de) 2001-10-15
EP1015416A2 (en) 2000-07-05
NO322146B1 (no) 2006-08-21
ES2148120T1 (es) 2000-10-16
JP3526581B2 (ja) 2004-05-17
ES2148120T3 (es) 2002-01-16
WO1998019513A3 (en) 2000-05-04
EA001728B1 (ru) 2001-08-27
DE1015416T1 (de) 2000-10-05
KR100357975B1 (ko) 2002-10-25
WO1998019513A2 (en) 1998-05-14
CN1495157A (zh) 2004-05-12
IL153125A (en) 2008-11-03
CA2291067A1 (en) 1998-05-14
EA200000102A1 (ru) 2000-06-26
US6229026B1 (en) 2001-05-08
IL133511A0 (en) 2001-04-30
IL133511A (en) 2004-05-12
IS5300A (is) 1999-12-14
AU737610B2 (en) 2001-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291440B6 (cs) Způsob výroby citalopramu
JP3813820B2 (ja) シタロプラムの製造方法
AU738526B2 (en) Method for the preparation of citalopram
US6407267B1 (en) Method for the preparation of citalopram
BG65574B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам
EA004033B1 (ru) Способ получения циталопрама
US6566540B2 (en) Method for the preparation of citalopram or S-citalopram
US20060009515A1 (en) Process and intermediates for preparing escitalopram
MXPA99011854A (en) Method for the preparation of citalopram
CZ20012246A3 (cs) Způsob výroby citalopramu
BG64901B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам
BG104487A (bg) Метод за получаване на циталопрам
KR20010031940A (ko) 시탈로프람의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20140303