CZ291440B6 - Způsob výroby citalopramu - Google Patents
Způsob výroby citalopramu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291440B6 CZ291440B6 CZ200062A CZ200062A CZ291440B6 CZ 291440 B6 CZ291440 B6 CZ 291440B6 CZ 200062 A CZ200062 A CZ 200062A CZ 200062 A CZ200062 A CZ 200062A CZ 291440 B6 CZ291440 B6 CZ 291440B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- process according
- compound
- citalopram
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- -1 magnesium halide Chemical class 0.000 claims description 17
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical compound C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- RAQLQVDNIKWBRL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 RAQLQVDNIKWBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPBCOBPKMKJUSG-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 OPBCOBPKMKJUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- MFIGVHWSIDOXJO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 MFIGVHWSIDOXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KODZXHHZJHSMQJ-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.C(C)(C)(C)OC(=O)C=1C=C2COC(C2=CC1)(C1=CC=C(C=C1)F)CCCN(C)C Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.C(C)(C)(C)OC(=O)C=1C=C2COC(C2=CC1)(C1=CC=C(C=C1)F)CCCN(C)C KODZXHHZJHSMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N Citalopram Oxalate Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- UKNIIKRIOBJACS-UHFFFAOYSA-N butyl 3-oxo-1h-2-benzofuran-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCCCC)OC(=O)C2=C1 UKNIIKRIOBJACS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M magnesium;n,n-dimethylpropan-1-amine;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CN(C)CC[CH2-] NGPAITITALWALP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MODICZDQBKABBG-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound O1CC2=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 MODICZDQBKABBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- PSLUXAPHYNSOSH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 PSLUXAPHYNSOSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Zp sob v²roby citalopramu, kter² zahrnuje n sleduj c kroky: slou enina vzorce IV, kde R.sup.1.n. je C.sub.1-6.n. alkyl a X je O nebo NH, se ponech postupn reagovat s Grignardov²m inidlem 4-halogenfluorfenylu a Grignardov²m inidlem 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu, provede se uzav°en kruhu z skan slou eniny vzorce V, kde R.sup.1.n. a X jsou jak definov no v²Üe a z skan² 1,3-dihydroizobenzofuran se p°evede na odpov daj c 5-kyanoderiv t, tj. citalopram.\
Description
Způsob výroby citalopramu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby dobře známého antidepresivního léčiva citalopramu, l-[3-(dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitrilu a meziproduktů používaných při tomto způsobu.
Dosavadní stav techniky
Citalopram je dobře známé antidepresivní léčivo, které je již na trhu několik let a které má následující strukturu:
CH3
CH3 (I).
Jde o selektivní inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptaminu; 5-HT) s centrálním působením a tedy s antidepresivními účinky. Antidepresivní účinnost sloučeniny byla popisována v několika publikacích, například J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychofarmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478- 486. Později bylo popisováno, že tato sloučenina má také účinky při léčení demence a cerebrovaskulámích onemocnění, EP-A 474 580.
Citalopram byl poprvé popsán vDE2 657 271, který odpovídá US 4 136 193. Tento patent popisuje výrobu citalopramu a uvádí další způsob, který může být pro výrobu citalopramu použit.
Podle popsaného způsobu reaguje odpovídající l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitril s 3-(N,N-dimethylamino)propylchloridem v přítomnosti methylensulfinylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí látka byla vyrobena zodpovídajícího 5-bromderivátu reakcí s kyanidem měďným.
Podle tohoto způsobu, který se popisuje pouze obecně, může být citalopram získán uzavřením kruhu sloučeniny:
CH3
I
CH3 (II)
-1 CZ 291440 B6
V přítomnosti dehydratačního činidla a následnou výměnou skupiny 5-brom s kyanidem měďným. Výchozí látka vzorce II se získá z 5-bromftalidu dvěma za sebou následujícími Grignardovými reakcemi, tj. s 4-fluorfenylmagneziumchloridem, popřípadě N,N-dimethylaminopropylmagneziumchloridem.
Nová a překvapivá metoda a meziprodukt pro výrobu citalopramu se popisují v US patentu č. 4 650 884, podle kterého se u meziproduktu vzorce
provede reakce uzavření kruhu dehydratací silnou kyselinou sírovou pro získání citalopramu. Meziprodukt vzorce III byl získán z 5-kyanoftalidu dvěma za sebou následujícími Grignardovými reakcemi, tj. s 4-fluorfenylmagneziumhalogenidem, případně N,N-dimethylaminopropylmagneziumhalogenidem.
Konečně se v US patentu č. 4 943 590 popisují způsoby výroby jednotlivých enantiomerů citalopramu, přičemž z uvedeného patentu také vyplývá, že uzavření kruhu meziproduktu vzorce III může být provedeno za bazických podmínek.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že citalopram může být vyráběn výhodným a bezpečným způsobem použitím běžných výchozích látek.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se tedy týká nového způsobu výroby citalopramu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, který zahrnuje následující kroky: sloučenina vzorce IV
(IV), kde R1 je C]_6 alkyl a X je O nebo NH, se ponechá postupně reagovat s Grignardovým činidlem 4-halogenfluorfenylu, za získání sloučeniny vzorce IVa
-2CZ 291440 B6
(IVa), kde R1 a X jsou jak definováno výše, a s Grignardovým činidlem 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu, a provede se uzavření kruhu u získané sloučeniny vzorce V
CH3
CH3 (V), kde R1 a X jsou jak definováno výše, a Získaná sloučenina vzorce VI
(VI), kde R a X jsou jak definováno výše, se převede na odpovídající 5-kyanoderivát, tedy citalopram, který se izoluje ve formě báze nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález nové meziprodukty vzorců IVa, popřípadě V.
V dalším provedení předkládaného vynálezu se poskytují nové meziprodukty vzorce VI.
V celé přihlášce a nárocích znamená alkyl rozvětvenou nebo nerozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku včetně, jako je methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2,2-dimethyl-l-ethyl a 2-methyl- 1-propyl.
Grignardova činidla 4-halogenfluorfenylu, která mohou být použita v prvním kroku, jsou magneziumhalogenidy, jako je chlorid, bromid nebo jodid. S výhodou se používá magneziumbromid, Grignardova činidla 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu, která mohou být použita,
-3CZ 291440 B6 jsou magneziumhalogenidy, jako je chlorid, bromid nebo jodid, s výhodou magneziumbromid. Meziprodukt vzorce IVa může nebo nemusí být izolován. S výhodou se tyto dvě reakce provádějí postupně bez izolace meziproduktu.
Uzavření kruhu sloučeniny vzorce V se provádí kyselinou nebo přes labilní ester bází. Uzavření kruhu v kyselých podmínkách se provádí anorganickou kyselinou, jako je kyselina sírová nebo fosforečná, nebo organickou kyselinou, jako je kyselina methylsulfonová, p-toluensulfonová nebo trifluoroctová. Uzavření kruhu za bazických podmínek se provádí přes labilní ester, jako je methansulfonyl-, p-toluensulfonyl- 10-kafrsulfonyl-, trifluoracetyl- nebo trifluormethansulfonylester s přidáním báze, jako je triethylamin, dimethylanilin, pyridin atd. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou za chlazení, zvláště přibližně při 0 °C, a s výhodou se provádí v jediném reaktoru (one-pot), tj. s esterifikací a současným přidáním báze.
Jestliže X je O, konverze skupiny R-X-CO- na kyanovou skupinu se s výhodou provádí přes odpovídající amidovou skupinu, která se potom převádí na kyanovou skupinu stejným způsobem jako sloučeniny vzorce VI, ve kterých X je NH.
Reakce skupiny R'-X-CO- (X=O) na amid se provádí hydrolýzou kyselinou nebo bází a následnou přeměnou na chlorid kyseliny a amidací reakcí s amoniakem nebo alkylaminem, s výhodou t-butylaminem. Kyselá hydrolýza může být prováděna použitím jakékoli vhodné kyseliny, jako je HBr, HC1, HBr/kyselina octová. Hydrolýza v bazickém prostředí může být prováděna jakoukoli vhodnou bází, jako je K2CO3, NaOH, KOH atd. Konverze na amid může být také dosaženo reakcí esteru (X=O) s amoniakem nebo alkylaminem pod tlakem a za zahřívání.
Amid se přeměňuje na kyanoskupinu běžnou nitrilovou syntézou. Získaný amid nebo amid vzorce V, kde X je NH, se s výhodou převádí na kyanovou sloučeninu, tj. citalopram, reakcí s dehydratačním činidlem, nejvýhodněji thionylchloridem, chloridem fosforečným atd.
Alternativně je možno ester, tj. sloučeninu vzorce VI, kde X je O, hydrolyzovat a potom ponechat reagovat s chlorsulfonylizokyanátem za vytvoření nitrilu.
Způsob podle vynálezu může být prováděn s izolací nebo bez izolace meziproduktů.
Způsobu podle vynálezu je možno použít pro výrobu aktivního (S)-enantiomeru citalopramu.
V tomto případě se sloučenina vzorce V dělí na opticky aktivní enantiomery analogickým postupem jako byl popsán v US patentu č. 4 943 590 za získání (S)-enantiomeru sloučeniny vzorce V, který se použije při reakci uzavření kruhu v kroku c). Jednotlivé enantiomery meziproduktů vzorců V, popřípadě VI, jsou tedy uvedenými vzorci zahrnuty také.
Další reakční podmínky, rozpouštědla atd. jsou běžné podmínky používané při provádění těchto reakcí a odborník v oboru je může snadno určit.
Výchozí látky vzorce IV jsou běžně dostupné nebo mohou být vyrobeny z 5-karboxyftalidu reakcí s thionylchloridem a potom Ci_6 alkanolem nebo Ci_6 alkylaminem.
5-Karboxyftalid je komerčně dostupný a může být vyroben známými způsoby (Tirouflet, J.; Bull. Soc. Sci. Bratagne 26, 1959,35).
V jednom provedení vynálezu X je O a R1 je ethyl, propyl nebo butyl, s výhodou ethyl, 2-propyl nebo butyl.
V dalším provedení vynálezu X je NH a R1 je ethyl, propyl nebo butyl, s výhodou ethyl, 2-propyl nebo t—butyl, nejvýhodnější t-butyl.
-4CZ 291440 B6
Sloučenina obecného vzorce I může být použita ve formě volné báze nebo jako její farmakologicky přijatelná adiční sůl s kyselinou. Jako adiční soli mohou být použity soli vytvořené s organickými nebo anorganickými kyselinami. Příklady takových organických solí jsou soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou, stejně jako s 8-halotheofyliny, například 8-bromtheofylin. Příklady těchto anorganických solí a jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami mohou být vyrobeny v oboru známými způsoby. Báze se ponechá reagovat buď s vypočteným množstvím kyseliny v rozpouštědle mísitelném s vodou jako je aceton nebo ethanol s následnou izolací soli koncentrací a ochlazením nebo s nadbytkem kyseliny v rozpouštědle nemísitelném s vodou, jako je ethylether, ethylacetát nebo dichlormethan, přičemž se sůl odděluje samovolně.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být podávány jakýmkoli vhodným způsobem a v jakékoli vhodné formě, například orálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo parenterálně ve formě obvyklých sterilních roztoků pro injekce.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být vyrobeny v oboru běžnými způsoby. Tablety je například možno vyrábět mícháním aktivní složky s obvyklými adjuvantními látkami a/nebo ředidly a následným lisováním směsi na běžném tabletovacím stroji. Mezi příklady adjuvantních látek nebo ředidel je možno uvést: kukuřičný škrob, bramborový škrob, talek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, gumy apod. Je možno použít jakýchkoliv dalších adjuvantních látek nebo dalších barviv, aromatických látek, ochranných látek atd. za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnými složkami.
Roztoky pro injekce mohou být vyrobeny rozpouštěním účinné složky a případných aditiv v části rozpouštědla pro injekce, s výhodou sterilní vodě, nastavením objemu roztoku na požadovanou hodnotu, sterilizaci roztoku a plněním do vhodných ampulí nebo lahviček. Je možno přidat jakékoli vhodné aditivum běžně používané v oboru, jako jsou látky upravující osmotický tlak, ochranné látky, antioxidanty apod.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-terc.-Butoxykarbonylftalid
5-Karboxyftalid (100 g, 0,56 mol) se suspenduje v pyridinu (1 200 ml). Přidá se p-toluensulfonylchlorid (211 g, 1,12 mol) a směs se míchá 30 min při pokojové teplotě. Přidá se terc-butanol (54 g, 0,73 mol) a reakční směs se ponechá při pokojové teplotě za důkladného míchání 3 dny. Čirý roztok se vlije do ledové vody a vysrážené krystaly se odfiltrují. Produkt se rekrystalizuje z 2-propanolu (500 ml). Výtěžek: 123 g, 94 %. Teplota nástupu DSC 151,5 °C.
Příklad 2
5-(2-Propyloxykarbonyl)ftalid
-5CZ 291440 B6
Způsob A): 5-karboxyfitalid (36 g, 0,2 mol) se suspenduje v thionylchloridu (100 ml). Přidá se DMF (1,5 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem 1 hod. Přidá se toluen (200 ml) a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Přidá se 2-propanol (200 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem 30 min. Po ochlazení na 0 °C se krystaly odfiltrují a promyjí chladným 2-propanolem (50 ml). Výtěžek: 38 g, 87 %. Teplota nástupu DSC 144 °C.
Způsob B): 5-Ethoxykarbonylftalid (52 g, 0,25 mol) se suspenduje v 2-propanolu (1 000 ml). Přidá se Ti(iPrO)4 (38 g, 0,14 mol) a směs se vaří pod zpětným chladičem 3 hod. Reakční směs se ochladí na 0 °C a krystaly jsou odfiltrovány a promyty chladným 2-propanolem (70 ml). Výtěžek: 47 g, 85 %. Teplota nástupu DSC 144 °C.
Příklad 3
5-terc.-Butylkarbamylftalid
5-Karboxyftalid (36 g, 0,2 mol) se suspenduje v thionylchloridu (100 ml). Přidá se DMF (1,5 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem 1 hod. Přidá se toluen (200 ml) a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v THF (200 ml) a přidá k roztoku terc-butylaminu (31 g, 0,42 mol) v THF (200 ml) při 5 °C. Směs se ponechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá se přes noc. Reakční směs se potom vlije do ledové vody (400 ml) a vysrážené krystaly se odfiltrují. Krystaly se promyjí vodou (100 ml). Výtěžek: 41 g, 87 %. Teplota nástupu DSC 189,5 °C.
Příklad 4
Oxalátterc-butyl l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl}-l,3-dihydroizobenzofuran-5— karboxylátu
Roztok 4-fluorfenylmagneziumbromidu připravený z 4-fluorbrombenzenu (31,5 g, 0,18 mol) a hořčíkových hoblin (5,1 g, 0,21 mol) v suchém THF (150 ml) se po kapkách přidává k suspenzi 5-terc-butoxykarbonylftalidu (35,1 g, 0,15 mol) v suchém THF (150 ml). Teplota se udržuje pod 5 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs míchá 3 hod při pokojové teplotě.
Do reakční směsi se přidá roztok druhého Grignardova činidla vyrobený z 3-dimethylaminopropylchloridu (21,9 g, 0,18 mol) a hořčíkových hoblin (5,1 g, 0,21 mol) v suchém THF (150 ml). Teplota se udržuje pod 10 °C po celou dobu přidávání. Reakce se ponechá probíhat přes noc při pokojové teplotě za míchání.
Reakční směs se vlije do ledové vody (300 ml) a nasyceného roztoku chloridu amonného (100 ml). THF se odpaří ve vakuu. Přidá se ethylacetát (300 ml) a organická fáze se oddělí a promyje vodou (2 x 100 ml) a roztokem soli (50 ml). Organická fáze se extrahuje 2M HC1 (2 x 100 ml). K vodné fázi se přidá 4M NaOH (100 ml) za získání konečné hodnoty pH 9 nebo vyšší.
Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (400 ml) a organická fáze se promyje vodou (100 ml), roztokem soli (50 ml) a suší MgSO4 (20 g).
K organické fázi se přidá triethylamin (45,5 g, 0,45 mol) a roztok se ochladí na 5 °C. Po kapkách se přidá methansulfonylchlorid (19,5 g, 0,17 mol) v ethylacetátu (100 ml) a po ukončení přidávání se reakční směs ponechá 1 hod za míchání. Reakční směs se promyje 0,lM NaOH (2 x 100 ml) a organická fáze se suší (MgSO4, 10 g) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Takto získaný materiál (15 g v názvu uvedené sloučeniny jako její volné báze) se rozpustí v acetonu (120 ml) a ponechá reagovat s bezvodou kyselinou šťavelovou (13,5 g, 0,15 mol) rozpuštěnou v acetonu (120 ml). Směs se udržuje při pokojové teplotě přes noc a vysrážený oxalát se
-6CZ 291440 B6 odfiltruje. Výtěžek: 34 g, 43 %. Teplota nástupu DSC 172 °C. 'HNMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,43 (1H, m), 1,47-1,57 (10 H, s+m), 2,21 (2H,t, J = 10 Hz), 2,63 (6H, s), 2,97 (2H,t, J= 10 Hz), 5,14 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,22 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,16 (2H, t, J= 8,5 Hz), 7,56 (2H, dt, J = 1,2 Hz, J = 8,5 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,82 (1H, s), 8,86 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Anal. vypočt. pro CmH^NjFjOt: C, 63,78; H, 6,60; N, 2,86. Nalezeno C, 63,95; H, 6,51; N, 3,14.
Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny z 5-(2-propyloxykarbonyl)-ftalidu, popřípadě 5-(ethoxykarbonyl)ftalidu:
Oxalát 2-propyl l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5karboxylátu
Výtěžek 20 g, (42 %) z acetonu. Teplota nástupu DSC: 79 °C. ‘H NMR (DMSÓ-d6, 250 MHz): 1,40 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,40 - 1,60 (2H, m), 2,20 (2H, t, J = 10 Hz), 2,63 (6H, s), 2,98 (2H, t, J = 10 Hz), 5,12 (1H, heptet, J = 6,5 Hz), 5,15 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,24 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,18 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,57 (2H, dt, J = 1,2 Hz J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, d, 8,5 Hz), 7,88 (1H, s), 8,90 (1H, d,J = 8,5Hz).
Anal. vypočt. pro C23H28N,FiO3, 1,1 (COOH)2: C, 62,41; H, 6,27; N, 2.90. Nalezeno C, 62,41; H, 6,34; N, 3,21.
Oxalát ethyl l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l ,3-dihydroizobenzofuran-5-karboxylátu
Výtěžek 14,1 g (30 %) z acetonu. Teplota nástupu DSC 148 °C. ‘H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,44 (1H, m), 1,55 (1H, m), 2,22 (2H, t, J = 10 Hz), 2,64 (6H, s), 3,00 (2H, t, J = 10 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,5 Hz), 5,15 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,23 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,88 (2H, dt, J = 1,2 Hz, J = 8,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,89 (1H, s), 8,92 (1H, d, J = 8,5 Hz).
Anal. vypočt. pro CmH^NF^, 1,5 H2O: C, 59,00; H, 6,40; N, 2,86. Nalezeno C, 58,99; H, 5,93; N, 2,92.
Příklad 5
Oxalát 5-(terc-butylkarbonyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuranu
Roztok 4-fluorfenylmagneziumbromidu, připravený z 4-fluorbrombenzenu (42 g, 0,24 mol) a hořčíkových hoblin (7 g, 0,29 mol) v suchém THF (120 ml) se přidává po kapkách k suspenzi 5-terc-butylkarbamylftalidu (23,3 g, 0,1 mol) v suchém THF (120 ml). Teplota se udržuje pod 5 °C. Po ukončení přidávání se reakční směs míchá 3 hod při pokojové teplotě.
Do reakční směsi se přidá roztok druhého Grignardova činidla vyrobený z 3-dimethylaminopropylchloridu (14,6 g, 0,12 mol) a hořčíkových hoblin (3,4 g, 0,14 mol) v suchém THF (100 ml). Teplota se udržuje pod 10 °C po celou dobu přidávání. Reakční směs se ponechá stát za míchání při pokojové teplotě přes noc.
Reakční směs se vlije do ledové vody (250 ml) a nasyceného roztoku chloridu amonného (100 ml). THF se odpaří ve vakuu. Přidá se ethylacetát (300 ml) a organická fáze se oddělí a promyje vodou (2 x 100 ml) a roztokem solí (50 ml). Organická fáze se extrahuje 2M HC1 (2 x 100 ml). K vodné fázi se přidá 4M NaOH (100 ml) pro získání konečné hodnoty pH 9 nebo
-7CZ 291440 B6 vyšší. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (400 ml) a organická fáze se promyje vodou (100 ml), roztokem soli (50 ml) a suší MgSO4 (20 g).
K organické fázi se přidá triethylamin (45,5 g, 0,45 mol) a roztok se ochladí na 5 °C. Po kapkách se přidá methansulfonylchlorid (19,5 g, 0,17 mol) v ethylacetátu (100 ml) a reakční směs se ponechá po přidání 1 hodinu za míchání. Reakční směs se promyje 0,lMNaOH (2 x 100 ml) a organická fáze se suší (MgSO4, 10 g) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Takto získaný materiál (15 g v názvu uvedené sloučeniny jako její volné báze) se rozpustí v acetonu (100 ml) a smísí s bezvodou kyselinou šťavelovou (10 g, 0,11 mol) rozpuštěnou v acetonu (100 ml). Směs se ponechá za míchání při pokojové teplotě 3 dny a vysrážený oxalát se odfiltruje. Výtěžek: 7 g, 14 %. Teplota nástupu DSC 167 °C. ’HNMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,35 (9H, s), 1.37 - 1.58 (2H, m+m), 2,21 (2H, t, J= 10 Hz), 2,61 (6H, s), 2,96 (2H, t, J= 10 Hz), 5,12 (1H. d, J = 12,5 Hz), 5,20 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,15 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7.57 (2H, dt, J = 1,3 Hz J = 8,5 Hz), 7,67 - 7,75 (3H, s+br s+d, J = 8,5 Hz).
Anal. vypočt. pro C26H32N1F1O7: C, 63,91; H, 6,82; N, 5,73. Nalezeno C, 63,53; H, 6,82; H, 5,81.
Příklad 6
Oxalát l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5-karbonitrilu
Způsob A): Oxalát terc-butyl l-[3-(dimethylaminopropyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran-5-karboxylátu (20 g, 0,048 mol) se rozpustí v kyselině octové (100 ml). Přidá se HBr (20 ml, 33 % v AcOH) a směs se ponechá míchat 10 min. Rozpouštědla jsou odstraněna ve vakuu a zbytek se odpařuje spolu s toluenem (100 ml). Zbytek se rozpustí v toluenu (80 ml) a thionylchloridu (80 ml). Přidá se DMF (1 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem 1 hod. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (100 ml). Smích® se NH4OH (100 ml, 25 % ve vodě) a led (100 g) a směs se nechá reagovat za dobrého míchání 30 min. Organická fáze se promyje vodou (50 ml) a roztokem soli (20 ml) a suší MgSO4 (10 g). Rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v thionylchloridu (40 ml) a vaří pod zpětným chladičem 2 hod. Přidá se toluen (100 ml) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Přidá se toluen (100 ml) a organická fáze se promyje 2N NaOH (100 ml) a vodou (50 ml). Rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Získaný produkt se čistí bleskovou chromatografií za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako volné báze jako oleje.
Sůl kyseliny šťavelové se krystalizuje z acetonu. Výtěžek: 9,0 g (43 %). Teplota nástupu DSC 156 °C. ’HNMR (DMSO-dé, 500 MHz): 1,40 (1H, m), 1,50 (1H, m), 2,21 (2H, t, J = 10 Hz), 2,61 (6H, s), 2,95 (2H, t, J = 10 Hz), 5,15 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,22 (1H, d, J = 12,5 Hz), 7,17 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,58 (2H, dt, J = 1,2 Hz, J = 8,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,82 (lH,s).
Anal. vypočt. pro C22H23N2F1O5: C, 63,75; H, 5,60; N, 6,76. Nalezeno C, 63,12; H, 6,59; N 6,66.
Způsob B): Oxalát 5-(terc-butylkarbamyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3dihydroizobenzofuranu (1 g, 0,002 mol) se rozpustí v thionylchloridu (10 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem 2 hod. Přidá se toluen (10 ml) a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (15 ml). Přidá se směs NH4OH (5 ml, 25 % ve vodě) a ledu (5 g) a fáze se rozdělí. Organická fáze se promyje vodou (10 ml) a suší MgSO4. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu krystalizuje v názvu uvedená sloučenina z acetonu. Výtěžek 0,66 g, 78 %. Teplota nástupu DSC 156 °C.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že skupina X je O.
- 3. Způsob podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m , že skupina X je NH.
- 4. Způsob podle nároku2 nebo 3, vyznačující se tím, že R1 je ethyl, propyl nebo butyl, s výhodou ethyl, 2-propyl nebo t-butyl, nejvýhodněji t-butyl.
- 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že jako Grignardovo činidlo se použije magneziumhalogenid, s výhodou chlorid, bromid nebo jodid.5 1. Způsob výroby citalopramu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vy zn a č uj í c í se t í m , že zahrnuje následující kroky: sloučenina vzorce IV (IV), kde R1 je C]_6 alkyl a X je O nebo NH, se ponechá postupně reagovat s Grignardovým činidlem 4-halogenfluorfenylu za získání sloučeniny vzorce IVa ioOF (IVa), kde R1 a X jsou jak definováno výše, a Grignardovým činidlem 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu se provede uzavření kruhu získané sloučeniny vzorce V (V), kde R1 a X jsou jak definováno výše, a získaná sloučenina vzorce VI (VI),-9CZ 291440 B6 kde R1 a X jsou jak definováno výše, se převede na odpovídající 5-kyanoderivát, tedy citalopram, který se izoluje ve formě báze nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačuj ící se t í m , že jako Grignardovo činidlo v prvním 15 kroku se použije magneziumbromidová sůl.
- 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako Grignardovo činidlo v druhém kroku se použije magneziumchlorid.20
- 8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, v y z n a č u j í c í se t í m, že uzavření kruhu sloučeniny V se provede uzavřením kruhu v kyselém prostředí provedeným anorganickou kyselinou jako je kyselina sírová nebo fosforečná nebo organickou kyselinou jako je kyselina methylsulfonová, p-toluensulfonová nebo trifluoroctová.25
- 9. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že uzavření kruhu sloučeniny vzorce V se provede uzavřením kruhu v bazickém prostředí přes labilní ester, s výhodou se současnou esterifíkací a přidáním báze.10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že jako labilní ester se,použije.30 methansulfonyl-, ρ-toluensulfonyl-, 10-kafrsulfonyl-, trifluoracetyl- nebo trifluormethansulfonylester a jako báze se použije triethylamin, dimethylanilin nebo pyridin.11. Způsob podle nároku 2, vy z n a č u j í c í se tím, že X je O a přeměna skupiny R-X-CO- na kyanoskupinu se provede přes odpovídající amidovou skupinu.12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že reakce skupiny R-X-CO- na amidovou skupinu se provede hydrolýzou kyselinou nebo bází, následnou přeměnou na chlorid kyseliny a amidací reakcí s amoniakem nebo alkylaminem, s výhodou s t-butylaminem.4013. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že hydrolýza se provede použitím vhodné kyseliny, jako je HBr, HCi, HBr/kyselina octová.14. Způsob podle nároku 12, vy z n ač u j í c í se t í m , že hydrolýza se provede použitím vhodné báze, s výhodou K2CO3, NaOH nebo KOH.15. Způsob podle nároku 9, vyznaču j ící se t í m , že reakce skupiny R’-X-CO- na amid se provede reakcí esteru s amoniakem nebo alkylaminem za tlaku a zahřívání.16. Způsob podle některého z nároků 11 až 14, vyznačující se tím, že amid se50 převede na kyanoskupinu reakcí s dehydratačním činidlem, s výhodou thionylchloridem nebo chloridem fosforečným.17. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, v y z n a č u j í c í se t í m , že před použitím při reakci uzavření kruhu se sloučenina vzorce V rozdělí na opticky aktivní enantiomery za získání55 (S)-enantiomeru.-10CZ 291440 B618. Meziprodukt pro výrobu citalopramu vzorce IVa (IVa), kde R1 je Ci_6 alkyl aXje O nebo NH.19. Meziprodukt pro výrobu citalopramu vzorce VCH3CH-j (V), kde R1 je C|_6 alkyl a X je O nebo NH.
- 10 20. Meziprodukt pro výrobu citalopramu vzorce VI (VI), kde R1 je Ci-é alkyl a X je O nebo NH.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5278897P | 1997-07-08 | 1997-07-08 | |
| DK82697 | 1997-07-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200062A3 CZ200062A3 (cs) | 2000-07-12 |
| CZ291440B6 true CZ291440B6 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=26064729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ200062A CZ291440B6 (cs) | 1997-07-08 | 1998-03-03 | Způsob výroby citalopramu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6229026B1 (cs) |
| EP (1) | EP1015416B1 (cs) |
| JP (1) | JP3526581B2 (cs) |
| KR (1) | KR100357975B1 (cs) |
| CN (1) | CN1206207C (cs) |
| AT (1) | ATE205824T1 (cs) |
| AU (1) | AU737610B2 (cs) |
| BG (1) | BG64823B1 (cs) |
| CA (1) | CA2291067C (cs) |
| CZ (1) | CZ291440B6 (cs) |
| DE (2) | DE69801764T2 (cs) |
| DK (1) | DK1015416T3 (cs) |
| EA (1) | EA001728B1 (cs) |
| ES (1) | ES2148120T3 (cs) |
| HU (1) | HU228744B1 (cs) |
| IL (2) | IL133511A (cs) |
| IS (1) | IS2023B (cs) |
| NO (1) | NO322146B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ501737A (cs) |
| PT (1) | PT1015416E (cs) |
| SK (1) | SK283309B6 (cs) |
| TR (1) | TR200000066T2 (cs) |
| WO (1) | WO1998019513A2 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299920B6 (cs) * | 1998-10-20 | 2008-12-29 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby citalopramu |
| CZ300257B6 (cs) * | 1999-01-29 | 2009-04-01 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby 5-kyanoftalidu |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| AU764161B2 (en) | 1998-12-23 | 2003-08-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| WO1999030548A2 (en) | 1999-04-14 | 1999-06-24 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| US6245782B1 (en) | 1999-05-17 | 2001-06-12 | Heartdrug Research L.L.C. | Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991486A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
| AU742554B2 (en) | 1999-10-25 | 2002-01-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| SI1298124T1 (sl) | 1999-10-25 | 2007-08-31 | Lundbeck & Co As H | Postopek za pripravo citaloprama |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| EA004742B1 (ru) | 1999-12-28 | 2004-08-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| SK11052002A3 (sk) * | 1999-12-30 | 2003-01-09 | H. Lundbeck A/S | Spôsob prípravy medziproduktu pri príprave citalopramu |
| EA005134B1 (ru) | 2000-01-14 | 2004-12-30 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения 5-цианофталида |
| IT1317729B1 (it) * | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Norpharma S P A | Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide. |
| FR2805812A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| SK14522002A3 (sk) | 2000-03-13 | 2003-03-04 | H. Lundbeck A/S | Spôsob prípravy citalopramu a citalopram pripravený týmto spôsobom |
| NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB2357762B (en) | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| SK14602002A3 (sk) | 2000-03-13 | 2003-02-04 | H. Lundbeck A/S | Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty |
| IL151488A0 (en) | 2000-03-14 | 2003-04-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| AT5093U1 (de) * | 2000-03-16 | 2002-03-25 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| FI20011621L (fi) * | 2000-08-18 | 2002-02-19 | Lundbeck & Co As H | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
| IT1319686B1 (it) * | 2000-12-12 | 2003-10-23 | C D Farmasint S R L | Procedimento di preparazione di citalopram. |
| SK286283B6 (sk) | 2000-12-22 | 2008-06-06 | H. Lundbeck A/S | Spôsob výroby čisteného citalopramu |
| DE10112828C1 (de) * | 2000-12-28 | 2002-11-21 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von Citalopram |
| MXPA01013336A (es) | 2000-12-28 | 2002-07-09 | Lundbeck & Co As H | Proceso para la preparacion de citalopram puro. |
| EP1355897A1 (en) | 2001-01-30 | 2003-10-29 | Orion Corporation Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
| BG65271B1 (bg) * | 2001-06-18 | 2007-11-30 | H. Lundbeck A/S | Метод за получаване на циталопрам |
| IN192057B (cs) * | 2001-07-19 | 2004-02-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| RS8304A (en) | 2001-07-31 | 2006-12-15 | H.Lundbeck A/S. | Crystalline composition containing escitalopram |
| EP1281707B1 (en) * | 2001-08-02 | 2004-12-29 | Infosint Sa | Process for the preparation of 5-subtituted isobenzofurans |
| GR1004635B (el) * | 2001-08-14 | 2004-07-14 | H@Αlundbeckαa@Sαα | Μεθοδοσαπαρασκευησατησασιταλοπραμης@αα |
| EP1288211A1 (en) * | 2001-08-28 | 2003-03-05 | Sekhsaria Chemicals Ltd. | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| AU2003222435A1 (en) | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| GB2387844B (en) * | 2002-02-27 | 2005-05-11 | Matrix Lab Ltd | Separation of impurities from a crude mixture of citalopram |
| HU0200980D0 (cs) * | 2002-03-14 | 2002-05-29 | Gabor S Pal Dr | |
| BG65515B1 (bg) * | 2002-07-26 | 2008-10-31 | H. Lundbeck A/S | Метод за получаване на 5-цианофталид |
| AU2002330730A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-03-03 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of high purity citalopram and its pharmaceutically acceptable salts |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| ITMI20030479A1 (it) * | 2003-03-13 | 2004-09-14 | Adorkem Technology S P A | Procedimento per la preparazione di un ciano-isobenzofurano. |
| US7687645B2 (en) | 2003-03-21 | 2010-03-30 | H. Lundbeck A/S | Intermediates for the preparation of citalopram and escitalopram |
| EP1486492A3 (en) | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
| DE60300502T2 (de) * | 2003-10-28 | 2006-02-23 | Adorkem Technology S.P.A., Costa Volpino | Verfahren zur Herstellung von Citalopram |
| EP2141156A1 (en) | 2004-08-23 | 2010-01-06 | Sun Pharma Global FZE | Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers |
| TWI358407B (en) | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
| US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
| WO2009111031A2 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating vasomotor symptoms |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (cs) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) * | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| DK213290D0 (da) * | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| NZ243065A (en) | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1998
- 1998-03-03 PT PT98905125T patent/PT1015416E/pt unknown
- 1998-03-03 CZ CZ200062A patent/CZ291440B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 DK DK98905125T patent/DK1015416T3/da active
- 1998-03-03 TR TR2000/00066T patent/TR200000066T2/xx unknown
- 1998-03-03 ES ES98905125T patent/ES2148120T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 EP EP98905125A patent/EP1015416B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 IL IL13351198A patent/IL133511A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 WO PCT/DK1998/000081 patent/WO1998019513A2/en active IP Right Grant
- 1998-03-03 DE DE69801764T patent/DE69801764T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 EA EA200000102A patent/EA001728B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 AU AU66098/98A patent/AU737610B2/en not_active Ceased
- 1998-03-03 AT AT98905125T patent/ATE205824T1/de active
- 1998-03-03 NZ NZ501737A patent/NZ501737A/en unknown
- 1998-03-03 JP JP52097198A patent/JP3526581B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-03 DE DE1015416T patent/DE1015416T1/de active Pending
- 1998-03-03 CN CNB2003101164072A patent/CN1206207C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-03 HU HU0003177A patent/HU228744B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 KR KR1020007000063A patent/KR100357975B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-03 SK SK3-2000A patent/SK283309B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 CA CA002291067A patent/CA2291067C/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-12-14 IS IS5300A patent/IS2023B/is unknown
-
2000
- 2000-01-03 NO NO20000008A patent/NO322146B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 US US09/479,832 patent/US6229026B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-31 BG BG104116A patent/BG64823B1/bg unknown
-
2002
- 2002-11-27 IL IL153125A patent/IL153125A/en not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ299920B6 (cs) * | 1998-10-20 | 2008-12-29 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby citalopramu |
| CZ300257B6 (cs) * | 1999-01-29 | 2009-04-01 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby 5-kyanoftalidu |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291440B6 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
| JP3813820B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| US6407267B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| CZ296533B6 (cs) | Zpusob výroby citalopramu | |
| BG65574B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
| EA004033B1 (ru) | Способ получения циталопрама | |
| US6566540B2 (en) | Method for the preparation of citalopram or S-citalopram | |
| US20060009515A1 (en) | Process and intermediates for preparing escitalopram | |
| HUP0003666A2 (en) | Method for the preparation of citalopram and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA99011854A (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| HK1035369A (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| CZ20012246A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
| BG64901B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
| BG104487A (bg) | Метод за получаване на циталопрам |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140303 |