CN1761659A - 用于制备西酞普兰和依他普仑的中间体 - Google Patents

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CN1761659A CNA2004800075106A CN200480007510A CN1761659A CN 1761659 A CN1761659 A CN 1761659A CN A2004800075106 A CNA2004800075106 A CN A2004800075106A CN 200480007510 A CN200480007510 A CN 200480007510A CN 1761659 A CN1761659 A CN 1761659A
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A·卡斯特林
F·斯布洛吉奥
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J·扎农
S·索加尔德
R·E·洪布勒
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Abstract

本发明公开了制备5－烷氧羰基phthtalides的方法。5－烷氧羰基phthtalides可用于合成公知抗抑郁剂西酞普兰和依他普仑的合成。制备式(III)烷氧羰基phtalide的方法包括：(a)将式(VIIIa)化合物与甲醛和发烟硫酸反应，以及(b)向步骤(a)的反应中加入醇R3－OH；其中式(IIIa)化合物中的X和Y可各自独立地选自OR1、OR2、卤素(如Cl、Br、I)和NR；其中R、R1和R2独立地为H、C－ 1－6烷基或苯基。

Description

用于制备西酞普兰和依他普仑的中间体
本发明涉及用于制备抗抑郁药剂西酞普兰，1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈的中间体的制备方法。
背景技术
西酞普兰是公知的抗抑郁药剂，目前已在市场上销售了数年。西酞普兰具有如下结构(I)：
Figure A20048000751000091
其为选择性中枢活性复合胺(5-羟色胺，5-HT)再吸收抑制剂，因此具有抗抑郁剂活性。该化合物的抗抑郁剂活性已经报告在几篇出版物中，如J.Hyttel，Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.，1982，6，277-295和A.Gravem，Acta Psychiatr.Scand.，1987，75，478-486。
西酞普兰可根据将5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮连续进行两次Grignard反应，即与分别与4-氟苯基卤化镁和N，N-二甲氨基丙基卤化镁反应，再将所得式(II)化合物通过与强硫酸进行脱水而进行闭环反应，由US4,650,884描述的方法制备。
西酞普兰的对映体可通过US 4,943,590描述的方法制备，即通过分离式(II)中间体的对映体，并为了获得所需的对映体，进行对映体选择性闭环反应。
由此，5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮是制备西酞普兰和依他普仑的重要中间体，而且通过便利的方法且以有效的成本途径，生产质量适宜的这种物质是非常重要的。
一种制备5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法先前已描述在Tirouflet，Bull.Soc.Sci.Bretagne，26，1951，35及Levy and Stephen，J.Chem.Soc.，1931，867中。
WO 00/39112描述了一种由5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮制备5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，其中在存在酸的条件下，利用醇R-OH处理5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮，得到对应于式(HI)化合物的酯，亦即R3对应于R，R公开为C1-6烷基或苯基。
Figure A20048000751000101
在WO 00/39112中，C1-6被定义为含一至六个碳原子的直链或支链烷基，包括如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。WO 00/39112也公开了制备5-乙氧羰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，该方法包括将5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮悬浮在乙醇中，加入POCl3，接着在回流温度下加热5小时。滤出沉淀，利用乙醇洗涤。类似地，5-乙氧羰基-2-苯并[c]呋喃酮可通过下述方法制备：将5-氯-2-苯并[c]呋喃酮悬浮在乙醇中，加热混合物至回流15分钟，接着冷却、过滤，利用乙醇洗涤收集的沉淀。
进一步地，WO 00/39112描述了利用氨或C1-6烷胺如叔丁胺进行胺化反应，将式(III)化合物转变成式(IV)酰胺；其中R为H或C1-6烷基。
Figure A20048000751000111
最后，在WO 00/39112中，式(IV)酰胺与脱水剂如SOCl2反应，得到式(V)5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮。
Figure A20048000751000112
JP 62185070 A2描述了利用邻苯二甲酰亚胺治疗心绞痛。
由5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮制备5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的进一步方法描述在WO 00/044738中。描述制备西酞普兰的方法的参考文献还可参见WO 98/19513和WO 98/19511。
由式(VII)对苯二甲酸制备式(VI)5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的方法描述在如US 6,403,813、US 6,458,973、US 3,607,884及Forney，L.S，J.Org.Chem.1970，35，p.1695-1696中。
由此，US 3,607,884公开了制备5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，该方法包括将对苯二甲酸与甲醛和SO3反应，接着加入水。US 3,607,884也描述了公开了甲醛与对苯二甲酸和SO3的方法，然后冷却并注入到醇(如甲醇或乙醇)中；该美国专利描述到由此可生成5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮对应的酯，该酯接着再转变成5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮。Fomey，L.S，J.Org.Chem.1970，35，p.1695-1696和US 3,607,884进一步公开了通过酯化5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮而制备5-甲氧羰基phtalide和5-乙氧羰基phtalide的方法。另一方法描述在Anzalone L.and Hirsch J.A，J.Org.Chem.1985，50，2128-2133中，其中酯取代的2-苯并[c]呋喃酮由2-甲基对苯二甲酸二乙酯制得。
Forney，L.S，J.Org.Chem.1970，35，p.1695-1696公开了在密闭玻璃管中，通过加热至150℃2小时，对苯二甲酸(式VII)、三噁烷和硫酸反应；冷却玻璃管，打开，将内容物注入到甲醇中，浓缩，注入到水中，萃取至二氯甲烷中。该产物的收率公开为83.2％对苯二甲酸二甲酯和1.1％5-甲氧羰基phtalide。
进一步地，发烟硫酸、对苯二甲酸和甲醛的反应也公开在Forney，L.S，J.Org.Chem.1971，36，p.689-693中。WO 9916743公开了含烷氧羰基基团的化合物，这些化合物对应于式III。
Sugimori，A.and Yashima，T，Chemistry Letters，1980，483-486描述了芳香酸酯在醇溶液中进行γ射线辐射反应，例如对苯二甲酸二甲酯的辐射反应。该文献公开了对应于其中R3为甲基的式(III)化合物的结构式。类似地，Anzalone L.and Hirsch J.A.，J.Org.Chem 1985，2128-2133描述了由2-甲基对苯二甲酸二乙酯制备对应于其中R3为乙基的式(III)化合物的方法。
本发明的一个方面就是提供了一种在不需要5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的条件下制备5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的新方法。
发明详述
如上文所述，本发明简化了生产5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的公知方法，该化合物为制造药物西酞普兰和依他普仑的中间体。替代先前生产5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，本发明提供了制造非常适用于下游生产西酞普兰/依他普仑及其中间体的烷氧羰基phtalides的方法。该研制方法适于大规模生产，可以得到高纯度和高收率的烷氧羰基phtalides。另一方面，本发明提供了生产适于制造西酞普兰或依他普仑的中间体的改进制造方法。在本发明优选的实施方案中，如这里描述的烷氧羰基phtalides的过滤性能得到改善，特别是与5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮相比。在另外的实施方案中，如这里描述的烷氧羰基phtalides的溶解性能得到改善，特别是与5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮相比。
由此，本发明提供了制备式(III)烷氧羰基phtalide的方法，
Figure A20048000751000131
该方法包括步骤：
(a)将式(VIII)化合物与甲醛和发烟硫酸反应；
Figure A20048000751000132
以及
(b)向步骤(a)的反应中加入醇R3-OH，由此利用醇使反应骤冷；
其中R1和R2独立选自H和C1-6烷基，R3为C1-6烷基或苯基。
这里使用的术语C1-6烷基是指含1至6个碳原子的直链或支链烷基，包括但不局限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、异己基和正己基。前缀n表示碳原子形成没有支化的连续链。如上文所述，R3为C1-6烷基或苯基。因此，在本发明实施方案中，R3为乙基或正丁基；或R3为C4-烷基，优选正丁基。在本发明的另一方面，R3不为甲基，不为乙基，或既不为甲基也不为乙基。在本发明优选的实施方案中，如上文所述，R3为C3-6-烷基；或R3为C4-6-烷基。C4-6烷基可以如选自正丁基、异戊基、正戊基、新戊基、异己基3-甲基戊基、正己基，优选正丁基。
如上文所述，R1和R2独立选自H和C1-6烷基。在优选的实施方案中，R1和R2独立选自H、甲基、乙基和正丁基。在另一实施方案中，R1不同于R2。在一个实施方案中，不是R1和R2均为H，也就是说，在本发明中，R1和R2如这里所描述，条件是R1和R2不均为H。在优选的实施方案中，R1等同于R2，如R1和R2相同地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基，优选地，R1和R2相同地为甲基、乙基或正丁基。在本发明另一实施方案中，R1和R2为H。
实施方案的进一步实例为：R1和R2相同地为甲基或正丁基及R3为乙基或正丁基；R1和R2相同地为甲基或正丁基及R3为乙基；R1和R2相同地为甲基或正丁基及R3为正丁基；R1和R2为甲基及R3为乙基或正丁基；R1和R2为正丁基及R3为乙基或正丁基；R1和R2为甲基及R3为乙基；R1和R2为正丁基及R3为乙基；或R1和R2为正丁基及R3为正丁基；
-R1和R2为H，及R3既不为甲基也不为乙基；
-R1和R2为H，及R3为C3-6-烷基或C4-6-烷基，优选C4-烷基，优选正丁基；
-R1和R2为甲基，及R3为C3-6-烷基或C4-6-烷基，优选R3为C4-烷基，优选正丁基；以及
-R1和R2为乙基，及R3为C3-6-烷基或C4-6-烷基，优选R3为C4-烷基，优选正丁基。
在本发明说明书和权利要求书中使用的术语“甲醛”是指式CH2O的甲醛及其低聚物和聚合物。甲醛可以是气体，但优选液体或固体形式，如多聚甲醛、三噁烷或三(氧基亚甲基)。在优选的实施方案中，甲醛以其固体形式的一种使用，如其式(IX)的前体1，3，5-三噁烷或多聚甲醛。
Figure A20048000751000141
优选地，在步骤(a)中，每当量式(VIII)化合物使用1-3当量甲醛，如1-2.5、1-2或1-1.5当量甲醛。
式(VIII)化合物可以市购，或通过本领域普通技术人员公知的任何适宜方法制备，如J.Chem.Soc.；77；1900；278。例如，对苯二甲酸，即其中R1和R2为H的式(VIII)化合物，可以市购，也可通过几种公知的方法制备，如通过催化氧化对-二甲苯制得。对苯二甲酸可通过本领域技术人员公知的方法转变成式(VIII)酯，其中R1和R2独立选自C1-6-烷基。
在广泛的方面，本发明涉及式(VIIIa)化合物在这里描述的本发明所有方法中的用途，式(VIIIa)化合物代替了式(VIII)化合物。
式(VIIIa)中的X和Y可独立地选自OH、C1-6-烷氧基、卤素(如Cl、Br、I)和NR；其中R为H或C1-6-烷基。人们应当可以理解，上下文C1-6-烷氧基中的C1-6-烷基部分可以被指为式(VIII)中的R1和R2。明显地，当X和Y独立地选自OH和C1-6-烷氧基时，式(VIIIa)等同于这里描述的式(VIII)。
因此，在本发明范围内，利用对苯二甲酰二氯(式B)替代这里描述的本发明任何方法中的式(VIII)化合物。对苯二甲酰二氯可以市购。
Figure A20048000751000152
那些本领域技术人员知道如何通过常规方法制造其中R1和R2为C1-6-烷基形式的式(VIII)化合物，如对苯二甲酸或对苯二甲酰二氯。
本发明发现，对苯二甲酰二卤，特别是对苯二甲酰氯在发烟硫酸中的溶解度大于对苯二甲酸。此外，由该起始原料(即这里公开的步骤(a))衍生的反应混合物具有良好的工业规模生产性能。例如，与使用对苯二甲酸的类似方法比较，当使用对苯二甲酰二氯作为起始原料时，泡沫显著减少。还有，当使用对苯二甲酰二氯作为起始原料时，步骤(a)的反应混合物可在加入醇之前冷却至室温，而当使用对苯二甲酸作为起始原料时，该步骤需要在更高温度下进行。
由此，在另一实施方案中，步骤(a)反应混合物在加入醇之前，被冷却至小于40℃的温度，如小于35℃，小于30℃，例如在15-30℃范围内，比如18-30℃或18-25℃。
因此，在本发明描述的方法中，步骤(a)在小于40℃温度下进行，如小于35℃，小于30℃，例如在15-30℃范围内，比如18-30℃或18-25℃，优选在室温下进行。
发烟硫酸也可称为发烟的硫酸，即含SO3的硫酸。这里所使用的发烟硫酸可以是市购发烟硫酸，如下列是从Aldricll/Fluka购置的发烟硫酸：12-17％SO3(发烟的硫酸)＝15％发烟硫酸；18-24％SO3(发烟的硫酸)＝20％发烟硫酸；27-33％SO3(发烟的硫酸)＝30％发烟硫酸。
在本发明优选的实施方案中，发烟硫酸至少包含15％SO3，例如15-65％SO3的范围，如12-17％SO3；16-18％SO3，例如低于20％，但优选高于14％。在另一实施方案中，优选发烟硫酸包含至少20％SO3，例如20-40％的范围，22-33％或25-30％。百分比用来表示存在的SO3的含量，亦即例如上述″12-17％″SO3(发烟的硫酸)中的15％发烟硫酸。
因此，在优选的实施方案中，这里描述的步骤(a)发烟硫酸的用量为每1kg式(VIII)化合物1-8l，如1.5-6l/kg；1.5-4l/kg；1.5-3.5l/kg，优选1.5-3.5l/kg的范围。优选地，步骤(a)SO3的用量为每当量式(VIII)化合物1-2.5当量，如1-2或1.25-1.75当量。
步骤(a)与(b)之间优选不进行过滤步骤。由此，在这里描述的本发明实施方案中，在加入醇的步骤(b)之前，步骤(a)的产物不进行分离步骤。进一步地，在一实施方案中，反应步骤(a)和/或(b)不在密闭容器中进行，特别不在密闭玻璃管中进行。
步骤(a)反应优选在高温下进行，如下列温度范围：115℃-175℃；120℃-165℃；115℃-150℃；115℃-145℃，优选120℃-140℃。在本发明进一步的实施方案中，步骤(a)在相对高温下进行，优选在高于145℃下进行，如温度范围150℃-175℃，例如150℃-160℃。在本发明另一实施方案中，在步骤(a)中，在加入甲醛(优选多聚甲醛)前，将式(VIII)化合物的反烟硫酸溶液加热至这里描述的温度，参照实施例6。
当使用具有SO3低含量的发烟硫酸时，如小于20％SO3(例如范围16-19％SO3或16-18％SO3)，步骤(a)的温度可方便地相对较高，如高于145℃的温度范围，例如范围150℃-175℃，如150℃-160℃。当使用具有SO3相对高含量的发烟硫酸时，如等于或大于20％SO3(例如范围20-40％；22-33％或25-30％SO3)，步骤(a)温度可方便地较低如温度范围115℃-145℃；120℃-145℃或120℃-140℃。
步骤(a)反应时间，即在加入醇的步骤(b)之前的时间，必须允许进行所需的反应。优选地，步骤(a)反应进行至少1小时，优选1-24小时，如2-18小时，2-10小时，更优选2-5小时。
步骤(b)优选在等于醇沸点的温度下进行。当用于骤冷的醇为正丁醇时，步骤(b)的温度优选地为60-110℃的范围，如70-110℃，优选75℃-100℃或75℃-85℃的范围。
在利用醇骤冷步骤(b)反应之后，优选将反应冷却至较低的温度，从而有助于结晶，如降至低于40℃。
优选地，将步骤(b)烷氧羰基phtalide进行分离步骤，优选得到基本分离的产物。烷氧羰基phtalide可通过过滤分离，或者通过滗析分离。由此本发明优选的方法包括通过过滤收集烷氧羰基phtalide。本发明方法得到的烷氧羰基phtalide也可通过洗涤进一步纯化，如在通过过滤收集产物后加入醇和/或水。在进一步的实施方案中，本发明包括通过加入有机溶剂(如甲苯，任意地与高级烷烃，如庚烷)和水合溶剂(如水)纯化烷氧羰基phtalide，由此将烷氧羰基phtalide萃取至有机相，优选通过过滤收集萃取的烷氧羰基phtalide。在进一步的实施方案中，本发明的方法包括通过在甲苯和庚烷的混合物中溶解纯化烷氧羰基phtalide，如丁氧羰基phtalide；通过冷却而沉淀；过滤，然后干燥所得产物。本发明方法还包括下述步骤：加入NaOH至pH大约为4，从而除去反应的邻苯二甲酸，然后过滤。如果需要的话，可通过如在甲苯和庚烷的混合物或在甲醇中重结晶而纯化。
二-2-苯并[c]呋喃酮(式A)杂质可通过这类以式(VIII)化合物为起始原料的反应生成。
Figure A20048000751000181
优选地将二-2-苯并[c]呋喃酮杂质除去。这可通过下述步骤有力地进行：将粗的烷氧羰基plitalide(如丁氧羰基phtalide)产物溶解在甲苯和庚烷的混合物中(如每份粗的丁氧羰基phtalide，2体积甲苯和2体积庚烷)；加热混合物至80℃；利用活性碳和过滤助剂如过滤机预涂层材料处理，并在该温度下进行压滤；在5小时时间内，冷却所得混合物至25℃；在过滤纯化产物前，将其保持在25℃下2小时。所描述的纯化方法可使得粗产物中二-2-苯并[c]呋喃酮的含量在纯化产物中降至5％至小于0.3％。为了接着生产西酞普兰/依他普仑制备式(III)烷氧羰基phtahlide，而不是制备5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的一个进一步的优点在于纯化二-2-苯并[c]呋喃酮杂质的产物可通过有机溶剂沉淀而得，从而使得当从粗的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮中除去二-2-苯并[c]呋喃酮时，比从水溶液中获得的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮产物更容易干燥。
进一步优选干燥由本发明方法得到的烷氧羰基phtalide，即将其进行干燥步骤而降至液体含量，优选通过过滤收集沉淀。通过本发明方法制得的产物优选以粉末形式存在，次存在形式是指基本为干燥颗粒的聚集，即水份含量低于大约10％(重量)，优选低于8％(重量)，如低于6％(重量)、4％(重量)。
优选地，由这里描述的本发明方法制得的烷氧羰基phtalide产物通过HPLC测定的纯度至少为20％，优选为50％，如至少75％、至少85％，或至少90％。由本发明方法制得的烷氧羰基phtalide产物通过HPLC测定的纯度小于99％，或小于98％、小于95％，如小于90％。在另一实施方案中，由本发明方法制得的烷氧羰基phtalide产物的纯度为80-99％，如90-98％，例如95-98％或80-95％。
本发明烷氧羰基phtalide产物可方便地用于生产5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮。由此，本发明烷氧羰基phtalide产物可通过利用氨或C1-6-烷胺(如叔丁胺)转化为式(IV)酰胺，其中R为H或C1-6-烷基。
Figure A20048000751000191
式(IV)酰胺然后与脱水剂如SOCl2反应，得到5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮。
由此，本发明还涉及以本发明方法制得的烷氧羰基phtalide为起始原料合成5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，亦即本发明特别包括其中R1、R2和R3如上文定义的实施方案。由此，在特别优选的实施方案中，R3为C3-6-烷基；R3为C4-6-烷基；或R3为C4-烷基，优选正丁基。类似地，本发明的范围还包括制备5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，该方法包括这里描述的制备式(III)烷氧羰基phtalide的方法。本发明的范围合成西酞普兰或依他普仑的方法，该方法包括本发明合成5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法。如文所述，本发明的重要价值在于提供了用于制备如5-氰基phtahlide中间体的方法，该方法与公知的通过5-羧基phthlide制备5-氰基phtahlide的方法比较，只包括一个步骤。
因此，本发明进一步方面涉及由这里描述的式(III)烷氧羰基phtalide合成西酞普兰或依他普仑的方法，特别是烷氧羰基phtalide通过这里描述的方法制备，亦即本发明范围包括其中R1、R2和R3如这里定义的实施方案。在特别优选的实施方案中，R3为C3-6-烷基；R3为C4-6-烷基；或R3为C4-烷基，优选正丁基。
如上文所述，西酞普兰为外消旋物，而依他普仑为基本上不含R-对映体形式的S-对映体形式。依他普仑可通过US 4,943,590描述的方法制备，即通过分离式(II)中间体的对映体，并为获得所需对映体而进行选择性闭环反应而制得。
本发明广泛的方面涉及本发明方法用于制备药物如(但不局限于)西酞普兰或依他普仑的用途。
本发明发现，对苯二甲酸二烷基酯，如对苯二甲酸二甲酯和二乙酯及对苯二甲酰二卤化物(如对苯二甲酰二氯(式B))在发烟硫酸中的溶解度比对苯二甲酸大。由此，在优选的实施方案中，式(VIII)中的R1和R2不为氢，类似地，式(VIIIa)中X和Y不为OH。
本发明也发现，与5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮相比，式III(即R3＝正丁基)正丁酯具有更好的过滤性能和更大的溶解度。由此，在优选的实施方案中，具有一个或多个这类特征的酯可用作生产西酞普兰或依他普仑的起始原料，有利地开槽这里描述的中间体5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮。由此，本发明的一个方面涉及制备适于合成西酞普兰或依他普仑的中间体的方法，所述方法包括步骤：
(i)制备式(III)烷氧羰基phtalide，
Figure A20048000751000201
其中R3为这里描述的C1-6-烷基，如C3-6-烷基或C4-6-烷基，例如C4-烷基，优选正丁基；
(ii)将式(III)烷氧羰基phtalide进行分离步骤，所述分离步骤优选包括过滤步骤。
步骤(i)的烷氧羰基phtalide可通过这里描述的任何方法制备，即步骤(a)和(b)；利用通过包括步骤(c)酯化式(VI)5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的方法制备。
Figure A20048000751000202
5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮可通过下述文献描述的方法制备：US3,607,884；US 6,403,813；US 6,458,973；DE 2630927；或Forney，L.S，J.Org.Chem.1970，35，p.1695-1696。优选地，步骤(c)的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮可通过下述方法制备：(d)将式(VIII)化合物，其中R1和R2如这里所定义，与甲醛和发烟硫酸反应；以及(e)加入水溶液，优选水。由此R1和R2优选地独立选自H和C1-6-烷基。如上文所述，在优选的实施方案中，R1和R2独立选自氢、甲基、乙基和正丁基。在进一步的实施方案中，R1不同于R2。在一个实施方案中，R1和R2中的至少一个不为H。在本发明另一实施方案中，R1等同于R2，如R1和R2相同地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基，优选R1和R2相同地为甲基、乙基或正丁基。在本发明再一实施方案中R1和R2为H。如上文所述，本发明范围还包括这里描述的方法，其中使用式(B)化合物，而不是使用式(VIII)化合物。
优选地，5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮并不干燥，即在步骤(c)之前，将其不进行干燥步骤，如烤箱或在上下真空过滤器上干燥。在优选的实施方案中，制得的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮不在步骤(c)酯化之前通过过滤进行分离。在优选的实施方案中，在共沸干燥(如利用甲苯或其它提供类似作用的有机溶剂)后，5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮在步骤(c)中转化成相应的酯。
酯化步骤(c)可通过下述方法得到：
(i)在存在酸的条件下，利用醇R3-OH处理5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮，其中R3如这里定义，优选无机酸或路易斯酸，如HCl、H2SO4、POCl3、PCl5或SOCl2；或
(ii)通过与醇R3-OH反应，由相应的式(X)酰氯得到，其中R3如式(III)所定义，所述酰氯优选通过利用纯POCl3、PCl5或SOCl2或在适宜溶剂(如甲苯或含催化剂量N，N-二甲基甲酰胺的甲苯)中利用POCl3、PCl5或SOCl2处理制得。
人们应当理解，用于“用于制备适于合成西酞普兰或依他普仑的中间体的方法”中的术语“中间体”包括5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮，以及同样还包括烷氧羰基phtalide。因此，烷氧羰基phtalide可进行进一步的处理步骤，如这里描述的合成5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮并最终得到西酞普兰和依他普仑的步骤。
人们应当理解，上述用于制备适于合成西酞普兰或依他普仑的中间体的方法可适用上述用于本发明制备烷氧羰基phtalide的方法的任何对应处理条件，特别是进一步纯化步骤，如通过洗涤、重结晶、另外过滤和干燥烷氧羰基phtalide产物的纯化步骤。此外，上述烷氧羰基phtalide的优选性能可类似地应用于通过本发明说明书中步骤(i)和(ii)的方法制得的烷氧羰基phtalide，如所述的水份含量和纯度性能。
在其广泛的方面，本发明涉及式(III)烷氧羰基phtalide，
其中R3如这里定义，为C1-C6-烷基或苯基。由此，本发明也涉及可获得的或通过这里描述的本发明方法获得的烷氧羰基phtalide产物。
本发明还涉及制备5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，该方法包括步骤：(i)在150℃-175℃温度范围内，优选150℃-160℃温度范围，将对苯二甲酸与甲醛，优选多聚甲醛和发烟硫酸反应；(ii)加入水溶液，优选水；以及(iii)一个或多个分离步骤，如过滤。在进一步的实施方案中，甲醛类(如多聚甲醛)的用量、反应时间等如本发明公开的制备式(III)烷氧羰基phtalide的方法中所述，即本发明制备5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的方法的适当修正。优选地，在进行步骤(ii)之前，将步骤(i)反应混合物冷却至低于水的沸点的温度。本发明这方面内容可在实施例6中进一步得到说明。
二-2-苯并[c]呋喃酮杂质(式A)可通过下述方法从羧基phtalide中去除。将粗羧基-2-苯并[c]呋喃酮悬浮在水(如5倍体积)中，通过加入三乙胺，将pH调节至9。另一方法，利用氢氧化钠调节悬浮液至大约pH6，再利用三乙胺调节至pH9。加入过滤助剂，酸化后分离纯产物。所述方法可将二-2-苯并[c]呋喃酮在纯产物中的含量从10％以上降至0.2％以下。所述方法的另一优点在于，由于在使用三乙胺替代氢氧化钠调节pH时的总体积显著降低，其产率提高。
本发明进一步通过下列实施例得到说明，但这些实施例不是用来限制本发明的保护范围。
实施例
实施例15-乙氧羰基phtalide
在125℃下，在搅拌条件下加热发烟硫酸(20-25％SO3，800g)、对苯二甲酸二甲酯(234g)和多聚甲醛(48g)5小时。将反应混合物冷却至70℃，将其注入到具有室温的乙醇(1.6L)。回流加热混合物1.5小时，之后加入冰(800g)。搅拌悬浮液过夜，过滤，利用乙醇(150ml)洗涤。将所得产物悬浮在水(800ml)中，利用NaOH(27％)调节pH至4。过滤沉淀，利用水洗涤并干燥。
收率：192
摩尔收率：66.9％(基于HPLC面积％纯度修正)
正如这里所使用，有机反应中的理论收率为反应根据化学方程完全进行所得到的产物总量。收率是指从反应分离的纯产物重量。由此，百分比收率可表示为：
收率(％)＝(产物重量/理论收率)×100×基于HPLC面积(％)的纯度
实施例2 大规模5-乙氧羰基phtalide
将发烟硫酸(20-25％SO3，160L)装入气体反应器(400L)中，并在搅拌条件下，向反应器中加入对苯二甲酸二甲酯(90.7kg)。加入多聚甲醛(18.6kg)，在125℃下，搅动反应混合物5小时。将反应混合物冷却至70℃，加入到含具有环境温度大约20℃的乙醇(620L)。在85-93℃温度下加热混合物1.5小时，冷却至大约80℃，之后加入冰(240kg)。搅拌过夜后，将混合物冷却至15℃，过滤沉淀，利用水(150L)洗涤。将粗的5-乙氧羰基phtalide加入到水(250L)的搅拌混合物中，向该浆状液中加入NaOH(27.7％，大约250L)，至pH大约为4。过滤沉淀，利用水(500L)洗涤并干燥。
收率：83％
实施例3 5-丁氧羰基phtalide
将发烟硫酸(25％SO3，95ml)装入反应器(350ml)。在搅拌条件下，将对苯二甲酸(19.0g；0.11mol)加入到反应器中，混合物加热至60℃。在再搅拌30分钟后，加入对苯二甲酸(31.0g；0.19mol)，加热混合物至100℃1小时。将混合物冷却至25-30℃，分批加入三噁烷(12.0g；0.13mol)，将反应混合物慢慢加热至130-135℃，在该温度下搅动1.5小时，再在155℃下搅动4小时。将反应混合物冷却至40℃，加入到含温度加热至95-100℃的丁醇(150ml)和庚烷(150ml)的反应器中。利用丁醇(85ml)稀释所生成的沉淀，搅拌过夜。过滤饼干燥沉淀。
收率：47.0g
摩尔收率；53.6％(基于HPLC面积％纯度修正)
实施例4 5-丁氧羰基phtalide
将发烟硫酸(25％SO3，95ml)装入反应器(350ml)。在搅拌条件下，将对苯二甲酸(19.0g；0.11mol)加入到反应器中，混合物加热至60℃。在再搅拌30分钟后，加入对苯二甲酸(31.0g；0.19mol)，加热混合物至100℃1小时。将混合物冷却至25-30℃，分批加入三噁烷(12.0g；0.13mol)，将反应混合物慢慢加热至130-135℃，在该温度下搅动1.5小时，再在155℃下搅动4小时。将反应混合物冷却至40℃，在30分钟内，加入到含温度加热至95-100℃的丁醇(300ml)的反应器中。向生成的悬浮液中加入甲苯(100ml)和水(100ml)。分离有机相并浓缩至干，通过在75-80℃下加热，将其再溶解在甲苯(100ml)和庚烷(100ml)中。将混合物冷却至25-30℃30分钟，过滤产物并干燥。
收率33.8g，
摩尔收率：44.3％(基于HPLC面积％纯度修正)
实施例5 5-丁氧羰基phtalide
将发烟硫酸(25％SO3，95ml)装入反应器(350ml)。在搅拌条件下，将对苯二甲酸(19.0g；0.11mol)加入到反应器中，混合物加热至60℃。在再搅拌30分钟后，加入对苯二甲酸(31.0g；0.19mol)，加热混合物至100℃1小时。将混合物冷却至25-30℃，分批加入三噁烷(12.0g；0.13mol)，将反应混合物慢慢加热至120-125℃，在该温度下搅动2小时，再在145℃下搅动4小时。将反应混合物冷却至70℃，在45分钟内，加入到含温度加热至65-70℃的丁醇(350ml)的反应器中。利用丁醇(150ml)稀释生成的沉淀，并在40℃下搅拌过夜。回流加热混合物3小时，冷却至50-55℃，加入水(500ml)和庚烷(500ml)。过滤产物并干燥。
收率：35.4g，
摩尔收率：44.2％(基于HPLC面积％纯度修正)
实施例6 5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮-“高温”
将对苯二甲酸(30g)的发烟硫酸(20-25％SO3，70ml)溶液加热至150℃。在1-2小时内，向该溶液中加入多聚甲醛(8.8g)的发烟硫酸(20-25％SO3，37ml)溶液。反应混合物在150℃下搅拌4小时，冷却至90℃。向混合物中加入水(190ml)，加料速度维持在温度低于100℃。过滤沉淀，利用热水(90-95℃)洗涤，将其悬浮在水(200ml)和过滤机预涂层材料(1.1g)。利用NaOH(大约60ml)调节悬浮液pH至大约7，加入活性碳。过滤混合物，利用水漂洗沉淀。将滤液温度调节至大约85℃，利用硫酸(96％，大约8ml)调节pH至大约2。通过过滤分离沉淀的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮，干燥。
收率：25.7g
摩尔收率：76.4％(基于HPLC面积％纯度修正)
实施例7 大规模制备5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的酯
将143.7kg粗的湿5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮(对应于大约39.5kg干物质)悬浮在甲苯(200L)、1-丁醇(42.5L)和硫酸(3.15L，96％)中。将悬浮液加热至回流(80-85℃)。通过Dean-Stark分水器去除水(104.2kg)，反应混合物的最终温度为110℃。蒸馏浓缩反应混合物，从混合物中除去累计85kg溶剂。冷却至80℃后，向混合物中加入庚烷(110L)，通过加入三乙胺(大约5L)，调节pH至8。将活性碳(1kg)和过滤机预涂层材料(1.5kg)悬浮在庚烷(16L)中，加入到反应器中。调节温度至80℃，压滤。利用水(2×40L)洗涤滤液两次，在5小时内冷却至25℃，在该温度下放置2小时。过滤产物，并利用庚烷(60L)洗涤，干燥。
收率：43.0kg
摩尔收率：88.3％(基于HPLC面积％纯度修正)
实施例8 由对苯二甲酰二氯制备5-丁氧羰基phtalide
将发烟硫酸(25％SO3，50ml)装入反应器(100ml)。在搅拌条件下，将对苯二甲酰二氯(25.0g；0.12mol)加入到反应器中，混合物加热至80℃。在冷却至20℃后，在30分钟内加入三噁烷(44.0mmol)的二氯甲烷(6ml)混合物。将反应混合物在30分钟内加热至90℃，蒸馏二氯甲烷。将反应混合物在1小时内加热至140℃，维持在该温度下5小时，冷却至20℃，在2小时内将其转移至温度加热至75-80℃的正丁醇(250ml)。在冷却至35℃后，过滤所生成的沉淀。利用正丁醇/庚烷50％的混合物洗涤产物，最后利用庚烷洗涤。
收率：14.5g，
摩尔收率：50％(基于HPLC面积％纯度修正)

Claims (58)

1.制备式(III)烷氧羰基phtalide的方法，
Figure A2004800075100002C1
该方法包括步骤：
(a)将式(VIIIa)化合物与甲醛和发烟硫酸反应；
Figure A2004800075100002C2
以及
(b)向步骤(a)的反应中加入醇R3-OH；
其中式(VIIIa)中的X和Y独立选自OR1、OR2、卤素(如Cl、Br、I)和NR；其中R、R1和R2独立地为H或C1-6烷基；以及R3为C1-6烷基或苯基。
2.根据权利要求1的方法，其中式(VIIIa)化合物为式(VIII)化合物，
Figure A2004800075100002C3
其中R1和R2独立选自H和C1-6-烷基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中甲醛为式(IX)1，3，5-三噁烷，
Figure A2004800075100003C1
4.根据权利要求1或2的方法，其中甲醛为多聚甲醛。
5.根据前述任一权利要求的方法，其中R3为C1-6-烷基。
6.根据前述任一权利要求的方法，其中C1-6烷基选自含有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基的基团。
7.根据权利要求1-4任一的方法，其中R3为乙基或正丁基。
8.根据权利要求1-4任一的方法，其中R3为C4-烷基，优选正丁基。
9.根据权利要求1-6任一的方法，其中条件是R3不为甲基。
10.根据权利要求1-6任一的方法，其中条件是R3不为乙基。
11.根据权利要求1-6任一的方法，其中R3为C3-6-烷基；或R3为C4-6-烷基。
12.根据前述任一权利要求的方法，其中R1和R2独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
13.根据权利要求12的方法，其中R1和R2独立选自氢、甲基、乙基和正丁基。
14.根据前述任一权利要求的方法，其中R1和R2中至少之一不为氢。
15.根据权利要求1-13任一的方法，其中R1等同于R2。
16.根据权利要求15的方法，其中R1和R2相同地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
17.根据权利要求15的方法，其中R1和R2相同地为甲基、乙基或正丁基。
18.根据权利要求1-13任一的方法，其中R1和R2为H。
19.根据权利要求1-13任一的方法，其中条件是如果R1和R2为H，则R3不为甲基或乙基。
20.根据权利要求1-4任一的方法，其中R1和R2为H且R3为正丁基；R1和R2为甲基且R3为正丁基；或R1和R2为乙基且R3为正丁基。
21.根据前述任一权利要求的方法，其中步骤(a)中甲醛的用量为每当量式(VIII)化合物1-3当量。
22.根据权利要求20的方法，其中步骤(a)中甲醛的用量为每当量式(VIII)化合物1-2当量，优选1-1.5当量。
23.根据前述任一权利要求的方法，其中步骤(a)中发烟硫酸的用量为每kg式(VIII)化合物1-8l，如1.5-6l/kg；1.5-4l/kg；1.5-3.51l/kg，优选每kg式(VIII)化合物1.5-3.5l范围的发烟硫酸。
24.根据权利要求23的方法，其中步骤(a)中发烟硫酸的用量为每kg式(VIII)化合物1.5-2.5l。
25.根据前述任一权利要求的方法，其中步骤(a)中的发烟硫酸包含18-65％SO3。
26.根据权利要求1-24任一的方法，其中步骤(a)中的发烟硫酸包含16-20％SO3，如16-18％SO3。
27.根据前述任一权利要求的方法，其中步骤(a)的反应进行至少1小时，优选1-24小时的范围，如2-18小时、2-10小时，以及优选2-5小时。
28.根据前述任一权利要求的方法，其中步骤(a)的反应在115℃-175℃温度范围下进行。
29.根据权利要求1-27任一的方法，其中步骤(a)的反应在115℃-150℃温度范围下进行。
30.根据权利要求1-27任一的方法，其中步骤(a)的反应在150℃-175℃温度范围下进行。
31.根据权利要求28-30任一的方法，其中步骤(a)的反应在所述温度下进行至少1小时，优选1-24小时的范围，如2-18小时、2-10小时，以及优选2-5小时。
32.根据前述任一权利要求的方法，其中在步骤(a)中，在加入甲醛，优选于发烟硫酸中的多聚甲醛之前，将式(VIII)化合物的发烟硫酸混合物加热至权利要求28-30任一定义的温度。
33.根据前述任一权利要求的方法，其中步骤(b)在醇的沸点温度下进行。
34.根据权利要求30、引用权利要求30的权利要求31或引用权利要求30的权利要求32的方法，其中发烟硫酸包含16-19％SO3。
35.根据前述任一权利要求的方法，所述方法包括通过过滤收集烷氧羰基phtalide。
36.根据前述任一权利要求的方法，所述方法包括通过加入有机溶剂和水合溶剂，优选水，纯化烷氧羰基phtalide，从而将烷氧羰基phtalide萃取至有机相。
37.根据权利要求36的方法，所述方法包括过滤收集萃取过的烷氧羰基phtalide。
38.根据权利要求35或37的方法，所述方法包括干燥收集的烷氧羰基phtalide。
39.根据权利要求1或引用权利要求1的权利要求3-11或引用权利要求1的权利要求21-38任一的方法，其中式(VIIIa)化合物为式(B)对苯二甲酰二氯。
40.根据权利要求39的方法，其中在加入醇之前，将步骤(a)的反应混合物冷却至低于40℃的温度，如低于35℃、低于30℃，例如15-30℃的范围，如18-30℃或18-25℃，优选室温。
41.根据权利要求40的方法，其中在步骤(b)中，温度范围为75-110℃，优选80℃至100℃的范围。
42.根据权利要求1-41任一的方法，所述方法进一步包括将由所述方法获得的烷氧羰基phtalide转化成式(IV)酰胺，其中R4为H或C1-6-烷基。
Figure A2004800075100006C1
43.根据权利要求42的方法，其中烷氧羰基phtalide通过利用氨或C1-6-烷胺酰化转化成式(IV)酰胺。
44.根据权利要求42或43的方法，其中式(IV)酰胺与脱水剂如SOCl2反应，得到式(V)5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮。
45.一种由权利要求1定义的烷氧羰基phtalide合成5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，该烷氧羰基phtalide通过权利要求1-41任一定义的方法制备。
46.一种合成5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法，该方法包括用于根据权利要求1-41任一方法制备式(III)烷氧羰基phtalide的方法。
47.一种由权利要求1定义的式(III)烷氧羰基phtalide合成西酞普兰或依他普仑的方法，其中烷氧羰基phtalide通过权利要求1-41任一定义的方法制备。
48.一种合成西酞普兰或依他普仑的方法，该方法包括根据权利要求1-41任一方法制备式(III)烷氧羰基phtalide的方法。
49.一种合成西酞普兰或依他普仑的方法，该方法包括用于合成权利要求45-46任一5-氰基-2-苯并[c]呋喃酮的方法。
50.一种制备适于合成西酞普兰或依他普仑中间体的方法，所述方法包括步骤：
(i)制备式(HI)烷氧羰基phtalide，
其中R3为C3-C6-烷基
(ii)将式(III)烷氧羰基phtalide进行分离步骤，所述分离步骤优选地包括过滤步骤。
51.根据权利要求50的方法，其中R3为C4-烷基，优选正丁基。
52.根据权利要求50或51的方法，其中步骤(i)中的烷氧羰基phtalide通过权利要求1-41任一的方法制备，或通过包括酯化式(VI)5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮的步骤的方法制备。
Figure A2004800075100007C2
53.根据权利要求52的方法，其中式(VI)5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮通过下述方法制备，该方法包括：
(a)将权利要求(1)定义的式(VIII)化合物与甲醛和发烟硫酸反应；以及
(b)加入水合溶液，优选水。
54.根据权利要求53的方法，其中式(VIII)化合物中的R1和R2为H。
55.根据权利要求54的方法，其中在酯化步骤之前，所制备的5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮不进行干燥。
56.根据权利要求52-55任一的方法，其中步骤(c)的酯化步骤如下获得：
(i)在存在酸的条件下，利用醇R3-OH处理5-羧基-2-苯并[c]呋喃酮，其中R3如权利要求50或51定义；或
(ii)通过与醇R3-OH反应，由相应的式(X)酰氯获得，其中R3如权利要求50或51定义。
Figure A2004800075100008C1
57.式(III)烷氧羰基phtalide，
Figure A2004800075100008C2
其中R3为C1-6-烷基或苯基。
58.根据权利要求57的烷氧羰基2-苯并[c]呋喃酮，其中R3如权利要求5-11任一的定义。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006090409A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 Kekule Pharma Ltd., An improved process for the preparation of 5 - carboxyphthalide
JP2009511606A (ja) 2005-10-14 2009-03-19 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット エスシタロプラムおよびブプロピオンの低用量の併用を用いる中枢神経系障害の治療方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3607884A (en) 1969-03-11 1971-09-21 Mobil Oil Corp Preparation of 5-carboxyphthalide in liquid sodium trioxide
DE2630927A1 (de) 1976-07-09 1978-01-19 Basf Ag Verfahren zur herstellung von phthalidcarbonsaeure-(5)
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
JPS62185070A (ja) 1986-02-10 1987-08-13 Sankyo Co Ltd フタルイミジン誘導体
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
NZ501737A (en) 1997-07-08 2001-10-26 H Method for the preparation of citalopram using Grignard reagent 4-halogen-fluorophenyl and 3-halogen-N,N-dimethyl-propylamine
CN1120149C (zh) 1997-09-30 2003-09-03 韩国化学研究所 制备邻－(烷氧羰基)苯甲磺酰氯衍生物的方法
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
DK1140886T3 (da) 1998-12-23 2003-07-28 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af 5-cyanophtalid
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
AR026063A1 (es) * 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
IT1317729B1 (it) 2000-01-18 2003-07-15 Norpharma S P A Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide.

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