CN112939987A - 一种茚地普隆中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一茚地普隆中间体的制备方法,属于药物化学技术领域。本发明采用简单廉价的间硝基苯甲醛和三乙胺为原料,通过无过渡金属催化的一锅串联反应,高效高选择性构筑茚地普隆的核心骨架,从而规避异构体的产生,降低了副产物的生成,提高了目标产物的产率,降低了合成成本;后续经过简单的硝基还原修饰制备茚地普隆中间体。另外,所述制备茚地普隆中间体的反应条件温和,操作简便、适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及一种茚地普隆中间体的制备方法。
背景技术
茚地普隆(indiplon),化学名为N-甲基-N-[3-[3-(2-噻吩乙酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]苯基]乙酰胺,是美国Neurocrine公司和辉瑞(Pfizer)公司共同研发的新型吡唑并嘧啶类镇静催眠剂。2006年8月美国FDA批准茚地普隆速释剂型上市。茚地普隆作为一种第三代非苯二氮卓类镇静催眠药,可选择性地与GABAA受体α1亚型作用,是目前广泛应用于临床的扎来普隆的新结构类似物。各项研究表明,茚地普隆吸收迅速,起效快,作用时间短,无明显宿醉作用、反跳性失眠及戒断症状,疗效显著而且耐受性好,不良反应也相应地减少。随着21世纪进入20年代,人们工作和生活节奏的不断加快,失眠症患者将会越来越多,镇静催眠药的需求量也将逐年增加,因此对茚地普隆进行工艺改进并进行规模化生产具有良好的经济效益和重要的社会效益。
茚地普隆具有如下化学结构式:
目前,茚地普隆的合成路线共有六条(化工中间体,2012,1,20-26;CN104016988),值得注意的是其中五条合成路线都以N-甲基-N-[3-[3-(二甲胺基)-1-酮-2-丙烯基]苯基]-乙酰胺6为原料,而该合成茚地普隆的关键原料是由3-乙酰氨基苯乙酮与DMF-DMA反应生成N-[3-[3-(二甲氨基)-1-酮-2-丙烯基]苯基]-乙酰胺,再在NaH作用下,用碘甲烷甲基化制得。
另外,在制备茚地普隆的方法中还用到关键中间体N-甲基-N-(3-(3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)苯基)-乙酰胺5,例如,以乙氧基亚甲基丙二腈为起始原料,经与肼环化、再与N-甲基-N-[3-[3-(二甲胺基)-1-酮-2-丙烯基]苯基]乙酰胺缩合得到中间体5,最后氰基与2-噻吩溴化镁或2-噻吩锂发生加成、水解得到茚地普隆。而目前合成中间体5是采用N-甲基-N-[3-[3-(二甲胺基)-1-酮-2-丙烯基]苯基]-乙酰胺6与3-氨基-4-氰基吡唑缩合,其存在试剂昂贵、环化区域选择性较差、反应时间长、收率低、后处理烦琐等缺点。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足,提供了一种茚地普隆中间体的制备方法,以解决合成中间体N-甲基-N-(3-(3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)苯基)-乙酰胺5采用N-甲基-N-[3-[3-(二甲胺基)-1-酮-2-丙烯基]苯基]乙酰胺6与3-氨基-4-氰基吡唑缩合存在不足的技术问题。
本发明为实现上述目的采用如下技术方案,一种茚地普隆中间体的制备方法,其特征在于具体步骤为:
步骤S1:以间硝基苯甲醛1、3-氨基-4-氰基吡唑2和三乙胺为原料,在碘试剂和氧化剂存在下,制得7-(3-硝基苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-腈3,其合成路线为:
其中碘试剂为碘化铵、N-碘代丁二酰亚胺、单质碘或四丁基碘化铵,氧化剂为二叔丁基过氧化物或过氧化二异丙苯,溶剂为甲苯、氯苯、1,4-二氧六环、乙腈或四氢呋喃;
步骤S2:将7-(3-硝基苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-腈3通过铁粉和冰醋酸一锅还原乙酰化得到化合物4,其合成路线为:
步骤S3:将化合物4通过碘甲烷甲基化得到化合物5即目标产物茚地普隆中间体,其合成路线为:
进一步优选,步骤S1中所述间硝基苯甲醛1、3-氨基-4-氰基吡唑2、三乙胺、碘化铵与二叔丁基过氧化物的投料摩尔比为1:1:2:1:3,所述间硝基苯甲醛1与溶剂的投料配比为1mmol:4mL。
本发明与现有技术相比具有以下优点和有益效果:本发明茚地普隆中间体的制备方法采用简单廉价的间硝基苯甲醛和三乙胺为原料,通过无过渡金属催化的一锅串联反应,高效高选择性构筑茚地普隆的核心骨架,从而规避异构体的产生,降低了副产物的生成,提高了目标产物的产率,降低了合成成本;后续经过简单的硝基还原修饰制备茚地普隆中间体。另外,所述制备茚地普隆中间体的反应条件温和,操作简便、适合于工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明,但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
化合物3的制备
在35mL密封管中加入间硝基苯甲醛1(75.5mg,0.5mmol)、3-氨基-4-氰基吡唑2(54mg,0.5mmol)、三乙胺(101mg,1mmol)、碘化铵(72.5mg,0.5mmol)、二叔丁基过氧化物(219mg,1.5mmol)和甲苯(2mL),然后置于130℃油浴中搅拌反应10h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用质量浓度为10%的Na2S2O3溶液和饱和食盐水依次洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,过硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯=3/1,v/v)得到黄色固体产物化合物3(114mg,86%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)8.97(d,J=1.6Hz,1H),8.95(d,J=4.8Hz,1H),8.88(s,1H),8.48(dd,J=8.0,2.0Hz,2H),7.92(t,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=4.4Hz,1H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)153.9,150.9,147.5,147.4,145.3,136.2,130.9,130.4,126.2,124.8,113.3,111.3,81.7;HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C13H8N5O2:266.0673;found:266.0674。
实施例2
化合物4的制备
在三颈瓶中投入铁粉(184.8mg,3.3mmol)和冰乙酸(20mL),搅拌,加热至回流酸化10min,滴加化合物3(265mg,1mmol)的冰醋酸(25mL)溶液。维持回流状态,滴加完成后,回流4h。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,干燥得白色固体化合物4(230mg,83%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)10.25(s,1H),8.89(d,J=4.4Hz,1H),8.86(s,1H),8.32(t,J=1.8Hz,1H),7.85–7.81(m,1H),7.70–7.67(m,1H),7.54(t,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=4.8Hz,1H),2.08(s,3H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)168.7,153.8,151.1,147.5,147.3,139.4,129.9,129.1,124.3,122.0,119.9,113.5,110.7,81.4,24.0;HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcd for C15H11N5NaO:300.0856;found:300.0854。
实施例3
化合物5的制备
在充满氮气的三颈瓶中投入氢化钠(58mg,2.4mmol)和无水DMF(2mL),在冰水浴中搅拌,滴加化合物4(110.8mg,0.4mmol)的DMF(6mL)溶液,滴加完成后反应5min,滴加碘甲烷(568mg,4mmol),继续在冰水浴中搅拌30min。加入50mL水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取(50mL×3),之后有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干,干燥得白色固体化合物5即目标产物茚地普隆中间体(103.6mg,89%)。该化合物的表征数据如下:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.83(d,J=4.4Hz,1H),8.45(s,1H),8.02–7.95(m,2H),7.70(t,J=7.6Hz,1H),7.51(d,J=7.6Hz,1H),7.26(d,J=4.4Hz,1H),3.35(s,3H),2.00(s,3H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ(ppm)170.2,152.6,151.2,147.0,146.9,144.9,130.9,130.3,128.4(3),128.4(1),128.3(8),112.5,109.9,83.5,37.1,22.6;HRMS(ESI):m/z[M+Na]+calcdfor C16H13N5NaO:314.1012;found:314.1012。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点,本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明原理的范围下,所作的任何修改、等同替代和改进等,均应包含在本发明保护的范围内。
Claims (2)
2.根据权利要求1所述的茚地普隆中间体的制备方法,其特征在于:步骤S1中所述间硝基苯甲醛1、3-氨基-4-氰基吡唑2、三乙胺、碘化铵与二叔丁基过氧化物的投料摩尔比为1:1:2:1:3,所述间硝基苯甲醛1与溶剂的投料配比为1mmol:4mL。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114716442A (zh) * | 2022-05-17 | 2022-07-08 | 重庆医科大学 | 5,6-无取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成方法 |
WO2022174540A1 (zh) * | 2021-02-18 | 2022-08-25 | 新乡医学院 | 一种扎来普隆的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1906197A (zh) * | 2004-01-14 | 2007-01-31 | 马林克罗特公司 | 用于合成选择的吡唑并嘧啶的两相方法 |
US20080058351A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-03-06 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Novel heterobicyclic compounds |
CN109912606A (zh) * | 2019-04-16 | 2019-06-21 | 新乡医学院 | 一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法 |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1906197A (zh) * | 2004-01-14 | 2007-01-31 | 马林克罗特公司 | 用于合成选择的吡唑并嘧啶的两相方法 |
US20080058351A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-03-06 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Novel heterobicyclic compounds |
CN109912606A (zh) * | 2019-04-16 | 2019-06-21 | 新乡医学院 | 一种嘧啶并吲唑类化合物的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
AJAM C. SHAIKH,等: "Synthesis of deuterium-labeled zaleplon-d5 as an internal standard", 《J. LABEL COMPD. RADIOPHARM》 * |
STANISLAV RADL,等: "Synthesis of Some Impurities and/or Degradation Products of Zaleplon", 《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022174540A1 (zh) * | 2021-02-18 | 2022-08-25 | 新乡医学院 | 一种扎来普隆的制备方法 |
CN114716442A (zh) * | 2022-05-17 | 2022-07-08 | 重庆医科大学 | 5,6-无取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成方法 |
CN114716442B (zh) * | 2022-05-17 | 2023-09-19 | 重庆医科大学 | 5,6-无取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成方法 |
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