CN100484944C - N4-取代吡唑[4 - Google Patents
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Abstract
一种HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂N4-取代-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪衍生物、制备方法及其药物组合物,属于衍生物类药物技术领域。衍生物具有如下结构通式:其中R为:苄基、单取代苄基、双取代苄基或乙氧羰甲基。衍生物的制备方法包括:中间体合成以及将中间体溶于二甲基甲酰胺中,加入氢化钠,低于10℃搅拌,加入卤烃,反应混合物于25-60℃继续搅拌,冷却后分离提纯,有机溶剂重结晶得到晶体衍生物。本发明的衍生物是结构新颖的杂环体系,具有HIV-1逆转录酶抑制剂的活性,可作为的抗艾滋病药物的先导化合物用于抗艾滋病药物的制备。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂N4-取代-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪衍生物及其制备方法,并将该衍生物与辅料组成药物组合物,属于衍生物类药物技术领域。
(二)背景技术
获得性免疫缺陷综合症俗称艾滋病(Acquried immunodeficiency syndromeAIDS),是由人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus HIV)引起的严重传染性疾病。HIV是一种逆转录病毒,分为HIV-1和HIV-2两种类型。HIV-1逆转录酶(reverse transcriptase RT)在病毒生命周期中起重要作用。病毒通过逆转录酶将单链RNA逆转录为双链DNA,随后病毒DNA迅速整合到宿主RNA中,从而完成转录、翻译等整个生命周期。逆转录酶在病毒生命周期中的独特功能使其成为抗病毒治疗的重要靶点。逆转录酶抑制剂分为两类:核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂。核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)通过与底物的相似性,竞争性地与逆转录酶结合,从而阻断病毒RNA链的延伸,作为链的终止剂而抑制酶的活性;而非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)则是通过与逆转录酶的作用底物三磷酸脱氧核苷作用位点的附近区域非竞争性结合,改变作用位点的构象从而抑制酶的活性。近年来,由于NRTIs类药物副作用导致临床应用的限制以及NNRTIs类药物高效低毒的优势,人们开始更多地关注NNRTIs的发展,参见周婷,谢蓝,HIV非核苷类逆转录酶抑制剂研究进展,药学学报,2004,39:666-672。
NNRTIs是一类结构差异很大,但作用机制相似的化合物。目前已发现几十类特异性抑制HIV-1RT的NNRTIs,包括HEPT类衍生物,TIBO类衍生物,BIRG类衍生物,BHAP类衍生物,TSAO类衍生物,苯并恶唑类衍生物,吲哚类衍生物,TTDs类,喹唑啉酮]类等,并且奈韦拉平(Nevirapine)、依法韦仑(Efavirenz)和地拉夫定(Delavirdine)三种NNRTIs已通过了FDA认证,用于治疗HIV-1感染,参见徐玉文,赵桂森,抗艾滋病药物研究进展,中国药物化学杂志,2002,12:119-124。
取代的噻吩[3,4-e][1,2,4]噻二嗪类衍生物(TTDs)化合物是一类新型的HIV-1RT抑制剂,符合RT-NNRTIs“蝴蝶”模型三维结构适配性的要求,参见德克勒克,非核苷类逆转录酶抑制剂治疗HIV-1感染的前景,药学杂志,1999,54:26-45(Erik De Clercq,Perspectives ofnon-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIs)in the therapy of HIV-1infection,IlFarmaco,1999,54:26-45),其结构式如下:
TTDs先导化合物QM96521(R=H)和RT结合的构象模型很类似于Nevirapine,不但它们的稠合环的位置发生重叠,而且QM96521分子中N4位的氰甲基也模拟了Nevirapine分子中环丙烷基的空间位置。QM96521对HIV-1表现出较高的活性(QM96521,EC50和CC50分别为0.18和126μM,SI=700)。研究发现该类化合物不仅对核苷类抗AIDS药物AZT(3-叠氮脱氧胸苷)耐药病毒株(ADP141)有抑制作用,而且对其它一些非核苷类逆转录酶抑制剂的变异和耐药病毒株(L100I,K103N,V106A)也有一定的抑制作用。
基于以前的构效关系分析和分子模拟实验,得知1,1,3-三氧-2,4-二氢-噻吩[3,4-e][1,2,4]噻二嗪环的2位和4位双取代对于保持抗病毒活性是必需的,而N2位单取代则完全失去活性,同时在N4位侧链上用含有π电子的基团取代也是必需的。虽然已经建立了总体的构效关系,但是N4位单独取代是否具有活性,而且是N2位还是N4位与噻吩并噻二嗪部分形成了“蝴蝶”构型仍然需要进一步研究。
(三)发明内容
本发明针对现有技术的不足,具体地说针对N4位单独取代是否具有活性,是N2位还是N4位与噻吩并噻二嗪部分形成了“蝴蝶”构型这两个问题,提供了HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂N4-取代-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪衍生物及其制备方法和活性筛选结果,并提供了具有活性的N4-取代-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪衍生物的药物应用。
本发明的技术方案如下:
1.N4-取代-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪衍生物
本发明以甲基取代的吡唑环代替噻吩[3,4-e][1,2,4]噻二嗪类衍生物(TTDs)分子结构中的噻吩环,并保持噻二嗪环不变,4位取代基则为苄基、单取代苄基、双取代苄基或乙氧羰甲基,由此设计合成了N4-取代-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢-吡唑并噻二嗪类衍生物,结构通式如下:
R=苄基、单取代苄基、双取代苄基或乙氧羰甲基。
N4-取代-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪衍生物的合成路线如下:
式中试剂为:a:N2H4·H2O/EtOH,b:2N HCl,NaNO2,H2O,c:△/甲苯,d:NaH/RX,DMF。
2.中间体7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪(4)的制备方法
以1-甲基-5-磺酰胺基-4-吡唑甲酸乙酯(1)为起始原料,经肼解得1-甲基-5-磺酰胺基-4-吡唑-甲酰肼(2),再在亚硝酸溶液中进行叠氮化反应后得到酰基叠氮化合物白色固体(3),由于具有爆炸性,所以没有提纯,经红外光谱鉴定,2148cm-1为N3的特征吸收峰。(3)在无水甲苯中加热回流,经Curtius重排反应成环生成母环7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪(4)。
3.N4-取代-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪衍生物5a-5k的制备方法
(1)合成:
将中间体7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪(4)1个当量,溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中,在N2保护下,慢慢加入2个当量的含60%的矿物油的氢化钠,维持温度低于10℃,加毕,搅拌15-20min,再慢慢加入1个当量的卤烃。反应混合物于25-60℃继续搅拌10-24h。冷却后减压蒸去溶剂。残留物用快速柱层析分离提纯。
(2)快速柱层析分离提纯,洗脱溶剂系统:二氯甲烷/甲醇。有机溶剂重结晶得到晶体。
上述的卤烃是:溴苄、对溴溴苄、邻溴溴苄;对氰基氯苄、邻氰基氯苄、间氰基氯苄;2,4-二氯氯苄、对氯氯苄、对叔丁基氯苄、间氯氯苄或溴乙酸乙酯。
上述重结晶的有机溶剂是:乙醇和乙酸乙酯/环己烷的混合溶剂。
表1 本发明方法合成的目标化合物5a-5k的结构
4.目标化合物的体外抗HIV-1RT活性实验
(1)原理
将HIV-1 RT作用的模板包被在酶标板上,在最适酶反应条件和反应体系中,HIV-1 RT可将含有Biotin-dUTP底物加到反应模板上,用链亲合素标记的辣根过氧化物酶检测酶反应产物中Biotin-dUTP掺入量来反映酶的活性。在反应体系中加入样品可用于筛选该酶的抑制剂。
(2)方法
样品HIV-1 RT临用前溶于DMSO配成适当浓度,并用双氧水作5倍稀释,各5个稀释度。样品稀释后加入含有Biotin-dUTP和基因工程靶酶的反应Buffer中,在最佳反应条件下孵育,以亲合素标记的辣根过氧化物酶系统显色,测定OD450值。以QM96521和Nevirapine为阳性对照。
表2 化合物对HIV-1RT的抑制活性(单位:μM/ml)
由表2可以看出,所合成的目标化合物(5a-k)具有一定的抑制活性,其中5c,5d和5g表现出较高的抑酶活性,IC50分别为50μM/ml、90μM/ml和80μM/ml(对照QM96521和Nevirapine的IC50分别为16.4,4.5μM/ml)。
活性研究表明,N4-取代-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪衍生物具有TTDs相似的活性,是结构新颖的HIV-1RT抑制剂,可作为的抗艾滋病药物的先导化合物。
一种药物组合物,含上述N4-取代-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪衍生物,N4-取代-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪类衍生物与辅料按常规比例混合,制成不同剂型的药物。
所述N4-取代-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪类衍生物的应用,作为HIV-1逆转录酶抑制剂用于制备治疗艾滋病的药物。
(四)具体实施方式
实施例1. 中间体7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪(4)的制备
在100ml烧瓶中加入1-甲基-5-磺酰胺基-4-吡唑甲酸乙酯(1)5.1g(22mmol),85%的水合肼3.8g(66mmol)和25ml乙醇,加热搅拌回流10h,减压蒸除溶剂和未反应的水合肼,残留油状物用无水乙醇重结晶,得白色固体(2)。将2.19g(10mmol)(2)溶于50ml 2N HCl中,慢慢滴加2ml的NaNO2(0.85g,12mmol)水溶液,维持温度低于10℃,混合物在此温度下继续搅拌约2h,析出白色固体(3),过滤水洗。产物由于不稳定而没有进一步提纯,但其纯度足以进行下一步的反应。将8.8g(40mmol)(3)加入100ml的甲苯中,加热搅拌回流7h,反应毕,过滤析出的白色固体,乙醇重结晶得6.78g,产率84%,mp216℃。
实施例2. 2-苄基-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪(5a)的制备
将实施例1制备的中间体7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪1个当量,溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中,在N2保护下,慢慢加入2个当量的含60%的矿物油的氢化钠,维持温度低于10℃,加毕,搅拌15-20min,再慢慢加入1个当量的和溴苄。反应混合物于28℃继续搅拌10h。冷却后减压蒸去溶剂。残留物用快速柱层析分离提纯。洗脱剂:二氯甲烷:甲醇(4:1),有机溶剂重结晶得到晶体。产率65%,白色固体,mp187℃(dec)(乙醇)。产物谱图数据如下:
IR(KBr,cm-1):3430(NH),3032(Py-CH),1594(C=O),1342,1141(SO2).1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.29-7.18(m,5H,Ar-H);7.09(s,1H,Py-H);4.90(s,2H,CH2);3.83(s,3H,CH3).13C-NMR(DMSO-d6)δ:152(C3=O),138(C-1′),128.4(C-7a),128.2(2C,C-2’,6’),127(2C,C-3’,5’),126(C-4’),125(C-4a),123(C-5),46(CH2),37(CH3).MS(EI)m/z 292(M+1)。
实施例3. 2-(对氰基苄基)-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪(5b)的制备,制备方法如实施例2,所不同的是:
将实施例1制备的7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪和对氰基氯苄30-40℃反应12h,洗脱剂:二氯甲烷:甲醇(4:1),产率55%,白色固体,mp 244℃(dec)(乙醇)。产物谱图数据如下:
IR(KBr,cm-1):3461(NH),2236(CN),1598(C=O);1338,1143(SO2).1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.74(d,2H,J=8.0Hz,Ar-H);7.41(d,2H,J=8.0Hz,Ar-H);7.12(s,1H,Py-H);4.97(s,2H,CH2);3.84(s,3H,CH3).13C-NMR(DMSO-d6)δ:152(C3=O),144(C-1′),132(2C,C-3’,5’),128(C-7a),127(2C,C-2’,6’),125(C-4a),123(C-5),118(C-4’),109(CN),46(CH2),37(CH3).MS(EI)m/z 318(M+1)。
实施例4. 4-(对溴苄基)-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪(5c)的制备,制备方法如实施例2,所不同的是:
将实施例1制备的7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪和对溴溴苄26℃反应10h,洗脱剂:二氯甲烷:甲醇(3:1),产率60%,白色固体,mp 240℃(dec)(乙醇)。产物谱图数据如下:
IR(KBr,cm-1):3201(NH),1593(C=O);1323,1136(SO2).1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.47(d,2H,J=8.32Hz,Ar-H);7.20(d,2H,J=8.28Hz,Ar-H);7.14(s,IH,Py-H);4.85(s,2H,CH2);3.82(s,3H,CH3).13C-NMR(DMSO-d6)δ:152(C3=O),138(C-1′),131(2C,C-3’,5’),129(2C,C-2’,6’),128(C-7a),125(C-4a),123(C-5),119(C-4’),47(CH2),37(CH3).MS(EI)m/z 371(M+1)。
实施例5. 4-(邻溴苄基)-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,3-e][1,2,4]噻二嗪(5d)的制备,制备方法如实施例2,所不同的是:
将实施例1制备的7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪和邻溴溴苄25℃反应10h,洗脱剂:二氯甲烷:甲醇(3:1),产率56%,白色固体,mp 135℃(dec)(乙醇)。产物谱图数据如下:
IR(KBr,cm-1):3189(NH),3059(Py-CH),1594(C=O);1324,1136(SO2).1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.62(d,1H,J=7.96Hz,Ar-H);7.27(t,1H,J=7.36Hz,Ar-H);7.17(t,1H,J=7.42Hz,Ar-H);6.99(s,1H,Py-H);6.81(d,1H,J=7.57Hz,Ar-H);4.88(s,2H,CH2);3.86(s,3H,CH3).13C-NMR(DMSO-d6)δ:152(C3=O),136(C-1′),132,128.7,128.4(C-7a),127.8,127,125(C-4a),123(C-5),122(C-2’),47(CH2),37(CH3).MS(EI)m/z 371(M+1)。
实施例6. 2-(2,4-二氯苄基)-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪(5f)的制备,制备方法如实施例2,所不同的是:
将实施例1制备的7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪和2,4-二氯氯苄50-60℃反应24h,洗脱剂:二氯甲烷:甲醇(4:1),产率54%,白色固体,mp 250℃(dec)(乙醇)。产物谱图数据如下:
IR(KBr,cm-1):3206(NH),1594(C=O);1327,1137(SO2).1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.61(d,1H,J=1.79Hz,Ar-H);7.35(dd,1H,J=1.71,8.4Hz,Ar-H);7.04(s,1H,Py-H);6.84(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H);4.90(s,2H,CH2);3.86(s,3H,CH3).13C-NMR(DMSO-d6)δ:151(C3=O),135(C-1′),132.7,132.0,128.8,128.4,128.3(C-7a),127,125(C-4a),123(C-5),44(CH2),37(CH3).MS(EI)m/z361(M+1)。
实施例7. 4-(对氯苄基)-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪(5g)的制,备,制备方法如实施例2,所不同的是:
将实施例1制备的7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪和对氯氯苄50-60℃反应24h,洗脱剂:二氯甲烷∶甲醇(4∶1),产率51%,白色固体,mp 218℃(dec)(乙醇)。产物谱图数据如下:
IR(KBr,cm-1):3200(NH),1592(C=O);1327,1135(SO2).1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.34(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H);7.33(d,2H,J=8.4Hz,Ar-H);7.14(s,1H,Py-H);4.86(s,2H,CH2);3.82(s,3H,CH3).13C-NMR(DMSO-d6)δ:152(C3=O),137(C-1′),131(C-4’),128.9(2C,C-2’,6’),128.3(C-7a),128.1(2C,C-3’,5’),125(C-4a),123(C-5),46(CH2),37(CH3).MS(EI)m/z 327(M+1)。
实施例8. 2-(4-叔丁基苄基)-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪(5i)的制备,制备方法如实施例2,所不同的是:
将实施例1制备的7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪和对叔丁基氯苄50-60℃反应24h,洗脱剂:二氯甲烷:甲醇(4:1),产率51%,白色固体,mp 205℃(dec)(乙酸乙酯-环己烷)。产物谱图数据如下:
IR(KBr,cm-1):3225(NH),1591(C=O);1329,1135(SO2).1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.29(d,2H,J=8.23Hz,Ar-H);7.17(d,2H,J=8.18Hz,Ar-H);7.13(s,1H,Py-H);4.83(s,2H,CH2);3.82(s,3H,Py-CH3),1.23(s,9H,-C(CH3)3).13C-NMR(DMSO-d6)δ:152(C3=O),149(C-4′),135(C-1’),128(C-7a),126(2C,C-2’,6’),125(C-4a),124(2C,C-3’,5’),123(C-5),46(CH2),37(Py-CH3),34(-C(CH3)3),31(-C(CH3)3).MS(EI)m/z 349(M+1)。
实施例9. 2-(乙氧羰甲基)-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,3-e][1,2,4]噻二嗪(5k)的制备,制备方法如实施例2,所不同的是:
将实施例1制备的7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪和溴乙酸乙酯室温反应10h,洗脱剂:二氯甲烷:甲醇(4:1),产率50%,白色固体,mp 300℃(dec)(乙酸乙酯-环己烷)。产物谱图数据如下:
IR(KBr,cm-1):3441(NH),3111(Py-CH),1732(-CH2C=O),1602(C3=O);1360,1144(SO2).1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.22(s,1H,Py-H);4.38(s,2H,-CH2C=O);4.08(q,2H,J=7Hz,-OCH2CH3),3.84(s,3H,Py-CH3),1.18(t,3H,J=7Hz,-OCH2CH3).13C-NMR(DMSO-d6)δ:169(-CH2C=O),151(C3=O),128(C-7a),125(C-4a),123(C-5),60(-OCH2CH3),45(-CH2C=O),37(Py-CH3),14(-OCH2CH3).MS(EI)m/z 289(M+1)。
Claims (8)
1.N4-取代-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪衍生物,其特征在于,结构通式如下:
R=苄基、单取代苄基、双取代苄基或乙氧羰甲基,所述的单取代苄基是:对溴苄基、邻溴苄基、对氰基苄基、邻氰基苄基、间氰基苄基、对氯苄基、间氯苄基、对叔丁基苄基,所述的双取代苄基是:2,4-二氯苄基。
3.如权利要求2所述的N4-取代-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪衍生物的制备方法,其特征在于,中间体7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪4的制备方法如下:
以1-甲基-5-磺酰胺基-4-吡唑甲酸乙酯1为起始原料,经肼解得1-甲基-5-磺酰胺基-4-吡唑-甲酰肼2,再在亚硝酸溶液中进行叠氮化反应后得到1-甲基-5-氨基磺酰基吡唑-4-甲酰叠氮3白色固体,经红外光谱鉴定,2148cm-1为N3的特征吸收峰,1-甲基-5-氨基磺酰基吡唑-4-甲酰叠氮3在无水甲苯中加热回流,经Curtius重排反应成环生成母环7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪4。
4.如权利要求2所述的N4-取代-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪衍生物的制备方法,其特征在于,具体操作步骤如下:
(1)合成:将1个当量的中间体7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪4,溶于干燥的二甲基甲酰胺中,在N2保护下,慢慢加入含60%的矿物油的氢化钠2个当量,维持温度低于10℃,加毕,搅拌15-20min,再慢慢加入1个当量的卤烃,反应混合物于25-60℃继续搅拌10-24h,冷却后减压蒸去溶剂,残留物用快速柱层析分离提纯;
(2)快速柱层析分离提纯,洗脱溶剂系统为二氯甲烷/甲醇,有机溶剂重结晶得到晶体产物。
5.如权利要求4所述的N4-取代-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪衍生物的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中的卤烃选自溴苄、对溴溴苄、邻溴溴苄;对氰基氯苄、邻氰基氯苄、间氰基氯苄;2,4-二氯氯苄、对氯氯苄、对叔丁基氯苄、间氯氯苄或溴乙酸乙酯。
6.如权利要求4所述的N4-取代-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪衍生物的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中的重结晶的有机溶剂是:乙醇和乙酸乙酯/环己烷的混合溶剂。
7.一种药物组合物,含有权利要求1的N4-取代-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪衍生物,该衍生物与辅料混合,制成不同剂型的药物。
8.权利要求1所述N4-取代-7-甲基-1,1,3-三氧-2,4-二氢吡唑[4,5-e][1,2,4]噻二嗪类衍生物的用途,用于制备治疗艾滋病的药物。
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