CN100393726C - 2,4-二取代杂环并[4,5-e][1,2,4]噻二嗪衍生物制备方法 - Google Patents

2,4-二取代杂环并[4,5-e][1,2,4]噻二嗪衍生物制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一锅法制备N2、N4-双取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢杂环并[1，2，4]噻二嗪衍生物的方法，属于化学技术领域。包括将杂环并[1，2，4]噻二嗪母环溶于二甲基甲酰胺中，加入氢化钠，低于10℃搅拌至出现白色沉淀，加入卤烃R2X，搅拌反应，再向溶液中加入卤烃R1X，在25-60℃反应10-24h，减压蒸去溶剂，残留物水洗后使用有机溶剂重结晶。R1，R2为：溴苄、对溴溴苄、间溴溴苄等。本发明方法操作简单、产率高、选择性好。

Description

2，4-二取代杂环并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物制备方法
(一)技术领域
本发明涉及2，4-二取代杂环并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物制备方法，具体涉及1，1，3-三氧-2，4-二氢杂环并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪N2，N4-二取代衍生物的“一锅法”制备方法，属于化学技术领域。
(二)背景技术
N2，N4-二取代的噻吩并噻二嗪类衍生物(TTDs)是一类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。TTDs的合成是以母环1，1，3-三氧-2，4-二氢噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪为原料，在氢化钠的存在下首先在母环的N2位引入取代基得到N2-单取代的噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物中间体；单取代衍生物经过柱层析分离纯化后，再继续在N4位引入第二个取代基，由此得到N2，N4-二取代的噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物。参见 伊斯特.阿瑞兹，胡安.阿岱兹等.能够抑制HIV-1复制的新的非核苷类逆转录酶抑制剂1，1，3-三氧-2，4-二氢噻吩并[3，4-e][1，2，4]噻二嗪衍生物.药物化学杂志.1998，41，4109-4117.(Esther Arranz，JuanA.D1′az，et al.Novel 1，1，3-Trioxo-2H，4H-thieno[3，4-e][1，2，4]thiadiazine Derivatives asNon-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors That Inhibit Human Immunodeficiency VirusType 1 Replication.J.Med Chem.1998，41，4109-4117)
反应路线如下：
a：NaH/R1X，DMF  b：NaH/R2X，DMF
此法在第一步的N2位R1烃基化反应中，由于一些R1烃基取代基较大，受空间位阻的影响，其副产物较多(主要包括N4位的烃化产物和3位羰基氧的烃化产物)，因而收率低；另外，由于反应产物需要柱层析分离，故操作步骤繁琐。
N2位单取代的噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物的制备可采用定向合成方法，即通过3-(N-取代的磺酰胺)4-噻吩甲酸乙酯分别经肼解、重氮化、Curtius重排反应环合生成制的。后者再在N4位引入第二个取代基而得到N2，N4-二取代的噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物。反应路线如下：
Figure C20061004383400032
a：N2H4·H2O/EtOH  b：2N HCl，NaNO2，H2O  c：Δ/toluene  d：NaH/R2X，DMF
该合成方法虽然可得到目标单一、纯度较高的N2位单取代的噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物中间体，但由于反应步骤较长，受反应原料(取代)苄胺种类的限制，使得N2位单取代基的可变换数目受到限制，因而不能满足构效关系研究所需结构多样性的要求。
为了进一步优化TTDs双取代化合物的结构，探明母环中五圆环部分和N2，N4-二取代基部分对活性的影响，阐明该类化合物的构效关系，最终筛选出具有更高活性的先导化合物，需要合成出一系列以TTDs为先导化合物的杂环并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪的衍生物(例如吡唑并噻二嗪衍生物)。对这些新的母环化合物的合成与噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪母环的合成基本相似，关键需要找到操作简单、产率高、选择性好的N2，N4-二烃化反应的新的合成方法，以获得结构多样性的衍生物。
(三)发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种操作简单、产率高、选择性好的合成双取代的杂环并噻二嗪衍生物的新方法。
本发明涉及的N2，N4-二取代-1，1，3-三氧-2，4-二氢杂环并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物，具有如下通式：
W＝S，C，N，NCH3，O；Y＝S，C，N，NCH3，O；Z＝S，C，N，NCH3，O
R1＝苄基、单取代苄基、双取代苄基；R2＝氢、苄基、单取代苄基、双取代苄基或氰甲基
上述的单取代苄基选自对溴苄基、间溴苄基、邻溴苄基、对氰基苄基、邻氰基苄基、间氰基苄基、对氯苄基、间氯苄基、邻氯苄基、对甲基苄基、邻甲基苄基、对乙基苄基、对叔丁基苄基、对氟苄基或邻氟苄基。
上述的双取代苄基选自2，4-二氯苄基、2，6-二氯苄基或3，4-二氯苄基。
优选的，本发明涉及衍生物是具有如下通式的N2，N4-二取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物：
Figure C20061004383400042
优选的，本发明涉及衍生物是具有如下通式的N2，N4-二取代-1，1，3-三氧-2，4-二氢噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物：
Figure C20061004383400043
本发明N2，N4-二取代-1，1，3-三氧-2，4-二氢杂环并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物的制备方法，合成路线通式如下：
Figure C20061004383400051
a：2NaH/R2X，DMF  b：R1X，DMF(X＝Cl，Br，I)
W＝S，C，N，NCH3，O；Y＝S，C，N，NCH3，O；Z＝S，C，N，NCH3，O
本发明N2，N4-二取代-1，1，3-三氧-2，4-二氢杂环并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物的制备方法，其特征在于采用‘一锅法’的合成方法，具体操作步骤如下：
(1)合成：
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢杂环并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪1一个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，再慢慢加入一个当量的卤烃(R2X)。反应混合物于25-60℃继续搅拌10-24h。反应毕不经任何处理直接再向反应溶液中加入一个当量的卤烃(R1X)，反应在40-80℃反应10-24h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸去溶剂。残留物水洗后使用有机溶剂重结晶。
(2)残留物使用乙醇重结晶。
上述的卤烃R1X、R2X分别选自下列之一：溴苄、对溴溴苄、间溴溴苄、邻溴溴苄、对氰基氯苄、邻氰基氯苄、间氰基氯苄、2，4-二氯氯苄、2，6-二氯氯苄、3，4-二氯氯苄、对氯氯苄、间氯氯苄、邻氯氯苄、对甲基氯苄、邻甲基氯苄、对乙基氯苄、对叔丁基氯苄、氯乙腈、对氟氯苄、邻氟氯苄。
上述卤烃R1X和R2X可以相同，也可以不同。
下面结合优选的N2，N4-二取代-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物和N2，N4-二取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物，对本发明制备方法做详细说明。
1.N2，N4-二取代-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物和N2，N4-二取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物的反应通式。
以7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)为原料合成N2，N4-二取代-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪，合成路线如下：
a：2NaH/R2X，DMF  b：R1X，DMF
以7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)为原料合成N2，N4-二取代-1，1，3-三氧-2，4-二氢噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪，合成路线如下：
Figure C20061004383400061
a：2NaH/R2X，DMF  b：R1X，DMF
2.N2、N4-二取代-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物的制备方法：
(1)合成：
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，再慢慢加入1个当量的卤烃(R2X)。反应混合物于25-60℃继续搅拌10-24h。反应毕不经任何处理直接再向反应溶液中加入1个当量的卤烃(R1X)，反应在40-80℃反应10-24h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸去溶剂。残留物水洗后使用有机溶剂重结晶。
(2)残留物使用乙醇重结晶。
上述的卤烃R1X、R2X分别选自下列之一：溴苄、对溴溴苄、间溴溴苄、邻溴溴苄、对氰基氯苄、邻氰基氯苄、间氰基氯苄、2，4-二氯氯苄、2，6-二氯氯苄、3，4-二氯氯苄、对氯氯苄、间氯氯苄、邻氯氯苄、对甲基氯苄、邻甲基氯苄、对乙基氯苄、对叔丁基氯苄、氯乙腈、对氟氯苄、邻氟氯苄。
上述卤烃R1X和R2X可以相同，也可以不同。
表1本发明方法合成的目标化合物(编号3.01-3.21)的结构
Figure C20061004383400062
  化合物编号 R<sub>1</sub> R<sub>2</sub>
  3.01   对硝基苄基   苄基
  3.02   邻溴苄基   苄基
  3.03   对溴苄基   邻溴苄基
  3.04   对氯苄基   邻溴苄基
  3.05   邻溴苄基   邻溴苄基
  3.06   对溴苄基   对溴苄基
  3.07   对叔丁基苄基   对叔丁基苄基
  3.08   邻溴苄基   间氯苄基
  3.09   对氯苄基   对氯苄基
  3.10   2，4-二氯苄基   2，4-二氯苄基
  3.11   对氯苄基   2，4-二氯苄基
  3.12   2，4-二氯苄基   邻氯苄基
  3.13   对硝基苄基   邻氯苄基
  3.14   对溴苄基   邻氯苄基
  3.15   邻氯苄基   邻氯苄基
  3.16   对氯苄基   邻氯苄基
  3.17   邻氰基苄基   邻氯苄基
  3.18   间氰基苄基   邻氯苄基
  3.19   对氰基苄基   邻氯苄基
  3.20   对乙基苄基   邻氯苄基
  3.21   对叔丁基苄基   邻氯苄基
3.N2，N4-二取代-1，1，3-三氧-2，4-二氢噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪衍生物的制备方法：
(1)合成：
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1个当量溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，再慢慢加入1个当量的卤烃(R2X)。反应混合物于25-60℃继续搅拌10-24h。反应毕不经任何处理直接再向反应溶液中加入1个当量的卤烃(R1X)，反应在40-80℃反应10-24h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸去溶剂。残留物水洗后使用有机溶剂重结晶。
(2)残留物使用乙醇重结晶。
上述的卤烃R1X、R2X分别选自下列之一：溴苄、对溴溴苄、间溴溴苄、邻溴溴苄、对氰基氯苄、邻氰基氯苄、间氰基氯苄、2，4-二氯氯苄、对氯氯苄、间氯氯苄、邻氯氯苄、对甲基氯苄、邻甲基氯苄、对乙基氯苄、对叔丁基氯苄、氯乙腈、对氟氯苄、邻氟氯苄。
上述卤烃R1X和R2X可以相同，也可以不同。
表2本发明方法合成的目标化合物(编号4.01-4.06)的结构
  化合物编号 R<sub>1</sub> R<sub>2</sub>
  4.01   苄基   苄基
  4.02   间氯苄基   邻氟苄基
  4.03   间氯苄基   邻溴苄基
  4.04   间氯苄基   2，4-二氯苄基
  4.05   间氯苄基   2，6-二氯苄基
  4.06   间溴苄基   邻氟苄基
本发明采用一锅合成法，操作简单、产率高、选择性好，是合成双取代的杂环并噻二嗪衍生物的新方法。
(四)具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，所有化合物的编号与表1相同。
实施例1.2-对硝基苄基-4-苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.01)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入1个当量的溴苄。反应混合物于35℃继续搅拌12h。薄层(TLC)检测，待反应完全后，向反应液中加入1个当量的对硝基溴苄，升高温度至50℃，继续反应12h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率85％，白色固体，mp202-204℃。
产物谱图数据如下：IR(KBr，cm-1)：1692(C＝O)；1327，1190(SO2)；1514，1214(NO2).1HNMR(DMSO-d6，600MHz)δ：7.84(s，1H，PyH)，8.21(d，2H，J＝8.72Hz，PhH)，7.63(d，2H，J＝8.70Hz，PhH)，7.26-7.34(m，5H，PhH)，5.19(s，2H，NCH2)，5.10(s，2H，NCH2)，4.06(s，3H，CH3).13CNMR(CDCl3，600MHz)149.0(C＝O)，135.8(C-1’)，144.0(C-1”)，128.8，128.7，127.1，123.7，147.1，127.8，126.3(C-4a)，125.6(C-5)，122.0(C-7a)，48.8(N4-CH2)，43.4(N2-CH2)，39.0(CH3)MS：m/z 428.4(M+1)
实施例2.2-邻溴苄基-4-苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.02)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入1个当量的溴苄。反应混合物于35℃继续搅拌12h。薄层(TLC)检测，待反应完全后，向反应液中加入1个当量的邻溴溴苄，升高温度至50℃，继续反应12h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率80％，白色固体，mp122-124℃。
产物谱图数据如下：
IR(KBr，cm-1)：1701(C＝O)；1337，1192(SO2).1HNMR(DMSO-d6，600MHz)δ：7.88(s，1H，PyH)，7.66(dd，1H，J＝7.93Hz，J＝1.08Hz，PhH)，7.19(dd，1H，J＝7.72Hz，J＝1.10Hz，PhH)，7.25-7.37(m，7H，PhH)，5.12(s，2H，NCH2)，5.08(s，2H，NCH2)，4.06(s，3H，CH3).13C NMR(DMSO-d6，600MHz)148.9(C＝O)，134.7(C-1’)，135.9(C-1”)，132.7，129.6，128.9，128.2，127.9，127.6，127.2，126.4，125.7(C-4a)，122.0(C-5)，121.7(C-7a)，48.5(N4-CH2)，44.4(N2-CH2)，38.9(CH3).MS：m/z463.3(M+2)，461.4(M+)
实施例3.2-对溴苄基4-邻溴苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.03)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入1个当量的邻溴溴苄。反应混合物于40℃继续搅拌12h。薄层(TLC)检测，待反应完全后，向反应液中加入1个当量的对溴溴苄，升高温度至50℃，继续反应12h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率85％，白色固体，mp146-148℃。
产物谱图数据如下：IR(KBr，cm-1)：1696(C＝O)；1330，1192(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：7.74(s，1H，PyH)，7.67(d，1H，J＝7.81Hz，PhH)，7.53(d，2H，J＝8.42Hz，PhH)，6.93(d，1H，J＝7.58Hz，PhH)，7.24-7.32(m，4H，PhH)，5.10(s，2H，NCH2)，5.01(s，2H，NCH2)，4.08(s，3H，CH3).MS：m/z 541.2(M+1).
实施例4.2-对氯苄基4-邻溴苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.04)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入1个当量的邻溴溴苄。反应混合物于40℃继续搅拌12h。薄层(TLC)检测，待反应完全后，向反应液中加入1个当量的对氯氯苄，升高温度至50℃，继续反应12h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率80％，白色固体，mp128-130℃。
产物谱图数据如下：IR(KBr，cm-1)：1695(C＝O)；1331，1192(SO2).1H NMR(CDCl3，600MHz)δ：7.12(s，1H，PyH)，7.60(dd，1H，J＝7.83Hz，J＝1.15Hz，PhH)，6.88-7.47(m，7H，PhH)，5.15(s，2H，NCH2)，5.08(s，2H，NCH2)，4.14(s，3H，CH3).MS：m/z 497.3(M+2)，495.2(M+)
实施例5.2，4-二邻溴苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.05)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入2个当量的邻溴溴苄，反应混合物于50℃搅拌20h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率80％，白色固体，mp120-122℃。
产物谱图数据如下；
IR(KBr，cm-1)：1697(C＝O)；1322，1193(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：7.79(s，1H，PyH)，7.67(dd，1H，J＝7.95Hz，J＝1.10Hz，PhH)，7.40(d，1H，J＝7.52Hz，PhH)，7.03(dd，1H，J＝7.70Hz，J＝1.23Hz，PhH)，7.23-7.38(m，5H，PhH)，5.12(s，2H，NCH2)，5.06(s，2H，NCH2)，4.09(s，3H，CH3).13CNMR(DMSO-d6，600MHz)148.7(C＝O)，134.4(C-1’)，134.6(C-1”)，133.2，132.7，129.7，129.6，128.3，128.1，127.7，127.2，126.4，125.9，122.1(C-4a)，122.0(C-5)，121.6(C-7a)，49.7(N4-CH2)，44.2(N2-CH2)，39.2(CH3)MS：m/z 541.3(M+1)
实施例6.2，4-二对溴苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.06)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入2个当量的对溴溴苄，反应混合物于50℃搅拌20h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率83％，白色固体，mp182-184℃。
产物谱图数据如下：IR(KBr，cm-1)：1693(C＝O)；1329，1189(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：7.83(s，1H，PyH)，7.31(d，2H，J＝8.41Hz，PhH)，7.21(d，2H，J＝8.38Hz，PhH)，7.53-7.55(m，4H，PhH)，5.07(s，2H，NCH2)，5.01(s，2H，NCH2)，4.05(s，3H，CH3).13C NMR(DMSO-d6，600MHz)150.0(C＝O)，135.4(C-1’)，135.6(C-1”)，131.7 131.4 130.0，129.4，126.2，125.5，122.1(C-4a)，121.0(C-5)，120.9(C-7a)，48.2(N4-CH2)，43.5(N2-CH2)，39.0(CH3).MS：m/z541.2(M+1)
实施例7.2，4-二对叔丁基苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.07)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入2个当量的对叔丁基氯苄，反应混合物于70-80℃搅拌24h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率65％，白色固体，mp130-132℃。
产物谱图数据如下：
IR(KBr，cm-1)：1695(C＝O)；1334，1186(SO2).1H NMR(CDCl3，600MHz)δ：7.19(s，1H，PyH)，7.44(d，2H，J＝8.33Hz，PhH)，7.37(d，2H，J＝8.39Hz，PhH)，7.32(d，2H，J＝8.33Hz，PhH)，7.14(d，2H，J＝8.30Hz，PhH)，5.09(s，2H，NCH2)，5.03(s，2H，NCH2)，4.12(s，3H，CH3)，1.32(s，9H，CH3)，1.30(s，9H，CH3).13C NMR(CDCl3，600MHz)150.7(C＝O)，131.5(C-1’)，132.3(C-1”)，150.6，149.2，128.3，126.5，125.6，125.5，125.2，125.0(C-4a)，122.5(C-5)，122.0(C-7a)，48.8(N4-CH2)，44.0(N2-CH2)，38.8(CH3)，34.3，34.2(2C)，31.0，30.9(6C，CH3).MS：m/z 495.5(M+1).
实施例8.2-邻溴苄基4-间氯苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.08)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入1个当量的间氯氯苄。反应混合物于50℃继续搅拌20h。薄层(TLC)检测，待反应完全后，向反应液中加入1个当量的邻溴溴苄，50℃继续反应12h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率75％，白色固体，mp108-110℃。
产物谱图数据如下：
IR(KBr，cm-1)：1680(C＝O)；1327，1192(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：7.91(s，1H，PyH)，7.66(dd，1H，J＝7.40Hz，J＝0.92Hz，PhH)，7.20(d，1H，J＝7.70Hz，PhH)，7.23-7.38(m，6H，PhH)，5.16(s，2H，NCH2)，5.07(s，2H，NCH2)，4.07(s，3H，CH3).MS：m/z 497.2(M+2)，495.2(M+).
实施例9.2，4-二对氯苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.09)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入2个当量的对氯氯苄，反应混合物于60-70℃搅拌24h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率75％，白色固体，mp146-148℃。
产物谱图数据如下：
IR(KBr，cm-1)：1696(C＝O)；1332，1190(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：7.84(s，1H，PyH)，7.28(d，2H，J＝8.50Hz，PhH)，7.37-7.42(m，6H，PhH)，5.09(s，2H，NCH2)，5.03(s，2H，NCH2)，4.05(s，3H，CH3).13C NMR(DMSO-d6，600MHz)149.0(C＝O)，135.0(C-1’)，135.3(C-1”)，132.5，132.6，129.8，129.2，128.9，128.6，126.3(C-4a)，125.5(C-5)，122.2(C-7a)，48.2(N4-CH2)，43.4(N2-CH2)，39.1(CH3).MS：m/z 451.4(M+).
实施例10.2，4-二(2，4-二氯苄基)-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.10)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入2个当量的2，4-二氯氯苄，反应混合物于60-70℃搅拌24h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率76％，白色固体，mp176-178℃。
产物谱图数据如下：
IR(KBr，cm-1)：1698(C＝O)；1326，1186(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：7.82(s，1H，PyH)，7.69(d，1H，J＝2.12Hz，PhH)，7.66(d，1H，J＝2.14Hz，PhH)，7.31(d，1H，J＝8.47Hz，PhH)，7.12(d，1H，J＝8.41Hz，PhH)，7.38-7.43(m，2H，PhH)，5.13(s，2H，NCH2)，5.08(s，2H，NCH2)，4.08(s，3H，CH3).13C NMR(DMSO-d6，600MHz)148.6(C＝O)，133.0(C-1’)，133.2(C-1”)，133.1，132.7，132.6，132.2，129.5，129.4，129.1，128.9，127.8，127.7，126.4(C-4a)，125.8(C-5)，122.0(C-7a)，47.1(N4-CH2)，41.4(N2-CH2)，39.1(CH3).MS：m/z 519.2(M+).
实施例11.2-对氯苄基-4-(2，4-二氯苄基)-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.11)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入1个当量的2，4-二氯氯苄。反应混合物于50℃继续搅拌20h。薄层(TLC)检测，待反应完全后，向反应液中加入1个当量的对氯氯苄，升高温度至60℃，继续反应20h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率74％，白色固体，mp150-152℃。
产物谱图数据如下：
IR(KBr，cm-1)：1694(C＝O)；1333，1192(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：7.78(s，1H，PyH)，7.68(d，1H，J＝2.15Hz，PhH)，7.05(d，1H，J＝8.39Hz，PhH)，7.36-7.41(m，5H，PhH)，5.12(s，2H，NCH2)，5.01(s，2H，NCH2)，4.08(s，3H，CH3).13C NMR(DMSO-d6，600MHz)148.8(C＝O)，133.2(C-1’)，135.2(C-1”)，133.1，132.4，132.3，129.8，129.4，129.2，129.0，128.9，128.5，127.8，126.3(C-4a)，125.7(C-5)，122.2(C-7a)，47.0(N4-CH2)，43.5(N2-CH2)，39.1(CH3)MS：m/z 487.3(M+2)，485.3(M+).
实施例12.2-(2，4-二氯苄基)4-邻氯苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.12)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入1个当量的邻氯氯苄。反应混合物于50-60℃继续搅拌20h。薄层(TLC)检测，待反应完全后，向反应液中加入1个当量的2，4-二氯氯苄，升高温度至60-70℃，继续反应12h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率72％，白色固体，mp138-140℃。
产物谱图数据如下：
IR(KBr，cm-1)：1698(C＝O)；1330，1196(SO2).1H NMR(CDCl3，600MHz)δ：7.25(s，1H，PyH)，7.02(d，1H，J＝7.26Hz，PhH)，7.20-7.43(m，6H，PhH)，5.24(s，2H，NCH2)，5.22(s，2H，NCH2)，4.15(s，3H，CH3).13C NMR(CDCl3，600MHz)149.1(C＝O)，133.3(C-1’)，133.7(C-1”)，132.5，131.7，131.6，129.7，129.2，129.1，128.6，128.5，127.2，126.0，125.2(C-4a)，125.1(C-5)，122.6(C-7a)，46.7(N4-CH2)，41.4(N2-CH2)，38.9(CH3).MS：m/z 487.3(M+2).
实施例13.2-对硝基苄基4-邻氯苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.13)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入1个当量的邻氯氯苄。反应混合物于50-60℃继续搅拌20h。薄层(TLC)检测，待反应完全后，向反应液中加入1个当量的对硝基溴苄，50℃继续反应12h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率80％，白色固体，mp210-212℃。
产物谱图数据如下：
IR(KBr，cm-1)：1689(C＝O)；1331，1193(SO2)；1520，1278(NO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：7.78(s，1H，PyH)，7.49(dd，1H，J＝7.34Hz，J＝1.28Hz，PhH)，7.05(dd，1H，J＝7.68Hz，J＝2.10Hz，PhH)，7.29-8.21(m，6H，PhH)，5.18(s，2H，NCH2)，5.15(s，2H，NCH2)，4.09(s，3H，CH3).MS：m/z462.4(M+1)
实施例14.2-对溴苄基-4-邻氯苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.14)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入1个当量的邻氯氯苄。反应混合物于50-60℃继续搅拌20h。薄层(TLC)检测，待反应完全后，向反应液中加入1个当量的对溴溴苄，50℃继续反应12h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率78％，白色固体，mp148-150℃。
产物谱图数据如下：IR(KBr，cm-1)：1696(C＝O)；1330，1192(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：7.75(s，1H，PyH)，7.53(d，2H，J＝8.39Hz，PhH)，7.50(d，1H，J＝7.76Hz，PhH)，7.00(d，1H，J＝7.34Hz，PhH)，7.28-7.32(m，4H，PhH)，5.15(s，2H，NCH2)，5.00(s，2H，NCH2)，4.08(s，3H，CH3).MS：m/z 497.2(M+2)，495.2(M+)
实施例15.2，4-二邻氯苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.15)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入2个当量的邻氯氯苄，反应混合物于60-70℃搅拌24h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率75％，白色固体，mp116-118℃。
产物谱图数据如下：
IR(KBr，cm-1)：1699(C＝O)；1331，1195(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：7.80(s，1H，PyH)，7.09(dd，1H，J＝7.58Hz，J＝1.52Hz，PhH)，7.26-7.51(m，7H，PhH)，5.17(s，2H，NCH2)，5.11(s，2H，NCH2)，4.08(s，3H，CH3).13C NMR(DMSO-d6，600MHz)148.7(C＝O)，132.9(C-1’)，133.2(C-1”)，132.1，131.6，129.9，129.5，129.4，129.3，127.8，127.7，127.6，127.5，126.4(C-4a)，125.9(C-5)，122.2(C-7a)，47.3(N4-CH2)，41.7(N2-CH2)，39.1(CH3)MS：m/z 453.4(M+2)，451.4(M+)
实施例16.2-对氯苄基-4-邻氯苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.16)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入1个当量的邻氯氯苄。反应混合物于50-60℃继续搅拌20h。薄层(TLC)检测，待反应完全后，向反应液中加入1个当量的对氯氯苄，升高温度至60-70℃，继续反应20h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率70％，白色固体，mp128-130℃。
产物谱图数据如下：
IR(KBr，cm-1)：1693(C＝O)；1331，1193(SO2).1HNMR(DMSO-d6，600MHz)δ：7.75(s，1H，PyH)，7.50(dd，1H，J＝7.86Hz，J＝1.23Hz，PhH)，7.01(dd，1H，J＝7.63Hz，J＝1.25Hz，PhH)，7.26-7.41(m，6H，PhH)，5.15(s，2H，NCH2)，5.02(s，2H，NCH2)，4.08(s，3H，CH3).13C NMR(DMSO-d6，600MHz)148.8(C＝O)，133.0(C-1’)，135.2(C-1”)，132.1，132.4，129.9，129.8，129.5，128.5，127.7，127.4，126.3(C-4a)，125.8(C-5)，122.2(C-7a)，47.2(N4-CH2)，43.5(N2-CH2)，39.1(CH3).MS：m/z453.4(M+2)，451.4(M+)
实施例17.2-邻氰基苄基-4-邻氯苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.17)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入1个当量的邻氯氯苄。反应混合物于50-60℃继续搅拌20h。薄层(TLC)检测，待反应完全后，向反应液中加入1个当量的邻氰基氯苄，升高温度至70-80℃，继续反应24h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率65％，白色固体，mp130-134℃。
产物谱图数据如下：IR(KBr，cm-1)：2226(CN)；1695(C＝O)；1317，1192(SO2).1HNMR(DMSO-d6，600MHz)δ：7.77(s，1H，PyH)，7.84(dd，1H，J＝7.73Hz，J＝1.31Hz，PhH)，7.04(dd，1H，J＝7.57Hz，J＝1.27Hz，PhH)，7.25-7.71(m，6H，PhH)，5.22(s，2H，NCH2)，5.15(s，2H，NCH2)，4.09(s，3H，CH3).13C NMR(DMSO-d6，600MHz)148.8(C＝O)，133.7(C-1’)，139.6(C-1”)，133.1，132.8，132.0，129.9，129.5，128.6，127.8，127.7，127.5，110.9，126.3(C-4a)，125.8(C-5)，112.1(C-7a)，117.2(CN)，47.3(N4-CH2)，42.4(N2-CH2)，39.1(CH3).MS：m/z442.4(M+1)
实施例18.2-间氰基苄基-4-邻氯苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.18)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入1个当量的邻氯氯苄。反应混合物于50-60℃继续搅拌20h。薄层(TLC)检测，待反应完全后，向反应液中加入1个当量的间氰基氯苄，升高温度至70-80℃，继续反应24h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率66％，白色固体，mp116-118℃。
产物谱图数据如下；
IR(KBr，cm-1)：2233(CN)；1693(C＝O)；1329，1192(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：7.70(s，1H，PyH)，7.79(s，1H，PhH)，7.50(dd，1H，J＝7.86Hz，J＝1.23Hz，PhH)，7.06(dd，1H，J＝7.63Hz，J＝1.28Hz，PhH)，7.27-7.76(m，5H，PhH)，5.15(s，2H，NCH2)，5.10(s，2H，NCH2)，4.08(s，3H，CH3).13CNMR(DMSO-d6，600MHz)148.8(C＝O)，133.0(C-1’)，138.0(C-1”)，132.6，132.1，131.6，131.2，129.9，129.8，129.5，127.6，127.5，111.5，126.3(C-4a)，125.9(C-5)，112.0(C-7a)，118.8(CN)，47.3(N4-CH2)，43.2(N2-CH2)，39.1(CH3).MS：m/z 442.4(M+1).
实施例19.2-对氰基苄基-4-邻氯苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.19)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入1个当量的邻氯氯苄。反应混合物于50-60℃继续搅拌20h。薄层(TLC)检测，待反应完全后，向反应液中加入1个当量的对氰基氯苄，升高温度至70-80℃，继续反应24，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率66％，白色固体，mp164-166℃。
产物谱图数据如下：IR(KBr，cm-1)：2227(CN)；1690(C＝O)；1334，1193(SO2).1HNMR(DMSO-d6，600MHz)δ：7.78(s，1H，PyH)，7.79(s，1H，PhH)，7.04(d，1H，J＝7.61Hz，PhH)，7.27-7.85(m，7H，PhH)，5.15(s，2H，NCH2)，5.12(s，2H，NCH2)，4.08(s，3H，CH3).13CNMR(DMSO-d6，600MHz)148.9(C＝O)，132.9(C-1’)，141.9(C-1”)，132.8，132.1，129.9，129.5，128.4，127.9，127.7，127.5，126.3，110.5(C-4’)，126.2(C-4a)，125.9(C-5)，112.0(C-7a)，118.8(CN)，47.3(N4-CH2)，43.7(N2-CH2)，39.1(CH3)MS：m/z 442.5(M+1)
实施例20.2-对乙基苄基4-邻氯苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.20)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入1个当量的邻氯氯苄。反应混合物于50-60℃继续搅拌20h。薄层(TLC)检测，待反应完全后，向反应液中加入1个当量的对乙基氯苄，升高温度至70-80℃，继续反应24h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率64％，白色固体，mp112-114℃。
产物谱图数据如下：
IR(KBr，cm-1)：1699(C＝O)；1338，1192(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：7.74(s，1H，PyH)，7.50(dd，1H，J＝7.75Hz，J＝0.75Hz，PhH)，6.99(d，1H，J＝7.25Hz，PhH)，6.16-7.32(m，6H，PhH)，5.16(s，2H，NCH2)，4.99(s，2H，NCH2)，4.08(s，3H，CH3)，2.54-2.58(q，2H，J＝7.59Hz，CH2)，1.13-1.16(t，3H，J＝7.59Hz，CH3).13C NMR(DMSO-d6，600MHz)148.9(C＝O)，133.0(C-1’)，133.4(C-1”)，143.4，132.1，129.9，129.5，128.0，127.9，127.7，127.4，126.2(C-4a)，125.8(C-5)，122.4(C-7a)，47.1(N4-CH2)，44.0(N2-CH2)，39.1(Py-CH3)，28.0(1C，CH2)，15.8(1C，CH3).MS：m/z 445.5(M+1).
实施例21.2-对叔丁基苄基-4-邻氯苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(3.21)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢吡唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(1)1个当量，溶子干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入1个当量的邻氯氯苄。反应混合物于50-60℃继续搅拌20h。薄层(TLC)检测，待反应完全后，向反应液中加入1个当量的对叔丁基氯苄，升高温度至70-80℃，继续反应24h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率63％，白色固体，mp140-142℃。
产物谱图数据如下：IR(KBr，cm-1)：1700(C＝O)；1344，1189(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：7.75(s，1H，PyH)，7.50(dd，1H，J＝7.90Hz，J＝1.08Hz，PhH)，7.00(dd，1H，J＝7.52Hz，J＝1.02Hz，PhH)，7.26-7.35(m，6H，PhH)，5.16(s，2H，NCH2)，4.99(s，2H，NCH2)，4.08(s，3H，CH3)，1.25(s，9H，CH3).13C NMR(DMSO-d6，600MHz)150.2(C＝O)，133.0(C-1’)，133.1(C-1”)，148.9，132.1，129.9，129.5，127.7，127.6，127.4，126.3，125.8(C-4a)，125.3(C-5)，122.4(C-7a)，47.1(N4-CH2)，43.9(N2-CH2)，39.1(CH3)，34.4(C)，31.2(3C，CH3).MS：m/z 473.3(M+1)
实施例22.2-苄基-4-苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-＝氢噻吩[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(4.01)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入1个当量的溴苄。反应混合物于35℃继续搅拌12h。薄层(TLC)检测，待反应完全后，向反应液中加入1个当量的溴苄，升高温度至40℃，继续反应12h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率90％，白色固体，mp128-130℃。
产物谱图数据如下：IR(KBr，cm-1)：1695(C＝O)；1315，1165(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：7.91(d，1H，J＝3.3Hz，thiophene)，7.45-7.08(m，10H，PhH)，6.44(d，1H，J＝3.3Hz，thiophene)，5.07(s，2H，NCH2)，5.03(s，2H，NCH2).13C NMR(CDCl3，600MHz)150.3(C＝O)，136.1(C-1’)，135.0(C-1”)，135.0，129.8，129.7，129.5，127.9，127.8(C-4a)，126.5，124.7(C-7a)，50.0(N-CH2)，45.1(N-CH2)MS：m/z 385.1(M+1)
实施例23.2-间氯苄基-4-邻氟苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢噻吩[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(4.02)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入1个当量的邻氟氯苄。反应混合物于50℃继续搅拌12h。薄层(TLC)检测，待反应完全后，向反应液中加入1个当量的间氯氯苄，升高温度至60℃，继续反应12h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率80％，白色固体，mp104-107℃。
产物谱图数据如下：IR(KBr，cm-1)：1690(C＝O)；1330，1175(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：8.73(d，1H，J＝3.2Hz，thiophene)，7.39-7.11(m，8H，PhH)，7.42(d，1H，J＝3.2Hz，thiophene)，5.25(s，2H，NCH2)，5.01(s，2H，NCH2).13C NMR(CDCl3，600MHz)149.5(C＝O)，138.7(C-1’)，133.5(C-1”)，160.1，132.9，125.9，122.5，130.3，129.6，128.1，127.6，127.5，127.2，126.3，124.5，115.6，109.2，43.9(N-CH2)，43.7(N-CH2)MS：m/z 437.4(M+1)
实施例24.2-间氯苄基-4-邻溴苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢噻吩[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(4.03)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入1个当量的邻溴溴苄。反应混合物于40℃继续搅拌12h。薄层(TLC)检测，待反应完全后，向反应液中加入1个当量的间氯氯苄，升高温度至60℃，继续反应12h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率50％，白色固体，mp161-162℃。
产物谱图数据如下：IR(KBr，cm-1)：1672(C＝O)；1315，1170(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：8.76(d，1H，J＝3.1Hz，thiophene)，7.69(dd，2H，J＝1.4Hz，J＝7.3Hz，PhH)，6.96(dd，2H，J＝2.1Hz，J＝7.4Hz，PhH)，7.40-7.20(m，4H，PhH)，7.30(d，1H，J＝3.1Hz，thiophene)，5.25(s，2H，NCH2)，5.01(s，2H，NCH2).13C NMR(CDCl3，600MHz)149.6(C＝O)，138.9(C-1’)，134.1(C-1”)，133.6，133.1，130.5，129.5，128.0，127.7，127.6，127.5，126.8，126.4，125.9，122.1，109.5，49.9(N-CH2)，44.1(N-CH2)MS：m/z 498.4(M+1)
实施例25.2-间氯苄基4-(2，4-二氯苄基)-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢噻吩[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(4.04)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入1个当量的2，4-二氯氯苄。反应混合物于50℃继续搅拌12h。薄层(TLC)检测，待反应完全后，向反应液中加入1个当量的间氯氯苄，升高温度至60℃，继续反应12h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率75％，白色固体，mp149-151℃。
产物谱图数据如下：IR(KBr，cm-1)：1675(C＝O)；1320，1150(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：8.76(d，1H，J＝3.1Hz，thiophene)，7.05(d，1H，J＝1.9Hz，PhH)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz，PhH)，7.40-7.32(m，5H，PhH and thiophene)，5.20(s，2H，NCH2)，5.00(s，2H，NCH2).13CNMR(CDCl3，600MHz)149.5(C＝O)，138.8(C-1’)，133.5，133.0，132.9，132.8，131.9，125.9，130.3，129.2，128.6，127.6，127.5，127.4，126.3，109.4，47.1(N-CH2)，44.1(N-CH2)MS：m/z 488.6(M+1)
实施例26.2-间氯苄基4-(2，6-二氯苄基)-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢噻吩[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(4.05)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入1个当量的2，6-二氯氯苄。反应混合物于50℃继续搅拌12h。薄层(TLC)检测，待反应完全后，向反应液中加入1个当量的间氯氯苄，升高温度至60℃，继续反应12h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率74％，白色固体，mp174-177℃。
产物谱图数据如下：IR(KBr，cm-1)：1665(C＝O)；1330，1150(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：8.67(d，1H，J＝3.2Hz，thiophene)，7.40-7.32(m，8H，PhH  andthiophene)，5.39(s，2H，NCH2)，4.96(s，2H，NCH2).13CNMR (CDCl3，600MHz)149.3(C＝O)，138.9(C-1’)，135.1(C-1”)，133.8，132.9，130.4，130.3，130.2，129.0，127.4，127.3，127.1，126.1，108.5，45.7(N-CH2)，43.7(N-CH2)MS：m/z 488.6(M+1)
实施例27.2-间溴苄基-4-邻氟苄基-7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢噻吩[4，5-e][1，2，4]噻二嗪(4.06)的制备
将7-甲基-1，1，3-三氧-2，4-二氢噻吩并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪1个当量，溶于干燥的二甲基甲酰胺(DMF)中，在N2保护下，慢慢加入2个当量的含60％的矿物油的氢化钠，维持温度低于10℃，加毕，搅拌足够长的时间直至出现白色沉淀，慢慢加入1个当量的邻氟氯苄。反应混合物于50℃继续搅拌12h。薄层(TLC)检测，待反应完全后，向反应液中加入1个当量的间溴溴苄，升高温度至60℃，继续反应12h，TLC检测，反应毕，冷却，减压蒸除溶剂。残留物水洗后用乙醇重结晶提纯。产率80％，白色固体，mp123-126℃。
产物谱图数据如下：IR(KBr，cm-1)：1695(C＝O)；1330，1160(SO2).1H NMR(DMSO-d6，600MHz)δ：8.74(d，1H，J＝3.2Hz，thiophene)，7.53-7.10(m，8H，PhH)，7.41(d，1H，J＝3.2Hz，thiophene)，5.25(s，2H，NCH2)，5.00(s，2H，NCH2).13CNMR(CDCl3，600MHz)149.5(C＝O)，139.2(C-1’)，160.2，133.5，126.0，122.6，121.6，130.5，130.3，130.2，129.4，127.9，127.1，126.5，124.3，115.4，109.1，43.9(N-CH2)，43.7(N-CH2)MS：m/z 482.1(M+1).

Claims (2)

1.下列式3化合物的制备方法，其特征在于，采用-锅合成法，合成路线如下：
Figure C2006100438340002C1
a：2NaH/R2X，DMF b：R1X，DMF，X＝Cl，Br，I，
W＝S，CH，N，NCH3，O；Y＝S，CH，N，NCH3，O；Z＝S，CH，N，NCH3，O；
R1＝苄基、单取代苄基、双取代苄基；R2＝苄基、单取代苄基、双取代苄基或氰甲基；
具体操作步骤如下：
将1个当量的式1化合物，溶于干燥的二甲基甲酰胺中，在N2保护下，加入含60％的矿物油的氢化钠2个当量，维持温度低于10℃，加毕，搅拌直至出现白色沉淀，加入1个当量的卤烃R2X，反应混合物于25-60℃继续搅拌10-24h，然后再向溶液中加入1个当量的卤烃R1X，在25-60℃反应10-24h，反应毕，冷却，然后减压蒸去溶剂，残留物水洗后使用有机溶剂重结晶。
2.如权利要求1所述的式3化合物的制备方法，其特征在于，所述的卤烃R1X和R2X分别选自下列之一：溴苄、对溴溴苄、间溴溴苄、邻溴溴苄、对氰基氯苄、邻氰基氯苄、间氰基氯苄、2，4-二氯氯苄、2，6-二氯氯苄、3，4-二氯氯苄、对氯氯苄、间氯氯苄、邻氯氯苄、对甲基氯苄、邻甲基氯苄、对乙基氯苄、对叔丁基氯苄、对氟氯苄、邻氟氯苄。
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synthesis and anti-HIV activityof1,1,3-trioxo-2H,4H-thieno[3,4-e][1,2,4]thiadiazines(TTDs):a new family of HIV -1 specific non-nucleosidereverse transcriptase inhibitors. M Esther Arranz.Bioorganic & Medicinal Chemistry,Vol.7 . 1999 *
synthesis and anti-HIV activityof1,1,3-trioxo-2H,4H-thieno[3,4-e][1,2,4]thiadiazines(TTDs):a new family of HIV -1 specific non-nucleosidereverse transcriptase inhibitors. M Esther Arranz.Bioorganic &amp *

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