JP2008517944A - Ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤 - Google Patents

Ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）
【化１】
Figure 2008517944

［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ＹおよびＷは、本明細書に示す通りである］
で表される化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に受け入れられる塩に関し、これらは蛋白質チロシンキナーゼ、特にｃ−ｆｍｓキナーゼを阻害する。

Description

他の出願との関連
本出願は、２００４年４月２６日付けで出願したＵＳＳＮ １０／８３１，２１６（現在では ）［２００３年４月２５日付けで出願した仮出願番号６０／４６５，２０４の利点を３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下で請求した］の一部継続出願である。
本発明は、蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤として機能する新規な化合物に関する。より詳細には、本発明は、ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤として機能する新規な化合物に関する。
蛋白質キナーゼは、アデノシン５’三燐酸（ＡＴＰ）の末端ホスフェートを蛋白質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基が有するヒドロキシ基に移す転移に触媒作用を及ぼすことでシグナル伝達経路の鍵となる成分として働く酵素である。その結果として、蛋白質キナーゼの阻害剤および基質は蛋白質キナーゼが活性化する結果として生理学的に起こる事を評価するに価値有るツールである。哺乳動物に正常または変異蛋白質キナーゼが過剰に発現するか或は不適切に発現することが数多くの疾患（癌および糖尿病を包含）の発症に重要な役割を果たすことが立証されている。
蛋白質キナーゼは下記の２種類に分類分け可能である：チロシン残基を優先的に燐酸化する蛋白質キナーゼ（蛋白質チロシンキナーゼ）およびセリンおよび／またはトレオニン残基を優先的に燐酸化する蛋白質キナーゼ（蛋白質セリン／トレオニンキナーゼ）。蛋白質チロシンキナーゼは多様な機能を果たし、その機能は細胞の増殖および分化の刺激から細胞増殖の阻止の範囲に及ぶ。それらは受容体蛋白質チロシンキナーゼまたは細胞内蛋白質チロシンキナーゼのいずれかであるとして分類分け可能である。受容体蛋白質チロシンキナーゼは細胞外リガンド結合領域および固有のチロシンキナーゼ活性を有する細胞内触媒領域を有し、２０のサブファミリーに分けられる。
上皮細胞増殖因子（「ＥＧＦ」）ファミリーの受容体チロシンキナーゼ［ＨＥＲ−１、ＨＥＲ−２／ｎｅｕおよびＨＥＲ−３受容体を包含］は、細胞外結合領域、膜貫通領域および細胞内細胞質触媒領域を含有する。受容体との結合によって、多数の細胞内チロシンキナーゼ依存燐酸化プロセスの開始がもたらされ、それによって最終的に腫瘍遺伝子の転写がもたらされる。このファミリーの受容体は乳癌、結腸直腸癌および前立腺癌と関係している。
インスリン受容体（「ＩＲ」）とインスリン様成長因子Ｉ受容体（「ＩＧＦ−１Ｒ」）は構造的および機能的に関連しているが、それらが及ぼす生物学的効果は異なる。ＩＧＦ−１Ｒの過剰発現は乳癌に関係している。
血小板由来成長因子（「ＰＤＧＦ」）受容体は細胞反応（増殖、移動および生存を包含）を媒介し、そしてそれには、ＰＤＧＦＲ、幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）およびｃ−ｆｍｓが含まれる。そのような受容体はアテローム性動脈硬化症、線維症および増殖性硝子体網膜症などの如き疾患に関係している。それらはＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼファミリーであり、それらはＰＤＧＦであるか或はＰＤＧＦでない可能性もある。
線維芽細胞増殖因子（「ＦＧＲ」）受容体は、血管形成、四肢増殖、いろいろな種類の
細胞の増殖および分化に関与する４種類の受容体で構成されている。
内皮細胞の効力のある分裂促進因子である血管内皮細胞増殖因子（「ＶＥＧＦ」）をいろいろな腫瘍（卵巣癌を包含）が多量に産生する。ＶＥＧＦの公知受容体はＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）と表示される。関連した群の受容体であるｔｉｅ−１およびｔｉｅ−２キナーゼが血管内皮細胞および造血細胞内に同定された。ＶＥＧＦ受容体は脈管形成および血管新生に関係している。
また、細胞内蛋白質チロシンキナーゼは非受容体型蛋白質チロシンキナーゼとしても知られる。そのようなキナーゼが２４種類以上同定されて、１１のサブファミリーに分類分けされた。セリン／トレオニン蛋白質キナーゼも細胞蛋白質チロシンキナーゼと同様に主に細胞内に存在する。
蛋白質チロシンキナーゼ活性が異常であることに関連した病理学的状態の例は糖尿病、血管新生、乾癬、再狭窄、眼疾患、統合失調症、関節リウマチ、心疾患および癌である。従って、効力のある選択的低分子蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤の必要性が存在する。特許文献１、２、３、４、５、６および７は、そのような阻害剤を合成する最近の試みを示すものである。
米国特許第６，３８３，７９０号 米国特許第６，３４６，６２５号 米国特許第６，２３５，７４６号 米国特許第６，１００，２５４号 ＰＣＴ国際出願ＷＯ ０１／４７８９７ ＰＣＴ国際出願ＷＯ ００／２７８２０ ＰＣＴ国際出願ＷＯ ０２／０６８４０６
発明の要約
本発明は、ｃ−ｆｍｓキナーゼの効力のある阻害剤を提供することで、そのような効力のある選択的低分子蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤の現在の必要性を取り扱うものである。本発明は、式Ｉ：
Figure 2008517944
［式中、
Ａは、
各々が場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの中の１つ以上で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはビフェニル、または
Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１から４個有しかつ場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの中の１つ以上で置換されていてもよい５員から７員の単環式もしくは８員から１０員の二環式複素芳香環、
であり、
Ｒ１は、−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂであり、
Ｘは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＳ−、−ＣＯＮ（Ｒａ）−、−ＣＳ（ＮＲａ）−、−ＳＯ２−または−ＣＲａＲｂ−であり、
Ｙは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−または直接結合であり、
Ｒ２は、各々が場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そして
Ｗは、
各々が場合によりＣ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＯＲａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの中の１つ以上で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはビフェニル、または
Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１から４個有しかつ場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい５員から６員の単環式もしくは８員から１０員の二環式複素環もしくは複素芳香環、
である］
で表される新規な化合物またはこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体もしくは製薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
前記式Ｉで表される化合物は特にｃ−ｆｍｓ蛋白質チロシンキナーゼの効力のある阻害剤である。
本発明は、また、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することで哺乳動物における蛋白質チロシンキナーゼ活性を阻害する方法にも関する。
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ：
Figure 2008517944
［式中、
Ａは、
各々が場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの中の１つ以上で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはビフェニル、または
Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１から４個有しかつ場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの中の１つ以上で置換されていてもよい５員から７員の単環式もしくは８員から１０員の二環式複素芳香環、
であり、
Ｒ１は、−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂであり、
Ｘは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＳ−、−ＣＯＮ（Ｒａ）−、−ＣＳ（ＮＲａ）−、−ＳＯ２−または−ＣＲａＲｂ−であり、
Ｙは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−または直接結合であり、
Ｒ２は、各々が場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そして
Ｗは、
各々が場合によりＣ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＯＲａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの中の１つ以上で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはビフェニル、または
Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１から４個有しかつ場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−Ｓ
Ｏ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい５員から６員の単環式もしくは８員から１０員の二環式複素環もしくは複素芳香環、
であり、
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールである］
で表される新規な化合物またはこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体もしくは製薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
好適なサブセットの化合物は、式ＩＩ：
Figure 2008517944
［式中、
Ａは、場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの中の１つ以上で置換されていてもよいフェニルであり、そして
Ｙは、直接結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ２は、各々が場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｗは、各々が場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよいフリル、イミダゾールもしくはピロリルであり、
ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールである］
で表される化合物またはこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体もしくは製薬学的に受け入れられる塩である。
式ＩＩで表される好適な化合物の一群は、
Ａがフェニルであり、
Ｙが直接結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ２が各々が場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そして
Ｗが場合により−ＣＮまたは−ＮＯ２で置換されていてもよいフランである、
化合物群である。
式ＩＩで表される特に好適な化合物の一群は、
Ａがフェニルであり、
Ｙが直接結合であり、
Ｒ２がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｗがシアノフランである、
化合物群である。
式ＩＩで表される特に好適な化合物の例は下記である：
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸ビフェニル−２−イルアミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（５−メチル−フラン−２−イル）−フェニル］−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−フラン−２−イル−フェニル）−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−フェニル）−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−チオフェン−３−イル−フェニル）−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−フラン−３−イル−フェニル）−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−シクロヘキシル−フェニル）−アミド、
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アミド、および
これらの製薬学的に受け入れられる塩。
式ＩＩで表される特に好適な化合物の別の群は、
Ａがフェニルであり、
Ｙが−Ｏ−または−Ｓ−であり、
Ｒ２が場合により５個以下のハロゲンで置換されていてもよいアルキルであり、
Ｗがニトロフランである、
化合物群である。
特に好適な化合物の追加的例は下記である：
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−フェニル］−アミド、
５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−エトキシフェニル）−アミド、および
これらの製薬学的に受け入れられる塩。
本発明は、また、哺乳動物における蛋白質チロシンキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することによる方法である。好適なチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。
本発明は式Ｉで表される化合物全部の鏡像異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体形態ばかりでなくそれらのラセミ混合物も包含すると考えている。加うるに、式Ｉで表される化合物の数種はプロドラッグ、即ち有効薬剤の誘導体でもあり得、これは、有効薬剤に比べて優れた送達能力および治療値を有する。プロドラッグは生体内で酵素または化学プロセスによって有効薬剤に変化する。
Ｉ． 定義
用語「アルキル」は、特に明記しない限り、炭素原子数が１２以下の直鎖および分枝鎖両方の基を指し、これらに限定するものでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルを包含する。
用語「シクロアルキル」は、炭素原子数が３から８の飽和もしくは部分不飽和環を指す。その環に場合によりアルキル置換基が存在していてもよい。その例にはシクロプロピル、１，１−ジメチルシクロブチル、１，２，３−トリメチルシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個含有する炭素原子数が３から７の非芳香（即ち飽和もしくは部分不飽和）環を指す。その環に場合によりアルキル置換基が存在していてもよい。その例にはテトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ピペリジル、２，５−ジメチルピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニルおよびイミダゾリニルが含まれる。
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリル置換基を含有するＣ１−６アルキル基を指す。その例にはジヒドロピラニルエチルおよび２−モルホリニルプロピルが含まれる。
用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル鎖に沿った炭素原子のいずれかにヒドロキシル基が少なくとも１個結合していることを指す。
用語「アミノアルキル」は、アルキル鎖に沿った炭素原子のいずれかに第一級もしくは第二級アミノ基が少なくとも１個結合していることを指し、用語「アミノアルキル」を用語「アルキルアミノ」と互換的に用いることもあり得る。
用語「アルコキシアルキル」は、アルキル鎖に沿った炭素原子のいずれかにアルコキシ基が少なくとも１個結合していることを指す。
用語「ポリアルコキシアルキル」は長鎖アルコキシ化合物を指し、大きさが控えめであるか或は単分散しているポリエチレングリコールを包含する。
用語「チオアルキル」は、アルキル鎖に沿った炭素原子のいずれかに硫黄基が少なくとも１個結合していることを指す。その硫黄基の酸化状態は如何なる酸化状態であってもよく、それにはスルホキサイド、スルホンおよびスルフェートが含まれる。
用語「カルボキシアルキル」は、アルキル鎖に沿った炭素原子のいずれかにカルボキシレート基が少なくとも１個結合していることを指す。用語「カルボキシレート基」はカルボン酸およびカルボン酸のアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルエステルを包含する。
用語「複素芳香」または「ヘテロアリール」は、環のいずれかがＮ、ＯまたはＳ（この窒素および硫黄原子は許容される如何なる酸化状態で存在していてもよい）から選択されるヘテロ原子を１から４個含有していてもよい５員から７員の単環式もしくは８員から１０員の二環式の芳香環系を指す。その例にはベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリルおよびチエニルが含まれる。
用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ１−６アルキル基を指す。その例にはフリルエチルおよび２−キノリニルプロピルが含まれる。
用語「ヘテロ原子」は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子（この窒素および硫黄原子は許容される如何なる酸化状態で存在していてもよい）を指す。
用語「アルコキシ」は、特に明記しない限り、酸素原子と結合している炭素原子数が１２以下の直鎖もしくは分枝鎖基を指す。その例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシが含まれる。
用語「アリール」は、環内に炭素を６から１２個含有する単環式もしくは二環式芳香環系を指す。その環に場合によりアルキル置換基が存在していてもよい。その例にはベンゼン、ビフェニルおよびナフタレンが含まれる。
用語「アラルキル」は、アリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を指す。その例にはベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチルが含まれる。
用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を指す。その例にはフリルメチルおよびピリジルプロピルが含まれる。
用語「アリールオキシ」は、酸素原子がアリール置換基と結合していることを指す。その例にはフェノキシおよびベンジルオキシが含まれる。
用語「アリールアルコキシ」は、アルコキシ基がアリール置換基と結合していることを指す。その例にはフェニルメチルエーテルが含まれる。
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒａ［ここで、Ｒａはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである］を指す。「アシル化剤」は−Ｃ（Ｏ）Ｒａ基を分子に付加させる作用剤である。
用語「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ［ここで、Ｒａは水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルである］を指す。「スルホニル化剤」は−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ基を分子に付加させる作用剤である。
ＩＩ． 治療用途
前記式Ｉで表される化合物は蛋白質チロシンキナーゼ、例えばｃ−ｆｍｓなどの効力のある新規な阻害剤に相当し、そのようなキナーゼの作用の結果としてもたらされる疾患の予防および治療で用いるに有用であり得る。
本発明は、また、蛋白質チロシンキナーゼを阻害する方法も提供し、この方法は、前記蛋白質チロシンキナーゼを有効阻害量の式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種と接触させることを含んで成る。好適なチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。蛋白質チロシンキナーゼを阻害する１つの態様では、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種を公知のチロシンキナーゼ阻害剤と一緒にする。
本発明のいろいろな態様において、前記式Ｉで表される化合物で阻害する蛋白質チロシ
ンキナーゼは細胞内、哺乳動物内または生体外に存在する。哺乳動物（ヒトを包含）の場合、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種の製薬学的に受け入れられる形態を治療的に有効な量で投与する。
本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを包含）における癌を治療する方法も提供し、この方法は、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物の製薬学的に受け入れられる組成物を治療的に有効な量で投与することによる方法である。典型的な癌には、これらに限定するものでないが、卵巣癌、子宮癌、乳癌、結腸癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病および非小細胞肺癌が含まれる。本発明の１つの態様では、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を有効量の化学療法薬と組み合わせて有効量で投与する。
本発明は、また、哺乳動物（ヒトを包含）における心臓血管および炎症疾患を治療する方法も提供し、この方法は、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種の製薬学的に受け入れられる形態を治療的に有効な量で投与することによる方法である。有効に治療可能な疾患の例には、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、再狭窄、統合失調症およびアルツハイマー型認知症が含まれる。
本発明の化合物を蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤として用いる時、これを約０．５ｍｇから約１０ｇ、好適には約０．５ｍｇから約５ｇの投薬範囲内の有効量で日に１回または分割して投与してもよい。その投薬量は投与経路、受益者の健康、体重および年齢、治療頻度および同時治療および非関連治療の存在の如き要因の影響を受けるであろう。
前記式Ｉで表される化合物は公知の製薬学的に受け入れられる担体のいずれかを含有して成る製薬学的組成物に調製可能である。典型的な担体には、これらに限定するものでないが、適切な溶媒、分散用媒体、被膜、抗菌剤、抗菌・カビ剤および等張剤のいずれも含まれる。本製剤の成分になり得る典型的な賦形剤には、また、充填剤、結合剤、崩壊剤および滑剤も含まれる。
前記式Ｉで表される化合物の製薬学的に受け入れられる塩には、無機もしくは有機酸もしくは塩基から生じる通常の無毒の塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。そのような酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、しゅう酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、こはく酸塩、硫酸塩および酒石酸塩が含まれる。塩基塩にはアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩など、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩など、およびアミノ酸、例えばアルギニンなどとの塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基に第四級化を例えばアルキルハライドなどを用いて受けさせることも可能である。
本発明の製薬学的組成物は、これの意図した目的を達成する如何なる手段で投与されてもよい。その例には、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔または眼経路による投与が含まれる。別法としてか或は同時に、投与を経口経路で実施することも可能である。非経口投与に適した製剤には、水溶性形態の本活性化合物、例えば水溶性塩などが入っている水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース−水溶液、等張性炭水化物溶液およびシクロデキストリン包接錯体が含まれる。
ＩＩＩ． 製造方法
Figure 2008517944
スキーム１に、式Ｉで表される化合物の一般的製造方法を示す。
Ｙが直接結合である式１−２で表される化合物は、式１−１で表されるアミノ化合物にオルソハロゲン置換、好適には臭素置換を受けさせた後にホウ素酸またはホウ素酸エステルを使用［Ｓｕｚｕｋｉ反応、この場合のＲ２ＹＭはＲ２Ｂ（ＯＨ）２またはホウ素酸エステルである］または錫反応体を使用［Ｓｔｉｌｌｅ反応、この場合のＲ２ＹＭはＲ２Ｓｎ（アルキル）３である］した金属触媒使用連成反応を実施することで得ることができる（論評に関してはＮ．Ｍｉｙａｕｒａ、Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９５：２４５７（１９９５）、Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、２５：５０８０２４（１９８６）およびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｆ．Ｄｅｉｄｅｒｉｃｈ、Ｐ．Ｓｔａｎｇ編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（１９８８）を参照）。そのような臭素置換に好適な条件は、Ｎ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはアセトニトリルに入れて用いる条件である。金属触媒使用連成、好適にはＳｕｚｕｋｉ反応は、標準的な方法に従い、好適にはパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）など、塩基水溶液、例えばＮａ２ＣＯ３水溶液などおよび適切な溶媒、例えばトルエン、エタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはＤＭＦなどの存在下で実施可能である。
Ｙが−Ｏ−または−Ｓ−である式１−２で表される化合物は、式１−３（式中、Ｌ１は脱離基、例えばハロゲン、好適にはフルオロまたはクロロなどである）で表される化合物に求核芳香置換をアルコールＲ２ＯＨを用いて受けさせることでエーテル（Ｙ＝−Ｏ−）を生じさせるか或はチオールＲ２ＳＨを用いて受けさせることでスルフィド（Ｙ＝−Ｓ−）を生じさせた後にニトロ基に還元を受けさせることで得ることができる。求核芳香置換は適切な塩基、例えばトリエチルアミン（ＮＥｔ３）またはＫ２ＣＯ３などの存在下の適切な溶媒、例えばＤＭＦなど中で実施可能である。ニトロの還元は標準的な合成方法（論評に関してはＭ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｗｉｌｅｙ、ＮＹ（１９８４）を参照）に従って実施可能であり、それには、パラジウム触媒を用いた水素化分解または鉄（０）およびＮＨ４Ｃｌを用いた処理などの如き好適な方法が含まれる（例えばＳ．Ｍｉｔｓｕｍｏｒｉ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４６：２４３６−４５（２００３）を参照）。
Ｙが−ＳＯ−または−ＳＯ２−である式１−２で表される化合物は、式１−３で表される化合物にこの上に記述した如きチオールを用いた求核芳香置換を受けさせた後に硫黄に酸化を受けさせそしてニトロ基に還元を受けさせることで得ることができる。スルホキサイドは、適切な酸化剤、例えば１当量のＭＣＰＢＡなどを用いた酸化またはＮａＩＯ４を用いた処理などで得ることができ（例えばＪ．Ｒｅｇａｎ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４６：４６７６−８６（２００３）を参照）、そしてスルホンは、ＭＣＰＢＡを２当量用いるか或は４−メチルモルホリンＮ−オキサイドおよび触媒量の四酸化オスミウムを用いた処理で得ることができる（例えばＰＣＴ出願ＷＯ ０１／４７９１９を参照）。別法として、Ｙが−ＳＯ２−である式１−２で表される化合物は、ニトロハロ化合物にスルフィネートアニオンＷＳＯ２Ｍ（Ｍ＝Ｌｉ、ＮａまたはＫ；例えばＬ．ＦｉｅｌｄおよびＲ．Ｄ．Ｃｌａｒｋ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌ．ＩＶ：６７４−６７７、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９６３）を参照）を用いた求核芳香置換を受けさせた後にニトロ基に還元をこの上に記述した如く受けさせることで得ることができる。
Ｘが−ＣＯ−である式１−４で表される化合物の調製は、アミド結合を生じさせるに適した標準的な手順（論評に関してはＭ．ＢｏｄａｎｓｋｙおよびＡ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ＮＹ（１９８４）を参照）に従って式１−２で表される化合物をカルボン酸ＷＣＯＯＨと反応させるか或は酸クロライドＷＣＯＣｌまたは活性エステルＷＣＯ２Ｒｑ（ここで、Ｒｑは脱離基、例えばペンタフルオロフェニルまたはＮ−スクシニミドなどである）と反応させることで実施可能である。ＷＣＯＯＨを用いた連成に好適な反応条件は下記である：Ｗがフランの時には、塩化オクザリルをＤＣＭに入れてＤＭＦを触媒として用いることで酸クロライドＷＣＯＣｌを生じさせた後に連成をトリアルキルアミン、例えばＤＩＥＡなどの存在下で起こさせ、Ｗがピロールの時には、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）および塩酸１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−６−スルホンアミドメチル（ＨＯＢｔ）を用い、そしてＷがイミダゾールの時の好適な条件は、ヘキサフルオロ燐酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）をＤＣＭに入れて用いる条件である。
Ｘが−ＳＯ２−である式１−４で表される化合物の調製は、塩化スルホニルＷＳＯ２Ｃｌまたは臭化スルホニルＷＳＯ２Ｂｒと式１−２で表される化合物を適切な塩基、例えばＮＥｔ３などの存在下で反応させることで実施可能である。
Ｘが−Ｃ（＝ＮＨ）−である式１−４で表される化合物は、式１−２で表される化合物とイミデートＷＣ（Ｃ＝ＮＨ）ＯＲｓ（ここで、ＲｓはＣ１−Ｃ４アルキル、好適にはメチルまたはエチルである）を塩基、例えばＮＥｔ３などの存在下で反応させることで得ることができる。別法として、式１−２で表される化合物とニトリルＷＣＮをルイス酸、例えばトリメチルアルミニウム（Ｒ．Ｇａｒｉｇｉｐａｔｉ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３１：１９６９−７１（１９９０）を参照）、塩化銅（Ｉ）（Ｇ．Ｒｏｕｓｓｅｌｅｔ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３４：６３９５（１９９３）を参照）またはＬｎ（ＩＩＩ）塩（Ｊ．Ｆｏｓｂｅｒｇ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５２：１０１７（１９８７）を参照）の存在下で反応させることで式１−４で表される化合物を生じさせることも可能である。最後に、Ｘが−ＣＯ−の時にこの上に概略を示した手順を用いて式１−２で表される化合物と酸ＷＣＯ２Ｈを連成させてアミドを生じさせた後にＮＨ４Ｃｌ／Ｍｅ３Ａｌを用いた処理をこの上に記述した如く［Ｇａｒｉｇｉｐａｔｉ（同上）］実施することでそのような化合物を得ることができる。
Ｘが−ＣＯＮ（Ｒａ）−である式１−４で表される化合物は、尿素を生じさせるに適し
た標準的合成手順に従い、式１−２で表される化合物をＲａがＨであるイソシアネートＷＮＣＯまたは塩化カルバミルＷＮ（Ｒａ）ＣＯＣｌ（この場合のＲａはＨではない）と酸捕捉剤、例えばトリアルキルアミン（例えばＤＩＥＡなど）の存在下で反応させることで得ることができる。
Ｘが−ＣＲａＲｂ−である式１−４で表される化合物は、式１−４で表される化合物とアルデヒドＷＣＨＯ（この場合のＲａおよびＲｂはＨである）またはケトンＷＣＯＲａ（この場合のＲｂはＨである）を適切な還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの存在下で反応させることで得ることができる（例えばＡ．Ｆ Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ他、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６１：３８４９−６２（１９６９）を参照）。別法として、式ＷＣＲａ−Ｌ２（式中、Ｌ２は適切な脱離基、例えば−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−ＯＭｓまたは−ＯＴｓなどである）で表される化合物と式１−２で表される化合物を塩基、例えばＫ２ＣＯ３またはＮＥｔ３などの存在下で反応させることで式１−４で表される化合物を生じさせることも可能である。
Ｘが−ＣＳ−または−ＣＳ（ＮＲａ）−である式１−４で表される化合物は、Ｘが−ＣＯ−または−ＣＯＮ（Ｒａ）−である式１−４で表される化合物にそれぞれＰ２Ｓ５（例えばＪ．Ｓ．Ｄａｖｉｄｓｏｎ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．、３５９−６１（１９７９）を参照）またはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（Ｓ．−Ｏ．，Ｌａｗｅｓｓｏｎ他、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．８７、２２３、２９３（１９７８）、論評に関してはＭ．Ｐ．ＣａｖａおよびＭ．Ｉ．Ｌｅｖｉｎｓｏｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４１：５０６１（１９８５）を参照）を用いた処理を受けさせることで得ることができる。
式Ｉ中の環Ａに存在させてもよい任意の置換は出発材料１−１または１−３に存在していてもよくそしてそのような場合にはそれがスキーム１に概略を示した合成全体に渡って保持されるであろうと理解する。別法として、以下に記述するいろいろな方法を用いて式Ｉで表される化合物にいろいろな置換基を導入することで式Ｉに関して挙げた任意の置換をもたらすことも可能であり、特に、それらを用いて更にまた式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶで表される化合物を生じさせることも可能である。式１−１または１−３中の環Ａに存在させる脱離基に置換を受けさせる時期はスキーム１の前またはスキーム１中の如何なる段階であってもよい。そのような脱離基（好適にはフルオロまたはクロロ）に求核攻撃の目的で式１−３のニトロ基による活性化を受けさせる時、それらにアンモニアおよびアジドアニオンを用いるか或はアミン、アルコール、チオールおよび他の求核剤を用いた直接的求核芳香置換を適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはＮＥｔ３などの存在下で受けさせてもよい。そのような脱離基が金属触媒を用いた連成に適する（好適にはブロモまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ）場合には、いろいろなクロスカップリング反応（例えばＹが直接結合であるＲ２Ｙを導入することに関してこの上で考察した如きＳｕｚｕｋｉまたはＳｔｉｌｌｅ反応など）を実施してもよい。使用可能な他の金属触媒使用連成反応には、芳香および複素芳香アミノ化およびアミド化が含まれる（論評に関してはＳ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ他、Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．、２１９：１３１−２０９（２００１）およびＪ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ「Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＮＹ（２００２）を参照）。
ある場合には、式１−４の置換基にさらなる誘導体化を以下に記述する如く受けさせることで式Ｉの多種多様な例を生じさせることも可能である。式１−４で表される化合物に持たせた保護基の除去は標準的な合成方法に従って実施可能であり（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ
Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９９１））、その後、それにさらなる誘導体化を受けさ
せてもよい。１−４で表される化合物から式１−５で表される化合物を生じさせるさらなる誘導体化の例には、これらに限定するものでないが、式１−４で表される化合物が第一級もしくは第二級アミンを含有する場合にそのアミンをアルデヒドもしくはケトンと還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの存在下で反応（この上に示したＡｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄの文献を参照）させることで還元的にアルキル置換を起こさせてもよいか、酸クロライドまたはカルボン酸およびこの上に記述した如きアミド結合形成剤と反応させることでアミドを生じさせてもよいか、塩化スルホニルと反応させることでスルホンアミドを生じさせてもよいか、イソシアネートと反応させることで尿素を生じさせてもよいか、ハロゲン化アリールもしくはヘテロアリールとこの上に記述した如きパラジウム触媒の存在下で反応（この上に示したＢｕｃｈｗａｌｄおよびＨａｒｔｗｉｇの文献を参照）させることでアリールおよびヘテロアリールアミンを生じさせてもよいことが含まれる。加うるに、式１−４で表される化合物がハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールを含有する場合、そのような化合物にホウ素酸（例えばこの上に記述した如きＳｕｚｕｋｉまたはＳｔｉｌｌｅ連成）またはアミンもしくはアルコール（ＢｕｃｈｗａｌｄまたはＨａｒｔｗｉｇ型の連成、この上に示したＢｕｃｈｗａｌｄおよびＨａｒｔｗｉｇの文献を参照）を用いた金属触媒使用反応を受けさせることも可能である。式１−４で表される化合物がシアノ基を含有する場合、この基に加水分解を酸性もしくは塩基性条件下で受けさせることでアミドもしくは酸を生じさせてもよい。塩基性アミンに酸化を受けさせてＮ−オキサイドを生じさせてもよく、そして逆に、Ｎ−オキサイドに還元を受けさせて塩基性アミンを生じさせることも可能である。式１−４で表される化合物が非環状もしくは環状いずれかのスルフィドを含有する場合（式ＩＩＩで表される化合物の場合のように）、そのスルフィドにさらなる酸化を受けさせることで相当するスルホキサイドまたはスルホンを生じさせることも可能である（この上にＹが−Ｓ−または−ＳＯ２−である化合物に関してこの上に記述した如く）。
Figure 2008517944
撹拌子およびＶｉｇｒｅａｕｘカラムを取り付けておいたフラスコにＡｒ下で２−ホルミル−５−フランカルボン酸（２．８ｇ、２０ミリモル）、塩酸ヒドロキシルアミン（２．７ｇ、４０ミリモル）および無水ピリジン（５０ｍＬ）を加えた。その混合物を８５℃に加熱し、無水酢酸（４０ｍＬ）を加えた後、その混合物を３時間撹拌した。６０℃になるまで冷却した後、水（２５０ｍＬ）を加え、そしてその混合物を室温（ＲＴ）で７０時間撹拌した。その混合物を濃塩酸で酸性にしてｐＨ２にした後、３：１のジクロロメタン−イソプロパノール（８ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。その有機層を一緒にして水（１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮することで表題の化合物を黄褐色の固体として得た（１．２６ｇ、４６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ１４．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−フラン−２−イル−フェニル）−アミド
Figure 2008517944
ａ）２−フラン−２−イル−アニリン
Figure 2008517944
２−ブロモアニリン（１００ｍｇ、０．５８ミリモル）と２−フランホウ素酸（６５ｍｇ、０．５８ミリモル）の混合物にＡｒ下で脱気を受けさせておいた２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（３．０ｍＬ、６．０ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４ｍｇ、０．０３０ミリモル）、エタノール（３ｍＬ）およびトルエン（６ｍＬ）を加えた。その混合物を８０℃で３時間撹拌した。室温になるまで冷却した後、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、そしてその有機層に濃縮を真空下で受けさせた。その残留物に濃縮をジクロロメタンおよびメタノールを用いて受けさせた後、シリカゲルを用いた調製用ＴＬＣ（ヘキサン中１０％の酢酸エチル）による精製を受けさせることで表題の化合物を明褐色の油として得た（４５ｍｇ、５１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７．５０−６．５０（ｍ、７Ｈ）、４．２３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
ｂ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−フラン−２−イル−フェニル）−アミド
Figure 2008517944
２−シアノ−５−フランカルボン酸（実施例１で調製したまま、４１ｍｇ、０．３０ミリモル）にアルゴン下でジクロロメタン（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００μＬ）および塩化オクザリル（２９μＬ、０．３３ミリモル）を加えた後、その混合物を３５分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した後、その残留物に濃縮をトルエン（２ｘ５ｍＬ）を用いて受けさせ、それをＤＭＦ（４ｍＬ）で取り上げた後、２−フラン−２−イルアニリン（この上の段階で調製したまま、５０ｍｇ、０．３ミリモル）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１５７μＬ、０．９０１ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加えた。３．２５時間後に酸クロライド（０．３０ミリモル、この上に示したようにして調製）の相当する２番目の部分を加え、そしてその混合物を室温で６７時間撹拌した。その混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ後、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（５０ｍＬ）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルを用いた調製用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）にかけてヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶離させることによる精製を実施することで表題の化合物を明黄褐色の固体として得た（９．５ｍｇ、１１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ９．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４、１．１Ｈｚ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、０．７Ｈｚ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ）、６．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４、０．７Ｈｚ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１１Ｎ２Ｏ３として計算した値：２７９．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２７９．１。
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−フラン−３−イル−フェニル）−アミド
Figure 2008517944
ａ）２−フラン−３−イル−アニリン
Figure 2008517944
３−ブロモアニリン（２００ｍｇ、１．１６ミリモル）と３−フランホウ素酸（１３０ｍｇ、１．１６ミリモル）の混合物にアルゴン下で２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（６．０ｍＬ、１２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６８ｍｇ、０．０６ミリモル）、エタノール（６ｍＬ）およびトルエン（１２ｍＬ）を加えた。その混合物を８０℃で３時間撹拌した。室温になるまで冷却した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えて、層分離を起こさせた。その有機層に濃縮を真空下で受けさせ、その結果として得た残留物に濃縮をジクロロメタンおよびメタノールを用いて受けさせた後、シリカゲルを用いた調製用ＴＬＣ（ヘキサン中１０％の酢酸エチル）による精製を受けさせることで表題の化合物を明褐色の油として得た（１０９ｍｇ、５９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９、１．６Ｈｚ）、７．５２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６、１．６Ｈｚ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．７８−６．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、０．８Ｈｚ）、３．８５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
ｂ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−フラン−３−イル−フェニル）−アミド
Figure 2008517944
２−シアノ−５−フランカルボン酸（実施例１で調製したまま、９３ｍｇ、０．６８ミリモル）にＡｒ下でジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＤＭＦ（５０μＬ）および塩化オクザリル（６５μＬ、０．７５ミリモル）を加えた後、その混合物を２５分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残存する褐色固体をＤＭＦ（４ｍＬ）で取り上げた後、２−（３−フリル）−アニオン（この上の段階で調製したまま、１０９ｍｇ、０．６８リモル）とＤＩＥＡ（３５５μＬ、２ミリモル）をＤＭＦ（８ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加えた。その混合物を室温で２時間３０分撹拌した後、６０℃で１７時間撹拌した。その混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の中に注ぎ込んだ後、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（５０ｍＬ）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。その粗残留物をシリカゲルを用いた調製用ＴＬＣにかけてヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶離させることによる精製を実施することで表題の化合物を明黄褐色の固体として得た（２３ｍｇ、１２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．４１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６６−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ）、６．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４、０．７Ｈｚ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１６Ｈ１１Ｎ２Ｏ３として計算した値：２７９．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２７９．１。
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸ビフェニル−２−イルアミド
Figure 2008517944
２−シアノ−５−フランカルボン酸（実施例１で調製したまま、１００ｍｇ、０．７３ミリモル）にアルゴン下でジクロロメタン（２０ｍＬ）、ＤＭＦ（５０μＬ）および塩化オクザリル（７０μＬ、０．８ミリモル）を加えた後、その混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残存する暗黄色油をジクロロメタン（１０ｍＬ）で取り上げた後、２−アミノビフェニル（５６ｍｇ、０．３３リモル）とＤＩＥＡ（１７３μＬ、０．９９３ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に加えた。その混合物を室温で１７時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）の中に注ぎ込んだ後、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（５０ｍＬ）そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。その結果として得た残留物をシリカゲルを用いた調製用ＴＬＣにかけてヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶離させることによる精製を実施することで表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（２４ｍｇ、１１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、０．９Ｈｚ）、８．３２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．２４（ｍ、９Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１３Ｎ２Ｏ２として計算した値：２８９．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２８８．９。
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アミド
Figure 2008517944
ａ）２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン
Figure 2008517944
３−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｂｕｔｔ Ｐａｒｋ Ｌｔｄ．）（１００ｍｇ、０．５３ミリモル）にメタノール（１０ｍＬ）を加えた後、その溶液に脱気をＡｒ下で受けさせた。その溶液に炭素に１０％担持されているパラジウム（１００ｍｇ）を加えた後、その混合物を水素（１気圧）下室温で５０分間撹拌した。その混合物をセライトの短いカラムに通して濾過し、生成物をメタノールでカラムから流出させた後、溶媒を真空下で除去することで表題の化合物を無色結晶性固体として得た（８４ｍｇ、定量的収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．７９−６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ、Ｊ＝２．４）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ９Ｈ１０Ｎ３として計算した値：１６０．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１６０．１。
ｂ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アミド
２−シアノ−５−フランカルボン酸（実施例１で調製したまま、６９ｍｇ、０．５ミリモル）にＡｒ下でジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＤＭＦ（５０μＬ）および塩化オクザリル（４８μＬ、０．５５ミリモル）を加えた後、その混合物を１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、その残留物に濃縮をトルエン（５ｍＬ）を用いて受けさせた後、それをジクロロメタン（５ｍＬ）で取り上げた。その溶液を２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アニリン（この上の段階で調製したまま）（８０ｍｇ、０．５リモル）とＤＩＥＡ（２
６１μＬ、１．５ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に撹拌しながら加えた。その混合物を室温で２．５時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ後、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を水（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮した。その結果として得た残留物をシリカゲルを用いた調製用ＴＬＣにかけてジクロロメタン中１０％のメタノールで溶離させることによる精製を実施することで表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（３９ｍｇ、２８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．４１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６６−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５、１．２Ｈｚ）、６．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４、０．７Ｈｚ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１５Ｈ１１Ｎ４Ｏ２として計算した値：２７９．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２７９．０。
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド
Figure 2008517944
ａ）２−シクロヘキソ−１−エニル−アニリン
Figure 2008517944
２−ブロモアニリン（１３６ｍｇ、０．７９ミリモル）とシクロヘキセン−１−イル−ホウ素酸（１００ｍｇ、０．７９ミリモル）の混合物にアルゴン下で２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（４．０ｍＬ、８．０ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（４６ｍｇ、０．０４ミリモル）、トルエン（８ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）を加えた後、その混合物を８０℃で４時間撹拌した。その混合物を室温になるまで冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）の中に注ぎ込み、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を洗浄した後、溶媒を真空下で除去した。その結果として得た固体をシリカゲルを用いた調製用ＴＬＣにかけてアセトニトリル、ヘキサン、ジクロロメタン（１０：５０：４０）そして再びアセトニトリル、ヘキサン、ジクロロメタン（５：３０：７０）で溶離させることによる精製を実施することで表題の化合物を無色のガラスとして得た（３０ｍｇ、２２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ７．０５−６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．７４−６．６８（ｍ、２Ｈ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２１（ｍ、４Ｈ）、２．４０−２．１４（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．６６（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１６Ｎとして計算した値：１７４．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１７４．１。
ｂ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド
２−シアノ−フラン−２−カルボン酸（実施例１で調製したまま、１．５６ｍｇ、０．２２ミリモル）および２−シクロヘキソ−１−エニル−アニリン（この上に示した段階で調製したまま、３０ｍｇ、０．４ミリモル）を用いて実施例５の段階（ｂ）の手順に従うことで表題の化合物を調製した。その結果として得た残留物をシリカゲルを用いた調製用ＴＬＣにかけてジクロロメタン中１０％のメタノールで溶離させることによる精製を実施することで表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（１９ｍｇ、３８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８、０．８Ｈｚ）、７．３２−７．１２（ｍ、５Ｈ）、５．８８（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．２３（ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ２Ｏ２として計算した値：２９３．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２９３．１。
５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−シクロヘキシルフェニル）−アミド
Figure 2008517944
ａ）（２−シクロヘキシルフェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 2008517944
３３５ｍｇ（１．６４ミリモル）の２−シクロヘキシル安息香酸を３．５ｍＬの無水ｔ−ブタノールに入れることで生じさせた溶液にトリエチルアミンを４５７μＬ（３．２８ミリモル）に続いてジフェニルホスホリルアジドを３８８μＬ（１．８０ミリモル）加えた。その混合物を５分間撹拌した後、８０℃に３時間加熱した。次に、その混合物を室温に冷却した後、濃縮することで無色の油を得たが、それは放置すると結晶化した。シリカ固相が５ｇの抽出（ＳＰＥ）用カラムを用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタンを使用）により表題の化合物を無色の結晶性固体として３３０ｍｇ（７３％）得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ２として計算した値：１７６．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ）；測定値：１７６．６。
ｂ）２−シクロヘキシルアニリンのトリフルオロ酢酸塩
Figure 2008517944
８９．１ｍｇ（０．３２４ミリモル）の２−（シクロヘキシルフェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（この上に示した段階で調製したまま）にトリフルオロ酢酸：ジクロロメタン：水（１２：１２：１（体積／体積／体積））の混合物を３ｍＬ加えた後、その溶液を室温で１．５時間撹拌した。その溶液に濃縮を受けさせることで表題の化合物を無色の結晶性固体として１３０ｍｇ（７３％）得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１２７Ｈ１７Ｎとして計算した値：１７６．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：１７６．２。
ｃ）５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−シクロヘキシルフェニル）−アミド
Figure 2008517944
５−シアノフラン−２−カルボン酸（実施例１で調製したまま）を２５．５ｍｇ（０．１８６ミリモル）、塩化オクザリルを３２．４μＬ（０．３７２ミリモル）、２−シクロヘキシル−アニリンのトリフルオロ酢酸塩を６４．６ｍｇ（０．２２３ミリモル）およびＤＩＥＡを６４．８μＬ（０．１９７ミリモル）用いて実施例５の段階（ｂ）の手順に従うことで表題の化合物を調製した。その結果として得た残留物をシリカゲルが５ｇのＳＰＥカラムを使用したクロマトグラフィー（４０−８０％のジクロロメタン−ヘキサンを使用）にかけることで表題の化合物を白色の固体として４５．８ｍｇ（８４％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２−７．３（ｍ、ＣＨＣｌ３ピークで部分的に不明瞭な３Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．９４（ｍ、５Ｈ）および１．２９−１．５３（ｍ、５Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ１８１Ｈ１８Ｎ２Ｏ２として計算した値：２９５．１（Ｍ＋Ｈ）；測定値：２９４．９。
ＩＶ． 結果
式Ｉで表される選択した化合物が示すｃ−ｆｍｓ阻害能力を測定する目的で自己燐酸化蛍光偏光競合免疫測定法を用いた。この検定を黒色の９６穴ミクロプレート（ＬＪＬ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）を用いて実施した。用いた検定用緩衝液は１００ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．５）、１ｍＭの１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール（ＤＴＴ）、０．０１％（体積／体積）のＴｗｅｅｎ−２０であった。検定を実施する直前に化合物をジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）を４％含有させておいた検定用緩衝液で希釈した。各穴に化合物を５μＬ加えた後、検定用緩衝液にｃ−ｆｍｓ（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ ＰＲＤ）を３３ｎＭとＭｇＣｌ２（Ｓｉｇａｍ）を１６．７ｍＭ入れることで生じさせた混合物を３μＬ添加した。検定用緩衝液中５ｍＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）を２μＬ添加することでキナーゼ反応を開始させた。検定液中の最終濃度は１０ｎＭのｃ−ｆｍｓ、１ｍＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２％のＤＭＳＯであった。各プレート毎に対照反応を実施し、正および負対照の穴には当該化合物の代わりに検定用緩衝液（ＤＭＳＯ中４％になるように作成）を用いることに加えて正対照の穴には５０ｍＭのエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）を１．２μＬ入れた。
前記プレートを室温で４５分間インキュベートした。インキュベーションが終了した時点で５０ｍＭのＥＤＴＡを１．２μＬ用いて反応を消滅させた（この時点で正対照の穴にはＥＤＴＡを添加しなかった、上を参照）。インキュベーションを５分間実施した後、各穴に抗−ホスホチロシン抗体（１０Ｘ）とＰＴＫ緑色トレーサー（１０Ｘ、渦流）とＦＰ希釈用緩衝液がそれぞれ１：１：３の混合物を１０μＬ入れた（全部Ｐａｎ Ｖｅｒａから入手、カタログ番号Ｐ２８３７）。前記プレートにカバーを付け、室温で３０分間インキュベートした後、蛍光偏光をＡｎａｌｙｓｔで読み取った。その装置の設定は下記であった：４８５ｎｍの励起フィルター；５３０ｎｍの発光フィルター；Ｚ高：穴の中央部；Ｇファクター：０．９３。そのような条件下で正対照および負対照が示した蛍光偏光値はそれぞれ約３００および１５０であり、それらを用いてｃ−ｆｍｓ反応の１００％阻害および０％阻害を定義した。報告するＩＣ５０値は独立した３測定の平均である。
表１に本発明の式ＩおよびＩＩで表される代表的な化合物を挙げる。
Figure 2008517944

Claims (16)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2008517944
     ［式中、
    Ａは、
    各々が場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの中の１つ以上で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはビフェニル、または
    Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１から４個有しかつ場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの中の１つ以上で置換されていてもよい５員から７員の単環式もしくは８員から１０員の二環式複素芳香環、
    であり、
    Ｒ１は、−Ｈ、アリール、−ＣＯＲａ、−ＣＯＲａ、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂであり、
    Ｘは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−ＣＳ−、−ＣＯＮ（Ｒａ）−、−ＣＳ（ＮＲａ）−、−ＳＯ２−または−ＣＲａＲｂ−であり、
    Ｙは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｏ−または直接結合であり、
    Ｒ２は、各々が場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そして
    Ｗは、
    各々が場合によりＣ１−４アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＮＨＣＯＲａＲｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＮＯ２、−ＳＯＲａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの中の１つ以上で置換されていてもよいフェニル、ナフチルもしくはビフェニル、または
    Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を１から４個有しかつ場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｎ
    Ｈ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよい５員から６員の単環式もしくは８員から１０員の二環式複素環もしくは複素芳香環、
    であり、
    ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールである］
    で表される化合物またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体もしくは製薬学的に受け入れられる塩。
  2. 式ＩＩ：
    Figure 2008517944
     ［式中、
    Ａは、場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、スルホンアミドアルキル、グアニジノアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂの中の１つ以上で置換されていてもよいフェニルであり、
    Ｙは、直接結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
    Ｒ２は、各々が場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そして
    Ｗは、各々が場合により−Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＦ３、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＯ−アルキル、−ＯＣＯ−アルキルアミノ、−ＯＣＯ−アルキルアミド、−ＣＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯＯＲａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）ＣＯＲｂ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ３Ｒａまたは−ＳＯ２ＮＲａＲｂで置換されていてもよいフリル、イミダゾリルもしくはピロリルであり、
    ＲａおよびＲｂは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールである］
    で表される請求項１記載の化合物またはこれの溶媒和物、水化物、互変異性体もしくは製薬学的に受け入れられる塩。
  3. Ａがフェニルであり、
    Ｙが直接結合、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
    Ｒ２が各々が場合により１個以上のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであり、そして
    Ｗが場合により−ＣＮまたは−ＮＯ２で置換されていてもよいフリルである、
    請求項２記載の化合物。
  4. Ａがフェニルであり、
    Ｙが直接結合であり、
    Ｒ２がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリールであり、
    Ｗがシアノフリルである、
    請求項３記載の化合物。
  5. ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド、
    ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸ビフェニル−２−イルアミド、
    ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（５−メチル−フラン−２−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−フラン−２−イル−フェニル）−アミド、
    ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−フェニル）−アミド、
    ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−チオフェン−３−イル−フェニル）−アミド、
    ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−フラン−３−イル−フェニル）−アミド、
    ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸（２−シクロヘキシル−フェニル）−アミド、
    ５−シアノ−フラン−２−カルボン酸［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アミド、および
    これらの製薬学的に受け入れられる塩、
    の中の１つである請求項４記載の化合物。
  6. Ａがフェニルであり、
    Ｙが−Ｏ−または−Ｓ−であり、
    Ｒ２が場合により５個以下のハロゲンで置換されていてもよいアルキルであり、
    Ｗがニトロフリルである、
    請求項３記載の化合物。
  7. ５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸［２−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−フェニル］−アミド、
    ５−ニトロ−フラン−２−カルボン酸（２−エトキシフェニル）−アミド、および
    これらの製薬学的に受け入れられる塩、
    の中の１つである請求項６記載の化合物。
  8. 請求項１記載の化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含んで成る製薬学的組成物。
  9. 蛋白質チロシンキナーゼ活性を阻害する方法であって、キナーゼを有効阻害量の請求項１記載の少なくとも１種の化合物と接触させることを含んで成る方法。
  10. 前記蛋白質チロシンキナーゼがｃ−ｆｍｓである請求項８記載の方法。
  11. 哺乳動物における炎症を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与すること含んで成る方法。
  12. 哺乳動物における癌を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与すること含んで成る方法。
  13. 哺乳動物における心疾患を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与すること含んで成る方法。
  14. 哺乳動物における糸球体腎炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、人工器官不全、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、膵炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、再狭窄、統合失調症またはアルツハイマー型認知症を治療する方法であって、前記哺乳動物に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与すること含んで成る方法。
  15. 製薬学的に受け入れられる担体および請求項１記載の少なくとも１種の化合物を約０．５ｍｇから約１０ｍｇ含有して成る製薬学的投薬形態物。
  16. 非経口または経口投与に適した請求項１５記載の投薬形態物。
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