JP2008517926A - Ｃ−ｆｍｓキナーゼのインヒビター - Google Patents
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Abstract
本発明はタンパク質チロシンキナーゼ、特にｃ−ｆｍｓキナーゼを阻害する、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、A、 X、 R2 及び Wは明細書中に示されている］
の化合物並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩に関する。式（Ｉ）の化合物による、自己免疫疾患及び炎症性要素をもつ疾患を処置する方法、卵巣癌、子宮癌、乳癌、大腸癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病及び非小細胞肺癌からの転移を処置する方法並びに腫瘍転移又は変形性関節症により惹起される骨格疼痛、あるいは内臓性、炎症性及び神経性疼痛を包含する疼痛、並びに骨粗鬆症、ページェット病並びにそこで骨の再吸収が病的状態を媒介する、関節炎、人工器官不全、骨溶解性肉腫、骨髄腫及び骨への腫瘍の転移を包含する他の疾患を処置する方法も提供される。
【化１】
［式中、A、 X、 R2 及び Wは明細書中に示されている］
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Description
本発明はタンパク質のチロシンキナーゼインヒビターとして働く新規化合物に関する。より具体的には、本発明はｃ−ｆｍｓキナーゼのインヒビターとして働く新規化合物に関する。
タンパク質のキナーゼは、タンパク質のチロシン、セリン及びスレオニン残基のヒドロキシ基へのアデノシン５’−三リン酸塩（ＡＴＰ）からの末端のリン酸塩の移動を触媒することにより、シグナル伝達経路の重要な要素として働く酵素である。そのため、タンパク質キナーゼインヒビター及び基質はタンパク質キナーゼ活性化の生理学的結果を評価するための貴重な手段である。哺乳動物における正常な又は突然変異のタンパク質キナーゼの過剰発現又は不適切な発現は癌及び糖尿病を包含する多数の疾患の発症に重要な役割を担うことが示された。
タンパク質キナーゼは２群：チロシン残基を優先的にリン酸化するもの（タンパク質チロシンキナーゼ）及びセリン及び／又はスレオニン残基を優先的にリン酸化するもの（タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ）、に分類することができる。タンパク質チロシンキナーゼは細胞増殖及び分化の刺激から細胞増殖の停止にわたる広範な機能を実施する。それらは受容体のタンパク質チロシンキナーゼ又は細胞内タンパク質チロシンキナーゼのいずれかとして分類することができる。細胞外リガンド結合領域及び、内因性チロシンキナーゼ活性を伴う細胞内触媒領域を有する受容体タンパク質チロシンキナーゼは２０個のサブファミリー間に分配されている。ＨＥＲ−１、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ及びＨＥＲ−３受容体を包含する上皮増殖因子（「ＥＧＦ」）族の受容体チロシンキナーゼは細胞外結合領域、膜透過領域及び細胞内細胞触媒領域を含有する。受容体結合は多数の細胞内チロシンキナーゼ依存リン酸化過程の開始をもたらし、それが最終的には癌遺伝子転写をもたらす。乳癌、直腸結腸癌及び前立腺癌はこの族の受容体に関連付けられた。
インシュリン受容体（「ＩＲ」）及びインシュリン様増殖因子Ｉ受容体（「ＩＧＦ−ＩＲ」）は構造及び機能的には関連するが、異なる生物学的効果を与える。ＩＧＦ−ＩＲ過剰発現は乳癌と関連付けられた。
血小板誘導増殖因子（「ＰＤＧＦ」）受容体は増殖、移動及び生存を包含する細胞反応を仲介し、そしてＰＤＧＦＲ、幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）及びｃ−ｆｍｓを包含する。これらの受容体はアテローム性動脈硬化症、繊維症及び増殖性硝子体網膜症のような疾患に関連付けられた。
繊維芽細胞増殖因子（「ＦＧＲ」）受容体は、血管の産生、四肢の生育並びに多数のタイプの細胞の増殖及び分化に寄与する４種の受容体からなる。
内皮細胞の強力なマイトジェンである血管内皮増殖因子（「ＶＥＧＦ」）は卵巣ガンを包含する多数の腫瘍により大量生産される。ＶＥＧＦに対して知られた受容体はＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）と称されている。関連受容体群のｔｉｅ−１及びｔｉｅ−２キナーゼは血管内皮及び血球細胞中に特定された。ＶＥＧＦ受容体は血管形成（ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｅｓｉｓ）及び脈管形成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）に関連付けられた。
細胞内タンパク質チロシンキナーゼはまた、非受容体のタンパク質チロシンキナーゼと
して知られている。２４種を超えるこのようなキナーゼが特定され、１１のサブファミリーに分類された。細胞のタンパク質チロシンキナーゼのようにセリン／スレオニンタンパク質キナーゼは主として細胞内にある。
して知られている。２４種を超えるこのようなキナーゼが特定され、１１のサブファミリーに分類された。細胞のタンパク質チロシンキナーゼのようにセリン／スレオニンタンパク質キナーゼは主として細胞内にある。
糖尿病、脈管形成、乾癬、再狭窄、眼科疾患、精神分裂病、リューマチ様関節炎、心血管疾患及び癌は異常なタンパク質チロシンキナーゼ活性と関連付けられた病原性状態の例である。従って選択的で強力な小分子タンパク質チロシンキナーゼインヒビターの需要が存在する。特許文献１〜７はこのようなインヒビターを合成する最近の試みを示している（特許文献１〜７参照）。
本発明はｃ−ｆｍｓキナーゼの強力なインヒビターを提供することにより、選択的で強力なタンパク質チロシンキナーゼインヒビターの近年の需要に対処する。本発明は式Ｉ：
［式中、
Ａはフェニル又はピリジルであり、それらのどちらもクロロ、フルオロ、メチル、 -N3、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2-S(アルキル)、-O(アルキル)又は 4-アミノフェニルの１個で置換されていてもよく、
Ｗはピロリル（1H-ピロル-2-イルを包含する）、イミダゾリル（1H-イミダゾル-2-イルを包含する）、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニル（フラン-2-イルを包含する）であり、それらのいずれも任意の炭素原子を介して結合されることができ、ここでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルは任意の他の炭素に結合された１個の-Cl、-CN、-NO2、-OMe又は -CF3 置換基を含有してもよく、
Ｒ２はシクロアルキル（シクロヘキセニル、シクロペンテニルを包含する）、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも、独立して、次の：クロロ、フルオロ及びC(1-3)アルキルそれぞれの１個又は２個で置換されていてもよく（4,4-ジメチルシクロヘキセニル、4-メチルシクロヘキセニル、2-メチルチオフェニル、3-メチルチオフェニルを包含する）、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Ａに結合されていることを条件とし、
Ｘは
Ａはフェニル又はピリジルであり、それらのどちらもクロロ、フルオロ、メチル、 -N3、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2-S(アルキル)、-O(アルキル)又は 4-アミノフェニルの１個で置換されていてもよく、
Ｗはピロリル（1H-ピロル-2-イルを包含する）、イミダゾリル（1H-イミダゾル-2-イルを包含する）、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニル（フラン-2-イルを包含する）であり、それらのいずれも任意の炭素原子を介して結合されることができ、ここでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルは任意の他の炭素に結合された１個の-Cl、-CN、-NO2、-OMe又は -CF3 置換基を含有してもよく、
Ｒ２はシクロアルキル（シクロヘキセニル、シクロペンテニルを包含する）、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも、独立して、次の：クロロ、フルオロ及びC(1-3)アルキルそれぞれの１個又は２個で置換されていてもよく（4,4-ジメチルシクロヘキセニル、4-メチルシクロヘキセニル、2-メチルチオフェニル、3-メチルチオフェニルを包含する）、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Ａに結合されていることを条件とし、
Ｘは
であり、
ＺはCH 又は Nであり、
Ｄ１及びＤ２はそれぞれ水素であるか又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
Ｄ３及びＤ４はそれぞれ水素であるか又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
Ｄ５は水素又は-CH3であり、ここで該-CH3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配置されることができ、
Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
ＥはN、 S、 O、 SO 又は SO2であり、但し次の３条件：Ｑａが不在であり、Ｑｂが不在であり、そしてＲ３がアミノ基又は環状アミノ基であること（ここでＥに対する結合点はＮである）、が同時に満たされる場合にはＥはＮでなくてもよいことを条件とし、
Ｑａは不在である、-CH2-、-CH2CH2-又はC(O)であり、
Ｑｂは不在である、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-又はC(O)であり、但しＱａがC(O)である場合にはＱｂはC(O)でなくてもよく、そして更に但しＥがＮでありそしてＱａが不在である場合にはＱｂは -NH- でなくてもよく、更に但し、Ｒ３がアミノ基又は環状アミノ基である場合（ここでＱｂに対する結合点はＮである）は、Ｑｂは-NH- でなくてもよいことを条件とし、
Ｒ３は水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ（2-ヒドロキシエチルアミノを包含する）、（ヒドロキシアルキル）２アミノ、ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノ（1-ヒドロキシエト-2-イル（メチル）アミノを包含する）、アルキルアミノ（メチルアミノを包含する）、アミノアルキル（2-アミノイソプロピルを包含する）、ジヒドロキシアルキル（1,3-ジヒドロキシイソプロピル、1,2-ジヒドロキシエチルを包含する）、アルコキシ（メトキシを包含する）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを包含する）、ヒドロキシアルキル（1-ヒドロキシエト-2-イルを包含する）、-COOH、 -CONH2、-CN、 -SO2-アルキル-R4（-SO2CH3を包含する）、 -NH2又は、少なくとも１個のヘテロ原子Nを含有し、そして場合によりS、SO2、N 及び Oから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい５もしくは６員環、であり、そして５もしくは６員環は飽和、一部不飽和又は芳香族（ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルを包含する）であってもよく、ここで５もしくは６員環中の芳香族の窒素はN-オキシド（ピリジルN-オキシドを包含する）として存在してもよく、そして５もしくは６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく（１メチルイミダゾリルを包含する）、Ｒ３はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時はＲ３は不在ではないことを条件とし、
Ｒ４は水素、-OH、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである］
の新規化合物あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容できる塩に
関する。
ＺはCH 又は Nであり、
Ｄ１及びＤ２はそれぞれ水素であるか又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
Ｄ３及びＤ４はそれぞれ水素であるか又は一緒になって酸素に対して二重結合を形成し、
Ｄ５は水素又は-CH3であり、ここで該-CH3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配置されることができ、
Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
ＥはN、 S、 O、 SO 又は SO2であり、但し次の３条件：Ｑａが不在であり、Ｑｂが不在であり、そしてＲ３がアミノ基又は環状アミノ基であること（ここでＥに対する結合点はＮである）、が同時に満たされる場合にはＥはＮでなくてもよいことを条件とし、
Ｑａは不在である、-CH2-、-CH2CH2-又はC(O)であり、
Ｑｂは不在である、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-又はC(O)であり、但しＱａがC(O)である場合にはＱｂはC(O)でなくてもよく、そして更に但しＥがＮでありそしてＱａが不在である場合にはＱｂは -NH- でなくてもよく、更に但し、Ｒ３がアミノ基又は環状アミノ基である場合（ここでＱｂに対する結合点はＮである）は、Ｑｂは-NH- でなくてもよいことを条件とし、
Ｒ３は水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ（2-ヒドロキシエチルアミノを包含する）、（ヒドロキシアルキル）２アミノ、ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノ（1-ヒドロキシエト-2-イル（メチル）アミノを包含する）、アルキルアミノ（メチルアミノを包含する）、アミノアルキル（2-アミノイソプロピルを包含する）、ジヒドロキシアルキル（1,3-ジヒドロキシイソプロピル、1,2-ジヒドロキシエチルを包含する）、アルコキシ（メトキシを包含する）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを包含する）、ヒドロキシアルキル（1-ヒドロキシエト-2-イルを包含する）、-COOH、 -CONH2、-CN、 -SO2-アルキル-R4（-SO2CH3を包含する）、 -NH2又は、少なくとも１個のヘテロ原子Nを含有し、そして場合によりS、SO2、N 及び Oから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい５もしくは６員環、であり、そして５もしくは６員環は飽和、一部不飽和又は芳香族（ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルを包含する）であってもよく、ここで５もしくは６員環中の芳香族の窒素はN-オキシド（ピリジルN-オキシドを包含する）として存在してもよく、そして５もしくは６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく（１メチルイミダゾリルを包含する）、Ｒ３はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時はＲ３は不在ではないことを条件とし、
Ｒ４は水素、-OH、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである］
の新規化合物あるいはその溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容できる塩に
関する。
式Ｉの化合物はｃ−ｆｍｓタンパク質チロシンキナーゼの特に強力なインヒビターである。
本発明はまた、治療的に有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物の投与により哺乳動物におけるタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する方法に関する。
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ：
本発明は、式Ｉ：
［式中、
Ａはフェニル又はピリジルであり、それらのどちらもクロロ、フルオロ、メチル、 -N3、-NH2、-NH(アルキル)、 -N(アルキル)2、-S(アルキル)、-O(アルキル)又は 4-アミノフェニルの１個で置換されていてもよく、
Ｗはピロリル（1H-ピロル-2-イルを包含する）、イミダゾリル（1H-イミダゾル-2-イルを包含する）、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニル（フラン-2-イルを包含する）であり、それらのいずれも任意の炭素原子を介して結合されることができ、そこでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルは任意の他の炭素に結合された１個の-Cl、-CN、 -NO2、-OMe又は -CF3 置換基を含有してもよく、
Ｒ２はシクロアルキル（シクロヘキセニル、シクロペンテニルを包含する）、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも独立して次の：クロロ、フルオロ及びC(1-3)アルキルそれぞれの１個又は２個で置換されていてもよく（4,4-ジメチルシクロヘキセニル、4-メチルシクロヘキセニル、2-メチルチオフェニル、3-メチルチオフェニルを包含する）、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Ａに結合されていることを条件とし、
Ｘは
Ａはフェニル又はピリジルであり、それらのどちらもクロロ、フルオロ、メチル、 -N3、-NH2、-NH(アルキル)、 -N(アルキル)2、-S(アルキル)、-O(アルキル)又は 4-アミノフェニルの１個で置換されていてもよく、
Ｗはピロリル（1H-ピロル-2-イルを包含する）、イミダゾリル（1H-イミダゾル-2-イルを包含する）、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニル（フラン-2-イルを包含する）であり、それらのいずれも任意の炭素原子を介して結合されることができ、そこでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルは任意の他の炭素に結合された１個の-Cl、-CN、 -NO2、-OMe又は -CF3 置換基を含有してもよく、
Ｒ２はシクロアルキル（シクロヘキセニル、シクロペンテニルを包含する）、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも独立して次の：クロロ、フルオロ及びC(1-3)アルキルそれぞれの１個又は２個で置換されていてもよく（4,4-ジメチルシクロヘキセニル、4-メチルシクロヘキセニル、2-メチルチオフェニル、3-メチルチオフェニルを包含する）、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Ａに結合されていることを条件とし、
Ｘは
であり、
ＺはCH 又は Nであり、
Ｄ１及びＤ２はそれぞれ水素であるか又は一緒になって酸素に対し二重結合を形成し、
Ｄ３及びＤ４はそれぞれ水素であるか又は一緒になって酸素に対し二重結合を形成し、
Ｄ５は水素又は-CH3であり、ここで該-CH3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配置されることができ、
Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
ＥはN、 S、 O、 SO 又は SO2であり、但し次の３条件：Ｑａが不在であり、Ｑｂが不在であり、そしてＲ３がアミノ基又は環状アミノ基であること（ここでＥに対する結合点はＮである）、が同時に満たされる場合にはＥはＮでなくてもよいことを条件とし、
Ｑａは不在である、-CH2-、-CH2CH2-又はC(O)であり、
Ｑｂは不在である、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-又はC(O)であり、但しＱａがC(O)である場合にはＱｂはC(O)でなくてもよく、そして更に但しＥがＮでありそしてＱａが不在である場合にはＱｂは-NH-でなくてもよく、更に但しＲ３がアミノ基又は環状アミノ基である場合(ここでＱｂに対する結合点はＮである) には、Ｑｂは-NH-でなくてもよいことを条件とし、
Ｒ３は水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ（2-ヒドロキシエチルアミノを包含する）、（ヒドロキシアルキル）２アミノ、ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノ（1-ヒドロキシエト-2-イル（メチル）アミノを包含する）、アルキルアミノ（メチルアミノを包含する）、アミノアルキル（2-アミノイソプロピルを包含する）、ジヒドロキシアルキル（1,3-ジヒドロキシイソプロピル、1,2-ジヒドロキシエチルを包含する）、アルコキシ（メトキシを包含する）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを包含する）、ヒドロキシアルキル（1-ヒドロキシエト-2-イルを包含する）、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2-アルキル-R4（-SO2CH3を包含する）、 -NH2又は、少なくとも１個のヘテロ原子Nを含有し、そして場合によりS、SO2、N 及び Oから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい５もしくは６員環、であり、そして５もしくは６員環は飽和、一部不飽和又は芳香族（ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルを包含する）であってもよく、ここで５もしくは６員環中の芳香族の窒素はN-オキシドとして存在してもよく（ピリジルN-オキシドを包含する）、そして５もしくは６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく（１メチルイミダゾリルを包含する）、Ｒ３はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時はＲ３は不在ではないことを条件とし、
Ｒ４は水素、-OH、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである］
の新規化合物あるいはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容できる塩に関する。
ＺはCH 又は Nであり、
Ｄ１及びＤ２はそれぞれ水素であるか又は一緒になって酸素に対し二重結合を形成し、
Ｄ３及びＤ４はそれぞれ水素であるか又は一緒になって酸素に対し二重結合を形成し、
Ｄ５は水素又は-CH3であり、ここで該-CH3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配置されることができ、
Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
ＥはN、 S、 O、 SO 又は SO2であり、但し次の３条件：Ｑａが不在であり、Ｑｂが不在であり、そしてＲ３がアミノ基又は環状アミノ基であること（ここでＥに対する結合点はＮである）、が同時に満たされる場合にはＥはＮでなくてもよいことを条件とし、
Ｑａは不在である、-CH2-、-CH2CH2-又はC(O)であり、
Ｑｂは不在である、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-又はC(O)であり、但しＱａがC(O)である場合にはＱｂはC(O)でなくてもよく、そして更に但しＥがＮでありそしてＱａが不在である場合にはＱｂは-NH-でなくてもよく、更に但しＲ３がアミノ基又は環状アミノ基である場合(ここでＱｂに対する結合点はＮである) には、Ｑｂは-NH-でなくてもよいことを条件とし、
Ｒ３は水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ（2-ヒドロキシエチルアミノを包含する）、（ヒドロキシアルキル）２アミノ、ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノ（1-ヒドロキシエト-2-イル（メチル）アミノを包含する）、アルキルアミノ（メチルアミノを包含する）、アミノアルキル（2-アミノイソプロピルを包含する）、ジヒドロキシアルキル（1,3-ジヒドロキシイソプロピル、1,2-ジヒドロキシエチルを包含する）、アルコキシ（メトキシを包含する）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを包含する）、ヒドロキシアルキル（1-ヒドロキシエト-2-イルを包含する）、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2-アルキル-R4（-SO2CH3を包含する）、 -NH2又は、少なくとも１個のヘテロ原子Nを含有し、そして場合によりS、SO2、N 及び Oから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい５もしくは６員環、であり、そして５もしくは６員環は飽和、一部不飽和又は芳香族（ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルを包含する）であってもよく、ここで５もしくは６員環中の芳香族の窒素はN-オキシドとして存在してもよく（ピリジルN-オキシドを包含する）、そして５もしくは６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく（１メチルイミダゾリルを包含する）、Ｒ３はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時はＲ３は不在ではないことを条件とし、
Ｒ４は水素、-OH、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである］
の新規化合物あるいはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体又は製薬学的に許容できる塩に関する。
本発明の態様は式Ｉ
式中、
ａ）Ａがフェニル又はピリジルであり、それらのいずれもクロロ、フルオロ、メチル、 -N3、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、-S(アルキル)、-O(アルキル)又は4-アミノフェニルの１個で置換されていてもよく、
ｂ）Ａがフェニルであり、
ｃ）Ｗがピロリル（1H-ピロル-2-イルを包含する）、イミダゾリル（1H-イミダゾル-2-イルを包含する）、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニル（フラン-2-イルを包含する）であり、それらのいずれも任意の炭素原子を介して結合されてもよく、ここでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルは任意の他の炭素に結合された１個の-Cl、-CN、-NO2、-OMe又は
-CF3 置換基を含有してもよく、
ｄ）Ｗがフラン-2-イル、1H-ピロル-2-イル又は1H-イミダゾル-2-イルであり、それらの
いずれも４又は５炭素において-CNで置換されていてもよく、
ｅ）Ｗが3H-2-イミダゾリル-4-カルボニトリル又は5-シアノ-1H-ピロル-2-イルであり、
ｆ）Ｗが3H-2-イミダゾリル-4-カルボニトリルであり、
ｇ）Ｒ２がシクロアルキル（シクロヘキセニル、シクロペンテニルを包含する）、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも独立して次の：クロロ、フルオロ及びC(1-3)アルキルのいずれかの１個又は２個で置換されていてもよく（4,4-ジメチルシクロヘキセニル、4-メチルシクロヘキセニル、2-メチルチオフェニル、3-メチルチオフェニルを包含する）、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Ａに結合されていることを条件とし、
ｈ）Ｒ２がシクロアルキル（シクロヘキセニル、シクロペンテニルを包含する）であり、それは１又は２個のC(1-3)アルキルで置換されていてもよく（4,4-ジメチルシクロヘキセニル、4-メチルシクロヘキセニルを包含する）、
ｉ）Ｒ２が１又は２個のC(1-3)アルキルで置換されていてもよいシクロヘキセニルであり、
ｊ）Ｒ２がシクロヘキセニル、4,4-ジメチルシクロヘキセニル又は4-メチルシクロヘキセニルであり、
ｋ）Ｒ２がシクロヘキセニルであり、
ｌ）Ｘが
式中、
ａ）Ａがフェニル又はピリジルであり、それらのいずれもクロロ、フルオロ、メチル、 -N3、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、-S(アルキル)、-O(アルキル)又は4-アミノフェニルの１個で置換されていてもよく、
ｂ）Ａがフェニルであり、
ｃ）Ｗがピロリル（1H-ピロル-2-イルを包含する）、イミダゾリル（1H-イミダゾル-2-イルを包含する）、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニル（フラン-2-イルを包含する）であり、それらのいずれも任意の炭素原子を介して結合されてもよく、ここでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルは任意の他の炭素に結合された１個の-Cl、-CN、-NO2、-OMe又は
-CF3 置換基を含有してもよく、
ｄ）Ｗがフラン-2-イル、1H-ピロル-2-イル又は1H-イミダゾル-2-イルであり、それらの
いずれも４又は５炭素において-CNで置換されていてもよく、
ｅ）Ｗが3H-2-イミダゾリル-4-カルボニトリル又は5-シアノ-1H-ピロル-2-イルであり、
ｆ）Ｗが3H-2-イミダゾリル-4-カルボニトリルであり、
ｇ）Ｒ２がシクロアルキル（シクロヘキセニル、シクロペンテニルを包含する）、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも独立して次の：クロロ、フルオロ及びC(1-3)アルキルのいずれかの１個又は２個で置換されていてもよく（4,4-ジメチルシクロヘキセニル、4-メチルシクロヘキセニル、2-メチルチオフェニル、3-メチルチオフェニルを包含する）、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Ａに結合されていることを条件とし、
ｈ）Ｒ２がシクロアルキル（シクロヘキセニル、シクロペンテニルを包含する）であり、それは１又は２個のC(1-3)アルキルで置換されていてもよく（4,4-ジメチルシクロヘキセニル、4-メチルシクロヘキセニルを包含する）、
ｉ）Ｒ２が１又は２個のC(1-3)アルキルで置換されていてもよいシクロヘキセニルであり、
ｊ）Ｒ２がシクロヘキセニル、4,4-ジメチルシクロヘキセニル又は4-メチルシクロヘキセニルであり、
ｋ）Ｒ２がシクロヘキセニルであり、
ｌ）Ｘが
であり、
ｍ）Ｘが
ｍ）Ｘが
であり、
ｎ）Ｘが
ｎ）Ｘが
であり、
ｏ）ＺがCH又はNであり、
ｐ）ＺがCHであり、
ｑ）Ｄ１及びＤ２がそれぞれ水素であるか又は一緒になって酸素に対し二重結合を形成し、
ｒ）Ｄ１及びＤ２がそれぞれ水素であり、
ｓ）Ｄ３及びＤ４がそれぞれ水素であるか又は一緒になって酸素に対し二重結合を形成し、
ｔ）Ｄ３及びＤ４がそれぞれ水素であり、
ｕ）Ｄ５が水素又は-CH3であり、ここで該-CH3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配置されることができ、
ｖ）Ｒａ及びＲｂが独立して水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
ｗ）ＥがN、 S、 O、 SO 又は SO2であり、但し次の３条件：Ｑａが不在であり、Ｑｂが不在であり、そしてＲ３がアミノ基又は環状アミノ基であること（ここでＥに対する結合点はＮである）、が同時に満たされる場合にはＥはNでなくてもよいことを条件とし、
ｘ）ＥがNであり、但し以下の３条件：Ｑａが不在であり、Ｑｂが不在であり、そしてＲ３がアミノ基又は環状アミノ基であること（ここでＥに対する結合点はＮである）、が同時に満たされる場合にはＥはNでなくてもよいことを条件とし、
ｙ）Ｑａが不在である、-CH2-、-CH2CH2-又はC(O)であり、
ｚ）Ｑａが不在である、-CH2CH2-又は C(O)であり、
ａａ）Ｑａが不在であるか又は C(O)であり、
ｂｂ）Ｑａが C(O)であり、
ｃｃ）Ｑｂが不在である、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-又はC(O)であり、但しＱａがC(O)である場合にはＱｂはC(O)でなくてもよく、そして更に但し、ＥがNでありそしてＱａが不在である場合にはＱｂは-NH-でなくてもよく、更に但し、Ｒ３がアミノ基又は環状アミノ基である場合(ここでＱｂに対する結合点はＮである)はＱｂは-NH-でなくてもよいことを条件とし、
ｄｄ）Ｑｂが不在である、-CH2CH2-又は C(O) であり、但しＱａがC(O) である場合にはＱｂはC(O)でなくてもよいことを条件とし、
ｅｅ）Ｑｂが不在であるか又は C(O)であり、但しＱａがC(O)である場合はＱｂはC(O)でなくてもよいことを条件とし、
ｆｆ）Ｒ３が水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ（2-ヒドロキシエチルアミノを包含する）、（ヒドロキシアルキル）２アミノ、ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノ（1-ヒドロキシエト-2-イル（メチル）アミノを包含する）、アルキルアミノ（メチルアミノを包含する）、アミノアルキル（2-アミノイソプロピルを包含する）、ジヒドロキシアルキル（1,3-ジヒドロキシイソプロピル、1,2-ジヒドロキシエチルを包含する）、アルコキシ（メトキシを包含する）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを包含する）、ヒドロキシアルキル（1-ヒドロキシエト-2-イルを包含する）、-COOH、 -CONH2、-CN、-SO2-アルキル-R4（-SO2CH3を包含する）、 -NH2又は少なくとも１個のヘテロ原子Nを含有し、そして場合によりS、SO2、N 及び Oから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい５もしくは６員環、であり、そして５もしくは６員環は飽和、一部不飽和又は芳香族であってもよく（ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルを包含する）、ここ
で５もしくは６員環中の芳香族窒素はN-オキシドとして存在してもよく（ピリジルN-オキシドを包含する）、そして５もしくは６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく（１メチルイミダゾリルを包含する）、Ｒ３はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時はＲ３は不在ではないことを条件とし、
ｇｇ）Ｒ３が水素、フェニル、2-ヒドロキシエチルアミノ、1-ヒドロキシエト-2-イル（メチル）アミノ、メチルアミノ、2-アミノイソプロピル、1,3-ジヒドロキシイソプロピル、1,2-ジヒドロキシエチル、メトキシ、ジメチルアミノ、1-ヒドロキシエト-2-イル、-COOH、 -CONH2、-CN、-SO2-、-SO2CH3、-NH2、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピリジル、ピリジルN-オキシド又は１メチルイミダゾリルであり、
ｈｈ）Ｒ３がアルキルアミノ（メチルアミノを包含する）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを包含する）又は-SO2-アルキル-R4（-SO2CH3を包含する）であり、
ｉｉ）Ｒ３がメチルアミノ、ジメチルアミノ又は -SO2CH3であり、
ｊｊ）Ｒ３がジメチルアミノであり、
ｋｋ）Ｒ４が水素、-OH、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルであり、そして
ｌｌ）Ｒ４が水素である、
の化合物及び、前記を包含するａ）からｌｌ）のすべての組み合わせ物を包含する。
ｏ）ＺがCH又はNであり、
ｐ）ＺがCHであり、
ｑ）Ｄ１及びＤ２がそれぞれ水素であるか又は一緒になって酸素に対し二重結合を形成し、
ｒ）Ｄ１及びＤ２がそれぞれ水素であり、
ｓ）Ｄ３及びＤ４がそれぞれ水素であるか又は一緒になって酸素に対し二重結合を形成し、
ｔ）Ｄ３及びＤ４がそれぞれ水素であり、
ｕ）Ｄ５が水素又は-CH3であり、ここで該-CH3は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配置されることができ、
ｖ）Ｒａ及びＲｂが独立して水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
ｗ）ＥがN、 S、 O、 SO 又は SO2であり、但し次の３条件：Ｑａが不在であり、Ｑｂが不在であり、そしてＲ３がアミノ基又は環状アミノ基であること（ここでＥに対する結合点はＮである）、が同時に満たされる場合にはＥはNでなくてもよいことを条件とし、
ｘ）ＥがNであり、但し以下の３条件：Ｑａが不在であり、Ｑｂが不在であり、そしてＲ３がアミノ基又は環状アミノ基であること（ここでＥに対する結合点はＮである）、が同時に満たされる場合にはＥはNでなくてもよいことを条件とし、
ｙ）Ｑａが不在である、-CH2-、-CH2CH2-又はC(O)であり、
ｚ）Ｑａが不在である、-CH2CH2-又は C(O)であり、
ａａ）Ｑａが不在であるか又は C(O)であり、
ｂｂ）Ｑａが C(O)であり、
ｃｃ）Ｑｂが不在である、-NH-、-CH2-、-CH2CH2-又はC(O)であり、但しＱａがC(O)である場合にはＱｂはC(O)でなくてもよく、そして更に但し、ＥがNでありそしてＱａが不在である場合にはＱｂは-NH-でなくてもよく、更に但し、Ｒ３がアミノ基又は環状アミノ基である場合(ここでＱｂに対する結合点はＮである)はＱｂは-NH-でなくてもよいことを条件とし、
ｄｄ）Ｑｂが不在である、-CH2CH2-又は C(O) であり、但しＱａがC(O) である場合にはＱｂはC(O)でなくてもよいことを条件とし、
ｅｅ）Ｑｂが不在であるか又は C(O)であり、但しＱａがC(O)である場合はＱｂはC(O)でなくてもよいことを条件とし、
ｆｆ）Ｒ３が水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ（2-ヒドロキシエチルアミノを包含する）、（ヒドロキシアルキル）２アミノ、ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノ（1-ヒドロキシエト-2-イル（メチル）アミノを包含する）、アルキルアミノ（メチルアミノを包含する）、アミノアルキル（2-アミノイソプロピルを包含する）、ジヒドロキシアルキル（1,3-ジヒドロキシイソプロピル、1,2-ジヒドロキシエチルを包含する）、アルコキシ（メトキシを包含する）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを包含する）、ヒドロキシアルキル（1-ヒドロキシエト-2-イルを包含する）、-COOH、 -CONH2、-CN、-SO2-アルキル-R4（-SO2CH3を包含する）、 -NH2又は少なくとも１個のヘテロ原子Nを含有し、そして場合によりS、SO2、N 及び Oから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい５もしくは６員環、であり、そして５もしくは６員環は飽和、一部不飽和又は芳香族であってもよく（ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルを包含する）、ここ
で５もしくは６員環中の芳香族窒素はN-オキシドとして存在してもよく（ピリジルN-オキシドを包含する）、そして５もしくは６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく（１メチルイミダゾリルを包含する）、Ｒ３はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時はＲ３は不在ではないことを条件とし、
ｇｇ）Ｒ３が水素、フェニル、2-ヒドロキシエチルアミノ、1-ヒドロキシエト-2-イル（メチル）アミノ、メチルアミノ、2-アミノイソプロピル、1,3-ジヒドロキシイソプロピル、1,2-ジヒドロキシエチル、メトキシ、ジメチルアミノ、1-ヒドロキシエト-2-イル、-COOH、 -CONH2、-CN、-SO2-、-SO2CH3、-NH2、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピリジル、ピリジルN-オキシド又は１メチルイミダゾリルであり、
ｈｈ）Ｒ３がアルキルアミノ（メチルアミノを包含する）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを包含する）又は-SO2-アルキル-R4（-SO2CH3を包含する）であり、
ｉｉ）Ｒ３がメチルアミノ、ジメチルアミノ又は -SO2CH3であり、
ｊｊ）Ｒ３がジメチルアミノであり、
ｋｋ）Ｒ４が水素、-OH、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルであり、そして
ｌｌ）Ｒ４が水素である、
の化合物及び、前記を包含するａ）からｌｌ）のすべての組み合わせ物を包含する。
式Ｉの好ましい化合物はそのＷが１個の-CNで置換されているものである。
式Ｉの他の好ましい化合物はその
Ａが、クロロ、フルオロ、メチル、-N3、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、-S(アルキル)、-O(アルキル)又は 4-アミノフェニルの１個で置換されていてもよいピリジルであり、
Ｗが１個の -CNを含有してもよいイミダゾリル（1H-イミダゾル-2-イルを包含する）であり、そして
Ｒ２がシクロアルキルであるものである。
Ａが、クロロ、フルオロ、メチル、-N3、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、-S(アルキル)、-O(アルキル)又は 4-アミノフェニルの１個で置換されていてもよいピリジルであり、
Ｗが１個の -CNを含有してもよいイミダゾリル（1H-イミダゾル-2-イルを包含する）であり、そして
Ｒ２がシクロアルキルであるものである。
式Ｉの更に他の好ましい化合物は式中、
Ａが、クロロ、フルオロ又はメチルの１個で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｘが
Ａが、クロロ、フルオロ又はメチルの１個で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｘが
であり、そして式II;
に表されるように、窒素置換基に対してパラでフェニルＡ環に結合されており、
Ｄ３及びＤ４が水素であり、
ＥがN 又は SO2であり、但し以下の３条件：Ｑａが不在であり、Ｑｂが不在であり、そしてＲ３がアミノ基又は環状アミノ基であること（ここでＥに対する結合点はＮである）、が同時に満たされる場合にはＥはNでなくてもよいことを条件とし、そして
Ｒ３が水素、ピペリジニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）２アミノ、イミダゾリル、1-メチルイミダゾリル、ピリジル、ピリジルN-オキシド、ヒドロキシアルキル、-COOH、 -CONH2,、-CN、-SO2CH3、 -NH2、モルホリニルであり；Ｒ３もまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時はＲ３は不在ではないことを条件とする、化合物である。
Ｄ３及びＤ４が水素であり、
ＥがN 又は SO2であり、但し以下の３条件：Ｑａが不在であり、Ｑｂが不在であり、そしてＲ３がアミノ基又は環状アミノ基であること（ここでＥに対する結合点はＮである）、が同時に満たされる場合にはＥはNでなくてもよいことを条件とし、そして
Ｒ３が水素、ピペリジニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）２アミノ、イミダゾリル、1-メチルイミダゾリル、ピリジル、ピリジルN-オキシド、ヒドロキシアルキル、-COOH、 -CONH2,、-CN、-SO2CH3、 -NH2、モルホリニルであり；Ｒ３もまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時はＲ３は不在ではないことを条件とする、化合物である。
式Ｉのより好ましい化合物は式中、
Ａがフェニルであり、
Ｗが、それらのいずれも４又は５炭素において-CNで置換されていてもよいフラン-2-イル、1H-ピロル-2-イル又は1H-イミダゾル-2-イルであり、
Ｒ２がシクロアルキル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも独立してクロロ、フルオロ及びC(1-3)アルキルからなる群から選択されるそれぞれの置換基の１個又は２個で置換されていてもよく、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Ａに結合されなければならないことを条件とする、
化合物である。
Ａがフェニルであり、
Ｗが、それらのいずれも４又は５炭素において-CNで置換されていてもよいフラン-2-イル、1H-ピロル-2-イル又は1H-イミダゾル-2-イルであり、
Ｒ２がシクロアルキル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも独立してクロロ、フルオロ及びC(1-3)アルキルからなる群から選択されるそれぞれの置換基の１個又は２個で置換されていてもよく、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Ａに結合されなければならないことを条件とする、
化合物である。
式Ｉの更により好ましい化合物は式中：
Ｗが3H-2-イミダゾリル-4-カルボニトリル又は5-シアノ-1H-ピロル-2-イルであり、
Ｒ２が、それらのいずれもクロロ、フルオロあるいは１個又は２個のC(1-3)アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキセニル又はシクロペンテニルであり、
ＥがN であり、但し次の３条件：Ｑａが不在であり、Ｑｂが不在であり、そしてＲ３がアミノ基又は環状アミノ基であること（ここでＥに対する結合点はＮである）、が同時に満たされる場合にはＥはNでなくてもよいことを条件とし、
ＺがCHである、
化合物である。
Ｗが3H-2-イミダゾリル-4-カルボニトリル又は5-シアノ-1H-ピロル-2-イルであり、
Ｒ２が、それらのいずれもクロロ、フルオロあるいは１個又は２個のC(1-3)アルキル基で置換されていてもよいシクロヘキセニル又はシクロペンテニルであり、
ＥがN であり、但し次の３条件：Ｑａが不在であり、Ｑｂが不在であり、そしてＲ３がアミノ基又は環状アミノ基であること（ここでＥに対する結合点はＮである）、が同時に満たされる場合にはＥはNでなくてもよいことを条件とし、
ＺがCHである、
化合物である。
式Ｉの特に好ましい化合物は、式中：
Ｗがイミダゾリル（1H-イミダゾル-2-イルを包含する）、1,2,4トリアゾリル又はフラニル（フラン-2-イルを包含する）であり、それらのいずれも任意の炭素原子を介して結合されてもよく、そこでイミダゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルは任意の他の炭素に結合された１個の-Cl又は -CNを含有してもよく、
Ｒ２がシクロアルキル（C(1-3)アルキル置換シクロアルキルを包含し、更にC(1-3)アルキル置換シクロペンテニル及びC(1-3)アルキル置換シクロヘキセニルを包含し、更に4-メチルシクロヘキセニルを包含する）、C(1-3)ジアルキル置換シクロアルキル（4,4-ジメチルシクロヘキセニルを包含する）、チオフェニル（C(1-3)アルキル置換チオフェニルを包含し、更に2-メチルチオフェニル及び3-メチルチオフェニルを包含する）、C(1-3)アルキル置換フェニル（メチルフェニルを包含する）、ジヒドロピラニル及び1,1-ジオキソ-テロラヒドロチオピラニルであり、
Ｘが
Ｗがイミダゾリル（1H-イミダゾル-2-イルを包含する）、1,2,4トリアゾリル又はフラニル（フラン-2-イルを包含する）であり、それらのいずれも任意の炭素原子を介して結合されてもよく、そこでイミダゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルは任意の他の炭素に結合された１個の-Cl又は -CNを含有してもよく、
Ｒ２がシクロアルキル（C(1-3)アルキル置換シクロアルキルを包含し、更にC(1-3)アルキル置換シクロペンテニル及びC(1-3)アルキル置換シクロヘキセニルを包含し、更に4-メチルシクロヘキセニルを包含する）、C(1-3)ジアルキル置換シクロアルキル（4,4-ジメチルシクロヘキセニルを包含する）、チオフェニル（C(1-3)アルキル置換チオフェニルを包含し、更に2-メチルチオフェニル及び3-メチルチオフェニルを包含する）、C(1-3)アルキル置換フェニル（メチルフェニルを包含する）、ジヒドロピラニル及び1,1-ジオキソ-テロラヒドロチオピラニルであり、
Ｘが
であり、
ＥがN 又は SO2であり、但し以下の３条件：Ｑａが不在であり、Ｑｂが不在であり、そしてＲ３がアミノ基又は環状アミノ基であること（ここでＥに対する結合点はＮである）、が同時に満たされる場合にはＥはNでなくてもよいことを条件とし、
Ｒ３が水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ（2-ヒドロキシエチルアミノを包含する）、ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノ（1-ヒドロキシエト-2-イル（メチル）アミノを包含する）、アルキルアミノ（メチルアミノを包含する）、アミノアルキル（2-アミノイソプロピルを包含する）、ジヒドロキシアルキル（1,3-ジヒドロキシイソプロピル、1,2-ジヒドロキシエチルを包含する）、アルコキシ（メトキシを包含する）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを包含する）、ヒドロキシアルキル（1-ヒドロキシエト-2-イルを包含する）、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2又は、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルからなる群から選択される５もしくは６員環であり、ここで５もしくは６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく（１メチルイミダゾリルを包含する）、Ｒ３はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時はＲ３は不在ではないことを条件とする、
化合物である。
ＥがN 又は SO2であり、但し以下の３条件：Ｑａが不在であり、Ｑｂが不在であり、そしてＲ３がアミノ基又は環状アミノ基であること（ここでＥに対する結合点はＮである）、が同時に満たされる場合にはＥはNでなくてもよいことを条件とし、
Ｒ３が水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ（2-ヒドロキシエチルアミノを包含する）、ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノ（1-ヒドロキシエト-2-イル（メチル）アミノを包含する）、アルキルアミノ（メチルアミノを包含する）、アミノアルキル（2-アミノイソプロピルを包含する）、ジヒドロキシアルキル（1,3-ジヒドロキシイソプロピル、1,2-ジヒドロキシエチルを包含する）、アルコキシ（メトキシを包含する）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノを包含する）、ヒドロキシアルキル（1-ヒドロキシエト-2-イルを包含する）、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2又は、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルからなる群から選択される５もしくは６員環であり、ここで５もしくは６員環は場合によりメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく（１メチルイミダゾリルを包含する）、Ｒ３はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時はＲ３は不在ではないことを条件とする、
化合物である。
式Ｉのもっとも好ましい化合物は式中：
Ｗが3H-2-イミダゾリル-4-カルボニトリルであり、
ＱａがC(O)であり、
Ｒ３が水素、ピペリジニル、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）２アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、イミダゾリル、1-メチルイミダゾリル、ピリジル、ピリジルN-オキシド、ヒドロキシアルキル、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2、モルホリニルである、
化合物である。
Ｗが3H-2-イミダゾリル-4-カルボニトリルであり、
ＱａがC(O)であり、
Ｒ３が水素、ピペリジニル、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）２アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、イミダゾリル、1-メチルイミダゾリル、ピリジル、ピリジルN-オキシド、ヒドロキシアルキル、-COOH、-CONH2、-CN、-SO2CH3、-NH2、モルホリニルである、
化合物である。
式Ｉの化合物はｃ−ｆｍｓタンパク質チロシンキナーゼの特に強力なインヒビターである。
本発明はまた、治療的に有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物の投与により哺乳動物におけるタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する方法に関する。
式Ｉの化合物の例は：
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アミド又は
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(2-メチル-チオフェン-3-イル)-フェニル]-アミド、
並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アミド又は
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(2-メチル-チオフェン-3-イル)-フェニル]-アミド、
並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
式Ｉのより好ましい例は：
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-(1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1,1-ジオキソ
-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-4-ピペリジン-4-イル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2'-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル]-アミド、又は
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2'-フルオロ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル]-アミド、
並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-(1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1,1-ジオキソ
-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-4-ピペリジン-4-イル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2'-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル]-アミド、又は
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2'-フルオロ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル]-アミド、
並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
式Ｉの更により好ましい例は：
(4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-イル)-酢酸、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-カルバモイルメチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-(4-メチル-シクロヘキシ-1-エニル)-4-ピペリジン-4-イル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-(4-メチル-シクロヘキシ-1-エニル)- 4-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {4-[1-(2-シアノ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4- (1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロペント-1-エニル-4-[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロペント-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4- (3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-フェニル]-アミド又は
4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド、
並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
(4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-イル)-酢酸、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-カルバモイルメチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-(4-メチル-シクロヘキシ-1-エニル)-4-ピペリジン-4-イル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-(4-メチル-シクロヘキシ-1-エニル)- 4-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {4-[1-(2-シアノ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4- (1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロペント-1-エニル-4-[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロペント-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4- (3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-フェニル]-アミド又は
4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド、
並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
式Ｉのもっとも好ましい例は：
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (1-オキシ-ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (1-オキシ-ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (3-モルホリン-4-イル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸(2-ヒドロキシ−エチル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-3H-イミダゾル-4-イルアセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ピリジン-4-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-{1-[2-(1-メチル-1H-イミダゾル-4-イル)-アセチル]-ピペリジン-4-イル}-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ピリジン-3-イル-アセチル) -ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メタンスルホニル-アセチル) -ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ピリジン-2-イル-アセチル) -ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、又は
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド、
並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (1-オキシ-ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (1-オキシ-ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (3-モルホリン-4-イル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸(2-ヒドロキシ−エチル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-3H-イミダゾル-4-イルアセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ピリジン-4-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-{1-[2-(1-メチル-1H-イミダゾル-4-イル)-アセチル]-ピペリジン-4-イル}-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ピリジン-3-イル-アセチル) -ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メタンスルホニル-アセチル) -ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ピリジン-2-イル-アセチル) -ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、又は
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド、
並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
式Ｉのもう１つのもっとも好ましい化合物は：
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-{2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-{2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
式Ｉの更なるもっとも好ましい化合物は：
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
式Ｉの１つの更にもっとも好ましい化合物は：
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-モルホリン-4-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-モルホリン-4-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
式Ｉの更に他の好ましい化合物は：
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {4-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチリル) -ピペリジン-4-イル] -2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩、
4H-[1,2,4] -トリアゾール-3-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル) -アミド ビス トリフルオロ酢酸塩、
5-クロロ-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリ
ジン-4-イル-フェニル) -アミド ビス トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(トランス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(R) -(+)-(2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル) -ピペリジン-4-イル] -フェニル}-アミド、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド トリフルオロ酢酸塩、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル) -1’,2’,3’,4’,5’,6’ -ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル] -アミド トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {4-[1-(2-アミノ-2-メチル-プロピオニル) -ピペリジン-4-イル] -2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩、及び
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [6-シクロヘキシ-1-エニル-1'-(2-メタンスルホニル-エチル)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-イル]-アミド、
並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {4-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチリル) -ピペリジン-4-イル] -2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩、
4H-[1,2,4] -トリアゾール-3-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル) -アミド ビス トリフルオロ酢酸塩、
5-クロロ-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリ
ジン-4-イル-フェニル) -アミド ビス トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(トランス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(R) -(+)-(2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル) -ピペリジン-4-イル] -フェニル}-アミド、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド トリフルオロ酢酸塩、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル) -1’,2’,3’,4’,5’,6’ -ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル] -アミド トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {4-[1-(2-アミノ-2-メチル-プロピオニル) -ピペリジン-4-イル] -2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩、及び
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [6-シクロヘキシ-1-エニル-1'-(2-メタンスルホニル-エチル)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-イル]-アミド、
並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
式Ｉの更なる好ましい化合物は：
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [1’-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩、及び
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’-(2-メタンスルホニル-エチル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩、
並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [1’-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩、及び
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’-(2-メタンスルホニル-エチル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩、
並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩である。
本発明はまた、治療的に有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物の投与により哺乳動物におけるタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する方法に関する。好ましいチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。
本発明はそれらのラセミ混合物のみならずまた、式Ｉのすべての化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異性体形態を包含すると考えられる。更に、式Ｉにより表される幾つかの化合物はプロドラッグ、すなわち作用薬剤に比較して優れた送達能及び治療価値を有する、作用薬剤の誘導体であることができる。プロドラッグはインビボの酵素による又は化学的過程により有効薬剤に転化される。
Ｉ．定義
用語「アルキル」は別記されない限り、１２個までの炭素原子、好ましくは６個までの炭素原子の直鎖及び分枝鎖双方の基を表し、そしてそれらに限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルを包含する。
用語「アルキル」は別記されない限り、１２個までの炭素原子、好ましくは６個までの炭素原子の直鎖及び分枝鎖双方の基を表し、そしてそれらに限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルを包含する。
用語「ヒドロキシアルキル」は１個の水素原子がＯＨ基で置換された、６個までの炭素原子の直鎖及び分枝鎖双方の基を表す。
用語「ヒドロキシアルキルアミノ」はそこで窒素が分子の残基に対する結合点である、炭素鎖からの１個の水素原子がアミノ基で置換されたヒドロキシアルキル基を表す。
用語「シクロアルキル」は３〜８個の炭素原子からなる飽和又は一部不飽和環を表す。環上には４個までのアルキル置換基が場合により存在してもよい。例はシクロプロピル、1,1-ジメチルシクロブチル、1,2,3-トリメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及び4,4-ジメチルシクロヘキセニルを包含する。
用語「ジヒドロスルホノピラニル」は以下の基：
を表す。
用語「ヒドロキシアルキル」はアルキル鎖に沿った任意の炭素原子に結合された少なくとも１個のヒドロキシル基を表す。
用語「アミノアルキル」はそこでアルキル基が分子の残基に対する結合点である、アルキル鎖に沿った任意の炭素原子に結合された少なくとも１個の第一級又は第二級アミノ基を表す。
用語「アルキルアミノ」はそこでアミノ基が分子の残基に対する結合点である、１個のアルキル置換基をもつアミノを表す。
用語「ジアルキルアミノ」はそこでアミノ基が分子の残基に対する結合点である、２個のアルキル置換基をもつアミノを表す。
用語「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」はそれらの任意の環がＮ、Ｏ又はＳ（ここで窒素及び硫黄原子はあらゆる許される酸化状態で存在することができる）から選択される１個〜４個のヘテロ原子からなることができる、５−〜７−員の単環式−又は８−〜１０−員の二環式芳香族環系を表す。例はベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルを包含する。
用語「ヘテロ原子」はそこで窒素及び硫黄原子があらゆる許される酸化状態で存在することができる窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を表す。
用語「アルコキシ」は別記されない限り、酸素原子に結合された１２個までの炭素原子の直鎖又は分枝鎖基を表す。例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシを包含する。
用語「アリール」は環中に６〜１２個の炭素を含有する単環式又は二環式芳香族環系を表す。環上にはアルキル置換基が場合により存在してもよい。例はベンゼン、ビフェニル及びナフタレンを包含する。
用語「アラルキル」はアリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を表す。例はベンジル、フェニルエチル又は2-ナフチルメチルを包含する。
用語「スルホニル」はそこでＲａが水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルである、基 -S(O)2Ra を表す。「スルホニル化剤」は分子に-S(O)2Raを付加する。
II．治療的使用
式Ｉの化合物はｃ−ｆｍｓのようなタンパク質チロシンキナーゼの新規の強力なインヒビターを表し、これらのキナーゼの作用からもたらされる障害の予防及び処置に有用であるかも知れない。
II．治療的使用
式Ｉの化合物はｃ−ｆｍｓのようなタンパク質チロシンキナーゼの新規の強力なインヒビターを表し、これらのキナーゼの作用からもたらされる障害の予防及び処置に有用であるかも知れない。
本発明はまた、有効な阻害量の、少なくとも１種の式Ｉの化合物とタンパク質チロシンキナーゼを接触させる過程を含んでなる、タンパク質チロシンキナーゼを阻害する方法を提供する。好ましいチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。本発明の化合物はまた、ＦＬＴ３チロシンキナーゼ活性のインヒビターである。タンパク質チロシンキナーゼ阻害の１つの態様において、少なくとも１種の式Ｉの化合物は知られたチロシンキナーゼインヒビターと組み合わせられる。
本発明の種々の態様において、式Ｉの化合物により阻害されるタンパク質チロシンキナーゼは細胞中、哺乳動物中又はインビトロで認められる。ヒトを包含する哺乳動物の場合には、治療的有効量の製薬学的に許容できる形態の少なくとも１種の式Ｉの化合物が投与される。
本発明は更に、治療的有効量の、少なくとも１種の式Ｉの化合物の製薬学的に許容できる組成物の投与により、ヒトを包含する哺乳動物における癌を処置する方法を提供する。代表的癌はそれらに限定はされないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、卵巣癌、子宮癌、乳癌、大腸癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病及び非小細胞肺癌を包含する。本発明はまた、骨髄繊維症を包含する特定の前癌病巣を処置する方法を提供する。本発明の１つの態様において、有効量の少なくとも１種の式Ｉの化合物は有効量の化学療法剤と組み合わせて投与される。
本発明は更に、それらに限定はされないが、卵巣癌、子宮癌、乳癌、大腸癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病及び非小細胞肺癌を包含する癌から生ずる転移を処置し、予防する方法を提供する。
本発明は更に骨粗鬆症、ページェット病及び、骨の再吸収が病的状態を仲介する、関節炎、人工器官不全、骨溶解ザルコーマ、ミエローマを包含する他の疾患並びにそれらに限定はされないが、乳癌、前立腺癌及び大腸癌を包含する癌で頻繁に起こる、骨への腫瘍の転移の処置法を提供する。
本発明はまた、内臓性（ｖｉｓｃｅｒａｌ）、炎症性及び神経性疼痛のみならずまた、腫瘍の転移又は変形性関節症により惹起される疼痛、とりわけ骨格系疼痛を処置する方法を提供する。
本発明はまた、治療的有効量の、製薬学的に許容できる形態の少なくとも１種の式Ｉの化合物の投与により、ヒトを包含する哺乳動物における心血管性、炎症性及び自己免疫性疾患を処置する方法を提供する。炎症性要素をもつ疾患の例は糸球体腎炎、炎症性大腸疾患、人工器官不全、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、喘息、膵炎、ＨＩＶ感染症、乾癬、糖尿病、腫瘍関連脈管形成、加齢関連黄斑変性、糖尿病網膜症、再狭窄、精神分裂病又はアルツハイマー痴呆を包含する。これらは本発明の化合物により有効に処置す
ることができる。有効に処置することができるその他の疾患は、それらに限定はされないが、アテローム性動脈硬化症及び心臓肥大を包含する。全身性エリテマトーデス、リューマチ様関節炎、シェーングレン症候群、多発性硬化症又はブドウ膜炎のような自己免疫疾患もまた、本発明の化合物で処置することができる。
ることができる。有効に処置することができるその他の疾患は、それらに限定はされないが、アテローム性動脈硬化症及び心臓肥大を包含する。全身性エリテマトーデス、リューマチ様関節炎、シェーングレン症候群、多発性硬化症又はブドウ膜炎のような自己免疫疾患もまた、本発明の化合物で処置することができる。
本発明の化合物はタンパク質チロシンキナーゼインヒビターとして使用される時に、１回又は分服の１日量を約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの投与範囲内の有効量を投与することができる。投与量は投与経路、受益者の健康、体重及び年齢、処置の頻度並びに同時の非関連処置の存在のようなファクターにより影響を受けるであろう。
式Ｉの化合物は任意の知られた製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物に調合することができる。代表的担体はそれらに限定はされないが、任意の適当な溶媒、分散媒質、コーティング、抗菌及び抗カビ剤及び等張剤を包含する。調合剤の成分であることもできる代表的賦形剤は充填剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤を包含する。
式Ｉの化合物の製薬学的に許容できる塩は通常の無毒の塩あるいは無機又は有機酸又は塩基から形成される第四級アンモニウム塩を包含する。このような酸付加塩の例はアセテート、アジペート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、サイトレート、カンホレート、ドデシルスルフェート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ナイトレート、オキサレート、ピヴァレート、プロピオネート、スクシネート、スルフェート及びタルトレ−トを包含する。塩基塩はアンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩のような有機塩基を含む塩並びにアルギニンのようなアミノ酸との塩を包含する。更に、塩基性窒素含有基は例えばハロゲン化アルキルにより第四級化することができる。
本発明の製薬学的組成物はそれらの意図された目的を達成するあらゆる手段により投与することができる。例は非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、舌下又は眼科経路による投与を包含する。それらの代わりに又は同時に、経口経路により投与することができる。非経口投与に適する調合物は水溶性形態の有効化合物の水溶液、例えば水溶性塩、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース−水溶液、等張炭水化物溶液及びシクロデキストリン包含複合物を包含する。
多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は１又は複数の多形体又は非晶質結晶形態をもつことができ、従ってそれらも本発明の範囲内に包含されることが意図される。更に、化合物は例えば水（すなわち、水和物）又は一般的有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。本明細書で使用されるような用語「溶媒和物」は１又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の物理的結合体を意味する。この物理的結合体は種々の程度の、水素結合を包含するイオン結合及び共有結合を伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば１又は複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に取り込まれる時に単離することができるであろう。用語「溶媒和物」は液相及び単離可能な溶媒和物の双方を包含することが意図される。適当な溶媒和物の限定しない例はエタノラート、メタノラート、等を包含する。
更に、本発明の化合物は１又は複数の多形体又は非晶質結晶形態をもつことができ、従ってそれらも本発明の範囲内に包含されることが意図される。更に、化合物は例えば水（すなわち、水和物）又は一般的有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。本明細書で使用されるような用語「溶媒和物」は１又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の物理的結合体を意味する。この物理的結合体は種々の程度の、水素結合を包含するイオン結合及び共有結合を伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば１又は複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に取り込まれる時に単離することができるであろう。用語「溶媒和物」は液相及び単離可能な溶媒和物の双方を包含することが意図される。適当な溶媒和物の限定しない例はエタノラート、メタノラート、等を包含する。
本発明は、本発明の化合物の溶媒和物をその範囲内に包含することが意図される。従って、本発明の処置方法において、用語「投与すること」は、本発明の化合物又は、特別には開示されていないにもかかわらず本発明の範囲内に明らかに包含されると考えられるそれらの溶媒和物により、本明細書に記載された症候、障害又は疾患を処置、緩和又は予防するための方法を包含することとする。
III．調製法
スキーム１は式Ｉの化合物の調製のための一般的方法を表す。
式１−２の化合物は式１−１のアミノ化合物のオルソ−ハロゲン化、好ましくは臭素化により、次にボロン酸又はボロネートエステル（Suzuki反応、ここでR2M はR2B(OH)2又はボロン酸エステルである）又は錫試薬（Stille反応、ここでR2MはR2Sn(アルキル)3である）との金属触媒カップリング反応（総論のためにはN. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev.,95:2457 (1995), J. K. Stille, Angew. Chem, Int. Ed. Engl., 25: 508024(1986) 及び
A. Suzuki，Metal-Catalyzed Coupling Reactions, F. Deiderich, P. Stang,Eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988))を参照されたい）により得ることができる。式１−１の化合物は市販されているか又は前記のパラジウム仲介クロスカップリング反応を使用して、出発物質１−０から式１−１の化合物を生成することができる。
A. Suzuki，Metal-Catalyzed Coupling Reactions, F. Deiderich, P. Stang,Eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988))を参照されたい）により得ることができる。式１−１の化合物は市販されているか又は前記のパラジウム仲介クロスカップリング反応を使用して、出発物質１−０から式１−１の化合物を生成することができる。
１−１の臭素化に好ましい条件はN,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又はアセトニトリルのような適当な溶媒中のN-ブロモスクインイミド（ＮＢＳ）である。金属触媒カップリング、好ましくはSuzuki反応は、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(Pd(PPh3)4)のようなパラジウム触媒、Na2CO3水溶液のような水性塩基及びトルエン、エタノール、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）又はＤＭＦのような適当な溶媒の存在下で、標準の方法に従って実施することができる。
式Ｉの化合物は、アミド結合形成の標準法（総論についてはM. Bodansky and A. Bodansky, The Practice ofPeptide Synthesis, Springer-Verlag, NY (1984)を参照されたい）に従ってカルボン酸WCOOHと式１−２の化合物の反応により、あるいは酸塩化物WCOCl又は活性化エステルWCO2Rq（ここでＲｑはペンタフルオロフェニル又はＮ−スクシンイミドのような離脱基である）との反応により調製することができる。WCOOHとのカップリングに好ましい反応条件は：Ｗがフランである時は、酸塩化物WCOClを形成するための触媒として DMFを伴うDCM中の塩化オキサリル、次にDIEAのようなトリアルキルアミンの存在下でカップリング；Ｗがピロールである時は、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール-6-スルホンアミドメチル塩酸塩(HOBt)であり、そしてＷがイミダゾールである時は、好ましい条件はDCM中ブロモトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート(PyBrOP)及びジイソプロピルエチルアミン(DIEA)である。
式Ｉ中の環Ａ上に存在する場合による置換基は出発物質１−１又は１−３中に存在することができ、そのような場合には、スキーム１に概説された合成期間中担持されるであろうことは理解される。あるいはまた、式Ｉの化合物上の種々の置換基は、下記の多数の方法で導入されて、式Ｉに対して記載された場合による置換基を提供することができる。式１−０又は１−３の環Ａ上に存在する離脱基「Ｌ１」は前以て又はスキーム１中の任意の段階で置換することができる。このような離脱基（好ましくはフルオロ又はクロロ）が求核性攻撃のために式１−３のニトロ基により活性化される時は、それらはアンモニア及びアジドアニオンにより又は、K2CO3、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)又は NEt3のような適当な塩基の存在下でアミン、アルコール、チオール及び他の求核物質により、直接的求核芳香族置換を受けることができる。離脱基が金属触媒カップリングに適する時は（好ましくはブロモ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ）、多数のクロスカップリング反応（Ｒ２の導入のために前記に考察されたSuzuki又は Stille反応のような）を実施することができる。使用することができる他の金属触媒カップリング反応は、芳香族及びヘテロ芳香族アミン化及びアミド化（総論については、S. L. Buchwald, et al, Top. Curr. Chem.,219:131-209 (2001) 及び J. F. Hartwig , “Organopalladium Chemistry for OrganicSynthesis,” Wiley Interscience, NY (2002)を参照されたい）を包含する。Ｌ１が、場合によるメチル置換基を生成するためにニトロにより活性化されたブロモ、ヨード又はクロロである場合は、2,4,6-トリメチル−シクロトリボロキサンによる更なる金属触媒クロスカップリング反応を使用することができる（M. Gray, et al, Tetrahedron Lett., 41:6237-40 (2000)を参照されたい）。
場合により、最初の置換基は下記のように更に誘導して、式Ｉの最終置換体を提供することができる。
環Ａ上への窒素含有複素環式置換基の導入の代わりの方法は環Ａ上のアミノ基から複素環を形成することである。アミノ基は保護された又は未保護形態で出発物質中に最初から存在するかあるいは、これもまた出発物質中に最初から存在するか又はナイトレート化反応により結合することができるニトロ基の還元からもたらされることができる。更に、アミノ基は出発物質中に存在することができるアジド基の還元により形成するか又は前記のようなアジドアニオンによる活性化ハロゲン化物の求核性芳香族置換から生成することができる。アミノ基はまた、アンモニアにより、又は保護アンモニア同等物、例えばｔ−ブチルカルバメートのアニオンにより、活性化ハロゲン化物（例えばニトロハロ化合物中の）の求核性芳香族置換から生成することができる。保護形態で導入される場合は、そのアミンは標準の文献中の方法に従って脱保護することができる。（例えばアミンの保護基及び脱保護法については：Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, JohnWiley and Sons, Inc., NY (1991).を参照されたい）。環形成反応は、適当な、場合により置換されていてもよい二求電子物質、好ましくは二ハロゲン化物又はジカルボニル化合物によるアニリンのアミノ基の処理を伴い、それがアミノ基上の２個の置換基をもたらして、場合により置換された複素環を形成する。二ハロゲン化物の場合には、多数の適当な塩基のいずれかを炭酸カリウム、水酸化ナトリウム又は、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミン、のような酸スカベンジャーとして添加することができる。従って、ビス(2-クロロエチル）アミン又はビス(2-ブロモエチル）アミンのようなビス(2-ハロエチル）アミンとの処理はピペラジン環を与えると考えられる（例えば、J. Med. Chem., 29: 640-4 (1986) 及び J. Med. Chem., 46: 2837 (2003))を参照されたい）。試薬のアミンの窒素上の場合による置換基はピペラジンの末端アミン上に、場合による置換基を取り入れると考えられる。例えば、N,N-ビス(2-クロロエチル）アニリンによる処理はN-フェニルピペラジノ基を与えると考えられる。ビス(2-ハロエチル）エーテル又はビス(2-ハロエチル）チオエーテルとの処理はそれぞれ、モルホリン又はチオモルホリン環を与えると考えられる。
環Ａ上に複素環式置換基を導入するように置換を導くもう１つの代わりの方法はアルデ
ヒドから（すなわち環Ａ上のホルミル基から）複素環を形成することである。ホルミル基は保護又は未保護形態で出発物質中に最初に存在するかあるいはVilsmeier-Haack反応（ホルミル化化学の総論については、G. A. Olah, et al, Chem Rev., 87: (1987)を参照されたい）を包含する、文献中で知られた多数のホルミル化反応のいずれかから又はニトロ芳香族のパラ−ホルミル化により（A. Katritsky and L. Xie, Tetrahedron Lett.,37:347-50 (1996))を参照されたい）生成することができる。
ヒドから（すなわち環Ａ上のホルミル基から）複素環を形成することである。ホルミル基は保護又は未保護形態で出発物質中に最初に存在するかあるいはVilsmeier-Haack反応（ホルミル化化学の総論については、G. A. Olah, et al, Chem Rev., 87: (1987)を参照されたい）を包含する、文献中で知られた多数のホルミル化反応のいずれかから又はニトロ芳香族のパラ−ホルミル化により（A. Katritsky and L. Xie, Tetrahedron Lett.,37:347-50 (1996))を参照されたい）生成することができる。
最後に式Ｉの化合物は更に誘導化することができるが理解される。式Ｉの化合物上の保護基は標準の合成法（Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, JohnWiley and Sons,
Inc., NY (1991)に従って取り外すことができ、次に更なる誘導化にかけることができる。Ｉの化合物の更なる誘導化の例はそれらに限定はされないが、以下を包含する：式Ｉの化合物が第一級又は第二級アミンを含有する時は、そのアミンをナトリウムトリアセトキシホウ水素化物のような還元剤の存在下でアルデヒド又はケトンと反応させて、還元によりアルキル化させることができ（Abdel-Magid J.Org. Chem. 61, pp.3849-3862, (1996)を参照されたい）、 酸塩化物又はカルボン酸及び前記のようなアミド結合形成試薬によりアミドを形成し、スルホニルクロリドによりスルホンアミドを形成し、イソシアネートにより尿素を形成し、前記のようなパラジウム触媒の存在下でアリール−又はヘテロアリール−ハロゲン化物により（前記のBuchwald 及び Hartwigの文献を参照されたい）アリール及びヘテロアリールアミンを形成することができる。更に、式Ｉの化合物がアリールハロゲン化物又はヘテロアリールハロゲン化物を含有する時は、これらの化合物はボロン酸（例えば前記のようなSuzuki 又は Stilleカップリング）あるいはアミン又はアルコール（Buchwald- 又は Hartwig-タイプのカップリング、前記のBuchwald 及び Hartwigの文献を参照されたい）との金属触媒反応にかけることができる。式Ｉの化合物がシアノ基を含有する時は、この基は酸性又は塩基性条件下でアミド又は酸に加水分解されることができる。塩基性アミンはN-オキシドに酸化され、そしてN-オキシドは反対に塩基性アミンに還元されることができる。式Ｉの化合物が非環式又は環式いずれかのスルフィドを含有する時はスルフィドは更に、対応するスルホキシド又はスルホンに酸化されることができる。スルホキシドは１当量の（メタ−クロロ過安息香酸）MCPBAのような適当な酸化剤を使用する酸化によりあるいはNaIO4との処理（例えばJ. Regan, et al, J. Med. Chem., 46:
4676-86 (2003)を参照されたい）により得ることができ、そしてスルホンは２当量のMCPBAを使用して、又は４−メチルモルホリンN-オキシド及び触媒のオスミウムテトロキシドとの処理により（例えば国際公開出願第０１／４７９１９号パンフレットを参照されたい）得ることができる。
Inc., NY (1991)に従って取り外すことができ、次に更なる誘導化にかけることができる。Ｉの化合物の更なる誘導化の例はそれらに限定はされないが、以下を包含する：式Ｉの化合物が第一級又は第二級アミンを含有する時は、そのアミンをナトリウムトリアセトキシホウ水素化物のような還元剤の存在下でアルデヒド又はケトンと反応させて、還元によりアルキル化させることができ（Abdel-Magid J.Org. Chem. 61, pp.3849-3862, (1996)を参照されたい）、 酸塩化物又はカルボン酸及び前記のようなアミド結合形成試薬によりアミドを形成し、スルホニルクロリドによりスルホンアミドを形成し、イソシアネートにより尿素を形成し、前記のようなパラジウム触媒の存在下でアリール−又はヘテロアリール−ハロゲン化物により（前記のBuchwald 及び Hartwigの文献を参照されたい）アリール及びヘテロアリールアミンを形成することができる。更に、式Ｉの化合物がアリールハロゲン化物又はヘテロアリールハロゲン化物を含有する時は、これらの化合物はボロン酸（例えば前記のようなSuzuki 又は Stilleカップリング）あるいはアミン又はアルコール（Buchwald- 又は Hartwig-タイプのカップリング、前記のBuchwald 及び Hartwigの文献を参照されたい）との金属触媒反応にかけることができる。式Ｉの化合物がシアノ基を含有する時は、この基は酸性又は塩基性条件下でアミド又は酸に加水分解されることができる。塩基性アミンはN-オキシドに酸化され、そしてN-オキシドは反対に塩基性アミンに還元されることができる。式Ｉの化合物が非環式又は環式いずれかのスルフィドを含有する時はスルフィドは更に、対応するスルホキシド又はスルホンに酸化されることができる。スルホキシドは１当量の（メタ−クロロ過安息香酸）MCPBAのような適当な酸化剤を使用する酸化によりあるいはNaIO4との処理（例えばJ. Regan, et al, J. Med. Chem., 46:
4676-86 (2003)を参照されたい）により得ることができ、そしてスルホンは２当量のMCPBAを使用して、又は４−メチルモルホリンN-オキシド及び触媒のオスミウムテトロキシドとの処理により（例えば国際公開出願第０１／４７９１９号パンフレットを参照されたい）得ることができる。
スキーム２ａは式Ｉの化合物への経路を示す。Ｆは -NQaQbR3-、-O-、 S、 SO又は SO2、を表し、AAは-NH2 又は -NO2を表す。Ｄ１及びＤ２は表示目的のみのために示されており、Ｄ５Ｄ６Ｄ７Ｄ８もまた存在することができることが当業者により認められる。式２−１のケトンはLDA のような非求核性塩基との処理及び次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物又は好ましくはN-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドのようなトリフラート化試薬によリ生成するエノラートのトラップにより、式２−２のビニルトリフラートに転化させることができる。式２−３のボロン酸又はボロネートエステルの式２−２のビニルトリフラートに対するSuzukiカップリングは、そのZ=Cの式２−４の化合物を提供することができる（Synthesis,993 (1991))。
式２−４の化合物に対しPd/Cによる処理はオレフィン（及びAA = NO2の時はニトロ）双方を還元して、Z = CH、 AA = NH2を与えることができる。Ｆが-SO2 を表す式２−４の化合物は、そのAA = -NO2であり、そしてＦがスルフィド(F = -S-)である式２−４の化合物から、MCPBAによる酸化により又はスキーム１に記載の他の方法により調製することができる。次にニトロ基をPd/Cで還元して、ニトロ及びオレフィン双方を還元することができる。
次に式２−４ (AA = NH2) の化合物をスキーム１に記載のように式２−５の化合物（これはまた、更なる修飾物が要求されない場合の式Ｉの化合物を表す）に転化させる。
式２−５の化合物は更に修飾して、式Ｉの更なる化合物を提供することができる。例えばＦが-NQaQbR3-であり、 QaQb =直接結合、そしてＲ３がBOC保護基（CO2tBu）を表す場合は、BOC基は DCM中トリフルオロ酢酸(TFA)のような標準の方法(Greeneand Wuts, 同上)に従って除去して、第二級アミンを提供し、次にそれを更に誘導化して、式Ｉの化合物を提供することができる。更なる誘導化はそれらに限定はされないが、ナトリウムトリアセトキシホウ水素化物のような還元剤の存在下でアルデヒド又はケトンと反応させて、式II（ここでF = -NCH2R3（A. F. Abdel-Magid, 同上)の化合物を提供する反応；酸塩化物又はカルボン酸及びアミド結合形成試薬（スキーム１に記載のような）と反応させて、式II（ここでF = -NCOR3）の化合物を提供する反応；スルホニルクロリドと反応させて（スキーム１に記載のような）式Ｉの化合物（ここでＦ＝-NSO2Ra）を提供する反応；イソシア
ネート（スキーム１に記載のような）と反応させて式II（ここでF = -NCONRaRb）の化合物を提供する反応；又は、スキーム１に概説のような金属触媒置換反応にかけて式Ｉ（Ｆ＝-NR3）の化合物を提供する反応（S.L. Buchwald, et al, 同上; J. H. Hartwig,同上）を包含する。前記の例に対するＲａ及びＲｂは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルである。
ネート（スキーム１に記載のような）と反応させて式II（ここでF = -NCONRaRb）の化合物を提供する反応；又は、スキーム１に概説のような金属触媒置換反応にかけて式Ｉ（Ｆ＝-NR3）の化合物を提供する反応（S.L. Buchwald, et al, 同上; J. H. Hartwig,同上）を包含する。前記の例に対するＲａ及びＲｂは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルである。
スキーム２ｂは式Ｉの一部不飽和の化合物を合成するためのスキーム２ａの変法を表す。Ｅは-NQaQbR3-、 -O- (D1= D2 = H)、 -S- (D1 = D2 = H)、 -SO- (D1= D2 = H)又は -SO2- (D1 = D2 = H)を表し、そしてRAAは -NH2 又は -NO2を表す。式２−４の化合物はスキーム２に示したように調製される。RAA= -NO2である場合は、ニトロ基は鉄及び塩化アンモニウムのようなオレフィンを還元しない方法により 還元しなければならない。式２−４のRAA がアミノ基である場合は、その段階は不要であり、式２−４の化合物はまた式２−７の化合物である。式２−７の化合物（ここでＥ＝-SO2-又は -SO-）を調製するためにはスルフィドの酸化を前記のように化合物２−４（ここでRAA = -NO2）上で実施し、次にニトロの還元を実施しなければならない。
III．調製法
スキーム３は環Ａがピリジルであり、そしてＲ５が環Ａ上の場合による置換基又は式Ｉ中で定義されたとおりの複素環置換基の１つである、式Ｉの化合物の合成のための中間体の調製を表す。 K= NH2 あるいはNO2、 COOH 又は COORのような他の官能基は最終的に
は、NO2に対する還元（スキーム１に考察されたような）又はCOOHに対するCurtius再配置（総論についてはOrganicReactions, 3: 337 (1947)を参照されたい）のような知られた文献の方法によりアミノ基に転化させることができる。Ｌ３及びＬ４はハロゲンである。（K= COOHはまた、簡単な塩基−又は酸−触媒加水分解によりK = COORから形成することができる）。
は、NO2に対する還元（スキーム１に考察されたような）又はCOOHに対するCurtius再配置（総論についてはOrganicReactions, 3: 337 (1947)を参照されたい）のような知られた文献の方法によりアミノ基に転化させることができる。Ｌ３及びＬ４はハロゲンである。（K= COOHはまた、簡単な塩基−又は酸−触媒加水分解によりK = COORから形成することができる）。
概括的に、Ｒ２及びＲ５を導入する際の選択性及び順序は化合物（３−１）中で選択されるハロゲンＬ３及びＬ４の相対的反応性、複素環の内部の選択性及び／又は使用される反応条件により達成することができる。Ｒ２及びＲ５を選択的に導入する際にハロゲンＬ３及びＬ４の相対的反応性を使用する例は、そこでＬ３がフルオロ基であり、そしてＬ４がブロモ基である式３−１の化合物において、求核物質によるフルオロ基の選択的置換が達成され、次に金属触媒置換化学反応（下記に更に概説されるようなSuzuki 又は Stilleのクロスカップリング反応のような）により残りのブロモ基の置換を達成することができる、状況を包含すると考えられる。同様に、Ｌ３及びＬ４の一方がヨード基であり、他方がブロモ又はクロロ基である式３−１の化合物において、ヨード基上の選択的金属触媒置換化学反応（Suzuki又は Stilleのクロスカップリング反応あるいは以下で更に考察されるようなBuchwald/Hartwigアミン化のような）、次にもう１つの金属触媒置換反応により残りのブロモ又はクロロ基の置換を実施することができる。
スキーム３に示されるように、式３−１中の離脱基Ｌ３は最初に置換して式３−３の化合物を得ることができるか又は離脱基Ｌ４を最初に置換して式３−２の化合物を得ることができる。次に化合物３−２又は３−３を反応させて、Ｌ３又はＬ４を置換して、式３−４の化合物を供給することができる。
従って、第二級アミン、アンモニア又はtert-ブチルカルバメートのような保護アミンと式３−１の化合物の直接的求核性置換又は金属触媒アミン化（総論のためにはModernAmination Methods: Ricci, A., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2000を参照されたい）を使用して、そのＲ５が第一級又は第二級アミン、アミノ基(NH2)及びアミン同等物又は保護アミノ基である式３−２又は３−３中にＲ５を導入することができる。化合物３−１とボロン酸又はボロネートエステル（Suzuki反応、Ｍ＝ボロン酸基又はボロネートエステル基）と、又は有機錫化合物（Stille反応、M=SnR3、ここでＲ＝アルキル）及びスキーム１に記載されたような前記に定義されたとおりの他の置換基との金属触媒カップリングが式３−２又は３−３の化合物を提供することができる。
化合物３−２は更に前記のように、金属触媒Suzuki又はStilleカップリングにより化合物３−４に転化させることができる。化合物３−３中のＬ４はまた、次に、直接の求核置換又は求核物質と一緒の金属触媒反応によりあるいは前記と同様な金属触媒クロスカップリングにより、Ｒ５と置換して、再度、式３−４の化合物を得ることができる。式（３−２、３−３又は３−４）中のＲ５が保護アミンで、Ｋがアミノ基ではない時はそれを脱保護して、アミノ官能基のマスクを外すことができる。次にこのアミノ官能基を更にスキーム１に記載のように誘導化することができる。式３−４中のＫ基がアミノ基ではない時は（前記の官能基のような）、それは知られた文献中の方法に従ってアミノ基に転化させることができ（例えばComprehensiveOrganic Transformations: Larock, R.S.; Wiley and Sons Inc., USA, 1999を参照されたい）、そして生成されたアミン３−５をスキーム（１）中に記載されたようなアミド結合形成反応に使用して、式Ｉの化合物を得ることができる。式３−４のＫがアミノ基である時は、それは前記のようなアミドカップリングに直接使用することができる。
スキーム４ａ及び４ｂは第１の基の置換が完了した後に第２の離脱基を導入することにより、式４−１及び４−５のモノハロ−置換化合物から出発して、スキーム３に従って更に修飾される中間体の調製を表す。これらはまた、その環Ａがピリジンであり、Ｒ５が環Ａ上の場合による置換基又は複素環式置換基の１つのいずれかである式Ｉの化合物の合成のために使用することができる。スキーム３におけるように、ピリジン環上の残りの位置は式Ｉに記載のように置換することができる。 K= NH2 あるいは、NO2, COOH 又は COORのような他の官能基は最終的には、スキーム３に記載のような還元又はCurtius再配置のような知られた文献の方法によりアミノ基に転化させることができる。Ｌ３及びＬ４はハロゲンである。これらの化合物において、ＴはＨであるか又は知られた文献の方法（例えばNicolai, E., et al., J. HeterocyclicChemistry, 31, (73), (1994)を参照されたい）によりハロゲン、トリフラート又はメシラートのような離脱基Ｌ３又はＬ４に転化させることができるＯＨのような官能基である。スキーム３に記載の方法による式４−１の化合物のＬ３又は式４−５のＬ４の置換は、式４−２及び４−６の化合物を生成することができる。この時点で、化合物４−２又は４−６の置換基Ｔは標準の方法により離脱基Ｌ４又はＬ３（好ましくはハロゲン）に転化されて、式４−３及び４−５の化合物を提供することができる。例えばT = OHである時に、この変換を実施する好ましい試薬は塩化チオニル、PCl5, POCl3又は PBr3である（例えばKolder, den Hertog., Recl. Trav. Chim.Pays-Bas; 285, (1953)及び Iddon, B, et. al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1.,1370, (1980)を参照されたい）。T = Hである時は、それは直接ハロゲン化（好ましくは臭素化）されて、式４−３又は４−７の化合物を提供することができる（例えばCanibano,V. et al., Synthesis, 14, 2175, (2001)を参照されたい）。臭素化に好ましい条件はDCM又はアセトニトリルのような適当な溶媒中のNBSである。
式４−３又は４−７の化合物は前記の方法によりそれぞれ、残基Ｒ２又はＲ５の導入により式４−４又は４−８の化合物に転化され、次に式３−４及び３−５の化合物の式Ｉの化合物への転化のためのスキーム３に記載の方法により式Ｉの化合物に転化させることができる。
［実施例１］
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸
Ａｒ下の撹拌バー及びVigreauxカラム付きフラスコに、2-ホルミル-5-フランカルボン酸 (2.8 g,20 ミリモル)、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (2.7 g、 40 ミリモル) 及び無水ピリジン (50 mL)を添加した。混合物を 85 ℃に加熱し、無水酢酸(40 mL)を添加し、混合物を３時間撹拌した。60 ℃に冷却後、水 (250 mL)を添加し、混合物をRT で 70 時間撹拌した。混合物を濃塩酸でpH 2に酸性化し、3:1 のジクロロメタン−イソプロパノール
(8 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機層を水 (100 mL)、生理食塩水 (100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮すると黄褐色の固体として主題化合物(1.26 g, 46 %) を与えた。1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 14.05 (brs, 1H), 7.74 (d, 1H, J
= 3.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 3.8 Hz).
［実施例２］
(8 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機層を水 (100 mL)、生理食塩水 (100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮すると黄褐色の固体として主題化合物(1.26 g, 46 %) を与えた。1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 14.05 (brs, 1H), 7.74 (d, 1H, J
= 3.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 3.8 Hz).
［実施例２］
4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸
主題化合物を文献の方法 (Loader and Anderson, Canadian J. Chem. 59: 2673(1981))により調製した。 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 12.70 (br s,1H), 7.78 (s, 1H), 7.13 (s, 1H).
［実施例３］
［実施例３］
4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボキシレートカリウム塩
a) 1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル
イミダゾール-4-カルボニトリル(0.5 g、 5.2 ミリモル) (Synthesis, 677, 2003)、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド (SEMCl) (0.95mL、 5.3 ミリモル)、 K2CO3
(1.40 g、 10.4 ミリモル)及びアセトン (5 mL) を充填したフラスコをRTで１０時間撹拌した。混合物をEtOAc (20 mL) で希釈し、水 (20 mL) 及び生理食塩水 (20 mL) で洗浄
し、有機層をMgSO4上で乾燥した。 粗生成物を30 % EtOAc/ヘキサンを使用して 20-g SPE
カートリッジ (シリカ)から溶離すると無色の油として0.80 g (70 %) の主題化合物を与えた。質量分析(CI(CH4), m/z) C10H17N3OSiに対する予測値224.1 (M+H)、実測値 224.1.b) 2-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル
(1.40 g、 10.4 ミリモル)及びアセトン (5 mL) を充填したフラスコをRTで１０時間撹拌した。混合物をEtOAc (20 mL) で希釈し、水 (20 mL) 及び生理食塩水 (20 mL) で洗浄
し、有機層をMgSO4上で乾燥した。 粗生成物を30 % EtOAc/ヘキサンを使用して 20-g SPE
カートリッジ (シリカ)から溶離すると無色の油として0.80 g (70 %) の主題化合物を与えた。質量分析(CI(CH4), m/z) C10H17N3OSiに対する予測値224.1 (M+H)、実測値 224.1.b) 2-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル
1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル (0.70
g、 3.1 ミリモル) (前段階で調製したような)の溶液（ 10mL の CCl4 中) にNBS (0.61
g、 3.4 ミリモル) 及び AIBN (触媒量)を添加し、混合物を60 oCで４時間加熱した。反応物をEtOAc (30 mL) で希釈し、NaHCO3 (2 x 30 mL) 及び生理食塩水 (30 mL) で洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、次に濃縮した。主題化合物を30% EtOAc/ヘキサンを使用して20-g SPE カートリッジ (シリカ)から溶離すると0.73 g (77 %) の黄色の固体を与えた。 質量分析 (CI(CH4), m/z) C10H16BrN3OSiに対する予測値302.0/304.0 (M+H)、実測値
302.1/304.1.
c) 4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル
g、 3.1 ミリモル) (前段階で調製したような)の溶液（ 10mL の CCl4 中) にNBS (0.61
g、 3.4 ミリモル) 及び AIBN (触媒量)を添加し、混合物を60 oCで４時間加熱した。反応物をEtOAc (30 mL) で希釈し、NaHCO3 (2 x 30 mL) 及び生理食塩水 (30 mL) で洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、次に濃縮した。主題化合物を30% EtOAc/ヘキサンを使用して20-g SPE カートリッジ (シリカ)から溶離すると0.73 g (77 %) の黄色の固体を与えた。 質量分析 (CI(CH4), m/z) C10H16BrN3OSiに対する予測値302.0/304.0 (M+H)、実測値
302.1/304.1.
c) 4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル
-40 oCにおける2-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル(0.55 g、 1.8 ミリモル) (前段階で調製されたような)の溶液（ 6 mLのTHF中)に 2Mの i-PrMgCl溶液（ 1 mL の THF中)を滴下した。反応物を-40 oC で１０分間放置撹拌し、次に-78 oCに冷却し、そしてエチルシアノホルメート(0.3 g、3.0 ミリモル)を添加した。反応物を放置してRTに到達させ、１時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチシ、EtOAc(20 mL) で希釈し、生理食塩水 (2 x 20 mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、次に濃縮した。主題化合物を30% EtOAc/ヘキサンを使用して20-g SPE カートリッジ (シリカ) から溶離すると0.4 g (74 %) の無色の油を与えた。質量分析
(ESI,m/z): C13H21N3O3Siに対する予測値296.1 (M+H)、実測値 296.1.
d) 4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボキシレートカリウム塩
4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル) -1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル (0.4 g、 1.3 ミリモル) (前段階で調製されたような)の溶液（ 3 mL のエタノ−ル中）に6M KOH 溶液 (0.2 mL) を添加し、反応物を１０分間撹拌し、次に濃縮すると黄色の固体として0.40 g(100 %) の主題化合物を与えた。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s,1H), 5.92 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). 質量分析(ESI-neg, m/z) C11H17N3O3Siの予測値266.1 (M-H)、 実測値 266.0.
［実施例４］
(ESI,m/z): C13H21N3O3Siに対する予測値296.1 (M+H)、実測値 296.1.
d) 4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボキシレートカリウム塩
4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル) -1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル (0.4 g、 1.3 ミリモル) (前段階で調製されたような)の溶液（ 3 mL のエタノ−ル中）に6M KOH 溶液 (0.2 mL) を添加し、反応物を１０分間撹拌し、次に濃縮すると黄色の固体として0.40 g(100 %) の主題化合物を与えた。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s,1H), 5.92 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). 質量分析(ESI-neg, m/z) C11H17N3O3Siの予測値266.1 (M-H)、 実測値 266.0.
［実施例４］
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(3-メチル-チオフ
ェン-2-イル)-フェニル]-アミド
ェン-2-イル)-フェニル]-アミド
a) 1-(3-ブロモ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ピペラジン
2-ブロモ-4-フルオロニトロベンゼン (949 mg、 4.31 ミリモル)を、希釈しない N-メチルピペラジン(8 mL)に 0 ℃で２回に分けて添加し、放置して室温に暖めた。反応物を60℃ に１時間加熱し、次にそれを50 mLの EtOAcで希釈し、H2O (50 mL)中に注入した。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして真空濃縮すると黄色の固体として580 mg (45 %)の主題化合物を与えた: 質量分析(ESI, m/z): C11H14BrN3O2に対する予測値300.0(M+H)、実測値 300.1.
b) 4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,2]ジオキサボロラン
-40 ℃ における2-ブロモ-3-メチルチオフェン(337 mg、 1.9 ミリモル)の撹拌溶液（ 8 mLの THF中） にn-BuLi(0.8 mL、 2.5 M/ヘキサン)を添加し、反応物を３０分間放置撹拌した。この時点で2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(775μL、3.8 ミリモル)を添加し、反応物を放置して外界温度に暖め、撹拌を１時間継続した。次に反応物を0 ℃に冷却し、飽和NaHCO3 水溶液(10mL)でクエンチした。混合物をEtOAc (100 mL)中に注入し、H2O (2 x 50 mL)で洗浄し、乾燥し (Na2SO4)そして真空濃縮した。シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィー(20 % EtOAc-ヘキサン)により残渣を精製すると油として 224 mg (53 %)の主題化合物を与えた。1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.36 (s, 12H), 2.5 (s, 3H), 6.99 (d, 1H, J =4.8 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 4.8 Hz).
c) 1-メチル-4-[3-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-4-ニトロ-フェニル]-ピペラジン
1-(3-ブロモ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ピペラジン(68 mg、 0.2 ミリモル、 実施例４、段階 (a)で調製されたような)、 4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,2]ジオキサボロラン(61 mg、0.27 ミリモル、前段階で調製されたような) 及び Pd(PPh3)4 (14 mg、6モルl%) を含有するフラスコに、トルエン(3 mL)、 エタノ−ル (3 mL) 及び 2Mの Na2CO3 (4mL)を充填した。 生成された混合物を80 ℃で２時間加熱し、次にEtOAc (25 mL)中に注入した。有機層を分離し、乾燥し (Na2SO4)そして真空濃縮した。シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(EtOAc)により精製すると、淡黄色の固体として40 mg (63 %)の主題化合物を与えた。質量分析(ESI,m/z): C16H19N3O2Sに対する予測値318.1 (M+H)、実測値 318.2.
d) 5-シアノ-フラン-2-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アミド
1-メチル-4-[3-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-4-ニトロ-フェニル]-ピペラジン (60 mg、 0.18 ミリモル、前段階で調製されたような)をH2(1 気圧)下で40 mgの 5 % Pd-C （5
mL の MeOH 中)とともに２時間撹拌した。反応物をCeliteを通して濾過し、真空濃縮すると褐色の固体として40mg (72 %) の 4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニルアミンを与え、それを更に精製せずに即座に使用した。実施例９、段階（ｃ）と同様な方法を使用して、DIEA(61μL、 0.34ミリモル)の存在下で、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニルアミン(40 mg、0.13 ミリモル) を5-シアノ-フラン-2-カルボニルクロリド (30 mg、 0.19 ミリモル、実施例 9、段階 (c)で調製されたような)と反応させると黄色の固体として18.9 mg (36 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR (CDCl3; 400MHz): δ 2.13 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.59-2.62 (m, 4H), 3.24-3.27 (m, 4H), 6.92(d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.06 (d, 1H, J =
5.1 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.19(d, 1H, J= 3.7 Hz), 7.02 (dd, 1H, J=2.8, 9.0 Hz), 7.42 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.11(s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 9.0 Hz); 質量分析
(ESI, m/z): C22H22N4O2Sに対する予測値407.1 (M+H)、実測値 407.1.
［実施例５］
2-ブロモ-4-フルオロニトロベンゼン (949 mg、 4.31 ミリモル)を、希釈しない N-メチルピペラジン(8 mL)に 0 ℃で２回に分けて添加し、放置して室温に暖めた。反応物を60℃ に１時間加熱し、次にそれを50 mLの EtOAcで希釈し、H2O (50 mL)中に注入した。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして真空濃縮すると黄色の固体として580 mg (45 %)の主題化合物を与えた: 質量分析(ESI, m/z): C11H14BrN3O2に対する予測値300.0(M+H)、実測値 300.1.
b) 4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,2]ジオキサボロラン
-40 ℃ における2-ブロモ-3-メチルチオフェン(337 mg、 1.9 ミリモル)の撹拌溶液（ 8 mLの THF中） にn-BuLi(0.8 mL、 2.5 M/ヘキサン)を添加し、反応物を３０分間放置撹拌した。この時点で2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(775μL、3.8 ミリモル)を添加し、反応物を放置して外界温度に暖め、撹拌を１時間継続した。次に反応物を0 ℃に冷却し、飽和NaHCO3 水溶液(10mL)でクエンチした。混合物をEtOAc (100 mL)中に注入し、H2O (2 x 50 mL)で洗浄し、乾燥し (Na2SO4)そして真空濃縮した。シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィー(20 % EtOAc-ヘキサン)により残渣を精製すると油として 224 mg (53 %)の主題化合物を与えた。1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.36 (s, 12H), 2.5 (s, 3H), 6.99 (d, 1H, J =4.8 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 4.8 Hz).
c) 1-メチル-4-[3-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-4-ニトロ-フェニル]-ピペラジン
1-(3-ブロモ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ピペラジン(68 mg、 0.2 ミリモル、 実施例４、段階 (a)で調製されたような)、 4,4,5,5-テトラメチル-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-[1,3,2]ジオキサボロラン(61 mg、0.27 ミリモル、前段階で調製されたような) 及び Pd(PPh3)4 (14 mg、6モルl%) を含有するフラスコに、トルエン(3 mL)、 エタノ−ル (3 mL) 及び 2Mの Na2CO3 (4mL)を充填した。 生成された混合物を80 ℃で２時間加熱し、次にEtOAc (25 mL)中に注入した。有機層を分離し、乾燥し (Na2SO4)そして真空濃縮した。シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(EtOAc)により精製すると、淡黄色の固体として40 mg (63 %)の主題化合物を与えた。質量分析(ESI,m/z): C16H19N3O2Sに対する予測値318.1 (M+H)、実測値 318.2.
d) 5-シアノ-フラン-2-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アミド
1-メチル-4-[3-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-4-ニトロ-フェニル]-ピペラジン (60 mg、 0.18 ミリモル、前段階で調製されたような)をH2(1 気圧)下で40 mgの 5 % Pd-C （5
mL の MeOH 中)とともに２時間撹拌した。反応物をCeliteを通して濾過し、真空濃縮すると褐色の固体として40mg (72 %) の 4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニルアミンを与え、それを更に精製せずに即座に使用した。実施例９、段階（ｃ）と同様な方法を使用して、DIEA(61μL、 0.34ミリモル)の存在下で、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニルアミン(40 mg、0.13 ミリモル) を5-シアノ-フラン-2-カルボニルクロリド (30 mg、 0.19 ミリモル、実施例 9、段階 (c)で調製されたような)と反応させると黄色の固体として18.9 mg (36 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR (CDCl3; 400MHz): δ 2.13 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.59-2.62 (m, 4H), 3.24-3.27 (m, 4H), 6.92(d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.06 (d, 1H, J =
5.1 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.19(d, 1H, J= 3.7 Hz), 7.02 (dd, 1H, J=2.8, 9.0 Hz), 7.42 (d, 1H, J=5.1 Hz), 8.11(s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 9.0 Hz); 質量分析
(ESI, m/z): C22H22N4O2Sに対する予測値407.1 (M+H)、実測値 407.1.
［実施例５］
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-メチル-チオフェン-3-イル)-フェニル]-アミド
a) 4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-メチル-チオフェン-3-イル)-[1,3,2]ジオキサボロラン
実施例4、段階 (b)と同様な方法を使用して、 3-ブロモ-4-メチルチオフェン(571 mg、
3.2ミリモル)をn-BuLi (1.41mL、 2.5M/ヘキサン)で処理し、次に2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン (775μL、3.8 ミリモル)と反応させると無色の油として189mg (26 %)の主題化合物を与えた。 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ1.32 (s, 12H), 2.42 (s, 3H), 6.90-6.91 (m, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 2.9 Hz).
b) 1-メチル-4-[3-(4-メチル-チオフェン-3-イル)-4-ニトロ-フェニル]-ピペラジン
実施例4、段階(c)と同様な方法を使用して、 1-(3-ブロモ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ピペラジン(162 mg、 0.54 ミリモル)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-メチル-チオフェン-3-イル)-[1,3,2]ジオキサボロラン (145 mg、0.64 ミリモル) 及びPd(PPh3)4 (37 mg、 6 モル %) を反応させると黄色の固体として108 mg (71%)の主題化合物を与えた。1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 2.02 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.55-2.57 (m,4H), 3.42-3.45
(m, 4H), 6.66 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.99-7.00 (m,1H), 7.09 (d, 1H,
J = 3.2 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 9.2 Hz).
c) 4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-メチル-チオフェン-3-イル)-フェニルアミン
実施例4、段階(d)と同様な方法を使用して、 1-メチル-4-[3-(4-メチル-チオフェン-3-イル)-4-ニトロ-フェニル]-ピペラジン(100 mg、 0.32 ミリモル)をH2下で 80 mgの 5 % Pd-Cとともに撹拌すると暗色の油として82 mg (89 %) の主題化合物を与え、それを更に精製せずに即座に使用した。質量分析(ESI, m/z): C16H21N3Sに対する予測値 288.15(M+H)、実測値 288.1.
d) 5-シアノ−フラン-2-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-メチル-チオフェン-3-イル)-フェニル]-アミド
実施例9、段階 (c)と同様な方法を使用して、 5-シアノ-フラン-2-カルボニルクロリド(64mg、 0.41 ミリモル、実施例9、段階 (c)で調製されたような)をDIEA (0.10 mL、 0.59 ミリモル) の存在下で4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-メチル-チオフェン-3-イル)-フェニルアミン(80 mg、 0.27 ミリモル、前段階で調製されたような) と反応させると、黄色の固体として25.8 mg (24 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 2.09 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.59-2.60 (m, 4H),3.24-3.26 (m, 4H), 6.83 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.98-7.06 (m, 2H), 7.14-7.21 (m,3H), 7.96 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 9.0 Hz). 質量分析 (ESI, m/z): C22H22N4O2Sに対する予測値407.1 (M+H)、実測値 407.1.
［実施例６］
実施例4、段階 (b)と同様な方法を使用して、 3-ブロモ-4-メチルチオフェン(571 mg、
3.2ミリモル)をn-BuLi (1.41mL、 2.5M/ヘキサン)で処理し、次に2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン (775μL、3.8 ミリモル)と反応させると無色の油として189mg (26 %)の主題化合物を与えた。 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ1.32 (s, 12H), 2.42 (s, 3H), 6.90-6.91 (m, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 2.9 Hz).
b) 1-メチル-4-[3-(4-メチル-チオフェン-3-イル)-4-ニトロ-フェニル]-ピペラジン
実施例4、段階(c)と同様な方法を使用して、 1-(3-ブロモ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ピペラジン(162 mg、 0.54 ミリモル)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(2-メチル-チオフェン-3-イル)-[1,3,2]ジオキサボロラン (145 mg、0.64 ミリモル) 及びPd(PPh3)4 (37 mg、 6 モル %) を反応させると黄色の固体として108 mg (71%)の主題化合物を与えた。1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 2.02 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.55-2.57 (m,4H), 3.42-3.45
(m, 4H), 6.66 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.99-7.00 (m,1H), 7.09 (d, 1H,
J = 3.2 Hz), 8.13 (d, 1H, J = 9.2 Hz).
c) 4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-メチル-チオフェン-3-イル)-フェニルアミン
実施例4、段階(d)と同様な方法を使用して、 1-メチル-4-[3-(4-メチル-チオフェン-3-イル)-4-ニトロ-フェニル]-ピペラジン(100 mg、 0.32 ミリモル)をH2下で 80 mgの 5 % Pd-Cとともに撹拌すると暗色の油として82 mg (89 %) の主題化合物を与え、それを更に精製せずに即座に使用した。質量分析(ESI, m/z): C16H21N3Sに対する予測値 288.15(M+H)、実測値 288.1.
d) 5-シアノ−フラン-2-カルボン酸[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-メチル-チオフェン-3-イル)-フェニル]-アミド
実施例9、段階 (c)と同様な方法を使用して、 5-シアノ-フラン-2-カルボニルクロリド(64mg、 0.41 ミリモル、実施例9、段階 (c)で調製されたような)をDIEA (0.10 mL、 0.59 ミリモル) の存在下で4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(4-メチル-チオフェン-3-イル)-フェニルアミン(80 mg、 0.27 ミリモル、前段階で調製されたような) と反応させると、黄色の固体として25.8 mg (24 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 2.09 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.59-2.60 (m, 4H),3.24-3.26 (m, 4H), 6.83 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.98-7.06 (m, 2H), 7.14-7.21 (m,3H), 7.96 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J = 9.0 Hz). 質量分析 (ESI, m/z): C22H22N4O2Sに対する予測値407.1 (M+H)、実測値 407.1.
［実施例６］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ヒドロキ
シ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩
シ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩
a) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-5-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩 (81 mg、 0.16 ミリモル、実施例14、段階 (b)で調製されたような)のスラリー（3 mL の CH2Cl2 中)にNEt3 (33 μL、 0.24 ミリモル)を添加した。次に溶液を2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-5-オン(31 mg、 0.24ミリモル)とともに処理し、反応物を３時間放置撹拌した。この時点でNaBH(OAc)3 (51 mg、 0.24 ミリモル)を一度に添加し、反応物を更に４時間放置撹拌した。反応物をH2O(10 mL)で希釈し、EtOAc (2 x 25 mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(Na2SO4) 、真空濃縮した。シリカゲルの薄層クロマトグラフィー(10% MeOH-CHCl3) により精製するとオフホワイトの半固体として22 mg (28 %) の主題化合物を与えた。質量分析(ESI,m/z): C28H35N5O3,に対する予測値 490.2(M+H)、実測値 490.6.
b) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-5-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド(22 mg、0.04 ミリモル、前段階で調製されたような)の溶液（ 1 mL、 4:1 v/v の THF-H2O 中)にTFA(0.4 mL)を添加し、反応物を１時間放置撹拌した。真空下で溶媒除去すると琥珀色の発泡体として14 mg (60 %) の主題化合物を与えた。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz): δ 1.78-1.90 (m, 4H), 2.03-2.16 (m, 3H), 2.29 (brs, 4H), 2.88-2.96 (m, 1H), 3.37-3.40 (m, 1H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.74-3.78 (m,3H), 5.83 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 2.0, 8.4 Hz),8.03 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 質量分析 (ESI,
m/z): C25H31N5O3に対する予測値450.2(M+H)、実測値 450.2.
［実施例７］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩 (81 mg、 0.16 ミリモル、実施例14、段階 (b)で調製されたような)のスラリー（3 mL の CH2Cl2 中)にNEt3 (33 μL、 0.24 ミリモル)を添加した。次に溶液を2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-5-オン(31 mg、 0.24ミリモル)とともに処理し、反応物を３時間放置撹拌した。この時点でNaBH(OAc)3 (51 mg、 0.24 ミリモル)を一度に添加し、反応物を更に４時間放置撹拌した。反応物をH2O(10 mL)で希釈し、EtOAc (2 x 25 mL)で抽出した。有機抽出物を乾燥し(Na2SO4) 、真空濃縮した。シリカゲルの薄層クロマトグラフィー(10% MeOH-CHCl3) により精製するとオフホワイトの半固体として22 mg (28 %) の主題化合物を与えた。質量分析(ESI,m/z): C28H35N5O3,に対する予測値 490.2(M+H)、実測値 490.6.
b) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-5-イル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド(22 mg、0.04 ミリモル、前段階で調製されたような)の溶液（ 1 mL、 4:1 v/v の THF-H2O 中)にTFA(0.4 mL)を添加し、反応物を１時間放置撹拌した。真空下で溶媒除去すると琥珀色の発泡体として14 mg (60 %) の主題化合物を与えた。1H-NMR(CD3OD, 400 MHz): δ 1.78-1.90 (m, 4H), 2.03-2.16 (m, 3H), 2.29 (brs, 4H), 2.88-2.96 (m, 1H), 3.37-3.40 (m, 1H), 3.46-3.53 (m, 2H), 3.74-3.78 (m,3H), 5.83 (s, 1H), 7.13 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.22 (dd, 1H, J = 2.0, 8.4 Hz),8.03 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 質量分析 (ESI,
m/z): C25H31N5O3に対する予測値450.2(M+H)、実測値 450.2.
［実施例７］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-モルホリン-4-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド
モルホリン-4-イル-酢酸エチルエステルa (117 mg、 0.67 ミリモル)の溶液（4 mLのエタノ−ル中)に6Nの KOH (110μL、0.67 ミリモル)をシリンジを介して添加し、撹拌を３時間継続した。真空濃縮すると122 mg (100 %) のモルホリン-4-イル-酢酸カリウム塩を与えた。モルホリン-4-イル-酢酸カリウム塩(29 mg、 0.15 ミリモル)、 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミドトリフルオロ酢酸塩(65.1 mg、 0.13 ミリモル、実施例14、段階 (b)で調製されたような) 及び PyBroP (93 mg、 0.19 ミリモル)の混合物（4 mL のCH2Cl2 中) にDIEA (51 μL、 0.29 ミリモル)を添加し、反応物を１晩放置撹拌した。反応物をCH2Cl2(50 mL)で希釈し、H2O (2 x 25 mL)で洗浄し、乾燥し (Na2SO4) そして真空濃縮した。生成物をシリカゲル分取TLCにより精製すると白色の固体として8.1mg (12 %)の主題化合物を与えた。1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.68-2.04(m, 5H), 2.20-2.29 (m, 4H), 2.53-2.78 (m, 5H), 3.09-3.23 (m, 6H), 3.35-3.40 (m,1H), 3.72 (br s, 4H), 4.16-4.22 (m, 1H),
4.73-4.77 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 7.00(s,1H), 7.12 (dd, 1H, J = 0.6, 8.0 Hz), 7.73 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz),9.48 (s, 1H); 質量分析(ESI, m/z): C28H34N6O3に対する予測値503.27 (M+H)、実測値 503.1.
［実施例８］
4.73-4.77 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 7.00(s,1H), 7.12 (dd, 1H, J = 0.6, 8.0 Hz), 7.73 (s, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 8.1 Hz),9.48 (s, 1H); 質量分析(ESI, m/z): C28H34N6O3に対する予測値503.27 (M+H)、実測値 503.1.
［実施例８］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(3-モルホリン-4-イル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド
3-モルホリン-4-イル-プロピオン酸カリウム塩 (94 mg、 0.47 ミリモル、実施例７に正確に記載の通りに3-モルホリン-4-イル-プロピオン酸エチルエステルから調製された)、4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩 (179 mg、 0.36 ミリモル、実施例14 (b)におけるように調製された)、EDCI(83 mg、 0.43 ミリモル)及び HOBT (68 mg、 0.5 ミリモル) を含有するフラスコにDMF (4 mL)を添加した。撹拌スラリーにDIEA(157μL、 0.9 ミリモル) を添加し、反応物を１晩放置撹拌した。反応物をH2O (10 mL)で希釈し、EtOAc
(2 x25 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮し、粗生成物をシリカゲル分取TLCにより精製すると白色の固体として10.4mg (6 %) の主題化合物を与
えた。1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.49-1.93(m, 5H), 2.22-2.31 (m, 3H), 2.52 (br s, 4H), 2.58-2.63 (m, 3H), 2.74-2.76 (m,4H), 3.10-3.17 (m , 2H), 3.72 (br s, 4H), 3.97-4.02 (m, 2H), 4.76-4.81 (m ,2H),5.81-5.82 (m, 1H), 6.81-6.82 (m, 1H), 6.99-7.00 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H),7.70 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 9.51 (s, 1H); 質量分析(ESI, m/z): C29H36N6O3に対する予測値517.28 M+H)、実測値 517.3.
［実施例９］
(2 x25 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮し、粗生成物をシリカゲル分取TLCにより精製すると白色の固体として10.4mg (6 %) の主題化合物を与
えた。1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 1.49-1.93(m, 5H), 2.22-2.31 (m, 3H), 2.52 (br s, 4H), 2.58-2.63 (m, 3H), 2.74-2.76 (m,4H), 3.10-3.17 (m , 2H), 3.72 (br s, 4H), 3.97-4.02 (m, 2H), 4.76-4.81 (m ,2H),5.81-5.82 (m, 1H), 6.81-6.82 (m, 1H), 6.99-7.00 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H),7.70 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 9.51 (s, 1H); 質量分析(ESI, m/z): C29H36N6O3に対する予測値517.28 M+H)、実測値 517.3.
［実施例９］
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2'-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル]-アミド
a) 1-(3-ブロモ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ピペラジン
1.00 g(4.55 ミリモル)の2-ブロモ-4-フルオロニトロベンゼン (Oakwood)の冷却 (0 ℃) 溶液（12 mLの EtOH中）に1.52mL (13.7 ミリモル)のピペリジンを添加した。溶液を0 ℃ で 0.5 時間撹拌し、次に60 ℃ で 4時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、EtOAc(60
mL)に溶解し、水 (3 x 100 mL) 及び生理食塩水 (100 mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。真空濃縮し、1-3 % MeOH- ジクロロメタンを使用して50-gのシリカ SPE カラム上クロマトグラフィーにかけると黄褐色がかった黄色の固体として1.06g (77 %)の主題化合物を与えた。質量分析(ESI, m/z): C11H14BrN3O2に対する予測値300.0 (M+H, 79Br)、実測値 300.1.
b) 1-メチル-4-(2'-メチル-6-ニトロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン
mL)に溶解し、水 (3 x 100 mL) 及び生理食塩水 (100 mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。真空濃縮し、1-3 % MeOH- ジクロロメタンを使用して50-gのシリカ SPE カラム上クロマトグラフィーにかけると黄褐色がかった黄色の固体として1.06g (77 %)の主題化合物を与えた。質量分析(ESI, m/z): C11H14BrN3O2に対する予測値300.0 (M+H, 79Br)、実測値 300.1.
b) 1-メチル-4-(2'-メチル-6-ニトロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン
Ar 下の200mg(0.666 ミリモル)の 1-(3-ブロモ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ピペラジン (前段階で調製されたような)、 136 mg (0.999 ミリモル)及び77.0 mg (0.0666 ミリモル) のテトラキス (トリフェニルホスフィン) パラジウム (0)の混合物に、4.0 mL の脱気したジメトキシエタン (DME)及び400 μL (0.799 ミリモル) の 2.0 M の Na2CO3
水溶液に添加した。 混合物をAr下で 80℃ で 14時間撹拌しながら加熱した。冷却した (RT) 混合物を濃縮し、ジクロロメタン-ヘキサン (1:1)中1-5 % MeOHを使用して10-g のシリカSPEカラム上でクロマトグラフィーにかけた。生成物の画分を80 mg の脱色炭素で処理し、濾過し、濃縮し、次に1-3 % EtOH-ジクロロメタンを使用して同様なカラム上で再度クロマトグラフィーにかけると黄色の樹脂として265mg の主題化合物を与え(トリフェニルホスフィンとの混合物として1H-NMR により75 % の純度) 、それを更に精製せずに次の反応に使用した: 質量分析 (ESI, m/z): C11H21N3O3に対する予測値312.2 (M+H)、実測値 312.2.
c) 5-シアノ-フラン-2-カルボン酸[2'-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル]-アミド
水溶液に添加した。 混合物をAr下で 80℃ で 14時間撹拌しながら加熱した。冷却した (RT) 混合物を濃縮し、ジクロロメタン-ヘキサン (1:1)中1-5 % MeOHを使用して10-g のシリカSPEカラム上でクロマトグラフィーにかけた。生成物の画分を80 mg の脱色炭素で処理し、濾過し、濃縮し、次に1-3 % EtOH-ジクロロメタンを使用して同様なカラム上で再度クロマトグラフィーにかけると黄色の樹脂として265mg の主題化合物を与え(トリフェニルホスフィンとの混合物として1H-NMR により75 % の純度) 、それを更に精製せずに次の反応に使用した: 質量分析 (ESI, m/z): C11H21N3O3に対する予測値312.2 (M+H)、実測値 312.2.
c) 5-シアノ-フラン-2-カルボン酸[2'-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル]-アミド
140 mg(75 % 純度に基づいて0.337ミリモル) の 1-メチル-4-(2'-メチル-6-ニトロ-ビフェニル-3-イル)-ピペラジン (前段階で調製されたような)及び 70 mg の 10 % 炭素上パラジウム (Degussa タイプ E101-NE/W, Aldrich, 50重量 % の水) の混合物（5 mL の
THF中）を水素のバルーン下で１時間激しく撹拌した。混合物を濾過し (Celite)、ジクロロメタン(2 x 2 mL)で洗浄し、そして生成されたアニリン溶液をAr下に置き、次の反応に即座に使用した。
THF中）を水素のバルーン下で１時間激しく撹拌した。混合物を濾過し (Celite)、ジクロロメタン(2 x 2 mL)で洗浄し、そして生成されたアニリン溶液をAr下に置き、次の反応に即座に使用した。
前記の還元と同時に、55.4 mg (0.404 ミリモル) の 5-シアノフラン-2-カルボン酸(実施例１で調製されたような)（ 2.5 mL の無水ジクロロメタン中）をCaSO4乾燥管下で52.9
μL (0.606 ミリモル) の塩化オキサリル、次に10 μL の無水 DMFで処理した。溶液を２５分間撹拌し、20-25 ℃で急速に真空濃縮した。生成された5-シアノ-フラン-2-カルボニルクロリドを2-3分間、高真空下に置き、次に即座にAr下に置き、氷浴中で急速に0℃ に冷却し、そして前記で生成したアニリン溶液、次に141 μL (0.808 ミリモル)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン (DIEA) で処理した。RTで30分間撹拌後、混合物を真空濃縮し、生成された残渣を2-10% EtOH- ジクロロメタンを使用して 20-g シリカ SPE カラム上でクロマトグラフィーにかけると黄色の樹脂を与え（EtOAc-ヘキサンから結晶化した)、70.3mgの不純な主題化合物と一緒に黄色の固体として17.2 mg (13 %) の純粋な主題化合物
を与えた。不純な画分を50 mL の EtOAcに溶解し、飽和NaHCO3-1MのK2CO3 (1:1, 2 x 20
mL) 水溶液 及び生理食塩水 (20 mL)で洗浄し、乾燥し (Na2SO4)そして濃縮すると、結晶状黄色の固体として43.4 mg (32 %)の更なる主題化合物を与えた(総収率 45 %)。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 8.32 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.73 (br s, 1H),7.34-7.54 (m, 3H), 7.25 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.12, 7.14 (AB q, 2H, J = 3.7 Hz),7.01 (dd, 1H, J = 9.0, 2.8 Hz), 3.25-3.27 (m, 4H), 2.59-2.62 (m, 4H), 2.38 (s,3H), and 2.15 (s, 3H). 質量分析 (ESI, m/z): C21H24N4O3に対する予測値401.2 (M+H)、実測値 401.1.
［実施例１０］
μL (0.606 ミリモル) の塩化オキサリル、次に10 μL の無水 DMFで処理した。溶液を２５分間撹拌し、20-25 ℃で急速に真空濃縮した。生成された5-シアノ-フラン-2-カルボニルクロリドを2-3分間、高真空下に置き、次に即座にAr下に置き、氷浴中で急速に0℃ に冷却し、そして前記で生成したアニリン溶液、次に141 μL (0.808 ミリモル)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン (DIEA) で処理した。RTで30分間撹拌後、混合物を真空濃縮し、生成された残渣を2-10% EtOH- ジクロロメタンを使用して 20-g シリカ SPE カラム上でクロマトグラフィーにかけると黄色の樹脂を与え（EtOAc-ヘキサンから結晶化した)、70.3mgの不純な主題化合物と一緒に黄色の固体として17.2 mg (13 %) の純粋な主題化合物
を与えた。不純な画分を50 mL の EtOAcに溶解し、飽和NaHCO3-1MのK2CO3 (1:1, 2 x 20
mL) 水溶液 及び生理食塩水 (20 mL)で洗浄し、乾燥し (Na2SO4)そして濃縮すると、結晶状黄色の固体として43.4 mg (32 %)の更なる主題化合物を与えた(総収率 45 %)。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 8.32 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.73 (br s, 1H),7.34-7.54 (m, 3H), 7.25 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.12, 7.14 (AB q, 2H, J = 3.7 Hz),7.01 (dd, 1H, J = 9.0, 2.8 Hz), 3.25-3.27 (m, 4H), 2.59-2.62 (m, 4H), 2.38 (s,3H), and 2.15 (s, 3H). 質量分析 (ESI, m/z): C21H24N4O3に対する予測値401.2 (M+H)、実測値 401.1.
［実施例１０］
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2'-フルオロ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル]-アミド
a) 1-(2'-フルオロ-6-ニトロ-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ピペラジン
混合物を２２時間加熱したことを除いて、 75.0 mg (0.250 ミリモル) の1-(3-ブロモ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ピペラジン (実施例 9、段階(a)で調製されたような)、136 mg (0.999 ミリモル)の 2-フルオロフェニルボロン酸、26.8 mg (0.0232 ミリモル)のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)及び400 μL (0.799 ミリモル)の 2.0 Mの Na2CO3 水溶液（ DME中）を使用して、実施例9、段階(b) の方法に従った。ジクロロメタン-ヘキサン (1:1)中1-5 % MeOHを使用して5-g のシリカ SPE カラム上のクロマトグラフィーにより黄色の樹脂として95.0mg の主題化合物 (トリフェニルホスフィンとの混合物として 1H-NMR により76 %の純度)を与え、それを更に精製せずに次の反応に使用した。質量分析(ESI,m/z): C17H18FN3O3に対する予測値316.1 (M+H), 実測値 316.2.
b) 5-シアノ-フラン-2-カルボン酸[2'-フルオロ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル]-アミド
b) 5-シアノ-フラン-2-カルボン酸[2'-フルオロ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル]-アミド
93.2 mg (76 %純度に基づき0.225 ミリモル)の 1-(2'-フルオロ-6-ニトロ-ビフェニル-3-イル)-4-メチル-ピペラジン(前段階で調製されたような)、46 mg の 10 % 炭素上パラジウム、37.0 mg (0.270 ミリモル) の 5-シアノフラン-2-カルボン酸(実施例１で調製されたような)、35.3 μL (0.405 ミリモル) の塩化オキサリル、5.0 μL の無水 DMF及び 94.1 μL (0.540 ミリモル) のDIEAを使用して実施例９、段階（ｃ）の方法に従った。1-4% MeOH- ジクロロメタンを使用する5-g シリカ SPE カラム上のクロマトグラフィーにより黄色の樹脂として69.8 mg(77 %)の主題化合物 を与えた。 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz):
δ 8.04(d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.93 (br s, 1H), 7.434-7.48 (m, 1H), 7.37 (td, 1H, J =7.5, 1.8 Hz), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.13, 7.18 (AB q, 2H, J = 3.7 Hz), 7.02 (dd,1H, J = 9.0, 2.9 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 3.24-3.27 (m, 4H), 2.57-2.60(m, 4H), and 2.36 (s, 3H). 質量分析 (ESI, m/z): C23H21FN4O2に対する予測値405.2 (M+
H)、実測値 405.2.
［実施例１１］
δ 8.04(d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.93 (br s, 1H), 7.434-7.48 (m, 1H), 7.37 (td, 1H, J =7.5, 1.8 Hz), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.13, 7.18 (AB q, 2H, J = 3.7 Hz), 7.02 (dd,1H, J = 9.0, 2.9 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 3.24-3.27 (m, 4H), 2.57-2.60(m, 4H), and 2.36 (s, 3H). 質量分析 (ESI, m/z): C23H21FN4O2に対する予測値405.2 (M+
H)、実測値 405.2.
［実施例１１］
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル) -フェニル] -アミド
a) 1-(3-シクロヘキシ-1-エニル-4-ニトロ-フェニル) -4-メチル-ピペラジン
Ar下の102mg (0.340 ミリモル) の1-(3-ブロモ-4-ニトロ-フェニル) -4-メチル-ピペラジン (実施例9、段階(a)で調製されたような)、 59.7 mg (0.474 ミリモル)のシクロヘキセン-1-イルボロン酸、43.8 mg (0.0379 ミリモル)のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)の混合物を206μL (0.412 ミリモル) の 2.0 M の脱気した Na2CO3水溶液 、0.6 mL の脱気した無水トルエン及び0.2 mL の脱気した無水EtOH とともに処理し、混合物を100 ℃ で 21 時間加熱した。RTに冷却後、混合物をEtOAc (10 mL) 中に注入し、生理食塩水(10 mL) で洗浄し、乾燥し (Na2SO4)そして真空濃縮した。ジクロロメタン中1-3 % EtOH を使用して5-gシリカ SPE カラム上のクロマトグラフィーにより黄色の油として 126 mg の主題化合物 (トリフェニルホスフィンとの混合物としてRP-HPLC (C18カラム) により74 % 純度)を与え、それを更に精製せずに次の反応に使用した。質量分析 (ESI, m/z): C17H23N3O3に対する予測値302.2 (M+H)、実測値 302.2.
b) 5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル) -フェニル] -アミド
b) 5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル) -フェニル] -アミド
122 mg (74 %純度に基づき0.299ミリモル)の 1-(3-シクロヘキシ-1-エニル-4-ニトロ-
フェニル)-4-メチル-ピペラジン(前段階で調製したような) （ 5.0 mLの EtOH-水 (2:1)中）に 83.8 mg (1.50 ミリモル)の鉄粉及び160 mg (2.99 ミリモル)のNH4Cl を添加し、混合物をAr 下で 12 時間還流した。更なる83.8 mg (1.50 ミリモル) の鉄粉を添加し、混合物を１時間還流した。混合物をEtOAc(12 mL)中に注入し、濾過し (Celite)、EtOAc (2 x 4 mL)で洗浄し、真空濃縮し、そして無水THF (4.0 mL)に溶解した。生成されたアニリン溶液をAr下に置き、次の反応に即座に使用した。
フェニル)-4-メチル-ピペラジン(前段階で調製したような) （ 5.0 mLの EtOH-水 (2:1)中）に 83.8 mg (1.50 ミリモル)の鉄粉及び160 mg (2.99 ミリモル)のNH4Cl を添加し、混合物をAr 下で 12 時間還流した。更なる83.8 mg (1.50 ミリモル) の鉄粉を添加し、混合物を１時間還流した。混合物をEtOAc(12 mL)中に注入し、濾過し (Celite)、EtOAc (2 x 4 mL)で洗浄し、真空濃縮し、そして無水THF (4.0 mL)に溶解した。生成されたアニリン溶液をAr下に置き、次の反応に即座に使用した。
CaSO4乾燥管下の61.6mg (0.449 ミリモル)の 5-シアノフラン-2-カルボン酸 (実施例１で調製されたような)（ 2.5 mL の無水ジクロロメタン中）を60.0 μL(0.688 ミリモル) の塩化オキサリル、次に10 μLの無水DMFで処理した。溶液を25分間撹拌し、20-25 ℃で急速に真空濃縮した。残渣を2-3 分間高真空下に置き、次に即座にAr下に置き、氷浴中で0℃ に冷却し、前記で生成されたアニリン溶液、次に104 μL (0.598 ミリモル) の DIEAで処理した。RTで30 分間撹拌後、混合物を真空濃縮し、EtOAc(20 mL)に溶解し、1M のK2CO3 (2 x 10 mL)及び生理食塩水 (10 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4) そして真空濃縮した。生成された残渣を1-4 % MeOH-ジクロロメタンを使用して10-g シリカSPE カラム上でクロマトグラフィーにかけると黄色の樹脂を与え、次にそれをEt2O-ヘキサンから結晶化すると結晶状の黄色の固体として84.7mg (72 %) の主題化を与えた。1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 8.57 (br s,1H), 8.26 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.20, 7.23 (AB q, 2H, J = 3.7 Hz), 6.86 (dd, 1H,J = 9.0, 2.9 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 5.84-5.85 (m, 1H),
3.20-3.22 (m,4H), 2.57-2.59 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.23-2.30 (m, 4H) and 1.79-1.84 (m,4H). 質量分析(ESI, m/z): C23H26N4O2に対する予測値391.2 (M+H)、実測値 391.2.
［実施例１２］
3.20-3.22 (m,4H), 2.57-2.59 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.23-2.30 (m, 4H) and 1.79-1.84 (m,4H). 質量分析(ESI, m/z): C23H26N4O2に対する予測値391.2 (M+H)、実測値 391.2.
［実施例１２］
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル) -4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル) -フェニル-アミド
a) 1-[3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-ニトロ-フェニル]-4-メチル-ピペラジン
1-(3-ブロモ-4-ニトロ-フェニル)-4-メチル-ピペラジン(実施例9、段階 (a)で調製されたような) (225.1 mg、0.79 ミリモル)、 K2CO3 (310.9mg, 2.25 ミリモル)及び 4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン(Murata,
M., et al, Synthesis, 778, (2000)) (157 mg, 0.75 ミリモル)(5 mLのジオキサン中)を80 oC 、 Ar下で１晩加熱した。反応混合物を放置してRTに冷却し、濃縮し、生成された残渣をシリカ(10% EtOAc/ヘキサン〜20 % MeOH/EtOAc) 上クロマトグラフィーにかけると主題化合物(82 mg, 36 %)を得た。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 8.04 (d, 1H, J = 9.4
Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 9.4,2.6 Hz), 6.58 (m, 1H, J = 2.6 Hz), 5.58 (m, 1H), 4.34 (m,2H), 3.95 (t, 2H, J =5.3 Hz), 3.46 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (m, 2H).
b) 5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル−アミド
M., et al, Synthesis, 778, (2000)) (157 mg, 0.75 ミリモル)(5 mLのジオキサン中)を80 oC 、 Ar下で１晩加熱した。反応混合物を放置してRTに冷却し、濃縮し、生成された残渣をシリカ(10% EtOAc/ヘキサン〜20 % MeOH/EtOAc) 上クロマトグラフィーにかけると主題化合物(82 mg, 36 %)を得た。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 8.04 (d, 1H, J = 9.4
Hz), 6.78 (dd, 1H, J = 9.4,2.6 Hz), 6.58 (m, 1H, J = 2.6 Hz), 5.58 (m, 1H), 4.34 (m,2H), 3.95 (t, 2H, J =5.3 Hz), 3.46 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (m, 2H).
b) 5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル−アミド
1-[3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-ニトロ-フェニル]-4-メチル-ピペラジン(前段階で調製されたような) (80 mg、0.26 ミリモル)を実施例 4、段階 (d) と同様な方法を使用して、対応するアニリンに転化させ、実施例 9、段階(c) で調製されたような5-シアノ-フラン-2-カルボニルクロリド(2 mLのCH2Cl2中） (実施例１で調製されたような137mg、 1.00ミリモルの 5-シアノ-フラン-2-カルボン酸から得られた) とat 0 oCでカップリングさせた。生成物をシリカ(50% EtOAc/ヘキサン〜10 % MeOH/EtOAc)上フラッシュクロマトグラフィーにより単離すると主題化合物 (62.2 mg、 60 %)を得た。1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 8.35 (br s, 1H), 8.12 (d, 1Heach, J = 8.76 Hz), 7.24 (d, 1H, J =
5.08 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 5.08 Hz), 6.88(dd, 1H, J = 8.76, 2.7 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 5.88 (br s, 1H), 4.34 (m,2H), 3.94 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.23 (m,
4H), 2.59 (m, 4H), 2.38 (br s,5H). LC-MS (ESI, m/z): C22H24N4O3に対する予測値393.1 (M+H)、実測値 393.2.
［実施例１３］
5.08 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 5.08 Hz), 6.88(dd, 1H, J = 8.76, 2.7 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 5.88 (br s, 1H), 4.34 (m,2H), 3.94 (t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.23 (m,
4H), 2.59 (m, 4H), 2.38 (br s,5H). LC-MS (ESI, m/z): C22H24N4O3に対する予測値393.1 (M+H)、実測値 393.2.
［実施例１３］
4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル) -アミド トリフルオロ酢酸塩
a) 4-(4-アミノ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
主題化合物を実施例 35、段階 (b)の方法に従って4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルアミと4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(Synthesis, 993, (1991)) のSuzukiカップリングにより調製した。質量分析 (ESI, m/z): C16H22N2O2に対する予測値275.2 (M+H)、実測値 275.1.
b) 4-(4-アミノ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
b) 4-(4-アミノ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-(4-アミノ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(0.35 g、1.2 ミリモル) (前段階で調製されたような)の溶液（メタノール中）を10 % Pd/C 上で 20 psi下で 1時間水素化した。溶液を濾過し、濃縮すると黄色の固体として0.35g (100 %)の主題化合物を与えた:質量分析(ESI, m/z): C16H24N2O2に対する予測値277.2
(M+H)、実測値 277.1.
c) 4-(4-アミノ-3-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(0.35 g、1.2 ミリモル) (前段階で調製されたような)の溶液（メタノール中）を10 % Pd/C 上で 20 psi下で 1時間水素化した。溶液を濾過し、濃縮すると黄色の固体として0.35g (100 %)の主題化合物を与えた:質量分析(ESI, m/z): C16H24N2O2に対する予測値277.2
(M+H)、実測値 277.1.
c) 4-(4-アミノ-3-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-(4-アミノ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (0.20 g、 0.71 ミリモル) (前段階で調製されたような)の溶液(3 mLのDCM中)に N-ブロモスクシンイミド(NBS) (0.13 g、 0.71 ミリモル)を添加し、反応物をRT で 10 時間撹拌した。反応物をEtOAc(10 mL)で希釈し、NaHCO3 (2 x 10 mL) 及び生理食塩水(10 mL)で洗浄した。有機層を濃縮すると黄色の発泡体として0.26g (100 %) の主題化合物を与えた。質量分析 (ESI, m/z): C16H23BrN2O2に対する予測値355.1 (M+H)、実測値 355.1.
d) 4-(4-アミノ-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
d) 4-(4-アミノ-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
フラスコに4-(4-アミノ-3-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.13 g、 0.36 ミリモル) (前段階で調製されたような)、シクロヘキシ -1-エニルボロン酸(0.060 g、 0.48 ミリモル)、Pd(PPh3)4 (0.04 g、 10 モル %)、2M Na2CO3水溶液(1.5 mL)、エタノ−ル (1.5 mL)及びトルエン (3 mL)を充填し、80 oC で 3 時間加熱した。反応物をEtOAc(10 mL)で希釈し、NaHCO3 (2 x 10 mL) 及び生理食塩水 (10 mL)で洗浄し、そして有機層をNa2SO4上で乾燥し、次に濃縮した。主題化合物を30 % EtOAc/ヘキサンを使用して20-g SPE カートリッジ (シリカ)から溶離すると、黄色の油として0.10g (85 %) の主題化合物を与えた。質量分析(ESI, m/z): C22H32N2O2に対する予測値357.2 (M+H)、実測値 357.1.
e) 4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩
フラスコに4-(4-アミノ-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.050g、0.14 ミリモル) (前段階で調製されたような)、 4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸(0.019 g、 0.14 ミリモル)(実施例 2で調製されたような)、EDCI (0.040 g、 0.21 ミリモル)、 HOBt (0.019 g、 0.14 ミリモル)、 DIEA (0.073 mL、 0.42 ミリモル)及びDCM (0.5 mL) を充填し、25 oC で 10 時間撹拌した。反応物を10-g の固相抽出(SPE) カートリッジ(シリカ)上に充填し、生成された中間体を30% EtOAc/ヘキサンで溶離した。この化合物をRT で 1 時間 50 % TFA/DCM (2 mL)中で撹拌し、次に濃縮し、そして１２分間にわたり0.1% TFA/H2O中 30-50 % CH3CN を使用して溶離するRP-HPLC (C18)により精製すると主題化合物(0.052g、 77 %)を与えた。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.59 (s,1H), 7.50 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (m, 2H), 5.74 (m, 1H), 3.54. (m, 2H),3.16 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m,4H). 質量分析(ESI, m/z): C23H26N4Oに対する予測値 375.2(M+H)、実測値 375.1.
［実施例１４］
e) 4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩
フラスコに4-(4-アミノ-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.050g、0.14 ミリモル) (前段階で調製されたような)、 4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸(0.019 g、 0.14 ミリモル)(実施例 2で調製されたような)、EDCI (0.040 g、 0.21 ミリモル)、 HOBt (0.019 g、 0.14 ミリモル)、 DIEA (0.073 mL、 0.42 ミリモル)及びDCM (0.5 mL) を充填し、25 oC で 10 時間撹拌した。反応物を10-g の固相抽出(SPE) カートリッジ(シリカ)上に充填し、生成された中間体を30% EtOAc/ヘキサンで溶離した。この化合物をRT で 1 時間 50 % TFA/DCM (2 mL)中で撹拌し、次に濃縮し、そして１２分間にわたり0.1% TFA/H2O中 30-50 % CH3CN を使用して溶離するRP-HPLC (C18)により精製すると主題化合物(0.052g、 77 %)を与えた。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.59 (s,1H), 7.50 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (m, 2H), 5.74 (m, 1H), 3.54. (m, 2H),3.16 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 1.72 (m,4H). 質量分析(ESI, m/z): C23H26N4Oに対する予測値 375.2(M+H)、実測値 375.1.
［実施例１４］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩
a) 4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボキシレートカリウム塩(3.34g、 10.9 ミリモル) (実施例3、段階 (d)で調製されたような)の溶液（ 20 mLの DCM中）に DIEA (3.8 mL、 21.8 ミリモル)及び PyBroP (5.6 g、 12.0 ミリモル)を添加し、反応物を25 oC で 15 分間撹拌した。4-(4-アミノ-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.9g、 10.9 ミリモル) (実施例13、段階 (d)で調製されたような)の溶液（ 10 mL のDCM中）を添加し、反応物を25 oCで8時間撹拌した。反応物をEtOAc (60 mL)で希釈し、NaHCO3 (2 x 60 mL) 及び生理食塩水(100 mL)で洗浄し、有機層をNa2SO4 上で乾燥し、次に濃縮した。主題化合物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、2 %EtOAc/DCM) により精製すると黄色の油として5.5 g (85 %) の主題化合物を与えた。質量分析 (ESI, m/z): C33H47N5O4Siに対する予測値606.2 (M+H)、実測値 606.2.
b) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩
4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.5 g、 2.5 ミリモル) (前段階で調製されたような)の溶液（ 10 mL の DCM 及び 0.3 mLの EtOH 中）に 3 mL の TFAを添加し、溶液を25 oC で3 時間撹拌した。反応物を5 mL の EtOH で希釈し、次に濃縮した。残渣をメタノール及びエチルエーテルから結晶化すると白色の固体として0.85g (70 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.18 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.76 (m, 1H),3.54. (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.75 (m,6H). 質量分析 (ESI, m/z): C22H25N5Oに対する予測値 376.2(M+H)、実測値 376.2.
［実施例１５］
b) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩
4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (1.5 g、 2.5 ミリモル) (前段階で調製されたような)の溶液（ 10 mL の DCM 及び 0.3 mLの EtOH 中）に 3 mL の TFAを添加し、溶液を25 oC で3 時間撹拌した。反応物を5 mL の EtOH で希釈し、次に濃縮した。残渣をメタノール及びエチルエーテルから結晶化すると白色の固体として0.85g (70 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.18 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.76 (m, 1H),3.54. (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.75 (m,6H). 質量分析 (ESI, m/z): C22H25N5Oに対する予測値 376.2(M+H)、実測値 376.2.
［実施例１５］
4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸[4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド
主題化合物を実施例３７の方法に従って、4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩(実施例１３、段階(e)で調製されたような)から調製した。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.82 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.02(s, 1H),
6.72 (s, 1H), 5.88 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.98. (m, 1H), 3.20 (m, 1H),2.70 (m, 2H), 2.29 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.80 (m, 8H). 質量分析(ESI, m/z): C25H28N4O2に対する予測値417.2 (M+H)、実測値 417.1.
［実施例１６］
6.72 (s, 1H), 5.88 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.98. (m, 1H), 3.20 (m, 1H),2.70 (m, 2H), 2.29 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.80 (m, 8H). 質量分析(ESI, m/z): C25H28N4O2に対する予測値417.2 (M+H)、実測値 417.1.
［実施例１６］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド
主題化合物を実施例３７の方法に従って、4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例13、段階 (b)で調製したような) から調製した: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ 13.12
(br s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H),7.05 (d, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.84 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.72 (m,2H), 2.30 (m,
4H), 2.21 (s, 3H), 1.80 (m, 8H). 質量分析(ESI, m/z): C24H27N5O2に対する予測値418.2 (M+H)、実測値 418.1.
［実施例１７］
(br s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H),7.05 (d, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.84 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.72 (m,2H), 2.30 (m,
4H), 2.21 (s, 3H), 1.80 (m, 8H). 質量分析(ESI, m/z): C24H27N5O2に対する予測値418.2 (M+H)、実測値 418.1.
［実施例１７］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-(4-メチル-シクロヘキシ-1-エニル)-4-ピペリジン-4-イル-フェニル]-アミドトリフルオロ酢酸塩
主題化合物を、実施例１４の方法に従って、4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボキシレートカリウム塩 (実施例3、段階(d)で調製されたような)及び4-[4-アミノ-3-(4-メチル-シクロヘキシ-1-エニル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例13、段階 (d)の方法に従い、シクロヘキシ-1-エニルボロン酸に4-メチル-1-シクロヘキシ-1-エニルボロン酸を置換することにより調製された)から調製した: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.18 (d, 1H), 8.04 (s,1H), 7.22 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.80 (m, 1H), 3.54. (m, 2H), 3.18 (m, 2H),2.94 (m, 1H), 2.30 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 1.92 (m, 5H), 1.54 (m, 1H), 1.12 (d,3H). 質量分析 (ESI, m/z): C23H27N5Oに対する予測値390.2 (M+H)、実測値 390.2.
［実施例１８］
［実施例１８］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロペント-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩
主題化合物を実施例14の方法に従って、4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボキシレートカリウム塩(実施例3、段階 (d)で調製されたような) 及び 4-(4-アミノ-3-シクロペント-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例13、段階 (d)の方法に従って、シクロヘキシ-1-エニルボロン酸にシクロペンテン-1-イルボロン酸を置換することにより調製された)から調製した。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.25 (br s, 1H), 10.00(s, 1H), 8.36 (s, 1H),
7.72 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.12 (m, 1H),3.42 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.00 (m, 3H), 2.80 (m, 2H), 1.92 (m, 5H). 質量分析(ESI, m/z): C21H23N5Oに対する予測値 362.2 (M+H)、実測値362.2.
［実施例１９］
7.72 (d, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.12 (m, 1H),3.42 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.00 (m, 3H), 2.80 (m, 2H), 1.92 (m, 5H). 質量分析(ESI, m/z): C21H23N5Oに対する予測値 362.2 (M+H)、実測値362.2.
［実施例１９］
実施例１に記載の中間体の合成の代わりの方法を以下に記載する。
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸
機械的撹拌機、加熱マントル及びコンデンサーを備えた250-mLの３首丸底フラスコに5-ホルミル-2-フランカルボン酸（9.18 g、 65.6 ミリモル) 及びピリジン (60 mL)を充填した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(5.01 g、 72.2 ミリモル)を添加し、混合物を85° Cに加熱した。無水酢酸(40mL) を添加し、反応物を85° Cで 3 時間撹拌し、その後、溶媒を40° C で減圧下蒸発させた。残渣を水に溶解し、2.0 N のNaOH 溶液でpH 9に塩基性にし、ピリジンが完全に除去されるまで4:1のジクロロメタン/2-プロパノ−ルで抽出した (5 x 200 mL)。 次に水溶液を2.0 N のHCl溶液でpH 2に酸性化し、固形のNaC1で飽和させ、そして4:1のジクロロメタン/2-プロパノ−ル (5 x 200 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4 上で乾燥し、真空濃縮して乾燥させた。残渣をジクロロメタンから結晶化すると白色の固体として6.80g の主題化合物を与えた(76%)。 質量分析(ESI-neg, m/z) C6H3NO3に対する予測値136.0 (M-H)、実測値 136.1。 1HNMR スペクトルは指定された構造と一致した。
［実施例２０］
［実施例２０］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メタンスルホニル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド
フラスコにメタンスルホニル-酢酸(14 mg、 0.10 ミリモル)、 EDCI (30 mg、 0.15 ミリモル)、 HOBt (14 mg、 0.10 ミリモル)、DIEA (36 μL、 0.20 ミリモル) 及び 0.5 mLのDCM を充填し、25 oCで撹拌した。 10 分後、4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミドTFA塩 (40 mg、 0.08 ミリモル) (実施例20、段階 (b)で調製されたような)及び NEt3 (14 μL、 0.09 ミリモル)を含有する溶液（0.5 mL のDCM 中）を添加し、反応を25 oC で10 時間放置進行させた。反応混合物を5-g のSPE カートリッジ(シリカ)上に充填し、主題化合物を10% EtOH/EtOAc で溶離すると10 mg (25 %)の白色の固体を与えた。 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ
11.60 (br s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H),7.03 (d, 1H), 5.86 (m, 1H), 4.84 (m,1H), 4.18 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.32 (m,1H), 3.20 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.84 (m, 5H), 1.72(m, 1H).
質量分析 (ESI, m/z): C25H29N5O4Sに対する予測値496.2 (M+H)、実測値 496.2.
［実施例２１］
11.60 (br s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H),7.03 (d, 1H), 5.86 (m, 1H), 4.84 (m,1H), 4.18 (s, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.32 (m,1H), 3.20 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.84 (m, 5H), 1.72(m, 1H).
質量分析 (ESI, m/z): C25H29N5O4Sに対する予測値496.2 (M+H)、実測値 496.2.
［実施例２１］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド トリフルオロ酢酸塩
フラスコに4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミドTFA 塩 (88 mg、 0.18 ミリモル) (実施例14、段階(b)で調製されたような)、ピリジン-2-カルボアルデヒド (17 μL、 0.21 ミリモル)、 NEt3
(30 μL、 0.21 ミリモル)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(56mg、 0.25 ミリモル) 及び 0.8 mL の 1,2-ジクロロエタンを充填し、25 oC で10 時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、主題化合物を20分間にわたり0.1% TFA/H2O中30-50 % CH3CNで溶離するRP-HPLC (C18)により精製すると、81 mg(78 %) の白色の固体を与えた。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ14.25 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H),7.98 (m, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (d,1H), 5.76 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.20(m, 4H), 2.00 (m, 4H), 1.72 (m, 4H). 質量分析 (ESI, m/z): C28H30N6Oに対する予測値467.2 (M+H)、実測値 467.2.
［実施例２２］
(30 μL、 0.21 ミリモル)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(56mg、 0.25 ミリモル) 及び 0.8 mL の 1,2-ジクロロエタンを充填し、25 oC で10 時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、主題化合物を20分間にわたり0.1% TFA/H2O中30-50 % CH3CNで溶離するRP-HPLC (C18)により精製すると、81 mg(78 %) の白色の固体を与えた。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ14.25 (br s, 1H), 9.90 (br s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H),7.98 (m, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (d,1H), 5.76 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.20(m, 4H), 2.00 (m, 4H), 1.72 (m, 4H). 質量分析 (ESI, m/z): C28H30N6Oに対する予測値467.2 (M+H)、実測値 467.2.
［実施例２２］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-(4-メチル-シクロヘキシ-1-エニル)-4-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド トリフルオロ酢酸塩
本化合物を実施例２１の方法に従って、 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-(4-メチル-シクロヘキシ-1-エニル)-4-ピペリジン-4-イル-フェニル]-アミド(実施例１７で調製されたような)及びピリジン-2-カルボアルデヒドから調製された。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.25 (br s, 1H), 9.90 (brs, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.86 (dd, 1H),7.54 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.74 (m, 1H), 4.56 (s,2H), 3.40 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.48-2.22 (m, 3H), 2.18-2.06 (m,4H), 1.98-1.82 (m, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.02 (s, 3H). 質量分析 (ESI, m/z): C28H32N6Oに対する予測値481.2 (M+H)、実測値 481.2.
［実施例２３］
［実施例２３］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロペント-1-エニル-4-[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩
本化合物を実施例２１の方法に従って、4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロペント-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミドTFA塩 (実施例１８で調製されたような)及び1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボアルデヒドから調製した。 1H-NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.03 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.20(m, 2H), 6.02 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.82-2.40 (m,7H), 2.13-1.84 (m, 6H). 質量分析(ESI, m/z): C26H29N7Oに対する予測値456.2 (M+H)、実測値 456.2.
［実施例２４］
［実施例２４］
4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸アミド
フラスコに4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミドTFA塩 (51 mg、 0.10 ミリモル) (実施例14、段階 (b)で調製されたような)、 NEt3 (22μL、 0.15 ミリモル)、トリメチルシリルイソシアネート(16 μL、 0.11 ミリモル) 及び 1.0 mL の DCM を充填し、25 oCで10 時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、主題化合物を11分間にわたり0.1 % TFA/H2O 中35-60 % CH3CN上で溶離するRP-HPLC(C18)により精製すると、30 mg (70 %) の白色の固体を与えた。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 14.28 (br s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H),7.08 (d, 1H), 6.00 (br s, 2H), 5.72 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 3H),2.24-2.10 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 6H), 1.50 (m, 2H). 質量分析(ESI, m/z
): C23H26N6Oに対する予測値419.2 (M+H)、実測値419.0.
［実施例２５］
): C23H26N6Oに対する予測値419.2 (M+H)、実測値419.0.
［実施例２５］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-フェニル]-アミドトリフルオロ酢酸塩
フラスコに4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド TFA 塩 (75 mg、 0.15 ミリモル) (実施例 14、段階(b)で調製されたような)、 K2CO3 (84 mg、 0.60 ミリモル)、 2-フルオロピリジン(27μL、 0.30 ミリモル) 及び 0.3 mL の N,N-ジメチルアセトアミドを充填し、120 oC で8 時間撹拌した。反応物を3mL の H2O で希釈し、9分間にわたり0.1 % TFA/H2O 中30-50 % CH3CNで溶離するRP-HPLC(C18)により主題化合物を精製すると、50 mg (75 %) の白色の固体を与えた。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 8.18 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.22(dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.98 (t, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.46 (m, 2H),3.00 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 1.96-1.74 (m, 6H). 質量分析(ESI,m/z): C27H28N6Oに対する予測値 453.2 (M+H)、実測値453.2.
［実施例２６］
［実施例２６］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩
主題化合物を実施例２１の方法に従って、4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミドTFA塩(実施例14、段階 (b)で調製されたような)及びヒドロキシ-アセトアルデヒドから調製した。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 8.18 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.14 (d, 2H), 5.82 (m,
1H), 3.94(m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.30 (m, 4H),2.20-1.98 (m, 4H), 1.96-1.74 (m, 4H). 質量分析(ESI, m/z): C24H29N5O2に対する予測値420.2 (M+H)、実測値420.2.
［実施例２７］
1H), 3.94(m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.30 (m, 4H),2.20-1.98 (m, 4H), 1.96-1.74 (m, 4H). 質量分析(ESI, m/z): C24H29N5O2に対する予測値420.2 (M+H)、実測値420.2.
［実施例２７］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{4-[1-(2-シアノ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩
フラスコに4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミドTFA塩 (77 mg、 0.16 ミリモル) (実施例14、段階(b)で調製されたような)、 NEt-3 (24μL、 0.16 ミリモル)、アクリロニトリル(12 μL、 0.18 ミリモル)、 0.1 mLの MeOH 及び 1.0 mL の 1,2-ジクロロエタンを充填し、80oC で1 時間撹拌した。反応物を濃縮し、主題化合物を12分間にわたり0.1 % TFA/H2O中30-50 %CH3CNで溶離するRP-HPLC (C18)により精製すると83 mg (95 %)の白色の固体を与えた。1H-NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.18 (d, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.12(d, 1H),
5.82 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.12 (t, 2H),2.92 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.18-1.98 (m, 4H), 1.92-1.74 (m, 4H). 質量分析(ESI,m/z): C25H28N6Oに対する予測値 429.2 (M+H)、実測値 429.2.
［実施例２８］
5.82 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.12 (t, 2H),2.92 (m, 1H), 2.30 (m, 4H), 2.18-1.98 (m, 4H), 1.92-1.74 (m, 4H). 質量分析(ESI,m/z): C25H28N6Oに対する予測値 429.2 (M+H)、実測値 429.2.
［実施例２８］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[4-(1-カルバモイルメチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド トリフルオロ酢酸塩
フラスコに4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミドTFA塩 (50 mg、 0.10 ミリモル) (実施例14、段階 (b)で調製されたような)、 NEt-3 (32 μL、 0.23 ミリモル)、 2-ブロモアセトアミド (16
mg、 0.12 ミリモル)及び0.5 mL の DCM を充填し、25 oC で4 時間撹拌した。反応物を濃縮し、 主題化合物を12 分間にわたる0.1 %TFA/H2O 中30-50 % CH3CN で溶離するRP-HPLC (C18)により精製すると、42 mg(75 %) の白色の固体を与えた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.28 (brs, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.00 (s,
1H), 7.88 (d,1H), 7.72 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.76 (m, 1H), 3.94
(s, 2H),3.58 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.20 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.80 (m,4H). 質量分析(ESI, m/z): C24H28N6O2 に対する予測値433.2(M+H)、実測値 433.2.
［実施例２９］
mg、 0.12 ミリモル)及び0.5 mL の DCM を充填し、25 oC で4 時間撹拌した。反応物を濃縮し、 主題化合物を12 分間にわたる0.1 %TFA/H2O 中30-50 % CH3CN で溶離するRP-HPLC (C18)により精製すると、42 mg(75 %) の白色の固体を与えた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.28 (brs, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.00 (s,
1H), 7.88 (d,1H), 7.72 (s, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.76 (m, 1H), 3.94
(s, 2H),3.58 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.20 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.80 (m,4H). 質量分析(ESI, m/z): C24H28N6O2 に対する予測値433.2(M+H)、実測値 433.2.
［実施例２９］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ピリジン-2-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩
フラスコに4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミドTFA塩 (25 mg、 0.05 ミリモル) (実施例14、段階 (b)で調製したような)、ピリジン-2-イル-酢酸塩酸塩 (10 mg、 0.06ミリモル)、 EDCI (12
mg、 0.06 ミリモル)、 HOBt (8.0 mg、 0.06 ミリモル)、 DIEA (36 μL、 0.20 ミリモル)及び0.2 mL のDMFを充填し、25 oC で 10 時間撹拌した。反応物を2 mL の H2O で希釈し、主題化合物を9分間にわたり、0.1 % TFA/H2O 中30-50 % CH3CN で溶離するRP-HPLC (C18)により精製すると、22mg (70 %) の白色の固体を与えた。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.82 (d, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.20 (dd,1H), 7.10 (d, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.40(m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.06-1.60 (m, 8H). 質量分析(ESI, m/z): C29H30N6O2に対する予測値495.2.2 (M+H)、実測値495.2.
［実施例３０］
mg、 0.06 ミリモル)、 HOBt (8.0 mg、 0.06 ミリモル)、 DIEA (36 μL、 0.20 ミリモル)及び0.2 mL のDMFを充填し、25 oC で 10 時間撹拌した。反応物を2 mL の H2O で希釈し、主題化合物を9分間にわたり、0.1 % TFA/H2O 中30-50 % CH3CN で溶離するRP-HPLC (C18)により精製すると、22mg (70 %) の白色の固体を与えた。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ8.82 (d, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.20 (dd,1H), 7.10 (d, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.40(m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.06-1.60 (m, 8H). 質量分析(ESI, m/z): C29H30N6O2に対する予測値495.2.2 (M+H)、実測値495.2.
［実施例３０］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ピリジン-3-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩
主題化合物を、実施例２９の方法に従って、ピリジン-3-イル-酢酸を使用して、4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミドTFA 塩 (実施例14、段階 (b)で調製したような)から調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 8.80 (m, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.06 (t, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.18(dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.78 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.18 (s, 2H),3.36 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.28 (m, 4H), 2.06-1.70 (m, 7H), 1.62 (m,
1H). 質量分析(ESI, m/z): C29H30N6O2に対する予測値495.2(M+H)、実測値 495.2.
［実施例３１］
1H). 質量分析(ESI, m/z): C29H30N6O2に対する予測値495.2(M+H)、実測値 495.2.
［実施例３１］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ピリジン-4-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩
主題化合物を、実施例２９の方法に従い、ピリジン-4-イル-酢酸を使用して、4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミドTFA塩 (実施例14、段階 (b)で調製したような)から調製した。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 8.78 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.00 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.80(m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.84 (m, 2H),2.24 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 7H), 1.64 (m, 1H). 質量分析(ESI, m/z): C29H30N6O2に対する予測値495.2(M+H)実測値 495.2.
［実施例３２］
［実施例３２］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-{1-[2-(1-メチル-1H-イミダゾル-4-イル)-アセチル]-ピペリジン-4-イル}-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩
主題化合物を (1-メチル-1H-イミダゾル-4-イル)-酢酸を使用して、実施例２９の方法に従って、4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペ
リジン-4-イル-フェニル)-アミドTFA 塩 (実施例14、段階(b)で調製したような)から調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.82 (s, 1H),8.10 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.80 (m,1H), 4.66 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 2.82(m, 2H), 2.26 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 7H), 1.64 (m, 1H). 質量分析(ESI, m/z): C28H31N7O2に対する予測値498.2 (M+H)、実測値 498.2.
［実施例３３］
リジン-4-イル-フェニル)-アミドTFA 塩 (実施例14、段階(b)で調製したような)から調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.82 (s, 1H),8.10 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.80 (m,1H), 4.66 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 2.82(m, 2H), 2.26 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 7H), 1.64 (m, 1H). 質量分析(ESI, m/z): C28H31N7O2に対する予測値498.2 (M+H)、実測値 498.2.
［実施例３３］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-1H-イミダゾル-4-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩
主題化合物を(1-メチル-1H-イミダゾル-4-イル)-酢酸を使用して、実施例２９の方法に従い、4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド TFA 塩 (実施例14、段階 (b)で調製されたような)から調製した。1H-NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.88 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.44(s,
1H), 7.20 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.18 (m, 1H),4.06
(m, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 7H), 1.64(m, 1H). 質量分析(ESI, m/z): C27H29N7O2に対する予測値484.2 (M+H)、実測値484.2.
［実施例３４］
1H), 7.20 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.18 (m, 1H),4.06
(m, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.00-1.70 (m, 7H), 1.64(m, 1H). 質量分析(ESI, m/z): C27H29N7O2に対する予測値484.2 (M+H)、実測値484.2.
［実施例３４］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド ジトリフルオロ酢酸塩
a) 4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸
{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド
{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド
フラスコに4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミドTFA塩 (830 mg、 1.34 ミリモル) (実施例39、段階 (a)で調製したような)、 K2CO3(600 mg、 4.34 ミリモル)、ヨウ化ナトリウム (40 mg、 0.27 ミリモル)、 4-(2-クロロ-エチル)-モルホリン塩酸塩(260 mg、1.40 ミリモル)及び 5.0 mL の N,N-ジメチルアセトアミドを充填し、80 ℃ で8 時間撹拌した。反応物をEtOAc(50 mL) で希釈し、NaHCO3 (2 x 50 mL)、生理食塩水 (50 mL) で洗浄し、濃縮した。主題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5% MeOH/DCM) により精製すると650 mg (78 %) の白色の固体を与えた。質量分析(ESI, m/z): C34H50N6O3Siに対する予測値 619.4 (M+H)、実測値 619.3.
b) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩
4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド(650mg、 1.05 ミリモル) (前段階で調製されたような)の溶液（ 10 mL の DCM 中）に0.3 mL の EtOH 及び 3.0 mL の TFAを添加し、反応を25℃で2 時間放置進行させた。反応物を10 mL の EtOH で希釈し、濃縮した。主題化合物を9 分間にわたり0.1 % TFA/H2O中30-50 % CH3CN で溶離するRP-HPLC (C18)により精製すると、600 mg (80 %) の白色の固体を与えた。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.18 (d, 1H), 8.04 (s, 1H),7.24 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.84 (m, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.76 (m, 2H),3.50 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.92 (m, 5H), 2.30 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 4H),1.90-1.74 (m, 4H). 質量分析 (ESI, m/z): C28H36N6O2に対する予測値489.2、実測値 489.2.
［実施例３５］
b) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩
4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド(650mg、 1.05 ミリモル) (前段階で調製されたような)の溶液（ 10 mL の DCM 中）に0.3 mL の EtOH 及び 3.0 mL の TFAを添加し、反応を25℃で2 時間放置進行させた。反応物を10 mL の EtOH で希釈し、濃縮した。主題化合物を9 分間にわたり0.1 % TFA/H2O中30-50 % CH3CN で溶離するRP-HPLC (C18)により精製すると、600 mg (80 %) の白色の固体を与えた。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.18 (d, 1H), 8.04 (s, 1H),7.24 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.84 (m, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.76 (m, 2H),3.50 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.92 (m, 5H), 2.30 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 4H),1.90-1.74 (m, 4H). 質量分析 (ESI, m/z): C28H36N6O2に対する予測値489.2、実測値 489.2.
［実施例３５］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-4-ピペリジン-4-イル-フェニル]-アミド
a) トリフルオロメタンスルホン酸3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イルエステル
テトラヒドロ-チオピラン-4-オン(1.00 g、 8.61 ミリモル) の溶液（ 10 ml の THF中）をLDA (2.0 M、 4.52 ml、 9.04 ミリモル)の溶液（ 20ml の THF中）に - 78 ℃ で Ar下で添加した。混合物をRTに暖め、0.5 時間撹拌し、次に- 78 ℃に再度冷却した。N-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(3.42g、 9.47 ミリモル)の溶液（ 10 ml の THF 中）を添加した。生成された混合物をRT に暖め、0.5 時間Ar下で撹拌した。混合物を200 mlの EtOAcで処理し、H2O (3 x 50 mL)、生理食塩水 (50 mL) で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去し、次に残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン〜3 % EtOAc/ヘキサン)にかけると無色の油として810 mg (38 %) の主題化合物を与えた。1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 6.01 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.86 (dd, 2H,
J =5.7, 5.7 Hz), 2.58-2.64 (m, 2H). 質量分析 (ESI, m/z): C6H7F3O3S2に対する予測値249.0 (M+H)、実測値 249.3.
b) 4-(4-ニトロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン
J =5.7, 5.7 Hz), 2.58-2.64 (m, 2H). 質量分析 (ESI, m/z): C6H7F3O3S2に対する予測値249.0 (M+H)、実測値 249.3.
b) 4-(4-ニトロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン
4-ニトロフェニルボロン酸(418 mg、 2.50 ミリモル)、トリフルオロメタンスルホン酸3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イルエステル(前段階で調製されたような、931mg、 3.75
ミリモル)、 Pd(PPh3)4 (433 mg、 0.375 ミリモル)及び塩化リチウム(LiCl)(212 mg、 5.0 ミリモル) の混合物（ 20 mL の 1,4-ジオキサン中）に2.0 M の Na2CO3水溶液(3.13
mL、 6.25 ミリモル)を添加した。生成された混合物を80 ℃ で 2 時間撹拌し、次にRTに冷却した。混合物を200 mL の EtOAcで処理後、H2O(2 x 30 mL)、生理食塩水 (30 mL) で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去し、次に残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(1-3 % EtOAc/ヘキサン)にかけると淡褐色の油として470 mg (85 %)の主題化合物を与えた。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 8.19 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 9.1Hz), 6.36 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.72 (m, 2H). 質量分析(ESI, m/z): C11H11NO2Sに対する予測値 222.1(M+H)、実測値 222.3.
c) 4-(4-ニトロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド
ミリモル)、 Pd(PPh3)4 (433 mg、 0.375 ミリモル)及び塩化リチウム(LiCl)(212 mg、 5.0 ミリモル) の混合物（ 20 mL の 1,4-ジオキサン中）に2.0 M の Na2CO3水溶液(3.13
mL、 6.25 ミリモル)を添加した。生成された混合物を80 ℃ で 2 時間撹拌し、次にRTに冷却した。混合物を200 mL の EtOAcで処理後、H2O(2 x 30 mL)、生理食塩水 (30 mL) で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去し、次に残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(1-3 % EtOAc/ヘキサン)にかけると淡褐色の油として470 mg (85 %)の主題化合物を与えた。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 8.19 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 9.1Hz), 6.36 (m, 1H), 3.39 (m, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.72 (m, 2H). 質量分析(ESI, m/z): C11H11NO2Sに対する予測値 222.1(M+H)、実測値 222.3.
c) 4-(4-ニトロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド
3-クロロペルオキシ安息香酸(1.04 g、 4.62 ミリモル、 77 %) の溶液（ 15 mL のジクロロメタン(DCM)中）を4-(4-ニトロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン(前段階で調製されたような、465mg、 2.10 ミリモル) の溶液（ 15 mL の DCM中）に - 78 ℃ 、 Ar下で緩徐に添加した。混合物を- 78 ℃ で0.5 時間撹拌し、次にRTに暖めた。混合物を
100mL の EtOAcで処置後、10 % のNa2SO3 (2 x 15 mL)、飽和NaHCO3水溶液 (20 mL)、 H2O (20 mL)、生理食塩水 (20 mL) で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去し、次にシリカゲル上で残渣をフラッシュクロマトグラフィー(2-5 % EtOAc/DCM) にかけると白色の固体として518 mg (97 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 8.23 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 9.0Hz), 6.04 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 2H).
d) 4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニルアミン
100mL の EtOAcで処置後、10 % のNa2SO3 (2 x 15 mL)、飽和NaHCO3水溶液 (20 mL)、 H2O (20 mL)、生理食塩水 (20 mL) で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去し、次にシリカゲル上で残渣をフラッシュクロマトグラフィー(2-5 % EtOAc/DCM) にかけると白色の固体として518 mg (97 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 8.23 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.52 (d, 2H, J = 9.0Hz), 6.04 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 2H), 3.18-3.23 (m, 2H).
d) 4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニルアミン
4-(4-ニトロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド(前段階で調製したような、502mg、 1.98 ミリモル)及び 10 % Pd/C (250 mg、 50 重量 %) の混合物（ 15 mL の MeOH 中）をRT で H2(バルーン圧力) 下で 2 時間撹拌した。 Pd 触媒をCelite上の濾過により濾去し、濾液を濃縮すると僅かに黄色の固体として314 mg (70 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 7.03 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.67(d, 2H, J = 8.3 Hz), 3.51-3.79 (br s, 2H), 3.11-3.17 (m, 4H), 2.70 (dddd, 1H, J= 12.3, 12.3, 2.9, 2.9 Hz), 2.31-2.43 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 2H).
e) 2-ブロモ-4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニルアミン
e) 2-ブロモ-4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニルアミン
0 ℃ における4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニルアミン(前段階で調製されたような、174mg、 0.77 ミリモル)の懸濁物（ 20 mL の 3:1 DCM/MeOH 中）にN-ブロモスクシンイミド (NBS) (137 mg、 0.77 ミリモル)（5 mL の DCM中）をAr下で添加した。混合物をRT に暖め、Ar下で1 時間撹拌した。100 mL の EtOAcで処理後、混合物をH2O(2 x 20 mL)、生理食塩水 (20 mL) で洗浄し、乾燥した (Na2SO4)。 減圧下で溶媒を除去し、次にシリカゲル上で残渣をフラッシュクロマトグラフィー(2-3 % EtOAc/DCM) にかけると白色の固体として155 mg (66 %) の主題化合物を与えた。1H-NMR (CDCl3;400 MHz): δ 7.28 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.73 (d,1H, J = 8.3 Hz), 4.07 (br s, 2H), 3.09-3.14 (m, 4H), 2.66 (dddd, 1H, J = 12.1,12.1, 3.3, 3.3 Hz), 2.26-2.39 (m, 2H), 2.12-2.21 (m, 2H). 質量分析(ESI, m/z):
C11H14BrNO2Sに対する予測値304.0 (M+H)、実測値 304.1.
f) 2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニルアミン
C11H14BrNO2Sに対する予測値304.0 (M+H)、実測値 304.1.
f) 2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニルアミン
2-ブロモ-4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニルアミン(前段階で調製されたような、150mg、 0.493 ミリモル)、シクロヘキセン-1-イルボロン酸(70 mg、 0.542 ミリモル)及び Pd(PPh3)4(57 mg、0.0493 ミリモル)の混合物（ 5 mL の
1,4-dioxane中）に2.0 M の Na2CO3 水溶液(2.0 mL、 4.0 ミリモル) を添加した。生成された混合物を80 ℃ 、Ar 下で 8 時間撹拌し、次にRTに冷却した。50 mL の EtOAcで処理後、混合物をH2O(3 x 15 mL)、生理食塩水 (20 mL) で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去後、シリカゲル上で残渣をフラッシュクロマトグラフィー(2-5 % EtOAc/DCM) にかけると褐色の固体として130 mg (86 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 6.89 (dd, 1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.84 (d, 1H, J =2.3 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.74 (m, 1H), 3.74 (br s, 2H), 3.08-3.17 (m,4H), 2.66 (dddd,
1H, J = 12.1, 12.1, 3.1, 3.1 Hz), 2.29-2.42 (m, 2H), 2.13-2.25(m, 6H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 2H). 質量分析(ESI, m/z): C17H23NO2Sに対する予測値306.1
(M+H)、実測値 306.1.
g) 4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-アミド
1,4-dioxane中）に2.0 M の Na2CO3 水溶液(2.0 mL、 4.0 ミリモル) を添加した。生成された混合物を80 ℃ 、Ar 下で 8 時間撹拌し、次にRTに冷却した。50 mL の EtOAcで処理後、混合物をH2O(3 x 15 mL)、生理食塩水 (20 mL) で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去後、シリカゲル上で残渣をフラッシュクロマトグラフィー(2-5 % EtOAc/DCM) にかけると褐色の固体として130 mg (86 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 6.89 (dd, 1H, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.84 (d, 1H, J =2.3 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.74 (m, 1H), 3.74 (br s, 2H), 3.08-3.17 (m,4H), 2.66 (dddd,
1H, J = 12.1, 12.1, 3.1, 3.1 Hz), 2.29-2.42 (m, 2H), 2.13-2.25(m, 6H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 2H). 質量分析(ESI, m/z): C17H23NO2Sに対する予測値306.1
(M+H)、実測値 306.1.
g) 4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-アミド
2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニルアミン(前段階で調製されたような、122mg、0.50 ミリモル)、カリウム4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボキシレート(実施例3、段階(d)で調製されたような、134mg、0.44 ミリモル)及び ブロモトリ (ピロリジノ)ホスホニウム・ヘキフルオロホスフェート(PyBroP) (205 mg、 0.44 ミリモル)の混合物（5 mL の DMF中）にDIEA (209 μL、 1.20 ミリモル)を添加した。生成された混合物をRT、Ar下で18 時間撹拌し、RTに冷却した。50mL の EtOAcで処理後、混合物をH2O (3 x 10
mL)、生理食塩水 (10 mL) で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去後、シリカゲル上で残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1-3 % EtOAc/DCM) にかけると無色の油として161 mg (73 %) の主題化合物を与えた。1H-NMR (CDCl3;400 MHz): δ 9.69 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H,J = 8.4, 2.2 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.95 (s, 2H), 5.83 (m, 1H), 3.66(t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.11-3.20 (m, 4H), 2.77 (dddd, 1H, J = 12.1, 12.1, 3.2,3.2 Hz), 2.35-2.47 (m, 2H), 2.17
-2.33 (m, 6H), 1.74-1.89 (m, 4H), 0.97 (t, 2H,J = 8.2 Hz), 0.00 (s, 9H). 質量分析(ESI, m/z): C28H38N4O4SSiに対する予測値555.2 (M+H)、実測値 555.3.
h) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-アミド
mL)、生理食塩水 (10 mL) で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去後、シリカゲル上で残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1-3 % EtOAc/DCM) にかけると無色の油として161 mg (73 %) の主題化合物を与えた。1H-NMR (CDCl3;400 MHz): δ 9.69 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H,J = 8.4, 2.2 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.95 (s, 2H), 5.83 (m, 1H), 3.66(t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.11-3.20 (m, 4H), 2.77 (dddd, 1H, J = 12.1, 12.1, 3.2,3.2 Hz), 2.35-2.47 (m, 2H), 2.17
-2.33 (m, 6H), 1.74-1.89 (m, 4H), 0.97 (t, 2H,J = 8.2 Hz), 0.00 (s, 9H). 質量分析(ESI, m/z): C28H38N4O4SSiに対する予測値555.2 (M+H)、実測値 555.3.
h) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-アミド
4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-アミド(前段階で調製されたような、145 mg、0.261 ミリモル)の溶液（ 6 mL の
DCM中）に0.20 mL の EtOH 、次に2 mL の TFAを添加した。生成された溶液をRTで3時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去後、シリカゲル上で残渣をフラッシュクロマトグラフィー
(20-25 % EtOAc/DCM) にかけると、白色の固体として83mg (90 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ12.34 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.30 (dd,1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.86 (m, 1H), 3.11-3.23 (m,4H), 2.80 (dddd, 1H, J = 12.2, 12.2, 2.8, 2.8 Hz), 2.40-2.57 (m, 2H), 2.17-2.35(m, 6H), 1.74-1.91 (m, 4H). 質量分析 (ESI, m/z): C22H24N4O3Sに対する予測値425.2 (M+H)、実測値 425.6.
［実施例３６］
DCM中）に0.20 mL の EtOH 、次に2 mL の TFAを添加した。生成された溶液をRTで3時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去後、シリカゲル上で残渣をフラッシュクロマトグラフィー
(20-25 % EtOAc/DCM) にかけると、白色の固体として83mg (90 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ12.34 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.30 (dd,1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.86 (m, 1H), 3.11-3.23 (m,4H), 2.80 (dddd, 1H, J = 12.2, 12.2, 2.8, 2.8 Hz), 2.40-2.57 (m, 2H), 2.17-2.35(m, 6H), 1.74-1.91 (m, 4H). 質量分析 (ESI, m/z): C22H24N4O3Sに対する予測値425.2 (M+H)、実測値 425.6.
［実施例３６］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-4-ピペリジン-4-イル-フェニル]-アミド トリフルオロ酢酸塩
a) 2-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5,5-ジメチル-[1,3,2]ジオキサボリナン
トリフルオロメタンスルホン酸3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イルエステル (実施例35、段階(a)で調製したような、500 mg、2.01 ミリモル)、ビス(ネオペンチルグリコラト)
ジボロン(478mg、 2.11 ミリモル)、 Pd(dppf)Cl2 (147 mg、 0.20 ミリモル) 及び KOAc
(592 mg、6.03 ミリモル)の混合物（ 8 mL の 1,4-ジオキサン中）を80 ℃ 、Ar下で8 時間撹拌し、次にRTに冷却した。 50 mL の EtOAcで処理後、混合物をH2O(2 x 10 mL)、 生理食塩水 (10 mL) で洗浄し、乾燥した (Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去後、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(0-5 % EtOAc/DCM) にかけると、無色の油として351 mg (82 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 6.62 (m, 1H),
3.63 (s, 4H), 3.21 (m, 2H), 2.68(t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.37 (m, 2H), 0.96 (s, 6H). 質量分析(ESI, m/z): C10H17BO2Sに対する予測値213.1 (M+H)、実測値 213.1.
b) 4-[4-アミノ-3-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
ジボロン(478mg、 2.11 ミリモル)、 Pd(dppf)Cl2 (147 mg、 0.20 ミリモル) 及び KOAc
(592 mg、6.03 ミリモル)の混合物（ 8 mL の 1,4-ジオキサン中）を80 ℃ 、Ar下で8 時間撹拌し、次にRTに冷却した。 50 mL の EtOAcで処理後、混合物をH2O(2 x 10 mL)、 生理食塩水 (10 mL) で洗浄し、乾燥した (Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去後、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(0-5 % EtOAc/DCM) にかけると、無色の油として351 mg (82 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 6.62 (m, 1H),
3.63 (s, 4H), 3.21 (m, 2H), 2.68(t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.37 (m, 2H), 0.96 (s, 6H). 質量分析(ESI, m/z): C10H17BO2Sに対する予測値213.1 (M+H)、実測値 213.1.
b) 4-[4-アミノ-3-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-(4-アミノ-3-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例13、段階 (c)で調製したような、200 mg、 0.563 ミリモル)、 2-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-5,5-ジメチル-[1,3,2]ジオキサボリナン(前段階で調製したような、131 mg、 0.619 ミリモル) 及び Pd(PPh3)4 (65 mg、0.056ミリモル)の混合物（ 5 mL の 1,4-ジオキサン中）に2.0 Mの Na2CO3 水溶液 (2.25 mL、4.5ミリモル)を添加した。生成された混合物を80 ℃ 、Ar下で 7 時間撹拌し、次にRTに冷却した。50 mL の EtOAcで処理後、混合物をH2O(3 x 15 mL)、生理食塩水 (20 mL) で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。 溶媒を減圧下除去後、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(15-30 % EtOAc/ヘキサン) にかけると無色の油として141 mg (67 %) の主題化合物を与えた。1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 6.91 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.81 (d, 1H, J =2.2 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.91 (m, 1H), 4.22 (br s, 2H), 3.66 (br s,2H), 3.29-3.31 (m, 2H), 2.87 (dd, 2H, J = 5.7, 5.7 Hz), 2.77 (m, 2H), 2.47-2.56(m, 3H), 1.78 (d, 2H, J = 12.6 Hz), 1.50-1.63 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). 質量分析(ESI,m/z): C21H30N2O2Sに対する予測値375.2 (M+H)、実測値 375.2.
c) 4-[4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
c) 4-[4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-[4-アミノ-3-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-フェニル]-ピペリジン-1-カル
ボン酸tert-ブチルエステル(前段階で調製されたような、45mg、 0.12 ミリモル)、 カリウム4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボキシレート(実施例3、段階(d)で調製したような、 44 mg、 0.144 ミリモル)及び PyBroP (67 mg、 0.144 ミリモル) の混合物（ 2 mL の DMF中）にDIEA(42 μL、 0.24ミリモル)を添加した。生成された混合物をRT、Ar下で4 時間撹拌した。30 mL の EtOAcで処理後、混合物をH2O(3 x 10 mL)、生理食塩水(10 mL) で洗浄し、乾燥した (Na2SO4)。 減圧下で溶媒を除去後、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(1-2 % EtOAc/DCM) にかけると、淡黄色の油として64 mg (85 %) の主題化合物を与えた。1H-NMR (CDCl3;400
MHz): δ 9.51 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H,J =
8.5, 2.1 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.00 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.25(br s, 2H), 3.66 (t, 2H, J = 8.2), 3.42 (m, 2H), 2.93 (dd, 2H, J = 5.7, 5.7Hz), 2.79 (m, 2H), 2.63 (dddd, 1H, J = 12.3, 12.3, 3.3, 3.3 Hz), 2.49-2.56 (m,2H), 1.82(d, 2H, J = 12.8 Hz), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.97 (t, 2H, J= 8.2 Hz), 0.00 (s, 9H).
d) 4-[4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
ボン酸tert-ブチルエステル(前段階で調製されたような、45mg、 0.12 ミリモル)、 カリウム4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボキシレート(実施例3、段階(d)で調製したような、 44 mg、 0.144 ミリモル)及び PyBroP (67 mg、 0.144 ミリモル) の混合物（ 2 mL の DMF中）にDIEA(42 μL、 0.24ミリモル)を添加した。生成された混合物をRT、Ar下で4 時間撹拌した。30 mL の EtOAcで処理後、混合物をH2O(3 x 10 mL)、生理食塩水(10 mL) で洗浄し、乾燥した (Na2SO4)。 減圧下で溶媒を除去後、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(1-2 % EtOAc/DCM) にかけると、淡黄色の油として64 mg (85 %) の主題化合物を与えた。1H-NMR (CDCl3;400
MHz): δ 9.51 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H,J =
8.5, 2.1 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.00 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.25(br s, 2H), 3.66 (t, 2H, J = 8.2), 3.42 (m, 2H), 2.93 (dd, 2H, J = 5.7, 5.7Hz), 2.79 (m, 2H), 2.63 (dddd, 1H, J = 12.3, 12.3, 3.3, 3.3 Hz), 2.49-2.56 (m,2H), 1.82(d, 2H, J = 12.8 Hz), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.97 (t, 2H, J= 8.2 Hz), 0.00 (s, 9H).
d) 4-[4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
3-クロロペルオキシ安息香酸(91mg、 0.404 ミリモル、 77 %)の溶液（ 1 mL の DCM 中）を4-[4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(前段階で調製したような、120 mg、 0.192 ミリモル)（ 3 mL の DCM中）に -78 ℃ 、Ar下で緩徐に添加した。混合物を- 78 ℃ で15分間撹拌し、 次にRTに暖めた。 40 mL の EtOAcで処理後、 混合物を15 % Na2SO3 (5mL)、 飽和NaHCO3 水溶液 (2 x 10 mL)、 H2O (10 mL)、生理食塩水 (10 mL) で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。減圧下で溶媒を除去後、残渣をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー (2-10 %EtOAc/DCM) にかけると、無色の油として85 mg (67 %)の主題化合物を与えた。 1H-NMR (CDCl3;400 MHz): δ 9.23 (s, 1H), 8.03 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H,J = 8.3, 2.0 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.93 (s, 2H), 5.75 (t, 1H, J = 4.1Hz), 4.25 (br s, 2H), 3.86 (br s, 2H), 3.66 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.29 (t, 2H, J= 6.3 Hz), 3.03 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 2.74-2.86 (m, 2H), 2.64 (dddd, 1H,
J =12.3, 12.3, 3.3, 3.3 Hz), 1.82 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.49(s, 9H), 0.98 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.01 (s, 9H). 質量分析(ESI, m/z): C32H45N5O6SSiに対する予測値656.3 (M+H)、実測値656.7.
e) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-4-ピペリジン-4-イル-フェニル]-アミド、トリフルオロ酢酸塩
J =12.3, 12.3, 3.3, 3.3 Hz), 1.82 (d, 2H, J = 12.3 Hz), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.49(s, 9H), 0.98 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.01 (s, 9H). 質量分析(ESI, m/z): C32H45N5O6SSiに対する予測値656.3 (M+H)、実測値656.7.
e) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-4-ピペリジン-4-イル-フェニル]-アミド、トリフルオロ酢酸塩
4-[4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(前段階で調製したような、81mg、 0.123 ミリモル)の溶液（ 6 mL の DCM 中）に0.20 mL の EtOH 、次に2 mL の TFAを添加した。生成された溶液をRT で3 時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去すると白色の固体として64 mg (96 %) の主題化合物を与えた。1H-NMR (CD3OD;400 MHz): δ 8.02 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.29 (dd, 1H, J = 8.3, 2.0Hz), 7.21 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.71 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 3.83 (br s, 2H), 3.51(d, 2H, J = 12.4 Hz), 3.33
(t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.15 (td, 2H, J = 13.1, 2.6Hz), 3.01 (m, 2H), 2.94 (dddd, 1H, J = 12.2, 12.2, 3.5, 3.5 Hz), 2.08 (d, 2H, J= 12.9 Hz), 1.91 (m, 2H, J = 13.3, 13.3, 13.3, 3.8 Hz). 質量分析(ESI,m/z): C21H23N5O3Sに対する予測値426.2 (M+H)、実測値 426.2.
［実施例３７］
(t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.15 (td, 2H, J = 13.1, 2.6Hz), 3.01 (m, 2H), 2.94 (dddd, 1H, J = 12.2, 12.2, 3.5, 3.5 Hz), 2.08 (d, 2H, J= 12.9 Hz), 1.91 (m, 2H, J = 13.3, 13.3, 13.3, 3.8 Hz). 質量分析(ESI,m/z): C21H23N5O3Sに対する予測値426.2 (M+H)、実測値 426.2.
［実施例３７］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-アミド
RT の4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-4-ピペリジン-4-イル-フェニル]-アミド トリフルオロ酢酸塩(実施例36、段階(e)で調製したような、 62 mg、 0.115 ミリモル)の懸濁物（ 4 mL の
1:1 DCM/DMF中）に DIEA (60 μL、0.345 ミリモル)を添加した。混合物を5分間撹拌し、次に無水酢酸 (11 μL、 0.121 ミリモル) を混合物に緩徐に添加し、生成された混合物をRT で0.5 時間撹拌した。40 mL の EtOAcで処理後、混合物をH2O (2 x 20 mL)で洗浄した。水層をEtOAc (4 x10 mL)で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー (1-4 % MeOH/DCM) により精製すると、白色の固体として50.9mg (95 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ13.0 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 2.3 Hz),7.26 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.77 (t, 1H, J = 4.3Hz), 4.84 (dt, 1H, J = 13.3, 2.1 Hz), 4.00 (dt, 1H, J = 13.3, 2.1 Hz), 3.89 (brs, 2H), 3.3
1 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.23 (td, 1H, J = 13.2, 2.5 Hz), 3.02 (m,2H), 2.77 (dddd,
1H, J = 11.9, 11.9, 3.4, 3.4 Hz), 2.68 (ddd, 1H, J = 12.6,12.6, 2.9 Hz), 2.18 (s, 3H), 1.70-1.97 (m, 4H). 質量分析(ESI, m/z): C23H25N5O4Sに対する予測値468.2 (M+H)、実測値 468.1.
［実施例３８ａ］
1:1 DCM/DMF中）に DIEA (60 μL、0.345 ミリモル)を添加した。混合物を5分間撹拌し、次に無水酢酸 (11 μL、 0.121 ミリモル) を混合物に緩徐に添加し、生成された混合物をRT で0.5 時間撹拌した。40 mL の EtOAcで処理後、混合物をH2O (2 x 20 mL)で洗浄した。水層をEtOAc (4 x10 mL)で抽出した。合わせた有機層を真空濃縮した。残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー (1-4 % MeOH/DCM) により精製すると、白色の固体として50.9mg (95 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ13.0 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 2.3 Hz),7.26 (dd, 1H, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.77 (t, 1H, J = 4.3Hz), 4.84 (dt, 1H, J = 13.3, 2.1 Hz), 4.00 (dt, 1H, J = 13.3, 2.1 Hz), 3.89 (brs, 2H), 3.3
1 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.23 (td, 1H, J = 13.2, 2.5 Hz), 3.02 (m,2H), 2.77 (dddd,
1H, J = 11.9, 11.9, 3.4, 3.4 Hz), 2.68 (ddd, 1H, J = 12.6,12.6, 2.9 Hz), 2.18 (s, 3H), 1.70-1.97 (m, 4H). 質量分析(ESI, m/z): C23H25N5O4Sに対する予測値468.2 (M+H)、実測値 468.1.
［実施例３８ａ］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例14、段階 (b)で調製したような、 655
mg、 1.30 ミリモル)の混合物（ 15 mL のDCM 中) を0 ℃ に冷却し、DIEA (0.92 mL、5.2 ミリモル) を添加した。次に ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩(211 mg、 1.3 モル) を10分間にわたり分割添加した。反応混合物を0℃ で 30 分間撹拌し、RT に放置して暖め、2 時間撹拌した。溶媒を真空除去し、生成された残渣を生理食塩水及びDCM間に分配した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮した。得られた残渣をシリカ上で精製すると (5 % MeOH: DCM) 白色の固体として432 mg (70 %) の主題化合物を得た。1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 9.49 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.70 (s,1H), 7.12 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.01 (s, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.75 (d, 1H, J= 13.4 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 3.57 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.18 (d, 1H,J = 14.2 Hz), 3.12 (td, 1H, J = 13.3, 2.4 Hz), 2.73 (dddd, 1H, J = 11.9, 11.9,3.8, 3.8 Hz), 2.65 (ddd, 1H, J = 13.3, 13.3, 2.4 Hz), 2.40 (s, 6H), 2.18-2.32(m, 4H), 1.60-1.98 (m, 8H). 質量分析(ESI, m/z): C26H32N6O2に対する予測値461.3 (M+H)、実測値 461.2.
［実施例３８ｂ］
mg、 1.30 ミリモル)の混合物（ 15 mL のDCM 中) を0 ℃ に冷却し、DIEA (0.92 mL、5.2 ミリモル) を添加した。次に ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩(211 mg、 1.3 モル) を10分間にわたり分割添加した。反応混合物を0℃ で 30 分間撹拌し、RT に放置して暖め、2 時間撹拌した。溶媒を真空除去し、生成された残渣を生理食塩水及びDCM間に分配した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮した。得られた残渣をシリカ上で精製すると (5 % MeOH: DCM) 白色の固体として432 mg (70 %) の主題化合物を得た。1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 9.49 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.70 (s,1H), 7.12 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.01 (s, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.75 (d, 1H, J= 13.4 Hz), 4.13 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 3.57 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 3.18 (d, 1H,J = 14.2 Hz), 3.12 (td, 1H, J = 13.3, 2.4 Hz), 2.73 (dddd, 1H, J = 11.9, 11.9,3.8, 3.8 Hz), 2.65 (ddd, 1H, J = 13.3, 13.3, 2.4 Hz), 2.40 (s, 6H), 2.18-2.32(m, 4H), 1.60-1.98 (m, 8H). 質量分析(ESI, m/z): C26H32N6O2に対する予測値461.3 (M+H)、実測値 461.2.
［実施例３８ｂ］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド
実施例38aのHPLC精製はまた、少量の4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-ア
ミドを与えた。 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.92(s, 1H), 7.07 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz),5.73-5.68 (m, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H),2.81-2.70 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.22-2.13 (m, 4H), 1.88-1.66 (m, 6H),1.66-1.46 (m, 2H). 質量分析(ESI, m/z): C25H30N6O2に対する予測値447.2 (M+H)、実測値 447.3.
［実施例３９］
ミドを与えた。 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.02 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.92(s, 1H), 7.07 (dd, 1H, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 2.4 Hz),5.73-5.68 (m, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H),2.81-2.70 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.22-2.13 (m, 4H), 1.88-1.66 (m, 6H),1.66-1.46 (m, 2H). 質量分析(ESI, m/z): C25H30N6O2に対する予測値447.2 (M+H)、実測値 447.3.
［実施例３９］
4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
a) 4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド、トリフルオロ酢酸塩
4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例14、段階(a)で調製したような、 81 mg、 0.123 ミリモル)の溶液（
18 mL の DCM 中）に1 mL の EtOH 、次に5 mLの TFA を 0 ℃で添加した。生成された溶液をRT で 0.5 時間撹拌し、20 mL の EtOH 、次に20 mL の n-PrOH 及び 5 mL のH2Oで処理し、次に混合物を減圧下濃縮すると、わずかに黄色の固体を与えた。化合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (2-4% MeOH/DCM) にかけると白色の固体として 0.87 g (85 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 9.70 (s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H),8.29 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.03(d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.95 (s, 2H), 5.83 (m, 1H), 3.66 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.55(d, 2H, J = 12.3 Hz), 2.95-3.11 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.18-2.33 (m, 4H),1.99-2.15 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), 0.97 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 0.00 (s, 9H). 質量分析(ESI,m/z): C28H39N5O2Siに対する予測値 506.3(M+H),、実測値 506.1.
b) 4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
18 mL の DCM 中）に1 mL の EtOH 、次に5 mLの TFA を 0 ℃で添加した。生成された溶液をRT で 0.5 時間撹拌し、20 mL の EtOH 、次に20 mL の n-PrOH 及び 5 mL のH2Oで処理し、次に混合物を減圧下濃縮すると、わずかに黄色の固体を与えた。化合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー (2-4% MeOH/DCM) にかけると白色の固体として 0.87 g (85 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 9.70 (s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H),8.29 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.13 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.03(d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.95 (s, 2H), 5.83 (m, 1H), 3.66 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 3.55(d, 2H, J = 12.3 Hz), 2.95-3.11 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.18-2.33 (m, 4H),1.99-2.15 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), 0.97 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 0.00 (s, 9H). 質量分析(ESI,m/z): C28H39N5O2Siに対する予測値 506.3(M+H),、実測値 506.1.
b) 4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩(前段階で調製したような、116 mg、 0.192 ミリモル)及びDIEA (134 μL、 0.770 ミリモル)の溶液（ 4 mL の DCM中）をトリホスゲン(23mg、 0.0768ミリモル)の溶液（ 4 mL のDCM中）に-78 ℃ で Ar下で緩徐に添加した。混合物を-78 ℃ で 15 分間撹拌し、RTに暖め、そして15 分間撹拌し、再度 -78 ℃ に冷却した。2-アミノ-エタノ−ル(350μL、 5.77 ミリモル)の懸濁物（ 4 mL の THF中）を添加し、生成された混合物をRTに暖め、Ar下で20 時間撹拌した。100 mL のEtOAcで処理後、混合物をH2O (3 x 20 mL)、生理食塩水 (20 mL) で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を真空除去し、次にシリカゲル上で残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10 % EtOAc/DCM 、次に 5 % MeOH/DCM) にかけると、無色の油として95 mg (83 %) の主題化合物を与えた。1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 9.68 (s,
1H), 8.25 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.77 (s,1H), 7.12 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.94 (s, 2H),5.83 (m, 1H), 4.96 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.11
(d, 2H, J = 13.3 Hz), 3.75 (ddd,2H, J = 4.4 Hz), 3.66 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 3.44
(ddd, 2H, J = 5.0 Hz), 3.36 (t,1H, J = 4.6 Hz), 2.91 (ddd, 2H, J = 13.0, 2.2 Hz), 2.66 (dddd, 1H, J = 12.2,12.2, 3.3, 3.3 Hz), 2.18-2.33 (m, 4H), 1.75-1.91 (m,
6H), 1.67 (dddd, 2H, J =12.9, 12.9, 12.9, 4.0 Hz ), 0.97 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 0.00 (s, 9H). 質量分析(ESI,m/z): C31H44N6O4Siに対する予測値 593.3(M+H)、実測値 593.1.
c) 4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
1H), 8.25 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.77 (s,1H), 7.12 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.94 (s, 2H),5.83 (m, 1H), 4.96 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.11
(d, 2H, J = 13.3 Hz), 3.75 (ddd,2H, J = 4.4 Hz), 3.66 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 3.44
(ddd, 2H, J = 5.0 Hz), 3.36 (t,1H, J = 4.6 Hz), 2.91 (ddd, 2H, J = 13.0, 2.2 Hz), 2.66 (dddd, 1H, J = 12.2,12.2, 3.3, 3.3 Hz), 2.18-2.33 (m, 4H), 1.75-1.91 (m,
6H), 1.67 (dddd, 2H, J =12.9, 12.9, 12.9, 4.0 Hz ), 0.97 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 0.00 (s, 9H). 質量分析(ESI,m/z): C31H44N6O4Siに対する予測値 593.3(M+H)、実測値 593.1.
c) 4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド(前段階で調製されたような、95 mg、 0.16 ミリモル) の溶液（ 3 mL の DCM中）に0.10 mL のEtOH、次に1.0 mL の TFAを添加した。生成された溶液をRT
で 6 時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、次に残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(2-8 % MeOH/DCM) にかけると、白色の固体として68 mg (92 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR(CD3OD; 400 MHz): δ 8.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.00 (s, 1H),
7.15(dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 5.79 (m, 1H), 4.15 (dd, 2H, J = 13.3, 1.1 Hz), 3
.61(t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.27-3.32 (m, 2H), 2.90 (ddd, 2H, J = 13.0, 13.0, 2.5 Hz),2.73 (dddd, 1H, J = 12.1, 12.1, 2.6, 2.6 Hz), 2.26 (m, 4H), 1.73-1.88 (m, 6H),1.62 (dddd, 2H, J = 12.6, 12.6, 12.6, 4.0 Hz ). 質量分析(ESI, m/z): C25H30N6O3に対する予測値463.2 (M+H)、実測値 463.2.
［実施例４０］
で 6 時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、次に残渣をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィー(2-8 % MeOH/DCM) にかけると、白色の固体として68 mg (92 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR(CD3OD; 400 MHz): δ 8.09 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.00 (s, 1H),
7.15(dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 5.79 (m, 1H), 4.15 (dd, 2H, J = 13.3, 1.1 Hz), 3
.61(t, 2H, J = 5.9 Hz), 3.27-3.32 (m, 2H), 2.90 (ddd, 2H, J = 13.0, 13.0, 2.5 Hz),2.73 (dddd, 1H, J = 12.1, 12.1, 2.6, 2.6 Hz), 2.26 (m, 4H), 1.73-1.88 (m, 6H),1.62 (dddd, 2H, J = 12.6, 12.6, 12.6, 4.0 Hz ). 質量分析(ESI, m/z): C25H30N6O3に対する予測値463.2 (M+H)、実測値 463.2.
［実施例４０］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド
a) メタンスルホン酸2-メタンスルホニル-エチルエステル
0 ℃のメタンスルホニルクロリド(484 mg、 4.23 ミリモル) の溶液（ 15 mL の DCM中）に 2-メタンスルホニル-エタノ−ル(500 mg、 4.03 ミリモル)（ 10mL の DCM中）、次にDIEA (1.05 mL、 6.05 ミリモル)を Ar下で添加した。混合物をRT に暖め、Ar下で20 時間撹拌した。混合物を100mL の EtOAc で処理し、H2O (3 x 20 mL)、生理食塩水 (20 mL) で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒の真空除去により褐色の油として534mg (66 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ4.67 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.46 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 3.11 (s, 3H), 3.04 (s, 3H).
b) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド
b) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド
RT における4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例14、段階 (b)で調製したような、 85 mg、 0.174 ミリモル) 及び DIEA (91μL、 0.521 ミリモル)の溶液（3 mL の DCM中）に2- メタンスルホン酸2-メタンスルホニル-エチルエステル(前段階で調製したような、42 mg、 0.208 ミリモル)を添加した。生成された混合物をRTで 3 時間撹拌し
た。50 mL の EtOAcで処理後、混合物をH2O (2 x 20 mL)、生理食塩水 (10 mL) で洗浄し、乾燥した (Na2SO4)。溶媒の真空除去、次にシリカゲル上の残渣のフラッシュクロマトグラフィー (1-3% MeOH/DCM) により白色の固体として54 mg (65 %) の主題化合物を与えた。1H-NMR (CDCl3;400 MHz): δ 9.54 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.85 (m, 1H), 3.21
(t, 1H, J = 6.5Hz), 3.09 (s, 3H), 3.02-3.11 (m, 2H), 2.92 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.52 (dddd, 1H,J = 12.1, 12.1, 3.3, 3.3 Hz), 2.18-2.34 (m, 4H), 2.18 (t, 2H, J =
10.8 Hz),1.64-1.94 (m, 8H ). 質量分析 (ESI, m/z): C25H31N5O3Sに対する予測値482.2 (M+H)、実測値 482.2.
た。50 mL の EtOAcで処理後、混合物をH2O (2 x 20 mL)、生理食塩水 (10 mL) で洗浄し、乾燥した (Na2SO4)。溶媒の真空除去、次にシリカゲル上の残渣のフラッシュクロマトグラフィー (1-3% MeOH/DCM) により白色の固体として54 mg (65 %) の主題化合物を与えた。1H-NMR (CDCl3;400 MHz): δ 9.54 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H,J = 8.4, 2.0 Hz), 7.04 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.85 (m, 1H), 3.21
(t, 1H, J = 6.5Hz), 3.09 (s, 3H), 3.02-3.11 (m, 2H), 2.92 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 2.52 (dddd, 1H,J = 12.1, 12.1, 3.3, 3.3 Hz), 2.18-2.34 (m, 4H), 2.18 (t, 2H, J =
10.8 Hz),1.64-1.94 (m, 8H ). 質量分析 (ESI, m/z): C25H31N5O3Sに対する予測値482.2 (M+H)、実測値 482.2.
以下の化合物を記載のような実施例に従って調製した。
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミドトリフルオロ酢酸塩(実施例14、段階 (b)で調製したような、 75.0 mg、 0.15 ミリモル)の溶液（ 10 mL のCH2Cl2 中)をEt3N (64.1 mL、 0.46 ミリモル)で処理し、0 °Cに冷却した。混合物をニコチノイルクロリド塩酸塩 (0.030 g、 0.17 ミリモル)で処理し、0 °C で 15 分間、次に室温で17 時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に直接吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc中10 % MeOH )により白色の固体として主題化合物(61.0 mg, 83 %)を与えた。 1H-NMR (CDCl3;400 MHz): δ 9.
51 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.70-8.66 (m, 1H), 8.32 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.17 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.87-5.82 (m, 1H), 4.98-4.87 (m, 1H), 3.94-3.84(m, 1H), 3.29-3.18 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.34-2.20 (m,4H), 1.94-1.72 (m, 9H). LC-MS (ESI, m/z): C28H28N6O2に対する予測値481.2 (M+H)、実測値 481.3.
［実施例４４］
51 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.70-8.66 (m, 1H), 8.32 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.17 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.87-5.82 (m, 1H), 4.98-4.87 (m, 1H), 3.94-3.84(m, 1H), 3.29-3.18 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.34-2.20 (m,4H), 1.94-1.72 (m, 9H). LC-MS (ESI, m/z): C28H28N6O2に対する予測値481.2 (M+H)、実測値 481.3.
［実施例４４］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-{1-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-アセチル]-ピペリジン-4-イル}-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩
a) [2-(4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
N-BOC-グリシン(0.29 g、 1.63 ミリモル) の溶液（ 10 mL のCH2Cl2 中)をDIEA (0.85
mL、4.90 ミリモル)、 HOBt (0.26 g、 1.96ミリモル)及び EDCI (0.38 g、 1.96 ミリモル)で処理した。混合物を室温で10 分間撹拌し、4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩 (実施例14、段階 (b)で調製したような、 0.80 g、1.63ミリモル)の懸濁物（ 20 mL
のCH2Cl2 中)に添加した。溶液を室温で17時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中50 % EtOAc) により白色の固体として主題化合物(0.41 g, 47 %)を与えた。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 9.53 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J
= 8.4 Hz),7.80-7.78 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.00 (s, 1H), 5.83 (br s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 3.96-3.85(m, 2H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.29 (br s, 2H), 2.22 (br s,2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.44 (s,9H). LC-MS
(ESI, m/z): C29H36N6O4に対する予測値533.3 (M+H)、実測値 532.9.
b) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {4-[1-(2-アミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミドトリフルオロ酢酸塩
mL、4.90 ミリモル)、 HOBt (0.26 g、 1.96ミリモル)及び EDCI (0.38 g、 1.96 ミリモル)で処理した。混合物を室温で10 分間撹拌し、4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩 (実施例14、段階 (b)で調製したような、 0.80 g、1.63ミリモル)の懸濁物（ 20 mL
のCH2Cl2 中)に添加した。溶液を室温で17時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中50 % EtOAc) により白色の固体として主題化合物(0.41 g, 47 %)を与えた。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 9.53 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J
= 8.4 Hz),7.80-7.78 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.00 (s, 1H), 5.83 (br s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 4.78-4.68 (m, 1H), 3.96-3.85(m, 2H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.29 (br s, 2H), 2.22 (br s,2H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.44 (s,9H). LC-MS
(ESI, m/z): C29H36N6O4に対する予測値533.3 (M+H)、実測値 532.9.
b) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {4-[1-(2-アミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミドトリフルオロ酢酸塩
[2-(4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-イル)-2-オキソ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(前段階で調製したような、0.41 g、0.77ミリモル)の溶液（ 20 mL のCH2Cl2 中)をEtOH (0.2 mL) 及びTFA (6 mL)で処理した。混合物を室温で45 分間撹拌し、溶媒を真空蒸発させた。粗物質を次の段階に直接使用した。 LC-MS (ESI,m/z): C24H28N6O2 に対する予測値433.2 (M+H)、実測値433.2.
c) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-{1-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-アセチル]-ピペリジン-4-イル}-フェニル)-アミドトリフルオロ酢酸塩
c) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-{1-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-アセチル]-ピペリジン-4-イル}-フェニル)-アミドトリフルオロ酢酸塩
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {4-[1-(2-アミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミドトリフルオロ酢酸塩 (前段階で調製したような、0.42 g、 0.77 ミリモル)の懸濁物（ 20 mL のCH2Cl2中) をNa(OAc)3BH (0.33
g、 1.54 ミリモル)及び固形のグリオキサル (44.6 mg、 0.77 ミリモル)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を真空下蒸発させた。残渣をMeOHに取り込み、固体を濾去し、濾液を真空濃縮した。逆相HPLC (C-18 カラム) (30分間にわたり、0.1 % TFA を含む水中20 % から 60 % のアセトニトリル)により白色の固体として主題化合物(83 mg, 19 % ２段階分)を与えた。 1H-NMR(CD3OD; 400 MHz): δ 8.16-8.09 (m, 1H), 8.05-8.01
(m, 1H), 7.22-7.15(m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 5.84-5.79 (m, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.24-3.91 (m,2H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.28 (br s, 4H),1.98-1.89 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 4H), 1.76-1.57 (m, 2H). LC-MS (ESI,m/z): C26H32N6O3 に対する予測値477.2(M+H)、実測値 477.2.
［実施例４５］
g、 1.54 ミリモル)及び固形のグリオキサル (44.6 mg、 0.77 ミリモル)で処理した。混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を真空下蒸発させた。残渣をMeOHに取り込み、固体を濾去し、濾液を真空濃縮した。逆相HPLC (C-18 カラム) (30分間にわたり、0.1 % TFA を含む水中20 % から 60 % のアセトニトリル)により白色の固体として主題化合物(83 mg, 19 % ２段階分)を与えた。 1H-NMR(CD3OD; 400 MHz): δ 8.16-8.09 (m, 1H), 8.05-8.01
(m, 1H), 7.22-7.15(m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 5.84-5.79 (m, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.24-3.91 (m,2H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.28 (br s, 4H),1.98-1.89 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 4H), 1.76-1.57 (m, 2H). LC-MS (ESI,m/z): C26H32N6O3 に対する予測値477.2(M+H)、実測値 477.2.
［実施例４５］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-{1-[2-(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ-アセチル]-ピペリジン-4-イル}-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-{1-[2-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-アセチル]-ピペリジン-4-イル}-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩 (実施例44、段階(c)で調製したような、 50.0 mg、 0.085 ミリモル)の溶液（ 3 mL のMeOH 中)をNa(OAc)3BH (39.5mg、 0.19 ミリモル) 及び ホルムアルデヒド37 %水溶液 (8.2 mL、0.10ミリモル)で処理した。混合物を室温で5.5 時間撹拌し、溶媒を真空下除去した。逆相HPLC (C-18 カラム) (30分間にわたり0.1 % TFAを含む水中10% 〜 50 %
アセトニトリル)により白色の固体として主題化合物 (19.5 mg, 47 %) を与えた。 1H-NMR(CD3OD; 400 MHz): δ 8.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.02 (s, 1H),7.19 (dd, 1H, J =
8.4, 2.0 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.0 Hz),5.84-5.79 (m, 1H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.39-4.23 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 1H),3.31-3.21 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 6H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 4H),2.00-1.90 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 5H), 1.78-1.59 (m, 2H). LC-MS (ESI,m/z): C27H34N6O3 に対する予測値491.3(M+H)、実測値 491.2.
［実施例４６］
アセトニトリル)により白色の固体として主題化合物 (19.5 mg, 47 %) を与えた。 1H-NMR(CD3OD; 400 MHz): δ 8.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.02 (s, 1H),7.19 (dd, 1H, J =
8.4, 2.0 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.0 Hz),5.84-5.79 (m, 1H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.39-4.23 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 1H),3.31-3.21 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 6H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 4H),2.00-1.90 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 5H), 1.78-1.59 (m, 2H). LC-MS (ESI,m/z): C27H34N6O3 に対する予測値491.3(M+H)、実測値 491.2.
［実施例４６］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-(1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-アミドトリフルオロ酢酸塩
a) 5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
LDA(23.4 mL、 35.1 ミリモル、シクロヘキサン中1.5 M)の溶液（ 50 mL のTHF中) をAr下で-78 °Cに冷却した。溶液を3-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステ
ル (5.00 g、25.1 ミリモル) 溶液（15 mL のTHF 中）を滴下処理し、15 分間撹拌した。混合物を1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンイミド(12.5 g、 35.1 ミリモル) 溶液（ 40 mLの THF中)で処理した。混合物を室温に放置して暖め、2.5時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、Et2Oで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン中5 % EtOAc ) により主題化合物 (2.45 g, 30 %)を無色の油として与えた。 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 5.97-5.89 (m, 1H), 4.09-4.01(m, 2H), 3.54-3.45 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LC-MS (ESI,m/z): C11H16F3NO5S
に対する予測値332.1(M+H)、実測値 332.1.
b) 5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ル (5.00 g、25.1 ミリモル) 溶液（15 mL のTHF 中）を滴下処理し、15 分間撹拌した。混合物を1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンイミド(12.5 g、 35.1 ミリモル) 溶液（ 40 mLの THF中)で処理した。混合物を室温に放置して暖め、2.5時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、Et2Oで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン中5 % EtOAc ) により主題化合物 (2.45 g, 30 %)を無色の油として与えた。 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 5.97-5.89 (m, 1H), 4.09-4.01(m, 2H), 3.54-3.45 (m, 2H), 2.36-2.26 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). LC-MS (ESI,m/z): C11H16F3NO5S
に対する予測値332.1(M+H)、実測値 332.1.
b) 5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
PdCl2dppf(0.16 g、0.22 ミリモル)、 KOAc (2.18 g、22.2 ミリモル)、 4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-オクタメチル-[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](2.07 g、 8.13 ミリモル)及び dppf (0.12 g、 0.22 ミリモル) を丸底フラスコ中に入れ、フラスコをArでフラッシュした。5-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(前段階で調製されたような、2.45 g、7.40 ミリモル)の脱気溶液（70 mL のジオキサン中）をフラスコに添加し、80 °C に 16 時間加熱した。混合物をガラス質の漏斗を通して濾過して、固体のKOAcを濾去し、濾液を真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン中5 % EtOAc) により無色の油として主題化合物(1.62 g, 71 %) を与えた。 1H-NMR(CDCl3; 400 MHz): δ 6.69-6.60 (m, 1H), 3.98 (br s, 2H), 3.49-3.42(m, 2H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.27 (s, 12H). LC-MS (ESI,m/z): C18H28BNO4 に対する予測値310.2(M+H)、実測値 311.0.
c) 4-(4-ニトロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
c) 4-(4-ニトロ-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
主題化合物を実施例35、段階 (b)のSuzukiカップリング法により、 4-ニトロフェニルボロン酸 (167 mg、1.00 ミリモル) 及び4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例13、 段階 (a)で調製したような、 295 mg、 1.00 ミリモル)を使用して調製した。シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン中10 %EtOAc) により油としての主題化合物 (273 mg、 90 %) を与えた。1H-NMR (CDCl3;400 MHz): δ 8.19 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.50 (d, 2H, J = 8.8 Hz),6.23 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
d) 1-[4-(4-アミノ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン
d) 1-[4-(4-アミノ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン
4-(4-ニトロ-フェニルl)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(前段階で調製したような、304mg、1.00 ミリモル)の溶液（ 10 mL のDCM/TFAの1: 1混合物中) を室温で3 時間撹拌し、濃縮した。残渣を１晩真空下乾燥し、CH2Cl2(10 mL) 中に取り込み、0 oCに冷却した。この溶液にEt3N (280 μL、 2 ミリモル)、次に無水酢酸(102 μL、 1ミリモル)を滴下した。生成された混合物を0 oC で 1 時間撹拌し、室温に放置して暖めた。反応混合物を生理食塩水で洗浄し、有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。生成された生成物を実施例4、段階(d) と同様な方法を使用して還元すると、主題化合物 (143 mg、 65 %) を与えた。1H-NMR (CDCl3;400 MHz): δ 6.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.64 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.75 (m, 1H),3.93 (m, 1H), 3.13 (m, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.84 (m, 2H), 1.57 (m,2H).
e) 1-[4-(4-アミノ-3-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン
e) 1-[4-(4-アミノ-3-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン
1-[4-(4-アミノ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン(前段階で調製したような、0.36g、 1.66 ミリモル)の溶液（ 10 mL の CH2Cl2 中) を-78 °Cに冷却し、NBS (0.28 g、 1.58 ミリモル)の懸濁液（ 4 mL のCH2Cl2中)で処理した。反応物を室温に放置して暖め、30 分間撹拌した。反応物をCH2Cl2 で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。粗物質を次の反応に直接使用した。 LC-MS (ESI, m/z): C13H17BrN2Oに対する予測値297.1 (M+H)、実測値 297.1.
f) 5-[5-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-アミノ-フェニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
f) 5-[5-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-アミノ-フェニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例46、段階(b)で調製されたような、 0.62 g、 2.02 ミリモル) 及び 1-[4-(4-アミノ-3-ブロモ-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン(前段階で調製されたような、0.20g、 0.67 ミリモル) の溶液 （9 mL のトルエン:EtOH (2:1)中）を2.0 M のNa2CO3水溶液(2.7mL、 5.38 ミリモル) で処理し、Ar下で音波処理により脱気した。混合物を80 °Cに加熱し、Pd(PPh3)4(54 mg、0.05ミリモル)で処理し、80 °C で 4.5 時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮するとオフホワイトの固体として主題化合物 (0.25 g, 93 %) を与えた。LC-MS (ESI, m/z): C23H33N3O3に対する予測値422.2 (M+Na)、実測値 422.0.
g) 5-(5-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
g) 5-(5-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
5-[5-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-アミノ-フェニル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (前段階で調製したような、0.25 g、 0.63 ミリモル)の溶液（ CH2Cl2 中）をPyBroP(0.44 g、 0.94 ミリモル)及び 4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸、カリウム塩(実施例3、段階 (d)で調製したような、 0.21 g、 0.69 ミリモル)で処理した。生成されたスラリーを0 °Cに冷却し、DIEA (0.33 mL、 1.88 ミリモル)で処理した。氷浴を外し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応物をCH2Cl2 で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン中25-45
% EtOAc、次に100 % EtOAc) により白色の固体として主題化合物(399mg、98 %) を与えた。 LC-MS (ESI, m/z): C34H48N6O5Siに対する予測値649.4 (M+H)、実測値649.9.
h) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-(1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-アミドトリフルオロ酢酸塩
% EtOAc、次に100 % EtOAc) により白色の固体として主題化合物(399mg、98 %) を与えた。 LC-MS (ESI, m/z): C34H48N6O5Siに対する予測値649.4 (M+H)、実測値649.9.
h) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-(1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-アミドトリフルオロ酢酸塩
5-(5-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(前段階で調製したような、0.40 g、0.61 ミリモル)の溶液（ 20 mL の CH2Cl2 及び0.4mL の EtOH 中)をTFA (3 mL)で処理した。溶液を室温で0.5 時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をEtOH (25 mL) 中に即座に取り込み、5°C で 11 時間保存した。溶液を真空濃縮し、 残渣をCH2Cl2(20 mL) 及び EtOH (0.4 mL) に取り込み、次ににTFA (6 mL)で処理した。反応物を室温で2 時間撹拌し、溶媒を真空蒸発させた。逆相HPLC(C-18 カラム) (0.1 % TFAを含む水中10 〜 80 %のアセトニトリル、 30 分間)により白色の固体として主題化合物 (56.9 mg,22 %)を与えた。 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 8.06 (s, 1H),7.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.22 (s, 1H),6.10-6.03 (m, 1H), 4.74-4.64 (m, 2H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.95 (s, 2H),3.50-3.37 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 1H),2.62-2.53 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.78-1.54 (m, 2H). LC-MS (ESI, m/z): C23H26N6O2 に対する予測値419.2(M+H)、実測値 419.2.
［実施例４７］
［実施例４７］
(4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-イル)-酢酸トリフルオロ酢酸塩
フラスコに4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミドTFA 塩 (33 mg、 0.067ミリモルl) (実施例14、段階(b)で調製したような)、t-ブチルブロモアセテート(10 μL、 0.067ミリモルl)、 NEt3 (20μL、 0.135 ミリモル) 及び0.25 mL の DCM を充填し、25 oC で10 時間撹拌した。反応混合物を5g SPE カートリッジ(シリカ)に充填し、23mg (70 %) の (4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-イル)-酢酸tert-ブチルエステルを25% EtOAc/DCMで溶離した。この化合物を1 mL の DCM 及び 20 μL の EtOH 中に溶解し、 1 mL の TFA を添加し、反応物を25oC で3 時間撹拌した。主題化合物を12分間にわたり0.1 % TFA/H2O 中30-50 % CH3CNで溶離するRP-HPLC(C18)により精製すると10 mg (40 %) の白色の固体を与えた。 1H-NMR (400 MHz, CD3OD):δ 8.16 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 4.04.(s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.29 (m, 4H), 2.10 (m, 4H),1.82 (m, 4H). 質量分析(ESI, m/z): C24H27N5O3に対する予測値434.2 (M+H)、実測値 434.2.
［実施例４８］
［実施例４８］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{4-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチリル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩
a) [3-(4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩 (実施例14、段階 (b)で調製したような、 40.0 mg、0.0818 ミリモル)、 3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-酪酸 (J. Med. Chem., 34(2),633-642, (1991)、 21.4 mg、 0.0981 ミリモル) 及び PyBroP (55.0 mg、 0.0981 ミリモル)の混合物（ 2mL の ジクロロエタン 中)にDIEA (43 μL、 0.25 ミリモル)を添加し、生成された混合物をRT 、 Ar下で1 日間撹拌した。混合物をEtOAc(30 mL) で希釈し、H2O (2 x 10 mL)、 brine (10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、次に真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、 10-40 % EtOAc/ヘキサン) により精製すると無色の油として33.0mg (70 %) の主題化合物を与えた。質量分析 (ESI, m/z): C32H42N6O4に対する予測値575.3 (M+H)、実測値 574.8.
b) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{4-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチリル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩
b) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{4-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチリル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩
0 oCにおける [3-(4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-イル)-1,1-ジメチル-3-オキソ-プロピル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (33.0 mg、 0.0574ミリモル) (前段階で調製したよう
な)の溶液（ 3 mL の DCM 及び 0.10 mLの EtOH中）に1.0 mL のTFAを添加し、混合物をRT に暖め、3 時間撹拌した。反応物を3 mL の n-PrOH で希釈し、次に真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、3-8% MeOH/DCM) により精製すると白色の固体として33.5 mg (99 %) の主題化合物を与えた。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 13.3 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.57 (br s, 3H),8.26 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7 Hz), 6.98(d, 1H, J = 1.7 Hz), 5.78 (m, 1H), 4.67 (br d, 1H, J = 13.4 Hz), 3.88 (br d,1H, J = 13.4 Hz), 3.10 (m, 1H), 2.55-2.85 (m,
4H), 2.23 (m, 4H), 1.72-2.01 (m,8H), 1.50 (s, 6H). 質量分析 (ESI, m/z): C27H34N6O2に対する予測値475.3 (M+H)、実測値 475.1.
［実施例４９］
な)の溶液（ 3 mL の DCM 及び 0.10 mLの EtOH中）に1.0 mL のTFAを添加し、混合物をRT に暖め、3 時間撹拌した。反応物を3 mL の n-PrOH で希釈し、次に真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、3-8% MeOH/DCM) により精製すると白色の固体として33.5 mg (99 %) の主題化合物を与えた。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 13.3 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.57 (br s, 3H),8.26 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H, J = 8.6, 1.7 Hz), 6.98(d, 1H, J = 1.7 Hz), 5.78 (m, 1H), 4.67 (br d, 1H, J = 13.4 Hz), 3.88 (br d,1H, J = 13.4 Hz), 3.10 (m, 1H), 2.55-2.85 (m,
4H), 2.23 (m, 4H), 1.72-2.01 (m,8H), 1.50 (s, 6H). 質量分析 (ESI, m/z): C27H34N6O2に対する予測値475.3 (M+H)、実測値 475.1.
［実施例４９］
4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミドビストリフルオロ酢酸塩
a) 1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボン酸メチルエステル
0 ℃ におけるNaH(60% 分散物) (200 mg、 5.00 ミリモル)の懸濁物（ 5 mL のDMF中)に メチル-1H-1,2,4-トリアゾールカルボキシレート(635mg、 5.00 ミリモル)の溶液（ 5
mL の DMF中)を滴下した。生成された懸濁物を同温度で30 分間撹拌し、SEMCl (0.90 mL、 5.0 ミリモル)で処理した。生成された溶液をRTで 30 分間撹拌し、氷上に注入した。生成物をエーテル(3 x 20 mL)で抽出した。エーテル層を合わせ、乾燥し (Na2SO4)、真空濃縮した。得られた残渣をシリカ上クロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン) にかけると主題化合物(530 mg、 41 %)を得た。質量分析(ESI, m/z): C10H19N3O3Siに対する予測値258.1 (M+H)、実測値258.2.
b) 4-(3-シクロヘキシ-1-エニル-4-{[1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-[1,2,4-]トリアゾール-3-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
mL の DMF中)を滴下した。生成された懸濁物を同温度で30 分間撹拌し、SEMCl (0.90 mL、 5.0 ミリモル)で処理した。生成された溶液をRTで 30 分間撹拌し、氷上に注入した。生成物をエーテル(3 x 20 mL)で抽出した。エーテル層を合わせ、乾燥し (Na2SO4)、真空濃縮した。得られた残渣をシリカ上クロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン) にかけると主題化合物(530 mg、 41 %)を得た。質量分析(ESI, m/z): C10H19N3O3Siに対する予測値258.1 (M+H)、実測値258.2.
b) 4-(3-シクロヘキシ-1-エニル-4-{[1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-[1,2,4-]トリアゾール-3-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボン酸メチルエステル(前段階で調製されたような、257mg、 1.00ミリモル)の溶液 (2 mL の EtOH中)に 2 Nの KOH (0.5 mL、 1 ミリモル)を添加した。生成された溶液をRTで 20 分間撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣をエーテル (10 mL)に懸濁させ、5 分間音波処理した。次にエーテルを真空除去し、生成された残渣を4 時間乾燥すると1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボン酸カリウム塩(273mg、 97 %)を得て、それを何の更なる精製もせずに次の段階に直接使用した。
1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボン酸カリウム塩(前記で調製されたような、28 mg、 0.10 ミリモル)、 DIEA (34μL、 0.20 ミリモル)、 4-(4-アミノ-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例14、段階 (b)で調製したような、 35.6 mg、 0.100ミリモル)
及び PyBroP (69.9 mg、 0.150 ミリモル)の混合物 (2 mL の DCM中)をRT で 12 時間撹拌した。生成された混合物をDCM (5 mL) で希釈し、飽和NaHCO3 水溶液(10mL) 及び水 (10 mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4) 、真空濃縮した。生成物をシリカ上クロマトグラフィー(20-40 % EtOAc/ヘキサン) にかけると主題化合物(31.9 mg、 55 %)を得た。質量分析(ESI, m/z): C31H47N5O4Siに対する予測値481.2 (M-BOC+2H)、実測値481.2.
c) 4H-[1,2,4-]-トリアゾール-3-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミドビストリフルオロ酢酸塩
及び PyBroP (69.9 mg、 0.150 ミリモル)の混合物 (2 mL の DCM中)をRT で 12 時間撹拌した。生成された混合物をDCM (5 mL) で希釈し、飽和NaHCO3 水溶液(10mL) 及び水 (10 mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4) 、真空濃縮した。生成物をシリカ上クロマトグラフィー(20-40 % EtOAc/ヘキサン) にかけると主題化合物(31.9 mg、 55 %)を得た。質量分析(ESI, m/z): C31H47N5O4Siに対する予測値481.2 (M-BOC+2H)、実測値481.2.
c) 4H-[1,2,4-]-トリアゾール-3-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミドビストリフルオロ酢酸塩
4-(3-シクロヘキシ-1-エニル-4-{[1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-[1,2,4-]トリアゾール-3-カルボニル]-アミノ}-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (前記でで調製されたような、81.9 mg、 0.140ミリモル)の溶液(0.4 mLの DCM及び 13 μL のEtOH中)にTFA(0.13 mL)を添加した。生成された溶液をRT で 3 時間撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣を1 時間真空乾燥し、エーテル(10 mL)中に懸濁させ、5分間音波処理した。形成された固体を吸引濾過により濾取すると主題化合物 (56 mg、
68 %)を得た。 1H-NMR (CD3OD;400 MHz): δ 8.53 (br s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 8.4,2.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 5.83 (br s, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.98 (m,1H), 2.28 (m, 4H), 2.14(m, 2H), and 1.95-1.75
(m, 6H). 質量分析(ESI,m/z): C20H25N5Oに対する予測値 352.4 (M+H)、実測値 352.2.［実施例５０］
68 %)を得た。 1H-NMR (CD3OD;400 MHz): δ 8.53 (br s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.21 (dd, 1H, J = 8.4,2.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 5.83 (br s, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.98 (m,1H), 2.28 (m, 4H), 2.14(m, 2H), and 1.95-1.75
(m, 6H). 質量分析(ESI,m/z): C20H25N5Oに対する予測値 352.4 (M+H)、実測値 352.2.［実施例５０］
5-クロロ-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩
a) 5-クロロ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボン酸メチルエステル
0 ℃ におけるNaH(60% 分散物、53.9 mg、 1.34 ミリモル) の懸濁物(5 mL の DMF中) に、5-クロロ-1H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボン酸メチルエステル(Bull.Pharm. Sci., 20(1): 47-61, (1997)、 218 mg、 1.35 ミリモル)の溶液 (10 mLの DMF中)を滴下した。生成された懸濁液を同温度で30 分間撹拌し、次にSEMCl (0.24 mL、 1.4 ミリモル)で処理した。生成された溶液をRT で30 分間撹拌し、氷上に注入した。混合物をエーテル
(3 x 20 mL)で抽出し、エーテル層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮した。得られた残渣をシリカ (10% EtOAc/ヘキサン)上クロマトグラフィーにかけると主題化合物 (227 mg、 58 %)を得た。質量分析(ESI, m/z): C10H18ClN3O3Siに対する予測値292.0 及び 294.0 (M+H)、実測値 291.5 及び 293.6.
b) 4-(4-{[5-クロロ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
(3 x 20 mL)で抽出し、エーテル層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮した。得られた残渣をシリカ (10% EtOAc/ヘキサン)上クロマトグラフィーにかけると主題化合物 (227 mg、 58 %)を得た。質量分析(ESI, m/z): C10H18ClN3O3Siに対する予測値292.0 及び 294.0 (M+H)、実測値 291.5 及び 293.6.
b) 4-(4-{[5-クロロ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-(4-{[5-クロロ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボン酸メチルエステル(前記で調製されたような、227 mg、 0.780 ミリモル) の溶液(2 mL の EtOH中)に 2 Nの KOH (0.4 mL、 0.8 ミリモル)を添加した。生成された溶液をRTで 20 分間撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣をエーテル (10 mL) に懸濁させ、5 分間音波処理した。次にエーテルを除去し、生成された残渣を4 時間真空乾燥すると、4-(4-{[5-クロロ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボン酸カリウム塩(223mg、 91 %)を得て、それを更に精製せずに次の段階に直接使用した。
4-(4-{[5-クロロ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボン酸カリウム塩(前記で調製されたような、 35 mg、0.10 ミリモル)、 DIEA (34μL、 0.10 ミリモル)、4-(4-アミノ-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(実施例14、段階 (b)で調製されたような、 35.6 mg、 0.100 ミリモル) 及び PyBroP (69.9 mg、 0.150 ミリモル)の混合物(2 mL の DCM中)をRT で 12 時間撹拌した。反応混合物をDCM (5 mL) で希釈し、飽和NaHCO3 水溶液(10mL) 及び水(10 mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4) 、真空濃縮した。生成物をシリカ上クロマトグラフィー(20-40 % EtOAc/ヘキサン) にかけると主題化合物(52 mg、 85 %)を得た。 1H-NMR (CDCl3;400 MHz): δ 9.60 (s, 1H), 8.29 (d, 1H, J = 8.4
Hz),7.18 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.99 (s, 2H), 5.84(br s, 1H), 4.18-4.25 (m, 2H), 3.72-3.76 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 2H), 2.51-2.64(m, 1H), 2.18-2.33 (m, 4H), 1.78-1.92 (m, 6H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.49 (s, 9H),0.93-0.98 (m, 2H), 0.10 (s, 9H).
c) 5-クロロ-1H-[1,2,4-]-トリアゾール-3-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩
Hz),7.18 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 5.99 (s, 2H), 5.84(br s, 1H), 4.18-4.25 (m, 2H), 3.72-3.76 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 2H), 2.51-2.64(m, 1H), 2.18-2.33 (m, 4H), 1.78-1.92 (m, 6H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.49 (s, 9H),0.93-0.98 (m, 2H), 0.10 (s, 9H).
c) 5-クロロ-1H-[1,2,4-]-トリアゾール-3-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩
4-(4-{[5-クロロ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(前段階で調製されたような、63.3mg、 0.102 ミリモル)の溶液 (0.5 mL の DCM及び11 μLの EtOH 中)にTFA (0.1 mL)を添加した。 生成された混合物をRTで 12 時間撹拌後、更に0.1 mL の TFA を添加した。反応混合物を更にRTで5 時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、主題化合物を20分間にわたり0.1 %TFA/H2O中20-70 % CH3CNで溶離するRP-HPLC (C18)により精製すると主題化合物(30mg、58 %)を得た。 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.14 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz),7.13 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 5.82 (br s, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.98 (m,1H), 2.28 (m, 4H), 2.14 (m, 2H), and 1.95-1.75 (m, 6H). 質量分析（ESI, m/z):C20H24ClN5Oに対する予測値、386.1 及び 388.1 (M+H)、実測値386.2 及び 388.1.
［実施例５１］
［実施例５１］
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩及び5-シアノ-1H-
イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(トランス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩
イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(トランス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩
a) シス/トランス2,6-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
シス/トランス2,6-ジメチルピペリジノン(Coll.Czech. Chem. Commun.: 31(11), 4432-41, (1966), 1.27 g、 10.0 ミリモル)の溶液 (100 mL のエーテル中)を1 N NaOH 水溶液(11 mL、 11 ミリモル) 及び (BOC)2O(2.18 g、 10.0 ミリモル)で処理した。生成された混合物をRT で 48 時間撹拌した。エーテル層を分離し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ上クロマトグラフィー(10 % EtOAc-ヘキサン) にかけると主題化合物 (1.10 g, 50 %)を得た: LC-MS (ESI, m/z): C12H21NO3に対する予測値128.1 (M-BOC+2H)、実測値 128.1.
b) 4-(4-アミノ-フェニル)-シス/トランス2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
b) 4-(4-アミノ-フェニル)-シス/トランス2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
シス/トランス N-Boc-2,6-ジメチルピペリジノン(前段階で調製された、1.14g、 5.00 ミリモル)の溶液 (20 mL の THF中)を-78 ℃に冷却し、LDA (シクロヘキサン、THF及びエチルベンゼン中1.5 M 溶液、4.4mL、 6.5 ミリモル)で Ar下で処理した。生成された混合物を同温度で30 分間撹拌し、N-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(2.34 g、 6.55 ミリモル) (20 mL の THF中)で処理した。反応混合物を更に30 分間撹拌し、RTに放置して暖めた。30分後に、RTで反応混合物を真空濃縮し、残渣をエーテル(20 mL)中に取り、冷水(2 x 10mL)で洗浄した。エーテル層を乾燥し (Na2SO4)、濃縮すると シス/トランス-2,6-ジメチル-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(890mg、 49 %) を与え、それを次の段階に直接使用し
た。
た。
次に主題化合物を4-アミノフェニルボロン酸(219 mg、 1.00 ミリモル)及び シス/トランス-2,6-ジメチル-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(前記で調製したような、321 mg、 1.00 ミリモル)を使用して、実施例35、段階 (b)のSuzukiカップリング法に従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィー(10-20% EtOAc/ヘキサン)により 4-(4-アミノ-フェニル)-2,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(172mg、 57%)を与えた: 質量分析(ESI, m/z): C18H26N2O2に対する予測値 303.2 (M+H)、実測値303.1.
4-(4-アミノ-フェニル)-2,6-ジメチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(前記で調製したような、380 mg、 1.25 ミリモル)の溶液 (10 mL の MeOH中)を20 psi で 1時間、10% Pd/C(190 mg) 上で水素化した。溶液をCelite のパッドを通して濾過し、濃縮すると主題化合物 (360 mg、94 %) を与えた。質量分析(ESI,m/z): C18H28N2O2に対する予測値 305.2(M+H)、実測値 305.6.
c) 4-(4-アミノ-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-シス/トランス2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
c) 4-(4-アミノ-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-シス/トランス2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-(4-アミノ-フェニル)-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (前段階で調製されたような、334 mg、 1.09 ミリモル)の溶液 (10 mL のDCM中)にNBS (195 mg、 1.09 ミリモル)を添加し、反応混合物をRT で 12 時間撹拌した。 反応混合物をDCM (10 mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10 mL) 及び水(10 mL)で洗浄した。 有機層を分離し、乾燥し (Na2SO4) 、真空濃縮すると4-(4-アミノ-3-ブロモ-フェニル)-シス/トランス2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(367mg、 87 %)を得た。質量分析(ESI, m/z): C18H27BrN2O2に対する予測値 327.0 及び 329.0 (M-t-Bu+H)、実測値 327.0 及び 328.9.
次に主題化合物をシクロヘキサン-1-エニルボロン酸 (157 mg、 1.25 ミリモル)及び 4-(4-アミノ-3-ブロモ-フェニル)- 2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(前記で調製されたような、382 mg、 1.00 ミリモル) を使用して実施例12、段階 (d)のSuzukiカップリング法に従って調製し、シリカ上クロマトグラフィー (20 %EtOAc/ ヘキサン) にかけると 254 mg (66 %)を与えた。質量分析 (ESI, m/z): C24H36N2O2に対する予測値 384.2 (M+H)、実測値 385.1.
d) 4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル及び 4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-トランス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
d) 4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル及び 4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-トランス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸、カリウム塩(実施例3、段階 (d)で調製されたような、 384 mg、 1.00 ミリモル)、 DIEA (0.34 μL、 2.0 ミリモル)、 4-(4-アミノ-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(前段階で調製されたような、384 mg、 1.00 ミリモル) 及び PyBroP (699 mg、1.50 ミリモル)の混合物 (20 mL の DCM中)をRTで 12 時間撹拌した。反応混合物をDCM (10 mL) で希釈し、飽和NaHCO3 水溶液(10 mL) 及び水(10 mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮すると前記の２種の主題化合物 の混合物(321 mg, 50.7 %) を得た。混合物をシリカ上クロマトグラフィー(10-20 % EtOAc/ヘキサン) にかけると個々の主題化合物を得た。
4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-トランス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル (31mg)。質量分析(ESI, m/z): C35H51N5O4Siに対する予測値 634.3 (M+H)、実測値 634.1.
10%の4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-トランス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルで汚染された4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(290 mg)。質量分析 (ESI, m/z): C35H51N5O4Siに対する予測値 634.3 (M+H)実測値 634.1.
e) 5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩及び5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(トランス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩
e) 5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩及び5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(トランス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩
主題化合物を実施例14、段階 (b)の方法に従って、290 mg (0.457 ミリモル) の 4-(4-
{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル及び 31 mg (0.048 ミリモル) の4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-トランス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから調製した。
{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル及び 31 mg (0.048 ミリモル) の4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-トランス-2,6-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルから調製した。
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩 (93 mg、 32%): 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz),8.03 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.11 (s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 3.87 (m,1H), 3.78 (m, 1H), 3.45 (m,
1H), 3.23 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.22 (m, 4H),2.19 (m, 2H), 1.75-1.92 (m, 4H), 1.56 (m, 3H), 1.37 (m, 6H). 質量分析, ESI,m/z): C24H29N5Oに対する予測値 404.2 (M+H)、実測値404.2.
1H), 3.23 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.22 (m, 4H),2.19 (m, 2H), 1.75-1.92 (m, 4H), 1.56 (m, 3H), 1.37 (m, 6H). 質量分析, ESI,m/z): C24H29N5Oに対する予測値 404.2 (M+H)、実測値404.2.
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(トランス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩(17.3 mg, 56%). 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 13.9 (br s, 1H), 10.3 (brs, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.75 (br s, 1H), 7.26 (dd, 1H,J=8.4, 2.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 2 Hz), 5.92 (br s, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 4H), 2.25-2.42 (m, 6H), 2.05-1.78 (m, 6H), 1.62 (d,3H, J= 7.1 Hz), 1.43 (d, 3H, J= 6.3 Hz). 質量分析(ESI, m/z): C24H29N5Oに対する予測値404.2 (M+H)、実測値404.2.
［実施例５２］
［実施例５２］
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(R)-(+)-(2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド
a) 5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(R)-(+)2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド
メチル(R)-(+)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボキシレート(0.16mL、 1.0 ミリモル)の溶液 (2 mLの MeOH中)に、2 N KOH (0.5 mL、 1 ミリモル) を添加した。生成された溶液をRT で 20 分間撹拌し、真空濃縮した。得られた残渣をエーテル(10mL) 中に懸濁させ5 分間音波処理した。次にエーテルを除去し、生成された残渣を4 時間真空乾燥すると(R)-(+)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸カリウム塩(173mg、 94 %)
を得て、それを精製せずに次の段階に直接使用した。
を得て、それを精製せずに次の段階に直接使用した。
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド、トリフルオロ酢酸塩 (実施例14、段階 (b)で調製したような、 40 mg、0.08ミリモル)の溶液(1.5 mLの DCM中) に(R)-(+)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸 カリウム塩(前記で調製されたような、18mg、0.090 ミリモル)、 EDCI (18.8 mg、 0.0900 ミリモル)、 HOBt (13.2 mg、 0.0900 ミリモル) 及びDIEA (42μL、
0.24 ミリモル)の混合物に添加した。生成された混合物をRT で 6 時間撹拌した。水 (10 mL)を添加し、DCM 層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。得られた残渣をシリカ上クロマトグラフィー (2 % MeOH/DCM) にかけると主題化合物(47 mg, 97 %)を得た。質量分析(ESI,m/z): C28H33N5O4に対する予測値 504.2(M+H)、実測値 503.9.
b) 5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(R)-(+)-(2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド
0.24 ミリモル)の混合物に添加した。生成された混合物をRT で 6 時間撹拌した。水 (10 mL)を添加し、DCM 層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。得られた残渣をシリカ上クロマトグラフィー (2 % MeOH/DCM) にかけると主題化合物(47 mg, 97 %)を得た。質量分析(ESI,m/z): C28H33N5O4に対する予測値 504.2(M+H)、実測値 503.9.
b) 5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(R)-(+)-(2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(R)-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド (前段階で調製されたような、45mg、 0.090 ミリモル) の溶液 (1 mL のMeOH中) に2 N HCl 水溶液(2 mL)を添加した。生成された混合物をRT で 12 時間撹拌した。溶媒を真空除去し、生成された残渣を4時間乾燥した。エーテル (10 mL) を添加し、5 分間音波処理した。エーテルを真空除去し、残渣を12 時間乾燥すると主題化合物(21.3 mg、 52%)を得た。.
1H-NMR (DMSO; 400 MHz): δ 14.1 (br s, 1H), 9.85 (s,1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (d,
1H, J = 8.4 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz),7.13 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 5.72
(br s, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.15 (m,1H), 3.55 (m, 1H), 3.43 (m, 1H),
3.08 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.12-2.24(m, 4H), 1.31-1.38 (m, 10 H). 質量分析 (ESI, m/z): C25H29N5O4に対する予測値464.2(M+H)、実測値 464.1.
［実施例５３］
1H-NMR (DMSO; 400 MHz): δ 14.1 (br s, 1H), 9.85 (s,1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (d,
1H, J = 8.4 Hz), 7.18 (dd, 1H, J = 8.4, 2.1 Hz),7.13 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 5.72
(br s, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.15 (m,1H), 3.55 (m, 1H), 3.43 (m, 1H),
3.08 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.12-2.24(m, 4H), 1.31-1.38 (m, 10 H). 質量分析 (ESI, m/z): C25H29N5O4に対する予測値464.2(M+H)、実測値 464.1.
［実施例５３］
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド トリフルオロ酢酸塩
a) 4-(1-メトキシ-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-フェニルアミン
Nメトキシピペリジノン(J. Org. Chem., 26, 1867, (1961),650 mg、 5.00 ミリモル)の溶液 (20 mL の THF中)を-78 ℃ に冷却し、LDA (シクロヘキサン、THF 及びエチルベンゼン中1.5M 溶液、4.3 mL、 6.4 ミリモル)で Ar下で処理した。生成された混合物を同温度で30 分間撹拌し、N-フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド(2.3 g、 6.4 ミリモル) (20 mLの THF中)で処理した。反応混合物を更に30 分間撹拌し、RTに放置して暖めた。 RT で30 分後、反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をEtOAc(20 mL) 中に取り上げ、冷水(2 x 10mL)で洗浄した。 EtOAc 層を乾燥し(Na2SO4) 、濃縮するとトリフルオロメタンスルホン酸1-メトキシ-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イルエステル(980 mg、 71%) を白色の発泡体として与え、それを次の段階に直接使用した。
次に、4-アミノフェニルボロン酸(219 mg、 1.00 ミリモル) 及び トリフルオロメタンスルホン酸1-メトキシ-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イルエステル (前記で調製されたような、261mg、 1.00 ミリモル)を使用して、実施例35、段階 (b)のSuzukiカップリング法に従って主題化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィー(20-50% EtOAc/ ヘキサン)により60 mg (29 %)を与えた。質量分析(ESI, m/z): C12H16N2Oに対する予測値205.1 (M+H)、実測値 205.2.
b) 2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミン
b) 2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミン
4-(1-メトキシ-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-フェニルアミン(前段階で調製されたような) (40.8 mg、 0.200 ミリモル)の溶液 (5 mL の MeOH中) を20 psi で10%
Pd/C (20.4mg) 上で 1時間水素化した。 溶液をCelite のパッドを通して濾過し、濃縮すると4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミン (38mg、92 %) を与え、それを更に精製せずに次の段階に直接使用した。
Pd/C (20.4mg) 上で 1時間水素化した。 溶液をCelite のパッドを通して濾過し、濃縮すると4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミン (38mg、92 %) を与え、それを更に精製せずに次の段階に直接使用した。
4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミン(前記で調製したような、42 mg、 0.20 ミリモル)の溶液 (2 mLの DCM中) にNBS (36.2 mg、0.20 ミリモル)を添加し、反応混合物をRTで 12 時間撹拌した。反応混合物をDCM (10 mL) で希釈し、飽和NaHCO3 水溶液(10 mL) 及び水(10 mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮すると 2-ブロモ-4-(1-メトキシ-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-フェニルアミン (43 mg、74.5 %) を得て、それを精製せずに次の段階に使用した。
次に、シクロヘキシ-1-エニルボロン酸 (27.9 mg、 1.00 ミリモル)及び2-ブロモ-4-(1-メトキシ-1,2,3,6-テトラヒドロ-ピリジン-4-イル)-フェニルアミン(前記で調製されたような、44mg、 0.15 ミリモル)を使用し、実施例12,、段階 (d)のSuzukiカップリング法に従って主題化合物を調製し、 シリカ上クロマトグラフィー (20-50% EtOAc/ ヘキサン)
にかけると、 2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミン (33 mg、 74%)を与えた。質量分析(ESI, m/z): C18H26N2Oに対する予測値287.2 (M+H)、実測値, 286.8.
c) 4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド
にかけると、 2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミン (33 mg、 74%)を与えた。質量分析(ESI, m/z): C18H26N2Oに対する予測値287.2 (M+H)、実測値, 286.8.
c) 4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド
4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸、カリウム塩(実施例3、段階 (d)で調製したような、 35.6 mg、 0.100 ミリモル)、 DIEA (0.34 μL、 0.20 ミリモル)、 2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニルアミン(前段階で調製されたような、28.6 mg、 0.1 ミリモル) 及び PyBroP (69.9 mg、 0.150ミリモル)の混合物 (2 mL の DCM中)をRTで 12 時間撹拌した。反応混合物をDCM (10 mL) で希釈し、飽和NaHCO3 水溶液(10 mL) 及び水(10 mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4) 、真空濃縮した。生成物をシリカ上クロマトグラフィー (20-40 % EtOAc/ヘキサン) にかけると主題化合物(26 mg、 48 %)を得た。質量分析(ESI, m/z): C29H41N5O3Siに対する予測値536.3 (M+H)、実測値536.2.
d) 5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミドトリフルオロ酢酸塩
d) 5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミドトリフルオロ酢酸塩
4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド (前段階で調製されたような、31 mg、0.020 ミリモル)の溶液 (0.5 mLの DCM及び11μLのEtOH中) にTFA (0.1 mL)を添加した。生成された溶液をRT で 6 時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、生成された残渣を1時間乾燥し、エーテル (10 mL) 中に懸濁させ、5 分間音波処理した。形成された固体を吸引濾取すると主題化合物(17.3 mg、 58 %)を得た。 1H-NMR(DMSO; 400 MHz): δ 9.70 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.14(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.05 (s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 3.30-3.55 (m, 5H), 2.41-2.62 (m, 2H), 2.12-2.19(m, 4H), 1.60-1.85 (m, 8H). 質量分析 (ESI,m/z): C23H27N5O2に対する予測値 406.2(M+H)、実測値 406.1.
［実施例５４］
［実施例５４］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミド トリフルオロ酢酸塩
a) 5-ニトロ-3’,6’-ジヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル
202 mg(0.994 ミリモル) の2-ブロモ-5-ニトロピリジンの溶液（ 4 mL のトルエン及び2 mL の EtOH 中）を338 mg (1.09 ミリモル)の4-トリフルオロメタン-スルホニルオキシ
-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(Synthesis, 993,(1991))
及び 1.49 mL (2.981 ミリモル)の 2 MのNa2CO3水溶液で処理した。混合物を音波により脱気し、アルゴン下に置き、80.3mg (0.00700 ミリモル)の Pd(PPh3)4 で処理し、 80 oC
で 4 時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。生成された残渣を50-g シリカの Varian MegaBondElut カラム上で10-25 % EtOAc-ヘキサンを使用してクロマトグラフィーにかけると淡黄色の固体として226 mg
(75 %) の主題化合物を与えた。質量分析(ESI, m/z): C15H19N3O4 に対する予測値306.1(M+H)、実測値305.7
b) 5-アミノ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル
-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(Synthesis, 993,(1991))
及び 1.49 mL (2.981 ミリモル)の 2 MのNa2CO3水溶液で処理した。混合物を音波により脱気し、アルゴン下に置き、80.3mg (0.00700 ミリモル)の Pd(PPh3)4 で処理し、 80 oC
で 4 時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。生成された残渣を50-g シリカの Varian MegaBondElut カラム上で10-25 % EtOAc-ヘキサンを使用してクロマトグラフィーにかけると淡黄色の固体として226 mg
(75 %) の主題化合物を与えた。質量分析(ESI, m/z): C15H19N3O4 に対する予測値306.1(M+H)、実測値305.7
b) 5-アミノ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル
226 mg(0.740 ミリモル)の 5-ニトロ-3’,6’-ジヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル (前段階で調製したような)の溶液（ 15 mLの MeOH 中）を110 mg の10 % Pd/C (Degussa タイプ E101-NE/W, Aldrich, 50重量%の水) 及び 室温の1 気圧の H2 下で18 時間処理した。混合物をCeliteを通して濾過し、濾過ケークを MeOH.で洗浄した。濃縮すると無色のガラス状の固体として220mg (107 %) の主題化合物を与えた。質量分析(ESI, m/z): C15H23N3O2に対する予測値278.2 (M+H)、実測値 278.0.
c) 5-アミノ-6-ブロモ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル
c) 5-アミノ-6-ブロモ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル
220 mg(0.793 ミリモル)の5-アミノ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル (前段階で調製された)の溶液（ 10 mLの CH2Cl2 中）を134 mg (0.753 ミリモル) のN-ブロモスクシンイミドとともに室温で20分間処理した。混合物をCH2Cl2 で希釈し、飽和NaHCO3.水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。50-g のシリカの Varian MegaBond Elut カラム上で 10-35 % EtOAc-ヘキサンを使用する残渣のクロマトグラフィーにより無色のガラス状固体として209mg (74 %)の主題化合物を与えた。 1H-NMR (CDCl3; 400 MHz): δ 6.97 (d,1H, J = 8.0 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.28-4.15 (br s, 2H), 4.06-3.90 (m,2H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.68-1.54 (m,2H), 1.47 (s, 9H).
d) 5-アミノ-6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル
d) 5-アミノ-6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル
209 mg(0.587 ミリモル) の5-アミノ-6-ブロモ-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル(前段階で調製されたような)の溶液（ 5 mL のトルエン及び2.5 mL の EtOH中）を99.3 mg (0.645ミリモル) の4,4-ジシクロヘキシ-1-エニルボロン酸及び2.34mL (4.69 ミリモル)の 2 Mの Na2CO3水溶液で処理した。混合物を音波処理により脱気し、アルゴン下に置き、47.4mg (0.0410 ミリモル) のPd(PPh3)4 で処理し、80 oC に 16 時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層を更なるEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4 上で乾燥し、真空濃縮した。50-g シリカのVarian MegaBond Elut カラム上で 25 % EtOAc-ヘキサンを使用して、残渣をクロマトグラフィーにかけると白色の発泡体状固体として150mg (66 %) の主題化合物を与えた。質量分析 (ESI, m/z): C23H35N3O2に対する予測値386.3 (M+H)、実測値 386.3.
e) 5-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル
e) 5-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル
150 mg(0.389 ミリモル)の 5-アミノ-6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル(前段階で調製したような)の溶液（ 15 mL の CH2Cl2 中）を131 mg (0.428 ミリモル)
の4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボキシレートカリウム塩 (実施例3、段階(b)で調製されたような)、272 mg (0.584 ミリモル)の
PyBroP 及び 203 μL (1.17 ミリモル)の DIEAで室温で3 時間処理した。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3 水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、真空濃縮した。50-g シリカのVarian MegaBond Elut カラム上で 50 % EtOAc-ヘキサンを使用する残渣のクロマトグラフィーにより白色の固体として215 mg(87 %) の主題化合物を与えた。 (ESI, m/z): C34H50N6O4Siに対する予測値635.4 (M+H)、実測値 635.3.
f) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩
の4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボキシレートカリウム塩 (実施例3、段階(b)で調製されたような)、272 mg (0.584 ミリモル)の
PyBroP 及び 203 μL (1.17 ミリモル)の DIEAで室温で3 時間処理した。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3 水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、真空濃縮した。50-g シリカのVarian MegaBond Elut カラム上で 50 % EtOAc-ヘキサンを使用する残渣のクロマトグラフィーにより白色の固体として215 mg(87 %) の主題化合物を与えた。 (ESI, m/z): C34H50N6O4Siに対する予測値635.4 (M+H)、実測値 635.3.
f) 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩
215 mg(0.339 ミリモル)の5-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-3’,4’,5’,6’-テトラヒドロ-2’H-[2,4’]ビピリジニル-1’-カルボン酸tert-ブチルエステル(前段階で調製されたような) の溶液（ 10 mL の CH2Cl2 中）を３滴の MeOH 及び3 mLのTFAで室温で 4 時間処理した。 MeOH (10 mL) を添加し、溶媒を真空蒸発させた。 50-g シリカの Varian MegaBondElutカラム上で10 % MeOH-CH2Cl2 を使用する残渣のクロマトグラフィーにより白色の固体として210mg (97 %)の主題化合物を与えた。 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ8.59 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.04 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.02-5.93 (m,1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.32-3.03 (m, 3H), 2.54-2.42 (m, 2H), 2.23-2.02 (m,6H), 1.11 (s, 6H). 質量分析(ESI, m/z): C23H28N6Oに対する予測値405.2 (M+H)、実測値 405.2.
［実施例５５］
［実施例５５］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[1’-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩
20.9 mg(0.203 ミリモル)の N,N-ジメチルグリシンの懸濁液（ 4 mL のCH2Cl2 中）を49.8mg (0.197 ミリモル)のビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物(BOP-Cl) 及び 75 μL (0.54 ミリモル)の Et3Nで室温で1時間処理した。次に混合物を70.0 mg
(0.135 ミリモル)の 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロアセテート (実施例54、段階 (f)) で調製されたような）で室温で18 時間処理した。混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を30分間にわたり0.1 % TFA/H2O中10-80 % CH3CNを使用するRP-HPLC (C18) により精製すると白色の固体として34.9 mg (53 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.05(s, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.05-5.98 (m, 1H), 4.68 (d, 1H, J = 15.2Hz), 3.82 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 3.16-3.05 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 6H), 2.52-2.40(m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.09-1.87 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H),1.12 (s, 6H). 質量分析 (ESI, m/z): C27H35N7O2に対する予測値490.3 (M+H)、実測値490.4.
［実施例５６］
(0.135 ミリモル)の 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロアセテート (実施例54、段階 (f)) で調製されたような）で室温で18 時間処理した。混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を30分間にわたり0.1 % TFA/H2O中10-80 % CH3CNを使用するRP-HPLC (C18) により精製すると白色の固体として34.9 mg (53 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR (CD3OD; 400 MHz): δ 8.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.05(s, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.05-5.98 (m, 1H), 4.68 (d, 1H, J = 15.2Hz), 3.82 (d, 1H, J = 15.2 Hz), 3.16-3.05 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 6H), 2.52-2.40(m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.09-1.87 (m, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H),1.12 (s, 6H). 質量分析 (ESI, m/z): C27H35N7O2に対する予測値490.3 (M+H)、実測値490.4.
［実施例５６］
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’-(2-メタンスルホニル-エチル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩
70.0 mg(0.135 ミリモル)の4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミド(実施例54、段階 (f)で調製されたような)の溶液（ 10 mL の CH2Cl2 中）を32.7 mg(0.162 ミリモル)のメタンスルホン酸2-メタンスルホニル-エチルエステル
(実施例40、段階 (a)で調製されたような) 及び 70.5 μL(0.405 ミリモル)の DIEA で室温で6 時間処理した。混合物をCH2Cl2 で希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を30分間にわたる0.1 % TFA/H2O 中20-60 % CH3CN を使用するRP-HPLC(C18)により精製すると、白色の固体として48 mg (85 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR (CD3OD;400 MHz): δ 8.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.05 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz),6.05-5.98 (m, 1H), 3.85-3.66 (m, 6H), 3.29-3.21 (m, 2H), 3.20-3.01 (m, 1H),3.14 (s, 3H), 2.53-2.45 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 4H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.62 (t,2H, J = 6.4 Hz), 1.11 (s, 6H). 質量分析(ESI, m/z): C26H34N6O3Sに対する予測値511.2 (M+H)、実測値 511.3.
［実施例５７］
(実施例40、段階 (a)で調製されたような) 及び 70.5 μL(0.405 ミリモル)の DIEA で室温で6 時間処理した。混合物をCH2Cl2 で希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を30分間にわたる0.1 % TFA/H2O 中20-60 % CH3CN を使用するRP-HPLC(C18)により精製すると、白色の固体として48 mg (85 %) の主題化合物を与えた。 1H-NMR (CD3OD;400 MHz): δ 8.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.05 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz),6.05-5.98 (m, 1H), 3.85-3.66 (m, 6H), 3.29-3.21 (m, 2H), 3.20-3.01 (m, 1H),3.14 (s, 3H), 2.53-2.45 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 4H), 2.15-2.10 (m, 2H), 1.62 (t,2H, J = 6.4 Hz), 1.11 (s, 6H). 質量分析(ESI, m/z): C26H34N6O3Sに対する予測値511.2 (M+H)、実測値 511.3.
［実施例５７］
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{4-[1-(2-アミノ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩
a) {2-[4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(231 mg、0.380 ミリモル) (実施例14、段階 (a)で調製されたような)の溶液（ 2.5 mL の DCM 及び 0.4 mL のEtOH中）に 700 μL の TFA を添加し、溶液を25 oC で3 時間撹拌した。反応物を4 mL の EtOH で希釈し、次に濃縮すると、1H-NMR及びLC/MSにより、 5-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミドトリフルオロ酢酸塩の出発物質に対する約 2:1 の混合物を与え、それを更に精製せずに次の段階に使用した。混合物（3 mL の DCM中）を2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-メチル-プロピオン酸(53 mg、 0.70 ミリモル)、 DIEA (122μL、 0.700 ミリモル) 及び PyBroP (144 mg、 0.300 ミリモル)の溶液（3 mL の DCM中）に添加し、反応物を25 oC で１晩撹拌した。反応物をEtOAc (25 mL) で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(1 x 25 mL) 及び生理食塩水(25 mL) で洗浄し、有機層をNa2SO4 上で乾燥し、次に濃縮した。残渣を分取TLC(50% EtOAc-ヘキサン)により精製すると白色の固体として40 mg (15%) の主題化合物を与えた。質量分析(ESI, m/z): C37H55N6O5Siに対する予測値691.3 (M+H)、実測値 691.1.
b) 5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{4-[1-(2-アミノ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩
{2-[4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(40 mg、 0.050 ミリモル) の溶液（ 2 mL の DCM 及び 20 μL の EtOH中）に1.5 mL の TFAを添加した。 溶液を25
oCで3 時間撹拌し、2 mL の EtOH で希釈し、真空濃縮した。エーテルによる残渣の摩砕により白色の固体として8.4 mg (29%) の主題化合物を与えた。1H-NMR(CD3OD ; 400 MHz): δ 8.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.16(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.07 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.55 -4.48 ( m, 1H), 3.30 (s,6H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.40-2.25
(m, 4H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.86-1.83 (m,6H), 1.64-1.61 (m, 2H). 質量分析(ESI,
m/z): C26H33N6O2に対する予測値461.2 (M+H)、実測値 461.3.
［実施例５８］
b) 5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{4-[1-(2-アミノ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩
{2-[4-(4-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル)-ピペリジン-1-イル]-1,1-ジメチル-2-オキソ-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(40 mg、 0.050 ミリモル) の溶液（ 2 mL の DCM 及び 20 μL の EtOH中）に1.5 mL の TFAを添加した。 溶液を25
oCで3 時間撹拌し、2 mL の EtOH で希釈し、真空濃縮した。エーテルによる残渣の摩砕により白色の固体として8.4 mg (29%) の主題化合物を与えた。1H-NMR(CD3OD ; 400 MHz): δ 8.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.00 (s, 1H), 7.16(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.07 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.55 -4.48 ( m, 1H), 3.30 (s,6H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.40-2.25
(m, 4H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.86-1.83 (m,6H), 1.64-1.61 (m, 2H). 質量分析(ESI,
m/z): C26H33N6O2に対する予測値461.2 (M+H)、実測値 461.3.
［実施例５８］
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[6-シクロヘキシ-1-エニル-1'-(2-メタンスルホニル-エチル)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-イル]-アミド
a) 5-アミノ-6-シクロヘキシ-1-エニル-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル
5-アミノ-6-ブロモ-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル(331 mg、 0.93 ミリモル) (実施例54、段階(c)で調製されたような) 及びシクロヘキセン-1-イルボロン酸 (141 mg、1.11 ミリモル)の混合物（ 5 mL の EtOH、10 mL のトルエン及び5 mL の 2 Mの Na2CO3中）にPd(PPh3)4(107 mg、 0.0930
ミリモル) を添加し、生成物を80 oC で 16 時間加熱した。反応物を100 mL のエーテル及び100mL の生理食塩水で希釈し、層を分離した。有機層を乾燥し(Na2SO4) 、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30-60% エーテル-ヘキサン) により精製すると淡褐色の油として248 mg (74%)の主題化合物を与えた。LC-MS (ESI,m/z): C21H32N3O2 (M+H)に対する予測値 358.2、実測値358.1.
b) 5-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-6-シクロヘキシ-1-エニル-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル
ミリモル) を添加し、生成物を80 oC で 16 時間加熱した。反応物を100 mL のエーテル及び100mL の生理食塩水で希釈し、層を分離した。有機層を乾燥し(Na2SO4) 、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、30-60% エーテル-ヘキサン) により精製すると淡褐色の油として248 mg (74%)の主題化合物を与えた。LC-MS (ESI,m/z): C21H32N3O2 (M+H)に対する予測値 358.2、実測値358.1.
b) 5-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-6-シクロヘキシ-1-エニル-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボキシレートカリウム塩 (296 mg、 0.970 ミリモル) (実施例3、段階(d)で調製されたような)
の溶液（ 8 mLの DCM 中）にDIEA (291 μL、1.72 ミリモル) 及び PyBroP (512 mg、 1.10 ミリモル)を添加し、反応物を25 oC で 15 分間撹拌した。5-アミノ-6-シクロヘキシ-1-エニル-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル(233 mg、 0.65 ミリモル) (前段階で調製されたような) の溶液（ 4 mLの DCM 中）を添加し、反応物を25 oCで１晩撹拌した。反応物をEtOAc (25 mL) で希釈し、 NaHCO3 (1 x 25 mL) 及び生理食塩水 (25 mL) で洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、次に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 5% MeOH-CHCl3)により精製すると白色の固体として167mg (40%) の主題化合物を与えた。質量分析(ESI, m/z): C32H46N6O4Siに対する予測値607.3 (M+H)、実測値 607.3.
c) 5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(6-シクロヘキシ-1-エニル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-イル)-アミドトリフルオロ酢酸塩
の溶液（ 8 mLの DCM 中）にDIEA (291 μL、1.72 ミリモル) 及び PyBroP (512 mg、 1.10 ミリモル)を添加し、反応物を25 oC で 15 分間撹拌した。5-アミノ-6-シクロヘキシ-1-エニル-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル(233 mg、 0.65 ミリモル) (前段階で調製されたような) の溶液（ 4 mLの DCM 中）を添加し、反応物を25 oCで１晩撹拌した。反応物をEtOAc (25 mL) で希釈し、 NaHCO3 (1 x 25 mL) 及び生理食塩水 (25 mL) で洗浄し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、次に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (シリカゲル、 5% MeOH-CHCl3)により精製すると白色の固体として167mg (40%) の主題化合物を与えた。質量分析(ESI, m/z): C32H46N6O4Siに対する予測値607.3 (M+H)、実測値 607.3.
c) 5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(6-シクロヘキシ-1-エニル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-イル)-アミドトリフルオロ酢酸塩
主題化合物を実施例14、段階 (b)と同様な方法を使用して、 5-{[4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボニル]-アミノ}-6-シクロヘキシ-1-エニル-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[2,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル(167mg、 0.27 ミリモル)から調製すると、白色の固体として57 mg (43%)
の主題化合物を与えた。. LC-MS (ESI, m/z):C21H24N6Oに対する予測値 377.2 (M+H)、実測値377.2.
d) 5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[6-シクロヘキシ-1-エニル-1'-(2-メタンスルホニル-エチル)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-イル]-アミド
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(6-シクロヘキシ-1-エニル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-イル)-アミド トリフルオロ酢酸塩 (57mg、0.11 ミリモル) のスラリー（ 5 mL の DCM 中）にDIEA (50.4 μL, 0.290 ミリモル)、次に30.5 mg (0.150 ミリモル)のメタンスルホン酸2-メタンスルホニル-エチルエステル(実施例40、段階 (a)で調製されたような) を添加した。反応物を１晩放置撹拌し、20 mL の DCMで希釈し、飽和NaHCO3 水溶液(1x 20 mL) で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。分取TLC (シリカゲル、40% EtOAc-ヘキサン)により精製すると白色の固体として22.3mg (40%) の主題化合物を与えた。 1H-NMR (DMSO; 400 MHz): δ 10.02 (s, 1H),8.24 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.96 (s, 1H),3.04 (s, 3H), 3.02-2.99 (m, 3H), 2.73 (t, 2H, J = 2.7 Hz), 2.39-2.37 (m, 2H),2.11-2.05 (m, 4H), 1.85-1.64 (m, 10H). 質量分析(ESI, m/z): C24H31N6O3Sに対する予測値483.2 (M+H)、実測値 483.3.
［実施例５９］
の主題化合物を与えた。. LC-MS (ESI, m/z):C21H24N6Oに対する予測値 377.2 (M+H)、実測値377.2.
d) 5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[6-シクロヘキシ-1-エニル-1'-(2-メタンスルホニル-エチル)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-イル]-アミド
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸(6-シクロヘキシ-1-エニル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-イル)-アミド トリフルオロ酢酸塩 (57mg、0.11 ミリモル) のスラリー（ 5 mL の DCM 中）にDIEA (50.4 μL, 0.290 ミリモル)、次に30.5 mg (0.150 ミリモル)のメタンスルホン酸2-メタンスルホニル-エチルエステル(実施例40、段階 (a)で調製されたような) を添加した。反応物を１晩放置撹拌し、20 mL の DCMで希釈し、飽和NaHCO3 水溶液(1x 20 mL) で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。分取TLC (シリカゲル、40% EtOAc-ヘキサン)により精製すると白色の固体として22.3mg (40%) の主題化合物を与えた。 1H-NMR (DMSO; 400 MHz): δ 10.02 (s, 1H),8.24 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.96 (s, 1H),3.04 (s, 3H), 3.02-2.99 (m, 3H), 2.73 (t, 2H, J = 2.7 Hz), 2.39-2.37 (m, 2H),2.11-2.05 (m, 4H), 1.85-1.64 (m, 10H). 質量分析(ESI, m/z): C24H31N6O3Sに対する予測値483.2 (M+H)、実測値 483.3.
［実施例５９］
実施例３に記載の中間体の合成の代わりの方法を以下に示す。
4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸
カリウム塩
カリウム塩
a) 1H-イミダゾール-4-カルボニトリル
機械的撹拌機、温度プローブ、コンデンサー及び窒素の入り口を伴う添加漏斗の付いた22-Lの４首丸底フラスコに、 1H-イミダゾール-4-カルボキシアルデヒド (Aldrich, 1.10
kg、11.5 モル) 及びピリジン(3.0 L、 3.0 モル)を充填した。反応フラスコを氷浴で8 ℃ に冷却し、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (871 g,12.5 モル) を一部ずつ緩徐に添加して、内部温度を30 °C未満に維持した。反応物を外界温度に放置冷却し、外界温度で2時間撹拌した。生成された濃厚な黄色の溶液を加熱マントルにより80 ℃に加熱し、無水酢酸(2.04 L、 21.6 モル) を200 分間にわたり滴下して添加中温度を110℃ 未満に維持した。反応混合物を30分間 100 ℃に加熱し、その後それを外界温度に放置冷却し、次に氷浴中で更に冷却した。内部温度を30 °C未満に維持するような速度で25 重量 %の NaOH (5.5 L)の添加により、pH を8.0(pH メーター) に調整した。次に反応混合物を22-Lの分離漏斗に移し、酢酸エチル(6.0 L)で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水(2 x 4.0 L)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、35°Cで減圧下濃縮、乾燥すると黄色の半固体として粗生成物を与えた。生成された半固体をトルエン (3.0L) 中に懸濁させ、1 時間撹拌し、その後濾過すると、淡黄色の固体を与え、それをトルエン(3.0 L)中に再懸濁させ、1 時間撹拌した。生成されたスラリーを濾過し、濾過ケークをトルエン(2 x 500 mL) で洗浄すると淡黄色の固体[870 g, 82%)として主題化合物を与えた。 1H 及び13C NMR スペクトルは指定された構造と一致した。
b) 1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル及び3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-カルボニトリル
kg、11.5 モル) 及びピリジン(3.0 L、 3.0 モル)を充填した。反応フラスコを氷浴で8 ℃ に冷却し、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (871 g,12.5 モル) を一部ずつ緩徐に添加して、内部温度を30 °C未満に維持した。反応物を外界温度に放置冷却し、外界温度で2時間撹拌した。生成された濃厚な黄色の溶液を加熱マントルにより80 ℃に加熱し、無水酢酸(2.04 L、 21.6 モル) を200 分間にわたり滴下して添加中温度を110℃ 未満に維持した。反応混合物を30分間 100 ℃に加熱し、その後それを外界温度に放置冷却し、次に氷浴中で更に冷却した。内部温度を30 °C未満に維持するような速度で25 重量 %の NaOH (5.5 L)の添加により、pH を8.0(pH メーター) に調整した。次に反応混合物を22-Lの分離漏斗に移し、酢酸エチル(6.0 L)で抽出した。合わせた有機層を生理食塩水(2 x 4.0 L)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、35°Cで減圧下濃縮、乾燥すると黄色の半固体として粗生成物を与えた。生成された半固体をトルエン (3.0L) 中に懸濁させ、1 時間撹拌し、その後濾過すると、淡黄色の固体を与え、それをトルエン(3.0 L)中に再懸濁させ、1 時間撹拌した。生成されたスラリーを濾過し、濾過ケークをトルエン(2 x 500 mL) で洗浄すると淡黄色の固体[870 g, 82%)として主題化合物を与えた。 1H 及び13C NMR スペクトルは指定された構造と一致した。
b) 1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル及び3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-カルボニトリル
機械的撹拌機、温度プローブ及び、窒素入り口を伴う添加漏斗の付いた22-Lの４首丸底フラスコに、1H-イミダゾール-4-カルボニトリル(830 g、 8.91 モル、前段階で調製したような)、炭酸カリウム(2.47 kg、 17.8 モル)及びアセトン(6.0 L)を充填した。撹拌を開始し、混合物を氷浴で10 ℃ に冷却した。 SEMCl(1.50 kg、 9.00 モル)を210 分間にわたり添加漏斗を通して添加し、内部温度を15 ℃未満に維持した。次に反応物を外界温度に放置して暖め、外界温度で１晩(20 時間) 撹拌した。次に反応混合物を10 °Cまで氷浴中で冷却し、30分間にわたり水 (8.0 L) の緩徐な添加によりクエンチして、内部温度を30°C未満に維持した。生成された混合物を22-L の分離漏斗に移し、酢酸エチル (2 x 7.0 L)で抽出した。合わせた有機物質を35°Cで減圧下濃縮すると暗褐色の油として粗生成物を与え、それを、溶離剤として 2:1 のヘプタン/酢酸エチル(15 L) を使用して、シリカゲルのプラグ (16.5 x 20 cm、 2.4 kgのシリカゲル)を通して精製した。 生成物を含有する画分を合わせ、35 °C で減圧下濃縮すると淡褐色の油として主題化合物の混合物を与えた。[1785 g,90%). 1H NMR スペクトルは指定の構造と一致し、64:36 比のレギオ異性体の存在を示した。
c) 2-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル
c) 2-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル
機械的撹拌機、温度プローブ及び、窒素入り口を伴うコンデンサーの付いた22-Lの４首丸底フラスコに、1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル及び 3-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-3H-イミダゾール-4-カルボニトリル [600 g、 2.69 モル、前段階で調製したような) 及び四塩化炭素 (1.8 L)の混合物を充填した。撹拌を開始し、混合物を60℃に加熱した。この時点で、N-ブロモスクシンイミド (502 g、 2.82 モル) を30 分間にわたり、 数回に分けて添加し、それは74 ℃まで発熱をもたらした。反応物を60°Cまで放置冷却し、60 ℃ で更に1 時間撹拌した。反応物を外界温度まで緩徐に放置冷却し、生成されたスラリーを濾過し、濾液を飽和NaHCO3
溶液 (4.0 L) で洗浄した。有機物質を溶離剤として 2:1のヘプタン/酢酸エチル(6.0 L)
を使用して、シリカゲルのプラグ (8 x 15 cm、シリカゲル; 600 g) を通した。生成物含有画分 (TLC 分析に基づき)を合わせて、減圧下濃縮すると、結晶状淡の黄色の固体を与え、次にそれを濾過し、ヘプタン(500 mL) で洗浄すると結晶状の白色の固体として主題化合物を与えた[593g, 73%)。 1H 及び 13C NMR スペクトルは指定の構造と一致し、少量のレギオ異性体の証拠を示さなかった。
d) 4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル
溶液 (4.0 L) で洗浄した。有機物質を溶離剤として 2:1のヘプタン/酢酸エチル(6.0 L)
を使用して、シリカゲルのプラグ (8 x 15 cm、シリカゲル; 600 g) を通した。生成物含有画分 (TLC 分析に基づき)を合わせて、減圧下濃縮すると、結晶状淡の黄色の固体を与え、次にそれを濾過し、ヘプタン(500 mL) で洗浄すると結晶状の白色の固体として主題化合物を与えた[593g, 73%)。 1H 及び 13C NMR スペクトルは指定の構造と一致し、少量のレギオ異性体の証拠を示さなかった。
d) 4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸エチルエステル
機械的撹拌機、温度プローブ及び、窒素入り口を伴う添加漏斗の付いた12-Lの４首丸底フラスコに、2-ブロモ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル[390 g、1.29 モル、前段階で調製したような) 及び無水テトラヒドロフラン (4.0 L) を充填した。撹拌を開始し、反応混合物をドライアイス／アセトン浴を使用して-50℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド (THF 中2.0 M 、 760 mL、
1.52 モル) を30分にわたり添加漏斗を通して添加して、内部温度を-40℃ 未満に維持した。 反応物を-43 ℃ で更に30 分間撹拌し、その後それを-78 ℃まで冷却した。エチルクロロホルメート (210 mL、 2.20 モル)を10 分間にわたり添加漏斗を通して添加して、内部温度を-60 ℃未満に維持した。反応物を-70 ℃で更に40 分間撹拌し、その時点でドライアイス／アセトン浴を外し、反応物を1.5時間にわたり外界温度に放置して暖めた。反応混合物を氷浴中で0 °C に冷却し、内部温度が10 ℃ 未満に維持されるような速度で飽和塩化アンモニウム溶液(1.8 L) の緩徐な添加によりクエンチした。 反応混合物を12-Lの分離漏斗に移し、酢酸エチル (4.0 L) で希釈し、層を分離した。有機層を生理食塩水(2 x 2.0 L) で洗浄し、35 °C で減圧下濃縮すると褐色の油を与えた。粗油をジクロロメタン (300 mL) に溶解し、クロマトグラフィー(15x 22 cm、 1.5 kgのシリカゲル、 10:1 〜 4:1 のヘプタン/酢酸エチル) により精製すると黄色の油を与え、それをEtOAc (100mL)に溶解し、heptane (2.0 L) で希釈し、冷蔵庫内に5 時間保存した。生成されたスラリーを濾過すると結晶状白色の固体 (141g, 37%) として主題化合物を与えた。 1H 及び 13C NMR スペクトルは指定の構造と一致した。
e) 4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸カリウム塩
1.52 モル) を30分にわたり添加漏斗を通して添加して、内部温度を-40℃ 未満に維持した。 反応物を-43 ℃ で更に30 分間撹拌し、その後それを-78 ℃まで冷却した。エチルクロロホルメート (210 mL、 2.20 モル)を10 分間にわたり添加漏斗を通して添加して、内部温度を-60 ℃未満に維持した。反応物を-70 ℃で更に40 分間撹拌し、その時点でドライアイス／アセトン浴を外し、反応物を1.5時間にわたり外界温度に放置して暖めた。反応混合物を氷浴中で0 °C に冷却し、内部温度が10 ℃ 未満に維持されるような速度で飽和塩化アンモニウム溶液(1.8 L) の緩徐な添加によりクエンチした。 反応混合物を12-Lの分離漏斗に移し、酢酸エチル (4.0 L) で希釈し、層を分離した。有機層を生理食塩水(2 x 2.0 L) で洗浄し、35 °C で減圧下濃縮すると褐色の油を与えた。粗油をジクロロメタン (300 mL) に溶解し、クロマトグラフィー(15x 22 cm、 1.5 kgのシリカゲル、 10:1 〜 4:1 のヘプタン/酢酸エチル) により精製すると黄色の油を与え、それをEtOAc (100mL)に溶解し、heptane (2.0 L) で希釈し、冷蔵庫内に5 時間保存した。生成されたスラリーを濾過すると結晶状白色の固体 (141g, 37%) として主題化合物を与えた。 1H 及び 13C NMR スペクトルは指定の構造と一致した。
e) 4-シアノ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-カルボン酸カリウム塩
機械的撹拌機、温度プローブ及び窒素入り口を伴う添加漏斗の付いた 5-Lの３首丸底フラスコに、5 [400 g、 1.35 モル) 及びエタノール (4.0 L)を充填した。撹拌を開始し、すべての固体が溶解後に水浴を適用した。6 Nの KOH 溶液 (214.0 mL、1.29 モル) を15 分間にわたり添加漏斗を通して添加して、内部温度を25 ℃ 未満に維持し、反応物を室温で5分間撹拌した。 次に溶液を20 ℃で減圧下濃縮乾燥すると白色の固体を与えた。生成された固体をメチルt-ブチルエーテル (MTBE、 4.0 L)中に懸濁させ、30分間撹拌し、その後、スラリーを濾過し、濾過ケークをMTBE (1.0 L)で洗浄すると白色の固体として主題化合物を与え、それを外界温度で真空下で４日間更に乾燥した[366g、 89%)。 1H NMR、
13C NMR 及び質量分析は指定の構造と一致した。. C11H16KN3O3Siに対する分析計算値: C, 43.25; H, 5.28; N, 13.76、実測値: C, 42.77; H, 5.15; N, 13.37. カールフィッシャー:1.3% H2O.
13C NMR 及び質量分析は指定の構造と一致した。. C11H16KN3O3Siに対する分析計算値: C, 43.25; H, 5.28; N, 13.76、実測値: C, 42.77; H, 5.15; N, 13.37. カールフィッシャー:1.3% H2O.
IV. 結果
式Ｉの選択された化合物により示されるｃ−ｆｍｓ阻害の強度を測定するために、自己リン酸化（autophosphorylation）、蛍光偏光競争免疫測定法（fluorescence polarizationcompetition immunoassay ）を使用した。アッセイは黒色の96-ウェルのミクロプレート(LJL BioSystems)中で実施された。使用されたアッセイバッファーは100mM の4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン1-エタンスルホン酸 (HEPES)、 pH 7.5、 1 mM の1,4-ジチオ-DL-スレイトール(DTT)、0.01 % (v/v) のTween-20であった。化合物をアッセイの直前に4 %のジメチルスルホキシド (DMSO) を含有するアッセイバッファー中に希釈した。各ウェルに,5 μL の化合物を添加し、次にアッセイバッファー中33 nM のc-fms (Johnson &
Johnson PRD) 及び16.7 mM のMgCl2 (Sigma) を含有する3 μL のミックスを添加した。. アッセイバッファー中に 2 μLの 5 mMのATP (Sigma) を添加することによりキナーゼ反応を開始させた。アッセイ時の最終濃度は10 nM のc-fms、 1 mMの ATP、 5 mM のMgCl2、2 % のDMSOであった。各プレートにおいて対照反応が実施された: 正及び負の対照ウェルにおいて、アッセイバッファー (DMSO 中 4 %に調製)を化合物に置き換え; 更に、正の対照ウェルは1.2μL の 50 mMのエチレンジアミン四酢酸 (EDTA) を添加された。
式Ｉの選択された化合物により示されるｃ−ｆｍｓ阻害の強度を測定するために、自己リン酸化（autophosphorylation）、蛍光偏光競争免疫測定法（fluorescence polarizationcompetition immunoassay ）を使用した。アッセイは黒色の96-ウェルのミクロプレート(LJL BioSystems)中で実施された。使用されたアッセイバッファーは100mM の4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン1-エタンスルホン酸 (HEPES)、 pH 7.5、 1 mM の1,4-ジチオ-DL-スレイトール(DTT)、0.01 % (v/v) のTween-20であった。化合物をアッセイの直前に4 %のジメチルスルホキシド (DMSO) を含有するアッセイバッファー中に希釈した。各ウェルに,5 μL の化合物を添加し、次にアッセイバッファー中33 nM のc-fms (Johnson &
Johnson PRD) 及び16.7 mM のMgCl2 (Sigma) を含有する3 μL のミックスを添加した。. アッセイバッファー中に 2 μLの 5 mMのATP (Sigma) を添加することによりキナーゼ反応を開始させた。アッセイ時の最終濃度は10 nM のc-fms、 1 mMの ATP、 5 mM のMgCl2、2 % のDMSOであった。各プレートにおいて対照反応が実施された: 正及び負の対照ウェルにおいて、アッセイバッファー (DMSO 中 4 %に調製)を化合物に置き換え; 更に、正の対照ウェルは1.2μL の 50 mMのエチレンジアミン四酢酸 (EDTA) を添加された。
プレートを室温で45分間インキュベートした。インキュベートの終結時に、反応物を1.2 μL の 50 mM EDTAでクエンチした (EDTA はこの時点で正の対照のウェルには添加されなかった；上記を参照されたい)。5-分間のインキュベート後に、 各ウェルに10 μL の、抗−ホスホチロシン抗体、10X、 PTK グリーントレーサー、 10X (回転混合した)、 FP
希釈バッファー、それぞれ (すべて PanVera, cat. # P2837から)の1:1:3 混合物を添加した。プレートをカバーし、室温で30 分間インキュベートし、蛍光偏光をAnalyst上で読み取った。装置の設定は以下であった: 485 nm 励起フィルター; 530 nm 発光フィルター; Z 高度: 壁の中央; G ファクター: 0.93。これらの条件下で、正及び負の対照の蛍光偏光値はそれぞれ約300及び 150であり、ｃ−ｆｍｓ反応の100 %阻害及び 0 %阻害を規定するために使用された。報告されたIC50 値は３回の独立した測定値の平均である。
希釈バッファー、それぞれ (すべて PanVera, cat. # P2837から)の1:1:3 混合物を添加した。プレートをカバーし、室温で30 分間インキュベートし、蛍光偏光をAnalyst上で読み取った。装置の設定は以下であった: 485 nm 励起フィルター; 530 nm 発光フィルター; Z 高度: 壁の中央; G ファクター: 0.93。これらの条件下で、正及び負の対照の蛍光偏光値はそれぞれ約300及び 150であり、ｃ−ｆｍｓ反応の100 %阻害及び 0 %阻害を規定するために使用された。報告されたIC50 値は３回の独立した測定値の平均である。
表１は本発明の代表的化合物を記載する。
以上の明細は具体化の目的のために提供された実施例を伴って、本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は以下の請求項及びそれらの同等物の範囲内に入るすべての通常の変更物、適用物及び／又は修飾物を包含することが理解されるであろう。
前記の明細に開示されたすべての刊行物はその全体が引用により本明細書に取り入れられている。
Claims (31)
- 式Ｉ
Ａはフェニル又はピリジルであり、それらのどちらもクロロ、フルオロ、メチル、 -N3、-NH2、-NH(アルキル)、 -N(アルキル)2、-S(アルキル)、-O(アルキル)又は 4-アミノフェニルの１個で置換されていてもよく、
Ｗはピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4 トリアゾリル又はフラニルであり、それらのいずれも任意の炭素原子を介して結合されてもよく、ここでピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルは任意の他の炭素に結合された１個の-Cl、-CN、 -NO2、-OMe又は-CF3 置換基を含有してもよく、
Ｒ２はシクロアルキル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも独立して次の：クロロ、フルオロ及びC(1-3)アルキルそれぞれの１個又は２個で置換されていてもよく、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Ａに結合されていることを条件とし、
Ｘは
ＺはCH 又は Nであり、
Ｄ１及びＤ２はそれぞれ水素であるか又は一緒になって酸素に対する二重結合を形成し、
Ｄ３及びＤ４はそれぞれ水素であるか又は一緒になって酸素に対する二重結合を形成し、
Ｄ５は水素又は-CH3であり、ここで該-CH3 は相対的にｓｙｎ又はａｎｔｉに配置されることができ、
Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、
ＥはN、 S、 O、 SO 又は SO2であり、但し次の３条件：Ｑａが不在であり、Ｑｂが不在であり、そしてＲ３がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでＥに対する結合点がＮである、が同時に満たされる場合にはＥはＮでなくてもよいことを条件とし、
Ｑａは不在である、-CH2-、 -CH2CH2-又はC(O)であり、
Ｑｂは不在である、-NH-、-CH2-、 -CH2CH2-又はC(O)であり、但しＱａがC(O)である場合にはＱｂはC(O)でなくてもよく、そして更に但し、ＥがＮでありそしてＱａが不在である場合にはＱｂは-NH-でなくてもよく、更に但し、Ｒ３がアミノ基又は環状アミノ基である場合であって、ここでＱｂに対する結合点がＮである場合には、Ｑｂは-NH-でなくてもよいことを条件とし、
Ｒ３は水素、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）２アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、-COOH、 -CONH2、-CN、 -SO2-アルキル-R4、-NH2又は、少なくとも１個のヘテロ原子Nを含有し、そしてS、SO2、N 及び Oから選択される更なるヘテロ部分を含有してもよい５もしくは６員環であり、そして５もしくは６員環は飽和、一部不飽和又は芳香族であってもよく、ここで５もしくは６員環中の芳香族窒素はN-オキシドとして存在してもよく、そして５もしくは６員環はメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコキシで置換されていてもよく、Ｒ３はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時はＲ３は不在ではないことを条件とし、
Ｒ４は水素、-OH、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミド又はカルバモイルである］
の新規化合物又はその溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは製薬学的に許容できる塩。 - Ｗが１個の -CNで置換されている、請求項１記載の化合物。
- Ａが、クロロ、フルオロ、メチル、-N3、-NH2、-NH(アルキル)、-N(アルキル)2、-S(アルキル)、 -O(アルキル)又は 4-アミノフェニルの１つで置換されていてもよいピリジルであり、
Ｗが１個の -CNを含有していてもよいイミダゾリル（1H-イミダゾル-2-イルを包含する）であり、そして
Ｒ２がシクロアルキルである、
請求項１記載の化合物。 - Ｗがイミダゾリル、1,2,4 トリアゾリル又はフラニルであり、それらのいずれも任意の炭素原子を介して結合されてもよく、かつ、イミダゾリル、1,2,4トリアゾリル又はフラニルは任意の他の炭素に結合された１個の-Cl又は -CNを含有してもよく、
Ｒ２がシクロアルキル、チオフェニル、C(1-3)アルキル置換フェニル、ジヒドロピラニル及び 1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオピラニルであり、
Ｘが
ＥがN 又は SO2であり、但し次の３条件：Ｑａが不在であり、Ｑｂが不在であり、そしてＲ３がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでＥに対する結合点がＮである、が同時に満たされる場合にはＥはＮでなくてもよいことを条件とし、
Ｒ３が水素、フェニル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル（アルキル）アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、-COOH、 -CONH2、 -CN、 -SO2CH3、-NH2又は、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリル及びピリジルからなる群から選択される５もしくは６員環であり、ここで５もしくは６員環はメチル、ハロゲン、アルキルアミノ又はアルコ
キシで置換されていてもよく、Ｒ３はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時はＲ３は不在ではないことを条件とする、
請求項１記載の化合物。 - Ａが、クロロ、フルオロ又はメチルの１つで置換されていてもよいフェニルであり、
Ｘが
Ｄ３及びＤ４が水素であり、
ＥがN 又は SO2であり、但し次の３条件：Ｑａが不在であり、Ｑｂが不在であり、そしてＲ３がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでＥに対する結合点がＮである、が同時に満たされる場合にはＥはＮでなくてもよいことを条件とし、
Ｒ３が水素、ピペリジニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）２アミノ、イミダゾリル、1-メチルイミダゾリル、ピリジル、ピリジルN-オキシド、ヒドロキシアルキル、-COOH、-CONH2、 -CN、 -SO2CH3、 -NH2、モルホリニルであり、Ｒ３はまた不在であってもよく、但しＥが窒素である時はＲ３は不在ではないことを条件とする、
請求項１記載の化合物。 - Ａがフェニルであり、
Ｗがフラン-2-イル、 1H-ピロル-2-イル又は 1H-イミダゾル-2-イルであり、それらのいずれも４又は５炭素において-CNで置換されていてもよく、
Ｒ２がシクロアルキル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、それらのいずれも、独立して、クロロ、フルオロ及びC(1-3)アルキルからなる群から選択される置換基それぞれの１個又は２個で置換されていてもよく、但しテトラヒドロピリジルは炭素−炭素結合を介して環Ａに結合されなければならないことを条件とする、
請求項５記載の化合物。 - Ｗが3H-2-イミダゾリル-4-カルボニトリル又は5-シアノ-1H-ピロル-2-イルであり、
Ｒ２がシクロヘキセニル又はシクロペンテニルであり、どちらもクロロ、フルオロ又は１個もしくは２個のC(1-3)アルキル基で置換されていてもよく、
ＥがＮであり、但し次の３条件：Ｑａが不在であり、Ｑｂが不在であり、そしてＲ３がアミノ基又は環状アミノ基であり、ここでＥに対する結合点がＮである、が同時に満たされる場合はＥはＮでなくてもよいことを条件とし、
ＺがCHである、
請求項６記載の化合物。 - Wが3H-2-イミダゾリル-4-カルボニトリルであり、
ＱａがCOであり、
R３が水素、ピペリジニル、ヒドロキシアルキルアミノ、（ヒドロキシアルキル）２アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、イミダゾリル、1-メチルイミダゾリル、ピリジニル、ピリジニルN-オキシド、ヒドロキシアルキル、-COOH、 -CONH2、-CN、 -SO2CH3、-NH2、モルホリニルである、
請求項７記載の化合物。 - 5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(2-メチル-チオフェン-3-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-(1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-4-ピペリジン-4-イル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2'-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2'-フルオロ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル]-アミド、
(4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-イル)-酢酸、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-カルバモイルメチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-(4-メチル-シクロヘキシ-1-エニル)-4-ピペリジン-4-イル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-(4-メチル-シクロヘキシ-1-エニル)- 4-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{4-[1-(2-シアノ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4- (1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾル-2-カルボン酸 {2-シクロペント-1-エニル-4-[1-(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロペント-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4- (3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-ピロール2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (1-オキシ-ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (1-オキシ-ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (3-モルホリン-4-イル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (2-3H-イミダゾル-4-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ピリジン-4-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-{1-[2-(1-メチル-1H-イミダゾル-4-イル)-アセチル]-ピペリジン-4-イル}-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ピリジン-3-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (2-メタンスルホニル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (2-ピリジン-2-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-{2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (2-ジメチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1- (2-モルホリン-4-イル-アセチル) -ピペリジン-4-イル] -フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {4-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチリル) -ピペリジン-4-イル] -2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩、
4H-[1,2,4] -トリアゾール-3-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル) -アミド ビス トリフルオロ酢酸塩、
5-クロロ-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル) -アミド トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(シス-2,6-ジメ
チル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(トランス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(R) -(+)-(2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル) -ピペリジン-4-イル] -フェニル}-アミド、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド トリフルオロ酢酸塩、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル) -1’,2’,3’,4’,5’,6’ -ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル] -アミド トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{4-[1-(2-アミノ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル] -2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[6-シクロヘキシ-1-エニル-1'-(2-メタンスルホニル-エチル)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-イル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[1’-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’-(2-メタンスルホニル-エチル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩、
並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩からなる群から選択される化合物。 - 5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-フェニル]-アミド及び
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-(2-メチル-チオフェン-3-イル)-フェニル]-アミド
並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩からなる群から選択される請求項５記載の化合物。 - 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-(1,2,5,6-テトラヒドロ-ピリジン-3-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-4-ピペリジン-4-イル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-(1,1-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル)-フェニル]-アミド、
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2'-メチル-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル]-アミド及び
5-シアノ-フラン-2-カルボン酸 [2'-フルオロ-5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ビフェニル-2-イル]-アミド
並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩からなる群から選
択される請求項６記載の化合物。 - (4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル)-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-イル)-酢酸、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-カルバモイルメチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-(4-メチル-シクロヘキシ-1-エニル)-4-ピペリジン-4-イル-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-(4-メチル-シクロヘキシ-1-エニル)-4-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {4-[1-(2-シアノ-エチル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メタンスルホニル-エチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-ピリジン-2-イルメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロペント-1-エニル-4-[1-(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 (2-シクロペント-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸 (2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-フェニル]-アミド及び
4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド、
並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩からなる群から選択される請求項７記載の化合物。 - 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(1-オキシ-ピリジン-3-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(1-オキシ-ピリジン-4-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(3-モルホリン-4-イル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(ピリジン−3-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-{4-[(4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボニル-アミノ]-3-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-ピペリジン-1-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-3H-イミ
ダゾル-4-イルアセチル) -ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ピリジン-4-イル-アセチル) -ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-(1-メチル-1H-イミダゾル-4-イル)-アセチル]-ピペリジン-4-イル}-フェニル)-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ピリジン-3-イル-アセチル) -ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メタンスルホニル-アセチル) -ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ピリジン-2-イル-アセチル) -ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、及び
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル]-アミド、
並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩からなる群から選択される請求項８記載の化合物。 - 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-{2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-アセチル}-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミドである化合物並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩。
- 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 [2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミドである化合物並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩。
- 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-モルホリン-4-イル-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミドである化合物並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩。
- 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸 {4-[1-(3-アミノ-3-メチル-ブチリル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミドトリフルオロ酢酸塩
4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド ビストリフルオロ酢酸塩、
5-クロロ-4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-カルボン酸(2-シクロヘキシ-1-エニル-4-ピペリジン-4-イル-フェニル)-アミド トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(シス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(トランス-2,6-ジメチル-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド ビス トリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(R)-(+)-(2,3-ジヒドロキシ-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[2-シクロヘキシ-1-エニル-4-(1-メトキシ-ピペリジン-4-イル)-フェニル]-アミド トリフルオロ酢酸塩、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩、
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{4-[1-(2-アミノ-2-メチル-プロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-2-シクロヘキシ-1-エニル-フェニル}-アミド トリフルオロ酢酸塩及び
5-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[6-シクロヘキシ-1-エニル-1'-(2-メタンスルホニル-エチル)-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[2,4']ビピリジニル-5-イル]-アミド、
並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩からなる群から選択される化合物。 - 4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸{2-シクロヘキシ-1-エニル-4-[1-(2-メチルアミノ-アセチル)-ピペリジン-4-イル]-フェニル}-アミド、
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[1’-(2-ジメチルアミノ-アセチル)-6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩及び
4-シアノ-1H-イミダゾール-2-カルボン酸[6-(4,4-ジメチル-シクロヘキシ-1-エニル)-1’-(2-メタンスルホニル-エチル)-1’,2’,3’,4’,5’,6’-ヘキサヒドロ-[2,4’]ビピリジニル-5-イル]-アミドトリフルオロ酢酸塩
並びにその溶媒和物、水和物、互変異性体及び製薬学的に許容できる塩からなる群から選択される化合物。 - 請求項１記載の化合物及び製薬学的に許容できる担体を含んでなる、製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容できる担体及び約０．５ｍｇ〜約１０ｇの、少なくとも１種の請求項１記載の化合物を含んでなる製薬学的投与剤形物。
- 非経口又は経口投与用に適合された請求項２０記載の剤形物。
- 有効な抑制量の少なくとも１種の請求項１記載の化合物とキナーゼを接触させる工程を含んでなる、タンパク質チロシンキナーゼ活性の阻害方法。
- タンパク質チロシンキナーゼがｃ−ｆｍｓである、請求項２２記載の方法。
- 治療的に有効量の少なくとも１種の請求項１記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を含んでなる、哺乳動物における炎症を処置する方法。
- 治療的に有効量の少なくとも１種の請求項１記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を含んでなる、哺乳動物における癌を処置する方法。
- 治療的に有効量の少なくとも１種の請求項１記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を含んでなる、哺乳動物における心血管疾患を処置する方法。
- 治療的に有効量の少なくとも１種の請求項１記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を含んでなる、哺乳動物における糸球体腎炎、炎症性大腸疾患、人工器官不全、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、喘息、膵炎、ＨＩＶ感染症、乾癬、糖尿病、腫瘍関連脈管形成、加齢関連黄斑変性、糖尿病性網膜症、再狭窄、精神分裂病又はアルツハイマー痴呆を包含する、炎症性要素（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）を伴う疾患を処置する方法。
- 治療的に有効量の少なくとも１種の請求項１記載の化合物をそのような処置を要する哺乳動物に投与する工程を含んでなる、哺乳動物における腫瘍転移又は変形性関節症により惹起される骨格の疼痛あるいは内臓性、炎症性及び神経性疼痛を包含する疼痛を処置する方法。
- 治療的に有効量の少なくとも１種の請求項１記載の化合物をそのような処置を要する哺乳動物に投与する工程を含んでなる、骨粗鬆症、ページェット病並びに関節炎、人工器官不全、骨溶解性肉腫、骨髄腫及び腫瘍の骨への転移を包含する、骨の再吸収が病的状態を媒介するその他の疾患を処置する方法。
- 治療的に有効量の少なくとも１種の請求項１記載の化合物をそのような処置を要する哺乳動物に投与する工程を含んでなる、卵巣癌、子宮癌、乳癌、大腸癌、胃癌、ヘアリー細胞白血病及び非小細胞肺癌（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）からの転移を処置し、それを予防する方法。
- 治療的に有効量の少なくとも１種の請求項１記載の化合物をそのような処置を要する哺乳動物に投与する工程を含んでなる、全身性エリテマドーデス、リューマチ様関節炎、シェーングレン症候群、多発性硬化症又はブドウ膜炎のような自己免疫性疾患を処置する方法。
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