CN104370881A - 一类具有神经保护作用的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类具有神经保护作用的化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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邢瑞娟
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

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Abstract

本发明涉及一类有神经保护作用的化合物及其可药用盐和其类似物，由上述化合物及其可药用盐和其类似物制备的药物组合物，以及所述化合物或其可药用盐及其类似物在制备保护神经的药物中的用途。本发明公开这类化合物及其药物组合物的制备方法和用途，该类化合物进行了保护神经的动物实验，其神经保护的作用效果非常显著。

Description

一类具有神经保护作用的化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一类具有神经保护作用的化合物及其制备方法和用途，由上述化合物及其可药用盐和其类似物制备的药物组合物，在制备具有神经保护作用的药物中的用途非常显著。
 
背景技术
目前科学界在积极寻找神经保护药物，将其用于由于各种原因造成的神经损伤，开发神经保护药物，研究神经保护的分子机制是目前广泛受到国内外学者关注的一个热点问题。神经保护剂的重要性可想而知，目前报道的有神经保护作用的药物近百种，常用的神经保护剂包括钙通道拮抗剂、自由基清除剂、谷氨酸拮抗剂、细胞膜稳定剂等，但是目前由于发病机制不清晰，因此目前为止并未有效果十分理想的神经保护剂，由于患者群体大且危害大，需要开发一种有效的具有非常好的神经保护作用的药物。
本发明人合成一组新化合物及其类似化合物或其可药用盐在制备具有神经保护作用的药物上有意想不到的效果，目前对于这一类化合物具有神经保护作用尚无报道。
发明内容
本发明提供了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐的制备及其在制备神经保护的药物中的新用途。
    本发明的技术方案如下：
一类化合物或其可药用盐及其类似物，所述化合物的结构如下：
其中：R1代表氢、甲基；R2代表氢、甲基；R代表氢、2-甲基磺酰基乙基、2-吗啉基乙基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、2-氰基乙基、氨甲酰基甲基、2-吡啶甲基、羧甲基、氨基甲酰基、2-吡啶甲酰基、3-吡啶甲酰基、4-吡啶甲酰基、乙酰基、2-二甲氨基乙酰基、2-羟乙氨基乙酰基、2-(N-羟乙基甲氨基)乙酰基、2-(2-咪唑基)乙酰基、2,3-二羟基丙酰基。
当R1 、R2代表氢、R代表2-二甲氨基乙酰基时，该化合物的各种盐；当R1 、R2代表氢、R代表2-甲基磺酰基乙基时，该化合物的各种盐；当R1 、R2代表氢、R代表2-吗啉基乙基时，该化合物的各种盐。
选自下述化合物：
 
化合物（A），4-氰基-N-[2-[3-[1-[2-(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基]苯基]环己烯基-1-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺
；
化合物（B），4-氰基-N-[2-[3-[1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶-4-基]苯基]环己烯基-1-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺；
化合物（C），4-氰基-N-[2-[3-[1-[2-吗啉基乙基]哌啶-4-基]苯基]环己烯基-1-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺；
其特征为按照下述的路线合成：
其中：R1代表氢、甲基；R2代表氢、甲基；R代表氢、2-甲基磺酰基乙基、2-吗啉基乙基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、2-氰基乙基、氨甲酰基甲基、2-吡啶甲基、羧甲基、氨基甲酰基、2-吡啶甲酰基、3-吡啶甲酰基、4-吡啶甲酰基、乙酰基、2-二甲氨基乙酰基、2-羟乙氨基乙酰基、2-(N-羟乙基甲氨基)乙酰基、2-(2-咪唑基)乙酰基、2,3-二羟基丙酰基。
本发明所述化合物或其药用盐及其类似物在制备神经保护的药物中的用途，具体为对周围神经和中枢神经的保护作用。
本发明所述化合物及其类似物或其可药用盐可以制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。所述制剂包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。所述的局部给药制剂为经过器官给药的粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、聚乙二醇修饰制剂、水凝胶制剂等。所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。
本发明人研究发现：此类化合物具有非常好的保护神经的作用，从药效学实验的结果看，此类化合物的保护神经的效果超出目前临床应用的药物。此新化合物的开发将为解除病患痛苦，提高患者的生命质量做出贡献。
 
附图说明
图1：化合物（A）的核磁图谱。
图2：化合物（B）的核磁图谱。
图3：化合物（C）的核磁图谱。
 
具体实施方式
制备实施例
制备实施例1（化合物A即化合物A11的制备）
化合物A1和A2化合生成化合物A3，A3溴化得到化合物A4，苯取代溴生成化合物A5，去氨基后生成化合物A6，硝基取代生成化合物A7，硝基被还原生成化合物A8，在Boc保护下，A8的未被Boc保护的氨基活化生成化合物A9，三氟乙酸脱Boc生成A10，环烷氨基活化生成A11。
制备实施例2（化合物B即化合物B11的制备）
化合物B1和B2化合生成化合物B3，B3溴化得到化合物B4，苯取代溴生成化合物B5，去氨基后生成化合物B6，硝基取代生成化合物B7，硝基被还原生成化合物B8，在Boc保护下，B8的未被Boc保护的氨基活化生成化合物B9，三氟乙酸脱Boc生成B10，环烷氨基活化生成B11。
    制备实施例3（化合物C即化合物C11的制备）
化合物C1和C2化合生成化合物C3，C3溴化得到化合物C4，苯取代溴生成化合物C5，去氨基后生成化合物C6，硝基取代生成化合物C7，硝基还原生成化合物C8，在Boc保护下，C8的未被Boc保护的氨基活化生成化合物C9，三氟乙酸脱Boc生成C10，环烷氨基活化生成C11。
 
    含化合物A针剂的制备：
①    取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50mg和100mg式（A）化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②    混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③    分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；
④    进行程序性冻干；
⑤    进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
 
    含化合物B针剂的制备：
①    取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50mg和200mg式（B）化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②    混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③    分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；
④    进行程序性冻干；
⑤    进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
 
    含化合物C针剂的制备：
①    取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50mg和20mg式（C）化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②    混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③    分装入小西林瓶，加入其他冻干治疗剂和辅料；
④    进行程序性冻干；
⑤    进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
 
效果实施例
药物A-C对神经的保护作用
1 动物模型建立及给药
健康成年新西兰家兔，体重2kg，雌雄各半。按照骆文龙、周翠英报道的方法进行造模（重庆医学2003年3月第32卷第3期的肝细胞生长因子对面神经损伤修复作用的实验初探）。术前正常饲养，术后常规给予青霉素每日1次腹腔注射。按500mg/kg体重给以新西兰家兔水合氯醛腹腔注射麻醉，暴露并分离面神经上颊支约1.5cm，横断并切去0.2cm。两断端嵌入1cm长硅胶管各0.2cm(外径3mm，内径2mm)， 用9-0丝线沿120度间隙缝合并固定硅胶管于神经外膜，形成两断端间约6mm的间隙，其中家兔右侧分别用微量加样器注入药物A-C的针剂溶液（5mg针剂），每种药物进行10只家兔实验，每只家兔右侧神经作为药物组，左侧均注入等体积量的生理盐水作为模型对照组，无菌生理盐水冲洗术腔，4-0丝线逐层缝合切口。
2 实验检定
2.1 神经传导速度的检测
    术后一个月，对所有家兔进行麻醉，并沿原切口进入，用针电极直接刺激神经干近心端，在其支配肌肉上用同心针电极记录，计算神经传导速度及复合肌动作电位潜伏期。
 
表1 各组给药治疗一个月后神经传导速度比较结果（m/s，n=10）
组别 药物A组 药物B组 药物C组 模型对照
神经传导速度 18.0±0.7** 18.2±0.6** 18.2±0.7** 12.5±0.7
与模型对照组比较*P<0.05**P<0.01
表2 各组给药治疗一个月后复合肌动作电位潜伏期比较结果（s，n=10）
组别 药物A组 药物B组 药物C组 模型对照
复合肌动作电位潜伏期 7.4±1.9** 7.4±2.1 ** 7.5±1.9** 18.9±3.7
与模型对照组比较*P<0.05**P<0.01
2.2 神经组织染色观察
     取吻合口近远端各0.5cm的神经段，用10%的福尔马林进行固定，经脱水、包埋、切片、染色后，在显微镜下观察。按照骆文龙、周翠英报道的方法，拍照后用图象分析系统对再生轴突数量、直径、面积及髓鞘厚度等进行测量。结果见表3-5.
表3各组给药治疗一个月后再生神经直径检测比较结果（um，n=10）
组别 药物A组 药物B组 药物C组 模型对照
神经直径 2.1±0.4** 2.1±0.3** 2.0±0.4** 1.5±0.4
与模型对照组比较*P<0.05**P<0.01
表4各组给药治疗一个月后再生神经有髓轴突面积比较结果（um2，n=10） 
组别 药物A组 药物B组 药物C组 模型对照
再生神经有髓轴突面积 3.6±0.6** 3.6±0.7** 3.6±0.7** 1.9±1.3
与模型对照组比较*P<0.05**P<0.01
表5各组给药治疗一个月后再生神经有髓轴突计数比较结果（n=10）
与模型对照组比较*P<0.05**P<0.01
综合上述实验结果得出结论：化合物（A），（B），（C）制备的药物均起到非常好的神经保护作用。
 

Claims (10)

1.一类化合物或其可药用盐及其类似物，所述化合物的结构如下：
其中：R1代表氢、甲基；R2代表氢、甲基；R代表氢、2-甲基磺酰基乙基、2-吗啉基乙基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、2-氰基乙基、氨甲酰基甲基、2-吡啶甲基、羧甲基、氨基甲酰基、2-吡啶甲酰基、3-吡啶甲酰基、4-吡啶甲酰基、乙酰基、2-二甲氨基乙酰基、2-羟乙氨基乙酰基、2-(N-羟乙基甲氨基)乙酰基、2-(2-咪唑基)乙酰基、2,3-二羟基丙酰基。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐及其类似物，当R1 、R2代表氢、R代表2-二甲氨基乙酰基时，该化合物的各种盐；当R1 、R2代表氢、R代表2-甲基磺酰基乙基时，该化合物的各种盐；当R1 、R2代表氢、R代表2-吗啉基乙基时，该化合物的各种盐。
3.权利要求1所述的化合物或其可药用盐及其类似物，其选自下述化合物：
 
化合物（A），4-氰基-N-[2-[3-[1-[2-(二甲氨基)乙酰基]哌啶-4-基]苯基]环己烯基-1-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺
；
化合物（B），4-氰基-N-[2-[3-[1-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌啶-4-基]苯基]环己烯基-1-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺；
化合物（C），4-氰基-N-[2-[3-[1-[2-吗啉基乙基]哌啶-4-基]苯基]环己烯基-1-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺。
4.权利要求1－3中任一项权利要求所述化合物的制备方法，其特征为按照下述的路线合成：
其中：R1代表氢、甲基；R2代表氢、甲基；R代表氢、2-甲基磺酰基乙基、2-吗啉基乙基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、2-氰基乙基、氨甲酰基甲基、2-吡啶甲基、羧甲基、氨基甲酰基、2-吡啶甲酰基、3-吡啶甲酰基、4-吡啶甲酰基、乙酰基、2-二甲氨基乙酰基、2-羟乙氨基乙酰基、2-(N-羟乙基甲氨基)乙酰基、2-(2-咪唑基)乙酰基、2,3-二羟基丙酰基。
5.权利要求1－4任一项所述化合物或其药用盐及其类似物在制备神经保护的药物中的用途。
6.权利要求5所述应用，所述神经保护作用指对包括中枢神经系统和周围神经系统的神经保护作用。
7.权利要求6所述应用，所述神经保护指对面神经、听觉神经、视神经、脑神经、脊神经等神经的保护。
8.如权利要求7所述应用，所述神经保护针对的是人、动物和细胞等。
9.包含权利要求1－8中任一项化合物或其药用盐及其类似物的药物组合物，其特征在于将该药物组合物制备成普通制剂、控释制剂或靶向制剂。
10.权利要求9的药物组合物，所述化合物及其可药用盐和其类似物制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。
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