CN104370888A - 一类具有神经保护作用的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类有神经保护作用的化合物及其可药用盐和其类似物，由上述化合物及其可药用盐和其类似物制备的药物组合物，以及所述化合物或其可药用盐及其类似物在制备保护神经的药物中的用途。本发明公开这类化合物及其药物组合物的制备方法和用途，该类化合物在动物体内进行了保护神经的药效实验，其神经保护的作用效果非常显著。
Description
技术领域
本发明涉及一类具有神经保护作用的化合物及其制备方法和用途，由上述化合物及其可药用盐和其类似物制备的药物组合物，在制备具有神经保护作用的药物中的用途非常显著。
背景技术
目前科学界在积极寻找神经保护药物，将其用于由于各种原因造成的神经损伤，开发神经保护药物，研究神经保护的分子机制是目前广泛受到国内外学者关注的一个热点问题。神经保护剂的重要性可想而知，目前报道的有神经保护作用的药物近百种，常用的神经保护剂包括钙通道拮抗剂、自由基清除剂、谷氨酸拮抗剂、细胞膜稳定剂等，但是目前由于发病机制不清晰，因此目前为止并未有效果十分理想的神经保护剂，由于患者群体大且危害大，需要开发一种有效的具有非常好的神经保护作用的药物。
本发明人合成一组新化合物及其类似化合物或其可药用盐在制备具有神经保护作用的药物上有意想不到的效果，目前对于这一类化合物具有神经保护作用尚无报道。
发明内容
本发明提供了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐的制备及其在制备神经保护的药物中的新用途。
本发明的技术方案如下：
一类化合物或其可药用盐及其类似物，所述化合物的结构如下：
（化合物14）
其中R1选自H、卤素、C1－C6的烷基或C1－C6的烷氧基，R2选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的含N、O或S的五元或六元杂芳基，所述苯基或杂芳基的取代基为卤素、C1－C6的烷基或C1－C6的烷氧基，n＝1－6之间的整数；其中卤素选自F、Cl、Br、I；C1－C6的烷基选自甲基、乙基、正丙基或异丙基；C1－C6的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；所述五元或六元杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基。
本发明具体制备了下述5个化合物：
化合物（A）；
化合物（B）；
化合物（C）；
化合物（D）；
化合物（E）。
本发明所述化合物的合成路线如下：
其中R1、R2和n如权利要求1－6中任一项所述，X为F、Cl、Br或I。
本发明所述化合物或其药用盐及其类似物在制备神经保护的药物中的用途，具体为对周围神经和中枢神经的保护作用。
本发明所述化合物及其类似物或其可药用盐可以制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。所述制剂包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。所述的局部给药制剂为经过器官给药的粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、聚乙二醇修饰制剂、水凝胶制剂等。所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。
本发明人研究发现：此类化合物具有非常好的保护神经的作用，从药效学实验的结果看，此类化合物的保护神经的效果超出目前临床应用的药物。此新化合物的开发将为解除病患痛苦，提高患者的生命质量做出贡献。
附图说明
图1：化合物（A）的核磁图谱。
图2：化合物（B）的核磁图谱。
图3：化合物（C）的核磁图谱。
图4：化合物（D）的核磁图谱。
图5：化合物（E）的核磁图谱。
具体实施方式
制备实施例
制备实施例1（化合物A即化合物A14的制备）
苯肼与苯甲醛常温下反应生成化合物A2，化合物A2在二氯甲烷溶剂中，40度下与二酰基二氯化乙烷反应生成化合物A3（（E）-2-（2-亚苄基-1-苯基肼基）-2-氧代乙酰基氯），而后将化合物A3置于新二氯甲烷中，于40度在三氯化铝催化下得到化合物A4（（E）-1-（亚苄基氨基）二氢吲哚-2,3-二酮），随后化合物A4在盐酸和乙酸中，于95度下反应得化合物A5（1H-吲唑-3-羧酸），化合物A5在冰水浴中与氢化铝锂，在四氢呋喃溶剂中反应生成化合物A6(（1H-吲唑-3-基）甲醇)，然后化合物A6在三苯基磷，盐酸和四氢呋喃溶液中回流生成化合物A7(（（1H-吲唑-3-基）甲基）三苯基氯化鏻，而后化合物A7与3-氟-4-硝基苯甲醛在常温四氢呋喃中反应得化合物A8(（E）-3-（3-氟-4-硝基苯乙烯基）-1H-吲唑))，化合物A8在三乙胺和二甲基亚砜中，于90度下与3-氨基丙酸乙酯反应得化合物A9（（E）-乙基3-（（5-（2-（1H-吲唑-3-基）乙烯基）-2-硝基苯基）氨基）丙酸乙酯），化合物A9在盐酸乙醇溶液中和铁粉回流得化合物A10（（E）-乙基3-（（5-（2-（1H-吲唑-3-基）乙烯基）-2-氨基苯基）氨基）丙酸乙酯），化合物A10在乙醇中与溴化氰常温反应生成化合物A11（（E）-乙基3-（6-（2-（1H-吲唑-3-基）乙烯基）-2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基）丙酸乙酯），化合物A11在常温嘧啶催化下与苯甲酰氯反应得化合物A12（（E）-乙基3-（6-（2-（1H-吲唑-3-基）乙烯基）-2-苯甲酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基）丙酸乙酯）），化合物A12经甲醇的碱溶液得化合物A13（（E）-3-（6-（2-（1H-吲唑-3-基）乙烯基）-2-苯甲酰氨基-1H-苯并[d]咪唑-1-基）丙酸），化合物A13在常温下，在二甲基甲酰胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺中，1-羟基苯并三唑和氨水作用下，得化合物A14（（E）-N-（6-（2-（1H-吲唑-3-基）乙烯基）-1-（3-（氨氧基）-3-氧代丙基）-1H-苯并[d]咪唑-2-基）苯甲酰胺）。
制备实施例2
按照与制备实施例1相同的方法制备化合物（B）。
制备实施例3
按照与制备实施例1相同的方法制备化合物（C）。
制备实施例4
按照与制备实施例1相同的方法制备化合物（D）。
制备实施例5
按照与制备实施例1相同的方法制备化合物（E）。
药物制备例1（含化合物A的冻干针剂的制备）：
① 取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50mg和60mg式（A）化合物在注射用水中混合并使之溶解；
② 混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③ 分装入小西林瓶，加入其他冻干保护剂和辅料；
④ 进行程序性冻干；
⑤ 进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
药物制备例2－5
用化合物（B）－化合物（E）替代化合物（A），并按照药物制备例1的方法制备含化合物（B）－化合物（E）的冻干针剂。
效果实施例
药物A-E对神经的保护作用
1 动物模型建立及给药
健康成年新西兰家兔，体重2kg，雌雄各半。按照骆文龙、周翠英报道的方法进行造模（重庆医学2003年3月第32卷第3期的肝细胞生长因子对面神经损伤修复作用的实验初探）。术前正常饲养，术后常规给予青霉素每日1次腹腔注射。按500mg/kg体重给以新西兰家兔水合氯醛腹腔注射麻醉，暴露并分离面神经上颊支约1.5cm，横断并切去0.2cm。两断端嵌入1cm长硅胶管各0.2cm(外径3mm，内径2mm)， 用9-0丝线沿120度间隙缝合并固定硅胶管于神经外膜，形成两断端间约6mm的间隙，其中家兔右侧分别用微量加样器注入药物A-E的针剂溶液（5mg针剂），每种药物进行10只家兔实验，每只家兔右侧神经作为药物组，左侧均注入等体积量的生理盐水作为模型对照组，无菌生理盐水冲洗术腔，4-0丝线逐层缝合切口。
2 实验检定
2.1 神经传导速度的检测
术后一个月，对所有家兔进行麻醉，并沿原切口进入，用针电极直接刺激神经干近心端，在其支配肌肉上用同心针电极记录，计算神经传导速度及复合肌动作电位潜伏期。
表1 各组给药治疗一个月后神经传导速度比较结果（m/s，n=10）
与模型对照组比较*P<0.05**P<0.01
表2 各组给药治疗一个月后复合肌动作电位潜伏期比较结果（s，n=10）
与模型对照组比较*P<0.05**P<0.01
2.2 神经组织染色观察
取吻合口近远端各0.5cm的神经段，用10%的福尔马林进行固定，经脱水、包埋、切片、染色后，在显微镜下观察。按照骆文龙、周翠英报道的方法，拍照后用图象分析系统对再生轴突数量、直径、面积及髓鞘厚度等进行测量。结果见表3-5.
表3各组给药治疗一个月后再生神经直径检测比较结果（um，n=10）
与模型对照组比较*P<0.05**P<0.01
表4各组给药治疗一个月后再生神经有髓轴突面积比较结果（um2，n=10）
与模型对照组比较*P<0.05**P<0.01
表5各组给药治疗一个月后再生神经有髓轴突计数比较结果（n=10）
与模型对照组比较*P<0.05**P<0.01
综合上述实验结果得出结论：化合物（A），（B），（C），（D），（E）制备的药物均起到非常好的神经保护作用。
Claims (10)
1.一类化合物或其可药用盐及其类似物，所述化合物的结构如下：
其中R1选自H、卤素、C1－C6的烷基或C1－C6的烷氧基，R2选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的含N、O或S的五元或六元杂芳基，所述苯基或杂芳基的取代基为卤素、C1－C6的烷基或C1－C6的烷氧基，n＝1－6之间的整数。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐及其类似物，其中卤素选自F、Cl、Br、I。
3.权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐及其类似物，其中C1－C6的烷基选自甲基、乙基、正丙基或异丙基。
4.权利要求3所述的化合物或其可药用盐及其类似物，其中C1－C6的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
5.权利要求1所述的化合物或其可药用盐及其类似物，其中所述五元或六元杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡咯基或吡啶基。
6.权利要求1所述的化合物或其可药用盐及其类似物，其选自下述化合物：
化合物（A）；
化合物（B）；
化合物（C）；
化合物（D）；
化合物（E）。
7.权利要求1－6中任一项权利要求所述化合物的制备方法，其特征为按照下述的路线合成：
其中R1、R2和n如权利要求1－6中任一项所述，X为F、Cl、Br或I。
8.权利要求1－6任一项所述化合物或其药用盐及其类似物在制备神经保护的药物中的用途。
9.权利要求8所述应用，所述神经保护作用指对包括中枢神经系统和周围神经系统的神经保护作用。
10.权利要求9所述应用，所述神经保护指对面神经、听觉神经、视神经、脑神经、脊神经等神经的保护；所述神经保护针对的是人、动物和细胞等。
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| CN109796410A (zh) * | 2019-02-21 | 2019-05-24 | 药雅科技(上海)有限公司 | 一种5-取代吲唑-3-羧酸的合成方法 |
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| CN1090846A (zh) * | 1988-12-29 | 1994-08-17 | 三井石油化学工业株式会社 | 嘧啶类化合物和其药用盐的制备方法 |
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2014
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