CN106660968A - 吡唑衍生物及其作为大麻素受体介体的用途 - Google Patents

吡唑衍生物及其作为大麻素受体介体的用途 Download PDF

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Abstract

本申请涉及一种可用于治疗例如肥胖症、糖尿病或痛风的大麻素受体介体，或其药学上可接受的盐或酯，其具有式I或式I*的结构：其中X和Y各自独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基或任选取代的烷基；Q是H、羟基或任选取代的烷氧基；R1、R2和R3各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、氨基羰基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、芳烷基、任选取代的硫醇，或R2和R3与Z一起形成任选取代的环烷基环或任选取代的杂环烷基环；Z是B、N、‑CH‑或P；D是‑S(O)2‑或‑C(O)‑；和n是0至5。本申请还涉及式II的化合物，其中U是式(A)，其中Ra是‑C(＝NH)R1；和Rb是取代磺酰基或取代羰基，

Description

吡唑衍生物及其作为大麻素受体介体的用途
本申请要求2014年5月9日提交的申请号为61/991,333的美国临时申请的权益，该申请通过引用整体结合入本文。
背景技术
内源性大麻素是脂质信号分子，它们在同一大麻素受体(CB1和CB2)上起作用，识别并调节大麻的作用。CB1受体的活化可以增加食欲，增加脂质的生物合成和储存，抑制胰岛素和瘦素的活动，并促进发炎和纤维化，这引起了CB1受体阻断药用于治疗肥胖及其代谢并发症(称为代谢综合征)的发展。原型化合物利莫那班被证明对代谢综合征的治疗是有效的，但会引起神经副作用，这导致此类化合物从市场撤回并且暂停了进一步的治疗研究。
发明概要
在一个实施方案中，本文所公开的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，具有下列结构：
其中X和Y各自独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基或任选取代的烷基；
Q是H、羟基或任选取代的烷氧基；
R1，R2和R3各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、氨基羰基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、芳烷基、任选取代的硫醇，或R2和R3与Z一起形成任选取代的环烷基环或任选取代的杂环烷基环；
Z是B、N、-CH-或P；
D是-S(O)2-或-C(O)-；和
n是0-5。
在进一步的实施方案中，本文所公开的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，具有下列结构：
其中X和Y各自独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基或任选取代的烷基；
Q是H、羟基或任选取代的烷氧基；和
U是
其中Ra-C(＝NH)R1，其中R1是H，任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、氨基羰基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基或任选取代的氧膦基；和
Rb是一个取代磺酰基或取代羰基。
在进一步的实施方案中，本文公开了一种化合物，或其药学上可接受的盐或酯，其包括(i)一个CB1受体介导支架，和(ii)一个第二治疗支架。
在进一步的实施方案中，本文公开了一种药物组合物，该药物组合物包括本文所公开的化合物，和至少一种药学上可接受的添加剂。
本文还公开了包括单位剂量形式的治疗量的本文所公开的化合物，和至少一种药学上可接受的添加剂。
在进一步的实施方案中，本文公开了一种针对受试者的用于治疗肥胖症、糖尿病、非酒精性和酒精性脂肪肝疾病、肥胖症共生疾病如动脉硬化心脏疾病或痛风的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文所公开的化合物。
在进一步的实施方案中，本文公开了一种针对受试者治疗纤维化或肝癌的方法，包括向有此需要的受试者施用有效量的本文所公开的化合物。
在进一步的实施方案中，本文公开了一种针对受试者的预防或逆转脂肪组织沉积的方法，包括向有此需要的受试者施用有效量的本文所公开的化合物。
根据下面的参考附图进行的对几个实施方案的详细描述，本文前述的内容将会更加显而易见。
附图的简要说明
图1描述了制备本文所公开的化合物的一般合成方法的一个实施方案。
图2描述了制备本文所公开的化合物的一般合成方法的一个进一步实施方案。
详细说明
术语
对术语和方法的下列解释是为了更好地描述本文的化合物、组合物和方法，以及指导本领域技术人员实践本发明。可以理解的是，本发明所使用的术语仅出于描述特定的实施方案和实施例的目的，而不是意在做出任何限制。
“酰基”是指具有-C(O)R结构的基团，其中R可以是例如任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。“低级酰基”基团是指那些含有1-6个碳原子的基团。例如，酰基基团可以是(C1-C6)烷酰基，例如乙酰基，丙酰基或丁酰基。
“酰氧基”是指具有-OC(O)R结构的基团，其中R可以是例如任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。“低级酰氧基”基团含有1-6个碳原子。例如，烷酰基可以是(C2-C6)烷酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基。
本文所用的“施用”包括由另一人向受试者施用或受试者自我施用。
术语“脂肪族”被定义为包括烷基、烯基、炔基、卤代烷基和环烷基。“低级脂族”基团是具有1-10个碳原子的支化的或非支化的脂肪族基团。
“烷二基”、“环烷二基”、“芳基二基”、“烷基芳基二基”是指从脂肪族、环脂肪族、芳基和烷基芳基烃衍生的二价基团。
“烯基”是指仅含有碳和氢的环状、支化或直链基团，并且包括可以或不可以偶联的一个或多个双键。烯基可以是取代的或未取代的。“低级烯基”基团含有1-6个碳原子。(C2-C6)烯基可以是例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基。
术语“烷氧基”是指直链、支化或环状的烃结构及其组合，包括1-20个碳原子，优选1-8个碳原子(称之为“低级烷氧基”)，更优选1-4个碳原子，并且这些碳原子在连接点处包括氧原子。“烷氧基基团”的一个例子由化学式-OR表示，其中R可以是烷基，任选地与烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基或杂环烷基基团取代。合适的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环己氧基、戊氧基、3-戊氧基或己氧基等。
“烷氧基羰基”是指烷氧基取代的羰基，-C(O)OR，其中R代表任选取代的烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或类似的部分。(C1-C6)烷氧基羰基可以是例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、戊氧羰基或己氧羰基。
术语“烷基”是指支化的或非支化的1-24个碳原子的饱和烃基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。“低级烷基”基团是指1-6个碳原子的饱和支化或非支化烃。优选的烷基基团具有1-4个碳原子。烷基基团可以是“取代烷基”，其中一个或多个氢原子被以下取代基取代，如卤素、环烷基、烷氧基、氨基、羟基、芳基、烯基或羧基。例如，低级烷基或(C1-C6)烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基；(C3-C6)环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基可以是环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基或2-环己基乙基；卤代(C1-C6)烷基可以是碘甲基、溴甲基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基或五氟乙基；或羟基(C1-C6)烷基可以是羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-羟丁基、4-羟丁基、1-羟戊基、5-羟戊基、1-羟己基或6-羟己基。
“炔基”是指仅含有碳和氢的环状、支化或直链基团，除非另有提及，通常含有的碳原子数为1-12个，并包括一个或多个三键。炔基可以是取代的或未取代的。“低级炔基”基团是指含有2-6个碳原子的基团。(C2-C6)炔基例如可以是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基。
术语“胺”或“氨基”是指具有-NRR'化学式的基团，其中R和R'可以独立地是氢或烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基或杂环烷基基团。例如，“烷基氨基”或“烷基化(alkylated)氨基”是指-NRR'，其中R或R'的至少一个是烷基。
术语“氨基烷基”是指上述定义的烷基基团，其中至少一个氢原子被氨基基团取代(例如，-CH2-NH2)。
单独或组合的“氨基羰基”都是指氨基取代的羰基(氨基甲酰基)基团，其中氨基基团可以任选地是单或双取代的，如用烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、烷酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基等取代。氨基羰基基团可以是-N(R)-C(O)-R(其中，R是取代基团或H)。合适的氨基羰基基团是乙酰氨基。
术语“酰胺”或“酰氨基”由化学式-C(O)NRR'表示，其中R和R'独立地可以是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基或杂环烷基基团。
“类似物”是指在化学结构上不同于母体化合物的分子，例如同源物(在化学结构或质量的增量上不同，例如在烷基链的长度上不同，或包括一种或多种同位素)、分子片段，区别在于一个或多个官能团的结构，或者在电离方面的变化。类似物不一定是从母体化合物合成的。衍生物是从基础结构衍生的分子。
“动物”是指活的多细胞脊椎动物生物体，该类别包括例如哺乳动物和鸟类。术语哺乳动物包括人类和非人类哺乳动物。类似地，术语“受试者”包括人类和非人类受试者，包括鸟类和非人类哺乳动物，如非人灵长类动物，伴侣动物(如狗和猫)，牲畜(如猪，绵羊，牛)，以及非驯养动物，如大型猫科动物。无论生物体处于生命周期的哪个阶段，术语受试者都是适用的。因此，术语受试者适用于在子宫内或卵内的生物体，这取决于生物体(即，生物体是哺乳动物还是鸟类，例如家养的或野生的鸡)。
术语“芳烷基”是指芳基基团取代了烷基基团的一个氢原子的烷基基团。芳烷基的一个例子是苄基。
“芳基”是指具有单环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的一价不饱和芳族碳环基团，其可任选地是取代的或未取代的。“杂芳基”被定义为具有至少一个整合入芳族基团环内的杂原子的芳族基团。杂原子的例子包括但不限于：氮、氧、硫和磷。杂芳基包括但不限于：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、喹喔啉基等。芳基或杂芳基基团可以被一个或多个基团取代，包括但不限于，烷基、炔基、烯基、芳基、卤化物、硝基、氨基、酯、酮、醛、羟基、羧酸或烷氧基，或者芳基或杂芳基可以是未取代的。
“芳氧基”或“杂芳氧基”是指化学式-OAr的基团，其中Ar分别是芳基或杂芳基。
“羰基”是指-C(O)。
术语“羧酸”或“羧基”是指基团-COO-或-COOH。羧基可以形成羧酸。“取代的羧基”是指-COOR，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基或杂环基。例如，取代羧基可以是羧酸酯或其盐(例如羧酸盐)。
术语“共同施用(co-administration)”或“共同施用(co-administering)”是指在同一通常时间周期内和至少一种其它治疗剂或诊断剂一起施用本文所公开的化合物，并且不需要在同一精确时刻上施用(尽管共同施用包括在同一精确时刻上施用)。因此，共同施用可以是在同一日或是在不同日，或是在同一周或是在不同周。
术语“环烷基”是指由至少3个碳原子组成的非芳族碳基环。环烷基的例子包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“杂环烷基基团”是指上述定义的环烷基，其中该环的至少一个碳原子被杂原子取代，例如但不限于，氮、氧、硫或磷。
术语“酯”是指含有羧基基团的部分，其中氢原子被例如C1-6烷基基团(“羧基C1-6烷基”或“烷基酯”)、芳基或芳烷基基团(“芳基酯”或“芳烷基酯”)等替代。CO2C1-3烷基基团是优选的，例如甲基酯(CO2Me)、乙基酯(CO2Et)和丙基酯(CO2Pr)，并且包括它们的反向酯(例如-OCOMe，-OCOEt和-OCOPr)。
术语“卤代烷基(halogenated alkyl)”或“卤代烷基(haloalkyl group)”是指基团中一个或多个氢原子被卤素(F、Cl、Br、I)取代的烷基。
术语“羟基”由化学式-OH表示。
术语“羟基烷基”是指至少一个氢原子被羟基取代的烷基。术语“烷氧基烷基”被定义为烷基基团，其中至少一个氢原子被上述的烷氧基基团取代。
“抑制”是指抑制疾病或病症的全面发展。“抑制”还指相对于对照物的任何数量上或质量上的生物活性或结合衰减。
“N-杂环”或“N-杂环”指的是单或双的环或环系统，它包括至少一个氮杂原子。该环或环系统通常包括除杂原子外的1-9个碳原子并且可以是饱和的、不饱和的或芳族的(包括假芳族(pseudoaromatic))。术语“假芳族”是指环系统，该环系统是不严格芳族的，但是借助于电子离域的手段是稳定的，并且表现出类似芳族环的行为。芳族包括假芳族环系统，如吡咯基环。
5元单环的N-杂环的例子包括吡咯基、H-吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、恶唑基、恶二唑基(包括1,2,3和1,2,4恶二唑基)、异恶唑基、呋吖基(furazanyl)、噻唑基、异噻唑、吡唑、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基(包括1,2,3和1,3,4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3和1,3,4噻二唑基)和二噻唑基。6元单环的N-杂环的例子包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基和三嗪基。该杂环可以任选地被广泛的取代基取代，优选C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、硫醇、三氟甲基、氨基、氰基或单或双(C1-6烷基)氨基。N-杂环基团可以被稠合到碳环上，例如苯基、萘基、茚基、薁基(azulenyl)、芴基和蒽基。
8、9和10元双环的杂环的例子包括1H噻吩并[2,3-c]吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑、苯并咪唑、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并三嗪基等。这些杂环可任选地被取代，例如C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、硫醇、三氟甲基、氨基、氰基或单或双(C1-6烷基)氨基。除非另有定义，任选取代的N-杂环包括吡啶盐和合适的环氮原子的N-氧化物形式。
术语“受试者”包括人类和非人类受试者，包括鸟类和非人哺乳动物，例如非人灵长类动物，伴侣动物(如狗和猫)、牲畜(如猪，羊，牛)、以及非驯养动物，如大型猫科动物。无论生物体处于生命周期的哪个阶段，术语受试者都是适用的。因此，术语受试者适用于在子宫内或卵内的生物体，这取决于生物体(即，生物体是哺乳动物还是鸟类，例如家养的或野生的鸡)。
“取代的”或“取代”是指用一个或多个另外的R-基团更换一个分子或R-基团的一个氢原子。除非另有定义，如本文所用的术语“任选取代的”或“任选的取代基”是指可以或不可以被进一步用1、2、3、4或更多个基团取代的基团，优选1、2或3个，更优选1或2个。可选的取代基是例如C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、羟基、氧代(oxo)、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷氧基芳基、卤素、C1-6烷基卤素(如CF3和CHF2)、C1-6烷氧基卤素(如OCF3和OCHF2)、羧基、酯、氰基、硝基、氨基、取代氨基、二取代氨基、酰基、酮、酰胺、氨基酰基、取代的酰胺、二取代的酰胺、硫醇、烷硫基、硫代、硫酸盐、磺酸盐、亚磺酰基、取代的亚磺酰基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰胺、取代的磺酰胺、二取代的磺酰胺、芳基、芳C1-6烷基、杂环基和杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基和含有它们的基团可以被进一步任选取代。在N-杂环的情况下，任选的取代基还可以包括但不限于：C1-6烷基，即N-C1-3烷基，更优选甲基，特别是N-甲基。
“亚磺酰基”是指基团-S(＝O)H。
术语“取代的亚磺酰基”或“亚砜”是指亚磺酰基基团，其中氢原子被例如C1-6烷基基团(“C1-6烷基亚磺酰基”或“C1-6烷基亚砜”)、芳基(“芳基亚磺酰基”)、芳烷基(“芳烷基亚磺酰基”)等取代。C1-3烷基亚磺酰基基团是优选的，例如-SO甲基、-SO乙基和-SO丙基。
术语“磺酰基”是指基团-SO2H。
术语“取代的磺酰基”是指磺酰基基团，其中氢原子被例如C1-6烷基基团(“磺酰基C1-6烷基”)、芳基(“芳基磺酰基”)、芳烷基(“芳烷基磺酰基”)、杂芳基、环烷基、杂环烷基等取代。磺酰基C1-3烷基基团是优选的，例如，-SO2Me、-SO2Et、-SO2Pr。
术语“磺酰氨基”或“磺酰胺”是指基团-SO2NH2。
“治疗有效量”是指足以在正在用该剂治疗的受试者上实现期望效果的特定药剂的用量。理想情况下，药剂的治疗有效量足以抑制或治疗疾病或病症，而不会引起受试者的实质性细胞毒性作用。药剂的治疗有效量取决于所治疗的受试者、痛苦的严重程度以及治疗组合物的施用方式。
“硫醇”是指基团-SH。
术语“取代的硫醇”是指硫醇基团，其中氢原子被例如C1-6烷基基团(“-S(C1-6烷基)”)、芳基(“-S(芳基)”)或芳烷基(“-S(烷基)(芳基)”)等取代。(C1-C6)烷硫基例如可以甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基或己硫基。
“治疗”是指一种治疗性干预，其减轻疾病或病症在开始发展之后的体征或症状，或是指出于减少病理或病症发展的风险或降低病理或病症的严重性的目的，对没有表现出疾病体征，或者仅表现出早期迹象的受试者，施用化合物或组合物。如本文所用，参考疾病或病症，术语“减轻”是指任何可观察到的治疗的有益效果。可以通过，例如某一疾病的临床症状在易感染受试者上的延迟，降低某一疾病的部分或全部临床症状的严重程度，疾病的进展较慢，受试者的整体健康或幸福感的提升，或本领域公认的其它参数，证实有益效果，这些对于特定疾病而言都是明确的。短语“治疗疾病”是指抑制疾病的完全发展，例如，处于患例如糖尿病风险中的受试者。“预防”疾病或病症是指预防性施用组合物至没有表现出疾病体征，或者仅表现出早期迹象的受试者，以降低病理或病症发展的风险，或降低病理或病症的严重性。在本文所公开的某些实施方案中，治疗方案抑制受试者的食物摄入或体重增加。在本文所公开的某些实施方案中，治疗方案抑制受试者的纤维形成或逆转胰岛素抵抗。
“药物组合物”是一种组合物，包括一定量(例如单位剂量)的一种或多种所公开的化合物，和一种或多种无毒的药学上可接受的添加剂，包括载体、稀释剂和/或佐剂，和任选的其它生物活性成分。这种药物组合物可以通过标准的药物制剂技术来制备，如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA(19thEdition)公开的内容。
术语“药学上可接受的盐或酯”是指通过常规方法制备的盐或酯，包括盐，例如，无机酸和有机酸，包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等。在目前公开的化合物中，“药学上可接受的盐”还包括由阳离子例如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌和碱，例如氨、乙二胺、N-甲基-谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷、氢氧化四甲铵形成的盐。这些盐可以通过标准方法制备，例如由游离酸与适当的有机碱或无机碱反应制备。在本说明书中述及的任何化学化合物都可以可选地作为药学上可接受的盐施用。“药学上可接受的盐”还包括游离酸、碱和两性离子形式的。合适的药学上可接受的盐的描述可以在Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection and Use,WileyVCH(2002)中找到。当本文所公开的化合物包括酸性官能团如羧基基团时，那么对于羧基基团而言合适的药学上可接受的阳离子对也是本领域技术人员已知的，包括碱、碱土、铵、季铵阳离子等。这类盐是本领域技术人员已知的。“药学上可接受的盐”的其它例子见Bergeet al.,J.Pharm.Sci.66:1(1977)。
“药学上可接受的酯”包括衍生自上述化合物的那些酯，它们被改性成可以包括羧基基团。在体内可水解的酯是一种可以在人体或动物体内水解以产生母体酸或醇的酯。代表性的酯包括羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支化烷基(例如，甲基、正丙基、叔丁基或正丁基)、环烷基、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基，任选由例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；磺酸酯，如烷基或芳烷基磺酰基(例如，甲磺酰基)；或氨基酸酯(例如，L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)。“药学上可接受的酯”还包括无机酯，如单、二或三磷酸酯。在这些酯中，除非另有说明，所有的烷基部分都有利地含有1-18个碳原子，特别是1-6个碳原子，更特别是1-4个碳原子。在这些酯中，所有的环烷基部分都有利地含有3-6个碳原子。在这些酯中，所有的芳基部分都有利地包括一个苯基基团，优选是像上述定义的碳环基(carbocycylyl)一样被取代。因此药学上可接受的酯包括C1-C22脂肪酸酯，例如乙酰基、叔丁基或长的直链或支化不饱和或Ω-6单不饱和脂肪酸，例如棕榈酰基、硬脂酰等。可选的芳基或杂芳基酯包括苯甲酰基、吡啶基甲酰基(pyridylmethyloyl)等，其中的任何一个都是可被取代的，如上述的碳环基定义。另外的药学上可接受的酯包括脂肪族L-氨基酸酯，如亮氨酰基、异亮氨酰基，和特别是缬氨酰基。
为用于治疗，化合物的盐的抗衡离子也应是药学上可接受的。然而，不是药学上可接受的酸和碱的盐也可找到用途，例如，用于制备或纯化药学上可接受的化合物。
上文提及的药学上可接受的酸和碱加成盐是指包括具有治疗活性的无毒的酸和碱加成盐，而本文的化合物能够形成这些盐。药学上可接受的酸加成盐可方便地通过用合适的酸处理碱而获得。合适的酸包括，例如无机酸如氢卤酸，如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和类似的酸；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、帕莫酸和类似的酸。相反地，该盐可通过利用合适的碱处理转换成游离碱形式。
含有酸性质子的化合物还可通过利用合适的有机碱和无机碱转化成它们的无毒的金属或胺加成盐的形式。合适的碱盐形式包括，例如铵盐，碱和碱土金属盐，如锂、钠、钾、镁、钙盐等，和有机碱的盐，例如苄星、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺盐，以及氨基酸的盐，例如精氨酸、赖氨酸等。
上文使用的术语“加成盐”还包括本文所述的化合物能够形成的溶剂化物。这些溶剂化物例如水合物、醇化物等。
上文使用的术语“季胺”是指季铵盐，它们可由化合物经化合物的碱性氮与合适的季铵化剂反应而形成，季铵化剂是，例如任选取代的烷基卤、芳基卤或芳烷基卤，如甲基碘或苄基碘。也可使用具有良好离去基团的其它反应物，如烷基三氟甲基磺酸盐、烷基甲基磺酸盐和烷基对甲苯磺酸盐。季胺具有带正电的氮。药学上可接受的抗衡离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸盐和乙酸盐。可以使用离子交换树脂引入所选的抗衡离子。
所公开的化合物的前药也被本文考虑。前药是活性或无活性的化合物，前药在被施用给受试者后，通过体内生理作用，例如水解、代谢等，被化学改性为活性化合物。如本文中使用的术语“前药”是指药学上可接受的衍生物，例如酯、酰胺和磷酸盐，使得该衍生物所得的体内生物转化产物是如本文的化合物所定义的活性药物。前药优选具有良好的水溶性，提高的生物利用度和易于在体内代谢成活性抑制剂。本文所述的化合物的前药可通过改性存在于化合物中的官能团来制备，所述的改性方式是，通过常规操作或在体内，与母体化合物裂解开。关于制备和使用前药的适应性和技术是本领域技术人员已知的，含有酯的前药的一般性讨论见Svensson and Tunek,Drug Metabolism Reviews 165(1988)andBundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)。
术语“前药”也指包括任何共价键合的载体，当向受试者施用前药时，它们在体内释放本发明的活性母体药物。因为相对于活性剂药物，前药往往具有增强的性质，例如溶解度和生物利用度，本文的化合物也可以以前药的形式递送。因此，本发明化合物的前药、递送前药的方法、以及含有这种前药的组合物也值得考虑。本发明化合物的前药通常是通过对化合物的一个或多个官能团改性的方式制备的，在该方式中，改性是通过常规操作或在体内的裂解得到母体化合物。前药包括具有膦酸酯和/或氨基基团的化合物与任何基团发生官能化而在体内裂解，分别得到相应的氨基和/或膦酸酯基团。前药的例子包括但不限于，具有酰化氨基基团和/或膦酸酯或膦酸酯酰胺基团的化合物。在具体的例子中，前药是低级烷基膦酸酯，如异丙膦酸酯。
所公开的化合物的受保护衍生物也是被考虑的。可用于所公开化合物的各种合适的保护基团见Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis；3rd Ed.；John Wiley&Sons,New York,1999。
在一般情况下，保护基团在一定条件下的去除不会影响该分子的其余部分。这些方法是本领域已知的，包括酸水解、氢解等。一种优选的方法包括酯的去除，例如使用路易斯酸性条件裂解膦酸酯，如在TMS-Br条件下介导酯的裂解，以得到游离膦酸酯基。第二种优选的方法包括除去保护基团，例如在合适的溶剂系统中，如醇、乙酸等或它们的混合物，利用碳钯氢解去除苄基。叔丁氧基基团，包括叔丁氧基羰基保护基，可通过在合适的溶剂系统中，例如水、二恶烷和/或二氯甲烷，利用无机酸或有机酸去除，如盐酸或三氟乙酸。另一个示例性的保护基团是三苯甲基，它适用于保护氨基和羟基官能氨基。其它的常规保护基团是已知的，合适的保护基团是本领域技术人员可选择的，见Greene and Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis；3rd Ed.；John Wiley&Sons,New York,1999。当胺被去保护时，得到的盐可容易地被中和以得到游离胺。类似地，当一个酸部分，例如一个膦酸部分暴露后，该化合物可作为酸化合物或作为其盐被分离出来。
化合物
本文公开的是新的外周限制大麻素受体介导化合物，用于治疗例如纤维化、糖尿病、肥胖症和肝癌。大麻素受体可以是CB1和/或CB2受体。该化合物相对于CB2对CB1可以是基本上非选择性的，或对CB1受体或CB2受体是选择性的。在一个优选实施方案中，大麻素受体介导化合物是对CB1受体选择性的。
在某些实施方案中，大麻素受体介导化合物是大麻素受体反向激动剂，特别是CB1反向激动剂。在某些实施方案中，大麻素受体介导化合物是中性拮抗剂。CB1反向激动剂是一种相对于CB1激动剂自身产生效果的药物，并且还可以阻止CB1激动剂的效果。与此相反，CB1中性拮抗剂只能发挥后者的效果(即阻止CB1激动剂的效果)，但对自己的无影响。CB1反向激动通常是通过药物的降低GTPgammaS结合和/或增加腺苷酸环化酶活性的能力来证明的。化合物可以显示出对GTPgammaS或β-抑制蛋白或GTPgammaS和β-抑制蛋白的活性的官能性偏差。
在某些实施方案中，化合物优选在外周组织(例如，脂肪组织、肝、肌肉、肺、肾脏、巨噬细胞、胰腺β细胞和胃肠道)中的靶向CB1受体，而不会在脑组织中与CB1受体相互作用。外周介导的作用被保持，但CNS副作用最小化或不会存在。
有证据表明，内源性大麻素的代谢效应是，至少部分的由CB1受体在外周组织中介导的，而神经副作用是由CB1受体在大脑中介导的。这表明具有减少的穿透大脑的能力的CB1受体阻断药会导致更少的神经精神副作用，如果存在的话，同时保留部分或大部分其代谢优势。为了限制CB1受体阻断药的代谢效力，这可以通过设计一种在细胞中作用于多于一个目标的双重活性化合物以影响相同的代谢过程进行改进。例如，第二目标可包括但不限于，酶诱导型一氧化氮合酶(iNOS)或磷酸腺苷激酶(AMPK)，因为研究结果显示，抑制iNOS或激活AMPK提高了胰岛素抵抗，并减少了纤维化和炎症(Shinozaki S et al.,J.Biol.Chem.2012,286(40),34959-34975；Young RJ et al.,Bioorg.Med.ChemLet.2000,10(6),597-600；da Silva Morais A et al.,Clin.Sci.2010,118(6),411-420)。本文所公开的某些实施方案的CB1阻断化合物具有非常低的脑渗透性的化合物，并提高了直接抑制iNOS或激活AMPK的代谢物的生成。
在某些实施方案中，根据在大脑中的最大浓度与在血浆中的最大浓度之比小于0.1，可以表征和确认外周限制的大麻素CB1受体介导化合物，测试针对的是静脉注射后的小鼠。优选外周限制大麻素CB1受体介导化合物的脑C最大与血浆C最大之比小于0.05。特别优选外周限制大麻素受体介导化合物的脑C最大与血浆C最大之比小于0.025。
在一个实施方案中，本文所公开的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，具有结构：
其中X和Y各自独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基或任选取代的烷基；
Q是H、羟基或任选取代的烷氧基；
R1、R2和R3各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、氨基羰基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、芳烷基、任选取代的硫醇，或R2和R3与Z一起形成任选取代的环烷基环或任选取代的杂环烷基环；
Z是B、N、-CH-或P；
D是-S(O)2-或-C(O)-；和
n是0-5。
在化学式I的某些实施方案中，R2和R3与Z一起不形成任选取代的环烷基环或任选取代的杂环烷基环。在化学式I的某些实施方案中，R2和R3各自独立地是任选取代的烷基(特别是低级烷基)。在化学式I的某些实施方案中，R2和R3各自独立地是烷基(特别是低级烷基)。在化学式I的某些实施方案中，R2和R3各自相同(特别是低级烷基)。在化学式I的某些实施方案中，Z是N且R2和R3与Z一起不形成任选取代的环烷基环或任选取代的杂环烷基环。在化学式I的某些实施方案中，Z是N且R2和R3各自独立地是烷基(特别是低级烷基)或芳烷基。在化学式I的某些实施方案中，Z是N且R2和R3各自相同(特别是低级烷基)。在化学式I的某些实施方案中，D是-S(O)2-。
本文进一步所公开的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，具有结构：
其中R25是任选取代的N-杂环。在某些实施方案中，R25的N-杂环可选自吡咯基、H-吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、恶唑基、恶二唑基(包括1,2,3和1,2,4恶二唑基)、异恶唑基、呋吖基、噻唑基、异噻唑、吡唑、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基(包括1,2,3和1,3,4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3和1,3,4噻二唑基)、二噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或三嗪基。
在化学式I或Ia的某些实施方案中，每个X和Y是任选取代的芳基。
本文进一步所公开的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，具有结构：
其中每个R4、R10和R11独立选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基或任选取代的氧膦基；
A是-CH2-、-O-、-CH(CF3)-、-CF2-、-CCl2-、-N(烷基)-、-N(芳基)-、单或双取代的C-杂烷基、单或双取代的C-烷基、单或双取代的C-芳基、单或双取代的C-环烷基、-CH(COOR20)-、-CH(CN)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-或-N(O)-，其中R20是H或烷基；
a和b各自是0-5；和
c是0-7。
本文进一步所公开的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，具有结构：
本文进一步所公开的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，具有结构：
在进一步的实施方案中，本文所公开的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，具有结构：
在进一步的实施方案中，本文所公开的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，具有结构：
其中X和Y各自独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基或任选取代的烷基；Q是H、羟基或任选取代的烷氧基；和
U是
其中Ra-C(＝NH)R1，其中R1是H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、氨基羰基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基或任选取代的氧膦基；和
Rb是一个取代磺酰基或取代羰基。
在进一步的实施方案中，本文所公开的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，具有结构：
其中R2和R3各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基，或R2和R3与Z一起形成任选取代的环烷基环、任选取代的杂环烷基环；任选取代的芳环或任选取代的杂芳环；
Z是B、N、-CH-或P；和
n是0-5。
在化学式IIa的某些实施方案中，R2和R3与Z一起不形成任选取代的环烷基环或任选取代的杂环烷基环。在化学式IIa的某些实施方案中，R2和R3各自独立地是任选取代的烷基(特别是低级烷基)。在化学式IIa的某些实施方案中，R2和R3各自独立地是烷基(特别是低级烷基)。在化学式IIa的某些实施方案中，R2和R3各自相同(特别是低级烷基)。在化学式IIa的某些实施方案中，Z是N且R2和R3与Z一起不形成任选取代的环烷基环或任选取代的杂环烷基环。在化学式IIa的某些实施方案中，Z是N且R2和R3各自独立地是烷基(特别是低级烷基)或芳烷基。在化学式IIa的某些实施方案中，Z是N且R2和R3各自相同(特别是低级烷基)。
在进一步的实施方案中，本文所公开的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，具有结构：
其中每个R12独立选自任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、羟基、任选取代的烷氧基或任选取代的烷基氨基、任选取代的芳基、卤素、氰基、硝基、酰基或羰基；和
d是0-5。
在进一步的实施方案中，本文所公开的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，具有结构：
其中R25是任选取代的N-杂环。在某些实施方案中，R25的N-杂环可选自吡咯基、H-吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、恶唑基、恶二唑基(包括1,2,3和1,2,4恶二唑基)、异恶唑基、呋吖基、噻唑基、异噻唑、吡唑、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基(包括1,2,3和1,3,4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3和1,3,4噻二唑基)、二噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或三嗪基。
在化学式II、IIa、IIb或IIc的某些实施方案中，每个X和Y是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在进一步的实施方案中，本文所公开的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，具有结构：
其中每个R13、R14和R15独立选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基或任选取代的氧膦基；
A是-CH2-、-O-、-CH(CF3)-、-CF2-、-CCl2-、-N(烷基)-、-N(芳基)-、单或双取代的C-杂烷基、单或双取代的C-烷基、单或双取代的C-芳基、单或双取代的C-环烷基、-CH(COOR20)-、-CH(CN)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-或-N(O)-，其中R20是H或烷基；
f和g各自是0-5；和
g是0到7。
在进一步的实施方案中，本文所公开的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，具有结构：
在进一步的实施方案中，本文所公开的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，具有结构：
在进一步的实施方案中，本文所公开的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，具有结构：
在进一步的实施方案中，本文所公开的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，具有结构：
在某些实施方案中，存在的本文公开的化合物可以是“ΝΗ2”互变异构体，或“NH”互变异构体，或二者的组合。例如：
因此，本文还公开了化学式I和化学式II(其中取代基如上述所定义)的如下“ΝΗ2”互变异构体：
式II*，其中U是
在上述任何化学式的某些实施方案中，R1是任选取代的烷基(例如，低级烷基、硫醇取代的低级烷基)，氨基羰基(例如，乙酰氨基)，或任选取代的苯基(例如，卤素取代的苯基，特别是4卤苯基)。
在上述任何化学式的某些实施方案中，Q是H。
在上述任何化学式的某些实施方案中，A为-CH2-、-CF2-、-O-、-CH(CF3)-、-N(烷基)-，或单或双取代的C-芳基。
本文公开的化合物的具体例子可包括一个或多个不对称中心；因此这些化合物可以以不同的立体异构体形式存在。因此，本文的化合物和组合物可以作为单独的纯对映体或作为立体异构体混合物包括外消旋混合物提供。在某些实施方案中，本文的化合物是合成至或纯化至基本上对映体纯的形式，例如在90％的对映体过量，95％的对映体过量，97％的对映体过量，甚至大于99％的对映体过量，例如是对映体纯的形式。
例如，化学式I的化合物可以是立体异构体混合物或顺式/反式异构体，旋转异构体或互变异构体的形式。在某些实施方案中，化学式I的化合物可以是S对映体，例如如下所示：
在某些实施方案中，本文公开的药剂是混合化合物，包括(i)一个CB1受体介导支架(例如，反向激动剂或中性拮抗剂)，和(ii)第二治疗支架。在某些实施方案中，本文公开的任何化学式的-NH-C(NH)R1-部分或-N＝C(NH2)R1-部分都构成第二治疗支架的至少一部分。在某些实施方案中，第二治疗支架可经历体内裂解，从而释放第二治疗支架，该支架可保留其治疗活性的至少一部分。例如，在二甲双胍作为第二治疗支架的情况下，所得的混合化合物在化合物的体内代谢期间可具有治疗功效，该功效不仅归因于其阻断CB1受体，还归因于二甲双胍——一种广泛使用的抗糖尿病剂——的释放。在体内的裂解可通过药物代谢酶，如细胞色素P450同等型的作用在体内的任何位置发生，但通常发生在肝脏中，。在某些实施方案中，裂解发生在-NH-C(NH)R1部分或-N＝C(NH2)R1部分与化合物的甲脒(carboximidiamide)部分的C原子之间的键上。
示例的第二治疗支架包括抗糖尿病剂、抗癌剂、抗肥胖剂和抗纤维化剂。
第二个治疗支架或者是如下式笼统表示的，或者是作为在未取代的氮末端的明确附加物(attachment)。
在某些实施方案中，本文的化合物具有提高的化学稳定性，使得血浆的半衰期在1-16小时范围内，更优选在4-8小时范围内。
在某些实施方案中，本文公开的剂是混合化合物，包括(i)一个CB1受体介导支架(例如，反向激动剂或中性拮抗剂)，和(ii)诊断剂或实体。在某些实施方案中，本文公开的任何化学式的-NH-C(NH)R1-部分或-N＝C(NH2)R1-部分都构成诊断剂或实体的至少一部分(例如，抗体、生物素标记、包含18F或11C的基团)。可选的用于PET、SPECT成像、放射自显影的诊断部分，可以通过在任何化学式的X、Y或Q位置置换原子来获得，以产生与2H、3H、11C、13N、15O、18F、75-77Br、123-131I或99mTc这样的放射性同位素原子有高亲和力的配体。诊断基团或实体可以在病理影像诊断中使用，如纤维化、癌症、心血管疾病、新陈代谢、炎性和神经变性疾病。诊断化合物可以用作荧光探针、亲和标签、用在核医学、光学成像中，如PET、SPECT等。这些化合物包括一个连接至至少一个诊断信号实体的靶向CB1支架。一个包含诊断实体的CB1支架可以靶向病理状态的至少一个标记，例如在病理状态下表达的蛋白质、酶或细胞受体。
在某些实施方案中，本文所公开的化合物具有低的或不具有细胞色素P450活性，这意味着，药剂即使引起了药物之间的相互作用，也是很轻微的。
在某些实施方案中，本文所公开的化合物具有0.1-20nM的CB1R结合亲和力，并且CB1/CB2选择性是至少20倍，或更优选是100倍或更高。
图1和2展示了制备本文所公开的化合物的一般合成方法。合成方案I描述了从市售可用的合适取代的2-苯基苯乙酮转换为具有双重活性的新CB1选择性反向激动剂化合物的一般路线。合成方法适用于化学式I的1,3,4-三取代-4,5-二氢吡唑。例如，使用含37％甲醛的哌啶和乙酸，1-(4-氯苯基)-2-苯基乙酮可以转化为1-(4-氯苯基)-2-苯基丙-2-烯-1-酮(步骤a)。在回流的2-丙醇中用水合肼处理丙烯酰笨，生成3-(4-氯苯基)-4-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑(步骤b)(J.Agric.Food Chem.1979,27,406)。由氯磺酰基异氰酸酯得到化合物VI型的磺酰基氨基甲酸酯，然后吡唑啉与磺酰基氨基甲酸酯缩合(步骤c和d)，得到二芳基吡唑啉酰基磺酰胺化合物VII(步骤e)。该产物在回流的氯苯中与五氯化磷发生氯化反应，得到如前所述的亚胺酰氯化合物VIII(步骤f)(J.Med Che.2004,47,627,and Che,Ber.1966,99,2885,Bioorg Med.Chem.Lett,2010,20,1752)。亚氨酰氯与乙脒盐酸盐之类的化合物在三乙胺的存在下在甲醇和二氯甲烷的混合物中发生耦合反应(步骤g)，以产生4,5-二氢基-1H-吡唑-1-甲脒化合物之类的化合物IX。这种化合物可以使用手性柱在制备性HPLC条件下得到R和S光学纯对映体。可选地，外消旋二芳基吡唑啉酰基磺酰胺可以在手性色谱柱上分离，以得到光学纯的对映体酰基磺酰胺，该物质可以单独经受如步骤f和g所示的操作。
合成方案I描述了从市售可用的醛和肼转换为具有双重活性的新CB1选择性反向激动剂化合物的一般路线。该合成方法适用于化学式II的1,3,5-三取代4,5-二氢吡唑。合成方法可以参考Bioorg Med.Chem.Lett,2010,20,1752and/or J.Med Che.2007,50,5951进行调整。用丙酮酸处理醛，如苯甲醛，这里如步骤a所述，接着在无水乙醇中用乙酰氯处理(步骤b)，得到α,β不饱和酮酸酯化合物XI。在乙醇和乙酸(步骤c)的溶液中回流4-氯苯肼和化合物XI，得到二氢吡唑酯化合物XII。在乙醇KOH溶液中水解酯，得到耦合的前体酸化合物XIII(步骤d)。该酸可以在碱性条件下使用合适的取代苯基磺酰胺(步骤e)或合适的取代氨基磺酰胺(步骤f)耦合，分别得到化合物XIV型和化合物XV型的酰基磺酰胺。在碱的存在下通过用POCl3处理或在回流的氯苯中用PCl5处理，这些化合物每个都可以单独转变为亚胺酰氯(化合物XVI和XVII)(步骤g)。在碱的存在下，通过与乙脒或SMethyl硫脲之类的化合物发生反应，可以得到最终的外消旋化合物(XVIII和XIX)，它们可以通过手性HPLC进行分离，得到对映体纯的最终化合物。
组合物和使用方法
本文公开的外周限制的大麻素受体介导剂是独特的，它们可以改善代谢综合症的所有或至少一个方面。它们减少食物摄取和体重，反转胰岛素和瘦素抗性，反转脂肪肝(脂肪肝)，并改善血脂异常它们可用于治疗肥胖症、糖尿病(例如，2型糖尿病)，以及非酒精性和酒精性脂肪肝病(NAFLD/AFLD)，后者对胰岛素抗性、肝硬化和肝癌而言是危险因素，易引起动脉硬化心脏疾病的血脂异常、糖尿病性肾病、痛风和纤维化。本文所公开的药剂可以避免引起精神方面的副作用，以避免使用全局作用的CB1拮抗剂。
糖尿病病症可以是1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受量不足，和/或胰岛素抗性。
本文还公开了用于治疗肥胖症共生疾病的方法。所述共生疾病可以选自糖尿病、代谢综合征、痴呆和心脏疾病。在进一步的实施方案中，所述共生疾病选自高血压；胆囊疾病；胃肠功能紊乱；月经异常；退化性关节炎；静脉淤滞溃疡；肺通气不足综合征；睡眠呼吸暂停；打鼾；冠状动脉疾病；动脉硬化病；假性脑瘤；事故倾向性；增加的手术风险；骨性关节炎；高胆固醇；以及增高的肝脏、卵巢、宫颈、子宫、乳房、前列腺、胆囊的恶性肿瘤的发病率。
本文还公开了预防或逆转受试者的脂肪组织沉积的方法。通过防止或逆转脂肪组织沉积，预计本文公开的化合物可以减少肥胖症的发病率或严重程度，从而降低了发病率或相关共生疾病的严重程度。
本文公开的另一个方面包括一种用于向受试者施用的药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的一种或多种本文公开的化合物。本文公开的化合物的治疗有效量取决于施用途径，被治疗的受试者的物种和被治疗的受试者的身体特性。可考虑的特定因素包括疾病的严重程度和阶段、体重、饮食和共用的药物。影响本文公开的化合物的治疗有效量的这些因素之间的关系是本领域的技术人员了解的。
除了所选择的分子外，施用给受试者的药物组合物可以包括至少一种另外的药学上可接受的添加剂，例如载体、增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂等。药物组合物还可以包括一种或多种额外的活性成分，例如抗微生物剂、抗炎剂、麻醉剂等。用于这些制剂的药学上可接受的载体是常规的。Remington’s Pharmaceutical Sciences,byE.W.Martin,Mack Publishing Co.,Easton,PA,19th Edition(1995)，描述了适用于以药物的形式递送本文所公开的化合物的组合物和制剂。
在一般情况下，载体的性质取决于所采用的具体施用模式。例如，肠胃外制剂通常包含可注射流体，其包括药学上和生理上可接受的流体作为媒介物，如水、生理盐水、平衡盐溶液、葡萄糖水、甘油等。对于固体组合物(例如，粉剂、丸剂、片剂或胶囊的形式)，常规的无毒固体载体可以包括例如药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉或硬脂酸镁。除了生物中性载体，所施用的药物组合物可以含有少量的无毒辅助物质，如润湿剂或乳化剂、防腐剂和pH缓冲剂等，例如乙酸钠或山梨聚糖单月桂酸酯。
本文所公开的药物组合物包括由本文所公开的化合物的药学上可接受的盐和/或溶剂化物形成的物质。药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机或有机的碱和酸的物质。特别公开的化合物具有至少一个可与酸形成酸-碱盐的碱性基团。碱性基团的例子包括但不限于，氨基和亚氨基基团。可以与这样的碱性基团形成盐的无机酸的例子包括但不限于，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。碱性基团也可以与下列酸形成盐：有机羧酸、磺酸(sulfonic acid)、磺酸(sulfo acid)或磷酸或N-取代的氨基磺酸，如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、亚甲基双羟萘酸(embonic acid)、烟酸或异烟酸，并且还有氨基酸，例如α-氨基酸，并且还有甲磺酸、乙磺酸、2-羟基甲磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯二磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸、葡萄糖-6-磷酸或N-环己基氨基磺酸(形成环己基氨基磺酸盐(cyclamate))，或其它酸性有机化合物，如抗坏血酸。特别是，在药物领域已知的各种酸中，合适的盐包括由碱金属如钾和钠，碱土金属如钙和镁衍生的盐。
某些化合物包括可与至少一种可与无机或有机的碱形成酸碱盐的酸性基团。由无机碱形成的盐的例子包括目前公开的化合物与碱金属如钾和钠，碱土金属如钙和镁等形成的盐。类似地，酸性化合物与有机碱，如胺(这里的术语“胺”应当被理解为包括它们的共轭酸，除非上下文清楚地表明使用游离胺)形成的盐也是被考虑的，包括与碱性氨基酸、脂族胺、杂环胺、芳香胺、吡啶、胍和脒。在脂肪族胺中，无环脂肪族胺，以及环状和无环双-和三-烷基胺是特别适合用在本文所公开的化合物中的。此外，也可以使用季铵抗衡离子。
适合用在本文所公开的化合物中的合适的胺碱(及其相应的铵离子)的具体例子包括，但不限于，吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环壬烷、二氮杂双环十一碳烯、N-甲基-N-乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基单-、双-或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔-丁胺、三(羟甲基)甲胺、N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺、三-(2-羟乙基)胺和N-甲基-D-葡糖胺。“药学上可接受的盐”的其它例子见Berge et al.,J.Pharm.Sci.66:1(1977)。
本文所公开的化合物可以是结晶的，并可以是单晶形式的，或是不同晶体的多晶型物的组合物。这样，可以以一种或多种物理形式提供化合物，如不同晶体形式，结晶的、液晶的或非晶的(无定形的)形式。不同物理形式的化合物可以例如通过使用不同的溶剂或不同的溶剂混合物进行重结晶来制备。另外，不同的多晶型物可以例如通过在不同温度下进行重结晶和/或在重结晶过程中改变冷却速率来制备。多晶型物的存在可通过X射线来确认，或者某些情况下由另一光谱技术，如固相NMR光谱法、IR光谱或差示扫描量热法来确认。
药物组合物可以通过多种粘膜施用模式施用给受试者，包括口服、直肠、鼻内、肺内或透皮递送，或由局部递送至其它表面。任选地，该组合物可以通过非粘膜途径施用，包括肌内、皮下、静脉内、动脉内、关节内、腹膜内、鞘内、脑室内或肠胃外途径。在其它实施方案中，该化合物可通过直接暴露于受试者的细胞、组织或器官进行体外施用。
为了配制药物组合物，该化合物可与各种药学上可接受的添加剂以及碱或媒介物组合，以实现化合物的分散。期望的添加剂包括，但不限于，pH控制剂，如精氨酸、氢氧化钠、甘氨酸、盐酸、柠檬酸等。另外，局部麻醉剂(例如，苄醇)、等渗剂(例如，氯化钠、甘露糖醇、山梨糖醇)、吸附抑制剂(例如，吐温80或Miglyol 812)、溶解增强剂(例如，环糊精及其衍生物)、稳定剂(例如，血清白蛋白)和还原剂(例如，谷胱甘肽)也可包括在内。在组合物中可包括佐剂，例如氢氧化铝(如Amphogel,Wyeth Laboratories,Madison,NJ)，弗氏佐剂，MPLTM(3-O-脱酰基单磷酰脂质A；Corixa,Hamilton,IN)和IL-12(Genetics Institute,Cambridge,MA)，以及本领域已知的许多合适的其它佐剂。当组合物为液体时，以0.9％(w/v)的生理盐水溶液的张力作为单位测量制剂的张力，并且一般将该张力调节到一个在施用部位不会诱导实质性的不可逆的组织损伤的值。通常，溶液的张力被调节到约0.3-约3.0的值，例如约0.5-约2.0，或约0.8-约1.7。
该化合物可以在碱或媒介物中分散，该碱或媒介物可包括有能力分散该化合物的亲水性化合物，还包括任何所需的添加剂。碱可从广泛的合适化合物范围中选择，包括但不限于，聚羧酸或该聚羧酸的盐、羧酸酐(例如马来酸酐)与其它单体(例如，(甲基)丙烯酸甲酯，丙烯酸酸等)的共聚物，亲水性乙烯基聚合物，例如聚乙酸乙烯酯，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素衍生物，如羟甲基纤维素、羟丙基纤维素等，以及天然聚合物，如脱乙酰壳多糖、胶原蛋白、藻酸钠、明胶、透明质酸、它们的无毒金属盐。通常情况下，可生物降解的聚合物被选择为碱或媒介物，例如，聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚羟基丁酸、聚(羟基丁酸-乙醇酸)共聚物、以及它们的混合物。二者择一或除此之外，合成的脂肪酸酯，如聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等可以用作媒介物。亲水性聚合物和其它媒介物可以单独使用或组合使用，并且可通过部分结晶，离子键合，交联等增强媒介物的结构完整性。媒介物可以是各种形式，包括液体或粘性溶液、凝胶、糊剂、粉末、微球和薄膜，并直接用在粘膜表面上。
该化合物可以通过各种方法与碱或媒介物结合，并通过扩散、媒介物崩解、形成关联的水通道来释放化合物。在某些情况下，化合物被分散在由合适的聚合物制备的微胶囊(微球)或纳米胶囊(纳米球)中，例如异丁基2-氰基丙烯酸酯(例如见Michael et al.,J.Pharmacy Pharmacol.43:1-5,1991)，并且分散在生物相容的分散介质中，这会产生持续递送和更长时间的生物活性。
本文公开的组合物可以可选地含有接近生理条件所需的药学上可接受的媒介物，如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、润湿剂等，例如乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、山梨聚糖单月桂酸酯和三乙醇胺油酸。对于固体组合物，可以使用常规的药学上可接受的无毒媒介物，包括例如，药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。
用于施用化合物的药物组合物也可以配制成溶液、微乳液或适合于高浓度活性成分的其它有序结构。媒介物可以是溶剂或分散介质，该溶剂或分散介质含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。可以通过例如使用包衣如卵磷脂，在可分散制剂的情况下维持期望的颗粒大小，以及使用表面活性剂来维持溶液的适当的流动性。在许多情况下，理想情况是组合物包括等渗剂，例如糖，多元醇，如甘露醇和山梨糖醇，或氯化钠。可以在组合物中包含延迟吸收剂，如单硬脂酸盐和明胶来实现化合物的延长吸收。
在某些实施方案中，化合物以时间释放制剂的形式施用，例如组合物包括缓释聚合物。该组合物可用保护免于快速释放的媒介物制备，例如控释媒介物，如聚合物、微胶囊递送系统或生物粘附性凝胶。在本文所公开的各种组合物中，为了延长递送，可在组合物中包括延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝水凝胶和明胶。当期望得到控释制剂时，适用于本发明的控释粘合剂包括任何生物相容的受控释放材料，这些材料对活性剂而言是惰性的，并且可以结合化合物和/或其它生物活性剂。许多这样的材料在本领域中是公知的。有用的控释粘合剂是在递送过程的生理条件下(例如，在粘膜表面或在体液的存在下)缓慢新陈代谢的材料。合适的粘合剂包括，但不限于，本领域已知的用于持续释放制剂的生物相容聚合物和共聚物。这样的生物相容化合物是无毒的，并且对周围组织是惰性的，也不会引起显著的不良副作用，如鼻刺激、免疫应答、炎症等。它们被代谢成生物相容的同时也是容易从体内除去的代谢产物。
用于本发明的示例性聚合物材料包括，但不限于，由具有可水解酯键的共聚聚酯和均聚聚酯衍生的聚合物基质。本领域已知的许多这些物质是可生物降解，并且产生无毒或低毒的降解产物。示例性的聚合物包括聚乙醇酸和聚乳酸、聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)、聚(D-乳酸-共-乙醇酸)和聚(L-乳酸-共-乙醇酸)。其它有用的可生物降解的或生物可蚀性的聚合物包括，但不限于，聚合物如聚(ε-己内酯)、聚(ε-己内酯-CO-乳酸)、聚(ε-己内酯-CO-乙醇酸)、聚(β-羟基丁酸)、聚(烷基-2-氰基丙烯酸酯)、水凝胶，如聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚酰胺、聚(氨基酸)(如L-亮氨酸、谷氨酸、L-天冬氨酸等)、聚(酯脲)、聚(2-羟乙基DL-天冬酰胺)、聚缩醛聚合物、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚马来酰胺、多糖以及它们的共聚物。用于制备这种制剂的许多方法是本领域技术人员已知的(见例如，Sustained and ControlledRelease Drug Delivery Systems,J.R.Robinson,ed.,Marcel Dekker,Inc.,New York,1978)。其它有用的制剂包括控释微胶囊(美国专利号4,652,441和4,9178,93)，在微胶囊和其它制剂中有用的乳酸-乙醇酸共聚物(美国专利号4,677,191和4,728,721)，以及用于水溶性肽的持续释放组合物(美国专利号4,675,189)。
本文公开的药物组合物通常在制造、储存和使用条件下是无菌的和稳定的。无菌溶液可通过将所需量的化合物加入一种合适的溶剂中来制备，该溶剂可具有本文所列举的一种成分，或是几种成分的组合，视需求而定，然后过滤灭菌。一般地，分散体可通过将该化合物和/或其它生物活性剂加入到含有碱性分散介质和所需其它成分(来自列举的那些)的无菌载体中来制备。在无菌粉末的情况下，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，然后将所得到的化合物粉末加上任何所需的其它成分，这些其它成分来自其预先无菌过滤的溶液。为了预防微生物的活动，可通过各种抗菌剂和抗真菌剂来实现，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。
对于本文公开的各种治疗方法，可以按照与常规的治疗方法一致的方式将化合物递送至受试者，同时对需要治疗或预防的病症加以管理。根据本文公开的内容，在足以防止、抑制和/或改善选定的疾病或病症或一种或多种其症状的条件下，预防或治疗有效量的化合物和/或其它生物活性剂被施用给需要治疗的受试者一段时间。
本文公开的化合物的施用可以是预防性的或治疗性的。如果是预防性的，在任何症状出现之前就提供化合物。化合物的预防性施用可以防止或改善任何后续的疾病过程。如果是治疗性的，在出现疾病或感染的症状(或之后不久)时就提供化合物。
出于预防性的和治疗性的目的，对受试者施用该化合物可以是口服或是一剂递送，在长时间内的连续递送(例如，连续经皮、粘膜或静脉内递送)，或是重复的施用程序(例如，每小时、每天或每周的重复施用程序)。化合物的治疗有效剂量可以是在长期的预防或治疗方案中的重复剂量，该剂量可以产生显著的临床结果，减轻一种或多种症状，或与目标疾病相关的可检测病症，或如本文所述的病症。上下文中有效剂量的确定通常是基于动物模型研究和随后的对人临床试验，并且还需要参照显著减少受试者的靶向疾病症状或病症的发生或严重程度的施用程序的指导。在这方面的合适模型包括例如鼠、大鼠、禽类、狗、羊、猪、猫、非人灵长类以及本领域已知的其它可接受动物模型。可选地，确定有效剂量可以使用体外模型。使用这样的模型时，只需要通过普通的计算和调整确定适当的浓度及剂量，以施用治疗有效量的化合物(例如，可有效地减轻靶向疾病的一种或多种症状的剂量)。在可选实施方案中，出于治疗或诊断的目的，有效量或有效剂量的化合物可以轻松地抑制或增强与疾病或病症相关的一种或多种选定的生物活性，如本文所述。
化合物的实际剂量根据各种因素而变化，如受试者的疾病迹象和特定状态(例如，受试者的年龄、大小、健康状况、症状程度、易感因素等)、施用时间和途径、同时施用的其它药物或治疗，以及用于在受试者上引发期望活性或生物反应的化合物具体药理学。可以调整剂量方案以提供最佳的预防或治疗响应。治疗有效量也意味着，该化合物和/或其它生物活性剂的治疗有益效果超过其在临床上的任何毒性或有害副作用。在本文公开的方法和制剂中的化合物和/或其它生物活性剂的非限制性治疗有效量范围是约0.01mg/kg体重-约20mg/kg体重，例如约0.05mg/kg-约5mg/kg体重，或约0.2mg/kg-约2mg/kg体重。
主治医师可以改变剂量，从而在靶部位维持期望的浓度(例如，肺部或全身循环)。更高的或更低的浓度可根据递送方式来选择，递送方式例如经表皮、直肠、口腔、肺、骨内或鼻内递送和静脉内或皮下或肌内递送。也可根据所施用的制剂的释放速率调节剂量，例如，肺内喷雾与粉末、口服持续释放与注射微粒或透皮递送制剂等。
本文公开的化合物也可以与另外的治疗剂共同施用。这样的治疗剂包括，但不限于，抗糖尿病剂、降胆固醇剂、抗炎剂、抗微生物剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素或抗血管过度增生化合物。
本发明还包括试剂盒、包装和多容器单元，其含有本文所述的药物组合物、活性成分和/或用于施用上述物质的装置，以在哺乳动物受试者中阻止和治疗疾病和其它病症。本发明还提供了用于诊断的试剂盒。在一个实施方案中，试剂盒包括容器或制剂，该容器或制剂含有一种或多种本文所述的化合物。在一个实例中，该成分被配制在用于递送给受试者的药物制剂中。所述化合物任选被包含在散装分配容器中，或是单位或多单位剂量的形式中。可提供任选的分配装置，例如肺或鼻内喷雾涂药。包装材料任选包括标签或说明，这些标签或说明用来指示这些包装药剂用于什么治疗目的和/或以什么方式使用。
实施例
示例实施例1：
在含有磺酰脲化合物3(446mg，1.00mmol)的3mL氯苯(合成路线1)中加入PCl5，然后加热该混合物1小时。然后蒸发溶剂，将亚胺酰氯残余物溶解在二氯甲烷中，并用乙脒盐酸盐(3.06mmol)在甲醇:二氯甲烷:Et3N(2:1:1)中的预混合物在78℃下逐滴滴加处理，并且升温至室温过夜。将反应混合物萃取到二氯甲烷中，用水洗涤，采用己烷:乙酸乙酯(6:4)通过快速色谱法纯化，得到上述脒化合物A，产率30-40％。特性数据示于表1。
合成路线1
或′NH2′互变异构体
参考文献：Biog.Med.Chem.Lett 2009，19，5675-5678
示例实施例2
在含有酸化合物XIII(1.2mg，4mmol)的二氯甲烷(合成方案2)中加入EDCI(2eq)，DMAP(2eq)和2-萘磺酰胺(1.1eq)，ans搅拌过夜。然后用1N HCl酸化该混合物，并用水和二氯甲烷萃取。蒸发二氯甲烷层，将粗残余物用IPA研磨，得到纯的磺酰脲化合物4，产率是40-50，取决于回收物。然后将化合物4溶解于二氯甲烷和PCl5，并将该混合物回流加热24小时。亚氨酰氯残余物进一步溶解在二氯甲烷中，并用甲基异硫脲氢碘酸盐(methylcarbamimidothioate hydroiodide)(2mmol)在甲醇：二氯甲烷:Et3N(2:1:1)中的预混合物在78℃下逐滴滴加处理，并且升温至室温过夜。将反应混合物萃取到二氯甲烷中，用水洗涤，采用己烷:乙酸乙酯(6:4)通过快速色谱法纯化，得到上述脒化合物B，产率50-60％。特性数据示于表4。
合成路线2
参考文献：1.Biorg.Med.Chem.Lett2010，120，1752，1757.
2.J.Med.Chem.2007，50，5951-5966.
本文公开的化合物在使用小鼠脑细胞膜和3H-CP55540作为标记配体的放射性配体置换分析中，对鼠CB1受体具有高亲和力。例如，化合物MRI-1950具有1.2nM的KiCB1。此外，本文公开的化合物可以是低亲脂性的。例如，化合物的MRI-1950具有3.3的CLogP值，这使得它具有低的亲脂性，因此提高了它的水溶性。
表1
表2
表3
表4
在下面的编号各项中，描述了多种实施方案：
1.一种化合物，或其药学上可接受的盐或酯，具有结构：
其中X和Y各自独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基或任选取代的烷基；
Q是H、羟基或任选取代的烷氧基；
R1、R2和R3各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、氨基羰基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、芳烷基、任选取代的硫醇，或R2和R3与Z一起形成任选取代的环烷基环或任选取代的杂环烷基环；
Z是B、N、-CH-或P；
D是-S(O)2-或-C(O)-；和
n是0-5。
2.如项1的化合物，其中R2和R3与Z一起不形成任选取代的环烷基环或任选取代的杂环烷基环。
3.如项2的化合物，其中R2和R3各自独立地是任选取代的烷基。
4.如项3的化合物，其中R2和R3各自相同且各自为低级烷基，并且Z是N。
5.如项1的化合物，其中化合物具有下述结构：
其中R25是任选取代的N-杂环。
6.如项1-5任一项的化合物，其中每个X和Y都是任选取代的芳基。
7.如项5的化合物，其中该化合物具有下述结构：
其中每个R4、R10和R11独立选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基或任选取代的氧膦基；
A是-CH2-、-O-、-CH(CF3)-、-CF2-、-CCl2-、-N(烷基)-、-N(芳基)-、单或双取代的C-杂烷基、单或双取代的C-烷基、单或双取代的C-芳基、单或双取代的C-环烷基、-CH(COOR20)-、-CH(CN)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-或-N(O)-，其中R20是H或烷基；
a和b各自是0-5；和
c是0-7。
8.如项7的化合物，其中该化合物具有下述结构：
9.如项8的化合物，其中该化合物具有下述结构：
10.如项7的化合物，其中该化合物具有下述结构：
11.如项10的化合物，其中该化合物具有下述结构：
12.一种化合物，或其药学上可接受的盐或酯，具有下述结构：
其中X和Y各自独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基或任选取代的烷基；Q是H、羟基或任选取代的烷氧基；和
U是
其中Ra-C(＝NH)R1，其中R1是H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、氨基羰基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基或任选取代的氧膦基；和Rb是一个取代磺酰基或取代羰基。
13.如项12的化合物，其中该化合物具有下述结构：
其中R2和R3各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基，或R2和R3与Z一起形成任选取代的环烷基环、任选取代的杂环烷基环；任选取代的芳环或任选取代的杂芳环；
Z是B、N、-CH-或P；和
n是0-5。
14.如项13的化合物，其中R2和R3与Z一起不形成任选取代的环烷基环、任选取代的杂环烷基环；任选取代的芳环或任选取代的杂芳环。
15.如项13的化合物，R2和R3各自独立地是任选取代的烷基(特别是低级烷基)。
16.如项15的化合物，其中R2和R3各自相同且各自为低级烷基，并且Z是N。
17.如项13的化合物，其中该化合物具有下述结构：
其中每个R独立选自任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、羟基、任选取代的烷氧基或任选取代的烷基氨基、任选取代的芳基、卤素、氰基、硝基、酰基或羰基；和
d是0-5。
18.如项13的化合物，其中该化合物具有下列结构：
其中R25是任选取代的N-杂环。
19.如项18的化合物，其中该化合物具有下列结构：
其中每个R13、R14和R15独立选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基或任选取代的氧膦基；
A是-CH2-、-O-、-CH(CF3)-、-CF2-、-CCl2-、-N(烷基)-、-N(芳基)-、单或双取代的C-杂烷基、单或双取代的C-烷基、单或双取代的C-芳基、单或双取代的C-环烷基、-CH(COOR20)-、-CH(CN)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-或-N(O)-，其中R20是H或烷基；
f和g各自是0-5；和
g是0到7。
20.如项19的化合物，其中该化合物具有下列结构：
21.如项20的化合物，其中该化合物具有下列结构：
22.如项19的化合物，其中该化合物具有下列结构：
23.如项22的化合物，其中该化合物具有下列结构：
24.如项1-23任一项的化合物，其中R1是任选取代的烷基(例如，低级烷基、硫醇取代的低级烷基)、氨基羰基(例如，乙酰氨基)或任选取代的苯基(例如，卤取代的苯基)。
25.如项1-24任一项的化合物，其中Q是H。
26.如项1-25任一项的化合物，其中A是-CH2-、-CF2-、-O-或-CH(CF3)-。
27.一种药物组合物，包括项1-26任一项的化合物，以及至少一种药学上可接受的添加剂。
28.一种药物组合物，包括单位剂量形式的治疗量的项1-26任一项的化合物，以及至少一种药学上可接受的添加剂。
29.一种针对受试者的用于治疗肥胖症、糖尿病、非酒精性和酒精性脂肪肝疾病、肥胖症共生疾病、导致易患动脉硬化性心脏疾病的血脂异常、糖尿病性肾病或痛风的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的项1-26任一项的化合物。
30.如项29的方法，包括针对受试者治疗肥胖症。
31.如项29的方法，包括针对受试者治疗糖尿病。
32.一种针对受试者的预防或逆转脂肪组织沉积的方法，包括向有此需要的受试者施用有效量的项1-26任一项的化合物。
33.如项29-32任一项的方法，其中该化合物的施用基本上不产生不利的神经性精神病的影响。
34.如项29-34任一项的方法，其中该化合物的施用导致脑中最大浓度与血浆中最大浓度的比率小于0.1。
本发明公开的化合物、组合物和方法的原理可用在许多的可能实施方案中，因此应当理解示例性的实施方案只是本发明的优选例子，而不应当被认为是对本发明范围的限制。

Claims (39)

1.一种化合物，或其药学上可接受的盐或酯，具有结构：
其中X和Y各自独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基或任选取代的烷基；
Q是H、羟基或任选取代的烷氧基；
R1，R2和R3各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、氨基羰基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基、芳烷基、任选取代的硫醇，或R2和R3与Z一起形成任选取代的环烷基环或任选取代的杂环烷基环；
Z是B、N、-CH-或P；
D是-S(O)2-或-C(O)-；和
n是0-5。
2.权利要求1的化合物，其中R2和R3与Z一起不形成任选取代的环烷基环或任选取代的杂环烷基环。
3.权利要求2的化合物，其中R2和R3各自独立地是任选取代的烷基。
4.权利要求3的化合物，其中R2和R3各自相同且各自为低级烷基，并且Z是N。
5.权利要求1的化合物，其中化合物具有下述结构：
其中R25是任选取代的N-杂环。
6.权利要求1-5任一的化合物，其中每个X和Y都是任选取代的芳基。
7.权利要求5的化合物，其中该化合物具有下述结构：
其中每个R4、R10和R11独立选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基或任选取代的氧膦基；
A是-CH2-、-O-、-CH(CF3)-、-CF2-、-CCl2-、-N(烷基)-、-N(芳基)-、单或双取代的C-杂烷基、单或双取代的C-烷基、单或双取代的C-芳基、单或双取代的C-环烷基、-CH(COOR20)-、-CH(CN)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-或-N(O)-，其中R20是H或烷基；
a和b各自是0-5；和
c是0-7。
8.权利要求7的化合物，其中该化合物具有下述结构：
9.权利要求8的化合物，其中该化合物具有下述结构：
10.权利要求7的化合物，其中该化合物具有下述结构：
11.权利要求10的化合物，其中该化合物具有下述结构：
12.一种化合物，或其药学上可接受的盐或酯，具有下述结构：
其中X和Y各自独立地选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基或任选取代的烷基；Q是H、羟基或任选取代的烷氧基；和
U是或
其中Ra-C(＝NH)R1，其中R1是H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、氨基羰基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基或任选取代的氧膦基；和
Rb是一个取代磺酰基或取代羰基。
13.权利要求12的化合物，其中该化合物具有下述结构：
其中R2和R3各自独立地选自H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基、任选取代的氧膦基，或R2和R3与Z一起形成任选取代的环烷基环、任选取代的杂环烷基环；任选取代的芳环或任选取代的杂芳环；
Z是B、N、-CH-或P；和
n是0-5。
14.权利要求13的化合物，其中R2和R3与Z一起不形成任选取代的环烷基环、任选取代的杂环烷基环；任选取代的芳环或任选取代的杂芳环。
15.权利要求13的化合物，R2和R3各自独立地是任选取代的烷基(特别是低级烷基)。
16.权利要求15的化合物，其中R2和R3各自相同且各自为低级烷基，并且Z是N。
17.权利要求13的化合物，其中该化合物具有下述结构：
其中每个R12独立选自任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、羟基、任选取代的烷氧基或任选取代的烷基氨基、任选取代的芳基、卤素、氰基、硝基、酰基或羰基；和
d是0-5。
18.权利要求13的化合物，其中该化合物具有下列结构：
其中R25是任选取代的N-杂环。
19.权利要求18的化合物，其中该化合物具有下列结构：
其中每个R13、R14和R15独立选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、任选取代的烷氧基、氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的羧基、酰基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的膦酰基或任选取代的氧膦基；
A是-CH2-、-O-、-CH(CF3)-、-CF2-、-CCl2-、-N(烷基)-、-N(芳基)-、单或双取代的C-杂烷基、单或双取代的C-烷基、单或双取代的C-芳基、单或双取代的C-环烷基、-CH(COOR20)-、-CH(CN)-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-或-N(O)-，其中R20是H或烷基；
f和g各自是0-5；和
g是0到7。
20.权利要求19的化合物，其中该化合物具有下列结构：
21.权利要求20的化合物，其中该化合物具有下列结构：
22.权利要求19的化合物，其中该化合物具有下列结构：
23.权利要求22的化合物，其中该化合物具有下列结构：
24.权利要求1-23任一项的化合物，其中R1是任选取代的烷基(例如，低级烷基、硫醇取代的低级烷基)，氨基羰基(例如，乙酰氨基)，或任选取代的苯基(例如，卤取代的苯基)。
25.权利要求1-24任一项的化合物，其中Q是H。
26.权利要求1-25任一项的化合物，其中A是-CH2-、-CF2-、-O-或-CH(CF3)-。
27.权利要求1的化合物，其中D是-S(O)2-。
28.权利要求1或权利要求27的化合物，其中n是0。
29.权利要求1、27或28任一项的化合物，其中X和Y各自是任选取代的苯基，并且Q是H。
30.权利要求1-29任一项的化合物，其中-NH-C(NH)R1-部分或-N＝C(NH2)R1-部分包括治疗性支架，该支架选自抗糖尿病剂、抗癌剂、抗肥胖剂和抗纤维化剂。
31.权利要求1-29任一项的化合物，其中-NH-C(NH)R1-部分或-N＝C(NH2)R1-部分包括诊断剂。
32.一种药物组合物，包括权利要求1-31任一项的化合物，以及至少一种药学上可接受的添加剂。
33.一种药物组合物，包括单位剂量形式的治疗量的权利要求1-31任一项的化合物，以及至少一种药学上可接受的添加剂。
34.一种针对受试者的用于治疗肥胖症、糖尿病、非酒精性和酒精性脂肪肝疾病、肥胖症共生疾病、导致易患动脉硬化性心脏疾病的血脂异常、糖尿病性肾病或痛风的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1-31任一项的化合物。
35.权利要求34的方法，包括针对受试者治疗肥胖症。
36.权利要求34的方法，包括针对受试者治疗糖尿病。
37.一种针对受试者的预防或逆转脂肪组织沉积的方法，包括向有此需要的受试者施用有效量的权利要求1-31任一项的化合物。
38.权利要求34-37任一项的方法，其中该化合物的施用基本上不产生不利的神经性精神病的影响。
39.权利要求34-39任一项的方法，其中该化合物的施用导致脑中最大浓度与血浆中最大浓度的比率小于0.1。
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