CN101823999A - 具有cb1-拮抗活性的1，3，5-三取代的4，5-二氢-1h-吡唑衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有CB₁-拮抗活性的1，3，5-三取代的4，5-二氢-1H-吡唑衍生物，制备这些化合物的方法以及适用于合成所述吡唑衍生物的新型中间体。本发明还涉及本文公开的化合物在生产给出有益效果的药物中的应用。所述化合物具有通式(I)，其中，符号具有说明书中给出的含义。

Description

具有CB1-拮抗活性的1，3，5-三取代的4，5-二氢-1H-吡唑衍生物

本申请是申请号为200580003496.7、申请日为2005年1月27日、发明名称为“具有CB₁-拮抗活性的1，3，5-三取代的4，5-二氢-1H-吡唑衍生物”的专利申请(已授权)的分案申请。

技术领域

本发明涉及作为CB₁拮抗剂的1，3，5-三取代的4，5-二氢-1H-吡唑衍生物，制备这些化合物的方法以及适用于合成所述吡唑衍生物的新型中间体。本发明还涉及本文公开的化合物在生产给出有益效果的药物中的应用。有益效果公开于本文中或者是本领域技术人员从本说明书和本领域一般知识显而易见的。本发明还涉及本发明的化合物在生产用于治疗或预防疾病或病况的药物中的应用。更具体地说，本发明涉及治疗本文公开的或者本领域技术人员从本说明书和本领域一般知识显而易见的疾病或病况的新用途。在本发明的实施方案中，本文公开的特定化合物被用来生产这样的药物，即，适用于治疗涉及大麻素(cannabinoid)受体的障碍，或者可通过控制这些受体来治疗的障碍。

背景技术

在WO 8805046中，已将N-芳基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺衍生物描述为杀虫剂，但没有描述为大麻素受体拮抗剂。3，4-二芳基-4，5-二氢吡唑-1-甲脒衍生物被称为CB₁受体拮抗剂(参见WO0170700、WO 0276949、WO 0326647和WO 026648)。然而，本发明中描述的所述4，5-二氢吡唑衍生物具有显著不同的1，3，5-取代方式，所以必须通过完全不同的合成途径制备。

现已意外地发现了，大麻素-CB₁受体的有效的和选择性的拮抗作用或逆兴奋作用存在于式(I)的新型1，3，5-三取代的4，5-二氢-1H-吡唑衍生物、其互变异构体及其盐中

其中：

-R₁和R₂独立地表示苯基，噻吩基或吡啶基，这些基可被1，2或3个可能相同或不同的取代基Y取代，取代基Y选自下组基：支化或线形C_1-3-烷基或烷氧基，苯基，羟基，氯，溴，氟，碘，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，甲磺酰，羧基，三氟甲磺酰，氰基，甲氨酰，氨磺酰和乙酰基，或者R₁和/或R₂表示萘基，

-X表示亚组(i)或(ii)之一，

其中：

-R₃表示氢原子或者支化或线形C_1-3烷基，

-R₄表示支化或线形C_1-8烷基或C_3-8-环烷基-C_1-2-烷基，支化或线形C_1-8烷氧基，C_3-8环烷基，C_5-10双环烷基，C_6-10三环烷基，这些基可包含一个或多个选自组(O，N，S)的杂原子，而且这些基可被一个羟基，1-3个甲基，一个乙基或1-3个氟原子取代，或者R₄表示苯基，苯氧基，苄基，苯乙基或苯丙基，在它们的苯基环上任选被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或者R₄表示吡啶基或噻吩基，或者R₄表示基NR₅R₆，其中

R₅和R₆-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4～10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含一个或两个选自组(O，N，S)的杂原子，而且该杂环基可被支化或线形C_1-3烷基，苯基，羟基或三氟甲基或氟原子取代，或者

R₃和R₄-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4～10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含一个或两个选自组(O，N，S)的杂原子，而且该杂环基可被支化或线形C_1-3烷基，苯基，氨基，羟基或三氟甲基或氟原子取代，

-R₇表示苄基，苯基，噻吩基或吡啶基，这些基在它们的芳环上可被1，2，3或4个取代基Y取代，其中Y具有前述含义，它们可相同或不同，或者R₇表示C_1-8支化或线形烷基，C_3-8链烯基，C_3-10环烷基，C_5-10双环烷基，C_6-10三环烷基或C_5-8环烯基，或者R₇表示萘基，或者R₇表示氨基，或者R₇表示C_1-8二烷基氨基，C_1-8单烷基氨基或具有4～10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含1或2个氮原子，而且该杂环基可包含1个选自组(O，S)的杂原子，并且该杂环基可被支化或线形C_1-3烷基，苯基，羟基或三氟甲基或氟原子取代，

-R₈表示氢原子或者支化或线形C_1-3烷基，

-R₉表示氢原子或者支化或线形C_1-8烷基，C_3-8环烷基或C_2-10杂烷基，这些基可被酮基，三氟甲基或氟原子取代，或者R₉表示氨基，羟基，苯氧基或苄氧基，或者R₉表示支化或线形C_1-8烷氧基，它可被羟基，三氟甲基或氟原子取代，或者R₉表示苯基，苄基，吡啶基，噻吩基，吡啶基甲基或苯乙基，其中所述芳环可被取代基Y中的1，2或3个取代，其中Y具有前述含义，或者

R₉表示基NR₁₀R₁₁，但须R₈表示氢原子或甲基，而且其中R₁₀和R₁₁相同或不同并且表示C_1-4烷基或C_2-4三氟烷基，或者R₁₀和R₁₁-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4～8个环原子的饱和或不饱和的杂环部分，该杂环部分包含一个或两个选自组(O，N，S)的原子，该饱和或不饱和的杂环部分可被C_1-2烷基取代，或者

R₈和R₉-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4～10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环部分，该杂环部分包含一个或两个选自组(O，N，S)的原子或酮基或-SO₂-基，该部分可被C_1-2烷基，羟基，苯基，甲氨基，二甲氨基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基或六氢-1H-氮杂

基取代。

式(I)的化合物中存在至少一个手性中心(在4，5-二氢-1H-吡唑部分的C₅位)。本发明既涉及式(I)的化合物的外消旋物，非对映体的混合物，又涉及式(I)的化合物的单个立体异构体。本发明还涉及式(I)的化合物的E异构体，Z异构体和E/Z混合物。

前体药物是本身无活性但被转化为一种或多种活性代谢物的治疗剂。前体药物是用来克服利用母体药物分子时某些障碍的、药物分子的生物可逆的衍生物。这些障碍包括但不限于溶解度，渗透性，稳定性，系统前代谢(presystemic metabolism)和寻靶的限制(MedicinalChemistry：Principles and Practice，1994，ISBN 0-85186-494-5，Ed.：F.D.King，p.215；J.Stella，“Prodrugs as therapeutics”，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004；P.Ettmayeret al.，“Lessons learned from marketed and investigationalprodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。前体药物，即，当通过任何已知途径对人给药时被代谢为式(I)化合物的化合物，属于本发明。特别是这涉及具有伯氨基或仲氨基或羟基的化合物。这样的化合物可与有机酸反应而生成式(I)化合物，其中，存在给药后容易除去的另外的基，例如，但不限于脒，烯胺，曼尼希碱，羟基-亚甲基衍生物，O-(酸基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物，氨基甲酸酯，酯，酰胺或烯胺酮。

本发明尤其涉及式(I)的化合物

其中：

-R₁和R₂独立地表示苯基，该苯基可被1，2或3个可能相同或不同的取代基Y取代，取代基Y选自下组基：支化或线形C_1-3-烷基或烷氧基，苯基，羟基，氯，溴，氟，碘，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，甲磺酰，羧基，三氟甲磺酰，氰基，甲氨酰，氨磺酰和乙酰基，或者R₁和/或R₂表示萘基，噻吩基或吡啶基，

-X表示亚组(i)或(ii)之一，

其中：

-R₃表示氢原子，

-R₄表示支化或线形C_1-8烷基，支化或线形C_1-8烷氧基，或C_3-8环烷基，这些基可被一个羟基，1-3个甲基，一个乙基或1-3个氟原子取代，或者R₄表示苯氧基，吡啶基或噻吩基，或者R₄表示基NR₅R₆，其中

R₅和R₆-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4～10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含一个或两个选自组(O，N，S)的杂原子，或者

R₃和R₄-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4～10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含一个或两个选自组(O，N，S)的杂原子，而且该杂环基可被甲基，羟基或三氟甲基或氟原子取代，

-R₇表示苯基，该苯基在它的芳环上可被1，2，3或4个取代基Y取代，其中Y具有前述含义，它们可相同或不同，或者R₇表示C_1-8支化或线形烷基，C_3-10环烷基或C_5-10双环烷基，或者R₇表示萘基，或者R₇表示氨基，或者R₇表示C_1-8二烷基氨基，C_1-8单烷基氨基或具有4～10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含1或2个氮原子，而且该杂环基可包含1个选自组(O，S)的杂原子，而且该杂环基可被支化或线形C_1-3烷基或羟基取代，

-R₈表示氢原子或者支化或线形C_1-3烷基，

-R₉表示氢原子或者支化或线形C_1-8烷基或C_3-8环烷基，这些基可被三氟甲基或氟原子取代，或者R₉表示氨基，羟基，苯氧基或苄氧基，或者R₉表示支化或线形C_1-8烷氧基，或者R₉表示苯基，其中所述芳环可被取代基Y中的1，2或3个取代，其中Y具有前述含义，或者

R₉表示基NR₁₀R₁₁，但须R₈表示氢原子或甲基，而且其中R₁₀和R₁₁相同或不同并且表示C_1-4烷基或C_2-4三氟烷基，或者R₁₀和R₁₁-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4～8个环原子的饱和或不饱和的杂环部分，该杂环部分包含一个或两个选自组(O，N，S)的原子，或者

R₈和R₉-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4～10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环部分，该杂环部分包含一个或两个选自组(O，N，S)的原子或酮基或-SO₂-基，

及其互变异构体、立体异构体、前体药物和盐。

还发现了，通式(I)的化合物，其中R₄的含义是苯基，即，WO 8805046中描述的化合物，作为CB₁受体拮抗剂具有活性。

由于有效的CB₁拮抗活性，本发明的化合物适用于治疗精神病学障碍，例如精神病，焦虑，抑郁，注意缺陷，记忆障碍，认知障碍，食欲障碍，肥胖症，特别是幼年肥胖症和药物引起的肥胖症，癖嗜，冲动控制障碍，肉欲，药物依赖性和神经障碍例如神经变性障碍，痴呆，张力障碍，肌肉强直，震颤，多发性硬化，外伤性脑损伤，帕金森病，早老性痴呆，癫痫，亨廷顿舞蹈病，图雷特综合征，脑缺血，大脑卒中，颅脑创伤，中风，脊髓损伤，神经炎性障碍，噬斑硬化，病毒性脑炎，脱髓鞘相关的障碍，以及用于治疗疼痛障碍，包括神经病性疼痛障碍，还有涉及大麻素神经传递的其它疾病，包括下列疾病的治疗：败血症性休克，青光眼，癌症，糖尿病，呕吐，恶心，哮喘，呼吸疾病，胃肠障碍，胃溃疡，腹泻，心血管障碍，动脉粥样硬化，肝硬变和性障碍。

本发明的化合物的大麻素受体调节活性使它们在与脂肪酶抑制剂结合使用时特别适用于治疗肥胖症、幼年肥胖症和药物引起的肥胖症。可用于这种结合制剂的化合物的具体实例是(但不限于)合成脂肪酶抑制剂奥利司他(orlistat)，从微生物分离的脂肪酶抑制剂，例如里卜斯他丁(lipstatin)[得自毒三素链霉菌(Streptomycestoxytricini)]、抑脂酶免疫酮B(ebelactone B)[得自阿布拉链霉菌(Streptomyces aburaviensis)]，这些化合物的合成衍生物，以及已知具有脂肪酶抑制活性的植物提取物，例如良姜(Alpiniaofficinarum)的提取物或者从这样的提取物分离的化合物，例如3-甲基醚高良姜精(得自良姜)。

合成的一般方面

图解1中概述了其中X表示亚组(i)的式(I)化合物的合成。具有通式(VII)的中间体可根据已知方法获得，参见例如：WO 88/05046和其中引述的参考文献。式(V)的中间体可根据已知方法获得，例如：Shawali等，J.Heterocyclic Chem.2003，40(2)，207和其中引述的参考文献。

通过在酸性条件(HCl)下用NaNO₂处理，式(Ⅱ)的化合物重氮化可给出式(Ⅲ)的氯化重氮。(Ⅲ)与2-氯-3-氧代丁酸烷基酯衍生物，例如2-氯-3-氧代丁酸乙酯(Ⅳ)偶联可给出通式(Ⅴ)的2-氯(亚肼基)乙酸酯衍生物。(Ⅴ)与式(Ⅵ)的烯衍生物的反应可给出通式(Ⅶ)的1，5-二取代的-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸酯类似物。通式(Ⅶ)的化合物可与胺R₃R₄NH优选在三甲基铝(Me₃Al)存在下反应，给出式(Ⅰ)的化合物，其中，X表示亚组(i)，而且R₃和R₄具有前文第2页上给出的含义。关于三甲基铝Al(CH₃)₃促进的酯的酰胺化反应的更多信息可见于：J.I.Levin，E.Turos，S.M.Weinreb，Synth Commun.(1982)，12，989-993。

备选地，可将通式(VII)的化合物水解成相应的羧酸(VIII)。可将生成的羧酸(VIII)与胺R₃R₄NH反应而给出式(I)的化合物，其中，X表示亚组(i)，而且R₃和R₄具有前文第2页上给出的含义，通过活化和偶联方法，例如活性酯的形成，或者在所谓的偶联剂例如DCC、HBTU、BOP、CIP(2-氯-1，3-二甲基六氟磷酸咪唑啉鎓)、PyAOP(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)六氟磷酸鏻)等存在下。关于胺与羧酸的活化和偶联方法的更多信息可见于：

a)M.Bodanszky and A.Bodanszky：The Practice of PeptideSynthesis，Springer-Verlag，New York，1994；ISBN：0-387-57505-7；

b)K.Akaji et al.，Tetrahedron Lett.(1994)，35，3315-3318)；

c)F.Albericio et al.，Tetrahedron Lett.(1997)，38，4853-4856)。

备选地，可将羧酸(VIII)与卤化试剂例如亚硫酰氯(SOCl₂)反应而给出相应的碳酰氯(IX)。可将化合物(IX)与胺R₃R₄NH反应而给出式(I)的化合物，其中，X表示亚组(i)，而且R₁，R₂，R₃和R₄具有前文第2页上给出的含义。

图解2概述了其中X表示亚组(ii)的式(I)的化合物的合成。

例如通过应用三甲基铝(Me₃Al)和NH₄Cl，随后用碱的水溶液处理，可将通式(VII)的化合物转化为相应的甲脒衍生物(X)。关于这种将酯转化为甲脒的信息可见于Tetrahedron.Lett.2002，43，419(Gielenet al.)。其中R₁和R₂具有前文第2页上给出的含义的通式(X)的化合物是新的化合物。可在碱例如N-二异丙基乙胺(DIPEA)存在下，将通式(X)的化合物与磺酰氯R₇SO₂Cl反应而给出式(I)的化合物，其中，X表示亚组(ii)，而且R₁，R₂，和R₇具有前文第2～3页上给出的含义，并且R₈和R₉都表示氢原子。

通式R₇SO₂NH₂的中间体可从相应的化合物R₇SO₂Cl制备或者通过合成上相关的方案(参见例如McManus et al.，J.Med.Chem.1965，8，766)制备。可在碱例如NaH存在下将通式(IX)的碳酰氯与通式R₇SO₂NH₂的化合物反应而给出通式(XI)的化合物，其中，R₁，R₂，和R₇具有前文第2和3页上给出的含义。其中R₁，R₂和R₇具有前文第2和3页上给出的含义的通式(XI)的化合物是新的化合物。可将式(XI)的化合物与卤化剂，例如氯化剂如PCl₅等反应而给出式(XII)的化合物，其中Z表示氯或溴原子。其中R₁，R₂和R₇具有前文第2和3页上给出的含义的通式(XII)的化合物是新的化合物。可将化合物(XII)与通式R₈R₉NH的胺反应而给出通式(I)的化合物，其中，X表示亚组(ii)，而且R₁，R₂，R₇，R₈和R₉具有第2～3页上给出的含义。

特定的合成方法的选择取决于这样的因素，例如官能团与应用的试剂的相容性，应用保护基、催化剂、活化和偶联剂的可能性，以及制备的最终化合物中存在的最终结构特征。

根据这些方法，可制备下列化合物。它们旨在进一步更详细阐述本发明，所以不应被视为以任何方式限制本发明的范围。

药物制剂

可通过常规方法利用辅助物质例如液态或固态载体物质将本发明的化合物制成适合给药的形式。可经肠、经口、肠胃外(肌内或静脉内)、经直肠或局部给予本发明的药物组合物。可呈溶液、粉末、片、胶囊(包括微胶囊)、软膏(乳膏或凝胶)或栓剂的形式将它们给药。用于这类制剂的合适的赋形剂是药物上的常规液态或固态填充剂和增量剂、溶剂、乳化剂、润滑剂、调味剂、着色剂和/或缓冲物质。可提到的常用辅助物质有碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露糖醇和其它糖，滑石、乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物，动物油和植物油，例如鱼肝油、葵花油、花生油或芝麻油，聚乙二醇和溶剂，例如无菌水和一元醇或多元醇，例如甘油。

本发明的化合物通常作为药物组合物给药，它们是本发明重要的和新的实施方案，这是由于所述化合物、更具体地说本文公开的特定化合物的存在。可应用的药物组合物类型包括但不限于：片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、肠胃外溶液、栓剂、悬浮液和本文公开的或者本领域技术人员从本说明书和本领域一般知识显而易见的其它类型。在本发明的实施方案中，提供了包括一个或多个容器的药物包或试剂盒，所述容器中装填了本发明药物组合物的组分中的一个或多个。与这样的容器相关的可以是各种书面材料，例如使用说明，或是呈管理药品生产、使用或销售的政府机构规定的形式的注意事项，这些注意事项反映了政府机构关于人或兽医给药的生产、使用或销售的许可。

药理方法

对大麻素-CB₁受体的体外亲合性

可利用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制品测定本发明的化合物对大麻素CB₁受体的亲合性，在所述细胞中稳定地转染了人大麻素CB₁受体连同作为放射性配体的[³H]CP-55，940。将新鲜制备的细胞膜制品与[³H]配体一起在添加或没有添加本发明的化合物的情况下保温后，通过在玻璃纤维滤器上过滤而分离结合的和游离的配体。通过液体闪烁计数测定了滤器上的放射性。

体外大麻素-CB₁受体拮抗作用

可应用克隆在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中的人CB₁受体估测体外CB₁受体拮抗作用。使CHO细胞在添加了10％热灭活的胎牛血清的Dulbecco’s Modified Eagle’s medium(DMEM)培养基中生长。将培养基抽出和用不含胎牛血清但包含[³H]-花生四烯酸的DMEM置换，在细胞培养温室(5％CO₂/95％空气；37℃；水饱和的气氛)中培养一夜。在此期间，将[³H]-花生四烯酸掺入膜磷脂中。在试验日，将培养基抽出，用0.5ml含有0.2％牛血清白蛋白(BSA)的DMEM将细胞洗涤三次。用WIN 55，212-2刺激CB₁受体导致PLA₂的活化，随后将[³H]-花生四烯酸释放入培养基。该WIN 55，212-2-诱导的释放被CB₁受体拮抗剂依赖于浓度地拮抗。

体内大麻素-CB₁受体拮抗作用

体内CB₁拮抗作用可利用在大鼠中CP-55，940-诱导的低血压试验来估测。用戊巴比妥(80mg/kg腹膜内)麻醉雄性血压正常的大鼠(225-300g；Harlan，Horst，The Netherlands)。通过SpectramedDTX-plus  压力传感器(Spectramed B.V.，Bilthoven，TheNetherlands)，经由插入左颈动脉的插管测定了血压。通过NihonKohden Carrier Amplifier(Type AP-621G；Nihon Kohden B.V.，Amsterdam，The Netherlands)放大后，利用Po-Ne-Mah信息-获取程序(Po-Ne-Mah Inc.，Storrs，USA)在个人计算机(Compaq Deskpro386s)上记录了血压信号。从脉动压力信号推导了心率。所有化合物都在引起麻醉前30分钟以1％甲基纤维素中的微悬浮液的形式经口给予，它比给予CB₁受体兴奋剂CP-55，940早60分钟。注射量是10ml/kg。血液动力学稳定化以后，给予CB₁受体兴奋剂CP-55，940(0.1mg/kg静脉内)而产生低血压效果。(Wagner，J.A.；Jarai，Z.；Batkai，S.；Kunos，G.Hemodynamic effects of cannabinoids：coronary andcerebral vasodilation mediated by cannabinoid CB₁ receptors.Eur.J.Pharmacol.2001，423，203-10)。

药物上可接受的盐可利用本领域熟知的标准方法获得，例如通过将本发明的化合物与合适的酸，例如无机酸，如盐酸，或者与有机酸混合。

剂量

如上述测定了本发明的化合物对大麻素受体的亲合性。从关于一个给定的式(Ⅰ)化合物测定的结合亲合性，人们可估测理论最低有效剂量。在等于两倍于测定的K_i-值的化合物浓度下，100％大麻素受体很可能将被化合物占用。假定理想的生物利用率，将该浓度转化为mg化合物/kg患者产生理论最低有效剂量。药代动力学的、药效学的和其它考虑因素可将实际给予的剂量改变为更高或更低的值。给予的适当剂量是0.001～1000mg/kg，优选是0.1～100mg/kg患者体重。

附图说明

图1中概述了其中X表示亚组(i)的式(Ⅰ)化合物的合成。

图2概述了其中X表示亚组(ii)的式(Ⅰ)的化合物的合成。

实施例

实施例1：特定的化合物的合成

化合物1～4

A部分：将NaNO₂(9.0克，0.13mol)的水(16ml)溶液缓慢地加到4-氯苯胺(15.68克，0.123mol)在冰(30ml)和浓盐酸(30ml)中的搅拌溶液中，在0～5℃下将形成的溶液搅拌1小时，随后加到冷的NaOAc(32克，0.39mol)、乙醇(520ml)和2-氯-3-氧代丁酸乙酯(16.6ml，0.12mol)的混合物中。将形成的混合物搅拌1小时后，通过过滤收集生成的沉淀，用乙醇洗涤，真空干燥后给出2-氯[(4-氯苯基)亚肼基]乙酸乙酯(22.99克，73％产率)。熔点：147.5～149.5℃。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)：δ1.40(t，J＝7Hz，3H)，4.39(q，J＝7Hz，2H)，7.16(br d，J＝8Hz，2H)，7.30(br d，J＝8Hz，2H)，8.31(brs，1H)。

B部分：向搅拌的煮沸的2-氯[(4-氯苯基)亚肼基]乙酸乙酯(22.95克，0.088mol)和苯乙烯(30.3ml，0.264mol)的苯(140ml)溶液中添加三乙胺(34.3ml，0.247mol)，将形成的溶液在回流温度下加热1小时。将形成的溶液冷却到室温，通过过滤除去生成的沉淀并用甲苯洗涤。将滤液真空浓缩后通过急骤色谱(硅胶，二氯甲烷)纯化而给出浆料形式的1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-羧酸乙酯(27.2克，94％产率)，静置时它缓慢地固化。¹H-NMR(200MHz，CDCl₃)：δ1.38(t，J＝7Hz，3H)，3.06(dd，J＝18和7Hz，1H)，3.73(dd，J＝18和13Hz，1H)，4.33(q，J＝7Hz，2H)，5.38(dd，J＝13和7Hz，1H)，7.02(br d，J＝8Hz，2H)，7.08-7.40(m，7H)。

C部分：向1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-羧酸乙酯(23.0克，0.07mol)在甲醇(200ml)中的搅拌悬浮液中添加水(15ml)和浓NaOH(10ml)，将形成的溶液在回流温度下加热2小时。通过蒸发部分地除去甲醇，将残余物溶于水和乙酸乙酯的混合物中。依次添加冰、浓HCl(20ml)和乙酸乙酯，收集乙酸乙酯层，在MgSO₄上干燥，过滤并真空浓缩。分别用乙醚(100ml)和二异丙醚洗涤形成的残余物，从而给出1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-羧酸(16.46克，78％产率)。熔点：177～179℃。

D部分：向1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-羧酸(1.50克，5mmol)在无水乙腈(40ml)中的搅拌悬浮液中依次添加N-二异丙基乙胺(DIPEA)(1.92ml，11mmol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸

(HBTU)(2.08g，5.5mmol)和1-氨基哌啶(0.59ml，5.5mmol)，在室温下的N₂气氛中将形成的混合物反应16小时。将混合物浓缩后加到乙酸乙酯和NaHCO₃水溶液的混合物中。收集乙酸乙酯层，在MgSO₄上干燥，过滤后真空浓缩。将形成的残余物从乙腈中重结晶后给出N-(哌啶-1-基)-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(化合物1)，1.34克，70％产率)。熔点：189～192℃。

按类似的方法制备了下文列出的式(I)的化合物，即，化合物2，3和4：

化合物2：N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺。熔点：185-187℃。

化合物3：N-(哌啶-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺。熔点：163～165℃。

化合物4：N-环己基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺。熔点：160～163.5℃。

化合物5和6

A部分：在N₂气氛中将NH₄Cl(2.68g，0.05mol)在甲苯(25ml)中的搅拌悬浮液冷却到0℃。缓慢地添加Me₃Al在甲苯(25ml的2M溶液)中的溶液，使混合物达到室温。缓慢地添加1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-羧酸乙酯(3.29克，10mmol)的甲苯(25ml)溶液，在80℃下将反应混合物搅拌16小时。冷却到0℃后，缓慢地添加甲醇，通过过滤除去形成的沉淀。将滤液浓缩，将残余物溶于二氯甲烷和甲醇的混合物中。通过过滤除去形成的沉淀。将滤液浓缩，将剩余的残余物从二氯甲烷中结晶而给出1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒·HCl(2.70g，73％产率)。¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆)：δ3.08(dd，J＝18和7Hz，1H)，3.82(dd，J＝18和13Hz，1H)，5.84(dd，J＝13和7Hz，1H)，7.15-7.46(m，9H)，8.85(br s，2H)，9.00(br s，2H)。

类似地制备了1-(2，4-二氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒·HCl。¹H-NMR(200MHz，DMSO-d₆添加了一些三氟乙酸)：δ3.32(dd，J＝18和7Hz，1H)，3.82(dd，J＝18和13Hz，1H)，6.08(dd，J＝13和7Hz，1H)，7.13-7.31(m，6H)，7.42(d，J＝2Hz，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，8.95(br s，2H)，9.05(br s，2H)。

B部分：向1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒·HCl(1.87克，5mmol)和4-氟苯基磺酰氯(0.97g，5mmol)在无水乙腈(20ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(2.1ml，15mmol)，在室温下将形成的混合物搅拌16小时。真空浓缩后，将残余物溶于乙酸乙酯和水的混合物中。收集乙酸乙酯层，在MgSO₄上干燥，过滤后真空浓缩。将生成的残余物从甲基叔丁基醚中重结晶后给出N-[(4-氟苯基)磺酰]-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒(1.22克，54％产率)。熔点：200～203.5℃。

按类似方法制备了化合物6：

化合物6：N-[(4-氟苯基)磺酰]-1-(2，4-二氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒。熔点：167～169.5℃。

化合物7～9

A部分：向1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-羧酸(3.01克，10mmol)在甲苯(30ml)中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(SOCl₂)(2.9ml，40mmol)，将形成的混合物在80℃下加热1小时。在真空中充分浓缩后，将残余物溶于无水乙腈(50ml)而给出溶液A。向4-氯苯基磺酰胺(1.92克，10mmol)在乙腈(50ml)中的搅拌溶液中添加浓NaOH(1.3ml，25mmol)。向所得混合物缓慢地添加溶液A。在室温下将形成的混合物搅拌16小时。添加盐酸(50ml的1N溶液)和水(50ml)。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，溶于二氯甲烷，在MgSO₄上干燥，过滤后真空浓缩。将所得残余物从乙醇中重结晶而给出N-[(4-氯苯基)磺酰]-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(4.25克，79％产率)。熔点：226～229℃。

类似地制备了N-[(4-氯苯基)磺酰]-1-(2，4-二氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(熔点：178～181℃)和N-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰}-1-(2，4-二氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(熔点：175～177℃)。

B部分：将N-[(4-氯苯基)磺酰]-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(2.36克，5mmol)，PCl₅(1.15g，5.5mmol)和氯苯(50ml)的搅拌混合物在140℃下加热90分钟。将混合物冷却到室温后，将残余物溶于二氯甲烷，依次添加甲胺·HCl(0.34g，5mmol)和DIPEA(1.74ml，10mmol)。在室温下将形成的混合物搅拌16小时，用水洗涤两次，在MgSO₄上干燥，过滤后真空浓缩。将所得残余物通过急骤色谱法(硅胶，二氯甲烷/丙酮＝99/1(v/v/)随后从二异丙醚中结晶而纯化，给出N-[(4-氯苯基)磺酰]-N′-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒(0.36克，15％产率)。熔点：134～144℃。R_f(硅胶，乙醚＝0.4)。

按类似方法制备了下文给出的式(I)的化合物：

化合物8：N-[(4-氯苯基)磺酰]-N′-甲基-1-(2，4-二氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒。熔点：128～130.5℃。R_f(硅胶，乙醚＝0.4)。

化合物9：N-{[(4-三氟甲基)苯基]磺酰}-N′-甲基-1-(2，4-二氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒。熔点：157～159℃。R_f(硅胶，乙醚＝0.5)。

化合物10和11

A部分：向1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-羧酸(3.01克，10mmol)在甲苯(30ml)中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(SOCl₂)(2.9ml，40mmol)，在80℃下将所得混合物加热1小时。在真空中充分浓缩后，将残余物溶于无水乙腈(50ml)而给出溶液B。向冰冷的搅拌的哌啶-1-磺酰胺(3.28克，20mmol)的无水乙腈(50ml)溶液中添加NaH(60％分散液，0.80g，20mmol)，在室温下将形成的混合物搅拌1小时。向形成的悬浮液缓慢地添加溶液B。在室温下将所得混合物搅拌16小时，随后真空浓缩。向残余物中添加盐酸(1N溶液)和二氯甲烷。收集二氯甲烷层，用水洗涤，在MgSO₄上干燥，过滤后真空浓缩。将所得残余物从乙醇中重结晶而给出N-[(哌啶-1-基)磺酰]-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(3.68克，82％产率)。熔点：239.5～241.5℃。

类似地制备了N-[(吗啉-4-基)磺酰]-1-(2，4-二氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺。熔点：176～179℃。

B部分：将N-[(哌啶-1-基)磺酰]-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(2.23克，5mmol)，PCl₅(1.15g，5.5mmol)和氯苯(50ml)的搅拌混合物在140℃下加热90分钟。将混合物冷却到室温后，接着真空浓缩，将残余物溶于二氯甲烷，依次添加甲胺·HCl(0.34g，5mmol)和DIPEA(1.74ml，10mmol)。在室温下将形成的混合物搅拌1小时，用水洗涤两次，在MgSO₄上干燥，过滤后真空浓缩。将所得残余物进一步纯化，即，通过急骤色谱法(硅胶，二氯甲烷)，随后从二异丙醚中结晶，给出N-[(哌啶-1-基)磺酰]-N′-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒(1.12克，49％产率)。熔点：141～144℃。R_f(硅胶，乙醚＝0.2)。

按类似方法制备了下文给出的式(I)的化合物：

化合物11：N-[(吗啉-4-基)磺酰]-N′-甲基-1-(2，4-二氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒。熔点：161～165℃。R_f(硅胶，二氯甲烷/丙酮＝98/2(v/v)＝0.15)。

实施例2：动物研究中应用的制剂

经口(p.o.)给予：向玻璃管内所需量(0.5～5mg)的固体化合物3中添加一些玻璃珠，通过涡旋2分钟将所述固体物研磨。添加1％甲基纤维素和2％(v/v)Poloxamer 188(Lutrol F68)的1ml水溶液后，通过涡旋10分钟使化合物悬浮。用数滴NaOH水溶液(0.1N)将pH调节到7。利用超声浴使悬浮液中余下的颗粒进一步悬浮。

腹膜内(i.p.)给予：向玻璃管内所需量(0.5～15mg)的固体化合物3中添加一些玻璃珠，通过涡旋2分钟将所述固体物研磨。添加1％甲基纤维素和5％甘露糖醇的1ml水溶液后，通过涡旋10分钟使化合物悬浮。最后将pH调节到7。

实施例3：药理试验结果

下表中显示了根据前文给出的方案获得的体外大麻素受体亲合性和功能数据。

表1：药理数据

Claims (12)

1.通式(I)的化合物

其中：

-R₁和R₂独立地表示苯基，噻吩基或吡啶基，这些基可被1，2或3个可能相同或不同的取代基Y取代，取代基Y选自下组基：支化或线形C_1-3-烷基或烷氧基，苯基，羟基，氯，溴，氟，碘，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，甲磺酰，羧基，三氟甲磺酰，氰基，甲氨酰，氨磺酰和乙酰基，或者R₁和/或R₂表示萘基，

-X表示亚组(i)，

其中：

-R₃表示氢原子或者支化或线形C_1-3烷基，

-R₄表示支化或线形C_1-8烷基或C_3-8-环烷基-C_1-2-烷基，支化或线形C_1-8烷氧基，C_3-8环烷基，C_5-10双环烷基，C_6-10三环烷基，这些基可包含一个或多个选自组(O，N，S)的杂原子，而且这些基可被一个羟基，1-3个甲基，一个乙基或1-3个氟原子取代，或者R₄表示苯氧基，苄基，苯乙基或苯丙基，在它们的苯基环上任选被1-3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或者R₄表示吡啶基或噻吩基，或者R₄表示基NR₅R₆，其中，

R₅和R₆-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4～10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含一个或两个选自组(O，N，S)的杂原子，而且该杂环基可被支化或线形C_1-3烷基，苯基，羟基或三氟甲基或氟原子取代，或者

R₃和R₄-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4～10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含一个或两个选自组(O，N，S)的杂原子，而且该杂环基可被支化或线形C_1-3烷基，苯基，氨基，羟基或三氟甲基或氟原子取代，

及其所有立体异构体，以及盐和前体药物，它们是式(I)化合物的衍生物，其中存在给药后容易除去的一个基，选自脒，烯胺，曼尼希碱，羟基-亚甲基衍生物，O-(酸基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物，氨基甲酸酯，或烯胺酮。

2.权利要求1的通式(I)的化合物

其中：

-R₁和R₂独立地表示苯基，该苯基可被1，2或3个可能相同或不同的取代基Y取代，取代基Y选自下组基：支化或线形C_1-3-烷基或烷氧基，苯基，羟基，氯，溴，氟，碘，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，甲磺酰，羧基，三氟甲磺酰，氰基，甲氨酰，氨磺酰和乙酰基，或者R₁和/或R₂表示萘基，噻吩基或吡啶基，

-X表示亚组(i)，

其中：

-R₃表示氢原子，

-R₄表示支化或线形C_1-8烷基，支化或线形C_1-8烷氧基或C_3-8环烷基，这些基可被一个羟基，1-3个甲基，一个乙基或1-3个氟原子取代，或者R₄表示苯氧基，吡啶基或噻吩基，或者R₄表示基NR₅R₆，其中，

R₅和R₆-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4～10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含一个或两个选自组(O，N，S)的杂原子，或者

R₃和R₄-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4～10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含一个或两个选自组(O，N，S)的杂原子，而且该杂环基可被甲基，羟基或三氟甲基或氟原子取代，

及其所有立体异构体，以及盐和前体药物，它们是式(I)化合物的衍生物，其中存在给药后容易除去的一个基，选自脒，烯胺，曼尼希碱，羟基-亚甲基衍生物，O-(酸基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物，氨基甲酸酯，或烯胺酮。

3.药物组合物，除了药物上可接受的载体和/或至少一种药物上可接受的辅助物质以外，它们还包含药物活性量的至少一种权利要求1～2之一的化合物或其盐作为活性成分。

4.通式(IX)的化合物，其互变异构体及其盐

其中，R₁和R₂具有权利要求1中给出的含义，这样的化合物适用于合成通式(I)的化合物。

5.通式(VIII)的化合物

其中，R₁和R₂具有权利要求1中给出的含义，这样的化合物适用于合成通式(I)的化合物。

6.通式(VII)的化合物

其中，R₁和R₂具有权利要求1中给出的含义，这样的化合物适用于合成通式(I)的化合物。

7.用于医药的权利要求1或权利要求2的化合物或其盐。

8.权利要求1或权利要求2的化合物在制备用于治疗下列障碍的药物组合物中的应用：涉及大麻素神经传递的障碍，例如精神病，焦虑，抑郁，注意缺陷，记忆障碍，认知障碍，食欲障碍，肥胖症，特别是幼年肥胖症和药物引起的肥胖症，癖嗜，冲动控制障碍，肉欲，药物依赖性和神经障碍例如神经变性障碍，痴呆，张力障碍，肌肉强直，震颤，多发性硬化，外伤性脑损伤，帕金森病，早老性痴呆，癫痫，亨廷顿舞蹈病，图雷特综合征，脑缺血，大脑卒中，颅脑创伤，中风，脊髓损伤，神经炎性障碍，噬斑硬化，病毒性脑炎，脱髓鞘相关的障碍，以及疼痛障碍，包括神经病性疼痛障碍，和涉及大麻素神经传递的其它疾病，包括败血症性休克，青光眼，癌症，糖尿病，呕吐，恶心，哮喘，呼吸疾病，胃肠障碍，胃溃疡，腹泻，心血管障碍，动脉粥样硬化，肝硬变和性障碍。

9.制备用于治疗下列障碍的药物组合物的方法：涉及CB₁大麻素神经传递的障碍，例如精神病，焦虑，抑郁，注意缺陷，记忆障碍，认知障碍，食欲障碍，肥胖症，癖嗜，冲动控制障碍，药物依赖性和神经障碍例如痴呆，张力障碍，肌肉强直，震颤，多发性硬化，外伤性脑损伤，中风，帕金森病，早老性痴呆，癫痫，亨廷顿舞蹈病，图雷特综合征，脑缺血，大脑卒中，颅脑创伤，以及神经病性疼痛障碍，和涉及大麻素神经传递的其它疾病，包括青光眼，癌症，呕吐，恶心，哮喘，呼吸疾病，胃肠障碍，胃溃疡，腹泻，心血管障碍，动脉粥样硬化，肝硬变和性障碍，

其特征在于，应用式(I)的化合物

其中：

-R₁和R₂独立地表示苯基，噻吩基或吡啶基，这些基可被1，2或3个可能相同或不同的取代基Y取代，取代基Y选自下组基：C_1-3-烷基或烷氧基，苯基，羟基，氯，溴，氟，碘，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，甲磺酰，羧基，三氟甲磺酰，氰基，甲氨酰，氨磺酰和乙酰基，或者R₁和/或R₂表示萘基，

-X表示亚组(i)，

其中：

-R₃表示氢原子或者支化或线形C_1-3烷基，

-R₄表示支化或线形C_1-8烷基或C_3-8-环烷基-C_1-2-烷基，支化或线形C_1-8烷氧基，C_3-8环烷基，C_5-10双环烷基，C_6-10三环烷基，这些基可包含一个或多个选自组(O，N，S)的杂原子，而且这些基可被一个羟基，1-3个甲基，一个乙基或1-3个氟原子取代，或者R₄表示苯基，苯氧基，苄基，苯乙基或苯丙基，在它们的苯基环上任选被1-3个取代基Y取代，其中，Y具有上述含义，或者R₄表示吡啶基或噻吩基，或者R₄表示基NR₅R₆，其中

R₅和R₆-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4～10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含一个或多个选自组(O，N，S)的杂原子，而且该杂环基可被支化或线形C_1-3烷基，苯基，羟基或三氟甲基或氟原子取代，或者

R₃和R₄-与它们连接的氮原子一起-形成一个具有4～10个环原子的饱和或不饱和的、单环或双环的杂环基，该杂环基包含一个或多个选自组(O，N，S)的杂原子，而且该杂环基可被支化或线形C_1-3烷基，苯基，氨基，羟基或三氟甲基或氟原子取代，

及其互变异构体，立体异构体，盐和前体药物，它们是式(I)化合物的衍生物，其中存在给药后容易除去的一个基，选自脒，烯胺，曼尼希碱，羟基-亚甲基衍生物，O-(酸基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物，氨基甲酸酯，或烯胺酮。

10.权利要求8的应用，其特征在于，所述障碍是进食障碍，特别是肥胖症、幼年肥胖症和药物引起的肥胖症。

11.权利要求1或权利要求2的化合物在制备用于治疗进食障碍，特别是肥胖症、幼年肥胖症和药物引起的肥胖症的药物组合物中的应用，其特征在于，所述药物组合物还包含至少一种脂肪酶抑制剂。

12.权利要求11的应用，其特征在于，所述脂肪酶抑制剂是奥利司他或里卜斯他丁。

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