CN102112466A - 具有cb1-拮抗活性的(5r)-1，5-二芳基-4，5-二氢-1h-吡唑-3-甲脒衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为大麻素-CB1受体拮抗剂的(5R)-1，5-二芳基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲脒衍生物，制备这些化合物的方法，用于合成所述二氢吡唑衍生物的新中间体，用于制备这些中间体的方法，包含这些二氢吡唑衍生物中的一种或多种作为活性组分的药物组合物和这些药物组合物在治疗涉及大麻素受体的精神和神经性障碍中的应用。这些化合物具有式(I)：

Description

具有CB<sub>1</sub>-拮抗活性的(5R)-1,5-二芳基-4,5-二氢-1H-吡唑-3-甲脒衍生物
本发明涉及药物领域和有机化学领域并且提供了(5R)-1，5-二芳基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲脒类，中间体，制剂和方法。
背景
SR141716A(目前称作利莫那班)和其它CB1受体调节剂，包括CB1/CB2受体亚型选择性受体拮抗剂具有几种潜在的治疗应用，诸如用于治疗如下疾病的药物：精神病，焦虑，抑郁症，注意力缺陷，记忆障碍，认知障碍，食欲障碍，肥胖，成瘾，药物依赖，神经变性疾患，痴呆，张力障碍，肌痉挛状态，震颤，癫痫症，多发性硬化，外伤性脑损伤，中风，帕金森病，阿尔茨海默病，癫痫症，亨廷顿舞蹈病，图雷特综合征，大脑缺血，大脑卒中，颅脑损伤，中风，脊髓损伤，神经炎性病症，斑块硬化，病毒性脑炎，脱髓鞘作用相关病症，疼痛障碍，神经性疼痛，脓毒性休克，青光眼，糖尿病，癌症，呕吐，恶心，胃肠道病症，胃溃疡，腹泻，性功能障碍，冲动控制障碍和心血管疾患(Boyd，2005；Sorbera，2005；Carai，2005；Lange，2004 &2005；Hertzog，2004；Smith，2005；Thakur，2005；Padgett，2005；Muccioli，2005 & 2006；Reggio，2003；Adam，2006；
Figure BPA00001249311800011
2007)。
EP 1 713 475(首次公布为WO 2005/074920)中披露了外消旋1，3，5-三取代的4，5-二氢-1H-吡唑衍生物作为CB1受体拮抗剂，包括N-[(哌啶-1-基)-磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒：
Figure BPA00001249311800021
EP1713475中的化合物10
然而，发现该化合物和其它披露的化合物在口服给药后在体内CB1介导的(CP-55，940-诱导的)降血压试验中无活性(ID50＞30mg/kg)(参见下文)。本发明的目的在于研发在口服给药后在体内具有改善活性的1，3，5-三取代的4，5-二氢-1H-吡唑-衍生的CB1受体拮抗剂或反激动剂。
披露内容
在式(I)的(5R)-1，5-二芳基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲脒衍生物或任意上述化合物的互变体，立体异构体，N-氧化物或药理学可接受的盐中发现了大麻素-CB1受体的有效和选择性拮抗作用或反激动作用：
Figure BPA00001249311800022
-R1为氢或氟原子，
-R2表示哌啶基或吡咯烷基，任选基团被一个或两个氟原子或三氟甲基取代，
-R3为甲基或乙基。
额外的实施方案提供了式(I)化合物的(5R)-对映体中的一种或多种，其中：R2为哌啶-1-基，在其4-位上被一个或两个氟原子或三氟甲基取代，且R3为甲基。
在某些实施方案中，本发明还涉及式(I*)的化合物：
Figure BPA00001249311800031
其中符号具有如上所示的含义，该化合物选自：
N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；
N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；
N-[(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；
N-[(4-氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；
N-[(3-氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；
N-[(3，3-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；
N-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；
N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-乙基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；
N-[(4-氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-乙基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；
这类化合物用于制备式(I)的化合物。
本发明式(I)的化合物及其药理学可接受的盐具有大麻素CB1受体调节活性。它们用于治疗涉及大麻素受体或可通过操控那些受体治疗的障碍。本发明的化合物具有明显高于其相应(5S)-对应物的CB1受体亲和力和高于它们的CB1拮抗功效。此外，本发明的某些化合物在口服给药后在CB1受体介导的体内模型中具有活性。可以通过使用辅助物质和/或液体或固体载体物质将本发明的化合物制成适合于给药的形式。
本发明的其它实施方案包括：
用于治疗，例如可以通过调节大麻素CB1受体治疗的障碍或疾患的药物组合物，该组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体；
治疗可以通过调节大麻素CB1受体治疗的障碍或疾患的方法，该方法包括对有这类治疗需要的患者给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
用于治疗，例如选自如下的障碍或疾患的药物组合物：精神病，焦虑，抑郁症，注意力缺陷，记忆障碍，认知障碍，食欲障碍，肥胖，成瘾，药物依赖，神经变性疾患，痴呆，张力障碍，肌痉挛状态，震颤，多发性硬化，外伤性脑损伤，中风，帕金森病，阿尔茨海默病，癫痫症，亨廷顿舞蹈病，图雷特综合征，大脑缺血，大脑卒中，颅脑损伤，中风，脊髓损伤，神经炎性病症，斑块硬化，病毒性脑炎，脱髓鞘作用相关病症，疼痛障碍，慢性疼痛，神经源性疼痛，急性疼痛和炎性痛以及骨质疏松，脓毒性休克，青光眼，糖尿病，呕吐，恶心，胃肠道病症，胃溃疡，腹泻，性功能障碍，冲动控制障碍和心血管疾患；
治疗选自本文所列障碍或疾患的方法，该方法包括对有这类治疗需要的患者给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；
用于治疗选自本文所列障碍或疾患的药物组合物，该组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体；
本发明还提供了式(I)的化合物或盐在制备药物中的应用。
本发明进一步涉及联合疗法，其中同时或依次给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐或包含本发明化合物的药物组合物或制剂或作为与另一种治疗剂或多种治疗剂的联用制剂，以便治疗所列的疾患中的一种或多种。可以在给予本发明化合物的之前，与之同时或之后给予这类其它治疗剂。
本发明还提供了用于治疗可以通过调节大麻素CB1受体治疗的障碍或疾患的化合物，药物组合物，试剂盒和方法，该方法包括对有这类治疗需要的患者给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了制备本发明化合物的方法和用于那些方法中的中间体。
如果需要，可以通过任意合适的分离或纯化方法分离和纯化本文所述的化合物和中间体，诸如，例如过滤，提取，结晶，柱色谱法，薄层色谱法，厚层色谱法，制备型低或高压液相色谱法或这些方法的组合。可以从制备和实施例中采取合适的分离(separation)和分离(isolation)方法的具体例证。不过，当然也可以使用其它等效的分离(separation)和分离(isolation)方法。
化合物的晶型中的某些可以作为多晶型物存在并且照此预期它们包括在本发明中。此外，某些化合物可以与水(即水合物)或常用有机溶剂形成溶剂合物，且预期这类溶剂合物也包括在本发明范围内。
同位素标记的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，包括可通过PET或SPECT检测的同位素标记的式(I)的化合物也包括在本发明范围内，并且同样适用于[13C]-，[14C]-，[3H]-，[18F]-，[125I]-或其它富含同位素的原子的物质所标记的式(I)的化合物，且它们适合于受体结合或代谢研究。
定义
用于本文披露的化合物描述的一般术语具有其通常的含义。术语″取代的″意旨具有一个或多个取代基的具体基团或部分。如果任何基团可以携带多个取代基且提供各种可能的取代基，那么取代基独立地选择并且不一定相同。术语″未被取代的″意旨不具有取代基的具体基团。为了提供更为简要的描述，如果没有明确提及，那么术语‘化合物’也包括互变体，立体异构体，N-氧化物，同位素标记的类似物或药理学可接受的盐，水化物或溶剂合物。
上述化合物的N-氧化物属于本发明。叔胺类可以或可以不产生N-氧化物代谢物。N-氧化发生的程度从痕量至接近定量转化而变化。N-氧化物的活性可以高于其相应的叔胺类或或活性低于它们。尽管N-氧化物易于通过化学方式被还原成其相应的叔胺类，但是在人体内这种情况以不同程度发生。某些N-氧化物发生接近定量还原转化成相应的叔胺类，在其它情况下，转化仅为痕量反应乃至完全不存在(Bickel，1969)。
‘晶型’意旨相同化合物的各种固体形式，例如多晶型物，溶剂化物和非晶形形式。‘多晶型物’为晶体结构，其中化合物可以以不同结晶填充排列结晶，它们均具有相同的元素组成。多态现象是通常出现的现象，它受到几种结晶条件的影响，诸如温度，过饱和水平，存在的杂质，溶剂的极性，冷却速率。不同的多晶型物通常具有不同的X-射线衍射图案，固态NMR光谱，红外或拉曼光谱，熔点，密度，硬度，结晶形状，光学和电学特性，稳定性和溶解性。重结晶溶剂，结晶速率，储存温度和其它因素可以导致占主导的一种晶型。‘溶剂化物’为含有化学计算或非化学计算量的溶剂的一般晶型。通常在结晶过程中，某些化合物具有俘获固定摩尔比的结晶固态的溶剂分子的趋向，因此形成溶剂化物。当溶剂为水时，可以形成‘水合物’。式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以以水合物或溶剂化物形式存在，并且这类水合物或溶剂化物也包括在本发明中。其实例包括1/4水合物，二盐酸盐二水合物等。‘非晶形’形式为不具有大范围次序的非晶体物质并且一般不会得到特征性粉末X-射线衍射图案。晶型一般由Byrn(1995)和Martin(1995)描述。
为了提供更为简要的描述，本文指定的定量表述方式并非限定为术语″约″。应理解无论是否明确使用术语″约″，本文指定的每一用量均意旨实际给出的数值并且还意旨基于本领域普通技术合理推断得到的该给出数值的近似值，包括因用于这类得到数值的实验或测定条件得到的近似值。
在本说明书的描述和权利要求的上下文中，并不期望措词“包含”和该措词的变化形式，诸如“包含”和“含有”排除其它添加剂，成分，整数(integer)或步骤。
尽管能够将式(I)的化合物作为原料来给予，但是优选它们作为‘药物组合物’存在。本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包含式(I)的至少一种化合物，其至少一种药学上可接受的盐或溶剂化物或任意上述化合物的混合物及其一种或多种药学上可接受的载体和任选的一种或多种其它治疗组分。载体必须是‘可接受的’，其含义为与制剂中的其它组分相容并且对其接受者而言无害。本文所用的术语″组合物″包括含有预定量或比例的具体组分的产品，以及通过合并具体量的具体组分而直接或间接得到的任何产品。与药物组合物相关的该术语包括包含一种或多种活性组分和任选的载体的产品以及任何产品，所述的载体包括惰性组分，并且所述任何产品由任意两种或多种组分的合并，复合或聚集或一种或多种组分的解离或一种或多种组分的其它类型的反应或相互作用直接或间接得到。一般而言，通过均匀和紧密混合活性组分与液体载体或细粉固体载体或它们两者且然后如果必要将产物成形为期望的制剂来制备药物组合物。该药物组合物包括在疾病发展或发生情况时产生期望作用的足够的活性目标化合物。因此，本发明的药物组合物包括任意的组合物，它们通过混合本发明化合物和药学上可接受的载体制备。所谓″药学上可接受的″的含义为载体，稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它组分相容并且对其接受者而言无害。
在本申请的上下文中，术语‘联用制剂’包括两种实际的组合，即以物理方式将式(I)的化合物和其它药物合并在一种制剂中，诸如片剂或注射流体，以及‘多组成部分试剂盒’，其包含单独剂型的式(I)的化合物和另一种药物以及使用说明书，任选与有利于施用成分化合物的额外用品，例如标记或图。根据实际组合，所以同时确定了药物疗法。可以同时或在不同时间间隔给予‘多组成部分试剂盒’。是采用伴随还是采用依次疗法取决于所用其它药物的特性，如作用起效和持续时间的特征，血浆水平，清除率等以及个体患者的疾病，其阶段和特征。
如下所述测定本发明化合物对大麻素CB1受体的亲和力。从对式(I)指定的化合物测定的结合亲和力中可以估计理论最低有效剂量。在等于测定的Ki-值2倍的化合物浓度下，近100％的大麻素CB1受体能够被该化合物占据。通过将该浓度转化成mg化合物/kg患者-推定理想的生物利用度-获得理论最低有效剂量。药物代谢动力学，药效学和其它考虑可以将实际剂量改变为较高或较低值。施用化合物的剂量取决于相关适应征，患者年龄，体重和性别并且可以由临床医师决定。剂量优选在0.01mg/kg-10mg/kg范围。活性组分的典型每日剂量在宽范内改变，并且取决于各种因素，诸如相关适应征，给药途径，患者年龄，体重和性别并且可以由临床医师确定。一般而言，以单或单个剂量对患者每日给予的总每日剂量可以为例如0.001-10mg/kg体重/日的用量，并且更常见的在0.01-1,000mg/天的活性组分。根据患者的治疗需求将这类剂量每天给予1-3次或根据功效需要频繁给药并且持续至少2个月，一般至少6个月或长期进行。
本文所用的术语″治疗有效量″意旨治疗可通过给予本发明组合物治疗的疾患的治疗剂用量。该用量为足以在组织系统，动物或人中表现出可检测到的治疗或改善反应的用量。作用可以包括，例如治疗本文所列的疾患。用于受试者的精确有效量取决于受试者大小和健康状况，所治疗疾患的性质和程度，治疗临床医师的建议和为给药选择的治疗剂或治疗剂的组合。因此，预先指定确切有效量并非有用。术语″药学上可接受的盐″意旨在可靠医学判断范围内适用于接触人体组织，但无过度毒性，刺激，过敏反应等并且与合理有益性/风险毒相当的那些盐。药学上可接受的盐为本领域众所周知的。可以在最终分离和纯化本发明化合物时在原位或通过使其与药学上可接受的无毒性碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸反应单独制备它们(Berge，1977)。可以通过使所述的盐接触碱或酸并且以常规方式(matter)分离母体化合物再生成‘游离碱’形式。化合物的母体形式在某些物理特性，诸如在极性溶剂中的溶解度不同于各种盐形式，而另外就本发明的目的而言，这些盐与化合物的母体形式等效。术语″治疗″意旨对人体疾患或疾病的任何治疗，并且包括：(1)抑制疾病或疾患，即阻止其发展，(2)缓解疾病或疾患，即导致疾患消退，或(3)终止疾病症状。术语‘抑制’包括其一般可接受的含义，包括抑制，缓解，改善和减缓，终止或逆转发展，严重性或产生的症状。本文所用的术语”医学疗法”预期包括在体内或离体条件下对人进行的诊断和治疗方案。
本文所用的‘肥胖’意旨一种疾患，其中人具有至少25.9的体重指数(BMI)，计算为体重/高度的平方(km/m2)。通常具有正常体重的那些人具有19.9至小于25.9的BMI。本文的肥胖可以因任何原因导致，无论是遗传还是环境。可以导致肥胖或为肥胖原因的障碍的实例包括进食过量和食欲亢进，多囊性卵巢病，颅咽管瘤，普-威二氏综合征，弗勒利希综合征(Frohlich′s syndrome)，II型糖尿病，GH-缺乏受试者，正常变异矮身材，特纳综合症(turners syndrome)和其它表现出代谢活动减少或作为无脂肪总体质量百分比的静息时能量消耗下降的病理学情况，例如具有急性成淋巴细胞性白血病的儿童。
实施例1：一般合成方面
在方案1中概括了具有式(I)的化合物的合成：
Figure BPA00001249311800101
方案1
可以使式(IV)的羰基氯与式R2SO2NH2的化合物在有碱，诸如NaH或NaOH存在下反应而得到式(V)的化合物，其中R1和R2具有上述含义。可以使式(V)的化合物与卤化试剂，例如氯化试剂，诸如POCl3反应而得到式(VI)的化合物。这类反应优选在有4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下进行。可以使化合物(VI)与式NH2R3的胺反应而得到式(VII)的化合物，其中R1，R2和R3具有如上所述的含义。可以通过手性制备型HPLC分离化合物(VII)而得到化合物(I)，其中R1，R2和R3具有如上所述的含义，且其中其4，5-二氢吡唑部分的C5具有R构型。
按照公布的方法获得具有式(II)，(III)或(IV)的中间体(EP 1 713475，WO 2005/077911，EP 1 743 892，Srivastava，2007)。
按照这些方法制备下述化合物。预期它们进一步更具体地例证本发明，但并不以任何方式限定本发明的范围。本发明的其它实施方案对本领域技术人员而言通过考虑本说明书和实施本文披露的本发明显而易见。必须将本说明书和实施例仅视为示例性的。
具体合成方法的选择取决于本领域技术人员公知的因素，诸如官能基与所用试剂的相容性，使用保护性基团的可能性、催化剂，活化和偶联试剂和存在于制备的最终被制备化合物中的最终结构特征。
可以使用本领域众所周知的方法，例如通过混合本发明的化合物与合适的酸，例如无机酸或有机酸获得药学上可接受的盐。
实施例2：具体化合物的合成
(5R)-(+)-N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒(化合物1)和(5S)-(-)-N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒(化合物2)
Figure BPA00001249311800121
       化合物1                    化合物2
步骤1：将磺酰胺(9.15g；95.2mmol)加入到在乙酸丁酯(200ml)中的4，4-二氟哌啶盐酸盐(15.0g；95.2mmol)。加入DIPEA(17.9ml；104.7mmol)并且在回流温度下将该磁搅拌反应混合物加热过夜。使该反应混合物达到室温。在真空中除去挥发性物质。依次加入乙酸乙酯和1N HCl。分离有机层并且用Na2SO4干燥。在过滤后，收集滤液并且在真空中除去挥发性物质。用二异丙基醚将产物洗涤两次，得到4，4-二氟哌啶-1基磺酰胺(15.96g；83.8％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.02-2.14(m，4H)；3.10-3.16(m，4H)，6.90(br s，2H)。用Bruker400MHz仪，使用CDCl3或DMSO-d6作为溶剂与四甲基硅烷作为内标记录本文披露的所有的1H NMR光谱。以来自四甲基硅烷的ppm(δ标度)低场给出化学位移。以Hz表示偶合常数(J)。
步骤2：向在甲苯(200ml)中的1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酸(18.77g；62.4mmol，如EP 1 713 475中所述制备)加入亚硫酰氯(18.00ml；246.8mmol)。将该反应混合物在80℃下搅拌1小时。在真空中除去挥发性物质。加入50ml甲苯并且在真空中再次除去挥发性物质。将形成的1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰氯溶于250ml乙腈：溶液A。向4，4-二氟哌啶-1-磺酰胺(12.50g；62.4mmol)在500ml乙腈中的溶液中加入NaOH水溶液(8.25ml；157.79mmol)。10分钟后，缓慢加入溶液A。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去挥发性物质而得到N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(39.01g)粗品。用CH2Cl2/1N HCl萃取该粗残余物。分离各层，用Na2SO4干燥二氯甲烷层并且过滤蒸发而得到N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(30.41g，定量产率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.93-2.10(m，4H)；2.75(dd，J＝18和6Hz，1H)，3.12-3.21(m，4H)，3.36(br s，可能含NH和H2O)，3.62(dd，J＝18和13Hz，1H)，5.42(dd，J＝13和6Hz，1H)，6.93(br d，J＝8，2H)，7.14-7.36(m，7H)。
步骤3：将N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(30.14g；62.4mmol)溶于二氯甲烷(500ml)。加入DMAP(33.80g；276.7mmol)。滴加在二氯甲烷(50.00ml)中的POCl3(磷酰氯)(7.35ml；80.3mmol)。将该反应混合物回流4小时。在冷却至6℃后，加入甲胺盐酸盐(19.0g；281.4mmol)，随后滴加DIPEA(72.0ml；420.6mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(100ml)，随后用1N盐酸酸化。分离各层。用Na2SO4干燥二氯甲烷层，并且过滤和在真空下浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化(硅胶60(0040-0.063mm，Merck，用于本文披露的所有快速色谱法)(乙醚/石油醚(40/60)＝1/1(v/v))而得到N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒(27.1g；87.6％，外消旋物1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.00-2.15(m，4H)；2.85(br d，J～5，3H)，3.09-3.21(m，5H)，3.94(dd，J＝18和13Hz，1H)，5.61(dd，J＝13和6Hz，1H)，7.04(br d，J＝8，2H)，7.20-7.38(m，7H)，8.80-8.85m，1H)。
按照类似方式制备：
N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒(外消旋物2)。熔点：166-167℃(用Büchi B-545熔点仪记录，如本文披露的所有熔点)。N-[(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒(外消旋物3)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.43-1.60(m，2H)，1.83-1.92(m，2H)，2.39-2.48(m，1H)，2.57-2.69(m，2H)，2.88(br s，3H)，3.14(dd，J＝17.8，6.6Hz，1H)，3.60(t，J＝9.2Hz，2H)，3.94(dd，J＝18.1，12.9Hz，1H)，5.60(dd，J＝12.6，6.6Hz，1H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，7.23(d，J＝9.0Hz，2H)，7.26-7.39(m，5H)，8.86(br s，1H)。熔点：172-173℃。
N-[(4-氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒(外消旋物4)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.73-2.02(m，4H)，2.86(s，3H)，3.00-3.23(m，5H)，3.94(dd，J＝17.9，12.8Hz，1H)，4.80(dd，J＝48.2，2.7Hz，1H)，5.59(dd，J＝12.8，6.5Hz，1H)，7.03(br d，J＝8.7Hz，2H)，7.20-7.38(m，7H)，8.86(br s，1H)。
N-[(3-氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒(外消旋物5)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.49-1.84(m，4H)，2.87(d，J＝4.5Hz，3H)，3.04-3.26(m，4H)，3.35-3.41(m，1H)，3.88-4.01(m，1H)，4.67-4.91(m，1H)，5.60(dd，J＝12.8，6.5Hz，1H)，7.03(br d，J＝9.0Hz，2H)，7.22(br d，J＝9.0Hz，2H)，7.25-7.38(m，5H)，8.86(d，J＝4.8Hz，1H)。
N-[(3，3-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒(外消旋物6)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.68-1.78(m，2H)，1.90-2.07(m，2H)，2.89(s，3H)，3.05(t，J＝5.0Hz，2H)，3.13(dd，J＝17.8，6.6Hz，1H)，3.24(t，J＝11.8Hz，2H)，3.93(dd，J＝17.9，12.8Hz，1H)，5.62(dd，J＝12.8，6.5Hz，1H)，7.04(br d，J＝9.0Hz，2H)，7.22(br d，J＝8.7Hz，2H)，7.26-7.39(m，5H)，8.94(br s，1H)。
N-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒(外消旋物7)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.36-2.47(m，2H)，2.87(s，3H)，3.13(dd，J＝17.9，6.5Hz，1H)，3.37(t，J＝7.2Hz，2H)，3.54(t，J＝13.7Hz，2H)，3.92(dd，J＝17.8，12.9Hz，1H)，5.62(dd，J＝12.8，6.5Hz，1H)，7.04(br d，J＝8.7Hz，2H)，7.23(br d，J＝9.0Hz，2H)，7.25-7.38(m，5H)，8.95(br  s，1H)。
N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-乙基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒(外消旋物8)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.28-1.43(m，3H)，1.98-2.20(m，4H)，3.09(dd，J＝18，7.2Hz)和3.40(dd，J＝18.5，7.7Hz)(针对1H，两种信号共同整合)，3.23-3.37(m，4H)，3.47-3.59(m)和3.84-3.99(m)(针对2H，两种信号共同整合)，3.75(dd，J＝18，13.2Hz)和4.19(dd，J＝18.2，13.4Hz)(针对1H，两种信号共同整合)，5.23-5.45(m，1H)，6.67(br s)和7.77(br s)(针对1H，两种信号共同整合)，6.82-7.00(m，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝7.5Hz，2H)，7.27-7.42(m，3H)。
N-[(4-氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-乙基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒(外消旋物9)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.28-1.42(m，3H)，1.83-2.07(m，4H)，3.05-3.46(m，5H)，3.48-3.64(m)和3.84-3.95(m)(针对2H，两种信号共同整合)，3.78(dd，J＝18.2，13.1Hz)和4.20(dd，J＝18.1，13.2Hz，1H)(针对1H，两种信号共同整合)，4.67-4.90(m，1H)，5.22-5.44(m，1H)，6.64(br s)和7.82(br s)(针对1H，两种信号共同整合)，6.87-6.98(m，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝7.2Hz，2H)，7.27-7.40(m，3H)。
这些外消旋物用于通过按照与下述步骤4中所述的方法类似的制备型手性HPLC制备相应的(5R)-对映体。
步骤4：通过制备型手性HPLC将外消旋N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒(26.71g)分离成两种对映体。该步骤产生(5R)-(+)-N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒(12.82g；37.27％)(第一洗脱的对映体)和(5S)-(-)-N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒(12.11g；35.21％)(第二洗脱的对映体)。为了除去剩余的脂族痕量杂质，将获得的(5R)-(+)-N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒溶于DCM，用1N HCl洗涤两次并且在有二异丙基醚存在下共蒸发而得到(5R)-(+)-N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒(化合物1)(10.5g；30.5％)。[α25 D]＝165°，c＝1，甲醇。用Bellingham/Stanley ADP410偏光计测定本文披露的这一和所有其它旋光度。将比旋光([α25 D])指定为deg/dm，将浓度值报告为g/100ml的具体溶剂。
熔点：158℃(从无水乙醇中重结晶两次)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.00-2.15(m，4H)；2.85(br d，J～5，3H)，3.09-3.21(m，5H)，3.94(dd，J＝18和13Hz，1H)，5.61(dd，J＝13和6Hz，1H)，7.04(br d，J＝8，2H)，7.20-7.38(m，7H)，8.80-8.85m，1H)。
为了除去剩余的脂族痕量杂质，将获得的(5S)-(-)-N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒溶于DCM，用1N HCl洗涤两次并且在有二异丙基醚存在下共蒸发而得到(5S)-(-)-N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒(化合物2)(9.7g；29.7％)。[α25 D]＝-176°，c＝1，甲醇。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.00-2.15(m，4H)；2.85(br d，J～5，3H)，3.09-3.21(m，5H)，3.94(dd，J＝18和13Hz，1H)，5.61(dd，J＝13和6Hz，1H)，7.04(br d，J＝8，2H)，7.20-7.38(m，7H)，8.80-8.85m，1H)。
(5R)-(+)-N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒(化合物1)的X-射线测定
对块形结晶进行分析，切下化合物1的晶体簇。使用NoniusKappaCCD衍射计在旋转阳极上和150K温度下采集X-射线数据。PLATON程序(Spek，2003)用于结果的几何，图解和验证分析。通过使用Bijvoe t配对分析将C5上的绝对构型测定为R。“Flack x参数”值计为-0.06±0.04。
制备型手性HPLC方法：使用250x76mm
Figure BPA00001249311800171
T101柱。将甲醇/乙腈/二乙胺＝85/15/0.1(v/v)用作流动相。流速：250ml/分钟。温度：25℃。检测UV 220nm。
分析型手性HPLC方法：使用250x4.6mm
Figure BPA00001249311800172
IB柱。将正-庚烷/乙醇/二乙胺＝80/20/0.1(v/v)用作流动相。流速：1ml/分钟。温度：25℃。检测UV 360nm。
Figure BPA00001249311800181
化合物1的ORTEP式
制备型柱上第一洗脱的对映体数据：化学纯度＞99％(在360nm处的面积％)。对映体过量＞99，5％。在制备型柱上第二洗脱的对映体数据：化学纯度＞99％(在360nm处的面积％)。对映体过量＞99.5％。
5R-(+)-N-[(4-氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒(化合物3)
Figure BPA00001249311800182
化合物3
按照与化合物1类似的方式，使用4-氟哌啶而不是4，4-二氟哌啶制备化合物3。[α25 D]＝174°，c＝1，甲醇。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.73-2.02(m，4H)，2.86(s，3H)，3.00-3.23(m，5H)，3.94(dd，J＝17.9，12.8Hz，1H)，4.80(dd，J＝48.2，2.7Hz，1H)，5.59(dd，J＝12.8，6.5Hz，1H)，7.03(br d，J＝8.7Hz，2H)，7.20-7.38(m，7H)，8.86(br s，1H)。
制备型手性HPLC方法：使用250x30mm
Figure BPA00001249311800191
AD-H 5μm柱。将70/30二氧化碳/乙醇+1％二乙胺用作流动相。流速：120ml/分钟。温度：25℃。检测UV 300nm。出口压力：130巴。分析型手性HPLC方法：使用250x4.6mm
Figure BPA00001249311800192
IC 5μm柱。将正-庚烷/乙醇/二乙胺＝70/30/0.1(v/v)用作流动相。流速：1ml/分钟。温度：25℃。检测：二极管阵列检测(DAD)230nm。
制备型柱上化合物3的数据：化学纯度＞99％(在230nm处的面积％)。对映体过量＞98％。保留时间：8.07min。
5R-(+)-N-[(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒(化合物4)
Figure BPA00001249311800193
化合物4
按照与化合物1类似的方式，使用4-(三氟甲基)哌啶而不是4，4-二氟哌啶制备化合物4。[α25 D]＝167°，c＝1，甲醇。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.43-1.60(m，2H)，1.83-1.92(m，2H)，2.39-2.48(m，1H)，2.57-2.69(m，2H)，2.88(br s，3H)，3.14(dd，J＝17.8，6.6Hz，1H)，3.60(t，J＝9.2Hz，2H)，3.94(dd，J＝18.1，12.9Hz，1H)，5.60(dd，J＝12.6，6.6Hz，1H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，7.23(d，J＝9.0Hz，2H)，7.26-7.39(m，5H)，8.86(br s，1H)。
制备型手性HPLC方法：使用250x30mm
Figure BPA00001249311800201
AD-H 5μm柱。将70/30二氧化碳/乙醇+1％二乙胺用作流动相。流速：120ml/分钟。温度：25℃。检测UV 250nm。出口压力：130巴。
分析型手性HPLC方法：使用250x4.6mm
Figure BPA00001249311800202
IA 5μm柱。将正-庚烷/乙醇/二乙胺＝70/30/0.1(v/v)用作流动相。流速：1ml/分钟。温度：25℃。检测DAD 250nm。
制备型柱上化合物4的数据：化学纯度＞98％(在250nm处的面积％)。对映体过量＞98％。保留时间：7.22min。
实施例3：药理学方法
使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制品测定对大麻素-CB1受体的体外亲和力，其中稳定地转染人大麻素CB1受体与作为放射性配体的[3H]CP-55，940。在添加或不添加本发明化合物情况下与[3H]-配体一起孵育新鲜制备的细胞膜制品后，通过用玻璃纤维滤膜过滤进行结合和游离配体的分离。通过液体闪烁计数测定滤膜上的放射性。由CEREP(128，rue Danton，92500 Rueil-Malmaison，France)或在SolvayPharmaceuticals B.V.(C.J.van Houtenlaan 36，1381 CP Weesp，The Netherlands)获得结合数据。
使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中克隆的人CB1受体评价体外大麻素-CB1受体拮抗作用。使CHO细胞生长在补充了10％热灭活胎牛血清的Dulbecco′s modified Eagle培养基(DMEM)中。抽吸培养基并且用不含胎牛血清，但含[3H]-花生四烯酸的DMEM替代，并且在细胞培养加热器中(5％CO2/95％空气；37℃；水饱和的空气)孵育过夜。在此过程中，将[3H]-花生四烯酸掺入膜磷脂。在测试的当天，抽吸培养基并且使用含0.2％牛血清白蛋白(BSA)的0.5mL DMEM将细胞洗涤三次。用WIN 55，212-2刺激CB1受体导致PLA2活化，随后将[3H]-花生四烯酸释放入培养基。这种WIN 55，212-2-诱导的释放被CB1受体拮抗剂浓度依赖性地拮抗。
在大鼠中使用CP-55，940-诱导的低血压试验评价体内大麻素-CB1受体拮抗作用。使用戊巴比妥(80mg/kg ip)麻醉雄性血压正常大鼠(225-300g；Harlan，Horst，The Netherlands)。通过插入左侧颈动脉的插管，经Spectramed DTX-+压力传感器(Spectramed B.V.，Bilthoven，The Netherlands)测定血压。在用Nihon Kohden CarrierAmplifier(Type AP-621G；Nihon Kohden B.V.，Amsterdam，TheNetherlands)放大后，用个人计算机(Compaq Deskpro 386s)，通过Po-Ne-Mah数据采程序(Po-Ne-Mah Inc.，Storrs，USA)记录血压信号。心率衍生自脉冲式压力信号。在诱导麻醉前30分钟，给予CB1受体激动剂CP-55，940前60分钟通过口服给予作为在1％甲基纤维素中的微混悬液的所有化合物。注射体积为10ml/kg。在血液动力稳定后，给予CB1受体激动剂CP-55，940(0.1mg/kg i.v.)并且确立降血压作用(Wagner，2001)。
实施例4：药理学测试结果
在下表中，采集了通过上述指定方案获得的体外和体内药理学数据。将本发明化合物的结果与EP 1 713 475中披露的化合物的那些结果进行比较。
Figure BPA00001249311800221
发现化合物1(5R)对人CB1受体的亲和力高于其(5S)-对映体(化合物2)25倍。作为拮抗剂(pA2)，发现化合物1的有效性高于化合物240倍以上。此外，发现化合物1在体内CB1介导的(CP-55，940-诱导的)降血压试验中口服给药后具有活性，而发现化合物2无活性。
发现EP 1 713 475中典型的1，3，5-三取代的4，5-二氢-1H-吡唑衍生物(化合物1-11)在体内CB1-机理性药理学模型中在口服给药后表现出极差的活性。相反，作为本发明代表的化合物1及其外消旋物1在这种模型中口服给药后均表现出有效活性。
实施例5：药物制剂
为了临床应用，将式(I)的化合物配制成药物组合物，它们为本发明重要的和新的实施方案，因为它们包含化合物，更具体地说是本文披露的具体化合物。可以使用的典型药物组合物包括：片剂，咀嚼片，胶囊(包括微囊)，溶液，肠胃外溶液，软膏剂(霜剂和凝胶)，栓剂，混悬液和其它本文披露的类型或对本领域技术人员而言从本说明书和本领域一般知识出发是显而易见的。活性组分还可以为，例如在环糊精中的包合物，其醚类或其酯类的形式。这些组合物用于口服，静脉内，皮下，气管，支气管、鼻内，肺部，透皮，口含，直肠，肠胃外或其它给药方式。药物制剂包含式(I)的至少一种化合物与至少一种药学上可接受的佐剂，稀释剂和/或载体的混合物。活性组分的总量适当地在约占制剂0.1％(w/w)-约95％(w/w)的范围，适当为0.5％-50％(w/w)，且优选1％-25％(w/w)。在某些实施方案中，活性组分的量大于约95％(w/w)或小于约0.1％(w/w)。
可以使用辅助物质，诸如液体或固体、粉状组分，诸如药学上常用的液体或固体填充剂和增充剂，溶剂，乳化剂，润滑剂，矫味剂，着色剂和/或缓冲物质将本发明的化合物制成适合于通过常规方法给药的形式。常用的辅助物质包括碳酸镁，二氧化钛，乳糖，蔗糖，山梨醇，甘露糖醇和其它糖类或糖醇类，滑石粉，乳蛋白质，明胶，淀粉，支链淀粉，纤维素及其衍生物，动物和植物油，诸如鱼肝油，向日葵油，花生油或芝麻油，聚乙二醇和溶剂，诸如，例如无菌水和一元醇类或多元醇类，诸如甘油，以及崩解剂和润滑剂，诸如硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酰醇富马酸钠和聚乙二醇蜡。然后可以将该混合物加工成颗粒或压制成片剂。使用如下组分制备片剂：
掺合所述成分并且压制成各自重230mg的片剂。
可以将活性组分单独与其它非活性组分混合，此后混合成制剂。还可以将活性组分彼此混合，此后与非活性组分混合成制剂。
可以使用胶囊制备软胶囊，所述的胶囊包含本发明的活性组分，植物油，脂肪或其它用于软胶囊的合适媒介物的混合物。硬胶囊可以包含活性组分颗粒。硬胶囊还可以包含活性组分与固体粉末组分，诸如乳糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，马铃薯淀粉，玉米淀粉，支链淀粉，纤维素衍生物或明胶。
可以将用于直肠给药的剂量单位制备成：(i)包含混合了中性脂肪基质的活性物质的栓剂形式；(ii)包含活性物质与植物油，石蜡油或其它用于明胶直肠胶囊的合适媒介物的混合物的明胶直肠胶囊形式；(iii)预先制成的微灌肠剂的形式；或(iv)恰在给药前用适当溶剂重构的干燥微灌肠剂的形式。
可以制备糖浆剂，酏剂，浓缩滴剂或混悬液，例如溶液或混悬液形式的液体制剂，它们包含活性组分且剩余部分由例如糖或糖醇类和乙醇，水，甘油，丙二醇和聚乙二醇的混合物组成。如果需要，这类液体制剂可以包含着色剂，矫味剂，防腐剂，糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。还可以将液体制剂制备成在使用前用适当溶剂重构的干粉形式。可以将用于肠胃外给药的溶液制备成本发明制剂在药学上可接受的溶剂中的溶液制剂。这些溶液还可以包含稳定组分，防腐剂和/或缓冲组分。还可以将用于肠胃外给药的溶液制备成在使用前用适当溶剂重构的干制剂。
本发明还提供了制剂和‘多组成部分试剂盒’，其包含填充了本发明的药物组合物的一种或多种组分的一个或多个容器，其用于医学疗法。在这类容器上附加有各种书面材料，诸如由政府管理部门开据的用于规定药物产品生产，使用或销售的表单形式的使用说明书或简介，注意到它反映出用于人体给药的生产，使用或销售的管理部门的批准。提供了本发明制剂在制备用于治疗需要或期望调节大麻素CB1受体的疾患的药剂中的用途和医学治疗方法，该方法包括对患有或易感需要或期望调节大麻素CB1受体的疾患的患者给予治疗有效总量的式(I)的至少一种化合物，照此进行或在给药后作为前体药物进行。
作为实施例且为非限定性的，给出了几种药物组合物，它们包含全身应用或局部施用的优选活性化合物。可以使用本发明的其它化合物或其组合(或除此之外还有的)替代所述化合物。活性组分的浓度在本文所述的宽范内改变。可以包括的组分的用量和类型为本领域众所周知的。
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引述的专利和专利申请
EP 1 713 475(公布为WO 2005/074920)
EP 1 743 892
WO 2005/077911

Claims (10)

1.式(I)化合物的(5R)-对映体：
Figure FPA00001249311700011
或任意上述对映体的互变体，立体异构体，N-氧化物或药理学可接受的盐，其中：
-R1为氢或氟原子，
-R2表示哌啶基或吡咯烷基，任选基团被一个或两个氟原子或三氟甲基取代，
-R3为甲基或乙基。
2.如权利要求1中所述的式(I)的(5R)-对映体或任意上述对映体的互变体，立体异构体，N-氧化物或药理学可接受的盐，其中R2为哌啶-1-基，在其4-位上被一个或两个氟原子或三氟甲基取代，且R3为甲基。
3.权利要求1所述的化合物或任意上述化合物的互变体，立体异构体，N-氧化物或药理学可接受的盐，其选自：
(5R)-N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；
(5R)-N-[(4-氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；
(5R)-N-[(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒。
4.药物，包含权利要求1-3中任意一项的化合物或其药理学可接受的盐。
5.如权利要求1-3中任意一项所述的化合物，用于治疗精神病，焦虑，抑郁症，注意力缺陷，记忆障碍，认知障碍，食欲障碍，肥胖，青少年肥胖，药物诱发的肥胖，成瘾，药物依赖，神经性障碍，神经变性疾患，痴呆，外伤性脑损伤，中风，帕金森病，阿尔茨海默病，神经炎性病症，脓毒性休克，癌症，糖尿病，哮喘，呼吸性疾病，胃肠道病症，肝硬化，关节炎，胃溃疡，腹泻和心血管疾患。
6.如权利要求1-3中任意一项所述的化合物在制备用于治疗如下疾病的药物组合物中的应用：精神病，焦虑，抑郁症，注意力缺陷，记忆障碍，认知障碍，食欲障碍，肥胖，青少年肥胖，药物诱发的肥胖，成瘾，药物依赖，神经性障碍，神经变性疾患，痴呆，外伤性脑损伤，中风，帕金森病，阿尔茨海默病，神经炎性病症，脓毒性休克，癌症，糖尿病，哮喘，呼吸性疾病，胃肠道病症，肝硬化，关节炎，胃溃疡，腹泻和心血管疾患。
7.药物组合物，包含至少一种药学上可接受的载体或至少一种药学上可接受的辅助物质或其两种或多种的组合；和药理学活性用量的权利要求1-6中任意一项的至少一种化合物或其药理学可接受的盐。
8.权利要求7所述的药物组合物，进一步包含至少一种其它的治疗剂。
9.制备如权利要求1中所述的化合物的方法，包括下列步骤：
(i)使具有式(IV)的羰基氯：
Figure FPA00001249311700031
与具有式R2SO2NH2的化合物在有碱存在下反应而得到式(V)的化合物：
(ii)使式(V)的化合物与氯化试剂，诸如POCl3，优选在有4-二甲氨基吡啶存在下反应而得到式(VI)的化合物：
Figure FPA00001249311700041
(iii)使式(VI)的化合物与式NH2R3的胺反应而得到式(VII)的化合物：
Figure FPA00001249311700042
(iv)通过制备型HPLC将式(VII)的外消旋物分离成其两种对映体，
(v)测定式(I)的化合物，其中其4，5-二氢吡唑部分的C5具有R构型：
Figure FPA00001249311700043
其中符号具有如权利要求1中指定的含义。
10.式(I*)的化合物，
Figure FPA00001249311700051
其中符号具有权利要求1中指定的含义，该化合物选自：
N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；
N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；
N-[(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；
N-[(4-氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；
N-[(3-氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；
N-[(3，3-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；
N-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基]-N’-甲基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；
N-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-乙基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；
N-[(4-氟哌啶-1-基)磺酰基]-N’-乙基-1-(4-氯苯基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲脒；
这类化合物在制备式(I)的化合物中有用。
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