CN101801934A

CN101801934A - 5-芳基-4，5-二氢-(1h)-吡唑作为大麻素cb1受体激动剂

Info

Publication number: CN101801934A
Application number: CN200880107915A
Authority: CN
Inventors: J·H·M·兰格; H·齐拉奥特; B·J·范维利特
Original assignee: Solvay Pharmaceuticals GmbH
Current assignee: Abbott Products GmbH; Abbott Healthcare Products BV
Priority date: 2007-09-20
Filing date: 2008-09-16
Publication date: 2010-08-11
Also published as: JP2010539214A; MX2010003059A; TW200916443A; BRPI0816950A2; EA201070381A1

Abstract

本发明涉及作为大麻素CB₁受体激动剂的5-(杂)芳基-4，5-二氢-(1H)-吡唑(吡唑啉)衍生物，涉及包含这些化合物的药物组合物，涉及关于其合成的方法、用于制备对其合成有用的新型中间产物的方法、和用于制备组合物的方法。本发明还涉及此类化合物和组合物的用途，特别是其在将其施用于患者以在病症中达到疗效的用途，所述病症涉及CB₁受体或可以经由处理那些受体进行治疗。所述化合物具有通式(I)

Description

5-芳基-4，5-二氢-(1H)-吡唑作为大麻素CB1受体激动剂

索引页码

发明名称 1

索引 1

技术领域 1

背景技术 1

公开内容 2

定义 9

实施例1：分析法 14

实施例2：合成的一般方面 15

实施例3：中间产物的合成和光谱数据 18

实施例4：特定化合物的合成 26

实施例5：药理学方法 75

实施例6：药理学检测结果 77

实施例7：药理学制剂 77

书目 80

权利要求 82

摘要 88

技术领域

本发明涉及药学和有机化学领域，并提供了5-(杂)芳基-4，5-二氢-(1H)-吡唑(吡唑啉)衍生物、中间产物、制剂和方法。

背景技术

内源性大麻素受体激动剂，花生四烯乙醇胺(anandamide)，太不稳定而不具有作为药物的实际价值。这对于其他内生大麻素例如2-花生四烯酰-甘油和2-花生酸甘油醚(noladin ether)是一样的。除Δ⁹-四氢大麻酚(Δ⁹-THC，屈大麻酚，Marinol)和大麻隆(Cesamet

)外，没有其他大麻素受体激动剂已作为药物进行注册。此外，Sativex

(来自大麻(Cannabis sativa L.)植物的提取物)最近已批准为处方药(Barnes，2006)。化合物如CP 55,940和WIN 55,212-2不是注册药物，但已经并仍然作为药理学工具使用。

已假定大麻素CB₁受体可以以2种不同状态存在：激动剂与之结合的活性‘R^*态’，和拮抗剂或反激动剂例如利莫那班与之结合的灭活的‘R态’。2种状态具有显著不同的三维几何学。大麻素CB₁受体模型(基于Palczewski的牛视紫红质的X射线结构)中的关键相互作用是例如CB₁受体反激动剂利莫那班的羰基和CB₁受体的LYS192残基之间的氢键。这个氢键对跨膜螺旋3和6的细胞内末端的Lys192-Asp366盐桥具有稳定作用。这个特定盐桥的存在由在跨膜螺旋6中的Pro 358上的显著扭接诱导，所述扭接存在于受体的灭活R态中，但在活性R^*态中不存在，所述活性R^*态由CB₁受体激动剂结合稳定(Hurst，2002；Shim，2002；Reggio，2003；Pertwee，2005和Lange，2005)。因此无法以直接方式应用已知CB₁受体激动剂或反激动剂的结构特征来设计新型CB₁受体激动剂。

存在大麻素受体激动剂具有作为食欲刺激药、止吐药、镇痛药、抗青光眼药(Croxford，2003；Drysdale，2003)、肿瘤生长抑制剂(Ligresti，2003)、和用于治疗神经退行性病症包括多发性硬化症和阿尔茨海默氏病的试剂(Smith，2004；Croxford，2004)的治疗可能性的丰富证据。

本发明的目的是开发具有CB₁受体激动剂活性，在结构上与已知大麻素受体激动剂无关的新型化合物。

公开内容

令人惊讶地，发现由任选取代的烷基部分替换WO 2005/074920、WO 2005/077911或WO 2007/009689中描述的4，5-二氢-吡唑CB₁受体激动剂中的1-芳基或1-杂芳基，导致对CB₁受体具有高亲和力的新型化合物。发现这些化合物中的许多充当CB₁受体的完全或部分激动剂。本发明的大多数化合物也显示对CB₂受体的亲和力。

本发明涉及通式(I)的化合物：

或互变异构体、立体异构体、N-氧化物、同位素标记的类似物、或前述任何一种的药理学上可接受的盐，其中：

-R₁选自C_3-10线性烷基、C_4-10分支烷基、C_4-10烯基、C_4-10炔基、C_3-10杂烷基、C_5-8-环烷基-C_1-5-烷基、C_5-8-杂环烷基-C_1-5-烷基，所述基团任选由1-5个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自甲基、乙基、羟基、氨基、氰基或氟，或

R₁选自芳基-C_1-3-烷基、杂芳基-C_1-3-烷基、芳基-C_1-3-杂烷基或杂芳基-C_1-3-杂烷基，其中所述芳基或杂芳基是未被取代的，或由1-5个取代基Y取代，所述取代基Y可以是相同或不同的，选自C_1-3-烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单或二烷基(C_1-2)-氨基、单或二烷基(C_1-2)-酰氨基、(C_1-3)-烷基磺酰基、二甲基硫酰氨基、C_1-3-烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰、氨磺酰、苯基和乙酰基，或

R₁是2-氰基-乙基，

-R₂是芳基或杂芳基，未被取代的或由1-5个取代基Y取代，所述取代基Y可以是相同或不同的，其中Y具有上述含义，

-R₃选自线性或分支C_3-10烷基、C_3-8环烷基、C_5-10二环烷基、C_6-10三环烷基或C_8-11四环烷基，所述基团是未被取代的，或由1-5个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自甲基、乙基、羟基、氨基、氟，或

R₃是由芳基或杂芳基取代的C_3-8环烷基，所述基团是未被取代的或由1-5个取代基Y取代，所述取代基Y可以是相同或不同的，其中Y具有上文给出的含义，或

R₃是2，2，2-三氟乙基，或2-氟乙基，或

R₃选自C_5-8杂环烷基、C_6-10二环杂烷基、C_7-10三环杂烷基，所述基团是未被取代的或由1-5个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自甲基、乙基、羟基、氨基或氟，或

R₃选自C_3-8环烷基-C_1-3-烷基、C_5-10-二环烷基-C_1-3-烷基、C_6-10三环烷基-C_1-3-烷基，所述基团是未被取代的或由1-5个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自甲基、乙基、羟基、氨基或氟，或

R₃选自分支或线性C_3-8杂环烷基-C_1-3-烷基、C_5-10-二环杂烷基-C_1-3-烷基、C_6-10三环杂烷基-C_1-3-烷基，所述基团是未被取代的或由1-5个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自甲基、乙基、羟基、氨基或氟，或

R₃是芳基或杂芳基，所述基团是未被取代的或由1-5个取代基Y取代，所述取代基Y可以是相同或不同的，其中Y具有上述含义，或

R₃是芳基-C_1-5-烷基、杂芳基-C_1-5-烷基或二芳基-C_1-5-烷基，其中所述芳基或杂芳基是未被取代的或由1-5个取代基Y取代，所述取代基Y可以是相同或不同的，其中Y具有上述含义，或

R₃选自线性或分支C_4-8烯基或C_4-8炔基，所述基团是未被取代的或由1-3个氟原子取代，或，

R₃是包含选自N、O或S的1-2个杂原子的分支或线性C_2-10杂烷基，

-R₄是氢原子或C_1-4烷基，

-R₅是氢原子或未被取代的或由1-3个氟原子取代的C_1-2烷基，

-R₆是氢原子或未被取代的或由1-3个氟原子取代的C_1-2烷基。

在某些实施方案中，本发明还涉及式(I)的化合物，其中：

-R₁选自C_3-10线性烷基、C_4-10分支烷基、C_5-8-环烷基-C_1-5-烷基，所述基团任选由1-3个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自甲基、乙基、氰基或氟，或

R₁选自芳基-C_1-3-烷基，其中所述芳基是未被取代的，或由1-3个取代基Y取代，所述取代基Y可以是相同或不同的，选自C_1-3-烷基或烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基和苯基，或

R₁是2-氰基-乙基，

-R₂选自苯基、噻吩基、苯并噻吩基或吡啶基，所述基团是未被取代的或由1或2个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自卤素、甲基、CF₃、OCH₃或OCF₃，

-R₃选自线性或分支C_3-10烷基、C_3-8环烷基、C_5-10二环烷基或C_6-10三环烷基，所述基团是未被取代的，或由1-3个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自甲基、乙基、羟基、氨基、氟或芳基，或

R₃是C_5-8杂环烷基，未被取代的或由1-5个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自甲基、乙基或氟，或

R₃选自C_3-8环烷基-C_1-3-烷基、C_5-10-二环烷基-C_1-3-烷基、C_6-10三环烷基-C_1-3-烷基，所述基团是未被取代的或由1-5个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自甲基、乙基或氟，或

R₃是芳基或杂芳基，所述基团是未被取代的或由1-5个取代基Y取代，所述取代基Y可以是相同或不同的，选自C_1-3-烷基或烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氰基或苯基，或

R₃是芳基-C_1-5-烷基、杂芳基-C_1-5-烷基或二芳基-C_1-5-烷基，其中所述芳基或杂芳基是未被取代的或由1-5个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自C_1-3-烷基或烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氰基或苯基，或

-R₄、R₅和R₆具有如上文给出的含义。

其他实施方案提供了式(I)的一种或多种化合物，其中：

-R₁选自C_3-8线性烷基、C_4-8分支烷基、C_5-6-环烷基-C_1-5-烷基，所述基团任选由选自氰基或氟的1-3个取代基取代，或

R₁是芳基-C_1-3-烷基或

R₁是2-氰基-乙基，

-R₂选自苯基、噻吩基、苯并噻吩基或吡啶基，所述基团是未被取代的或由卤素、甲基、CF₃、OCH₃或OCF₃取代，

-R₃、R₄、R₅和R₆具有如上文给出的含义。

进一步的实施方案提供了式(I)的一种或多种化合物，其中：

-R₁选自2-氰基-乙基、正丙基、正丁基、4，4，4-三氟丁基、异丁基、正戊基、环己基甲基或苯乙基，

-R₂选自2-氟苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、苯并噻吩-3-基、吡啶-2-基、噻吩-3-基或苯基，

-R₃选自3-(三氟甲基)苄基、3-(三氟甲基)苄基、1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基、1-苯基-1-甲基-乙基、1-苯基-乙基、2-茚满基、2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基-乙基、2-(三氟甲基)苄基、2，2-二甲丙基、2，2-二苯乙基、2，2-二苯丙基、2-甲氧苄基、2-苯基-丙基、2-苯基-反式-环丙基、2-三氟甲基)苯基、3，4，5-三甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、3-氟苄基、3-甲氧苄基、4-氯苄基、4-甲氧苄基、5-甲基-噻唑-2-基、金刚烷-1-基、金刚烷-2-基、金刚烷基甲基、苄基、环庚基、环己基甲基、环辛基、内型-二环[2.2.1]庚-2-基、外型-二环[2.2.1]庚-2-基、茚满-2-基、N，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基、萘-1-基、萘-1-基-甲基、去甲金刚烷-1-基、吡啶-3-基甲基、喹啉-3-基、叔丁基、(1-乙基)丙基、(1R，2S，5R)-内式-6，6-二甲基二环[3.1.1.]庚-2-甲基、(3-二甲氨基)-2，2-二甲丙基、(呋喃-2-基)甲基、(吡啶-3-基)-甲基、1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基、1-(金刚烷-1-基)-乙基、1-苯基-1-甲基-乙基、2-(4-氟苯基)乙基、2-(7-甲基-吲哚-3-基)乙基、2-(吲哚-3-基)乙基、2-(噻吩-2-基)乙基、3-(三氟甲基)苄基、3，3-二苯丙基、3，4-二氟苄基、4-(三氟甲基)苄基、内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基、萘-1-基-甲基、苄基、环己基甲基、环戊基、甲基-N-(萘-1-基-甲基)或苯基，

-R₄是氢原子或甲基，

-R₅是氢原子或甲基，

-R₆是氢原子。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，或互变异构体、立体异构体、N-氧化物、同位素标记的类似物、或前述任何一种的药理学上可接受的盐，所述化合物是旋光对映异构体。

本发明的通式(I)的化合物，及其药理学上可接受的盐，具有大麻素CB₁受体激动剂活性。它们在治疗其中涉及大麻素受体或可以经由处理那些受体进行治疗的病症中有用，例如在多发性硬化症，外伤性脑损伤，疼痛包括慢性痛、神经性疼痛、急性痛和炎性痛，骨质疏松症、食欲障碍，癫痫症、阿尔茨海默氏病、图雷特氏(Tourette’s)综合征、大脑缺血和胃肠道病症的治疗中。

本发明的其他实施方案包括但不限于：

用于治疗例如可以通过激活大麻素CB₁受体进行治疗的病症或病状的药物组合物，所述组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；

治疗可以通过激活大麻素CB₁受体进行治疗的病症或病状的方法，所述方法包括给需要此类治疗的哺乳动物施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；

用于治疗例如选自多发性硬化症，外伤性脑损伤，疼痛包括慢性痛、神经性疼痛、急性痛和炎性痛、骨质疏松症、食欲障碍、癫痫症、阿尔茨海默氏病、图雷特氏(Tourette’s)综合征、大脑缺血和胃肠道病症的病症或病状的药物组合物；

治疗选自本文列出的病症的病症或病状的方法，所述方法包括给需要此类治疗的哺乳动物施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；

用于治疗选自本文列出的病症的病症或病状的药物组合物，所述组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；

治疗可以通过激活大麻素CB₁受体进行治疗的病症或病状的方法，所述方法包括给需要此类治疗的患者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；

对抗大麻素CB₁受体的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用有效量的式(I)的化合物。

本发明还提供了根据式(I)的化合物或盐用于制备药物的用途。

本发明进一步涉及组合疗法，其中本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、或包含本发明的化合物的药物组合物或制剂，同时或顺次或作为与另外一种或多种治疗剂的组合制剂进行施用，用于治疗列出的一种或多种病状。此类其他治疗剂可以在本发明的化合物施用之前、之时或之后进行施用。

本发明还提供了用于治疗可以通过激活大麻素CB₁受体进行治疗的病症或病状的化合物、药物组合物、试剂盒和方法，所述方法包括给需要此类治疗的患者施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还提供了制备本发明的化合物和在那些方法中使用的中间产物的方法。

必要时，本文描述的化合物和中间产物的分离和纯化可以通过任何合适的分开或纯化操作来完成，所述操作例如过滤、萃取、结晶、柱层析法、薄层层析法、厚层层析法、制备型低或高压液相层析法、或这些操作的组合。合适的分开和分离操作的具体举例说明可以从制备和实施例中获得。然而，其他等价分开或分离操作当然也可以使用。

本发明的化合物可以包含一个或多个不对称中心并因此可以作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和个别非对映异构体存在。

本发明的所有化合物的确包含至少一个手性中心(在4，5-二氢吡唑环的5-位置上)。另外的不对称中心可以依赖分子上的各种取代基的性质而存在。每个此类不对称中心将独立地产生2种旋光异构体，并且预期混合物中所有可能的旋光异构体和非对映异构体和作为纯化或部分纯化的化合物包括在本发明的范围内。

式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的顺式和反式异构体也在本发明的范围内，并且这也应用于式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的互变异构体。

关于化合物的某些结晶形式可以作为多晶型物存在，并且像这样预期包括在本发明中。此外，某些化合物可以与水(即，水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也预期包含在本发明的范围内。

同位素标记的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，包括可通过PET或SPECT检测的同位素标记的式(I)化合物也包括在本发明的范围内，并且这同样应用于适合于受体结合或代谢研究，用[¹³C]-、[¹⁴C]-、[³H]-、[¹⁸F]-、[¹²⁵I]-或其他同位素富集的原子标记的式(I)的化合物。

本发明的化合物还可以用作神经系统功能、功能障碍和疾病的生物化学研究中的试剂或标准。

定义

本文公开的化合物的描述中使用的一般术语具有其通常含义。如本文所使用的，术语烷基指单价饱和分支或直烃链。除非另有说明，此类链可以包含1-18个碳原子。此类烷基的代表是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基等。当限定为‘低级’时，烷基将包含1-6个碳原子。相同碳含量应用于亲本术语‘烷烃’，及其衍生术语例如‘烷氧基’。包含各种部分的各种烃碳含量由指定部分中最低限度和最大限度数目的碳原子的前缀指出，即，前缀C_x-C_y定义从整数“x”到整数“y”(包括“X”和“Y”在内)存在的碳原子数目。例如‘烷基(C_1-3)’意指甲基、乙基、正丙基或异丙基，和‘烷基(C_1-4)’意指‘甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基’。术语‘烯基’指示具有一个或多个碳-碳双键的直或分支烃原子团，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基等，并例如包含(C_2-4)烯基。在‘炔基’中，直或分支烃原子团具有一个或多个碳-碳三键，例如乙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基等，并例如包括(C_2-4)炔基。除非另有说明，‘炔基’和‘炔基链可以包含1-18个碳原子。

术语‘芳基’包含烷基(C_1-3)羰基、芳基羰基或芳基-烷基(C_1-3)羰基。‘芳基’包含单或多环芳基，包括苯基、萘基、1，2，3，4-四氢-萘基、茚基、芴基、蒽基、菲基、丁省基和甘菊环基。‘杂芳基’包含单或多环杂芳基，包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、吲唑基、吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、1，2，3，4-四氢异-喹啉基、茚满基、茚基、苯并[b]噻吩基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-5-基、苯并咪唑基、噌啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并噻唑基、苯并[1，2，5]硫代-二唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、酞嗪基(原文为phtalazinyl，疑为phthalazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基和蝶啶基。

‘卤’或‘卤素’意指氯代、氟代、溴代或碘代；‘杂’如在‘杂烷基、杂芳基’等中意指包含一个或多个N、O或S原子。‘杂烷基’包括在任何位置中具有杂原子的烷基，因此包括N结合、O结合或S结合烷基。

术语“取代的”意指特定基团或部分具有一个或多个取代基。当任何基团可以携带多个取代基和提供各种可能的取代基时，取代基独立进行选择，并且无需是相同的。术语“未取代的”意指特定基团不包含取代基。提及取代基，术语“独立地”意指当可能超过一个此类取代基时，它们可以彼此相同或不同。

‘C_3-8-环烷基’意指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；‘C_5-8杂环烷基’指包含杂原子的环，包括但不限于，哌啶基、吗啉基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基；‘C_5-10二环烷基’指碳-二环环系统，包括但不限于，二环[2.2.1]庚基、二环[3.3.0]辛基或二环[3.1.1]庚基；‘C_6-10-三环烷基’指碳-三环环系统，包括但不限于，1-金刚烷基、正金刚烷基或2-金刚烷基。缩写‘C_8-11四环烷基’指碳-四环环系统，包括但不限于，立方烷基、同立方烷基或二同立方烷基。

如本文作为另一个基团的部分所使用的，术语“氧代”、“硫代”和“羰基”分别指充当2个基团之间的接头的氧原子、硫原子和羰基(C＝O)，所述基团例如羟基、氧烷基、硫代烷基、羧烷基等。如本文单独或作为另一个基团的部分所使用的，术语“氨基”指可以是末端、或2个其他基团之间的接头的氮原子，其中所述基团可以是伯、仲或叔(分别为2个氢原子与氮原子键合，一个氢原子与氮原子键合和，无氢原子与氮原子键合)胺。如本文作为另一个基团的部分所使用的，术语“亚磺酰基”和“磺酰基”分别指-SO-或-SO₂-基团。

为了提供更简要的描述，当未明确提及时，术语‘化合物’还包括互变异构体、立体异构体、N-氧化物、同位素标记的类似物、或药理学上可接受的盐。

如本文所使用的，术语“离去基团”(L)应意指在取代或置换反应期间脱离的带电或不带电的原子或基团。该术语指可由亲核体容易地置换的基团，例如胺、巯基或醇亲核体。此类离去基团是本领域众所周知的(Smith，2001)。例子包括但不限于，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基苯并三唑，卤化物(Br、Cl、I)，三氟甲磺酸盐，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐等。

上文提及的化合物的N-氧化物属于本发明。叔胺可以引起或不引起N氧化代谢产物。N-氧化发生的程度从痕量到接近定量转化不同。N-氧化物可以比其相应的叔胺更有活性，或活性更少。尽管N-氧化物可以通过化学方法容易地还原成其相应的叔胺，但在人体中这在不同程度上发生。某些N-氧化物经历几乎定量的还原转化到相应的叔胺，在其他情况下转化仅是痕量反应，或甚至完全不存在(Bickel，1969)。

‘形式’是包含所有固体的术语：多晶型物、溶剂化物、无定型。‘晶型’指相同化合物的各种固体形式，例如多晶型物、溶剂化物和无定型。‘共晶体’是具有独特晶格的多组分晶体：由中性化合物生产的新化学种类。‘无定型’是远程无序的非晶体物，并且一般不产生特征性粉末X射线衍射图形。晶型一般而言已由Byrn(1995)和Martin(1995)进行描述。‘多晶型物’是其中化合物可以以不同晶体堆叠排列结晶的晶体结构，所有这些具有相同的元素组成。多晶型物是经常发生的现象，受几种结晶条件的影响，所述结晶条件例如温度、过饱和水平、杂质的存在、溶剂的极性、冷却速度。不同的多晶型物通常具有不同的X射线衍射图形、固态NMR光谱、红外或拉曼光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解性。再结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可以引起一种晶型占优势。

为了提供更简要的描述，本文给出的某些定量表达不由术语“约”限定。应当理解无论术语“约”是否明确使用，本文给出的每个量意指实际给出的值，并且它还意指，基于本领域常规技术可合理推断的此类给出值的近似值包括由于关于此类给出值的实验和/或测量条件的近似值。

本说明书的描述和权利要求自始至终单词“包含”及其变化不意欲排除其他添加物、组分、整数或步骤。

尽管式(I)的化合物可以作为未加工的化学药品施用，但优选将其呈现为‘药物组合物’。根据一个进一步的方面，本发明提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，连同其的一种或多种药学上可接受的载体，和任选地一种或多种其他治疗成分。一种或多种载体必须是在与制剂的其他成分相容和对其接受者无害的意义上‘可接受的’。

如本文所使用的，术语“组合物”包含含有预定量或比例的指定成分的产物，以及直接或间接来自指定量的指定成分组合的任何产物。就药物组合物而言，这个术语包含含有一种或多种活性成分和含有惰性成分的任选载体的产物，以及直接或间接来自任何2种或多种成分的组合、复合或聚集，或来自一种或多种成分的解离，或来自一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用的任何产物。一般而言，药物组合物通过使活性成分与液体载体或精细分开的固体载体或两者均匀且密切地接触，和随后必要时使产物成型为所需制剂。药物组合物包括足够的活性目的化合物，以对疾病进展或情况产生所需效应。因此，本发明的药物组合物包含通过使本发明的化合物和药学上可接受的载体混合而制成的任何组合物。“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容且对其接受者无害。

在本申请的上下文中，术语‘组合制剂’包含真正的组合，意指式(I)的化合物和其他药物在物理上组合在一种制剂例如片剂或注射液中，以及‘部分试剂盒(kit-of-parts)’，其包含式(I)的化合物和分离剂型的另一种药物，连同使用说明书，任选连同用于促进关于组分化合物施用的依从的进一步手段，例如标签或绘图。对于真正的组合，通过限定的药物疗法是同时的。‘部分试剂盒’的内容物可以同时或以不同时间间隔施用。伴随或顺次的疗法将依赖使用的其他药物的特性，特性如作用的起始和持续时间、血浆水平、清除率等，以及个别患者的疾病、其阶段和特性。

本发明的化合物对于大麻素CB₁受体的亲和力如下文所述的进行测定。根据对于式(I)的给定化合物测量的结合亲和力，可以估计理论最低有效剂量。在化合物的浓度等于测量的K_i值的2倍时，几乎100％的大麻素CB₁受体可能将由化合物占据。将浓度转换成mg化合物/kg患者——假定理想生物利用度——导致理论最低有效剂量。药代动力学、药效和其他考虑可能使实际施用的剂量改变至更高或更低的值。待施用的化合物的剂量将依赖相关适应症，患者的年龄、重量和性别，并可以由医生进行确定。剂量将优选在0.01mg/kg-10mg/kg的范围内。活性成分的一般日剂量在广泛范围内变化，并且将依赖各种因素如相关适应症，施用途径，患者的年龄、重量和性别，并可以由医生进行确定。一般而言，以单次或个别剂量施用于患者的日总剂量可以是例如每天0.001-10mg/kg体重，和更一般地0.01-1,000mg/天的总活性成分量。此类剂量将每天1-3次施用于需要治疗的患者，或每当功效需要时，和对于至少2个月的时间段，更一般地对于至少6个月，或长期地。

如本文所使用的，术语“治疗有效量”指治疗可通过施用本发明的组合物治疗的病状的治疗剂的量。所述量是在组织系统、动物或人中足以显示出可检测的治疗或改善应答的量。效应可以包括例如治疗本文列出的病状。关于受试者的精确有效量将依赖受试者的大小和健康，待治疗的病状的性质和程度，治疗医生(研究员、兽医、医学博士或其他临床医生)的建议，以及对于施用选择的治疗或治疗组合。因此预先指定确切有效量是没有用的。

‘药学盐’指包含活性药物成分(API)连同在相同晶体结构中的另外无毒分子种类的酸：碱复合物。术语“药学上可接受的盐”指在合理的医学判断范围内，适合于与人和低等动物的组织接触使用而无异常毒性、刺激、变应性应答等，并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。它们可以在最终分离和纯化本发明的化合物时原位制备，或分别通过使其与药学上可接受的无毒碱或酸反应进行制备，包括无机或有机碱和无机或有机酸(Berge，1977)。药学上可接受的盐中常用的阴离子包括：氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、异硫代硫酸盐、甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、双羟萘酸盐、琥珀酸盐、羟乙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。在药学上可接受的盐中用作抗衡离子的常见阳离子包括：钠、钾、钙、镁、锂、锌、铝、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、三乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因和苄星青霉素。

‘游离碱’形式可以通过使盐与碱或酸接触，并且以常规方式分离母体化合物而进行再生。化合物的母体形式在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性方面不同于各种盐形式，但在其他方面为了本发明的目的盐等价于化合物的母体形式。

如本文所使用的，术语“治疗”指哺乳动物例如人病状或疾病的任何治疗，并且包括：(1)抑制疾病或病状，即阻止其发展，(2)缓解疾病或病状，即引起病状退化，或(3)停止疾病的症状。术语‘抑制’包括其一般公认的含义，这包括遏制、减轻、改善，和减缓、停止或逆转进展、严重度或所产生的症状。如本文所使用的，术语“医学治疗”意欲包括在体内或离体对人或其他哺乳动物进行的诊断和治疗方案。‘哺乳动物’包括具有经济重要性的动物例如牛、绵羊和猪科动物，特别是产肉的那些，以及家养动物、运动动物、动物园动物和人，后者是优选的。如本文所使用的，术语“受试者”指已是治疗、观察或实验对象的动物，优选地哺乳动物，最优选地人。

实施例1：分析法

¹H NMR光谱在Varian UN400仪器(400MHz)上进行记录，使用DMSO-d₆或CDCl₃作为溶剂，而四甲基硅烷作为内标。化学位移以来自四甲基硅烷的ppm(δ标度)低磁场给出。偶联常数(J)以Hz表示。快速层析法使用硅胶60(0.040-0.063mm，Merck)来进行。柱层析法使用硅胶60(0.063-0.200mm，Merck)来进行。Sepacore层析分离使用Supelco设备、VersaFLASH^TM柱、VersaPak^TM硅石筒、Büchi UV监测器C-630、Büchi Pump模块C-605、Büchi分级收集器C-660和Büchi泵管理器C-615来进行。熔点在Büchi B-545熔点装置上进行记录或由DSC(示差扫描量热法)法进行测定。旋光度([α]_D)在旋光性偏光计上进行测量。除非另有说明，比旋光作为deg/dm给出，浓度值报告为g/100mL指定溶剂且在23℃时进行记录。

实施例2：合成的一般方面

吡唑啉衍生物可以通过公开方法(Bach，1994)而获得。具有式(I)的化合物的合成在方案1中概述。关于胺与羧酸的激活和偶联法的另外信息可以在文献中找到(Bodanszky，1994；Akaji，1994；Albericio，1997；Montalbetti，2005)。

通式(II)的腙衍生物，其中R₁具有上述含义和R₇是C_1-3烷基例如乙基，可以得自通式R₁NHNH₂的化合物和乙醛酸乙酯。通式(II)的腙衍生物可以与氯化剂例如次氯酸叔丁酯或N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)在惰性溶剂中反应，以产生通式(III)的化合物。通式(III)的化合物，其中R₁具有上述含义和R₇是C_1-3烷基，可以与通式(IV)的化合物反应，其中R₂、R₅和R₆具有上述含义，以产生通式(V)的化合物，其中R₁、R₂、R₅、R₆和R₇具有上述含义。通式(V)的化合物可以与碱例如含水氢氧化钾或氢氧化锂反应，以产生通式(VI)的羧酸衍生物，或其钠、钾、锂或铯盐，其中R₁、R₂、R₅和R₆具有上述含义。通式(VI)的化合物可以与通式R₃R₄NH的胺反应，其中R₃和R₄具有上述含义，在激活或偶联试剂的存在下，例如2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸盐(CIP)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)或O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，在惰性有机溶剂例如二氯甲烷中，以产生通式(I)的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆具有上述含义。优选地，碱例如三乙胺或Hünigs碱(DIPEA)可以加入此类反应中。

备选地，具有式(V)的酯衍生物可以在所谓的Weinreb酰胺化反应中与通式R₃R₄NH的胺反应，以产生通式(I)的化合物。通过使用三甲基铝Al(CH₃)₃可以促进此类Weinreb酰胺化反应(关于铝介导的酯至酰胺的转化的更多信息，参见Levin，1982)。

另一种备选方案是使用氯化剂例如亚硫酰氯(SOCl₂)或草酰氯使具有式(VI)的羧酸衍生物氯化成相应的酰基氯(Va)，其中R₈是氯原子。形成的酰基氯衍生物随后可以与通式R₃R₄NH的胺反应，以产生通式(I)的化合物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆具有上述含义。

式(Va)的化合物是新型的，

其中R₁、R₂、R₅和R₆具有上述含义，和R₈是基团O-R₇，其中R₇是C_1-3烷基，或R₈是氯原子，条件是当R₂是苯基，和R₁是苄基时，R₇不是乙基。此类化合物在通式(I)的化合物的合成中有用。

式(VI)的化合物或其钠、钾、锂或铯盐也是新型的：

其中R₁、R₂、R₅和R₆具有上述含义，条件是当R₂是苯基时，R₁不是苄基。此类化合物在通式(I)的化合物的合成中有用。

备选地，通式(I)的化合物，其中R₅和R₆是氢原子，和R₁、R₂、R₃和R₄具有上述含义，可以根据方案2中描述的途径进行制备。通式(IX)的化合物，其中R₂具有上述含义，可以在碱例如含水氢氧化钾或氢氧化钠的存在下，在溶剂例如乙醇中由通式(VII)的醛和通式(VIII)的化合物获得(Annan，1989)。所形成的2-氧代-丁-3-烯酸衍生物(IX)可以在惰性有机溶剂例如二氯甲烷中在激活或偶联剂例如HBTU的存在下，与通式R₃R₄NH的化合物反应，以产生通式(X)的酰胺衍生物，其中R₂、R₃和R₄具有上述含义。优选地，碱例如三乙胺或Hünigs碱(DIPEA)可以加入此类反应中。通式(X)的化合物可以与通式R₁NHNH₂的肼衍生物或其水合物R₁NHNH_2.H₂O或其盐反应，其中R₁具有上述含义，以产生通式(I)的化合物，其中R₁、R₂、R₃和R₄具有上述含义，和R₅和R₆是氢原子。通式R₁NHNH₂₍XI)的肼可以在有机溶剂例如乙醇中由肼或水合肼或其盐和通式R₁-L(XII)的化合物制备，其中L是‘离去基团’例如碘化物、溴化物或氯化物，类似于所述方法(Chem.Ber.1965)。备选地，通式R₁NHNH₂₍XI)的肼或其水合物R₁NHNH_2.H₂O或其盐，其中R₁具有上述含义，可以在有机溶剂例如乙腈中，在与受保护的肼衍生物例如叔丁基咔唑盐的反应中由通式R₁-L(XII)的化合物制备，以产生通式(XIII)的化合物，所述通式(XIII)的化合物随后与酸例如盐酸在惰性有机溶剂例如1，4-二噁烷中反应。

通式(X)的化合物，其中R₂具有与上文给出相同的含义，R₃是氢原子，和R₄选自C_6-10二环烷基或C_7-10三环烷基，所述基团可以由选自甲基、乙基、羟基、氨基或氟的1-5个取代基取代，或R₄选自2-苯基-1，1-二甲基-乙基或1-苯基-1-甲基-乙基，其中它们的苯基可以由1-5个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，在通式(I)的化合物的合成中有用的此类化合物是新型的。

具体合成操作的选择依赖本领域技术人员已知的因素，例如官能团与使用的试剂的相容性、使用保护基团的可能性、催化剂、激活和偶联剂、和制备的最终化合物中存在的最后结构特征。

药学上可接受的盐可以使用本领域众所周知的标准操作来获得，例如通过使本发明的化合物与合适的酸例如无机酸如盐酸或与有机酸如延胡索酸混合。

根据这些操作，已制备了下文描述的化合物。它们意欲更详细地进一步举例说明本发明，并因此不视为以任何方式限制本发明的范围。根据本文公开的本发明的说明书和实践的考虑，本发明的其他实施方案对于本领域技术人员将是显而易见的。因此希望说明书和实施例仅视为示例性的。

实施例3：中间产物的合成和光谱数据

中间产物II-1

向溶于乙醇(450ml)的氧代乙酸乙酯(35.08ml，177mmol；溶于甲苯的50％溶液)的磁力搅拌溶液中加入正戊肼(21.7g，212mmol)，并且使所得到的溶液于80℃加热16小时。允许得到的混合物达到室温并浓缩。将所得到的残渣吸收在乙酸乙酯和水中。分离有机层并且随后在MgSO₄上干燥，过滤并浓缩，以产生紫色油状的(戊肼叉)乙酸乙酯(中间产物II-1)(32.2克，93％产量)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.87-0.94(m，3H)，1.25-1.42(m，7H)，1.55-1.68(m，2H)，3.17-3.23(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，4.28(q，J＝7，2H)，6.51(br s，1H)，6.72(s，1H).

中间产物II-2

中间产物(II-2)类似于中间产物(II-1)的制备，在1.2摩尔当量的Hünig’s碱(DIPEA)的存在下，由氧代乙酸乙酯和4，4，4-三氟丁肼.HCl.H₂O(中间产物XI-3)以94％产量获得。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.84-1.97(m，2H)，2.11-2.27(m，2H)，3.33-3.40(m，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，6.50(br s，1H)，6.80(s，1H).

中间产物V-1

向溶于乙酸乙酯(450ml)的(戊肼叉)乙酸乙酯(中间产物II-1)(35.16g，179mmol)的磁力搅拌溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)(26.34g，197mmol)，并且使所得到的混合物于60℃在氮大气中加热1小时。向反应混合物中加入苯乙烯(41.1ml，359mmol)和碳酸氢钾(89.8g，897mmol)和水(8ml)。使所得到的混合物于70℃加热16小时。允许得到的混合物达到室温，在真空中浓缩，并且所得到的残渣使用Sepacore设备(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝98/2v/v)进行层析分离，以产生油状的1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-羧酸乙酯(中间产物(V-1)(12.1g，22％产量)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83(t，J＝7，3H)，1.13-1.28(m，4H)，1.35(t，J＝7，3H)，1.53-1.67(m，2H)，2.89(dd，J＝16和13，1H)，3.01-3.09(m，1H)，3.14-3.22(m，1H)，3.41(dd，J＝16和12，1H)，4.31(双重(非对映异位)四重峰，J～7，2H)，4.63(dd，J＝13和12，1H)，7.27-7.39(m，5H)。

中间产物V-2

中间产物(V-2)类似于中间产物(V-1)的制备，经由与N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)的顺次氯化和用反式-β-甲基苯乙烯处理由(丁肼叉)乙酸乙酯获得。使用Sepacore设备(洗脱剂：石油醚(40-60)/乙酸乙酯＝9/1v/v))的层析纯化产生14％产量的1-(正丁基)-反式-4-甲基-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-羧酸乙酯(中间产物(V-2)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.95(t，J＝7，3H)，1.18-1.43(m，8H)，1.49-1.66(m，2H)，3.03-3.26(m，3H)，4.09(d，J＝12Hz，1H)，4.27-4.37(m，2H)，7.28-7.40(m，5H)。

中间产物V-3

中间产物(V-3)类似于中间产物(V-1)的制备，经由与N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)和苯乙烯的顺次反应由(4，4，4-三氟丁肼叉)乙酸乙酯(中间产物II-2)获得，以产生未加工的中间产物(V-3)。这种未加工的材料通过使用快速层析法(洗脱剂梯度：石油醚(40-60)/乙酸乙酯＝95/5＝＞石油醚(40-60)/乙酸乙酯＝93/7(v/v))进行层析纯化，以产生1-(4，4，4-三氟丁基)-5-苯基-4，5-二氢(1H)-吡唑-3-羧酸乙酯(中间产物(V-3)(34％产量)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.35(t，J＝7Hz，3H)，1.75-2.22(m，4H)，2.93(dd，J＝18和14Hz，1H)，3.06-3.21(m，2H)，3.41(dd，J＝18和12Hz，1H)，4.33(双重(非对映异位)四重峰，J～7，2H)，4.55(dd，J＝14和12Hz，1H)，7.31-7.42(m，5H)。

中间产物VI-1

向溶于四氢呋喃(100ml)和水(100ml)的1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢(1H)-吡唑-3-羧酸乙酯(中间产物V-1)(11.76g，38.74mmol)的磁力搅拌溶液中加入氢氧化锂(1.86g，77.5mmol)，并且使所得到的混合物于70℃加热1小时。允许反应混合物达到室温，并加入二乙醚(200ml)和浓盐酸(7ml)。分离有机层，用水和盐水洗涤3次，并随后在Na₂SO₄上干燥，过滤并在真空中浓缩，以产生油状的1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-羧酸(中间产物(VI-1)(7.9g，74％产量)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.84(t，J ＝7，3H)，1.15-1.28(m，4H)，1.53-1.65(m，2H)，2.92(dd，J ＝17和13，1H)，3.02-3.11(m，1H)，3.18-3.27(m，1H)，3.44(dd，J＝17和13，1H)，4.75t，J＝13，1H)，7.31-7.41(m，5H)，7.42-9.00(br s，1H)。

中间产物IX-1

在氮大气中，向溶于乙醇(50ml)的乙基2-氟苯甲醛(11.7ml，110mmol)和乙醛酸乙酯(11.1ml，100mmol)的磁力搅拌溶液中缓慢加入氢氧化钠(溶于50ml水中4.4g(110mmol))溶液，同时使温度维持在0℃-10℃。搅拌另外45分钟后，允许反应化合物达到室温并搅拌2小时。形成的沉淀物通过过滤进行收集，并且顺次用乙醇和1N HCl溶液(200ml)进行洗涤，并随后进行干燥，以产生E-2-氧代-4-(2-氟苯基)-丁-3-烯酸(11.1克，57％产量)。熔点：100-102.5℃。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.13-7.27(m，2H)，7.45-7.53(m，1H)7.66-7.74(m，2H)，8.26(d，J＝16，1H)，不可见的-OH质子。

中间产物X-1

向溶于二氯甲烷(100ml)的商购可得的E-2-氧代-4-苯基-丁-3-烯酸(4.40克，25mmol)的磁力搅拌溶液中顺次加入1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙胺(3.83g，25mmol)、N-二异丙基乙胺(DIPEA)(8.56ml，50mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)(9.48克，25mmol)，并且使所得到的混合物在室温下在氮大气中反应16小时。有机层用水洗涤2次，并随后在MgSO₄上干燥、过滤并在真空中浓缩，以产生油状的未加工的E-2-氧代-4-苯基-丁-3-烯酸[1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基]酰胺(中间产物X-I)。使用Sepacore设备(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝95/5(v/v))的进一步层析纯化产生油状的中间产物X-I，其在静置后缓慢固化(5.15g，65％产量)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.77(s，6H)，7.00-7.05(m，2H)，7.35-7.45(m，5H)，7.52(br s，1H)，7.61-7.65(m，2H)，7.73(d，J＝16，1H)，7.92(d，J＝16，1H)。

中间产物X-2

中间产物X-2(E-2-氧代-4-苯基-丁-3-烯酸[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环-[2.2.1]庚-2-基酰胺])得自E-2-氧代-4-苯基-丁-3-烯酸和内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基胺(CAS 32511-34-5)，类似于对于中间产物X-1描述的操作。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.84-1.00(m，10H)，1.21-1.29(m，1H)，1.38-1.48(m，1H)，1.53-1.62(m，1H)，1.70-1.86(m，2H)，2.33-2.44(m，1H)，4.22-4.30(m，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.39-7.46(m，3H)，7.65-7.70(m，2H)，7.78(d，J＝16，1H)，7.95(d，J＝16，1H)。

中间产物X-3

中间产物X-3(E-2-氧代-4-(2-氟苯基)-丁-3-烯酸[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基酰胺])得自E-2-氧代-4-(2-氟苯基)-丁-3-烯酸(中间产物IX-1)和内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基胺，类似于对于中间产物X-1描述的操作。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.84-1.00(m，10H)，1.21-1.30(m，1H)，1.38-1.48(m，1H)，1.53-1.62(m，1H)，1.70-1.87(m，2H)，2.34-2.44(m，1H)，4.21-4.30(m，1H)，7.10-7.25(m，3H)，7.38-7.45(m，1H)，7.70-7.75(m，1H)，7.85(d，J＝16，1H)，8.12(d，J＝16，1H)。

中间产物X-4

中间产物X-4(E-2-氧代-4-苯基-丁-3-烯酸[2-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-乙基]酰胺得自E-2-氧代-4-苯基-丁-3-烯酸和2-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-乙胺，类似于对于中间产物X-1描述的操作。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.40(s，6H)，3.08(s，2H)，6.91-6.99(m，3H)，7.06-7.11(m，2H)，7.38-7.47(m，3H)，7.65-7.70(m，2H)，7.82(d，J-16，1H)，7.92(d，J＝16，1H)。

中间产物X-5

中间产物X-5(E-2-氧代-4-(4-氯苯基)-丁-3-烯酸[1-苯基-1-甲基-乙基]酰胺得自E-2-氧代-4-(4-氯苯基)-丁-3-烯酸和1-苯基-1-甲基-乙胺，类似于对于中间产物X-1描述的操作。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.79(s，6H)，7.23-7.28(m，1H)，7.32-7.43(m，6H)，7.51-7.57(m，3H)，7.71(d，J＝16Hz，1H)，7.85(d，J＝16Hz，1H)。

中间产物X-6

中间产物X-6(E-2-氧代-4-(3-甲氧基苯基)-丁-3-烯酸[1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基]酰胺得自E-2-氧代-4-(3-甲氧基苯基)-丁-3-烯酸和1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙胺，类似于对于中间产物X-1描述的操作。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.77(s，6H)，3.81(s，3H)，6.95-7.05(m，3H)，7.13-7.16(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.28-7.33(m，1H)，7.36-7.40(m，2H)，7.54(br s，1H)，7.71(d，J＝16Hz，1H)，7.88(d，J＝16Hz，1H)。

中间产物XI-1

向水合肼(243ml，5mol)的磁力搅拌溶液中非常缓慢地加入溶于乙醇(50ml)的1-溴戊烷(62ml，0.50mol)溶液，同时使温度维持在20℃。所得到的混合物在室温下反应2小时。混合物用二乙醚进行萃取。将二乙醚萃取物浓缩，并向残渣中加BaO(5克)。在真空中蒸馏在30-40毫巴压力下于72℃-78℃产生正戊肼(中间产物XI-1)(30.36克，48％产量)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.90(t，J＝7，3H)，1.27-1.38(m，4H)，1.45-1.58(m，2H)，2.76(t，J＝7，2H)，2.85(br s，3H)。

中间产物XI-2

步骤A：向溶于无水乙腈(300ml)的叔丁基咔唑盐(47.5克，359mmol)的磁力搅拌溶液中顺次加入DIPEA(Hünig’s碱)(37.6ml，216mmol)和1-溴丁烷(19.3ml，180mmol)。所得到的混合物于60℃反应16小时。允许所得到的混合物达到室温，并随后在真空中浓缩，并通过Sepacore层析法(洗脱剂：石油醚40-60/乙酸乙酯＝4/1(v/v))进一步纯化，以产生淡黄色油状的N′-丁肼-羧酸叔丁酯(中间产物XIII-1)(13.2克，39％)：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.91(t，J＝7，3H)，1.30-1.49(m，13H)，2.81-2.87(m，2H)，4.00(br s，1H)，6.20(br s，1H)。

步骤B：向溶于1，4-二噁烷(100ml)的N′-丁肼-羧酸叔丁酯(中间产物XIII-1)(13.17克，70mmol)的磁力搅拌溶液中加入过量的(12mol当量)盐酸(12N)，并且所得到的混合物在室温下反应16小时。允许所得到的混合物在真空中浓缩，并与二乙醚一起研磨，以产生正丁肼.HCl.H₂O(中间产物XI-2)(9.63克，92％产量)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆/CDCl₃＝4/1(v/v))δ0.93(t，J＝7，3H)，1.32-1.43(m，2H)，1.56-1.65(m，2H)，2.92-2.98(m，2H)，7.20(br s，～6H)。

中间产物XI-3

步骤A：中间产物(XI-3)类似于对于中间产物(XI-2)描述的操作，经由N’-(4，4，4-三氟丁基)肼-羧酸叔丁酯(中间产物XIII-2)由叔丁基咔唑盐和1-溴-4，4，4-三氟丁烷获得：中间产物XIII-2：¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.46(s，9H)，1.67-1.76(m，2H)，2.10-2.24(m，2H)，2.87-2.94(m，2H)，3.97(br s，1H)，6.05(br s，1H)。

步骤B：N’-(4，4，4-三氟丁基)肼-羧酸叔丁酯(中间产物XIII-2)由过量盐酸转化成中间产物(XI-3)(4，4，4-三氟丁肼.HCl.H₂O)，类似于对于中间产物XI-2(B部分)描述的操作。中间产物(XI-3)：¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆δ1.77(五重峰，J＝7.7Hz，2H)，2.28-2.43(m，2H)，2.94(t，J ＝7.4Hz，2H)，7.95(br s，～3H)。

实施例4：具体化合物的合成

化合物1

N-(金刚烷-2-基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

向溶于二氯甲烷(40ml)的1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-羧酸(中间产物(VI-1)(0.70g，2.55mmol)的磁力搅拌溶液中顺次加入2-金刚烷胺.HCl(480mg，2.55mmol)、N-二异丙基乙胺(DIPEA)(1.78ml，10.22mmol)和2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓六氟磷酸盐(CIP)(853mg，3.07mol)，并且所得到的混合物在室温下在氮大气中反应16小时。反应混合物顺次用水洗涤2次，用含水柠檬酸(0.5M)洗涤2次，用NaHCO₃(5％水溶液)和盐水洗涤2次，并随后在Na₂SO₄上干燥，过滤并在真空中浓缩，以产生橙色油状的未加工的N-(金刚烷-2-基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(1.26g)。使用Sepacore设备(洗脱剂：石油醚/二乙醚＝85/15(v/v))的进一步层析纯化产生油状的化合物1(750mg，67％产量)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝7，3H)，1.21-1.30(m，4H)，1.55-1.65(m，2H)，1.65-1.70(m，2H)，1.76(br s，2H)，1.75-1.92(m，8H)，1.97-2.01(m，2H)，2.82(dd，J＝17和14，1H)，2.92-2.97(m，2H)，3.42(dd，J＝17和11，1H)，4.09-4.14(m，1H)，4.40(dd，J＝14和11，1H)，6.99-7.07(m，1H)，7.28-7.38(m，5H)。

类似地制备化合物2-100。

化合物2

N-苯基-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.87(t，J＝7Hz，3H)，1.17-1.34(m，4H)，1.55-1.73(m，2H)，2.85-3.08(m，3H)，3.49(dd，J＝17和11.4Hz，1H)，4.53(dd，J＝14和11.4Hz，1H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，7.28-7.42(m，7H)，7.62(d，J＝7.5Hz，2H)，8.43(s，1H)。

化合物3

N-(4-甲氧基苯基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.86(t，J＝6.9Hz，3H)，1.19-1.34(m，4H)1.57-1.69(m，2H)，2.85-3.06(m，3H)，3.48(dd，J＝17和11Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.50(dd，J＝14和11.4Hz，1H)，6.88(d，J＝9Hz，2H)，7.28-7.40(m，5H)7.54(d，J＝9Hz，2H)，8.35(br s，1H)。

化合物4

N-(萘-1-基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.86(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.40(m，4H)，1.66-1.77(m，2H)，2.92-3.14(m，3H)，3.55(dd，J＝17和11.4Hz，1H)，4.59(dd，J＝14和11.4Hz，1H)，7.30-7.44(m，5H)，7.46-7.61(m，3H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.88(d，J＝7.5Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，8.20(d，J＝7.5Hz，1H)，9.05(br s，1H)。

化合物5

N-(2-三氟甲基)苯基-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，1.18-1.38(m，4H)，1.61-1.70(m，2H)，2.86-3.11(m，3H)，3.49(dd，J＝17和11.7Hz，1H)，4.59(dd，J＝14和11.4Hz，1H)，7.17(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29-7.42(m，5H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，9.05(br s，1H)。

化合物6

N-(萘甲叉-1-基甲基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.79(t，J＝6.9Hz，3H)，1.07-1.25(m，4H)，1.44-1.58(m，2H)，2.78-2.92(m，3H)，3.46(dd，J＝17.3，和11.3Hz，1H)，4.41(dd，J＝14.3和11.3Hz，1H)，5.00(d，J＝5.7Hz，2H)，6.90(br t，J＝5.6Hz，1H)，7.27-7.37(m，5H)，7.42-7.60(m，4H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.88(d，J＝1.2Hz，1H)，8.10(d，J＝8.1Hz，1H)。

化合物7

N-(吡啶-3-基甲基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83(t，J＝6.9Hz，3H)，1.14-1.30(m，4H)，1.51-1.64(m，2H)，2.81-2.99(m，3H)，3.44(dd，J＝17.3和11.3Hz，1H)，4.45(dd，J＝14.30和11.29Hz，1H)，4.56(d，J＝6.3Hz，2H)，7.00(br t，J＝5.9Hz，1H)，7.26-7.39(m，6H)，7.70(br d，J＝7.8Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.8和1.50Hz，1H)，8.60(d，1H)。

化合物8

N-(环己基甲基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝6.9Hz，3H)，0.90-1.04(m，2H)，1.12-1.33(m，7H)，1.47-1.82(m，8H)，2.76-2.98(m，3H)，3.18(dq，J＝12.9和6.6Hz，2H)，3.41(dd，J＝17.3和11Hz，1H)，4.39(dd，J＝14.3和11Hz，1H)，6.68(br t，J＝5.9Hz，1H)，7.27-7.41(m，5H)。

化合物9

N-(2，2-二苯乙基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83(t，J＝7.07Hz，3H)，1.09-1.28(m，4H)，1.43-1.58m，2H)，2.73-2.91(m，3H)，3.37(dd，J＝17.2和11.1Hz，1H)，3.98(dd，J＝7.8和6.2Hz，2H)，4.26(t，J＝7.8Hz，1H)，4.36(dd，J＝14.3和11.3Hz，1H)，6.62(br t，J＝5.9Hz，1H)，7.18-7.37(m，15H)。

化合物10

N-(苯基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83(t，J＝6.9Hz，3H)，1.13-1.29(m，4H)，1.49-1.64(m，2H)，2.81-2.96(m，3H)，3.44(dd，J＝17.3和11.3Hz，1H)，4.42(dd，J＝14.5和11.1Hz，1H)，4.54(d，J＝6Hz，2H)，6.94(br t，J＝5.7Hz，1H)，7.26-7.40(m，10H)。

化合物11

N-[(1-乙基)丙基]-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝6.9Hz，3H)，0.94(t，J＝7，6H)，1.17-1.31(m，4H)，1.39-1.52(m，2H)，1.53-1.69(m，4H)，2.78-2.98(m，3H)，3.42(dd，J＝17.3和11Hz，1H)，3.79-3.90(m，1H)，4.40(dd，J＝14.4和11.1Hz，1H)，6.35(d，J＝9.3Hz，1H)，7.27-7.40(m，5H).

化合物12

N-(外型-二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(d，J＝6.9Hz，3H)，1.10-1.65(m，13H)，1.83(ddd，J＝13.1和8和2.1Hz，1H)，2.25-2.34(m，2H)，2.76-2.97(m，3H)，3.40-3.41(2xdd，J＝18.4和11.1Hz，1H)，3.79(br td，J＝7.7和3.6Hz，1H)，4.37-4.38(2xdd，J＝14.4和11.1和3.3Hz，1H)，6.46(br d，J＝7.2Hz，1H)，7.27-7.40(m，5H)。

化合物13

N-[2-(4-氟苯基)乙基]-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝6.9Hz，3H)，1.15-1.31(m，4H)，1.51-1.65(m，2H)，2.78-2.97(m，5H)，3.41(dd，J＝17.1和11.1Hz，1H)，3.52-3.60(m，2H)，4.41(dd，J＝14.3和11.3Hz，1H)，6.69(br t，J＝5.9Hz，1H)，7.00(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.19(dd，J＝8.4和5.4Hz，2H)，7.27-7.40(m，5H).

化合物14

N-(1-苯基-乙基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(1∶1非对映异构体混合物)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.84(t，J＝6.5Hz，3H)，1.15-1.30(m，4H)，1.48-1.67(m，5H)，2.76-2.96(m，3H)，3.39-3.40(2xdd，J＝17.4和11.1，1H)，4.39-4.40(2xdd，J＝14.3和11.1Hz，1H)，5.14-5.25(m，1H)，6.86(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.26-7.41(m，10H)。

化合物15

N-(金刚烷基甲基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝6.9Hz，3H)，1.18-1.32(m，4H)，1.49-1.78(m，14H)，2.00(br s，3H)，2.78-3.11(m，5H)，3.42(dd，J＝17.1和11.1Hz，1H)，4.40(dd，J＝14.4和11.1Hz，1H)，6.69(br t，J＝6.3Hz，1H)，7.26-7.40(m，5H)。

化合物16

N-[(1-乙基)丙基]-1-(正丁基)-5-(3-氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.87(t，J＝7.4Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，6H)，1.19-1.70(m，8H)，2.79(dd，J＝17.3和14.3Hz，1H)，2.89-2.95(m，2H)，3.43(dd，J＝17.4和11.1Hz，1H)，3.79-3.90(m，1H)，4.36(dd，J＝14.4和11.1Hz，1H)，6.33(br d，J＝9.3Hz，1H)，7.23-7.36(m，3H)，7.38(br s，1H)。

化合物17

N-(环辛基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝6.92Hz，3H)，1.16-1.31(m，4H)，1.48-1.75(m，14H)，1.82-1.94(m，2H)，2.76-2.97(m，3H)，3.40(dd，J＝17.4和11.1Hz，1H)，4.00-4.10(m，1H)，4.37(dd，J＝14.3和11Hz，1H)，6.58(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.27-7.39(m，5H)。

化合物18

N-(2，2-二苯丙基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10-1.28(m，4H)，1.44-1.55(m，2H)，1.71(s，3H)，2.71-2.87(m，3H)，3.37(dd，J＝17.1和11.1Hz，1H)，4.02(d，J＝6.3Hz，2H)，4.34(dd，J＝14.4和11.1Hz，1H)，6.41(brt，J＝5.87Hz，1H)，7.19-7.37(m，15H)。

化合物19

N-(环庚基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝6.9Hz，3H)，1.15-1.31(m，4H)，1.45-1.72(m，12H)，1.91-2.03(m，2H)，2.76-2.97(m，3H)，3.40(dd，J＝17.1和11.1Hz，1H)，3.95-4.08(m，1H)，4.38(dd，J＝14.3和11Hz，1H)，6.57(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.27-7.40(m，5H)。

化合物20

N-(喹啉-3-基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.88(t，J＝6.92Hz，3H)，1.18-1.36(m，4H)，1.58-1.71(m，2H)，2.91-3.14(m，3H)，3.53(dd，J＝17.3和11.6Hz，1H)，4.62(dd，J＝13.8和11.7Hz，1H)，7.29-7.45(m，5H)，7.53(br t，J＝6.9Hz，1H)，7.62(dt，J＝7.7和1.50Hz，1H)，7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.83(d，J＝2.4Hz，1H)，8.86(d，J＝2.7Hz，1H)。

化合物21

N-(2-苯基-反式-环丙基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝6.92Hz，3H)，1.15-1.33(m，6H)，1.52-1.68(m，2H)，2.11-2.19(m，1H)，2.76-2.98(m，4H)，3.41和3.43(2xdd，J＝17.2和11.2Hz，1H)，4.42(dd，J＝14.1和11.1Hz，1H)，6.84(br s，1H)，7.15-7.39(m，10H)。

化合物22

N-[3-(三氟甲基)苄基)]-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83(t，J＝6.92Hz，3H)，1.15-1.30(m，4H)，1.51-1.65(m，2H)，2.81-2.99(m，3H)，3.45(dd，J＝17.3和11.3Hz，1H)，4.46(dd，J＝14.4和11.4Hz，1H)，4.59(s，2H)，7.28-7.39(m，5H)，7.43-7.50(m，1H)，7.52-7.60(m，3H)。

化合物23

N-(2，2-二甲丙基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝7.22Hz，3H)，0.96(s，9H)，1.16-1.32(m，4H)，1.53-1.67(m，2H)，2.77-2.97(m，3H)，3.15(dd，J＝6.6和1.8Hz，2H)，3.42(dd，J＝17.5和11.1Hz，1H)，4.41(dd，J＝14.4和11.1Hz，1H)，6.72(br t，J＝6.2Hz，1H)，7.27-7.40(m，5H)。

化合物24

N-(2-茚满基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.82(t，J＝6.9Hz，3H)，1.11-1.29(m，4H)，1.47-1.64(m，2H)，2.77-2.96(m，4H)，3.32-3.47(m，3H)，4.40(dd，J＝14.3和11.3Hz，1H)，4.76-4.87(m，1H)，6.80(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.14-7.40(m，10H)。

化合物25

N-[(1R，2S，5R)-内式-6，6-二甲基二环[3.1.1.]庚-2-甲基]-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)(来自(-)-顺式-myrtanylamine(CAS 38235-68-6))

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.80-0.90(m，3H)，0.91(d，J＝9.6Hz，1H)，1.07(s，3H)，1.17-1.32(m，7H)，1.47-1.67(m，3H)，1.81-2.04(m，5H)，2.27-2.42(m，2H)，2.77-2.98(m，3H)，3.27-3.49(m，3H)，4.39(dd，J＝14.4和11.1Hz，1H)，6.64(br t，J＝5.7Hz，1H)，7.27-7.39(m，5H)。

化合物26

N-[(3-二甲氨基)-2，2-二甲丙基]-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝6.92Hz，3H)，0.94(s，3H)，0.95(s，3H)，1.17-1.34(m，4H)，1.58-1.70(m，2H)，2.26(s，2H)，2.33(s，6H)，2.78-2.94(m，3H)，3.24(d，J＝5.4Hz，2H)，3.40(dd，J＝17.1和10.8Hz，1H)，4.35(dd，J＝14.6和11Hz，1H)，7.28-7.41(m，5H)，8.58(br s，1H)。

化合物27

N-(金刚烷基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.84(t，J＝6.92Hz，3H)，1.15-1.32(m，4H)1.49-1.64(m，2H)，1.65-1.76(m，7H)，2.08(br s，8H)，2.78(dd，J＝17.1和14.4Hz，1H)，2.89(t，J＝7.5Hz，2H)，3.37(dd，J＝17.3和11Hz，1H)4.35(dd，J＝14.6和11Hz，1H)，6.40(br s，1H)，7.27-7.41(m，5H)。

化合物28

N-(1-苯基-1-甲基-乙基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝6.9Hz，3H)，1.16-1.33(m，4H)，1.51-1.69(m，2H)，1.75(s，3H)，1.77(s，3H)，2.78(dd，J＝17.3和14.6Hz，1H)，2.92(br t，J＝7.1Hz，2H)，3.35(dd，J＝17.3和11Hz，1H)，4.38(dd，J＝14.4和11.1Hz，1H)，6.97(br s，1H)，7.19-7.24(m，1H)，7.27-7.41(m，7H)，7.45(br d，J＝7.2Hz，2H)。

化合物29

N-(N，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10(s，6H).1.16(s，6H).1.19-1.30(m，4H).1.37(br t，J＝11.4Hz，2H)，1.50-1.68(m，2H)，1.86(dd，J＝12.3和3.3Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.81(dd，J＝17.5和14.4Hz，1H)，2.86-2.97(m，2H)，3.40(dd，J＝17.1和11.1Hz，1H)，4.14-4.30(m，1H)，4.39(dd，J＝14.4和11.1Hz，1H)，6.39(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.27-7.40(m，5H)。

化合物30

N-甲基-N-(萘-1-基-甲基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)(由于受限制的酰胺键旋转的宽信号)δ0.56-1.78(m，9H)，2.48-3.08(m，3H)，3.10(br s)和3.26(br s：一起积分为3H)，3.40-3.59(m，1H)，4.15-4.40(m，1H)，5.18(br s)和5.50(br d，J＝16Hz)和5.64(brd，J＝16Hz；一起积分为2H)，7.26-7.58(m，9H)，7.80(brs，1H)，7.88(br d，J＝7Hz，1H)，7.92-8.17(m，1H)，

化合物31

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(正戊基)-5-(吡啶-2-基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.81-0.95(m，10H)，0.97(s，3H)，1.16-1.35(m，4H)，1.35-1.66(m，5H)，1.69(t，J＝4.4Hz，1H)，1.74-1.87(m，1H)，2.32-2.44(m，1H)，2.91-3.11(m，3H)，3.44-3.59(m，1H)，4.24-4.35(m，1H)，4.54-4.67(m，1H)，6.69(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.27(m，1H)，7.46(dd，J＝7.8和4.5Hz，1H)，7.72(brt，J＝7.5Hz，1H)，8.58(br t，J＝4Hz，1H)。

化合物32

N-(1-苯基-1-甲基-乙基)-1-(正戊基)-5-(吡啶-2-基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.84(t，J＝6.9Hz，3H)，1.17-1.31(m，4H)，1.52-1.65(m，2H)，1.73(s，3H)，1.75(s，3H)，2.88-3.10(m，3H)，3.40(dd，J＝17.3和11.6Hz，1H)，4.59(dd，J＝13.67和11.6Hz，1H)，7.02(br s，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.33(br t，J＝7.7Hz，2H)，7.40-7.48(m，3H)，7.74(dt，J＝7.7和1.8Hz，1H)，8.57(br d，J＝3.9Hz，1H)。

化合物33

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(正丁基)-5-(3-氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体1)

化合物33和34通过快速层析法(硅胶)由相应的非对映异构体混合物分离。洗脱剂：石油醚(40-60)/二乙醚＝4/1v/v)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.81-0.95(m，10H)，0.97(s，3H)，1.20-1.48(m，4H)，1.52-1.63(m，3H)，1.69(t，J＝4.5Hz，1H)，1.74-1.86(m，1H)，2.32-2.43(m，1H)，2.78(dd，J＝17.4和14.1Hz，1H)，2.95(t，J＝7.4Hz，2H)，3.38-3.48(m，1H)4.25-4.34(m，1H)，4.38(dd，J＝14.1和11.4Hz，1H)，6.66(br d，J＝9.3Hz，1H)，7.20-7.39(m，4H)。

化合物34

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(正丁基)-5-(3-氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体2)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.82-0.95(m，10H)，0.97(s，3H)，1.21-1.47(m，4H)1.51-1.65(m，3H)，1.69(t，J＝4.3Hz，1H)，1.75-1.86(m，1H)，2.33-2.43(m，1H)，2.79(dd，J＝17.3和14.3Hz，1H)，2.94(t，J＝7.2Hz，2H)，3.42(dd，J＝17.4和11.1Hz，1H)，4.26-4.41(m，2H)，6.65(d，J＝9Hz，1H)，7.23-7.31(m，3H)，7.39(br s，1H)。

化合物35

N-(1-苯基-1-甲基-乙基)-1-(正丁基)-5-(3-氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.87(t，J＝7.4Hz，3H)，1.21-1.43(m，2H)，1.54-1.64(m，2H)，1.75(s，3H)，1.77(s，3H)，2.74(dd，J＝17.4和14.1Hz，1H)，2.93(t，J＝7.3Hz，2H)，3.36(dd，J＝17.1和11.1Hz，1H)，4.35(dd，J＝14.3和11.3Hz，1H)，6.96(br s，1H)，7.21-7.30(m，4H)，7.31-7.38(m，3H)，7.45(br d，J＝8.1Hz，2H)。

化合物36

N-[1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基]-1-(正丁基)-5-(3-氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.87(t，J＝7.4Hz，3H)，1.21-1.41(m，2H)，1.54-1.64(m，2H)，1.74(s，3H)，1.75(s，3H)，2.73(dd，J＝17.4和14.4Hz，1H)，2.93(t，J＝7.4Hz，2H)，3.35(dd，J＝17.3和11.3Hz，1H)，4.35(dd，J＝14.1和11.1Hz，1H)，6.93(br s，1H)，7.01(br t，J＝8.7Hz，2H)，7.21-7.31(m，3H)，7.36-7.44(m，3H)。

化合物37

N-(1-苯基-1-甲基-乙基)-1-(正丁基)-反式-4-甲基-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

应用Sepacore层析纯化以纯化未加工的化合物37：洗脱剂：二氯甲烷。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.4Hz，3H)，1.19-1.38(m，5H)，1.51-1.61(m，2H)，1.74(s，3H)，1.77(s，3H)，2.89-2.97(m，2H)，3.14(dq，J＝13.4和6.7Hz，1H)，3.84(d，J＝13.2Hz，1H)，6.98(br s，1H)，7.23(brt，J＝7.4Hz，1H)，7.28-7.39(m，7H)，7.45(br d，J＝7.2Hz，2H)。

化合物38

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(正丁基)-反式-4-甲基-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)

应用2次顺次Sepacore层析纯化以从未加工的反应混合物中分离化合物38：分离A：洗脱剂：石油醚(40-60)/二乙醚＝80/20。分离B：洗脱剂：石油醚(40-60)/乙酸乙酯＝90/10。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.81-0.94(m，10H)，0.97(s，3H)1.21-1.47(m，6H)，1.50-1.67(m，4H)，1.69(t，J＝4.5Hz，1H)，1.74-1.86(m，1H)，2.32-2.44(m，1H)，2.88-3.02(m，2H)，3.13-3.25(m，1H)，3.81-3.90(m，1H)，4.22-4.36(m，1H)，6.64-6.73(m，1H)，7.29-7.41(m，5H)。

化合物39

N-(内型-二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝7.1Hz，3H)，1.16-1.38(m，7H)，1.40-1.68(m，6H)，2.06-2.17(m，1H)，2.24(br s，1H)，2.49(br s，1H)，2.82(dd，J＝16.5和14.4Hz，1H)，2.88-3.01(m，2H)，3.41(dd，J＝17.1和11.1Hz，1H)，4.13-4.24(m，1H)，4.35-4.47(m，1H)，6.60-6.73(m，1H)，7.28-7.43(m，5H)。

化合物40-43

化合物12通过制备型手性HPLC分离成4种分开的立体异构体(分别为化合物40、41、42和43)。

N-(外型-二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(化合物40)(立体异构体1；第一种洗脱的非对映异构体；保留时间＝10.29分钟；非对映异构体过量＝97％)：[α²⁵ _D]＝+147°，c＝0.9，甲醇。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.10-1.66(m，15H)，1.83(ddd，J＝13，8和2.1Hz，1H)，2.25-2.33(m，2H)，2.81(dd，J＝17.3和14.3Hz，1H)，2.86-2.97(m，2H)，3.40(dd，J＝17.4和11.1Hz，1H)，3.79(br td，J＝7.6和3.4Hz，1H)，4.37(dd，J＝14.30和11Hz，1H)，6.45(br d，J＝7.5Hz，1H)，7.27-7.40(m，5H)。

N-(外型-二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(化合物41)(立体异构体2；第二种洗脱的非对映异构体；保留时间＝12.57分钟；非对映异构体过量＞99％)：[α²⁵ _D]＝+158°，c＝1.1，甲醇。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.11-1.65(m，15H)，1.83(ddd，J＝13，8和2.1Hz，1H)，2.26-2.33(m，2H)，2.81(dd，J＝17.3和14.3Hz，1H)，2.86-2.98(m，2H)，3.40(dd，J＝17.4和11.1Hz，1H)，3.79(br td，J＝7.6和3.4Hz，1H)，4.38(dd，J＝14.4和11.1Hz，1H)，6.45(br d，J＝7.2Hz，1H)，7.27-7.38(m，5H)。

N-(外型-二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(化合物42)(立体异构体3；第三种洗脱的非对映异构体；保留时间＝13.71分钟；非对映异构体过量＞99％)：[α²⁵ _D]＝-173°，c＝1.0，甲醇。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.10-1.66(m，15H)，1.83(ddd，J＝13，8和2.1Hz，1H)，2.24-2.34(m，2H)，2.81(dd，J＝17.3和14.3Hz，1H)，2.86-2.98(m，2H)，3.40(dd，J＝17.4和11.1Hz，1H)，3.79(br td，J＝7.6和3.4Hz，1H)，4.38(dd，J＝14.2和11.1Hz，1H)，6.45(br d，J＝7.5Hz，1H)，7.27-7.37(m，5H)。

N-(外型-二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(化合物43)(立体异构体4；第四种洗脱的非对映异构体；保留时间＝23.01分钟；非对映异构体过量＞99％)：[α²⁵ _D]＝-162°，c＝0.9，甲醇。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.10-1.66(m，15H)，1.83(ddd，J＝12.9，8.1和2.1Hz，1H)，2.25-2.34(m，2H)，2.81(dd，J＝17.2和14.4Hz，1H)，2.85-2.98(m，2H)，3.40(dd，J＝17.2和11.1Hz，1H)，3.79(brtd，J＝7.6和3.6Hz，1H)，4.37(dd，J＝14.2和11.1Hz，1H)，6.45(br d，J＝7.2Hz，1H)，7.27-7.40(m，5H)。

制备型手性HPLC法：第一个步骤：使用250x30mm柱。固定相：CHIRALPAKAD＝H 5μm。正庚烷/异丙醇＝95/05(v/v)用作移动相。流速：40ml/分钟。温度：21.5℃。检测UV 325nm。第二个步骤：使用250x30mm柱。固定相：CHIRALPAKIA 5μm。正庚烷/乙酸乙酯＝85/15(v/v)用作移动相。流速：40ml/分钟。温度：室温。检测UV 325nm。

分析型HPLC监测系统：使用250x4.6mm柱。固定相：CHIRALPAKIA-H 5μm。正庚烷/乙酸乙酯＝80/20(v/v)用作移动相。流速：1ml/分钟。温度：25℃。检测UV 300nm。

化合物44-45

外消旋化合物22(1.88克)通过制备型手性HPLC分离成2种分开的对映异构体(分别为化合物44和45)。

(+)-N-[3-(三氟甲基)苄基)]-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(化合物44)

[α²⁵ _D]＝124°，c＝1.0，甲醇.¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83(t，J＝6.92Hz，3H)，1.15-1.30(m，4H)，1.51-1.65(m，2H)，2.81-2.99(m，3H)，3.45(dd，J＝17.3和11.3Hz，1H)，4.46(dd，J＝14.4和11.4Hz，1H)，4.59(s，2H)，7.28-7.39(m，5H)，7.43-7.50(m，1H)，7.52-7.60(m，3H).对映异构体过量：＞98％。

(-)-N-[3-(三氟甲基)苄基)]-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(化合物45)

[α²⁵ _D]＝-132°，c＝0.8，甲醇.¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83(t，J＝6.92Hz，3H)，1.15-1.30(m，4H)，1.51-1.65(m，2H)，2.81-2.99(m，3H)，3.45(dd，J＝17.3和11.3Hz，1H)，4.46(dd，J＝14.4和11.4Hz，1H)，4.59(s，2H)，7.28-7.39(m，5H)，7.43-7.50(m，1H)，7.52-7.60(m，3H).对映异构体过量：＞98％。

制备型手性HPLC法：使用250x76mm柱。固定相：CHIRALPAK

IA 20μm。正庚烷/乙酸乙酯＝75/25(v/v)用作移动相。流速：270ml/分钟。温度：25℃。检测UV 300nm。

分析型HPLC监测系统：使用250x4.6mm柱。固定相：CHIRALPAKIA-H 5μm。正庚烷/二氯甲烷＝75/25(v/v)用作移动相。流速：1ml/分钟。温度：25℃。检测：二极管阵列检测(DAD)254和300nm。

对映异构体过量：＞98％

化合物46

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(正戊基)-5-(4-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.81-0.94(m，10H)，0.97(s，3H)，1.07-1.47(m，7H)，1.52-1.65(m，2H)，1.69(t，J＝4.4Hz，1H)，1.75-1.86(m，1H)，2.33-2.43(m，1H)，2.73-2.84(m，1H)，2.88-2.96(m，2H)，3.35-3.51(m，1H)，4.26-4.44(m，2H)，6.67(br d，J＝6Hz，1H)，7.04(t，J＝8.4Hz，2H)，7.31-7.39(m，2H)。

化合物47

N-[3-(三氟甲基)苄基]-1-(正戊基)-5-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.81-0.91(m，3H)，1.16-1.35(m，4H)，1.52-1.65(m，2H)，2.84(dd，J＝17.4和14.1Hz，1H)，2.87-2.99m，2H)，3.46(dd，J＝17.4和11.4Hz，1H)，4.45(dd，J＝14.1和11.4Hz，1H)，4.60(d，J＝6.3Hz，2H)，7.01(dt，J＝8.1和2.1Hz，2H)，7.07-7.16(m，2H)，7.33(dt，J＝7.9和5.8Hz，1H)，7.43-7.50(m，1H)，7.51-7.61(m，3H)。

化合物48

N-[1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基]-1-(正戊基)-5-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.82-0.90(m，3H)，1.22-1.34(m，4H)，1.54-1.67(m，2H)，1.73(s，3H)，1.74(s，3H)，2.73(dd，J＝17.4和14.1Hz，1H)，2.93(t，J＝7.4Hz，2H)，3.35(dd，J＝17.4和11.1Hz，1H)，4.38(dd，J＝14.3和11.3Hz，1H)，6.94(br s，1H)，6.96-7.05(m，3H)，7.07-7.14(m，2H)，7.28-7.35(m，1H)，7.37-7.44(m，2H)。

化合物49

N-[1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基]-1-(正戊基)-5-(4-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.82-0.90(m，3H)，1.20-1.31(m，4H)，1.53-1.67(m，2H)，1.73(s，3H)，1.74(s，3H)，2.73(dd，J＝17.4和14.4Hz，1H)，2.91(t，J＝7.4Hz，2H)，3.33(dd，J＝17.4和11.1Hz，1H)，4.36(dd，J＝14.1和11.1Hz，1H)，6.95(br s，1H)，6.97-7.08(m，4H)，7.33(dd，J＝8.7和5.4Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.9和5.3Hz，2H)。

化合物50

N-[1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基]-1-(正丙基)-5-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.89(t，J＝7.4Hz，3H)，1.55-1.71(m，2H)，1.73(s，3H)，1.74(s，3H)，2.73(dd，J＝17.3和14.3Hz，1H)，2.83-2.97(m，2H)，3.36(dd，J＝17.4和11.1Hz，1H)，4.38(dd，J＝14.3和11.3Hz，1H)，6.94(brs，1H)，6.96-7.05(m，3H)，7.07-7.15(m，2H)，7.28-7.35(m，1H)，7.40(dd，J＝8.7和5.4Hz，2H)。

化合物51

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(4，4，4-三氟丁基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体1)。

化合物51和52经由快速层析法(硅胶)由相应的非对映异构体混合物获得。洗脱剂：石油醚(40-60)/乙酸乙酯＝90/10(v/v)。化合物52：第二种(最慢的)洗脱的非对映异构体：化合物51：第一种(最快的)洗脱的非对映异构体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.82-0.95(m，7H)，0.98(s，3H)，1.22-2.11(m，8H)，2.13-2.27(m，1H)，2.34-2.45(m，1H)，2.81-2.96(m，2H)，2.99-3.08(m，1H)，3.44(dd，J＝17.4和11.1Hz，1H)，4.26-4.40(m，2H)，6.65(brd，J＝9Hz，1H)，7.30-7.42(m，5H).[α²⁵ _D]＝102°，c＝1，甲醇。

化合物52

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(4，4，4-三氟丁基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体2)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83-0.94(m，7H)，0.97(s，3H)，1.20-1.32(m，1H)，1.38-1.49(m，1H)，1.54-1.63(m，1H)，1.70(t，J＝4.4Hz，1H)，1.75-1.88(m，2H)，1.89-2.08(m，2H)，2.13-2.29(m，1H)，2.32-2.44(m，1H)，2.81-2.95(m，2H)，2.97-3.07(m，1H)，3.42(dd，J＝17.4和10.8Hz，1H)，4.26-4.38(m，2H)，6.65(br d，J＝9.3Hz，1H)，7.29-7.41(m，5H).[α²⁵ _D]＝-102°，c＝1，甲醇。

化合物53

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-丙基-5-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体1)。

化合物53和54经由快速层析法(硅胶)由相应的非对映异构体混合物获得。洗脱剂：石油醚(40-60)/乙酸乙酯＝95/5(v/v)＝＞石油醚(40-60)/乙酸乙酯＝90/10(v/v)。化合物53：第二种(最慢的)洗脱的非对映异构体：化合物54：第一种(最快的)洗脱的非对映异构体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83-0.94(m，10H)，0.97(s，3H)，1.21-1.30(m，1H)，1.36-1.47(m，1H)，1.54-1.73(m，4H)，1.74-1.86(m，1H)，2.31-2.43(m，1H)，2.80(dd，J＝17.3和14.3Hz，1H)，2.85-2.99(m，2H)，3.43(dd，J＝17.4和11.1Hz，1H)，4.25-4.35(m，1H)，4.38(dd，J＝14.1和11.1Hz，1H)6.66(br d，J＝9Hz，1H)7.00(br t，J＝8.3Hz，1H)，7.09-7.18(m，2H)，7.28-7.37(m，1H).

[α²⁵ _D]＝-122°，c＝1，甲醇。

化合物54

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-丙基-5-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体2)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.82-0.93(m，10H)，0.97(s，3H)，1.21-1.31(m，1H)，1.37-1.47(m，1H)，1.54-1.67(m，3H)，1.69(t，J＝4.4Hz，1H)，1.74-1.86(m，1H)，2.31-2.43(m，1H)，2.79(dd，J＝17.4和14.1Hz，1H)，2.85-2.99(m，2H)，3.44(dd，J＝17.1和11.1Hz，1H)，4.30(brtt，J＝9.1和2.4Hz，1H)，4.40(dd，J＝14.0和11.3Hz，1H)，6.66(br d，J＝9Hz，1H)，7.00(dt，J＝8.3和1.9Hz，1H)，7.08-7.15(m，2H)，7.31(dd，J＝7.8和6Hz，1H).[α²⁵ _D]＝145°，c＝1，甲醇。

化合物55

N-[1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基]-1-(4，4，4-三氟丁基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.74(s，3H)，1.75(s，3H)，1.78-1.88(m，1H)，1.89-2.06(m，2H)，2.14-2.26(m，1H)，2.80(dd，J＝17.4和14.4Hz，1H)，2.85-2.93(m，1H)，2.98-3.06(m，1H)，3.35(dd，J＝17.4和10.8Hz，1H)，4.32(dd，J＝14.6和11Hz，1H)，6.93(br s，1H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，7.29-7.38(m，5H)，7.38-7.44(m，2H)。

化合物56

N-环己基甲基-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.86(t，J ＝7，3H)，0.91-1.03(m，2H)，1.10-1.34(m，7H)，1.47-1.70(m，4H)，1.70-1.81(m，4H)，2.80(dd，J＝17.1和13.8Hz，1H)，2.88-3.01(m，2H)，3.12-3.25(m，2H)，3.48(dd，J＝17.1和11.4Hz，1H)，4.73(dd，J＝13.8和11.4Hz，1H)，6.67(br t，J～6.5Hz，1H)，7.05(dd，J＝10.1和8.6Hz，1H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.48(dt，J＝7.5和～2Hz，1H)。

化合物57

N-(茚满-2-基)-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.81-0.86(m，3H)，1.13-1.31(m，4H)1.51-1.64(m，2H)，2.81(dd，J＝17.4和13.8Hz，1H)，2.86-2.97(m，4H)，3.32-3.41(m，2H)，3.49(dd，J＝17.1和11.4Hz，1H)，4.74(dd，J＝13.7和11.6Hz，1H)，4.78-4.87(m，1H)，6.78(br d，J＝8.1Hz，1H)，7.01-7.08(m，1H)7.12-7.17(m，1H)，7.17-7.22(m，2H)，7.22-7.31(m，3H)，7.42-7.49(m，1H)。

化合物58

N-(内型-二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.81-0.89(m，4H)，1.20-1.38(m，6H)，1.43-1.52(m，2H)，1.53-1.70(m，4H)，2.06-2.17(m，1H)，2.24(br t，J＝4.5Hz，1H)，2.49(br t，J＝4.3Hz，1H)，2.79(dd，J＝17.3和13.7Hz，1H)，2.89-3.03(m，2H)，3.48(dd，J＝17.4和11.4Hz，1H)，4.13-4.23(m，1H)，4.70-4.78(m，1H)，6.63-6.69(m，1H)，7.02-7.08(m，1H)，7.13-7.18(m，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.45-7.52(m，1H)。

化合物59

N-(环庚基)-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.86(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.32(m，4H)，1.46-1.71(m，11H)，1.92-2.03(m，2H)，2.74-2.84(m，2H)，2.90-2.98(m，2H)，3.47(dd，J＝17.1和11.4Hz，1H)，3.96-4.07(m，1H)，4.72(dd，J＝13.8和11.1Hz，1H)，6.56(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.01-7.08(m，1H)，7.12-7.18(m，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.46-7.51(m，1H)。

化合物60

N-[3，4-二氟苄基]-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝6.9Hz，3H)，1.17-1.33(m，4H)，1.54-1.70(m，2H)，2.84(dd，J＝17.3和13.7Hz，1H)，2.88-3.02(m，2H)，3.50(dd，J＝17.3和11.6Hz，1H)，4.43-4.54(m，2H)，4.79(dd，J＝13.8和11.7Hz，1H)，6.96(br t，J＝6.3Hz，1H)，7.02-7.20(m，5H)，7.25-7.32(m，1H)，7.47(dt，J＝7.5和1.8Hz，1H)。

化合物61

N-[萘-1-基甲基]-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.80(t，J＝6.9Hz，3H)，1.21(m，4H)，1.49-1.61(m，2H)，2.79-2.97(m，3H)，3.53(dd，J＝17.1和11.4Hz，1H)，4.71-4.80(m，1H)，4.95-5.06(m，2H)，6.84-6.90(m，1H)m 7.02-7.08(m，1H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.42-7.61(m，5H)，7.83(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，8.10(d，J＝8.1Hz，1H)。

化合物62

N-[2-(吲哚-3-基)乙基]-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.86(t，J＝6.9Hz，3H)，1.17-1.32(m，4H)，1.52-1.64(m，2H)，2.81(dd，J＝17.3和13.7Hz，1H)，2.86-2.98(m，2H)，3.04(t，J＝6.9Hz，2H)，3.48(dd，J＝17.1和11.4Hz，1H)，3.68(q，J＝6.6Hz，2H)，4.68-4.78(m，1H)，6.77(br t，J＝6.2Hz，1H)，7.01-7.10(m，2H)，7.14(q，J＝7.1Hz，2H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，8.06(br s，1H)。

化合物63

N-[(吡啶-3-基)甲基]-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.81-0.89(m，3H)，1.15-1.33(m，4H)，1.53-1.69(m，2H)，2.84(dd，J＝17.3和13.7Hz，1H)，2.89-3.02(m，2H)，3.50(dd，J＝17.3和11.6Hz，1H)，4.51-4.60(m，2H)4.79(dd，J＝13.8和11.4Hz，1H)，6.98(brt，J＝6.5Hz，1H)，7.03-7.09(m，1H)，7.16(t，J＝7Hz，1H)，7.24-7.34(m，2H)，7.46(dt，J＝7.5和2Hz，1H)，7.69(brd，J＝7.8Hz，1H)，8.54(br d，J＝4.8Hz，1H)，8.58-8.62(m，1H)。

化合物64

N-[2-(噻吩-2-基)乙基]-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.84-0.90(m，3H)，1.18-1.34(m，4H)，1.56-1.67(m，2H)，2.80(dd，J＝17.1和13.8Hz，1H)，2.86-3.01(m，2H)，3.10(t，J＝6.9Hz，2H)，3.48(dd，J＝17.1和11.4Hz，1H)，3.62(q，J＝6.6Hz，2H)，4.75(dd，J＝13.8和11.4Hz，1H)，6.79(br t，J＝6.3Hz，1H)，6.88(dd，J＝3.2和1Hz，1H)，6.96(dd，J＝5.1和3.3Hz，1H)，7.02-7.09(m，1H)，7.13-7.19(m，2H)，7.24-7.31(m，1H)，7.44-7.50(m，1H)。

化合物65

N-[3，3-二苯丙基]-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.87(t，J＝6.9Hz，3H)，1.20-1.34(m，4H)，1.55-1.69(m，2H)，2.31-2.39(m，2H)，2.77(dd，J＝17.4和13.8Hz，1H)，2.85-2.99(m，2H)，3.31(q，J＝8Hz，2H)，3.45(dd，J＝17.1和11.4Hz，1H)，4.00(t，J＝7.8Hz，1H)，4.72(dd，J＝14和11.23Hz，1H)，6.59(br t，J＝6.6Hz，1H)，7.01-7.09(m，1H)，7.13-7.20(m，3H)，7.24-7.31(m，9H)，7.47(dt，J＝7.5和2Hz，1H)。

化合物66

N-[(呋喃-2-基)甲基]-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.82-0.90(m，3H)，1.17-1.35(m，4H)，1.54-1.69(m，2H)，2.82(dd，J＝17.3和13.7Hz，1H)，2.87-3.01(m，2H)，3.49(dd，J＝17.3和11.6Hz，1H)，4.48-4.60(m，2H)，4.76(dd，J＝13.7和11.6Hz，1H)，6.26-6.37(m，2H)，6.90(br t，J＝6Hz，1H)，7.02-7.09(m，1H)，7.12-7.18(m，1H)，7.24-7.32(m，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.46(dt，J＝8.2和2Hz，1H)。

化合物67

N-苯基-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.84(t，J＝6.9Hz，3H)，1.17-1.32(m，4H)，1.54-1.66(m，2H)，2.84(dd，J＝17.1和13.8Hz，1H)，2.86-3.00(m，2H)，3.51(dd，J＝17.4和11.4Hz，1H)，4.50-4.58(m，2H)，4.76(dd，J＝13.8和11.4Hz，1H)，6.92(br t，J＝6Hz，1H)，7.02-7.09(m，1H)，7.16(dt，J＝7.5和1.2Hz，1H)，7.25-7.32(m，3H)，7.33-7.39(m，3H)，7.47(dt，J＝7.1和1.3Hz，1H)。

化合物68

N-环戊基-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.86(t，J＝6.9Hz，3H)，1.18-1.35(m，4H)，1.41-1.53(m，2H)，1.55-1.80(m，6H)，1.97-2.10(m，2H)，2.79(dd，J＝17.4和13.8Hz，1H)，2.87-3.01(m，2H)，3.48(dd，J＝17.4和11.4Hz，1H)，4.27(六重峰，J＝7.1Hz，1H)，4.72(dd，J＝14和11.3Hz，1H)，6.54(br d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝11和7.7Hz，1H)，7.15(t，J＝7.4Hz，1H)，7.24-7.32(m，1H)，7.48(dt，J＝7.4和1.6Hz，1H)。

化合物69

N-(4-甲氧苄基)-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.84(t，J＝6.9Hz，3H)，1.17-1.32(m，4H)，1.54-1.67(m，2H)，2.82(dd，J＝17.4和13.8Hz，1H)，2.87-2.99(m，2H)，3.50(dd，J＝17.1和11.4Hz，1H)，3.81(s，3H)，4.46-4.49(m，2H)，4.75(dd，J＝14.1和11.4Hz，1H)，6.82-6.91(m，3H)，7.05(dd，J＝11和7.7Hz，1H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24-7.31(m，3H)，7.47(dt，J＝7.5和1.8Hz，1H)。

化合物70

N-(2-甲氧苄基)-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.86(t，J＝6.9Hz，3H)，1.18-1.33(m，4H)，1.56-1.67(m，2H)，2.80(dd，J＝17.1和13.8Hz，1H)，2.86-2.99(m，2H)，3.49(dd，J＝17.1和11.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，4.52-4.56(m，2H)，4.73(dd，J＝14和11.3Hz，1H)，6.87-6.96(m，2H)，7.05(dd，J＝9.8和8.9Hz，1H)，7.08-7.18(m，2H)，7.23-7.34(m，3H)，7.47(dt，J＝7.6和2Hz，1H)。

化合物71

N-[(1-乙基)丙基]-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.82-0.89(m，3H)，0.90-0.98(m，6H)，1.19-1.34(m，4H)，1.39-1.53(m，2H)，1.54-1.70(m，4H)，2.81(dd，J＝17.1和13.8Hz，1H)，2.89-3.03(m，2H)，3.49(dd，J＝17.3和11.23Hz，1H)，3.79-3.91(m，1H)，4.75(dd，J＝13.8和11.4Hz，1H)，6.38(br d，J＝9.3Hz，1H)，7.01-7.09(m，1H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24-7.32(m，1H)，7.49(dt，J＝7.5和1.8Hz，1H)。

化合物72

N-(外型-二环[2.2.1]庚-2-基)-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.86(t，J＝6.9Hz，3H)，1.11-1.19(m，1H)，1.19-1.33(m，7H)，1.38-1.69(m，5H)，1.79-1.87(m，1H)，2.26-2.33(m，2H)，2.79(dd，J＝17.4和13.8Hz，1H)，2.88-3.01(m，2H)，3.47(dd，J＝17.4和11.4Hz，1H)，3.79(dt，J＝7.7和3.4Hz，1H)，4.68-4.77(m，1H)，6.48(br d，J＝7.5Hz，1H)，7.05(dd，J＝9.8和8.6Hz，1H)，7.12-7.18(m，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.44-7.51(m，1H)。

化合物73

N-(4-氯苄基)-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.84(t，J＝6.9Hz，3H)，1.16-1.32(m，4H)，1.52-1.67(m，2H)，2.83(dd，J＝17.3和13.7Hz，1H)，2.88-3.01(m，2H)，3.50(dd，J＝17.4和11.4Hz，1H)，4.46-4.55(m，2H)，4.78(dd，J＝13.8和11.4Hz，1H)，6.95(br t，J＝6.3Hz，1H)，7.02-7.09(m，1H)，7.12-7.19(m，1H)，7.24-7.34(m，5H)，7.46(tt，J＝7.5和2Hz，1H)。

化合物74

N-(1-苯基-乙基)-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(1∶1非对映异构体混合物)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.80-0.90(m，3H)，1.17-1.33(m，4H)，1.53-1.70(m，5H)，2.73-2.87(m，1H)，2.88-3.02(m，2H)，3.42-3.54(m，1H)，4.69-4.80(m，1H)，5.20(五重峰，J＝7.3Hz，1H)，6.85(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.01-7.08(m，1H)，7.11-7.19(m，1H)，7.23-7.31(m，2H)，7.32-7.41(m，4H)，7.43-7.51(m，1H)。

化合物75

N-(金刚烷基甲基)-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.84-0.89(m，3H)，1.21-1.35(m，4H)，1.51-1.57(m，6H)，1.57-1.77(m，6H)，2.00(br s，3H)，2.81(dd，J＝17.4和13.8Hz，1H)，2.90-3.10(m，4H)，3.49(dd，J＝17.1和11.4Hz，1H)，4.75(dd，J＝14和11.23Hz，1H)，6.69(t，J＝6.8Hz，1H)，7.02-7.08(m，1H)，7.16(br t，J～8，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.49(dt，J＝7.4和2Hz，1H)。

化合物76

N-(3，4-二甲氧苄基)-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.84(t，J＝6.9Hz，3H)，1.15-1.32(m，4H)，1.54-1.66(m，2H)，2.83(dd，J＝17.1和13.8Hz，1H)，2.86-3.00(m，2H)，3.51(dd，J＝17.3和11.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.89(s，3H)，4.43-4.52(m，2H)，4.76(dd，J＝14和11.6Hz，1H)，6.82-6.92(m，4H)，7.03-7.09(m，1H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.47(dt，J＝7.5和2Hz，1H)。

化合物77

N-(3-氟苄基)-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.82-0.88(m，3H)，1.17-1.33(m，4H)，1.53-1.71(m，2H)，2.84(dd，J＝17.3和13.7Hz，1H)，2.90-3.03(m，2H)，3.51(dd，J＝17.3和11.6Hz，1H)，4.48-4.58(m，2H)，4.79(dd，J＝13.8和11.4Hz，1H)，6.93-7.02(m，2H)，7.02-7.13(m，3H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.47(dt，J＝7.5和2Hz，1H)。

化合物78

N-(2-苯基-丙基)-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(1∶1非对映异构体混合物)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.86(t，J＝7Hz，3H)，1.17-1.30(m，4H)，1.32(d，J＝6.9Hz，3H)，1.52-1.63(m，2H)，2.72-3.06(m，4H)，3.34-3.51(m，2H)，3.58-3.67(m，1H)，4.65-4.76(m，1H)，6.57(br t，J＝6.3Hz，1H)，7.04(dd，J＝9.8和8.9Hz，1H)，7.11-7.17(m，1H)，7.21-7.30(m，4H)，7.30-7.36(m，2H)，7.42-7.49(m，1H)。

化合物79

N-[2-(7-甲基-吲哚-3-基)乙基]-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.86(t，J＝6.9Hz，3H)，1.18-1.31(m，4H)，1.53-1.65(m，2H)，2.49(s，3H)，2.80(dd，J＝17.1和13.8Hz，1H)，2.83-2.97(m，2H)，3.03(t，J＝7.1Hz，2H)，3.48(dd，J＝17.1和11.4Hz，1H)，3.68(q，J＝6.9Hz，2H)，4.72(dd，J＝13.8和11.4Hz，1H)，6.78(t，J＝6.2Hz，1H)，6.99-7.09(m，4H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.46(dt，J＝7.5和2Hz，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10(br s，1H)。

化合物80

N-(3，4，5-三甲氧苄基)-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.84(t，J＝6.9Hz，3H)，1.18-1.31(m，4H)，1.55-1.66(m，2H)，2.84(dd，J＝17.3和13.7Hz，1H)，2.89-3.01(m，2H)，3.52(dd，J＝17.3和11.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.87(s，6H)，4.42-4.52(m，2H)，4.78(dd，J＝13.8和11.4Hz，1H)，6.57(s，2H)，6.91(br t，J＝6.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝9.6和8.7Hz，1H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.25-7.32(m，1H)，7.44-7.50(m，1H)。

化合物81

N-(环辛基)-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.86(t，J＝6.92Hz，3H)，1.18-1.34(m，4H)，1.50-1.75(m，14H)，1.82-1.95(m，2H)，2.79(dd，J＝17.4和13.8Hz，1H)，2.87-3.02(m，2H)，3.47(dd，J＝17.3和11.3Hz，1H)，4.01-4.11(m，1H)，4.72(dd，J＝14和11.3Hz，1H)，6.57(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.01-7.09(m，1H)，7.12-7.18(m，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.45-7.51(m，1H)。

化合物82

N-(叔丁基)-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.2Hz，3H)，1.20-1.33(m，4H)，1.42(s，9H)，1.56-1.68(m，2H)，2.77(dd，J＝17.1和13.8Hz，1H)，2.92(br t，J＝7.1Hz，2H)，3.45(dd，J＝17.3和11.3Hz，1H)，4.70(dd，J＝14和11.3Hz，1H)，6.50(br s，1H)，7.01-7.08(m，1H)，7.12-7.18(m，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.48(dt，J＝7.5和1.8Hz，1H)。

化合物83

N-(2-(三氟甲基)苄基)-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝6.9Hz，3H)，1.17-1.33(m，4H)，1.54-1.70(m，2H)，2.83(dd，J＝17.1和13.8Hz，1H)，2.88-3.02(m，2H)，3.50(dd，J＝17.3和11.6Hz，1H)，4.67-4.82(m，3H)，6.99(br t，J＝6.6Hz，1H)，7.02-7.09(m，1H)，7.15(t，J＝8.1Hz，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.38(t，J＝7.7Hz，1H)，7.46(dt，J＝7.5和1.8Hz，1H)，7.54(t，J＝7.7Hz，1H)，7.60-7.68(m，2H)。

化合物84

N-(5-甲基-噻唑-2-基)-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85-0.89(m，3H)，1.19-1.34(m，4H)，1.59-1.69(m，2H)，2.40(s，3H)，2.93(dd，J＝17和13.1Hz，1H)，2.97-3.14(m，2H)，3.56(dd，J＝17.1和12.3Hz，1H)，4.96(t，J＝12.6Hz，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.43(dt，J＝7.5和1.8Hz，1H)，10.02(br s，1H)。

化合物85

N-(3-甲氧苄基)-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.84(t，J＝6.9Hz，3H)，1.17-1.32(m，4H)，1.54-1.68(m，2H)，2.83(dd，J＝17.1和13.8Hz，1H)，2.88-3.00(m，2H)，3.51(dd，J＝17.3和11.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，4.48-4.57(m，2H)，4.76(dd，J＝13.8和11.4Hz，1H)，6.81-6.85(m，1H)，6.87-6.95(m，3H)，7.02-7.09(m，1H)，7.16(t，J＝6.9Hz，1H)，7.24-7.31(m，2H)，7.47(dt，J＝7.5和1.8Hz，1H)。

化合物86

N-[3-(三氟甲基)苄基]-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.80-0.88(m，3H)，1.16-1.33(m，4H)，1.53-1.69(m，2H)，2.85(dd，J＝17.3和13.7Hz，1H)，2.90-3.03(m，2H)，3.51(dd，J＝17.1和11.7Hz，1H)，4.56-4.64(m，2H)，4.81(dd，J＝13.8和11.7Hz，1H)，7.02-7.10(m，2H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.25-7.33(m，1H)，7.43-7.50(m，2H)，7.52-7.57(m，2H)，7.58(br s，1H)。

化合物87

N-[(1R，2S，5R)-内式-6，6-二甲基二环[3.1.1.]庚-2-甲基]-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)(来自(-)-顺时-myrtanylamine(CAS 38235-68-6))

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.84-0.93(m，4H)，1.06(s，3H)，1.21(d，J＝2.4Hz，3H)，1.22-1.34(m，4H)，1.48-1.69(m，3H)，1.82-2.03(m，5H)，2.22-2.32(m，1H)，2.34-2.42(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，2.88-3.01(m，2H)，3.28-3.41(m，2H)，3.43-3.53(m，1H)，4.74(dd，J＝13.8和11.4Hz，1H)，6.64(br t，J＝6.3Hz，1H)，7.02-7.08(m，1H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.45-7.51(m，1H)。

化合物88

N-(金刚烷-1-基)-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.1Hz，3H)，1.18-1.35(m，4H)，1.52-1.75(m，8H)，2.05-2.13(m，9H)，2.75(dd，J＝17.3和14Hz，1H)，2.92(t，J＝7.4Hz，2H)，3.44(dd，J＝17.3和11.3Hz，1H)，4.69(dd，J＝14和11.3Hz，1H)，6.39(br s，1H)，7.01-7.08(m，1H)，7.15(t，J＝7.4Hz，1H)，7.23-7.31(m，1H)，7.45-7.51(m，1H)。

化合物89

N-[1-苯基-1-甲基-乙基]-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.86(t，J＝6.9Hz，3H)，1.19-1.35(m，4H)，1.55-1.70(m，2H)，1.76(s，3H)，1.77(s，3H)，2.76(dd，J＝17.5和13.8Hz，1H)，2.91-2.99(m，2H)，3.42(dd，J＝17.3和11.3Hz，1H)，4.72(dd，J＝14和11.3Hz，1H)，6.96(br s，1H)，7.01-7.07(m，1H)，7.15(t，J＝7.4Hz，1H)，7.20-7.30(m，2H)，7.34(t，J＝7.7Hz，2H)，7.42-7.52(m，3H)。

化合物90

N-[4-(三氟甲基)苄基]-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝6.9Hz，3H)，1.15-1.34(m，4H)，1.53-1.69(m，2H)，2.85(dd，J＝17.3和13.7Hz，1H)，2.90-3.03(m，2H)，3.51(dd，J＝17.3和11.6Hz，1H)，4.54-4.64(m，2H)，4.79(dd，J＝13.8和11.4Hz，1H)，6.98-7.10(m，2H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.24-7.33(m，1H)，7.43-7.50(m，3H)，7.60(d，J＝8.1Hz，2H)。

化合物91

N-[1-(金刚烷-1-基)-乙基]-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83-0.90(m，3H)，1.06-1.13(m，3H)，1.20-1.36(m，4H)，1.49-1.77(m，14H)，1.98-2.04(m，3H)，2.81(dd，J＝17.3和14Hz，1H)，2.89-3.03(m，2H)，3.49(dd，J＝17.1和11.1Hz，1H)，3.72-3.82(m，1H)，4.68-4.79(m，1H)，6.51(br d，J＝10.2Hz，1H)，7.01-7.09(m，1H)，7.12-7.19(m，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.46-7.55(m，1H)。

化合物92

N-(去甲金刚烷-1-基)-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83-0.90(m，3H)，1.17-1.35(m，4H)，1.51-1.71(m，6H)，1.91-1.98(m，2H)，2.01-2.10(m，2H)，2.10-2.19(m，2H)，2.29(br s，2H)，2.50(br t，J＝6.8Hz，1H)，2.79(dd，J＝17.4和13.8Hz，1H)，2.93(t，J＝7.2Hz，2H)，3.46(dd，J＝17.3和11.3Hz，1H)，4.72(dd，J＝14和11.3Hz，1H)，6.79(br s，1H)，7.05(ddd，J＝10.2，8.1和1.2Hz，1H)，7.15(br t，J＝6.9Hz，1H)，7.24-7.32(m，1H)，7.48(dt，J＝7.5和2.1Hz，1H)。

化合物93

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(正丁基)-5-(苯并噻吩-3-基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体1)

化合物93和94经由Sepacore柱(40x150mm)层析纯化由相应的非对映异构体混合物获得。洗脱剂：石油醚(40-60)/二乙醚＝90/10(v/v)＝＞石油醚(40-60)/二乙醚＝80/20(v/v)。化合物93：第一种(最快的)洗脱的非对映异构体：化合物94：第二种(最慢的)洗脱的非对映异构体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.82-1.02，(m，13H)，1.20-1.49(m，4H)，1.59-1.67(m，3H)，1.70(t，J＝4.5Hz，1H)，1.75-1.87(m，1H)，2.38(m，1H)，2.91-3.11(m，3H)，3.51(dd，J＝17.4和11.4Hz，1H)，4.38-4.48(m，1H)，4.80(dd，J＝14.4和11.4Hz，1H)，6.71(br d，J＝9.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝6.2和3.2Hz，2H)，7.40(s，1H)，7.75-7.81(m，1H)，7.86-7.91(m，1H)。

化合物94

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(正丁基)-5-(苯并噻吩-3-基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体2)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.82-1.03(m，13H)，1.20-1.51(m，4H).1.62-1.68(m，3H)，1.70(t，J＝4.4Hz，1H)，1.76-1.88(m，1H)，2.34-2.47(m，1H)，2.90-3.11(m，3H)，3.50(dd，J＝17.3和11.3Hz，1H)，4.27-4.37(m，1H)，4.78(dd，J＝14.4和11.4Hz，1H)，6.71(br d，J＝9Hz，1H)，7.35-7.45(m，3H)，7.77-7.83(m，1H)，7.86-7.92(m，1H)。

化合物95

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(正戊基)-5-(噻吩-3-基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83-0.93(m，10H)，0.97(s，3H)，1.20-1.34(m，5H)，1.36-1.46(m，1H)，1.54-1.65(m，3H)，1.69(t，J＝4.5Hz，1H)，1.73-1.86(m，1H)，2.32-2.42(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，2.90-3.04(m，2H)，3.31-3.41(m，1H)，4.26-4.34(m，1H)，4.46-4.56(m，1H)，6.66(br d，J＝9Hz，1H)，7.08-7.13(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.31-7.35(m，1H)。

化合物96

N-(1-苯基-1-甲基-乙基)-1-(正戊基)-5-(噻吩-3-基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83-0.90(m，3H)，1.20-1.33(m，4H)，1.53-1.68(m，2H)，1.76(s，3H)，1.77(s，3H)，2.80(dd，J＝17.1和14.1Hz，1H)，2.87-3.01(m，2H)，3.29(dd，J＝17.1和10.8Hz，1H)，4.49(dd，J＝14.1和10.8Hz，1H)，6.96(br s，1H)，7.08-7.12(m，1H)，7.18-7.21(m，1H)，7.23(br t，J＝7.2Hz，1H)，7.30-7.38(m，3H)，7.45(br d，J＝7.2Hz，2H)。

化合物97

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(n-丙基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体1)

化合物97和98经由Sepacore柱(40x150mm)层析纯化由相应的非对映异构体混合物获得。洗脱剂：石油醚(40-60)/二乙醚＝90/10(v/v)＝＞石油醚(40-60)/二乙醚＝60/40(v/v)。化合物97：第二种(最慢的)洗脱的非对映异构体：化合物98：第一种(最快的)洗脱的非对映异构体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.84-0.93(m，10H)，0.97(s，3H)，1.21-1.30(m，1H)，1.38-1.47(m，1H)，1.56-1.68(m，3H)，1.70(t，J＝4.4Hz，1H)，1.76-1.86(m，1H)，2.33-2.43(m，1H)，2.80(dd，J＝17.4和14.4Hz，1H)，2.82-2.98(m，2H)，3.46(dd，J＝17.4和11.1Hz，1H)，4.26-4.34(m，1H)，4.45(dd，J＝14.4和11.1Hz，1H)，6.67(br d，J＝9.1Hz，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.55-7.61(m，2H)，7.67(br s，1H)。

化合物98

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(正丙基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体2)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.82-0.94(m，10H)，0.97(s，3H)，1.20-1.35(m，1H)，1.38-1.48(m，1H)，1.54-1.67(m，3H)，1.69(t，J＝4.4Hz，1H)，1.75-1.86(m，1H)，2.33-2.42(m，1H)，2.79(dd，J＝17.3和14.3Hz，1H)，2.85-3.00(m，2H)，3.48(dd，J＝17.4和11.4Hz，1H)，4.25-4.35(m，1H)，4.47(dd，J＝14.1和11.1Hz，1H)，6.68(br d，J＝9.1Hz，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.55-7.60(m，2H)，7.65(br s，1H)。

化合物99

N-(1-苯基-1-甲基-乙基)-1-(正丙基)-5-(3-(三氟甲基)苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.88(t，J＝7.4Hz，3H)，1.55-1.71(m，2H)，1.76(s，3H)，1.77(s，3H)，2.75(dd，J＝17.4和14.4Hz，1H)，2.80-2.98(m，2H)，3.41(dd，J＝17.4和11.1Hz，1H)，4.44(dd，J＝14.4和11.1Hz，1H)，6.97(brs，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.35(br t，J＝7.7Hz，2H)，7.43-7.52(m，3H)，7.55-7.60(m，2H)，7.65(br s，1H)。

化合物100

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(正戊基)-5-(3-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(1∶1非对映异构体混合物)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.81-0.94(m，10H)，0.97(s，3H)，1.20-1.35(m，5H)，1.37-1.47(m，1H)，1.54-1.65(m，3H)，1.67-1.72(m，1H)，1.75-1.87(m，1H)，2.32-2.42(m，1H)，2.73-2.84(m，1H)，2.91-2.99(m，2H)，3.38-3.49(m，1H)，4.26-4.45(m，2H)，6.66(br d，J＝6.6Hz，1H)，7.00(dt，J＝8.4和2.4Hz，1H)，7.08-7.17(m，2H)，7.28-7.35(m，1H)。

化合物101

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(正戊基)-5-(2-氟苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)

向溶于乙醇(50ml)的E-2-氧代-4-(2-氟苯基)-丁-3-烯酸[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基酰胺](中间产物X-3)(1.5g，4.83mmol)的磁力搅拌溶液中顺次加入乙酸(660ml，11.58mmol)和正戊肼(中间产物XI-1)(1.45ml，9.65mmol)，并使所得到的混合物在氮大气中于60℃在油浴中反应8小时。允许反应混合物达到室温并在真空中浓缩。将残渣溶解于二氯甲烷中，用水洗涤并随后在MgSO₄上干燥，过滤并在真空中浓缩。使用Sepacore设备(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝95/5(v/v))的进一步层析纯化产生作为油的化合物101(940mg，46％产量)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83-0.94(m，10H)，1.20-1.85(m，14H)，2.32-2.42(m，1H)，2.74-2.85(m，1H)，2.91-3.02(m，2H)，3.43-3.54(m，1H)，4.26-4.36(m，1H)，4.69-4.80(m，1H)，6.63-6.70(m，1H)，7.02-7.09(m，1H)，7.12-7.19(m，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.46-7.54(m，1H)。

化合物102

N-(1-苯基-1-甲基-乙基)-1-(正丁基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

化合物102得自E-2-氧代-4-苯基-丁-3-烯酸[1-苯基-1-甲基-乙基]酰胺和正丁肼，类似于对于化合物101描述的操作。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝7，3H)，1.20-1.39(m，2H)，1.53-1.63(m，2H)，1.76(s，3H)，1.77(s，3H)，2.77(dd，J＝17和14，1H)，2.90-2.96(m，2H)，3.35(dd，J＝17和11，1H)，4.37(dd，J＝14和11，1H)，6.97(br s，1H)，7.21-7.48(m，10H)。

化合物103

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(正丁基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)

化合物103得自E-2-氧代-4-苯基-丁-3-烯酸[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基酰胺](中间产物X-2)和正丁肼，类似于对于化合物101描述的操作。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83-0.95(m，10H)，0.97(s，3H)，1.21-1.86(m，9H)，2.32-2.42(m，1H)，2.77-2.88(m，1H)，2.91-2.99(m，2H)，3.35-3.46(m，1H)，4.26-4.46(m，2H)，6.66(br d，J～8，1H)，7.28-7.40(m，5H)。

化合物104

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)

化合物104得自E-2-氧代-4-苯基-丁-3-烯酸[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基酰胺](中间产物X-2)和正戊肼(中间产物XI-1)，类似于对于化合物101描述的操作。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83-0.94(m，10H)，0.97(s，3H)，1.20-1.47(m，5H)，1.54-1.65(m，3H)，1.69(t，J～6，1H)，1.75-1.85(m，1H)，2.32-2.42(m，1H)，2.82(dd，J＝17和14，1H)，2.92-2.98(m，2H)，3.41(dd，J＝17和11，1H)，4.26-4.35(m，1H)，4.41(dd，J＝14和11，1H)，6.67(br d，J～8，1H)，7.28-7.39(m，5H)。

化合物105

N-(1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

化合物6得自E-2-氧代-4-苯基-丁-3-烯酸[1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基]酰胺和正戊肼(中间产物XI-1)，类似于对于化合物101描述的方法。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝7，3H)，1.20-1.31(m，4H)，1.54-1.67(m，2H)，1.74(s，3H)，1.75(s，3H)，2.77(dd，J＝17和14，1H)，2.90-2.97(m，2H)，3.35(dd，J＝17和11，1H)，4.38(dd，J＝14和11，1H)，6.94(br s，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.27-7.43(m，7H)。

化合物106

N-(2-(4-氟苯基)-1，1-二甲基-乙基)-1-(正戊基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

化合物106得自E-2-氧代-4-苯基-丁-3-烯酸[2-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-乙基]酰胺(中间产物X-4)和正戊肼(中间产物XI-1)，类似于对于化合物101描述的操作。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(t，J＝7，3H)，1.16-1.27(m，4H)，1.36(s，3H)，1.39(s，3H)，1.50-1.62(m，2H)，2.77-2.94(m，4H)，3.04(d，J＝13，1H)，3.10(d，J＝13，1H)，3.41(dd，J＝18和12，1H)，4.39(dd，J＝14和11，1H)，6.38(br s，1H)，6.94-7.01(m，2H)，7.10-7.16(m，2H)，7.28-7.38(m，5H)。

此外，化合物107-118类似于对于化合物101描述的方法获得。

化合物107

N-[1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基]-1-异丁基-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85(d，J＝6.6Hz，3H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，1.73(s，3H)，1.75(s，3H)，1.96-2.07(m，1H)，2.54(dd，J＝12.6和9Hz，1H)，2.77(dd，J＝17.4和14.1Hz，1H)，2.84(dd，J＝12.6和5.1Hz，1H)，3.34(dd，J＝17.4和11.1Hz，1H)，4.34(dd，J＝14.4和11.1Hz，1H)，6.93(br s，1H)，7.01(t，J＝8.9Hz，2H)，7.27-7.37(m，5H)，7.38-7.44(m，2H)。

化合物108

N-[1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基]-1-环己基甲基-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.67-0.90(m，2H)，1.05-1.29(m，4H)，1.51-1.72(m，4H)，1.74(s，3H)，1.75(s，3H)，1.82-1.90(m，1H)，2.61(dd，J＝12.8和8.9Hz，1H)，2.76(dd，J＝17.3和14.3Hz，1H)，2.83(dd，J＝12.6和5.1Hz，1H)，3.33(dd，J＝17.3和11Hz，1H)，4.33(dd，J＝14.4和11.1Hz，1H)，6.93(br s，1H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，7.27-7.37(m，5H)，7.39-7.43(m，2H)。

化合物109

N-[1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基]-1-苯乙基-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.74(s，3H)，1.75(s，3H)，2.77(dd，J＝17.4和14.4Hz，1H)，2.84-2.93(m，1H)，2.95-3.03(m，1H)，3.13-3.29(m，2H)，3.33(dd，J＝17.4和11.1Hz，1H)，4.43(dd，J＝14.4和11.1Hz，1H)，6.91(br s，1H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(d，J＝6.9Hz，2H)，7.16-7.35(m，8H)，7.38-7.44(m，2H)。

化合物110

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-异丁基-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.81-0.95(m，13H)，0.96(s，3H)，1.22-1.30(m，1H)，1.37-1.47(m，1H)，1.55-1.67(m，1H)，1.69(t，J＝4.5Hz，1H)，1.75-1.85(m，1H)，1.96-2.08(m，1H)，2.32-2.43(m，1H)，2.52-2.60(m，1H)，2.78-2.88(m，2H)，3.36-3.46(m，1H)，4.26-4.41(m，2H)，6.67(br d，J～8Hz，1H)，7.27-7.40(m，5H)。

化合物111

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-环己基甲基-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.70-0.95(m，9H)，0.98(s，3H)，1.04-1.32(m，5H)，1.37-1.48(m，1H)，1.55-1.90(m，8H)，2.32-2.43(m，1H)，2.60-2.70(m，1H)，2.77-2.89(m，2H)，3.35-3.46(m，1H)，4.26-4.42(m，2H)，6.65(br d，J～9Hz，1H)，7.27-7.39(m，5H)。

化合物112

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2-氰基-乙基)-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.82-0.95(m，7H)，0.97(s，3H)，1.22-1.32(m，1H)，1.38-1.49(m，1H)，1.54-1.65(m，1H)，1.70(t，J＝4.7Hz，1H)，1.75-1.88(m，1H)，2.34-2.44(m，1H)，2.61-2.77(m，2H)，2.88(dd，J＝17.6和14.3Hz，1H)，3.20(t，J＝6.8Hz，2H)，3.46(dd，J＝17.4和10.8Hz，1H)，4.26-4.35(m，1H)，4.39(dd，J＝14.4和10.8Hz，1H)，6.67(br d，J＝9Hz，1H)，7.31-7.44(m，5H)。

化合物113

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-苯乙基-5-苯基-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体混合物)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ0.85-0.96(m，7H)，0.98(s，3H)，1.20-1.32(m，1H)，1.39-1.48(m，1H)，1.55-1.65(m，1H)1.70(t，J＝4.5Hz，1H)，1.76-1.88(m，1H)2.33-2.43(m，1H)，2.77-2.93(m，2H)，2.95-3.04(m，1H)，3.16-3.30(m，2H)，3.42(dd，J＝17.4和11.1Hz，1H)，4.26-4.35(m，1H)，4.45(dd，J＝14.4和11.1Hz，1H)，6.65(brd，J＝9.3Hz，1H)，7.10-7.40(m，10H)。

化合物114

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(正丁基)-5-(4-氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体1)

化合物114和115经由快速层析纯化由相应的非对映异构体混合物获得。洗脱剂：石油醚(40-60)/二乙醚＝75/25.化合物115：第一种(最快的)洗脱的非对映异构体：化合物114：第二种(最慢的)洗脱的非对映异构体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.81-0.93(m，10H)，0.97(s，3H)，1.08-1.65(m，7H)，1.69(t，J＝4.5Hz，1H)，1.74-1.85(m，1H)，2.33-2.42(m，1H)，2.78(dd，J＝17.1和14.4Hz，1H)，2.92(t，J＝7.4Hz，2H)，3.40(dd，J＝17.4和11.1Hz，1H)，4.26-4.34(m，1H)，4.36(dd，J＝14.4和11.1Hz，1H)，6.65(br d，J＝9.3Hz，1H)，7.33(s，4H)。

化合物115

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(正丁基)-5-(4-氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(非对映异构体2)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.82-0.93(m，10H)，0.97(s，3H)，1.18-1.63(m，7H)，1.69(t，J＝4.5Hz，1H)，1.75-1.85(m，1H)，2.32-2.42(m，1H)，2.77(dd，J＝17.3和14.3Hz，1H)，2.93(t，J＝7.4Hz，2H)，3.37-3.46(m，1H)，4.26-4.34(m，1H)，4.38(dd，J＝14.1和11.1Hz，1H)，6.66(br d，J＝9.3Hz，1H)，7.29-7.35(m，4H)。

化合物116

N-[1-苯基-1-甲基-乙基]-1-正丁基-5-(4-氯苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.86(t，J＝7.4Hz，3H)，1.20-1.38(m，2H)，1.53-1.63(m，2H)，1.76(s，3H)，1.77(s，3H)，2.72(dd，J＝17.3和14.3Hz，1H)，2.90(t，J＝7.4Hz，2H)，3.34(dd，J＝17.4和11.1Hz，1H)，4.34(dd，J＝14.4和11.1Hz，1H)，6.95(br s，1H)，7.20-7.26(m，1H)，7.28-7.37(m，6H)，7.45(d，J＝7.8Hz，2H)。

化合物117

N-(1-(4-氟苯基)-1-甲基-乙基)-1-(正丁基)-5-(3-甲氧基苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.85-0.89(m，3H)，1.22-1.39(m，2H)，1.55-1.66(m，2H)，1.73(s，3H)，1.74(s，3H)，2.76(dd，J＝17.3和14.5Hz，1H)，2.88-3.01(m，2H)，3.33(dd，J＝17.3和11.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.35(dd，J＝14.5和11.1Hz，1H)，6.84(ddd，J＝8.12，2.4和1.1Hz，1H)，6.91-6.96(m，3H)，6.97-7.05(m，2H)，7.23-7.28(m，1H)，7.38-7.44(m，2H)。

化合物118

N-[内型-(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(正丁基)-5-(3-甲氧基苯基)-4，5-二氢-(1H)-吡唑-3-甲酰胺(1∶1非对映异构体混合物)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.84-0.94(m，10H)，0.97(s，3H)，1.22-1.47(m，4H)，1.54-1.66(m，3H)，1.69(t，J＝4.4Hz，1H)，1.75-1.86(m，1H)，2.32-2.43(m，1H)，2.76-2.87(m，1H)，2.89-3.03(m，2H)，3.36-3.45(m，1H)，3.81/3.82(二重峰，3H)，4.26-4.43(m，2H)，6.63-6.71(m，1H)，6.81-6.87(m，1H)，6.92-6.97(m，2H)，7.23-7.30(m，1H)。

实施例5：药理学方法

对于大麻素-CB₁受体的体外亲和力

本发明的化合物对于大麻素CB₁受体的亲和力可以使用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的膜制剂进行测定，其中人大麻素CB₁受体与作为放射性配体的[³H]CP-55,940结合进行稳定转染。新鲜制备的细胞膜制剂与[³H]-配体一起温育后，添加或不添加本发明的化合物，结合和游离配体的分离通过在玻璃纤维滤器上过滤来进行。在滤器上的放射性通过液体闪烁计数进行测量。

对于大麻素-CB₂受体的体外亲和力

本发明的化合物对于大麻素CB₂受体的亲和力可以使用CHO细胞的膜制剂进行测定，其中人大麻素CB₂受体与作为放射性配体的[³H]CP-55,940结合进行稳定转染。新鲜制备的细胞膜制剂与[³H]-配体一起温育后，添加或不添加本发明的化合物，结合和游离配体的分离通过在玻璃纤维滤器上过滤来进行。在滤器上的放射性通过液体闪烁计数进行测量。

体外大麻素-CB₁受体(反)激动

体外CB₁受体拮抗/激动可以用在CHO细胞中克隆的人CB₁受体进行评估。CHO细胞在补充有10％热灭活胎牛血清的Dulbecco’sModified Eagle’s培养基(DMEM)培养基中生长。吸出培养基并替换为不含胎牛血清但包含[³H]-花生四烯酸的DMEM，并在细胞培养炉(5％CO₂/95％空气；37℃；水饱和的大气)中温育过夜。在这个期间，[³H]-花生四烯酸掺入膜磷脂中。在测试当天，吸出培养基并使用包含0.2％牛血清白蛋白(BSA)的0.5ml DMEM将细胞洗涤3次。CB₁激动剂刺激导致PLA₂的活化，随后为[³H]-花生四烯酸释放到培养基内。这种CB₁激动剂诱导的释放是被CB₁受体拮抗剂例如利莫那班浓度依赖性拮抗的。

体外大麻素-CB₂受体(反)激动

在大麻素CB₂受体上的功能活性使用福司柯林-刺激的cAMP积聚测定法进行评估。化合物刺激并抑制腺苷酸环化酶活性的能力在表达人CB2(Euroscreen，Brussel)受体的中国仓鼠卵巢(CHO)K₁细胞中进行评估。CHO细胞在补充有10％热灭活胎牛血清、2mM谷氨酰胺、400μg/ml潮霉素B和500μg/ml G418的CHO-S-SFM-II培养基中，于37℃在93％空气/5％CO₂中生长。对于与测试化合物的温育，使用在24孔平板中生长的汇合培养物。每种条件或物质一式四份地进行常规测试。将细胞与1mCi[³H]-腺嘌呤一起装载在0.5ml培养基/孔中。2小时后，培养物用包含1mM IBMX的0.5ml PBS洗涤，并与包含1mM IBMX和3x10^-7M福司柯林的0.5ml PBS，连同或不连同测试化合物一起温育20分钟。测试化合物的拮抗效应测定为0.1μM JWH-133-减少的[³H]cAMP形成的抑制。抽吸后，反应用1ml三氯乙酸(5％w/v)来终止。在细胞提取物中形成的[³H]-ATP和[³H]-cAMP如下测定：使0.8ml体积的提取物经过Dowex(50WX-4200-400网目)和氧化铝柱，用水和0.1M咪唑(pH＝7.5)洗脱。使洗脱物与7ml Ultima-Flo[AP]混合，并且用液体闪烁计数器来计数β-放射性。[³H]-ATP至[³H]-cAMP的转化表示为与cAMP和ATP部分中的组合放射性比较，在cAMP部分中的放射性百分比，并且扣除本底活性以校正自发活性。用于评估大麻素CB₂受体介导的腺苷酸环化酶活性的参考化合物是完全大麻素CB₂受体激动剂JWH-133(Huffman，1999^b)和WIN 55,212-2(Huffman，1999^a)，以及反激动剂或拮抗剂SR-144528(Rinaldi-Carmona，1998)。化合物在10^-10M-10^-6M的浓度范围中进行研究。pEC₅₀和pA₂根据Cheng-Prusoff等式(Cheng和Prusoff，1973)进行计算。一式三份地进行2次独立实验。

实施例6：药理学测试结果

对于CB ₁ -和CB ₂ -受体的亲和力，和关于CB ₁ -受体的体外拮抗活性

该化合物对于大麻素CB₁和CB₂受体具有高亲和力，并且是关于CB₁受体的激动剂。这是令人惊讶的，因为在例如WO 2005/074920、WO2005/077911和WO 2007/009689中描述为大麻素CB₁受体‘调节’剂的1，3，5-三取代的吡唑啉衍生物总是显示为拮抗剂，所述‘调节’剂是包含激动剂的定义。

实施例7：药物制剂

对于临床用途，将式(I)的化合物配制成药物组合物，所述药物组合物是本发明重要和新型的实施方案，因为它们包含化合物、更特别地本文公开的具体化合物。可以使用的药物组合物的类型包括但不限于，片剂、咀嚼片、胶囊(包括微胶囊)、溶液、注射液、软膏(乳膏和凝胶)、栓剂、悬浮液，以及本文公开的、或由于本说明书和本领域的一般知识对于本领域技术人员显而易见的的其他类型。活性成分例如还可以是在环糊精、其醚或其酯中的包含络合物的形式。组合物用于口部、静脉内、皮下、气管、支气管、鼻内、肺、经皮、颊、直肠、肠胃外或其他施用方式。药物制剂包含与药学上可接受的佐剂、赋形剂和/或载体混合的至少一种式(I)的化合物。活性成分的总量适当地在约0.1％(w/w)-约95％(w/w)制剂的范围内，适当地0.5％-50％(w/w)，和优选地1％-25％(w/w)。

本发明的化合物可以依靠常规过程使用辅助物质变成适合于施用的形式，例如液体或固体、粉末状成分，所述辅助物质例如药学上常规的液体或固体填充剂和增充剂、溶剂、乳化剂、润滑剂、调味剂、着色剂和/或缓冲物质。常用的辅助物质包括碳酸镁，二氧化钛，乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇和其他糖或糖醇，滑石，乳蛋白质，明胶，淀粉，支链淀粉，纤维素及其衍生物、动物和植物油例如鱼肝油、向日葵、落花生或芝麻油，聚乙二醇和溶剂例如无菌水和单或多元醇例如甘油，以及崩解剂和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇蜡。混合物随后可以加工成粒剂或压缩成片剂。片剂使用下述成分进行制备：

成分量(mg/片剂)

化合物编号1 10

纤维素，微晶 200

二氧化硅，火成 10

硬脂酸 10

总计 230

将组分掺和并压缩以形成各重230mg的片剂。

活性成分可以在混合形成制剂前与其他非活性成分分开预混合。活性成分也可以在在与非活性成分混合形成制剂前彼此相混合。

软明胶胶囊可以用包含本发明的活性成分、植物油、脂肪或软明胶胶囊的其他合适媒介物的混合物的胶囊进行制备。硬明胶胶囊可以包含活性成分的颗粒。硬明胶胶囊还可以包含活性成分连同固体粉末状成分例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。

用于直肠施用的剂量单位可以(i)以包含与中性脂肪基混合的活性物质的栓剂形式；(ii)以包含与植物油、石蜡油或明胶直肠胶囊的其他合适媒介物混合的活性物质的明胶直肠胶囊的形式；(iii)以即用型微灌肠剂的形式；或(iv)以紧在施用前在合适溶剂中重建的干燥微灌肠剂制剂的形式进行制备。

液体制剂可以以糖浆剂、酏剂、浓缩滴剂或悬液的形式进行制备，例如包含活性成分和其余部分的溶液或悬浮液，所述其余部分由例如糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成。必要时，此类液体制剂可以包含着色剂、调味剂、防腐剂、糖精、羧甲基纤维素或其他增稠剂。液体制剂还可以以在使用前用合适溶剂重建的干燥粉末的形式进行制备。用于肠胃外施用的溶液可以制备为溶于药学上可接受的溶剂的本发明制剂的溶液。这些溶液还可以包含稳定成分、防腐剂和/或缓冲成分。关于肠胃外施用的溶液还可以制备为在使用前用合适溶剂重建的干燥制剂。

根据本发明还提供了制剂和‘部分试剂盒’，其包含装满本发明的药物组合物的一种或多种成分的一个或多个容器，用于在医学治疗中使用。与此类容器相关的是各种书面材料，例如使用说明书，或由管理药物产品的制造、使用或销售的政府机构规定形式的通告，所述通告反映得到机构用于人或兽医施用的制造、使用或销售的批准。本发明的制剂在制备用于在治疗病状中使用的药物中的用途，在所述病状中大麻素CB₁受体的激活是需要或希望的，和医学治疗方法或包括给患者施用治疗上有效总量的至少一种式(I)的化合物，所述患者患有或易患有其中大麻素CB₁受体的激活是需要或希望的病状。

作为例子而不是限制给出了几种药物组合物，所述药物组合物包含用于全身使用或局部应用的优选活性化合物。本发明的其他化合物或其组合可以代替(或加上)所述化合物而使用。活性成分的浓度可以在如本文讨论的广泛范围内变动。可以包括的成分的量和类型是本领域已知的。

参考书目

就下述参考文献对本领域技术人员有用或更充分地描述本发明的程度通过参考将其合并入本文。这些和本文引用的任何其他文件或引证以及任何参考文献的引用并非承认其为现有技术文件或引用。

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Claims

1.通式(I)的化合物

-R₁选自C_3-10线性烷基、C_4-10分支烷基、C_4-10烯基、C_4-10炔基、C_3-10杂烷基、C_5-8-环烷基-C_1-5-烷基、C_5-8-杂环烷基-C_1-5-烷基，所述基团任选地由1-5个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自甲基、乙基、羟基、氨基、氰基或氟，或

R₁选自芳基-C_1-3-烷基、杂芳基-C_1-3-烷基、芳基-C_1-3-杂烷基或杂芳基-C_1-3-杂烷基，其中所述芳基或杂芳基是未被取代的，或由1-5个取代基Y取代，所述取代基Y可以是相同或不同的，选自C_1-3-烷基或烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氨基、单或二烷基(C_1-2)-氨基、单或二烷基(C_1-2)-酰氨基、(C_1-3)-烷基磺酰基、二甲基硫-酰氨基、C_1-3-烷氧羰基、羧基、三氟甲基磺酰基、氰基、氨基甲酰、氨磺酰、苯基和乙酰基，或

R₁是2-氰基-乙基，

R₃是2，2，2-三氟乙基，或2-氟乙基，或

-R₄是氢原子或C_1-4烷基，

-R₅是氢原子或未被取代的或由1-3个氟原子取代的C_1-2烷基，

-R₆是氢原子或未被取代的或由1-3个氟原子取代的C_1-2烷基。

2.如权利要求1要求的化合物，或互变异构体、立体异构体、N-氧化物、同位素标记的类似物、或前述任何一种的药理学上可接受的盐，其中：

R₁是2-氰基-乙基，

R₃是芳基或杂芳基，所述基团是未被取代的或由1-5个取代基Y取代，所述取代基Y可以是相同或不同的，选自C_1-3-烷基或烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氰基或苯基，

R₃是芳基-C_1-5-烷基、杂芳基-C_1-5-烷基或二芳基-C_1-5-烷基，其中所述芳基或杂芳基是未被取代的或由1-5个取代基取代，所述取代基可以是相同或不同的，选自C_1-3-烷基或烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、硝基、氰基或苯基，

-R₄、R₅和R₆具有如权利要求1中给出的含义。

3.如权利要求2中要求的化合物，或互变异构体、立体异构体、N-氧化物、同位素标记的类似物、或前述任何一种的药理学上可接受的盐，其中：

R₁是芳基-C_1-3-烷基或

R₁是2-氰基-乙基，

-R₃、R₄、R₅和R₆具有如权利要求2中给出的含义。

4.如权利要求3中要求的化合物，或互变异构体、立体异构体、N-氧化物、同位素标记的类似物、或前述任何一种的药理学上可接受的盐，其中：

-R₄是氢原子或甲基，

-R₅是氢原子或甲基，

-R₆是氢原子。

5.如权利要求1式(I)中要求的化合物，或互变异构体、立体异构体、N-氧化物、同位素标记的类似物、或前述任何一种的药理学上可接受的盐，所述化合物是旋光对映异构体。

6.药物，其包含根据权利要求1-5中任一项的化合物、或其药理学上可接受的盐。

7.药物组合物，其除了药学上可接受的载体和/或至少一种药学上可接受的辅助物质，还包含药理学活性量的至少一种权利要求1-5之一的化合物、或其药理学上可接受的盐，作为活性成分。

8.如权利要求7中要求的药物组合物，用于治疗多发性硬化症、外伤性脑损伤、疼痛、食欲障碍、癫痫症、阿尔茨海默氏病、图雷特氏综合征、大脑缺血或胃肠道病症。

9.根据权利要求7的药物组合物，其进一步包含：至少一种另外的治疗剂。

10.根据权利要求1-5中任一项的化合物用于制备用于治疗由大麻素受体介导的病症或病状的药物的用途，所述病症或病状选自多发性硬化症，外伤性脑损伤，疼痛包括慢性痛、神经性疼痛、急性痛和炎性痛，骨质疏松症，食欲障碍，癫痫症，阿尔茨海默氏病，图雷特氏综合征，大脑缺血和胃肠道病症。

11.通式(Va)的化合物。

其中R₁、R₂、R₅和R₆具有与权利要求1中给出相同的含义，和R₈是基团O-R₇，其中R₇是C_1-3烷基，或R₈是氯原子，条件是当R₂是苯基，和R₁是苄基时，R₇不是乙基，化合物可以在一个单一步骤(I)中转变成式(I)的化合物。

12.通式(VI)的化合物或其钠、钾、锂或铯盐

其中R₁、R₂、R₅和R₆具有与权利要求1中给出相同的含义，条件是当R₂是苯基时，R₁不是苄基，化合物可以在一个单一步骤(I)中转变成式(I)的化合物。

13.通式(X)的化合物

其中R₂具有与权利要求1中给出相同的含义，R₄是氢原子，和R₃选自C_6-10二环烷基或C_7-10三环烷基，所述基团可以由选自甲基、乙基、羟基、氨基或氟的1-5个取代基取代，或R₄选自2-苯基-1，1-二甲基-乙基或1-苯基-1-甲基-乙基，其中它们的苯基可以由1-5个取代基Y取代，其中Y具有如权利要求1中给出的含义，化合物可以在一个单一步骤(I)中转变成式(I)的化合物。