CN103906746A

CN103906746A - 用作钠通道调节剂的(4-苯基咪唑-2-基)乙胺衍生物

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Publication number: CN103906746A
Application number: CN201280052591.6A
Authority: CN
Inventors: S·K·巴加尔; M·I·肯普; D·C·米勒; Y·村田
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2011-10-26
Filing date: 2012-10-15
Publication date: 2014-07-02
Anticipated expiration: 2032-10-15
Also published as: NI201400031A; MX337469B; IL232267A; CA2850925A1; AU2012328034A1; CR20140185A; NZ623090A; CA2850925C; JP2014530900A; CN103906746B; EA023375B1; BR112014009102A2; AP2014007579A0; WO2013061205A3; CO6940427A2; PE20141682A1; CL2014000956A1; DOP2014000085A; KR20140069234A; AU2012328034B2

Abstract

本发明涉及咪唑衍生物、其在药物中的用途、包含其的组合物、其制备方法以及用于此类方法的中间体。更特别地，本发明涉及式(I)的新的咪唑Na_V1.8调节剂或其药学可接受的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如说明书中所定义。Na_V1.8调节剂潜在可用于治疗许多病症，特别是疼痛。

Description

用作钠通道调节剂的(4-苯基咪唑-2-基)乙胺衍生物

发明领域

本发明涉及咪唑衍生物。更特别地，本发明涉及(4-苯基咪唑-2-基)乙胺的衍生物、其在药物中的用途、包含其的组合物、其制备方法以及用于此类方法的中间体。

背景技术

本发明的咪唑衍生物是钠通道调节剂。特别地，它们是Na_V1.8钠通道的调节剂。优选的本发明的咪唑衍生物表现出的对Na_V1.8的亲和力大于它们对诸如Na_V1.5钠通道和河豚毒素敏感型钠通道(TTX-S)的其他钠通道的亲和力。本发明的咪唑衍生物具有多种医疗应用和潜在的治疗应用。特别地，它们用于治疗疼痛。

在包括肌肉的肌细胞以及中枢和周围神经系统的神经元在内的所有可兴奋细胞中发现电压门控性钠通道。在神经元细胞中，钠通道主要负责产生动作电位的迅速上行。在该方式中，钠通道对于神经系统中的电信号的启动和传播是必要的。因此，钠通道的合适且适当的功能对于神经元的正常功能而言是必需的。因此，异常钠通道功能被认为引起多种医学病症(参见Hubner C.A.,Jentsch T.J.,Hum.Mol.Genet.,11(20):2435-45(2002)，对遗传离子通道病症的一般性概述)，包括癫痫(Yogeeswari等人,Curr.Drug Targets,5(7):589-602(2004))、心律失常(Noble D.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99(9):5755-6(2002))、肌强直(Cannon,S.C.,Kidney Int.57(3):772-9(2000))以及疼痛(Wood,J.N.等人,J.Neurobiol.,61(1):55-71(2004))。

电压门控性钠通道(VGSC)α亚单位家族目前有至少9个已知成员。该家族的名称包括SCNx、SCNAx和Na_Vx.x。VGSC家族在系统发生学上被分成两个亚家族Na_V1.x(除了SCN6A，所有均是)和Na_V2.x(SCN6A)。Na_V1.x亚家族在功能上被细分成两个组，对河豚毒素的阻断敏感的那些(TTX-敏感型或TTX-S)以及对河豚毒素的阻断有抗性的那些(TTX-不敏感型或TTX-R)。

Na_V1.8通道是在伤害感受器(负责转导疼痛刺激的感觉神经元)中表达的电压门控性钠通道。分别在1996年和1998年克隆了大鼠通道和人类通道(Nature1996；379:257-262；Pain1998(Nov)；78(2):107-114)。Na_V1.8通道先前已知为SNS(感觉神经元特异性)和PN3(周围神经3型)。Na_V1.8钠通道是非典型的，因为其表现出对河豚鱼毒素(河豚毒素)的阻断效应的抗性，且被认为引起由背根神经节神经元记录的慢电压门控性且河豚毒素抗性(TTX-R)的钠电流。相对于Na_V1.8通道最接近的分子是Na_V1.5通道，其是心脏钠通道，共享约60％同源。在背根神经节(DRG)的‘小细胞’中最高地表达Na_V1.8通道。这些被认为是C-和A-δ细胞，其是假定的多形性伤害感受器或疼痛感应器。在正常条件下，在除DRG神经元亚种群之外的任何地方都不表达Na_V1.8通道。Na_V1.8通道被认为促成DRG敏化作用过程且还促成由神经损伤引起的过度兴奋。Na_V1.8通道的抑制调节的目的在于通过使伤害感受器不促成兴奋过程来降低伤害感受器的兴奋性。

研究表明Na_V1.8敲除(knock-out)导致钝化疼痛表型，主要导致炎症挑战(A.N.Akopian等人,Nat.Neurosci.1999；2；541-548)，并且Na_V1.8敲减(knockdown)降低疼痛行为(在该情况为神经性疼痛)(J.Lai等人,Pain,2002(Jan)；95(1-2):143-152)。Coward等人和Yiangou等人已证明Na_V1.8可以在疼痛病况中表达(Pain.2000(三月)；85(1-2):41-50和FEBSLett.2000(2月11日)；467(2-3):249-252)。

已证明Na_V1.8通道在与背部和牙髓相关的结构中表达，并且有证据表明在灼性神经痛、炎性肠病况和多发性硬化中的作用(Bucknill等人,Spine.2002(1月15日)；27(2):135-140:Shembalker等人,Eur J Pain.2001；5(3):319-323:Laird等人,J Neurosci.2002(10月1日)；22(19):8352-8356:Black等人,Neuroreport.1999(4月6日)；10(5):913-918以及Proc.Natl.Acad.Sci.USA2000:97:11598-11602)。

Na_V1.8钠通道的调节剂的实例公开于WO2008/135826和WO2008/135830中。然而，仍亟需提供作为良好候选药物的新的Na_V1.8钠通道抑制剂。这些候选药物应具有以下性质中的一种或多种：由胃肠道良好吸收；代谢稳定；具有良好的代谢谱，特别是对于所形成的任何代谢物的毒性或变应原性；或者具有有利的药代动力学性质，同时仍保持其作为Na_V1.8通道抑制剂的活性谱。它们应是无毒的，且被证明基本无副作用。理想的候选药物应以稳定、不吸潮且易于配制的物理形式存在。

发明概述

根据本发明的第一方面，提供了式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐，

其中：

R¹和R²连同它们所连接的碳一起形成4-至7-元环，其中：

所述环的一个成员是O；并且

所述环的其余成员是CR⁶R⁷，其在每次出现时可以相同或不同；

R³选自H、(C₁-C₃)烷基、环丙基、环丙基-CH₂-、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、(C₁-C₃)氟烷基、-OH、-OCH₃、F、-NH₂、NHCH₃、-N(CH₃)₂和-NHC(O)CH₃；

R⁴选自-CF₃、-OCF₃、-OCHF₂、Cl和-SF₅；

R⁵选自H和-CH₃；并且

R⁶和R⁷独立地选自H、-CH₃、-OH、-OCH₃、F、-NH₂、NHCH₃和-N(CH₃)₂。

以下描述的是本发明此第一方面的多个实施方案(E)，其中出于简便，E1与其相同。

E1如上所定义的式(I)的化合物、其互变异构体、或者所述化合物或所述互变异构体的药学可接受的盐。

E2如E1所述的化合物，其中R¹和R²连同它们所连接的碳一起形成下式的4-至7-元环，

其中m是1、2或3且n是1或2。此类化合物由式(Ia)表示。

E3如E2所述的化合物，其中m是1且n是1。此类化合物由式(Ib)表示。

E4如E1至E3所述的化合物，其中R³选自H、甲基、乙基、正丙基和异丙基。

E5如E1至E4的化合物，其中R⁵是H。

在本发明的另一方面，提供了如上所述的式(I)的化合物，其用作药物。

在本发明的另一方面，提供了如上所述的式(I)的化合物，其用于治疗疼痛。

在本发明的另一方面，提供了如上所述的式(I)的化合物，其用于制备治疗疼痛的药物。

在本发明的另一方面，提供了药物组合物，其包含如上所述的式(I)的化合物以及一种或多种药学可接受的载体。

在一实施方案中，所述药物组合物适于局部给药。

在另一实施方案中，所述药物组合物适于眼内给药。

在本发明的另一方面，提供了用于治疗Na_V1.8调节剂的适应症的方法，其包括向个体给药治疗有效量的如上所述的式(I)的化合物。

在本发明的另一方面，提供了用于治疗需要此类治疗的个体的疼痛的方法，其包括向所述个体给药治疗有效量的如上所述的式(I)的化合物。

发明详述

包含必要数量的碳原子的烷基可以是非支化或支化的。(C₁-C₃)烷基包括甲基、乙基、1-丙基和2-丙基。

氟烷基包括单氟烷基、多氟烷基和全氟烷基。(C₁-C₃)氟烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、七氟正丙基和1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙基。

式(I)的化合物可以互变异构形式存在。特别地，2,4-双取代的咪唑可以(1H)-互变异构体或(3H)-互变异构体形式存在。应理解，2,4-双取代-(3H)-咪唑还可以被描述为2,5-双取代-(1H)-咪唑。

式(I)的化合物可以基本纯的(1H)-互变异构形式、基本纯的(3H)-互变异构形式或者互变异构形式的混合物形式存在。所有此类互变异构体以及互变异构体的混合物均包括在本发明的范围内。本文对具体化合物的提及应理解为意指所述化合物和/或其互变异构体。

某些式(I)的化合物包括一个或多个立体中心，并且可以旋光异构体如对映异构体和非对映异构体的形式存在。所有此类异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。

在下文中，所有对本发明化合物的提及包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物或多组分复合物，或式(I)化合物的药学可接受的盐的药学可接受的溶剂合物或多组分复合物，如下文所更详细讨论的。

本发明的优选化合物是式(I)的化合物或其药学可接受的盐。

适当的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐(cyclamate)、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苄基苯甲酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐(methylsulphate)、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。

也可形成酸和碱的半盐(hemisalt)，例如半硫酸盐。

本领域技术人员会认识到前述盐包括其中平衡离子是旋光活性的盐，例如d-乳酸盐或l-赖氨酸；或外消旋盐，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。

查阅适当的盐，参见“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。

式(I)的化合物的药学可接受的盐可以通过以下三种方法中的一种或多种而制备：

(i)通过使式(I)的化合物与期望的酸或碱反应；

(ii)通过使用期望的酸或碱从适当的式(I)化合物的前体移除酸不稳定性或碱不稳定性保护基；或者

(iii)通过将式(I)的化合物的一种盐经由与适当的酸或碱反应或经由适当的离子交换柱而转化成另一种盐。

所有这三种反应通常均在溶液中进行。所得的盐可以析出并通过过滤而收集，或者可以通过蒸发溶剂而回收。所得盐的电离度可以从完全电离的至几乎非电离的不等。

式(I)的化合物或其药学可接受的盐可以非溶剂化和溶剂化形式存在。本文用术语“溶剂合物”来描述包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种药学可接受的溶剂分子如乙醇的分子复合物。当所述溶剂为水时，使用术语“水合物”。本发明的药学可接受的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可以被同位素取代的那些，例如D₂O、d₆-丙酮和d₆-DMSO。

目前公认的有机水合物的分类体系是定义隔离位点(isolated site)、通道或金属离子配位的水合物的分类体系——参见K.R.Morris的Polymorphism in Pharmaceutical Solids(Ed.H.G.Brittain,Marcel Dekker,1995)，其援引加入本文。隔离位点水合物是其中水分子被中介有机分子隔离而不彼此直接接触的水合物。在通道水合物中，水分子位于晶格通道中，在其中它们与其他水分子靠近。在金属离子配位水合物中，水分子与金属离子结合。

当溶剂或水紧密结合时，复合物会具有明确定义的与湿度无关的化学计量。然而，当溶剂或水弱结合时，例如在通道溶剂合物和吸湿性化合物中，水/溶剂含量会取决于湿度和干燥条件。在此类情况中，非化学计量是正常的。

本发明的化合物可以从完全无定型到完全结晶的固态连续体(continuum)的形式存在。术语“无定型”意指其中物质在分子水平缺少长程有序的状态，并且其根据温度可以呈现固体或液体的物理性质。通常，此类物质不产生特征性的X-射线衍射谱，并且尽管呈现固体性质，但在形式上更加倾向于被描述成液体。当加热时，发生从固体到液体性质的变化，其特征是状态变化，通常二阶有序(‘玻璃化转变’)。术语“结晶”意指其中物质在分子水平具有规则有序的内部结构且产生具有明确峰的特征性X-射线衍射谱的固相。此类物质在充分加热时也会呈现液体性质，但其从固体到液体的变化的特征是相变，通常一阶有序(‘熔点’)。

本发明的范围还包括式(I)化合物或其药学可接受的盐的多组分复合物(不是盐和溶剂合物)，其中所述药物和至少一种其他组分以化学计量或非化学计量的量存在。此类型的复合物包括包合物(药物-主体包合复合物(drug-host inclusion complex))和共结晶(co-crystal)。共结晶通常被定义为通过非共价相互作用而结合在一起的中性分子成分的结晶复合物，但也可以是中性分子与盐的复合物。可以通过熔融结晶、通过从溶剂中重结晶、或通过将组分一起物理碾磨而制备共结晶——参见ChemCommun,17,1889-1896,by O.Almarsson and M.J.Zaworotko(2004)，其援引加入本文。对于多组分复合物的一般性综述，参见Haleblian的JPharm Sci,64(8),1269-1288(1975年8月)，其援引加入本文。

当经历适当的条件时，本发明的化合物还可以介晶(mesomorphic)态(中间相或液晶)存在。介晶态是真正的晶态和真正的液态(熔融物或溶液)之间的中间物。由温度变化而出现的介晶现象被描述为‘热致型’，而由添加第二组分如水或另一溶剂而产生的介晶现象被描述为‘溶致型’。具有形成溶致型中间相的潜能的化合物被描述为‘两亲性的’，并且由具有离子(例如-COO^-Na⁺、-COO^-K⁺或-SO₃ ^-Na⁺)或非离子(例如-N^-N⁺(CH₃)₃)极性头基团的分子构成。更多信息参见N.H.Hartshorne和A.Stuart的Crystals and the Polarizing Microscope,第4版(Edward Arnold,1970)，其援引加入本文。

本发明的化合物可以前药形式给药。因此，自身几乎不具有或不具有药理学活性的式(I)的化合物的某些衍生物可在给药到身体中或身体上时，例如通过水解分解来转化成具有期望的活性的式(I)的化合物。此类衍生物被称为‘前药’。对于前药使用的其他信息可参见‘Pro-drugs asNovel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T Higuchi和WStella)以及‘Bioreversible Carriers in Drug Design’,Pergamon Press,1987(ed.E B Roche,American Pharmaceutical Association)。

可以例如通过用某些部分替代在式(I)化合物中存在的适当的官能团来产生前药，所述的部分是本领域技术人员已知为例如在HBundgaard的"Design of Prodrugs"(Elsevier,1985)中所述的‘前体部分(pro-moieties)’的那些。

前药的实例包括磷酸盐/酯前药，例如磷酸二氢盐或磷酸二烷基酯(例如磷酸二叔丁酯)前药。前述实例以及其他前药类型实例的替代基团的其他实例可参见前述文献。

本发明的范围还包括式(I)的化合物的代谢物，即，当给药所述药物时在体内形成的化合物。在式(I)化合物包含苯基(Ph)部分的情况下，本发明的代谢物的一些实例包括其苯酚衍生物(-Ph>-PhOH)。

包含一个或多个非对称碳原子的化合物可以两种或更多种立体异构体的形式存在。本发明的范围包括本发明化合物的所有立体异构体及其一种或多种的混合物。

用于制备/分离单独的对映异构体的常规技术包括从合适的旋光纯的前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋体(或者盐或衍生物的外消旋体)。

或者，外消旋体(或外消旋前体)可以与合适的旋光活性化合物如醇反应，或在其中式(I)化合物包含酸性或碱性部分的情况中与碱或酸例如1-苯基乙胺或酒石酸反应。所得非对映异构混合物可以通过色谱法和/或分级结晶来分离，并且将非对映异构体之一或二者通过本领域技术人员已知的手段转化成相应的纯对映异构体。

可以在具有流动相的非对称树脂上使用色谱法(通常是HPLC)，以对映异构富集形式获得本发明的手性化合物(及其手性前体)，所述流动相包含烃(通常为庚烷或己烷)，其含有0-50体积％(通常是2-20体积％)的异丙醇和0-5体积％的烷基胺(通常是0.1％的二乙胺)。浓缩洗脱物得到富集的混合物。

可以通过本领域技术人员已知的常规技术来分离立体异构体的混合物；参见例如E.L.Eliel and S.H.Wilen的“Stereochemistry of OrganicCompounds”(Wiley,New York,1994)。

本发明的范围包括本发明化合物的所有结晶形式，包括其外消旋体或外消旋混合物(聚集物(conglomerate))。还可以通过上文所述的常规技术分离立体异构聚集物。

本发明的范围包括所有药学可接受的同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数、但具有与自然中主要的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。

适于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括：氢同位素，例如²H和³H；碳同位素，例如¹¹C、¹³C和¹⁴C；氯同位素，例如³⁶Cl；氟同位素，例如¹⁸F；碘同位素，例如¹²³I和¹²⁵I；氮同位素，例如¹³N和¹⁵N；氧同位素，例如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O；磷同位素，例如³²P；以及硫同位素，例如³⁵S。

某些同位素标记的本发明化合物(例如包含放射性同位素的那些)用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到放射性同位素氚(即³H)和碳-14(即¹⁴C)易于掺入以及现成的检测手段，因而它们特别用于该目的。使用诸如氘(即²H)的较重同位素的取代可提供归因于较大代谢稳定性的某些治疗优势，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求，并因此在某些情况中可以是优选的。使用诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N的正电子发射同位素的取代可用于检查底物受体占用的正电子发射断层扫描技术(PET)。

通常可使用适当的同位素标记试剂代替以前采用的非标记试剂，通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与随附的实施例和制备例中描述的类似方法来制备同位素标记的式(I)的化合物。

下文定义的中间体化合物、如上文对式(I)化合物所定义的所有其盐、溶剂合物和复合物，以及其盐的所有溶剂合物和复合物也在本发明的范围内。本发明包括前述物质的所有多晶型物及其晶体惯态。

当制备本发明的式(I)的化合物时，本领域技术人员可以常规选择提供用于该目的的最佳特征组合的中间体形式。此类特征包括中间体形式的熔点、溶解度、可加工性和收率，以及所得的产物可被分离纯化的容易性。

可以通过用于制备类似结构的化合物的任何本领域已知方法制备本发明的化合物。特别地，可以通过参考以下路线所述的操作，或通过实施例所述的具体方法，或通过与所述操作或具体方法之一相似的方法来制备本发明的化合物。

本领域技术人员会认识到，以下路线所述的实验条件是实现所示转化的适合条件的例示，并且可能需要或期望改变用于制备式(I)化合物的精确条件。会进一步认识到，可能需要或期望以与下述路线所述顺序不同的顺序来进行转化，或改变这些转化中的一个或多个，从而提供期望的本发明化合物。

此外，本领域技术人员会认识到，可能需要或期望在本发明化合物合成的任何阶段保护一个或多个敏感性基团(sensitive group)，从而防止不期望的副反应。特别地，可能需要或期望保护氨基或羧酸基团。用于制备本发明化合物的保护基可以常规方式使用。参见例如援引加入本文的Theodora W Greene and Peter G M Wuts的'Greene’s Protective Groupsin Organic Synthesis',第3版,(John Wiley and Sons,1999)所述的那些，特别是第7章(“Protection for the Amino Group”)和第5章(“Protection forthe Carboxyl Group”)所述的那些，其还描述了用于移除此类基团的方法。

可以通过以下所示的一般方法中描述的操作，或通过其常规变型来制备所有的式(I)的咪唑衍生物。除了其中所用的任何新的中间体外，本发明还包括用于制备式(I)的咪唑衍生物的这些方法中的任意一个或多个。

在以下一般方法中，Ar表示

并且R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如先前对式(I)的咪唑衍生物所定义，除非另有规定。为了提高易读性，该路线示出其中R⁶和R⁷均为H的结构。其中R⁶和/或R⁷不为H的化合物可以使用类似方法制备。

根据第一方法，式(I)化合物可以由式(IV)化合物制备，如路线1所示。

路线1

X是适当的离去基团，通常是Br。

Y是适当的胺保护基，通常是叔丁氧羰基、苄氧羰基或烷基亚硫酰基。

式(II)的化合物是市售的，或可以根据路线2(用于其中Y是叔丁氧羰基或苄氧羰基的化合物)或3(用于其中Y是烷基亚磺酰基的化合物)示出的方法来制备。

式(V)的化合物是市售的，或可以根据路线4示出的方法来制备。

可以根据方法步骤(i)，通过在碱的存在下于适当的溶剂中用式(V)的化合物烷基化，从而由式(II)的化合物制备式(III)的化合物。典型的条件包括在室温至50℃的温度下于适当的溶剂中使式(II)的酸和式(V)的α-卤代酮与过量的碱结合。优选条件包括：在室温下于乙腈中使用1.05当量的式(V)的α-溴代酮和1.5当量的碳酸铯，或在50℃下于丙酮中使用1当量的式(V)的α-溴代酮和1.5当量的三乙胺，或在室温下于乙酸乙酯中使用1当量的式(V)的α-溴代酮和1.5当量的三乙胺。

可以通过方法步骤(ii)，即在适当的铵盐(通常是乙酸铵)的存在下的环化反应，由式(III)的化合物制备式(V)的化合物。典型的条件包括在100℃-130℃的温度下于适当的有机溶剂中的过量的铵盐。优选的条件包括在100℃-130℃下于无水甲苯中的10当量的乙酸铵。

可以通过方法步骤(iii)，即在氢解作用或酸性条件下的脱保护反应，由式(IV)的化合物制备式(I)的化合物。典型的条件取决于保护基的性质。当保护基是叔丁氧羰基时，条件是酸介导的。优选的条件是在室温下于1,4-二氧杂环己烷中的过量HCl。当保护基是苄氧羰基时，条件是酸介导的，通常是在室温下于乙酸中使用HBr，或通过在适当的氢化催化剂(通常是Pd/C或Pd(OH)₂/C)上的氢解作用。

根据第二方法，式(VI)的化合物(即式(II)的化合物，其中Y是叔丁氧羰基或苄氧羰基，R³是氢，且R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成下式的4-至7-元环

其中m是1、2或3且n是1或2)可以通过路线2所示的方法制备。

路线2

R^a是适当的烷基保护基，通常是甲基或乙基。

Y是叔丁氧羰基或苄氧羰基。

m是1、2或3且n是1或2。

式(VII)的化合物是市售的，或可以使用公开的方法来制备。

可以在适当的溶剂中，用式(VII)的酮以及膦酸酯(在强碱存在下)或膦烷，通过方法步骤(iv)的维蒂希型反应，由式(VII)的化合物制备式(VIII)的化合物。在磷酸酯的情况中，典型的条件包括在强碱的存在下在0℃于无水THF中的磷酸酯。优选的条件包括在0℃于无水THF中的磷酰乙酸三乙酯和1.1当量的氢化钠。在膦烷的情况中，优选的条件包括在0℃下于二氯甲烷中的1.01当量的(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦烷。

可以通过方法步骤(V)，用式(VIII)的迈克尔受体和氨的共轭加成反应，由式(VIII)的化合物制备式(IX)的化合物。优选的条件包括在封闭容器中在100℃-150℃的温度下于醇溶剂中的过量氨。

可以通过方法步骤(vi)，即式(IX)的氨基酯的保护反应，由式(IX)的化合物制备式(X)的化合物。典型的条件取决于胺保护基的性质。当保护基是苄氧羰基时，典型的条件包括在碱的存在下于合适溶剂中的氯甲酸苄酯。优选的条件包括：在室温下于乙腈中的1.2当量的氯甲酸苄酯和3当量的N,N-二异丙基乙胺，或在5-20℃下于叔丁基甲醚中的1.3当量的氯甲酸苄酯和碳酸钠水溶液。

可以通过方法步骤(vii)，即式(X)的经保护的氨基酯的水解反应，由式(X)的化合物制备式(VI)的化合物。典型的条件包括在室温至75℃的温度下于适当的溶剂中的碱。优选的条件包括在75℃下于甲醇中的氢氧化钠水溶液，或在室温下于叔丁基甲醚中的氢氧化钠水溶液。

根据第三方法，式(XI)的化合物(即式(II)的化合物，其中Y是烷基亚磺酰基且R¹和R²连同它们所连接的碳原子一起形成下式的4-至7-元环

其中m是1、2或3且n是1或2)可以通过路线3所示的方法制备。

路线3

R^a是适当的烷基保护基，通常是甲基或乙基。

Q是适当的烷基保护基，通常是叔丁基。

m是1、2或3且n是1或2。

式(XIII)的化合物是市售的。

可以在碱的存在下于适当的溶剂中，用式(VII)的酮和式(XIII)的亚磺酰胺，通过方法步骤(viii)的亚胺形成反应，由式(VII)的化合物制备式(XII)的化合物。优选的条件包括在室温下于二氯甲烷中的1.0当量的烷基亚磺酰胺(XIII)和1.0当量的碳酸铯。

可以通过方法步骤(ix)，向式(XII)的亚磺酰胺中添加式(XIV)的烯醇锂，由式(XII)的化合物制备式(XV)的化合物。可以在-78℃下，于适当的溶剂中，在锂碱的存在下，由适当的酯原位形成烯醇锂。优选的条件包括在-78℃下于无水THF中的2.1当量的适当的碱和2当量的二异丙基氨基锂，然后添加式(XII)的亚磺酰亚胺。

可以通过方法步骤(x)，即式(XIII)的经保护的氨基酯的水解反应，由式(XV)的化合物制备式(XI)的化合物。典型的条件包括在室温下于适当的溶剂中的碱。优选的条件包括在甲醇中的氢氧化钠水溶液。

根据第四方法，可以使用路线4所示的方法制备式(V)的化合物。

路线4

可以根据方法步骤(xiii)，即卤化反应，由式(XVIII)的化合物制备式(V)的化合物。优选的溴化(其中X是Br)反应条件包括在0℃下在适当的溶剂中的溴化剂，例如三甲基苯基三溴化铵。

若是非市售的，则可以根据方法步骤(xii)，即Weinreb酰胺置换，由式(XVII)的化合物制备式(XVIII)的化合物。优选的条件包括在0℃下于适当的溶剂中的甲基锂。

可以根据方法步骤(xi)，即酰胺键形成，由式(XVI)的化合物制备式(XVII)的化合物。优选的条件包括在室温下于适当的溶剂中的O,N-二甲基羟基胺盐酸盐和适当的碱如三乙胺。

参考上述一般方法，本领域技术人员会容易地理解，在存在保护基的情况中，这些保护基通常会与具有类似性质的其他保护基互换，例如在将胺描述成被叔丁氧羰基保护的情况中，所述叔丁氧羰基可与任何适当的胺保护基容易地互换。适当的保护基描述于T.Greene和P.Wuts的‘Protective Groups in Organic Synthesis’(第3版,1999,John Wiley andSons)。

本发明还涉及上文定义的新的中间体化合物、其如上文对式(I)的咪唑衍生物所定义的所有盐、溶剂合物和复合物，以及其盐的所有溶剂合物和复合物。本发明包括前述物质的所有多晶型物及其晶体惯态。

当制备本发明的式(I)的咪唑衍生物或式(VI)的氨基酸时，本领域技术人员自由地常规选择用于合成中间体的步骤的最佳顺序，并选择为此目的提供最佳特征组合的中间体化合物的形式。此类特征包括中间体形式的熔点、溶解度、可加工性和收率，以及所得的产物可被分离纯化的容易性。

意欲用于药学用途的本发明化合物可以结晶或无定型产品形式给药，或可以从完全无定型到完全结晶的固态连续体的形式存在。它们可以通过诸如沉淀、结晶、冻干、喷雾干燥或蒸干的方法，以例如固体塞(solid plug)、粉末或膜的形式获得。微波或射频干燥可以用于此目的。

它们可以单独给药，或与一种或多种本发明的其他化合物组合给药，或与一种或多种其他药物组合给药(或以其任意组合的形式)。通常，它们会以与一种或多种药学可接受的赋形剂联合的制剂形式给药。本文用术语‘赋形剂’来描述除一种或多种本发明化合物之外的任意成分。赋形剂的选择在很大程度上会取决于诸如特定给药方式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型性质的因素。

在另一方面，本发明提供了包含本发明的化合物连同一种或多种药学可接受的赋形剂的药物组合物。

适于递送本发明的化合物的药物组合物以及其制备方法对本领域技术人员会是显而易见的。此类组合物及其制备方法可以参见例如“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,第19版(Mack PublishingCompany,1995)。

适当的给药方式包括口服给药、肠胃外给药、局部给药、吸入/鼻内给药、直肠/阴道内给药，以及眼部/耳部给药。

适于前述给药方式的制剂可以配制成即释(immediate release)和/或缓释(modified release)的。缓释制剂可以包括延迟释放(delayed release)、持续释放(sustained release)、脉冲释放、控释、靶向释放和程序释放(programmed release)。

本发明的化合物可以口服给药。口服给药可以包括吞咽，以使化合物进入胃肠道，或可以采用含服或舌下给药，以使化合物从口腔直接进入血流。适于口服给药的制剂包括固体制剂，例如片剂，包含颗粒、液体或粉末的胶囊剂，锭剂(包括液体填充的)，咀嚼剂(chew)、多颗粒剂(multi-particulate)和纳米颗粒剂(nano-particulate)、凝胶剂、固体溶液剂、脂质体、膜剂(film)、阴道锭剂(ovule)、喷雾剂、液体制剂和含服/粘膜粘着贴剂。

液体制剂包括混悬剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂。此类制剂可以用作软胶囊或硬胶囊中的填充剂，且通常包含载体(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)以及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。液体制剂还可以通过复溶例如来自药囊(sachet)的固体来制备。

本发明的化合物还可以用于速溶、速崩剂型，例如Expert Opinion inTherapeutic Patents,11(6),981-986,by Liang and Chen(2001)中描述的那些。

对于片剂剂型，根据剂量，药物可以占所述剂型的1重量％至80重量％，更典型地占剂型的5重量％至60重量％。除了药物之外，片剂通常还包含崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和藻酸钠。通常，崩解剂会占所述剂型的1重量％至25重量％、优选5重量％至20重量％。

粘合剂通常用于赋予片剂制剂以粘附性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以包含稀释剂，例如乳糖(单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水的等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和二水合磷酸氢钙。

片剂还可以任选地包含表面活性剂例如月桂基硫酸钠和聚山梨酯80，以及助流剂例如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂可以占片剂的0.2重量％至5重量％，且助流剂可以占片剂的0.2重量％至1重量％。

片剂通常还包含润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠，以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。

示例性片剂包含多达约80％的药物、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂，以及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。可以将片剂混合物直接压制或辊压以形成片剂。或者可以在压片之前将片剂混合物或部分混合物湿法造粒、干法造粒或熔融造粒、熔融凝结(melt congeal)或挤出。最终制剂可以包含一个或多个层，并且可以是包被或未包被的，其甚至可以被包囊。片剂制剂在H.Lieberman和L.Lachman的“Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets”,Vol.1(Marcel Dekker,New York,1980)中讨论。

适于本发明目的的缓释制剂描述于第6,106,864号美国专利。其他合适的释放技术(例如高能分散体以及渗透和包衣颗粒)的详情参见Verma等人，“Pharmaceutical Technology On-line”,25(2),1-14(2001)。咀嚼胶(chewing gum)用于实现控释的用途描述于WO00/35298。

本发明化合物还可以直接给药到血流中、肌肉中、或内脏器官中。适于肠胃外给药的手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、皮下和经鼓膜。适于肠胃外给药的装置包括针(包括微针)、注射器、无针注射器和输注技术。

肠胃外制剂通常是水溶液，其可以包含赋形剂如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选pH3-9)，但对于一些应用，它们可以更适于配制成无菌非水溶液或配制成干燥形式以与合适的媒介物如无菌无热原水联合使用。

在无菌条件下例如通过冻干制备肠胃外制剂可以使用本领域技术人员公知的标准药物技术来实现。

可以通过使用合适的配制技术如掺入增溶剂(solubility-enhancingagent)来增加用于制备胃肠外溶液的式(I)的化合物的溶解度。用于肠胃外给药的制剂可以配制成即释和/或缓释的。缓释制剂可以包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控释、靶向释放和程序释放。因此，本发明的化合物可以配制成固体、半固体或触变性液体，从而以提供所述活性化合物的缓释的植入储库(depot)形式给药。此类制剂的实例包括药物包被的支架和聚(dl-乳酸-共-羟乙酸)(poly(dl-lactic-coglycolic)acid,PGLA)微球。

本发明的化合物还可以局部给药至皮肤或粘膜，即皮肤地(dermally)或经皮地。用于此目的的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、扑粉、敷料、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、糯米纸囊剂(wafer)、植入物、海绵(sponge)、纤维、绷带和微乳剂。还可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入促渗剂——参见例如Finnin and Morgan的J Pharm Sci,88(10),955-958(1999年10月)。

局部给药的其他手段包括通过电穿孔、离子电渗、超声透入疗法、超声促渗和微针或无针(例如Powderject^TM、Bioject^TM等)注射进行递送。

本发明的化合物还可以鼻内或通过吸入来给药，通常形式为来自干粉吸入器的干燥粉末(单独的，或以混合物形式例如与乳糖的干燥混合物，或以混合组分颗粒形式例如与磷脂如磷脂酰胆碱混合)，或者来自使用或不使用适当的抛射剂如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷的加压容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器(atomiser)(优选使用电流体动力学以产生薄雾的雾化器)或喷洒器(nebulizer)的气雾喷雾剂(aerosolspray)。对于鼻内用途，所述粉末可以包含生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。

所述加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器包含一种或多种本发明化合物的溶液或悬浮液，所述溶液或悬浮液包含例如乙醇、乙醇水溶液，或适当的用于分散、溶解活性剂或延长活性剂的释放的替代试剂，作为溶剂的一种或多种抛射剂，以及任选存在的表面活性剂例如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。

在用于干燥粉末或混悬剂制剂之前，将药物产品微粉化成适于通过吸入递送的尺寸(通常小于5微米)。这可以通过任意合适的粉碎方法来实现，例如旋喷研磨(spiral jet milling)、流化床喷射研磨(fluid bed jetmilling)、形成纳米颗粒的超临界流体加工(supercritical fluid processing)、高压均化或喷雾干燥。

用于吸入器或吹入器的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、泡罩(blister)和药筒(cartridge)可以配制成包含本发明化合物、适当的粉末基质如乳糖或淀粉以及性能改性剂(performance modifier)如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁的粉末混合物。乳糖可以是无水的，或可以是一水合物形式，优选为一水合物形式。其他适当的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。

适用于使用电流体动力学来产生薄雾的雾化器的溶液制剂可以包含1μg至20mg本发明化合物/启动(actuation)，并且启动体积可以是1μl至100μl不等。典型的制剂可以包含式(I)的化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可用于替代丙二醇的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。

可以向意欲吸入/鼻内给药的那些本发明的制剂添加合适的调味剂例如薄荷脑和左薄荷脑，或甜味剂如糖精或糖精钠。

对于干燥粉末和气雾剂，可以通过递送计量量的阀来确定剂量单位。通常将本发明的单位设置成给药计量剂量或包含1μg至100mg式(I)化合物的“喷(puff)”。总日剂量通常为1μg至200mg，其可以单次剂量或者更通常地以全天内的分开剂量来给药。

本发明的化合物可以例如栓剂、子宫托(pessary)、杀微生物剂、阴道环或灌肠剂的形式直肠或阴道给药。可可脂是常用栓剂基质，但可以根据需要使用多种替代物。

本发明的化合物还可以直接向眼部或耳部给药，通常形式为于等渗pH调节无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂。适于眼部或耳部给药的其他制剂包括软膏剂、可生物降解(例如可吸收凝胶海绵、胶原)和不可生物降解(例如硅酮)植入物、糯米纸囊剂、接触镜(lenses)和颗粒状或泡状(vesicular)系统例如泡囊(niosomes)或脂质体。可以与防腐剂如苯扎氯铵一起掺入聚合物，例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸，纤维素聚合物例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素，或杂多糖聚合物例如结冷胶(gellan gum)。此类制剂还可以通过离子电渗来递送。

本发明的化合物可以与可溶大分子体例如环糊精及其适当的衍生物或者含聚乙二醇的聚合物相结合，从而改善其溶解度、溶出速率、掩味性、生物利用度和/或稳定性以用于任意前述给药方式。

例如，发现药物-环糊精复合物通常可用于大部分剂型和给药途径。可以使用包合和非包合络合物。作为与药物直接络合的替代物，环糊精可用作辅助添加剂，即用作载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是α-、β-和γ-环糊精，其实例可以参见第WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148号国际专利申请。

为了向人类患者给药，本发明化合物的总日剂量通常为1mg至10g，例如10mg至1g，例如25mg至500mg，这当然取决于给药方式和效力。例如，口服给药可能需要50mg至100mg的总日剂量。总日剂量可以单次剂量或分开剂量来给药，并可以在医师判断下超出本文给出的典型范围。这些剂量基于体重约60kg至70kg的平均人类个体。医师会容易地确定体重超出该范围的个体例如婴儿和老年人的剂量。

如上所述，本发明的化合物是有用的，因为它们在动物中呈现药理学活性，即Na_V1.8通道调节。更具体地，本发明的化合物具有治疗Na_V1.8调节剂的适应症的用途。优选地，所述动物是哺乳动物，更优选为人类。

在本发明的又一方面，提供了本发明的化合物，其用作药物。

在本发明的又一方面，提供了本发明的化合物，其用于治疗Na_V1.8调节剂的适应症。

在本发明的又一方面，提供了本发明的化合物在制备用于治疗Na_V1.8调节剂的适应症的药物中的用途。

在本发明的又一方面，提供了用于治疗动物(优选哺乳动物，更优选人类)的Na_V1.8调节剂的适应症的方法，其包括向所述动物给药治疗有效量的本发明的化合物。

Na_V1.8调节剂的适应症包括疼痛，特别是神经性、伤害性和炎性疼痛。

生理疼痛是设定为警告来自外部环境的潜在有害刺激的危险的重要保护机制。系统通过一组特定初级感觉神经元而运行，并且通过周围转导基质被有害刺激激活(参见Millan,1999,Prog.Neurobiol.,57,1-164)。这些感觉纤维被称为伤害感受器，并且其特征是具有慢传导速率的小直径轴突。伤害感受器编码有害刺激的强度、持续时间和特性，并且通过它们对脊髓的局部组织突出(topographically organisedprojection)来编码刺激位置。在感受伤害的神经纤维上发现伤害感受器，所述神经纤维有两个主要类型，即A-δ纤维(有髓鞘的)和C纤维(无髓鞘的)。由伤害感受器输入产生的活性在背侧角的复合加工之后直接或经由脑干中继核而转移至腹侧基底丘脑，然后转移至皮质上，其中产生疼痛感觉。

疼痛通常可以分为急性或慢性的。急性疼痛突然开始并且是短暂的(通常12周或更短)。其通常与特定诱因如特定损伤有关，并通常是剧烈且严重的。其是可在由手术、牙科工作、拉伤或扭伤产生的特定损伤之后发生的疼痛类型。急性疼痛通常不导致任何永久的心理反应。相反，慢性疼痛是长期疼痛，通常持续多于3个月，并导致明显的心理和情绪问题。慢性疼痛的一般实例是神经性疼痛(例如痛性糖尿病神经病、疱疹后神经痛)、腕管综合征、背痛、头痛、癌症疼痛、关节炎疼痛和慢性术后疼痛。

当身体组织经由疾病或创伤出现实质性损伤时，改变了伤害感受器激活的特性，并且在外周(即损伤周围的局部和神经感受器终止之处的中心)存在致敏作用。这些作用导致提高痛觉。在急性疼痛中，这些机制可用于促进保护行为，所述保护行为可以更好地使修复过程发生。正常预期将是一旦损伤愈合，则敏感性返回正常。然而，在许多慢性疼痛状态中，超敏反应远比愈合过程长久，并且由于神经系统损伤而成为经常性的。该损伤通常导致与适应不良和异常活性相关的感觉神经纤维异常(Woolf&Salter,2000,Science,288,1765-1768)。

当在患者症状之间的特征是不适和异常敏感时，存在临床疼痛。患者趋于完全多样化，并且可能呈现各种疼痛症状。此类症状包括：1)自发疼痛，其可能是迟痛、灼热或刺痛；2)对有害刺激的过度疼痛反应(痛觉过敏)；以及3)由正常无害刺激产生的疼痛(allodynia–Meyer等人,1994,Textbook of Pain,13-44)。尽管经受各种形式的急性和慢性疼痛的患者可能具有相似的症状，但潜在机制可能是不同的，因此可能需要不同的治疗策略。因此，疼痛还可以根据病理生理学不同而分成许多不同的亚型，包括伤害性疼痛、炎性疼痛和神经性疼痛。

伤害性疼痛由组织损伤或由可能导致损伤的强刺激引发。疼痛传入被损伤部位的伤害感受器传导的刺激激活，并在其终止水平下激活脊髓中的神经元。然后，其沿脊径向上传播至感知疼痛的脑部(Meyer等人,1994,Textbook of Pain,13-44)。伤害感受器的激活活化了两种类型的传入神经纤维。有髓鞘A-δ纤维传输迅速，并负责锐痛和刺痛的痛觉，而无髓鞘C纤维以较慢速率传输，并传达钝痛或酸痛。中度到重度的急性伤害性疼痛是来自中枢神经系统损伤、拉伤/扭伤、烧伤、心肌梗死和急性胰腺炎的疼痛、术后疼痛(在任何类型的手术操作之后的疼痛)、外伤后疼痛、肾绞痛、癌症疼痛和背痛的显著特征。癌症疼痛可以是慢性疼痛，如肿瘤相关性疼痛(例如骨痛、头痛、面部疼痛或内脏痛)或与癌症治疗有关的疼痛(例如化疗后综合征、慢性术后疼痛综合征或放射后综合征)。还可能与化学疗法、免疫疗法、激素疗法或放射疗法响应地出现癌症疼痛。背痛可能归因于椎间盘脱出或破裂，或腰椎关节面、骶髂关节、椎旁肌或后纵韧带的异常。背痛可以自然解决，但在一些患者中，在其持续12周的情况下，其变成可以特别使人衰弱的慢性病况。

神经性疼痛当前被定义为由神经系统的原发病灶或功能紊乱引发或导致的疼痛。可以由创伤和疾病导致神经损害，因此术语‘神经性疼痛’包括具有不同病因的许多病症。这些病症包括但不限于周围神经病变、糖尿病神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、背痛、癌症神经病变、HIV神经病变、幻肢疼痛、腕管综合征、中风后中枢性疼痛(centralpost-stroke pain)，以及与长期酗酒、甲状腺功能衰退、尿毒症、多发性硬化、脊髓损伤、帕金森氏病、癫痫和维生素缺乏相关的疼痛。神经性疼痛是病态的，因为其不具有保护作用。其通常在原始诱因消失之后仍然存在，通常持续数年，显著降低患者的生活质量(Woolf和Mannion,1999,Lancet,353,1959-1964)。神经性疼痛的症状难以治疗，因为它们通常是多样性的(甚至在具有相同病症的患者之间)(Woolf&Decosterd,1999,Pain Supp.,6,S141-S147；Woolf和Mannion,1999,Lancet,353,1959-1964)。它们包括自发性疼痛，其可以是连续以及阵发或异常诱发的疼痛，例如痛觉过敏(对有害刺激的敏感性增加)和异常性疼痛(对正常无害刺激的敏感性)。

炎性过程是一系列复杂的生物化学和细胞事件，被组织损伤或异物响应地激活，其导致肿胀和疼痛(Levine和Taiwo,1994,Textbook of Pain,45-56)。关节炎疼痛是最常见的炎性疼痛。类风湿病是在发达国家中最常见慢性炎性病况之一，并且类风湿关节炎是残疾的常见诱因。类风湿性关节炎的确切病因是未知的，但目前的假设表明遗传和微生物因素可能是重要的(Grennan&Jayson,1994,Textbook of Pain,397-407)。已估计，几乎一千六百万美国人具有症状性骨关节炎(OA)或退行性关节病，其中大部分超过60岁，并且预期随着人口年龄的增加会增加至四千万，使其成为巨大的公共健康问题(Houge&Mersfelder,2002,AnnPharmacother.,36,679-686；McCarthy等人,1994,Textbook of Pain,387-395)。患有骨关节炎的大部分患者因为相关疼痛而需求医疗照顾。关节炎对社会心理和身体功能具有显著影响，并且已知是晚年生活残疾的主导诱因。强直性脊柱炎还是诱发脊椎和骶髂关节的关节炎的风湿性疾病。其与背痛的间歇性发作的不同之处在于在整个生命中出现侵袭脊椎、周围关节和其他身体器官的严重慢性疾病。

另一类型的炎性疼痛是内脏痛，其包括与炎性肠病(IBD)相关的疼痛。内脏痛是与包括腹腔器官在内的内脏相关的疼痛。这些器官包括性器官、胰脏和一部分消化系统。与内脏相关的疼痛可分成消化内脏痛和非消化内脏痛。常遇到的诱发疼痛的胃肠(GI)病症包括功能性肠紊乱(FBD)和炎性肠病(IBD)。这些GI病症包括广泛的目前仅适度控制的疾病状态，对于FBD，其包括胃食管反流、消化不良、肠易激综合征(IBS)和功能性腹痛综合征(FAPS)，而对于IBD，其包括克罗恩病、回肠炎和溃疡性结肠炎，其均定期产生内脏痛。其他类型的内脏痛包括与痛经、膀胱炎和胰腺炎相关的疼痛以及骨盆痛。

应注意，一些类型的疼痛具有多重病因，因此可以归类在多于一个范围内，例如背痛和癌症疼痛均具有伤害性和神经性成分。

其他类型的疼痛包括：

·由肌肉骨骼病症产生的疼痛，包括肌痛、纤维肌痛、脊椎炎、血清阴性(非类风湿)关节病、非关节风湿病、抗肌萎缩蛋白病(dystrophinopathy)、肝糖分解、多肌炎和化脓性肌炎；

·心脏和血管疼痛，包括由咽峡炎、心肌梗死、二尖瓣狭窄、心包炎、雷诺氏现象(Raynaud’s phenomenon)、硬皮病(scleredoma)和骨骼肌缺血(skeletal muscle ischemia)诱发的疼痛；

·头疼，例如偏头痛(包括先兆性偏头痛和非先兆性偏头痛)、集束性头痛、紧张型头痛、混合型头痛，以及与血管病症相关的头痛；

·红斑性肢痛；以及

·口面疼痛，包括牙痛、耳痛、口灼伤综合征和颞下颌肌盘膜痛。

Na_V1.8调节剂可以有用地与另一药理学活性化合物、或者与两种或更多种其他药理学活性化合物组合，特别在疼痛治疗中。此类组合提供了显著有利的可能性，包括患者依从性、给药简便性和协同活性。

在以下组合中，本发明化合物可以同时、依次或分开与其他治疗剂或药剂组合给药。

如上所定义的式(I)的Na_V1.8调节剂或其药学可接受的盐可以与一种或多种选自以下的药剂组合给药：

·另一种Na_V1.8调节剂(例如WO2008/135826所公开的，更特别是N-[6-氨基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺)；

·另一种钠通道调节剂，例如Na_V1.3调节剂(例如WO2008/118758所公开的)；或Na_V1.7通道调节剂(例如WO2009/012242所公开的)；

·神经生长因子信号转导抑制剂，例如与NGF结合并抑制NGF生物活性和/或由NGF信号转导介导的下游途径的药剂(例如他尼珠(tanezumab))、TrkA拮抗剂或p75拮抗剂；

·增加内源性大麻素水平的化合物，例如具有脂肪酸酰胺水解酶抑制剂(FAAH)活性的化合物，特别是WO2008/047229公开的那些(例如N-哒嗪-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}亚苄基)哌啶-1-甲酰胺)；

·阿片样镇痛剂，例如吗啡、海洛因、氢吗啡酮、羟吗啡酮、左啡诺、左洛啡烷、美沙酮、哌替啶、芬太尼、可卡因、可待因、二氢可待因、氧可酮、氢可酮、丙氧芬、纳美芬、烯丙吗啡、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡或喷他佐辛；

·非甾体抗炎药物(NSAID)，例如阿司匹林、双氯芬酸、diflusinal、依托度酸、苯布芬、非诺洛芬、氟苯沙酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲灭酸、美洛昔康、纳布美通、萘普生、尼美舒利、硝基氟比洛芬、奥沙拉秦、奥沙普秦、苯基丁氮酮、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、托美汀或佐美酸；

·巴比妥酸盐镇静剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、异丁巴比妥(butabital)、甲基苯巴比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、他布比妥、theamylal或硫喷妥；

·具有镇静作用的苯二氮杂卓类，例如氯氮卓、氯卓酸钾、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑；

·具有镇静作用的H1拮抗剂，例如苯海拉明、吡拉明、异丙嗪、氯苯那敏或氯环利嗪；

·镇静剂，例如苯乙哌啶酮、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林；

·骨骼肌松弛剂，例如巴氯芬、卡利普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或orphrenadine；

·NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基-吗啡喃)或其代谢物右啡烷((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、氯胺酮、美金刚、吡咯并喹啉奎宁、顺式-4-(膦酰甲基)-2-哌啶羧酸、布地平、EN-3231(

吗啡和右美沙芬的组合制剂)、托吡酯、萘拉美生(neramexane)或perzinfotel，包括NR2B拮抗剂，例如艾芬地尔、曲索罗地(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-羟乙基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮；

·α-肾上腺素能药物，例如，多沙唑嗪、坦索罗辛、可乐亭、胍法辛、右美托咪啶(dexmetatomidine)、莫达非尼或4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰氨基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；

·三环抗忧郁剂，例如地昔帕明、丙咪嗪、阿米替林或去甲替林；

·抗惊厥剂，例如卡巴咪嗪、拉莫三嗪、托吡酯(topiratmate)或丙戊酸；

·速激肽(NK)拮抗剂，特别是NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮杂环辛间四烯并[2,1-g][1,7]-萘啶-6,13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；

·毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵(tropsium chloride)、达非那新、索利那新、替米维林和异丙托铵；

·COX-2选择性抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布、伐地昔布、德拉昔布、依托昔布或罗美昔布；

·煤焦油镇痛剂，特别是扑热息痛；

·精神安定药，例如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、甲硫达嗪、美索哒嗪、三氟吡啦嗪、氟非那嗪、氯氮平、奥氮平、利培酮、齐哌西酮、喹硫平、舍吲哚、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌罗匹隆、雷氯必利、佐替平、bifeprunox、阿塞那平、鲁拉西酮、氨磺必利、balaperidone、palindore、依利色林、奥沙奈坦，利莫那班，美兰纳坦(meclinertant)、

或沙立佐坦；

·辣椒素受体激动剂(例如树酯毒素(resinferatoxin))或拮抗剂(例如辣椒平(capsazepine))；

·β-肾上腺素能药物，例如普萘洛尔；

·局部麻醉剂，例如美西律；

·皮质类固醇，例如地塞米松；

·5-HT受体激动剂或拮抗剂，特别是5-HT_1B/1D激动剂，例如依立曲坦、舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦或利扎曲坦；

·5-HT_2A受体拮抗剂，例如R(+)-α-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；

·5-HT₃拮抗剂，例如昂丹司琼；

·胆碱能(烟碱)镇痛剂，例如ispronicline(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁烷基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或尼古丁；

·

·PDEV抑制剂，例如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2',1':6,1]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351或他达拉非)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-吖丁啶基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-吖丁啶)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；

·α-2-δ配体，例如加巴喷丁、普瑞巴林、3-甲基加巴喷丁、(1α,3α,5α)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S,4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(1R,5R,6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S,4S)-(1-氨基甲基-3,4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S,5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-庚酸和(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-辛酸；

·亲代谢型谷氨酸盐1亚型受体(mGluR1)拮抗剂；

·血清素再摄取抑制剂，例如舍曲林、舍曲林代谢物去甲舍曲林、氟西汀、诺氟西汀(氟西汀去甲基代谢物)、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢物去甲西酞普兰、艾司西酞普兰、d,l-副本丙胺、非莫西汀、伊福西汀、氰基度硫平、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、西文氯胺和曲唑酮；

·去甲肾上腺素(降肾上腺素)再摄取抑制剂，例如马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米安色林、丁氨苯丙酮、丁氨苯丙酮代谢物羟基丁氨苯丙酮、诺米芬辛和维洛沙嗪

尤其是选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如瑞波西汀，特别是(S,S)-瑞波西汀；

·双重血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，例如万拉法新、万拉法新代谢物O-去甲基万拉法新、氯米帕明、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀、米那普仑和丙咪嗪；

·诱生型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂，例如S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]-乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(1-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S,5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(1-亚氨基乙基)氨基]-5-庚烯酸、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫基]-5-氯-3-吡啶甲腈；2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-4-氯苯甲腈、(2S,4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫基]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈、2-[[(1R,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-5-氯苯甲腈、N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒或胍基乙基二硫醚；

·乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐；

·前列腺素E₂4亚型(EP4)拮抗剂，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(1S)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；

·微粒体前列腺素E合成酶1型(mPGES-1)抑制剂；

·白三烯B4拮抗剂：例如1-(3-联苯-4-基甲基-4-羟基-色满-7-基)-环戊烷羧酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；

·5-脂肪氧合酶抑制剂，例如齐留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)、1,4-苯醌(CV-6504)。

本发明的范围还包括本发明的化合物连同一种或多种减缓本发明化合物的代谢速率，由此导致患者中暴露的增加的额外的治疗剂的组合。以此类方式增加暴露被称为加强(boosting)。这具有增加本发明化合物的效力或降低实现与未加强剂量相同的效力所需的剂量的益处。本发明化合物的代谢包括由P450(CYP450)酶特别是CYP3A4进行的氧化过程，以及由UDP葡萄糖醛酸基转移酶和硫酸化酶(sulphating enzyme)进行的结合。因此，可用于增加患者对本发明化合物的暴露的药剂是那些可用作细胞色素P450(CYP450)酶的至少一种亚型的抑制剂的药剂。可以有益地被抑制的CYP450的亚型包括但不限于CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4。可用于抑制CYP3A4的合适的药剂包括利托那韦、沙奎那韦、酮康唑、N-(3,4-二氟苄基)-N-甲基-2-{[(4-甲氧基吡啶-3-基)氨基]磺酰基}苯甲酰胺以及N-(1-(2-(5-(4-氟苄基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)甲磺酰胺。

本发明的范围包括可以将两种或更多种药物组合物(其至少之一包含本发明的化合物)方便地组合成适于将所述组合物共同给药的药盒形式。因此，本发明的药盒包含两种或更多种单独的药物组合物(其至少之一包含本发明的化合物)，以及用于分别保存所述组合物的工具，例如容器、分开的瓶或分开的金属箔包装。此类药盒的实例是用于包装片剂、胶囊剂等的常见泡罩包装。本发明的药盒特别适于给药不同剂量形式(例如口服和胃肠外剂量形式)，以在不同剂量间隔下给药单独的组合物，或者以彼此滴定单独的组合物。为促进依从性，药盒通常包含给药说明，并且可以配有所谓的记忆辅助器。

在另一方面，本发明提供了组合制剂形式的包含本发明的化合物连同一种或多种额外的治疗活性剂的药物产品(例如为药盒形式)，以同时、分开或依次用于治疗Na_V1.8调节剂的适应症。

应认识到本文对治疗的所有提及包括治愈性的、缓解性的和预防性的治疗。

在说明书下文示出的非限制性实施例和制备例中，以及在前述路线中，以下缩写、定义和分析操作可以指：

AcOH是乙酸；

Cs₂CO₃是碳酸铯；

Cu(acac)₂是乙酰丙酮铜(II)；

CuI是碘化亚铜(I)；

Cu(OAc)₂是乙酸铜(II)；

DAD是二极管阵列检测器；

DCM是二氯甲烷(dichloromethane，methylene chloride)；

DIPEA是N-乙基二异丙胺，N,N-二异丙基乙胺；

DMAP是4-二甲基氨基吡啶；

DMF是N,N-二甲基甲酰胺；

DMSO是二甲基亚砜；

EDCI是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；

EDTA是乙二胺四乙酸；

ELSD是蒸发光散射检测；

Et₂O是乙醚；

EtOAc是乙酸乙酯

EtOH是乙醇；

HCl是盐酸；

IPA是异丙醇；

r₂(OMe)₂COD₂是双(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)；

K₂CO₃是碳酸钾；

KHSO₄是硫酸氢钾；

KOAc是乙酸钾；

KOH是氢氧化钾；

K₃PO₄是磷酸钾；

LCMS是液相色谱质谱法(R_t＝保留时间)

LiOH是氢氧化锂；

MeOH是甲醇；

MgSO₄是硫酸镁；

NaH是氢化钾；

NaHCO₃是碳酸氢钠；

Na₂CO₃是碳酸钠；

NaHSO₃是亚硫酸氢钠；

NaHSO₄是硫酸氢钠；

NaOH是氢氧化钠；

Na₂SO₄是硫酸钠；

NH₄Cl是氯化铵；

NMP是N-甲基-2-吡咯烷酮；

Pd/C是钯炭；

Pd(PPh₃)₄是四(三苯基膦)钯；

Pd(dppf)₂Cl₂是与二氯甲烷络合的[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；

THF是四氢呋喃；

THP是四氢吡喃；

TLC是薄层色谱；以及

WSCDI是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。

本发明由以下代表性实施例例示。

¹H核磁共振(NMR)谱在所有情况中与提出的结构一致。以百万分率给出从四甲基硅烷向低场的特征化学位移(δ)，使用常用缩写来指定主要的峰：例如，s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。使用电喷射离子化(ESI)或大气压化学电离(APCI)来记录质谱(MS)。以下缩写用于常用溶剂：CDCl₃，氘代氯仿；DMSO-d₆，氘代二甲基亚砜；CD₃OD，氘代甲醇；THF，四氢呋喃。LCMS表示液相色谱质谱法(R_t＝保留时间)。当给出溶剂比时，该比为体积比。

使用自动制备型高效液相色谱法(HPLC)来纯化实施例和制备例的某些化合物。反向HPLC条件用于FractionLynx系统。使样品溶解在1mLDMSO中。根据化合物的性质和预分析的结果，在环境温度下，在酸性条件(‘A-HPLC’)或碱性条件(‘B-HPLC’)下进行纯化。酸性运行在SunfirePrep C18OBD柱(19×100mm,5μm)上实施，碱性运行在Xterra Prep MSC18(19×100mm,5μm)上实施，二者均来自Waters。使用18mL/min的流速，流动相A：水+0.1％改性剂(v/v)，以及B：乙腈+0.1％改性剂(v/v)。对于酸性运行，改性剂是甲酸，对于碱性运行，改性剂是二乙胺。Waters2525二元LC泵供给组分为5％B的流动相1min，然后历时6min运行5％至98％B，然后在98％B保持2min。

使用设定在225nm的Waters2487双重波长吸光度检测器(之后串联有并联的Polymer Labs PL-ELS2100检测器和Waters ZQ20004wayMUX质谱仪)来进行检测。PL2100ELSD设定为30℃和1.6L/min氮气供给。由以下参数调节Waters ZQ MS：

ES+Cone电压:30v Capillary:3.20kv

ES-Cone电压:-30v Capillary:-3.00kv

去溶剂化气:600L/hr

源温度:120℃.

扫描范围:150-900Da

通过MS和ELSD引发馏分收集。

使用LCMS法进行质量控制(QC)分析。酸性运行在Sunfire C18(4.6×50mm,5μm)上实施，碱性运行在Xterra C18(4.6×50mm,5μm)上实施，二者均来自Waters。使用1.5mL/min的流速，流动相A：水+0.1％改性剂(v/v)，以及B：乙腈+0.1％改性剂(v/v)。对于酸性运行，改性剂是甲酸，对于碱性运行，改性剂是氨。Waters1525二元LC泵历时3min运行5％至95％B的梯度洗脱，然后在95％B保持1min。使用设定在225nm的Waters MUX UV2488检测器(之后串联有并联的Polymer LabsPL-ELS2100检测器和Waters ZQ20004way MUX质谱仪)来进行检测。PL2100ELSD设定为30℃和1.6L/min氮气供给。由以下参数调节Waters ZQ MS：

ES+Cone电压:25v Capillary:3.30kv

ES-Cone电压:-30v Capillary:-2.50kv

去溶剂化气体:800L/hr

源温度:150℃.

扫描范围:160-900Da

除非由Auto-HPLC(在上文所述的A-HPLC或B-HPLC条件下)实施，否则依据以下给出条件之一来运行LCMS条件(在给出溶剂比的情况下，该溶剂比为体积比)：

6分钟LC-MS梯度和仪器条件

酸运行：A:0.1％甲酸水溶液，B:0.1％甲酸的乙腈溶液，柱:5微米粒径的C18相Phenomenex Gemini50×4.6mm。梯度：95-5％A历时3min，保持1min，1ml/min。UV:210nm–450nm DAD。温度：50℃

2分钟LC-MS梯度和仪器条件

酸运行：A:0.1％甲酸水溶液，B:0.1％甲酸的乙腈溶液，柱:3微米粒径的C₁₈相Fortis Pace20×2.1mm。梯度：70-2％A历时1.8min，保持0.2min，1.8ml/min。UV:210nm–450nm DAD。温度：75℃

C1830分钟方法LC-MS梯度和仪器条件

A:0.1％甲酸H₂O溶液，B:0.1％甲酸的MeCN溶液，柱:5微米粒径的Phenomenex C₁₈相Gemini150×4.6mm，梯度:98-2％A历时18min，保持2min，1ml/min。UV:210nm–450nm DAD。温度：50℃

苯基己基30分钟方法LC-MS梯度和仪器条件

A:10mM乙酸铵的H₂O溶液，B:10mM乙酸铵的甲醇溶液，柱:5微米粒径的Phenomenex Phenyl Hexyl150×4.6mm，梯度:98-2％A历时18min，保持2min，1ml/min。UV:210nm–450nm DAD。温度：50℃

除非另有标注，否则根据以下给出的条件运行HPLC分析条件：

超酸法HPLC梯度和仪器条件

使用超酸法进行HPLC分析。Zorbax SB-C₁₈(3.0×50mm,1.8μm)，由Crawford scientific提供且柱温为50℃。使用1.2mL/min的流速，流动相A：水+0.05％TFA(v/v)，以及B：乙腈。Agilent1100LC泵历时3.5min运行5％至100％B的梯度洗脱，然后在100％B保持1min。

实施例1

3-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺

方法A

向含[3-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸苄酯(制备例1,0.120g,0.253mmol)的乙酸(1mL)添加Hbr于乙酸(48％,2mL)中的溶液，并且使反应在室温搅拌1.5小时，然后真空浓缩。将残留物与环己烷共沸，产生橙色固体。由Isolute^TMSCX离子交换柱纯化固体，依次用甲醇和7M氨的甲醇溶液洗脱，得到黄色油。通过制备型HPLC条件(B-HPLC)进一步纯化该油，得到题述化合物。

LCMS(酸性QC法)Rt＝2.16min MS m/z342[MH]⁺

实施例2

3-{[4-(4-氯-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}氧杂环丁烷-3-胺

方法B

将(3-{[4-(4-氯-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}氧杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苄酯(制备例3,0.150g,0.364mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并使用1mL/min流速和1Bar压力的Thales Nanotechnology

HC2氢化器，在50℃下通过Thales Nanotechnology

提供的20％Pd(OH)₂/碳CATCART^TM(30mm)进行氢化。将反应真空浓缩。通过制备型HPLC条件(A-HPLC)纯化残留物，得到题述化合物。

LCMS(酸性QC法)Rt＝1.99min MS m/z278[MH]⁺

通过与上文实施例1和2所述方法A和B类似的方法制备以下实施例3至6。除非另有标注，否则制备细节如所提及的方法所述。

实施例3

3-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)四氢呋喃-3-胺

通过方法A，使用[3-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)四氢呋喃-3-基]氨基甲酸苄酯(制备例2,0.132g,0.286mmol)进行制备，但不需要经由Isolute^TMSCX离子交换柱的初始纯化，得到题述化合物。

LCMS(酸性QC法)Rt＝2.23min MS m/z328[MH]⁺

实施例4

3-({4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氧杂环丁烷-3-胺

通过方法B，使用[3-({4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄酯(制备例5,0.135g,0.310mmol)进行制备，得到题述化合物。

LCMS(酸性QC法)Rt＝2.15min MS m/z298[MH]⁺

实施例5

3-({4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氧杂环丁烷-3-胺

通过方法B，使用[3-({4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄酯(制备例6,0.133g,0.310mmol)进行制备。通过制备型HPLC条件(B-HPLC)进行纯化，得到题述化合物。

LCMS(酸性QC法)Rt＝2.30min MS m/z296[MH]⁺

实施例6

3-({4-[4-(五氟-λ ⁶ -硫烷基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氧杂环丁烷-3- 胺

通过方法B，使用[3-({4-[4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄酯(制备例7,0.100g,0.204mmol)进行制备。通过制备型HPLC条件(B-HPLC)进行纯化，得到题述化合物。

LCMS(酸性QC法)Rt＝2.31min MS m/z356[MH]+

实施例7

4-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺

向[4-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)-四氢-2H-吡喃-4-基]氨基甲酸叔丁酯(制剂4,0.166g,0.376mmol)添加4M含氯化氢的1,4-二氧杂环己烷(3mL)，并且使反应在室温搅拌18小时，然后真空浓缩。通过制备型HPLC条件(A-HPLC)纯化残留物，得到题述化合物。

LCMS(酸性QC法)Rt＝1.98min MS m/z342[MH]⁺

实施例8

3-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氧杂环丁烷-3-胺

将[3-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄酯(制备例11,311g,695mmol)溶解在甲醇(3.2L)中。添加5％钯碳E105R/W(EVONIK)(22g,7wt％)，并且在40℃、100psi下将反应氢化18小时。监测氢摄取，且表明反应在4小时后完成。将混合物冷却至室温，经过滤。将滤饼用甲醇(2×1L)洗涤，并且将滤液真空浓缩，得到固体。将固体溶解在乙酸乙酯(1L)中，并通过碳板过滤以移除痕量的钯。将溶液升温至50℃，并且添加庚烷(1L)。将溶液缓慢冷却，此时在40℃观察到结晶。在室温下，将混合物搅拌72小时。通过过滤收集固体，并用乙酸乙酯：庚烷(1:1,250mL)洗涤。将固体在40℃真空干燥18小时，得到呈结晶固体形式的题述化合物。

HPLC(超酸法)Rt＝1.996min。

实施例9

3-(1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基)氧杂环丁烷-3-胺

在0℃下，向2-甲基-N-[3-(1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-乙基)氧杂环丁烷-3-基]丙烷-2-磺酰胺(制备例9,0.320g,0.74mmol)于甲醇(4mL)中的溶液添加4M氯化氢的1,4-二氧杂环己烷(4mL)溶液，并且使反应搅拌2小时。向反应添加固体碳酸氢钠，然后添加碳酸氢钠饱和水溶液。将混合物用二氯甲烷萃取。经MgSO₄干燥有机层，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到题述化合物(0.243g,91％收率)。

LCMS(2min)Rt＝0.96min MS m/z328[MH]+

实施例10&11

3-[(1S)-1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基]氧杂环丁烷 -3-胺

和

3-[(1R)-1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基]氧杂环丁烷 -3-胺

将外消旋3-(1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基)氧杂环丁烷-3-胺(实施例9,0.243g,0.743mmol)溶解在乙醇(1mL)中。在由Daicel Chemical Industries提供的Chiralpak AD-H柱(250*,20mm i.d)上，在环境温度下，于碱性条件下，通过手性制备型HPLC分离对映异构体。使用18mL/min的流速，流动相A：庚烷，和B：IPA+0.1％二乙胺(v/v)。两个Agilent1200制备泵提供组成为20％B的流动相。运行时间为10分钟/0.1mL进样体积。

使用在220nm设定的Agilent1200多重波长UV吸光度检测器进行检测。

对映异构体1:Rt＝5.89min.>99.5％ee(58mg,24％)

对映异构体2:Rt＝8.42min.>99.5％ee(89mg,37％)

对映异构体1:¹HNMR(CDCl₃):δ1.35(d,3H),3.21(s,2H),3.64(q,1H),4.39(d,1H),4.43(d,1H),4.52(d,1H),4.66(d,1H),7.13-7.22(m,3H),7.75(br s,2H)。

对映异构体2:¹HNMR(CDCl₃):δ1.35(d,3H),3.21(s,2H),3.64(q,1H),4.39(d,1H),4.43(d,1H),4.52(d,1H),4.66(d,1H),7.13-7.22(m,3H),7.75(br s,2H)。

实施例12

3-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基)氧杂环丁烷-3-胺

将[3-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基)氧杂环丁烷-3-基]-氨基甲酸苄酯(制备例8,0.95g,2.13mmol)溶解在甲醇(20mL)中，并在室温和100psi下氢化。然后，经

过滤反应混合物，并且所得滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到呈固体形式的题述化合物(0.42g,63％)。

LCMS(2min)Rt＝0.75min。 MS m/z312[MH⁺],310[MH]^-

实施例13&14

3-[(1S)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基]氧杂环丁烷-3- 胺

和

3-[(1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基]氧杂环丁烷-3- 胺

将外消旋3-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基)氧杂环丁烷-3-胺(实施例12,0.410g,1.32mmol)溶解在乙醇(8.2mL)中。在由Daicel Chemical Industries提供的Chiralpak AD-H柱(250*,21.2mm i.d)上，在环境温度下，于碱性条件下，通过手性制备型HPLC分离对映异构体。使用18mL/min流速，流动相：70％庚烷+30％IPA+0.3％二乙胺(v/v)，由Agilent1200制备泵供给。每次运行使用1mL进样体积。

使用在220nm和254nm设定的Agilent1200多重波长UV吸光度检测器进行检测。

对映异构体1:Rt＝4.85min.>99.5％ee(144mg,35％)

对映异构体2:Rt＝5.89min.>97.6％ee(142mg,35％)

对映异构体1:¹HNMR(d₆-DMSO):δ1.25(m,3H),3.35(m,1H),4.23(m,1H),4.30(m,1H),4.43(m,2H),7.63(m,3H),7.90(m,2H)。

对映异构体2:¹HNMR(d₆-DMSO):δ1.25(m,3H),3.35(m,1H),4.23(m,1H),4.30(m,1H),4.43(m,2H),7.63(m,3H),7.90(m,2H)。

实施例15

3-(1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}丙基)氧杂环丁烷-3-胺

在0℃下，向2-甲基-N-[3-(1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-丙基)氧杂环丁烷-3-基]丙烷-2-磺酰胺(制备例10,0.450g,1.01mmol)于甲醇(5mL)中的溶液添加4M氯化氢的1,4-二氧杂环己烷(1mL)溶液，并且使反应搅拌4小时。向反应添加固体碳酸氢钠，然后添加碳酸氢钠饱和水溶液。将混合物用二氯甲烷萃取。经MgSO₄干燥有机层，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到题述化合物(0.154g,45％收率)。

¹HNMR(CDCl₃):δ1.0(t,3H),1.65(m,2H),3.4(m,1H),4.25(d,1H),4.45(m,2H),4.75(d,1H),7.2-7.3(m,4H),7.75(d,2H)。

LCMS(2min)Rt＝1.57min MS m/z342[MH]⁺,340[MH]^-

实施例16&17

3-[(1S)-1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}丙基]氧杂环丁烷 -3-胺

和

3-[(1R)-1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}丙基]氧杂环丁烷 -3-胺

将外消旋3-(1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}丙基)氧杂环丁烷-3-胺(实施例15,0.145g,1.01mmol)溶解在70％庚烷和30％IPA的混合物(3mL)中。在由Daicel Chemical Industries提供的Chiralpak AD-H柱(250*,20mm i.d)上，在环境温度下，于碱性条件下，通过手性制备型HPLC分离对映异构体。使用1mL/min流速和流动相：90％庚烷+10％IPA+0.1％二乙胺(v/v)，由Agilent515制备泵递送，历时20分钟运行时间。使用Agilent119UV吸光度检测器(UV)，然后依次是Polymer LabsPL-ELS2100检测器(ELSD)和Waters ZQ micromass质谱仪(MS)进行检测。

对映异构体1:Rt＝7.95min. MS m/z342[MH]⁺

对映异构体2:Rt＝10.39min. MS m/z342[MH]⁺

在由Daicel Chemical Industries提供的Chiralpak AD-H柱(250*,10mm i.d)上，在环境温度下，于碱性条件下，进行QC分析。使用1mL/min流速和流动相：80％庚烷+20％IPA+0.2％二乙胺(v/v)，历时10分钟运行时间。使用Agilent100检测器(DAD)，然后依次是Polymer LabsPL-ELS2100检测器(ELSD)和Waters ZQ micromass质谱仪(MS)进行检测。

对映异构体1:Rt＝4.58min。 MS m/z342[MH]⁺>99/5％ee

对映异构体2:Rt＝10.39min。 MS m/z342[MH]⁺>99/5％ee

制备例1

[3-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)四氢-2H-吡喃-3- 基]氨基甲酸苄酯

方法C

将乙酸铵(1.58g,20.5mmol)再悬浮于无水甲苯(10mL)中，并加热至100℃，直至完全溶解。向反应中添加2-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)-苯基]乙基(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸酯(制备例20,1.11g,2.046mmol)于无水甲苯(10mL)中的溶液。将温度提高至120℃，并将反应回流2.5小时。一旦冷却，将反应在二氯甲烷(3×5mL)和水(5mL)之间分配。通过相分离柱来分离有机层，并真空浓缩，得到油。通过硅胶柱色谱法(含0-50％乙酸乙酯的庚烷梯度洗脱)纯化该油，得到呈黄色油形式的题述化合物(0.48g,49％收率)。

¹HNMR(CDCl₃):δ1.45(m,2H),1.7(m,1H),2.2(m,1H),2.85(d,1H),3.35(m,3H),3.75(m,1H),3.85(m,1H),4.95(d,2H),5.05(d,1H),6.85(br s,1H),7.1(d,2H),7.3(m,5H),7.6(br m,2H)。

LCMS(2min)Rt＝1.30min MS m/z476[MH]⁺,474[MH]^-

制备例2

[3-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)四氢呋喃-3-基]氨基甲酸苄酯

方法D

将2-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-四氢呋喃-3-基)乙酸酯(制备例13,0.634g,1.317mmol)、乙酸铵(1.9g,25mmol)和分子筛

悬浮在无水甲苯(5mL)中，并加热至110℃，持续18小时。一旦冷却，将反应在二氯甲烷(3×5mL)和水(5mL)之间分配。通过相分离柱来分离有机层，并真空浓缩，得到油。经由2min LCMS分析知反应尚未完成，因此，将所述油、乙酸铵(1.5g,19mmol)和分子筛

放置在具有无水甲苯(5mL)的微波小瓶中，并在BiotageInitiator^TM微波炉中于150℃加热1小时。一旦冷却，将反应在二氯甲烷(3×5mL)和水(5mL)之间分配。通过相分离柱来分离有机层，并真空浓缩，得到油。通过硅胶柱色谱法(含0-100％乙酸乙酯的庚烷梯度洗脱)纯化油，得到呈黄色油形式的题述化合物(0.132g,22％收率)。

LCMS(2min)Rt＝1.30min MS m/z462[MH]⁺,460[MH]^-

通过与上文制备例1和2所述方法C和D类似的方法制备以下制备例3至8。除非另有标注，否则制备细节如所提及的方法所述。

制备例3

(3-{[4-(4-氯-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}氧杂环丁烷-3-基)氨基甲酸苄酯

通过方法C，使用2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基(3-{[(苄氧基)-羰基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)乙酸酯(制备例12,0.488g,1.13mmol)进行制备。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。经MgSO₄干燥有机层，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到题述化合物(0.297g,64％收率)。

LCMS(2min)Rt＝1.25min MS m/z412[MH]+

制备例4

[4-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)四氢-2H-吡喃-4- 基]氨基甲酸叔丁酯

通过方法D，使用2-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基{4-[(叔丁氧羰基)氨基]四氢-2H-吡喃-4-基}乙酸酯(制备例19,0.485g,1.051mmol)进行制备。通过硅胶柱色谱法(含0-100％乙酸乙酯+3％三乙胺(v/v)的庚烷梯度洗脱)纯化残留物，得到呈黄色油形式的题述化合物(0.166g,36％收率)。

LCMS(2min)Rt＝1.25min MS m/z442[MH]⁺,440[MH]^-

制备例5

[3-({4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸苄酯

通过方法C，使用2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基(3-{[(苄氧基)-羰基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)乙酸酯(制备例14,0.510g,1.13mmol)进行制备。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。经MgSO₄干燥有机层，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到题述化合物(0.273g,56％收率)。

LCMS(2min)Rt＝1.32min MS m/z432[MH]⁺

制备例6

[3-({4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氧杂环丁烷-3-基] 氨基甲酸苄酯

通过方法C，使用2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基(3-{[(苄氧基)-羰基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)乙酸酯(制备例15,0.508g,1.13mmol)进行制备。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。经MgSO₄干燥有机层，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到题述化合物(0.269g,56％收率)。

LCMS(2min)Rt＝1.13min MS m/z430[MH]⁺

制备例7

[3-({4-[4-(五氟-λ ⁶ -硫烷基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氧杂环丁烷-3- 基]氨基甲酸苄酯

通过方法C，使用2-氧代-2-[4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基]乙基(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)乙酸酯(制备例18,0.9g,1.77mmol)进行制备。将反应回流18小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。经MgSO₄干燥有机层，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到题述化合物(0.227g,26％收率)。

¹HNMR(CDCl₃):δ3.50(s,2H),4.70(d,2H),4.85(d,2H),5.10(s,2H),5.80(br s,1H),7.3-7.45(m,8H),7.65-7.8(m,3H)。

LCMS(2min)Rt＝1.44min MS m/z490[MH]⁺,512[MNa]⁺,488[MH]^-

制备例8

[3-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基)氧杂环丁烷-3-基] 氨基甲酸苄酯

通过方法C，使用2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基2-(3-{[(苄氧基)-羰基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)丙酸酯(制备例22,2.15g,4.62mmol)进行制备。将反应回流12小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。经MgSO₄干燥有机层，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到题述化合物(0.983g,48％收率)。

LCMS(2min)Rt＝0.97min。 MS m/z446[MH]⁺,444[MH]^-

制备例9

2-甲基-N-[3-(1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基)氧杂环丁烷-3-基]丙烷-2-亚磺酰胺

将2-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基2-{3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]氧杂环丁烷-3-基}-丙酸酯(制备例16,1.4g,3.10mmol)和乙酸铵(2.44g,31.0mmol)在130℃于甲苯(40mL)中回流18小时。一旦冷却，添加水，并且混合物用乙酸乙酯萃取。经MgSO₄干燥有机层，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到题述化合物(0.323g,24％收率)。

LCMS(2min)Rt＝1.40min MS m/z432[MH]⁺,430[MH]^-

制备例10

2-甲基-N-[3-(1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}丙基)氧杂环丁烷-3-基]丙烷-2-亚磺酰胺

将2-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基2-{3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]氧杂环丁烷-3-基}-丁酸酯(制备例17,3.4g,7.3mmol)和乙酸铵(5.74g,73.0mmol)在130℃于甲苯(40mL)中回流18小时。一旦冷却，添加水，并且混合物用乙酸乙酯萃取。经MgSO₄干燥有机层，然后真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到题述化合物(2.527g,78％收率)。

LCMS(2min)Rt＝1.52min MS m/z446[MH]⁺,444[MH]^-

LCMS(6min酸性)Rt＝2.30min MS m/z446[MH]⁺,444[MH]^-

制备例11

[3-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氧杂环丁烷-3-基] 氨基甲酸苄酯

将乙酸铵(1.22Kg,15mol)在甲苯(12L)中搅拌，并加热至100℃，持续30分钟，直至固体熔化。迅速添加2-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)-苯基]乙基(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)乙酸酯(制备例21,700g,1.5mol)于甲苯(2L)中的溶液，并且将温度提升至130℃，且在剧烈回流下加热4小时。将反应冷却至室温，添加水(4L)，并将混合物搅拌10分钟，然后使其静置2小时。分离有机层，并真空浓缩，得到稠的橙色油。添加二氯甲烷(5L)，并将溶液通过在旋转器上缓慢旋转而轻轻搅动72小时。然后，观察到白色沉淀物。将溶液体积真空降低至1L，并将混合物经过

过滤。用二氯甲烷(2L)洗涤凝胶状固体，并将滤液真空浓缩，得到深橙色流动油。将该油通过硅胶柱色谱法纯化，用叔丁基甲醚洗脱，得到呈浅橙色油形式的题述化合物(311g,46％收率)。

HPLC(超酸法)Rt＝2.532min。

制备例12

2-(4-氯-3-甲基苯基)-2-氧代乙基(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)乙酸酯

方法E

将(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)乙酸(制备例25,0.3g,1.13mmol)、2-溴-1-(4-氯-3-甲基苯基)乙酮(0.294g,1.19mmol)和碳酸铯(0.553g,1.70mmol)在室温下，在乙腈(10mL)中搅拌2小时。将反应真空浓缩，并在乙酸乙酯和水之间分配。经MgSO₄干燥有机层，并真空浓缩，得到题述化合物，其不经纯化而用于下一步。

LCMS(2min)Rt＝1.70min MS m/z432[MH]⁺,454[MNa]⁺,430[MH]^-

制备例13

2-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}四氢呋喃-3-基)乙酸酯

方法F

将(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}四氢呋喃-3-基)乙酸(制备例24,0.311g,1.11mmol)和三乙胺(0.233mL,1.67mmol)在丙酮(4mL)中搅拌。添加2-溴-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-乙酮(0.315g,1.11mmol)于丙酮(4mL)中的溶液，并将反应加热至50℃，持续1小时。观察到迅速形成白色沉淀物。将反应在二氯甲烷和水之间分配。通过相分离柱分离有机层，并真空浓缩，得到呈油形式的题述化合物，其不经纯化而用于下一步(0.634g,118％收率)。

LCMS(2min)Rt＝1.73min MS m/z482[MH]⁺,504[MNa]⁺,480[MH]^-

通过与上文制备例12和13所述方法E和F类似的方法制备以下制备例14至20。除非另有标注，否则制备细节如所提及的方法所述。

制备例14

2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)乙酸酯

通过方法E，使用(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)乙酸(制备例25,0.3g,1.13mmol)和2-溴-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮(0.317g,1.19mmol)进行制备，得到题述化合物。

LCMS(2min)Rt＝1.68min MS m/z452[MH]⁺,474[MNa]⁺,450[MH]^-

制备例15

2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)乙酸酯

通过方法E，使用(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)乙酸(制备例25,0.3g,1.13mmol)和2-溴-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙酮(0.315g,1.19mmol)进行制备，得到题述化合物。

LCMS(2min)Rt＝1.63min MS m/z472[MNa]⁺,448[MH]^-

制备例16

2-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基2-{3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基] 氧杂环丁烷-3-基}丙酸酯

通过方法E，使用2-{3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]氧杂环丁烷-3-基}丙酸(制备例26,1.18g,4.733mmol)和2-溴-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-乙酮(1.47g,5.21mmol)进行制备。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到题述化合物(1.413g,66％收率)。

LCMS(2min)Rt＝1.65min MS m/z452[MH]⁺,474[MNa]⁺,450[MH]^-

制备例17

2-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基2-{3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基] 氧杂环丁烷-3-基}丁酸酯

通过方法E，使用2-{3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]氧杂环丁烷-3-基}-丁酸(制备例27,2.658g,10.1mmol)和2-溴-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-乙酮(3.14g,11.1mmol)进行制备。将反应在室温搅拌3小时。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到题述化合物(3.435g,73％收率)。

LCMS(2min)Rt＝1.68min MS m/z466[MH]⁺,464[MH]^-

制备例18

2-氧代-2-[4-(五氟-λ ⁶ -硫烷基)苯基]乙基(3-{[(苄氧基)羰基]-氨基} 氧杂环丁烷-3-基)乙酸酯

通过方法E，使用(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)乙酸(制备例25,0.647g,2.44mmol)和2-溴-1-[4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基]-乙酮(制备例40,0.793g,2.44mmol)进行制备，得到题述化合物。

LCMS(2min)Rt＝1.74min MS m/z510[MH]⁺,532[MNa]⁺

制备例19

2-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基{4-[(叔丁氧羰基)氨基]四氢 -2H-吡喃-4-基}乙酸酯

通过方法F，使用{4-[(叔丁氧羰基)氨基]四氢-2H-吡喃-4-基}乙酸(0.259g,1.00mmol)和2-溴-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-乙酮(0.283g,1.00mmol)进行制备。将反应在50℃搅拌50分钟。将残留物作为粗制油分离，其经结晶得到呈固体形式的题述化合物(0.485g,105％收率)。

LCMS(2min)Rt＝1.73min MS m/z484[MNa]⁺,460[MH]^-

制备例20

2-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}四氢 -2H-吡喃-3-基)乙酸酯

通过方法F，使用(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸(制备例23,0.6g,2.05mmol)和2-溴-1-[4-(三氟甲氧基)-苯基]乙酮(0.579g,0.205mmol)进行制备。将反应在50℃搅拌1.5小时。

LCMS(2min)Rt＝1.75min MS m/z496,[MH]⁺,518[MNa]⁺,494[MH]^-

制备例21

2-氧代-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)乙酸酯

将(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)乙酸(制备例25,1.011Kg,3.812mol)在乙酸乙酯(8L)中搅拌。添加2-溴-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-乙酮(1.08Kg,3.81mol)，然后添加三乙胺(585mL,4.19mol)。反应最初全部溶解，但是随后便观察到沉淀物。用水(2×4L)洗涤反应，然后真空浓缩，得到呈流动橙色油形式的题述化合物(1.903Kg,107％,含残留的乙酸乙酯)。

HPLC(超酸法)Rt＝3.290min。

制备例22

2-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)丙酸酯

将2-(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)丙酸(制备例28,1.5g,5.37mmol)和三乙胺(1.12mL,8.06mmol)在乙酸乙酯(50mL)中搅拌。添加2-溴-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.51g,5.64mmol)，并且将反应在室温搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用盐水洗涤。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到呈油形式的题述化合物(2.19g,88％)。

¹HNMR(CDCl₃):δ1.43(m,3H),3.40(m,1H),4.70(m,2H),4.80(m,1H),4.90(m,1H),5.10(m,2H),5.35(m,2H),6.05(br s,1H),7.35(m,5H),7.80(m,2H),8.00(m,2H)。

制备例23

(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸

方法G

将(3-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸乙酯(制备例32,1.33g,7.109mmol)、氯甲酸苄酯(1.53g,8.53mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.72mL,21.3mmol)在室温下于无水乙腈(30mL)中搅拌18小时。将反应真空浓缩，然后在乙酸乙酯和水之间分配。经MgSO₄干燥有机层，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，用庚烷：乙酸乙酯：甲醇(100:0:0–0:90:10)洗脱。然后，将分离的油溶解在甲醇(10mL)和1M氢氧化钠水溶液(10mL)中，并加热至75℃，持续18小时。真空除去甲醇，并将混合物在二氯甲烷(10mL)和水之间分配。用2M盐酸水溶液酸化水层，并用二氯甲烷(4×10mL)萃取。有机层经MgSO₄干燥，得到呈油形式的题述化合物(0.6g,2步收率29％)。

¹HNMR(CDCl₃):δ1.5-1.6(m,1H),1.6-1.7(m,1H),1.7-1.8(m,1H),2.3(m,1H),2.7(br m,1H),3.0(br m,1H),3.5-3.6(m,2H),3.8(m,1H),3.9(d,1H),5.1(s,2H),7.35-7.40(m,5H)。

LCMS(2min)Rt＝1.34min MS m/z292[MH]^-,316[MNa]⁺

通过与上文制备例23所述的方法G类似的方法制备以下制备例24。除非另有标注，否则制备细节如所提及的方法所述。

制备例24

(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}四氢呋喃-3-基)乙酸

通过方法G，使用(3-氨基四氢呋喃-3-基)乙酸乙酯(制备例31,1.43g,8.25mmol)进行制备，得到呈油形式的题述化合物(0.311g,2步收率14％)。

LCMS(2min)Rt＝1.26min MS m/z278[MH]^-,302[MNa]⁺

制备例25

(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)乙酸

搅拌叔丁基甲醚(2.5L)和碳酸钠水溶液(750g于2.2L水中，7.07mol)。向反应添加(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(制备例30,875g,5.5mol)，然后再添加叔丁基甲醚(2.5L)。将反应冷却至5℃，并以可控方式添加氯甲酸苄酯(1.21Kg,7.09mol)以保持温度低于20℃。观察到沉淀物，由此再添加水(5L)和叔丁基甲醚(1.5L)以溶解反应混合物。分离该二元化合物。用2M氢氧化钠水溶液(3.5L)碱化有机层，并剧烈搅拌18小时。分离水层，并用水(1.5L)洗涤残留的有机层。将水层合并并冷却至15℃。添加乙酸异丙酯(5L)，然后可控地添加6M盐酸水溶液(1.2L)，保持温度低于17℃。将反应搅拌30分钟。在反应器中结晶出固体，因此将其溶解在乙酸乙酯和甲醇的混合物(约20L)中。将溶液在室温搅拌18小时。真空浓缩反应，得到固体物质。添加乙酸乙酯(5L)并真空浓缩。再添加乙酸乙酯(5L)，并将浆液加热至回流，从而得到橙色溶液。将溶液冷却至50℃，并且添加庚烷(2.5L)。观察到稠浆液，将其在室温下搅拌18小时。过滤固体并在烧结机上干燥3小时，然后在40℃真空干燥18小时，得到呈白色结晶固体形式的题述化合物(1.07Kg,73％收率)。

¹HNMR(CDCl₃):δ3.1(m,2H),4.6(m,2H),4.7(m,2H),5.1(m,2H),7.2-7.4(m,5H)。

制备例26

2-{3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]氧杂环丁烷-3-基}丙酸

将2-{3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]氧杂环丁烷-3-基}丙酸甲酯(制备例33,1.25g,4.746mmol)在室温下于甲醇(15mL)和1M氢氧化钠水溶液(15mL)中搅拌3小时。将反应真空浓缩，并在乙醚和水之间分配。用硫酸氢钾将水层pH调节至pH3，并用二氯甲烷萃取。经MgSO₄干燥有机层，并真空浓缩，得到题述化合物，其不经纯化而用于下一步。

制备例27

2-{3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]氧杂环丁烷-3-基}丁酸

将2-{3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]氧杂环丁烷-3-基}丁酸甲酯(制备例35,2.89g,10.42mmol)在室温下于甲醇(30mL)和1M氢氧化钠水溶液(30mL)中搅拌18小时。将反应真空浓缩，并在乙醚和水之间分配。用硫酸氢钾将水层pH调节至pH3，并用二氯甲烷萃取。经MgSO₄干燥有机层，并真空浓缩，得到题述化合物，其不经纯化而用于下一步。

制备例28

2-(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)丙酸

将2-(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)丙酸乙酯(制备例29,43g,140mmol)在室温下于甲醇(200mL)和1M氢氧化钠水溶液(200mL)中搅拌18小时。将反应真空浓缩，并在乙醚和水之间分配。用硫酸氢钾将水层pH调节至pH3，并用二氯甲烷萃取。经MgSO₄干燥有机层，并真空浓缩，得到题述化合物，其不经纯化而用于下一步。

制备例29

2-(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)丙酸乙酯

在0℃下，向2-{3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]氧杂环丁烷-3-基}丙酸乙酯(制备例34,40g,140mmol)于甲醇(400mL)中的溶液添加4M氯化氢于1,4-二氧杂环己烷中的溶液(72mL)。在2小时之后，滴加4M氢氧化钠水溶液(400mL)，直至达到pH7，同时将温度保持在0℃。真空除去甲醇。在0℃下，将所得溶液与四氢呋喃(150mL)和1M碳酸氢钠水溶液(180mL)一起搅拌。添加氯甲酸苄酯(33.7g,187mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌18小时。真空除去有机物，并用二氯甲烷萃取所得溶液。经MgSO₄干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到题述化合物。

制备例30

(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯

将氧杂环丁烷-3-亚基乙酸乙酯(制备例38,781g,5.49mol)溶解在2M氨的乙醇(8.24L)溶液中，并在高压容器(bomb)中加热至100℃，持续5小时。真空浓缩反应，得到呈流动油形式的题述化合物(750g,100％收率)。

¹HNMR(CDCl₃):δ1.25(t,3H),2.0(br s,2H),2.85(s,2H),4.2(q,2H),4.5(d,2H),4.55(d,2H)。

制备例31

(3-氨基四氢呋喃-3-基)乙酸乙酯

在微波小瓶中，将(2Z)-二氢呋喃-3(2H)-亚基乙酸乙酯(制备例36,1.29g,8.25mmol)在1,4-二氧杂环己烷(7mL)中搅拌。添加7M氨于甲醇(5mL)中的溶液，并将反应在Biotage Initiator^TM微波炉中于150℃加热4小时。真空浓缩反应，但随后认为反应未完成。添加7M氨于甲醇(7mL)中的溶液，并将反应在微波炉中于150℃再次加热3小时。添加另一部分7M氨的甲醇(3mL)溶液，并且将反应再加热2小时。真空浓缩反应，得到题述化合物连同甲酯(其中已发生酯交换作用)。该物质不经进一步纯化而用于下一步。

制备例32

(3-氨基四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸乙酯

在微波小瓶中，将(2Z)-二氢-2H-吡喃-3(4H)-亚基乙酸乙酯(制备例37,1.21g,7.11mmol)在1,4-二氧杂环己烷(7mL)中搅拌。添加7M氨于甲醇(5mL)中的溶液，并将反应在Biotage Initiator^TM微波炉中于150℃加热3小时。添加另外的7M氨于甲醇(2mL)中的溶液，并将反应在微波炉中于150℃再加热2小时。真空浓缩反应，并将残留物溶解在另一部分的7M氨的甲醇(10mL)溶液中，并在微波炉中于150℃再加热5小时。真空浓缩反应，得到题述化合物连同甲酯(其中已发生酯交换作用)。该物质不经进一步纯化而用于下一步。

制备例33

2-{3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]氧杂环丁烷-3-基}丙酸甲酯

将丙酸甲酯(2.71g,30.8mmol)溶解在无水THF(90mL)中，并在氮气下冷却至-78℃。滴加LDA(于THF中的2M溶液,15mL,30mmol)。在-78℃下1小时后，添加2-甲基-N-氧杂环丁烷-3-亚基丙烷-2-亚磺酰胺(制备例39,1.35g,7.703mmol)于无水THF(10mL)中的溶液。将反应逐渐升温至室温，并搅拌18小时。用氯化钠饱和水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。经MgSO₄干燥有机层，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到题述化合物(1.276g,63％收率)。

¹HNMR(CDCl₃):δ1.25(s,9H),1.3-1.4(m,3H),3.25(m,1H),3.7(m,3H),4.2(br s,0.4H),4.45(br s,0.6H),4.55(m,1.1H),4.6(m,0.9H),4.75(d,0.6H),4.85-5.0(m,1.4H)。

制备例34

2-{3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]氧杂环丁烷-3-基}丙酸乙酯

将N,N-二异丙胺(78g,770mmol)溶解在无水THF(200mL)中，并在氮气下冷却至-78℃。滴加丁基锂(于己烷中的2.5M溶液,297mL,743mmol)。从冷却浴移除反应，保持30分钟，然后再冷却至-78℃。滴加丙酸乙酯(72.8g,713mmol)于无水THF(200mL)中的溶液，并且使反应在室温搅拌1小时。将反应再次冷却至-78℃，并滴加2-甲基-N-氧杂环丁烷-3-亚基丙烷-2-亚磺酰胺(制备例39,50g,285mmol)于无水THF(200mL)中的溶液。将反应在-40℃至-60℃搅拌4小时，然后用氯化铵饱和水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。经MgSO₄干燥有机层，并真空浓缩。硅胶柱层析法(乙酸乙酯洗脱)的纯化是不成功的。获得呈黄色油形式的题述化合物(40g,51％收率)，并不经进一步纯化而使用。

制备例35

2-{3-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]氧杂环丁烷-3-基}丁酸甲酯

将丁酸甲酯(5.67g,55.5mmol)溶解在无水THF(100mL)中，并在氮气下冷却至-78℃。滴加LDA(于THF中的2M溶液,27.1mL,54.2mmol)。在-78℃下1小时后，添加2-甲基-N-氧杂环丁烷-3-亚基丙烷-2-亚磺酰胺(制备例39,2.43g,13.88mmol)于无水THF(10mL)中的溶液。将反应逐渐升温至室温，并搅拌18小时。用氯化铵饱和水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取。经MgSO₄干燥有机层，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到题述化合物(2.89g,75％收率)。

¹HNMR(CDCl₃):δ1.00(m,3H),1.25(s,9H),1.6-2.0(m,2H),3.0(m,1H),3.7(m,3H),4.3(br s,0.5H),4.50(m,1H),4.55(br s,0.5H),4.6(m,0.5H),4.65(m,1H),4.9(m,0.5H),4.95(m,1H)。

制备例36

(2Z)-二氢呋喃-3(2H)-亚基乙酸乙酯

方法H

将氢化钠(60％于油中的分散体,0.65g,16.3mmol)在氮气下冷却至0℃，然后添加无水THF(20mL)。历时40分钟缓慢添加磷酰乙酸三乙酯(3mL,15.1mmol)以控制气体逸出。添加3-氧代-四氢呋喃(1g,11.62mmol)于无水THF(2mL)中的溶液，并且将反应逐渐升温至室温，并搅拌18小时。真空浓缩反应，并且残留物在乙酸乙酯(3×50mL)和水(30mL)之间分配。经MgSO₄干燥有机层，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(含0-50％乙酸乙酯的庚烷梯度洗脱)纯化残留物，得到呈油形式的题述化合物(1.29g,71％收率)。

¹HNMR(CDCl₃):δ1.3(m,3H),2.7(m,1H),3.05(m,0.7H),3.2(m,0.3H),3.9(t,1H),3.95(t,0.7H),4.15(m,2H),4.4(m,0.7H),4.6-4.7(m,0.6H),4.75(m,1H),5.7-5.85(m,1H)。

LCMS(2min)Rt＝1.23min MS m/z157[MH]⁺

通过与上文制备例36所述的方法H类似的方法制备以下制备例37。除非另有标注，否则制备细节如所提及的方法所述。

制备例37

(2Z)-二氢-2H-吡喃-3(4H)-亚基乙酸乙酯

通过方法H，使用二氢吡喃-3-酮(1g,9.99mmol)进行制备，得到呈油形式的题述化合物(1.214g,71％收率)。

¹HNMR(CDCl₃):δ1.25(m,3H),1.8(m,2H),2.2(m,1H),3.0(m,1H),3.75(m,2H),4.0(s,1H),4.1(m,2H),4.7(s,1H),5.65(m,1H)。

LCMS(2min)Rt＝1.33min MS m/z171[MH]⁺

可以使用文献操作Tet.,2004,60,46,10411来制备二氢吡喃-3-酮。

制备例38

氧杂环丁烷-3-亚基乙酸乙酯

在0℃下，向(乙氧羰基亚甲基)三苯基膦烷(1.95Kg,5.61mol)于二氯甲烷(4L)中的溶液历时1小时添加3-氧杂环丁酮(3-oxetanone，400g,5.55mol)于二氯甲烷(2L)中的溶液，保持温度低于10℃。将反应逐渐升温至室温，并搅拌1.5小时。将反应升温至30℃，并真空移除二氯甲烷(约4L)。添加庚烷(5L)，并将混合物在真空下再蒸馏1小时。再添加庚烷(2.5L)，将温度提升至50℃，并将反应在真空下再持续蒸馏2小时。将混合物冷却至0℃，并在大气压下老化1小时。通过过滤收集固体，并用庚烷(2×2.5L)洗涤。真空浓缩浅黄色滤液，得到呈浅黄色流动液体形式的题述化合物(757g,96％收率)。

¹HNMR(CDCl₃):δ1.25(t,3H),4.2(q,2H),5.3(m,2H),5.5(m,2H),5.65(m,1H)。

制备例39

2-甲基-N-氧杂环丁烷-3-亚基丙烷-2-亚磺酰胺

在40℃下，将3-氧杂环丁酮(3g,41.63mmol)、叔丁基亚磺酰胺(5.55g,45.8mmol)和乙氧基肽(IV)(13.5mL,62.4mmol)于THF(200mL)中搅拌72小时。将混合物冷却至室温并倒入迅速搅拌的饱和氯化钠水溶液(200mL)中。通过

过滤所得悬浮液，并用乙酸乙酯洗涤滤饼。分离有机层并用盐水洗涤，然后经MgSO₄干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到油形式的题述化合物(1.37g,19％收率)。

¹HNMR(CDCl₃):δ1.3(s,9H),5.4-5.5(m,2H),5.65(m,1H),5.8(m,1H)。

制备例40

2-溴-1-[4-(五氟-λ ⁶ -硫烷基)苯基]乙酮

在0℃下，向1-[4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基]乙酮(制备例41,0.6g,2.44mmol)于THF(20mL)中的溶液添加三甲基苯基三溴化铵(0.962g,2.56mmol)。在0℃搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应。用乙酸乙酯萃取反应并经MgSO₄干燥，然后真空浓缩，得到题述化合物，其不经进一步纯化而使用。

制备例41

1-[4-(五氟-λ ⁶ -硫烷基)苯基]乙酮

在0℃下，向N-甲氧基-N-甲基-4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯甲酰胺(制备例42,3.0g,10.3mmol)于THF(100mL)中的溶液滴加甲基锂(1.5M溶液,10.3mL,15.5mmol)。将反应在0℃搅拌2小时，然后用乙酸铵饱和水溶液萃取。用乙酸乙酯萃取反应并经MgSO₄干燥，然后真空浓缩，得到题述化合物，其不经进一步纯化而使用。

¹HNMR(CDCl₃):δ2.65(s,3H),7.9(d,2H),8.05(d,2H)。

制备例42

N-甲氧基-N-甲基-4-(五氟-λ ⁶ -硫烷基)苯甲酰胺

在室温下，将4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯甲酰氯(1.00g,3.751mmol)、O,N-二甲基-羟基胺盐酸盐(0.402g,4.13mmol)和三乙胺(0.835g,8.25mmol)于二氯甲烷中搅拌2小时。真空浓缩反应并添加乙醚。通过过滤收集固体，并通过硅胶柱色谱法来纯化，得到呈固体形式的题述化合物(0.557g,51％收率)。

LCMS(2min)Rt＝1.56min MS m/z292[MH]⁺

¹HNMR(CDCl₃):δ3.4(s,3H),3.55(s,3H),7.8(m,4H)。

测定方法

使用下述测定，可以测量式(I)的咪唑衍生物抑制Na_V1.8通道的能力。

根据制造商的说明，保持购自Millipore(Millipore Corp.,Billerica,MA01821)的用hNav1.8稳定转染的HEK细胞。为了电生理学研究，通过短暂的胰蛋白酶化从培养烧瓶移除细胞，并以低密度再涂板到玻璃盖玻片上。细胞通常在涂板之后24-72小时内用于电生理学实验。

电生理学记录

将包含表达hNav1.8的HEK细胞的盖玻片放置在倒置显微镜的台上的浴中，并用具有以下组成的细胞外溶液灌注(约1mL/min)：138mMNaCI，2mM CaCl₂，5.4mM KCl，1mM MgCl₂，10mM葡萄糖和10mMHEPES，用NaOH调节至pH7.4。用具有以下组成的细胞内溶液填充吸量管：135mM CsF，5mM CsCl，2mM MgCl₂，10mM EGTA，10mM HEPES，用NaoH调节至pH7.3，并且具有1-2兆欧的电阻。细胞外和细胞内溶液的渗透克分子浓度分别为300mOsm/kg和295mOsm/kg。使用AXOPATCH200B放大器和PCLAMP软件(Axon Instruments,Burlingame,CA)在室温下(22-24℃)进行所有的记录。

使用膜片钳技术全细胞模式(Hamill et al.,1981)测量HEK细胞中的hNav1.8电流。未补偿串联电阻通常是2-5兆欧，且常规实现>85％的串联电阻补偿。因此，电压误差是可忽略的，并且不施用修正。在20-50KHz下获得电流记录并在5-10KHz下过滤。

在Hoffman对比旋光器件下观察用hNav1.8稳定转染的HEK细胞并将其放置在喷出对照或含化合物的细胞外溶液的一排供水管之前。将所有化合物溶解在二甲基亚砜中以制备10mM储备溶液，然后将其在细胞外溶液中稀释以获得所期望的最终浓度。发现二甲基亚砜的最终浓度(≤0.3％二甲基亚砜)对hNav1.8钠电流没有显著影响。

通过从负保持电压施加一系列去极化前置脉冲(10mV增量为8sec长)来测定失活的电压依赖性。然后，使电压立即阶跃(step)至0mV以评定钠电流的量级。将在0mV引出的电流绘图成前置脉冲电压的函数以使得能够评估50％通道失活时的电压(失活中点或V_1/2)。通过20msec电压阶跃至0mV来活化通道，然后8秒调节前置脉冲以经验地测定V_1/2，从而测试化合物抑制hNav1.8钠通道的能力。通过在施用受试化合物之前和之后的电流振幅差来测定化合物效应(％抑制)。为了便于比较，通过以下方程从单点电生理学数据来计算“评估的IC-50”值，(受试浓度,uM)×(100-％抑制/％抑制)。从计算中排除<20％和>80％的抑制值。

在一些情况中，用PatchXpress7000硬件及相关软件(MolecularDevices Corp)进行电生理学测定。所有测定缓冲液和溶液与上述常规全细胞电压钳实验中使用的那些相同。hNav1.8细胞如上生长至50％–80％汇合并通过胰蛋白酶化获得。洗涤胰蛋白酶化细胞并以1x10⁶个细胞/mL浓度再悬浮在细胞外缓冲液中。PatchXpress的机载液体处理设施用于分配细胞和施用受试化合物。失活的电压中点的测定如常规全细胞记录所述。然后，将细胞电压-箝位(voltage-clamped)到经验测定的V_1/2，并且通过20msec电压阶跃至0mV来活化电流。

上文例示的式I化合物的评估的IC₅₀值如下。

实施例编号	Na_V1.8EIC₅₀(μM)	实施例编号	Na_V1.8EIC₅₀(μM)
				1	0.19	10	0.0033
2	0.36	11	0.009
				3	0.26	12	0.0097
4	0.36	13	0.0078
				5	0.48	14	0.051
6	0.92	15	0.011
				7	0.40	16	0.032
8	0.057	17	0.075
				9	0.026

在对受试化合物进行产生多组数据的重复实验的情况中，所提供的数据表示所有重复实验的平均值。

Claims

1.式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐，

其中：

R¹和R²连同它们所连接的碳一起形成4-至7-元环，其中：

所述环的一个成员是O；并且

R⁴选自-CF₃、-OCF₃、-OCHF₂、Cl和-SF₅；

R⁵选自H和-CH₃；并且

R⁶和R⁷独立地选自H、CH₃-、-OH、-OCH₃、F、-NH₂、NHCH₃和-N(CH₃)₂。

2.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐，其中：

R¹和R²连同它们所连接的碳一起形成下式的4-至7-元环

其中m是1、2或3且n是1或2。

3.如权利要求2所述的式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐，其中m是1且n是1。

4.如前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐，其中：

R³选自H、甲基、乙基、正丙基和异丙基。

5.如前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐，其中：

R⁵是H。

6.如前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐，所述化合物选自：

3-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)四氢-2H-吡喃-3-胺，

3-{[4-(4-氯-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}氧杂环丁烷-3-胺，

3-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)四氢呋喃-3-胺，

3-({4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氧杂环丁烷-3-胺，

3-({4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氧杂环丁烷-3-胺，

3-({4-[4-(五氟-λ⁶-硫烷基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氧杂环丁烷-3-胺，

4-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)四氢-2H-吡喃-4-胺，

3-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)氧杂环丁烷-3-胺，

3-(1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基)氧杂环丁烷-3-胺，

3-[(1S)-1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基]氧杂环丁烷-3-胺，

3-[(1R)-1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基]氧杂环丁烷-3-胺，

3-(1-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基)氧杂环丁烷-3-胺，

3-[(1S)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基]氧杂环丁烷-3-胺，

3-[(1R)-1-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}乙基]氧杂环丁烷-3-胺，

3-(1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}丙基)氧杂环丁烷-3-胺，

3-(1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}丙基)氧杂环丁烷-3-胺，以及

3-(1-{4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}丙基)氧杂环丁烷-3-胺。

7.如权利要求1至6中任一项所述的式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐，其用作药物。

8.如权利要求1至6中任一项所述的式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐，其用于治疗疼痛。

9.药物组合物，其包含如权利要求1至6中任一项所定义的式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐。

10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述组合物适于局部给药。

11.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述组合物适于眼部给药。

12.如权利要求9所述的药物组合物，其还包含一种或多种其他治疗剂。

13.如权利要求1至6中任一项所定义的式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。

14.用于治疗Na_V1.8抑制剂的适应症的方法，其包括向需要此类治疗的个体给药治疗有效量的如权利要求1至6中任一项所定义的式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐。

15.用于治疗疼痛的方法，其包括向需要此类治疗的个体给药治疗有效量的如权利要求1至6中任一项所定义的式(I)的化合物或其互变异构体、或者所述化合物或互变异构体的药学可接受的盐。