JP2013532186A - 化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、スルホンアミド誘導体に、医学におけるそれらの使用に、それらを含有する組成物に、それらの調製のためのプロセスに、およびそのようなプロセスにおいて用いられる中間体に関する。より詳細には、本発明は式１０（Ｉ）：（Ｉ）の新規スルホンアミドＮａｖ１．７阻害薬またはその医薬的に許容できる塩に関し、ここでZ、R1、R2、R3、R4およびR5は本記述において定義した通りである。Ｎａｖ１．７阻害薬は、広い範囲の障害、特に痛みの処置において有用である可能性がある。
【選択図】なし

Description

本発明は、スルホンアミド誘導体に、医学におけるそれらの使用に、それらを含有する組成物に、それらの調製のためのプロセスに、およびそのようなプロセスにおいて用いられる中間体に関する。
電位開口型ナトリウムチャンネルは、筋肉の筋細胞ならびに中枢および末梢神経系のニューロンを含む全ての興奮性細胞にある。神経細胞において、ナトリウムチャンネルは主に活動電位の急速な上昇行程（ｕｐｓｔｒｏｋｅ）を生じる原因である。この様に、ナトリウムチャンネルは神経系における電気シグナルの開始および伝播に不可欠である。従って、ナトリウムチャンネルの適当および適切な機能はニューロンの正常な機能に必要である。結果として、異常なナトリウムチャンネルの機能は、てんかん(Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004))、不整脈(Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002))、筋緊張症(Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000))、および痛み(Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004))を含む様々な医学的障害の基礎となっていると考えられる(遺伝性イオンチャンネル障害の全般的な総説に関してHubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002)を参照)。
現在、電位開口型ナトリウムチャンネル（ＶＧＳＣ）アルファサブユニットのファミリーの少なくとも９種類の既知のメンバーが存在する。このファミリーに関する名前には、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘ、およびＮａｖｘ．ｘが含まれる。ＶＧＳＣファミリーは系統学的にＮａｖ１．ｘ（ＳＣＮ６Ａ以外の全部）およびＮａｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）の２つのサブファミリーに分けられる。そのＮａｖ１．ｘサブファミリーは、テトロドトキシンによる遮断に感受性であるグループ（ＴＴＸ−感受性またはＴＴＸ−ｓ）およびテトロドトキシンによる遮断に抵抗性であるグループ（ＴＴＸ−抵抗性またはＴＴＸ−ｒ）という２つのグループに機能的に細分することができる。
Ｎａｖ１．７（ＰＮ１、ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣはテトロドトキシンによる遮断に感受性であり、末梢の交感神経ニューロンおよび感覚ニューロンにおいて優先的に発現している。ＳＣＮ９Ａ遺伝子はヒト、ラット、およびウサギを含むいくつかの種からクローニングされており、ヒトおよびラットの遺伝子の間で約９０％のアミノ酸の同一性を示す(Toledo-Aral et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997))。
増加しつつあるまとまった数の証拠が、Ｎａｖ１．７が急性、炎症性および／または神経障害性の痛みを含む様々な痛みの状態において重要な役割を果たしている可能性があることを示唆している。マウスの侵害受容ニューロンにおけるＳＣＮ９Ａ遺伝子の欠失は、機械的および熱的な痛みの閾値の低減および炎症性の痛みの応答の低減または消滅をもたらした(Nassar et al., Proc Natl Acad Sci USA, 101(34): 12706-11 (2004))。ヒトにおいて、Ｎａｖ１．７タンパク質は神経腫、特に痛い神経腫において蓄積することが示されている(Kretschmer et al., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 803-10 (2002))。Ｎａｖ１．７の機能変異の獲得は、家族性および散発性の両方で、四肢の焼けるような痛みおよび炎症を特徴とする疾患である原発性肢端紅痛症(Yang et al., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (2004)ならびに発作性激痛症（ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｅｘｔｒｅｍｅ ｐａｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）(Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 505-7 (2007))に結び付けられてきた。非選択的ナトリウムチャンネル遮断薬であるリドカインおよびメキシレチンは家族性肢端紅痛症の症例において症状軽減を提供することができ(Legroux-Crepel et al., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429-433)、カルバマゼピンはＰＥＰＤにおける発作の数および重篤さの低減において有効である(Fertleman et al, Neuron.;52(5):767-74 (2006)という報告は、この観察と符合する。痛みにおけるＮａｖ１．７の役割の更なる証拠がＳＣＮ９Ａ遺伝子の機能喪失変異の表現型において見出される。Ｃｏｘおよび同僚ら(Nature, 444(7121):894-8 (2006))は、ＳＣＮ９Ａの機能喪失変異と痛みの刺激に対する完全な無関心または無感覚を特徴とする稀な常染色体性劣性遺伝疾患である先天性無痛症（ＣＩＰ）の間の関連を最初に報告した。その後の研究は、結果としてＳＣＮ９Ａ遺伝子の機能の喪失およびＣＩＰ表現型をもたらすいくつかの異なる変異を明らかにした(Goldberg et al, Clin Genet.;71(4): 311-9 (2007), Ahmad et al, Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (2007))。
従って、Ｎａｖ１．７阻害薬は広い範囲の障害、特に以下のものを含む痛みの処置において有用である可能性がある：急性の痛み；慢性の痛み；神経障害性の痛み；炎症性の痛み；内臓の痛み；手術後の痛みが含まれる侵害受容性の痛み；ならびに、癌性疼痛、背部痛および口腔顔面痛を含む、内臓、胃腸管、頭蓋構造物、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心血管系およびＣＮＳと関係する混成的な痛みのタイプ。
痛みの処置において有用な電位開口型ナトリウムチャンネルの特定の阻害薬が既知である。例えば、ＷＯ−Ａ−２００５／０１３９１４はヘテロアリールアミノスルホニルフェニル誘導体を、ＷＯ−Ａ−２００８／１１８７５８はアリールスルホンアミド類を、ＷＯ−Ａ−２００９／０１２２４２はＮ−チアゾリルベンゼンスルホンアミド類を開示している。
しかし、優れた薬物候補である新規のＮａｖ１．７阻害薬を提供する継続している必要性が存在する。
ＷＯ−Ａ−２００５／０１３９１４ ＷＯ−Ａ−２００８／１１８７５８ ＷＯ−Ａ−２００９／０１２２４２
Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004) Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002) Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000) Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004) Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002) Toledo-Aral et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997) Nassar et al., Proc Natl Acad Sci USA, 101(34): 12706-11 (2004) Kretschmer et al., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 803-10 (2002) Yang et al., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (2004) Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 505-7 (2007) Legroux-Crepel et al., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429-433 Fertleman et al, Neuron.;52(5):767-74 (2006) Nature, 444(7121):894-8 (2006) Goldberg et al, Clin Genet.;71(4): 311-9 (2007) Ahmad et al, Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (2007)
好ましくは（Ｐｒｅｆｅｒｅｒａｂｌｙ）、化合物は選択的Ｎａｖ１．７チャンネル阻害薬である。すなわち、好ましい化合物は他のＮａｖチャンネルへの親和性を超えるＮａｖ１．７チャンネルへの親和性を示す。特に、それらはＮａｖ１．５チャンネルへのそれらの親和性より大きいＮａｖ１．７チャンネルへの親和性を示すべきである。好都合には、化合物はＮａｖ１．５チャンネルにほとんどまたは全く親和性を示さないべきである。
Ｎａｖ１．５を超えるＮａｖ１．７チャンネルに関する選択性は、潜在的に副作用プロフィールにおける１種類以上の向上をもたらす可能性がある。理論により束縛されることを望むわけではないが、そのような選択性はＮａｖ１．５チャンネルへの親和性と関係する可能性のあるあらゆる心血管性福作用を低減すると考えられる。好ましくは、化合物は、Ｎａｖ１．５チャンネルに関するそれらの選択性と比較した場合にＮａｖ１．７チャンネルに関して１０倍、より好ましくは３０倍、最も好ましくは１００倍の選択性を示し、一方でＮａｖ１．７チャンネルに関して優れた効力を維持している。
さらに、好ましい化合物は、以下の特性の１つ以上を有する一方でなおＮａｖ１．７チャンネル阻害薬としてのそれらの活性プロフィールを保持しているべきである：胃腸管から十分に吸収される；代謝的に安定である；特に形成されるあらゆる代謝産物の毒性もしくはアレルゲン性に関して、優れた代謝プロフィールを有する；または望ましい薬物動態特性を有する。それらは非毒性であり副作用をほとんど示さないべきである。理想的な薬物候補は、安定で非吸湿性であり容易に配合される物理的形態で存在するべきである。
我々はここで、新規のスルホンアミドＮａｖ１．７阻害薬を見つけた。
本発明の第１観点によれば、式（Ｉ）の化合物
Figure 2013532186
またはその医薬的に許容できる塩が提供され、式中：
Zはナフチル、フェニルおよびHet1から選択される基であり、前記の基は場合により独立してY1およびY2から選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Y1およびY2は独立して以下のものから選択され：F；Cl；CN；場合により(C3-C8)シクロアルキルまたは１〜３個のFにより置換された(C1-C8)アルキル；場合により１〜３個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；NR7R8；場合により独立して１〜３個のR9により置換された(C1-C8)アルキルオキシ；(C3-C8)シクロアルキルオキシ；場合により独立して１〜３個のR10により置換されたフェニル；Het2およびHet3；ここで(C3-C8)シクロアルキルオキシは場合により融合してフェニル環になっていてよく、または１〜３個のR10により独立して置換されていてよく；
R1は(C1-C6)アルキルまたは(C3-C8)シクロアルキルであり、そのそれぞれは場合により１〜３個のFにより置換されており；
R2、R3、R4は独立してH、F、Clまたは-OCH3であり；
R5は場合により独立してCN、Cl、FおよびR6から選択される１〜３個の置換基により置換されたフェニル；またはHet3であり；
R6は(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)アルキルオキシから選択される基であり、ここでそれぞれの基は場合により原子価が許容する範囲で（ｖａｌｅｎｃｙ ｐｅｒｍｉｔｔｉｎｇ）１〜５個のFにより置換されており；
R7およびR8は独立してH；場合により独立して１〜３個のR11により置換された(C1-C8)アルキル；(C3-C8)シクロアルキル；もしくは‘Cで連結された’Het2；であり、ここで(C3-C8)シクロアルキルは場合により融合してフェニル環になっていてよく、もしくは独立して１〜３個のR10により置換されていてよく；または
R7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和した、架橋された７〜９員環を形成しており；
R9はF；(C1-C6)アルキルオキシ；場合により１〜３個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；Het1；または場合により独立して１〜３個のR6により置換されたフェニルであり；
R10はF、ClまたはR6であり；
R11はF；(C1-C6)アルキルオキシ；場合により１〜３個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；‘Cで連結された’Het1；または場合により独立して１〜３個のR6により置換されたフェニルであり；
Het1は１〜３個の窒素原子を含む6、9または10員ヘテロアリールであり；
Het2は-NR12-および-O-から選択される１または２個の環員を含む3〜8員飽和モノヘテロシクロアルキルであり、前記のモノヘテロシクロアルキルは場合により環炭素原子上で独立してF、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルオキシ(C0-C4)アルキレンおよび(C3-C8)シクロアルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Het3は１〜３個の窒素原子を含む5または6員ヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールは場合によりF、Cl、CNおよびR6から選択される１〜３個の置換基により置換されており；そして
R12はH、(C1-C6)アルキルもしくは(C3-C8)シクロアルキルであり、ここで(C1-C6)アルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルは場合により１〜３個のFにより置換されており；またはHet2が‘Nで連結されている’場合、存在しない。
本発明のこの第１観点のいくつかの態様（Ｅ）を下記で記述し、ここで便宜上E1はそれと同一である。
E1 上記で定義したような式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
E2 Zが場合により独立してY1およびY2から選択される１〜３個の置換基により置換されたフェニルである、E1に従う化合物。
E3 Zが場合により独立してY1およびY2から選択される１または２個の置換基により置換されたフェニルである、E1またはE2のどちらかに従う化合物。
E4 ZがY2によりパラ置換されたフェニルである、E1〜E3のいずれかに従う化合物。
E5 Zが１〜３個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールが場合により独立してY1およびY2から選択される１〜３個の置換基により置換されている、E1に従う化合物。
E6 Zが場合により独立してY1およびY2から選択される１〜３個の置換基により置換されたピリジルである、E1またはE5のどちらかに従う化合物。
E7 Zが場合により独立してY1およびY2から選択される１または２個の置換基により置換されたピリジルである、E1、E5またはE6のいずれかに従う化合物。
E8 Zが場合により独立してY1およびY2から選択される１または２個の置換基により置換されたピリジルであり、ここで前記のピリジルが下記：
Figure 2013532186
のように位置を定められている、E1またはE5〜E7のいずれかに従う化合物。
E9 前記のピリジルが２−置換されている、または二置換されている場合２−および３−置換されている、E8に従う化合物。
E10 R1が(C1-C4)アルキルまたは(C3-C6)シクロアルキルである、E1〜E9のいずれかに従う化合物。
E11 R1が(C1-C3)アルキルまたは(C3-C4)シクロアルキルである、E1〜E10のいずれかに従う化合物。
E12 R1がメチルまたはシクロプロピルである、E1〜E11のいずれかに従う化合物。
E13 R2、R3およびR4が独立してHまたはFである、E1〜E12のいずれかに従う化合物。
E14 R2がHまたはFであり；そしてR3およびR4が両方ともHである、E1〜E13のいずれかに従う化合物。
E15 R5が(i)場合により独立してCN、Cl、FおよびR6から選択される１もしくは２個の置換基により置換されたフェニル；または(ii)１もしくは２個の窒素原子を含む5もしくは6員ヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールが場合によりF、Cl、CNおよびR6から選択される１もしくは２個の置換基により置換されている、E1〜E14のいずれかに従う化合物。
E16 R5が(i)場合によりCN、Cl、FもしくはR6により置換されたフェニル；または(ii)ピラゾリル、ピリジルもしくはピリミジニルから選択されるヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールが場合により原子価が許容する範囲で１〜５個のFにより置換された(C1-C6)アルキルオキシまたは(C1-C6)アルキルオキシにより置換されている、E1〜E15のいずれかに従う化合物。
E17 R6が(C1-C4)アルキルおよび(C1-C4)アルキルオキシから選択される基であり、ここでそれぞれの基は場合により原子価が許容する範囲で１〜５個のFにより置換されている、E1〜E18のいずれかに従う化合物。
E18 R6がCH3、C2H5、CF3、-OCH3、-OC2H5または-OCF3から選択される基である、E1〜E17のいずれかに従う化合物。
E19 以下：
4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド；
4-[(6-イソブトキシピリジン-3-イル)オキシ]-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド；
実施例３〜９４；および
4-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-N-(メチルスルホニル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド；
から選択される、E1に従う化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
必要な数の炭素原子を含有するアルキル、アルキレン、およびアルコキシ基は、分枝していない、または分枝状であることができる。アルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシおよびt-ブトキシが含まれる。アルキレンの例には、メチレン、1,1-エチレン、1,2-エチレン、1,1-プロピレン、1,2-プロピレン、1,3-プロピレンおよび2,2-プロピレンが含まれる。
シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
式（Ｉ）の定義において用いられている用語‘Cで連結された’は、問題の基が環炭素を介して連結されていることを意味する。式（Ｉ）の定義において用いられている用語‘Nで連結された’は、問題の基が環窒素を介して連結されていることを意味する。
式（Ｉ）の定義において用いられている5または6員ヘテロアリールの具体的な例には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。上記で明確に定義されている場合を除き、そのようなヘテロアリールが置換されている場合、その置換基は、（全ての場合において）環炭素または（その置換基が炭素原子を通して連結されている場合）適切な原子価を有する環窒素上に位置していてよい。
式（Ｉ）の定義において用いられている9または10員ヘテロアリールの具体的な例には、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[2,3-b]ピリジル、ピロロ[2,3-c]ピリジル、ピロロ[3,2-c]ピリジル、ピロロ[3,2-b]ピリジル、イミダゾ[4,5-b]ピリジル、イミダゾ[4,5-c]ピリジル、ピラゾロ[4,3-d]ピリジル、ピラゾロ[4,3-c]ピリジル、ピラゾロ[3,4-c]ピリジル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、ピロロ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、1,6-ナフチリジニル、1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジニル、1,5-ナフチリジニル、2,6-ナフチリジニル、2,7-ナフチリジニル、ピリド[3,2-d]ピリミジニル、ピリド[4,3-d]ピリミジニル、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピリミジニル、ピリド[2,3-d]ピラジニルおよびピリド[3,4-b]ピラジニルが含まれる。上記で明確に定義されている場合を除き、そのようなヘテロアリールが置換されている場合、その置換基は、（全ての場合において）環炭素または（その置換基が炭素原子を通して連結されている場合）適切な原子価を有する環窒素上に位置していてよい。
Het1の具体的な例には、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニル（ｏｘａｚｅｐａｎｙｌ）およびジアゼピニル（ｄｉａｚｅｐｉｎｙｌ）が含まれる。
以下、本発明の化合物への全ての言及には、下記でより詳細に論じるように、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和化合物、もしくは多構成要素錯体、または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩類の医薬的に許容できる溶媒和化合物もしくは多構成要素錯体が含まれる。
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類である。
適切な酸付加塩類は、非毒性の塩類を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれる。
適切な塩基塩類（ｂａｓｅ ｓａｌｔｓ）は、非毒性の塩類を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン（ｏｌａｍｉｎｅ）、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩類が含まれる。
酸および塩基のヘミ塩類（Ｈｅｍｉｓａｌｔｓ）、例えばヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｐｈａｔｅ）およびヘミカルシウム塩（ｈｅｍｉｃａｌｃｉｕｍ ｓａｌｔｓ）を形成することもできる。
当業者は、前記の塩類には対イオンが光学活性、例えばｄ−ラクテートもしくはｌ−リシン、またはラセミ体、例えばｄｌ−タルタレートもしくはｄｌ−アルギニンである塩類が含まれることを理解するであろう。
適切な塩類についての総説に関して、StahlおよびWermuthによる“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”(Wiley-VCH,ドイツ、ヴァインハイム、2002)を参照。
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩類は、以下の３種類の方法の内の１種類以上により調製することができる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を望まれる酸もしくは塩基と反応させることによる；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から、望まれる酸もしくは塩基を用いて酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる；または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物のある塩を、適切な酸もしくは塩基との反応により、もしくは適切なイオン交換カラムを用いて、別の塩に変換することによる。
３種類の反応は全て典型的には溶液中で実施される。その結果として得られる塩を沈殿させて濾過により集めることができ、またはその溶媒の蒸発により回収することができる。その結果として得られる塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化されるものからほとんどイオン化されないものまで様々であってよい。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類は、溶媒和していない形および溶媒和した形の両方で存在していてよい。用語‘溶媒和化合物’は、本明細書において式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩および１種類以上の医薬的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記述するために用いられる。用語‘水和物’は、前記の溶媒が水である場合に用いられる。本発明に従う医薬的に許容できる溶媒和化合物には、結晶化の溶媒が同位体置換されてよい、例えばD2O、d6-アセトンおよびd6-DMSOである溶媒和化合物が含まれる。
現在受け入れられている有機性水和物に関する分類体系は、隔離部位（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｉｔｅ）水和物、チャンネル水和物、または金属イオン配位水和物を定める分類体系である−K. R. MorrisによるPolymorphism in Pharmaceutical Solids(編者H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)を参照、それを本明細書に援用する。隔離部位水和物は、介在する有機分子により水分子が互いとの直接的な接触から隔離されている水和物である。チャンネル水和物では、その水分子は格子チャンネル内にあり、そこでそれらは他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
その溶媒または水が緊密に結合している場合、その複合体は湿度に関係なく明確に規定された化学量論組成を有するであろう。しかし、チャンネル溶媒和化合物および吸湿性化合物におけるように、その溶媒または水が弱く結合している場合、その水／溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存するであろう。そのような場合、非化学量論組成が標準であろう。
本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶質までに及ぶ連続した固体状態で存在する可能性がある。用語’非晶質’は、その物質が分子レベルでの長範囲秩序を欠いており、温度に依存して固体または液体の物理的特性を示す可能性のある状態を指す。典型的にはそのような物質は特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示すがより正式には液体と記述される。加熱すると、典型的には二次の状態変化を特徴とする固体特性から液体特性への変化が起きる（‘ガラス転移’）。用語‘結晶質’は、その物質が分子レベルで規則的な秩序のある内部構造を有し、定められたピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。そのような物質は十分に加熱されると液体の特性も示すであろうが、固体から液体への変化は典型的には一次の相変化（‘融点’）を特徴とする。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類の（塩類および溶媒和化合物以外の）多構成要素錯体も本発明の範囲内に含まれ、ここでその薬物および少なくとも１種類の他の構成要素は化学量論量または非化学量論量で存在する。このタイプの錯体には、包接化合物（薬物−ホスト包接錯体（ｄｒｕｇ−ｈｏｓｔ ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ））および共結晶が含まれる。後者は典型的には、非共有結合的相互作用を通して一緒に結合している中性分子構成要素の結晶質錯体として定義されるが、中性分子と塩の錯体であることもできるであろう。共結晶は、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、またはその構成要素を物理的に一緒にすり潰すことにより調製することができる−O. AlmarssonおよびM. J. ZaworotkoによるChem Commun, 17, 1889-1896 (2004)を参照、それを本明細書に援用する。多構成要素錯体の全般的な総説に関して、HaleblianによるJ Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 (August 1975)を参照、それを本明細書に援用する。
本発明の化合物は、適切な条件下に置いた場合、中間状態（中間相または液晶）で存在する可能性もある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融解物または溶液のどちらか）の間の中間である。温度の変化の結果として生じる中間状態は‘サーモトロピック’と記述され、第２の構成要素、例えば水または別の溶媒の添加の結果として生じる中間状態は‘リオトロピック’と記述される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は‘両親媒性’と記述され、イオン性極性頭基（例えば-COO-Na+、-COO-K+、または-SO3 -Na+）または非イオン性極性頭基（例えば-N-N+(CH3)3）を有する分子からなる。これ以上の情報に関しては、N. H. HartshorneおよびA. StuartによるCrystals and the Polarizing Microscope第４版(Edward Arnold, 1970)を参照、それを本明細書に援用する。
本発明の化合物はプロドラッグとして投与することもできる。例えば、それら自体はほとんどまたは全く薬理活性を有してはならない式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体が、体内または身体上に投与された際に、例えば加水分解開裂により望まれる活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換されることができる。そのような誘導体を‘プロドラッグ’と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのさらなる情報を、‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T HiguchiおよびW Stella)および‘Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (編者E B Roche, American Pharmaceutical Association)において見つけることができる。
プロドラッグは、例えば式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばH. Bundgaardによる“Design of Prodrugs” (Elsevier, 1985)において記述されているような‘プロ部分’として当業者に既知の特定の部分で置き換えることにより製造することができる。
プロドラッグの例には、ホスフェートプロドラッグ、例えば二水素またはジアルキル（例えばジ-tert-ブチル）ホスフェートプロドラッグが含まれる。前述の例に従う置換基のさらなる例および他のプロドラッグのタイプの例を前記の参考文献において見つけることができる。
式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわちその薬物の投与の際に生体内で形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明に従う代謝産物のいくつかの例には、式（Ｉ）の化合物がフェニル（Ｐｈ）部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ＞−ＰｈＯＨ）が含まれる。
１個以上の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２種類以上の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物の全ての立体異性体およびその１種類以上の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
個々の鏡像異性体の調製／単離のための一般に用いられる技法には、適切な光学的に純粋な前駆物質からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるそのラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
あるいは、そのラセミ体（またはラセミ前駆物質）を適切な光学活性化合物、例えばアルコール類と、またはその式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合は塩基もしくは酸、例えば1-フェニルエチルアミンもしくは酒石酸と反応させることができる。その結果として得られるジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーおよび／または分別晶出により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を当業者に周知の手段により対応する純粋な鏡像異性体（単数または複数）に変換することができる。
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆物質）は、不斉樹脂上での、０から５０体積％まで（典型的には２体積％から２０体積％まで）のイソプロパノールおよび０から５体積％までのアルキルアミン（典型的には０．１体積％のジエチルアミン）を含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いるクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、鏡像異性体を濃縮した形で得ることができる。溶離液の濃縮により濃縮された混合物が得られる。
立体異性体の混合物は、当業者に既知の一般に用いられる技法により分離することができる；例えば、E. L. ElielおよびS. H. Wilenによる“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley, ニューヨーク, 1994）を参照。
本発明の範囲には本発明の化合物の全ての結晶形が含まれ、それにはそのラセミ体およびラセミ混合物（コングロメレート（ｃｏｎｇｌｏｍｅｒａｔｅｓ））が含まれる。立体異性体コングロメレートも本明細書においてすぐ上で記述した一般に用いられる技法により分離することができる。
本発明の範囲には、１個以上の原子が同じ原子番号を有するが天然において優勢である原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられた、全ての医薬的に許容できる同位体標識された本発明の化合物が含まれる。
本発明の化合物中に含ませるのに適した同位体の例には、水素の同位体、例えば2Hおよび3H、炭素の同位体、例えば11C、13Cおよび14C、塩素の同位体、例えば36Cl、フッ素の同位体、例えば18F、ヨウ素の同位体、例えば123Iおよび125I、窒素の同位体、例えば13Nおよび15N、酸素の同位体、例えば15O、17Oおよび18O、リンの同位体、例えば32P、ならびに硫黄の同位体、例えば35Sが含まれる。
本発明の特定の同位体標識された化合物、例えば放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14Cは、それらの組み込みやすさおよび検出手段の容易さの点から見て、この目的に特に有用である。より重い同位体、例えば重水素、すなわち2Hによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば生体内半減期の増大、または必要投与量の低減の結果もたらされる特定の療法的利点をもたらす可能性があり、従ってある状況では好ましい可能性がある。陽電子放射同位体、例えば11C、18F、15Oおよび13Nによる置換は、基質の受容体占有を調べるための陽電子放射断層撮影（Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）試験において有用である可能性がある。
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に当業者に既知の一般に用いられる技法により、または添付した実施例および調製例において記述したプロセスに類似したプロセスにより、以前に用いられた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いて調製することができる。
以下で定義するような中間体化合物、式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義したようなその全ての塩類、溶媒和化合物および錯体、ならびにその塩類の全ての溶媒和化合物および錯体も、本発明の範囲内である。本発明には、前記の種の全ての多形およびその晶癖が含まれる。
本発明に従う式（Ｉ）の化合物を調製する際、当業者はこの目的に関して最高の特徴の組み合わせを提供する中間体の形をルーチン的に選択することができる。そのような特徴には、その中間体の形の融点、溶解度、加工性および収率、ならびに結果として単離の際にその生成物をどれだけ容易に精製することができるかが含まれる。
本発明の化合物は、類似の構造の化合物の調製に関する当技術において既知のあらゆる方法により調製することができる。特に、本発明の化合物は、下記のスキームへの言及により記述されている手順により、または実施例において記述されている具体的な方法により、またはどちらかに類似したプロセスにより調製することができる。
当業者は、下記のスキームにおいて述べる実験条件は示した変換をもたらすための適切な条件の説明的なものであり、式（Ｉ）の化合物の調製のために用いられる正確な条件は変更する必要がある、またはそれが望ましい可能性があることを理解するであろう。さらに、本発明の望まれる化合物を提供するために、その変換をスキームにおいて記述した順序とは異なる順序で実施する、またはその変換の１つ以上を修正する必要がある、またはそれが望ましい可能性があることは理解されるであろう。
加えて、当業者は、本発明の化合物の合成のいずれかの段階において、望ましくない副反応を防ぐために１個以上の感受性の基を保護する必要がある、またはそれが望ましい可能性があることを理解するであろう。特に、アミノ基またはカルボン酸基は保護する必要がある、またはそれが望ましい可能性がある。本発明の化合物の調製において用いられる保護基は、従来の様式で用いられてよい。例えば、本明細書に援用するTheodora W GreeneおよびPeter G M Wutsによる‘Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis’第３版, (John Wiley and Sons, 1999)、特に第７章（“アミノ基に関する保護”）および第５章（“カルボキシル基に関する保護”）において記述されている様式を参照、それはそのような基の除去に関する方法も記述している。
以下の一般法において、Z、R1、R2、R3、R4およびR5は、別途記載しない限り、式（Ｉ）の誘導体に関して前に定義した通りである。Pgは適切なカルボン酸エステル保護基、例えばtertブチル、メチル、エチル、またはトリルである。Wは-CO2PgまたはCNである。Mは、クロスカップリング反応に適した、場合により置換された／結合した（ｌｉｇａｔｅｄ）金属またはホウ素基、例えばトリアルキルスタンナン、ジヒドロキシボラン、ジアルコキシボランまたはハロ亜鉛（ｈａｌｏｚｉｎｃ）である。-VはOHまたはNH2である。
溶媒の比率が与えられている場合、その比率は体積によるものである。
第１プロセスに従って、式（Ｉ）の化合物をスキーム１において図説したプロセスにより調製することができる。
スキーム１
Figure 2013532186
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物(-V = NH2)から、反応段階（ｉｖ）に従って、塩基性反応条件下での式（ＶＩ）のスルホニルクロリドの置換により調製することができる。典型的な条件には、-78℃におけるTHF中ヘキサメチルジシラザンリチウムが含まれる。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物(-V = OH)から、反応段階（ｖ）に従って、酸基の試薬、例えば塩化オキサリル、カルボニルジ-イミダゾール(CDI)、ウロニウムに基づくペプチドカップリング剤、プロピルホスホン酸無水物またはカルボジイミド試薬による活性化、続いて求核性塩基、例えば4-ジメチルアミノピリジンの存在下での適切な式（ＶＩＩ）のスルホンアミドによる置換により調製することができる。典型的な条件には、メタンスルホンアミドを含むDCM中N,N-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミドおよび4-ジメチルアミノピリジンが含まれる。
式（ＩＩ）の化合物は、段階（ｉｉｉ）に従う酸性または塩基性の方法のどちらかによる式（ＩＩＩ、W = ニトリル）の化合物中のニトリル官能基の加水分解により調製することができる。好ましい条件は、水性30％過酸化水素およびDMSO中炭酸カリウムである。
式（ＩＩ）の化合物は、段階（ｉｉｉ）に従う塩基性または酸性条件下での式（ＩＩＩ、W = -CO2Pg）の化合物中のエステル官能基の加水分解により調製することもできる。好ましい条件は、室温におけるMeOH中水酸化リチウムである。
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、段階（ｉｉ）に従う式（ＶＩＩＩ）の化合物のパラジウムに触媒されるカップリングにより調製することができる。好都合には、そのカップリングは式（ＶＩＩＩ）のボロン酸またはエステルを用いて達成される。そのカップリング反応は、様々なパラジウム触媒、例えば酢酸パラジウムおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)を用いて、様々な溶媒、例えば1,4-ジオキサン、エタノール、トルエンおよびジメトキシエタン中で、塩基、例えば炭酸ナトリウムおよびカリウム、フッ化セシウムならびにリン酸カリウムの存在下で実施することができる。その反応の温度は室温〜１２０℃であることができる。好ましくはそのカップリングは、式（ＶＩＩＩ）のボロン酸またはエステルを用いて、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)および炭酸ナトリウムの存在下で、1,4-ジオキサンおよび水中で、100℃において達成される。
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、段階（ｉ）に従う式（ＩＸ）のアルコールおよび塩基を用いる求核芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）により作ることができる。好都合には、その反応は溶媒の存在下で達成される。適切な反応条件には、室温〜150℃におけるDMFもしくはDMSO中炭酸カリウム、NMPもしくはDMF中水素化ナトリウム、1,4-ジオキサンおよび水もしくはDMSO中水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、またはTHF中カリウムtert-ブトキシドが含まれる。好ましい条件には、90℃におけるDMF中２当量の炭酸カリウムが含まれる。
上記で言及したように、本発明の望まれる化合物を提供するために、スキーム１で示した変換をそのスキームにおいて記述した順序とは異なる順序で実施する、またはその変換の１つ以上を修正することが望ましい可能性がある。例えば、式（Ｉ）の化合物を式（Ｖ）の化合物から段階（ｉ）および（ｉｉ）の順序を変更することにより作ることもできる。様々なボロン酸類およびエステル類のパラジウムに触媒されるカップリングを上記で概説したように式（Ｖ）の化合物に対して実施することができ、次いでそのフルオロ基の求核芳香族置換を上記で概説したように実施することができる。この代わりの経路は、既にスキーム１の段階（ｉｉｉ）および（ｉｖ）において概説したように進めることができる式（ＩＩＩ）の化合物をもたらすであろう。
式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、当業者に周知の方法により容易に調製されるか、または本明細書で記述する調製に従って作ることができるかのいずれかである。
式（Ｉ）の化合物を調製するための全ての新規のプロセスおよびそのようなプロセスにおいて用いられる対応する新規の中間体は、本発明のさらなる観点を形成する。
医薬的使用に関して意図される本発明の化合物は、結晶もしくは非晶質の製品として投与することができ、または完全非晶質から完全結晶質までに及ぶ連続した固体状態で存在することができる。それらは、例えば沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥のような方法により、固体のプラグ（ｐｌｕｇｓ）、粉末、または薄膜として得ることが出来る。マイクロ波または高周波乾燥（ｒａｄｉｏ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｄｒｙｉｎｇ）をこの目的のために用いることができる。
それらは単独で、または本発明の１種類以上の他の化合物との組み合わせで、または１種類以上の他の薬物との組み合わせで（またはそれらのあらゆる組み合わせとして）投与することができる。一般に、それらは１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と会合した配合物として投与されるであろう。用語‘賦形剤’は、本明細書において、本発明の化合物（単数または複数）以外のあらゆる成分を記述するために用いられている。賦形剤の選択は、大部分は個々の投与方式、その賦形剤の溶解性および安定性への作用、ならびにその剤形の性質のような要因に依存するであろう。
別の観点において、本発明は本発明の化合物を１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製のための方法は、当業者にはすぐに明らかになるであろう。そのような組成物およびそれらの調製のための方法は、例えば“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 第１９版(Mack Publishing Company, 1995)において見つけることができる。
適切な投与方式には、経口、非経口、局所、吸入／鼻内、直腸内／腟内、および眼／耳への投与が含まれる。
前記の投与方式に適した配合物は、即時および／または調節放出であるように配合することができる。調節放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム放出（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）が含まれる。
本発明の化合物は経口投与されてよい。経口投与はその化合物が胃腸管に入るように飲み込むことを含んでよく、またはそれによりその化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてよい。経口投与に適した配合物には、固体配合物、例えば錠剤、微粒子、液体、または粉末を含有するカプセル、ロゼンジ（液体が充填されたものを含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、マルチ（ｍｕｌｔｉ−）およびナノ微粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、薄膜、腔坐剤、噴霧剤、液体配合物および頬側／粘膜接着性パッチが含まれる。
液体配合物には、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。そのような配合物は軟または硬カプセル中の充填剤として用いることができ、典型的にはキャリヤー、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、および１種類以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体配合物は、固体の再構成により、例えば小さい袋（ｓａｃｈｅｔ）から調製することもできる。
本発明の化合物は、高速溶解（ｆａｓｔ−ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ）、高速崩壊（ｆａｓｔ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ）剤形、例えばLiangおよびChenによるExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 (2001)において記述されている剤形中で用いられてもよい。
錠剤の剤形に関して、用量に応じて、その薬物はその剤形の１重量％から８０重量％まで、より典型的にはその剤形の５重量％から６０重量％までを構成してよい。その薬物に加えて、錠剤は一般に崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコレート、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤はその剤形の１重量％から２５重量％まで、好ましくは５重量％から２０重量％までを構成するであろう。
結合剤は一般に錠剤配合物に凝集性の質を与えるために用いられる。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム類、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は希釈剤、例えばラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物も含有していてよい。
錠剤は場合により表面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、ならびに滑剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクも含んでいてよい。存在する場合、表面活性剤はその錠剤の０．２重量％から５重量％までを構成してよく、滑剤はその錠剤の０．２重量％から１重量％までを構成してよい。
錠剤は一般に潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物も含有する。潤滑剤は一般にその錠剤の０．２５重量％から１０重量％まで、好ましくは０．５重量％から３重量％までを構成する。他の可能性のある成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤が含まれる。
典型的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％から約９０重量％までの結合剤、約０重量％から約８５重量％までの希釈剤、約２重量％から約１０重量％までの崩壊剤、および約０．２５重量％から約１０重量％までの潤滑剤を含有する。錠剤のブレンドを直接、またはローラーにより圧縮して錠剤を形成することができる。あるいは、錠剤のブレンドまたはブレンドの一部を、錠剤化の前に湿式造粒、乾式造粒、もしくは融解造粒する、融解凝固させる（ｍｅｌｔ ｃｏｎｇｅａｌｅｄ）、または押し出すことができる。その最終的な配合物は１個以上の層を含んでいてよく、コートされていてよく、またはコートされていなくてよく；それを封入（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ）することさえできる。錠剤の配合物は、LiebermanおよびL. Lachmanによる“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets”, Vol. 1 (Marcel Dekker, New York, 1980)において論じられている。
本発明の目的に関する適切な調節放出配合物が米国特許第６，１０６，８６４号において記述されている。他の適切な放出技術、例えば高エネルギー分散ならびに浸透性（ｏｓｍｏｔｉｃ）およびコートされた粒子の詳細は、Vermaらによる“Pharmaceutical Technology On-line”, 25(2), 1-14 (2001)において見つけられる。制御放出を達成するためのチューインガムの使用がＷＯ ００／３５２９８において記述されている。
本発明の化合物は、血流中に、筋肉中に、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与のための適切な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与のための適切な装置には、針（顕微針を含む）、注射器、針無し注射器および注入技法が含まれる。
非経口配合物は典型的には賦形剤、例えば塩類、炭水化物および（好ましくは３から９までのｐＨへの）緩衝剤を含有することができるが、一部の適用に関して、それらは無菌の非水性溶液として、または適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水と合わせて用いるための乾燥した形としてより適切に配合されてよい。
例えば凍結乾燥による無菌条件下での非経口配合物の調製は、当業者に周知の標準的な医薬的技法を用いて容易に成し遂げることができる。
非経口溶液の調製において用いられる式（Ｉ）の化合物の溶解度は、適切な配合技法の使用、例えば溶解度増進剤の組み込みにより増大させることができる。非経口投与のための配合物は、即時および／または調節放出であるように配合することができる。調節放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出が含まれる。従って、本発明の化合物は、その有効化合物の調節放出を提供する植え込み用デポー剤としての投与のための固体、半固体、または揺変性の液体として配合することができる。そのような配合物の例には、薬物でコートされたステントおよびポリ(dl-乳酸-コ-グリコール酸)（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアが含まれる。
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚に、または経皮的に投与することもできる。この目的に関する典型的な配合物には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、粉剤、手当て用品（ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ）、泡状物質、薄膜、皮膚用パッチ、カシェ剤（ｗａｆｅｒｓ）、インプラント、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームも用いられてよい。典型的なキャリヤーには、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透増進剤を組み込むことができる−例えば、FinninおよびMorganによるJ Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October 1999)を参照。
局所投与の他の手段には、電気穿孔、イオン導入、フォノフォレーシス、超音波導入（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）および顕微針注射または針無し注射（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）による送達が含まれる。
本発明の化合物は、鼻内に、または吸入により、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形で（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合された混合構成要素粒子としてのいずれかで）、または加圧された容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは電気流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器）、もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、適切な噴射剤、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンの使用有りもしくは無しで投与することもできる。鼻内の使用に関して、その粉末は生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてよい。
その加圧された容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザーは、例えばエタノール、水性エタノール、またはその有効物質を分散させる、可溶化する、もしくはその放出を延長するための適切な代わりの薬剤を含む本発明の化合物（単数または複数）の溶液または懸濁液、溶媒としての噴射剤（単数または複数）、および任意の界面活性剤、例えばソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸を含有する。
乾燥粉末または懸濁配合物における使用の前に、その薬物製品は吸入による送達に適した大きさ（典型的には５ミクロン未満）まで微粒子化される。これは、適切な細かく砕く方法、例えばスパイラルジェット製粉、流動床ジェット製粉、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧ホモジナイゼーション、または噴霧乾燥により達成することができる。
吸入器または注入器における使用のためのカプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られたカプセル）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンおよび性能調節剤、例えばｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムを含有するように配合されてよい。そのラクトースは無水であってよく、または一水和物の形であってよく、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
電気流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器における使用のための適切な溶液配合物は、動作あたり１μｇから２０ｍｇまでの本発明の化合物を含有してよく、その動作量は１μｌから１００μｌまで様々であってよい。典型的な配合物は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでいてよい。プロピレングリコールの代わりに用いることができる代替溶媒にはグリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
適切な香味、例えばメントールおよびｌ−メントール、または甘味料、例えばサッカリンもしくはサッカリンナトリウムを、吸入／鼻内投与を意図する本発明の配合物に添加することができる。
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投薬単位は計った量を送達する弁により決定される。本発明に従う単位は、典型的には、計った用量または１μｇから１００ｍｇまでの式（Ｉ）の化合物を含有する“一吹き”を投与するように決められる。全体的な１日量は、典型的には１μｇ〜２００ｍｇの範囲であり、それは１回量で、またはより普通には分割量として終日投与されてよい。
本発明の化合物は、直腸に、または膣に、例えば坐剤、膣坐剤、殺菌剤、膣リング（ｖａｇｉｎａｌ ｒｉｎｇ）または浣腸剤の形で投与することができる。カカオ脂が伝統的な座剤用基剤であるが、様々な代替物を適宜用いてよい。
本発明の化合物は、眼または耳に、典型的には等張のｐＨを調節した滅菌生理食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の液滴の形で直接投与することもできる。眼または耳への投与に適した他の配合物には、軟膏、生分解性（例えば吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコン）インプラント、カシェ剤、レンズ、および微粒子または小胞系、例えばニオソーム（ｎｉｏｓｏｍｅｓ）またはリポソームが含まれる。ポリマー、例えば架橋されたポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランガム（ｇｅｌａｎ ｇｕｍ）を保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムと一緒に組み込むことができる。そのような配合物はイオン導入により送達することもできる。
本発明の化合物は、前記の投与方式のいずれかにおける使用に関するそれらの可溶性、溶解速度、矯味、生物学的利用能および／または安定性を向上させるために、可溶性の高分子の物、例えばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコールを含有するポリマーと組み合わせることができる。
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は一般にほとんどの剤形および投与経路に有用であることが分かっている。包接錯体および非包接錯体の両方を用いることができる。薬物との錯体形成を方向づけるための代替手段として、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわちキャリヤー、希釈剤、または可溶化剤として用いることができる。これらの目的に関して最も一般的に用いられるのは、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例を国際特許出願第ＷＯ ９１／１１１７２号、第ＷＯ ９４／０２５１８号、および第ＷＯ ９８／５５１４８号において見つけることができる。
ヒトの患者への投与に関して、本発明の化合物の総１日量は、典型的には１ｍｇ〜１０ｇ、例えば１０ｍｇ〜１ｇ、例えば２５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり、それは当然投与方式および有効性に依存する。例えば、経口投与は５０ｍｇから１００ｍｇまでの総１日量を必要とする可能性がある。その総１日量は１回量または分割量で投与されてよく、医師の裁量で本明細書で示す典型的な範囲を逸脱してよい。これらの投与量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒトの対象に基づいている。医師は、体重がこの範囲に入らない対象、例えば乳児および老人に関する用量を容易に決定することができるであろう。
上記で言及したように、本発明の化合物は、それらが動物において薬理活性、すなわちＮａｖ１．７チャンネル阻害を示すため、有用である。より詳細には、本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害の処置において有用である。好ましくはその動物は哺乳類であり、より好ましくはヒトである。
本発明のさらなる観点において、医薬品としての使用のための本発明の化合物が提供される。
本発明のさらなる観点において、Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害の処置のための本発明の化合物が提供される。
本発明のさらなる観点において、Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害の処置のための医薬品の調製のための本発明の化合物の使用が提供される。
本発明のさらなる観点において、Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される動物（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）における障害を処置する方法であって、前記の動物に療法上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。
Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害には、痛み、特に神経障害性、侵害受容性、および炎症性の痛みが含まれる。
生理的痛みは、外部環境からの有害である可能性のある刺激からの危険を警告するために設計された重要な保護機構である。その系は一次感覚ニューロンの特定のセットを通して作動し、侵害刺激により末梢の伝達機構を経由して活性化される（総説に関してMillan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164を参照）。これらの知覚線維は侵害受容体として知られており、遅い伝達速度を有する特徴的に小さい直径の軸索である。侵害受容体は、侵害刺激の強度、期間および質、ならびにそれらの組織分布的に組織化された脊髄への投射によりその刺激の位置をコード化する。侵害受容体は侵害受容神経線維上に見られ、Ａ−デルタ線維（ミエリン化されている）およびＣ線維（ミエリン化されていない）という２つの主なタイプの侵害受容神経線維が存在する。侵害受容体の入力により生成される活性は、後角における複雑な処理の後に、直接または脳幹中継核（ｒｅｌａｙ ｎｕｃｌｅｉ）経由のどちらかで基底腹側視床へと、次いで皮質上へと伝達され、そこで痛みの感覚が生成される。
痛みは一般に急性または慢性として分類することができる。急性の痛みは突然始まり、一時的である（通常は１２週間以内）。それは通常は明確な原因、例えば明確な損傷と関係しており、しばしば鋭く激しい。それは手術、歯科的作業、挫傷または捻挫の結果としてもたらされる明確な損傷の後に起こり得る種類の痛みである。急性の痛みは一般に持続的な生理的応答を全くもたらさない。それに対し、慢性の痛みは長期の痛みであり、典型的には３ヶ月より長く持続し、重大な心理的および感情的問題につながる。慢性的な痛みの一般的な例は、神経障害性の痛み（例えば有痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、背部痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎の痛みおよび慢性術後痛である。
疾患または外傷により実質的な損傷が体組織に起こった場合、侵害受容体の活性化の特徴が変化し、局所的にその損傷の周辺の末梢で、およびその侵害受容体が終着する中枢において感作が存在する。これらの作用は高められた痛みの感覚につながる。急性の痛みでは、これらの機構は、修復プロセスをよりよく可能にする可能性のある防衛行動が起こるのを促進するのに有用であり得る。一度その損傷が治癒したら感受性が正常に戻るというのが通常の予想であろう。しかし、多くの慢性的な痛みの状態では、その過敏性はその治癒プロセスよりもはるかに長続きし、それはしばしば神経系の損傷によるものである。この損傷はしばしば適応不良および異常活動と関係する感覚神経線維における異常につながる(Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768)。
臨床的な痛みは、不快感および異常な感受性がその患者の症状の中で重要な役目を果たしている場合に存在する。患者は極めて不均一である傾向があり、様々な痛みの症状を示す可能性がある。そのような症状には以下のものが含まれる：１）鈍い、焼けるよう、または刺すようである可能性のある自発痛；２）侵害刺激に対する大げさな（ｅｘａｇｇｅｒａｔｅｄ）痛みの応答（痛覚過敏）；および３）通常は無害な刺激によりもたらされる痛み（異痛症−Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44）。様々な形の急性および慢性の痛みに苦しむ患者は類似の症状を有する可能性があるが、基礎となる機構は異なる可能性があり、従って異なる処置方針を必要とする可能性がある。従って、痛みは侵害受容性、炎症性および神経障害性の痛みを含め、異なる病態生理に応じて多数の異なる亜型に分けることもできる。
侵害受容性の痛みは、組織の損傷により、または損傷を引き起こす可能性を有する強い刺激により誘導される。痛みの求心性（ａｆｆｅｒｅｎｔｓ）は、損傷の部位における侵害受容体による刺激の伝達により活性化され、脊髄中のニューロンをそれらの終結のレベルで活性化する。次いでこれが中継されて脊髄路を脳へと上り、そこで痛みが知覚される(Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44)。侵害受容体の活性化は２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。ミエリン化されたＡ−デルタ線維は急速に伝達し、鋭い刺すような痛みの感覚の原因であり、一方でミエリン化されていないＣ線維はより遅い速度で伝達し、鈍い、または疼く痛みを伝える。中程度の〜激しい急性の侵害受容性の痛みは、中枢神経系の外傷、挫傷／捻挫、火傷、心筋梗塞および急性膵臓炎からの痛み、術後痛（あらゆるタイプの外科手術の後の痛み）、外傷後の痛み、腎疝痛、癌性疼痛ならびに背部痛の顕著な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍と関連する痛み（例えば骨の痛み、頭痛、顔面痛または内臓痛）または癌療法と関係する痛み（例えば化学療法後症候群（ｐｏｓｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、慢性術後痛症候群または放射線照射後症候群（ｐｏｓｔ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ））のような慢性の痛みである可能性がある。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に反応して起こる可能性もある。背部痛は、椎間板（ｉｎｔｅｒｖｅｒｔａｂｒａｌ ｄｉｓｃｓ）のヘルニアもしくは破裂または腰部（ｌｕｍｂｅｒ）椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靭帯の異常によるものである可能性がある。背部痛は自然に消散する可能性があるが、それが１２週間を超えて続く一部の患者では、それは特に衰弱させ得る慢性の病気になる。
神経障害性の痛みは現在、神経系における一次病巣または機能不全により開始される、または引き起こされる痛みとして定義されている。神経の損傷は外傷および疾患により引き起こされる可能性があり、従って用語‘神経障害性の痛み’は多様な病因を有する多くの障害を含む。これらには、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背部痛、癌性神経障害、ＨＩＶ性神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛ならびに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏症と関係する痛みが含まれるが、それらに限定されない。神経障害性の痛みは、それが防御的役割を有しないため、病的である。それはしばしば最初の原因が消失したかなり後に存在し、一般に数年間続き、患者の生活の質を著しく低下させる(Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964)。神経障害性の痛みの症状は、それらはしばしば同じ疾患を有する患者の間でさえ不均一であるため、処置するのが難しい(Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964)。それらには、持続性であり得る自発痛、ならびに発作性の、または異常な誘起された痛み、例えば痛覚過敏（有害な刺激に対する増大した感受性）および異痛症（通常なら無害な刺激に対する感受性）が含まれる。
炎症プロセスは、組織の損傷または異物の存在に反応して活性化される生化学的および細胞性の事象の複雑な連続であり、それは結果として腫脹および痛みをもたらす(Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56)。関節炎性の痛みは最も一般的な炎症性の痛みである。リウマチ性疾患は先進国における最も一般的な慢性の炎症性の病気の１つであり、リウマチ性関節炎は能力障害の一般的な原因である。リウマチ性関節炎の正確な病因は未知であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的要因の両方が重要である可能性があることを示唆している(Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407)。１６００万人近いアメリカ人が症候性骨関節炎（ＯＡ）または変性性関節疾患を有すると概算されており、そのほとんどが６０歳を超えており、これはその集団の年齢が増大するにつれて４０００万人に増大すると予想されており、これを莫大な大きさの公衆衛生の問題にしている(Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395)。骨関節炎を有するほとんどの患者は、その関係する痛みのため、治療を求める。関節炎は心理社会的および身体的機能に重大な影響を有し、晩年における能力障害の主因であることが知られている。強直性脊椎炎も、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。それは一生を通じて起こる背部痛の間欠的エピソードから脊椎、末梢間接および他の体の器官を襲う重篤な慢性疾患まで様々である。
別のタイプの炎症性の痛みは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と関係する痛みを含む内臓痛である。内臓痛は内臓と関係する痛みであり、それは腹腔の器官を含む。これらの器官には、性器、脾臓および消化器系の一部が含まれる。内臓と関係する痛みは、消化性内臓痛および非消化性内臓痛に分けることができる。一般的に遭遇する痛みを引き起こす胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、ＦＢＤに関して胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ならびにＩＢＤに関してクローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を含む、現在ほどほどにしか制御されていない広い範囲の疾患状態が含まれ、その全てが常に内臓痛をもたらす。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、膀胱炎および膵臓炎と関係する痛みならびに骨盤痛が含まれる。
一部のタイプの痛みは多数の病因を有し、従って１つより多くの領域に分類することができることは特筆すべきであり、例えば背部痛および癌性疼痛は侵害受容性および神経障害性の構成要素の両方を有する。
他のタイプの痛みには、以下のものが含まれる：
・筋肉痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ性）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む、筋骨格障害の結果もたらされる痛み；
・狭心症、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉｃａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症（ｓｃｌｅｒｅｄｏｍａ）および骨格筋虚血により引き起こされる痛みを含む、心臓および血管の痛み；
・頭痛、例えば片頭痛（前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を含む）、群発頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛および血管障害と関係する頭痛；
・肢端紅痛症；ならびに
・歯痛、耳の痛み、口腔灼熱症候群および側頭下顎筋膜痛を含む、口腔顔面痛。
Ｎａｖ１．７阻害薬は、特に痛みの処置において、別の薬理学的に有効な化合物と、または２種類以上の他の薬理学的に有効な化合物と有用に組み合わせることができる。そのような組み合わせは、患者のコンプライアンス、投与の容易さおよび相乗活性を含む、重要な利点の可能性を与える。
以下の組み合わせにおいて、本発明の化合物は他の療法剤（単数または複数）との組み合わせで同時に、順次、または別々に投与することができる。
上記で定義したような式（Ｉ）のＮａｖ１．７阻害薬またはその医薬的に許容できる塩は、以下のものから選択される１種類以上の薬剤との組み合わせで投与することができる：
・代わりのＮａｖ１．７チャンネル調節物質、例えば本発明の別の化合物またはＷＯ２００９／０１２２４２において開示されている化合物；
・代わりのナトリウムチャンネル調節物質、例えばＮａｖ１．３調節物質（例えばＷＯ２００８／１１８７５８において開示されているようなもの）；またはＮａｖ１．８調節物質（例えばＷＯ２００８／１３５８２６において開示されているようなもの、より詳細にはN-[6-アミノ-5-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)；
・神経成長因子シグナル伝達の阻害薬、例えば：ＮＧＦに結合してＮＧＦの生物学的活性および／またはＮＧＦシグナル伝達により仲介される下流の経路（単数または複数）を阻害する薬剤（例えばタネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ））、ＴｒｋＡ拮抗薬またはｐ７５拮抗薬；
・内在性カンナビノイドのレベルを増大させる化合物、例えば脂肪酸アミド（ａｍｉｄ）加水分解酵素阻害（ＦＡＡＨ）活性を有する化合物、特にＷＯ２００８／０４７２２９において開示されている化合物（例えばN-ピリダジン-3-イル-4-(3-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}ベンジリデン)ピペリデン-1-カルボキサミド（N-pyridazin-3-yl-4-(3-{[5-(trifluoromethyl)pyridine-2-yl]oxy}benzylidene)piperidene-1-carboxamide））；
・オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
・非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ナプロキセン、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラク（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）；
・バルビツレート系鎮静薬、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）またはトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ１拮抗薬、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン；
・鎮静薬、例えばグルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラールフェナゾン；
・骨格筋弛緩薬、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン（ｃｙｃｌｏｂｅｎｚａｐｒｉｎｅ）、メトカルバモールまたはオルフェナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；
・ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えばデキストロメトルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)もしくはその代謝産物であるデキストロルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、ピロロキノリン、キニン、シス-4-(ホスホノメチル)-2-ピペリジンカルボン酸、ブジピン（ｂｕｄｉｐｉｎｅ）、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組み合わせ配合物)、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、ネラメキサン（ｎｅｒａｍｅｘａｎｅ）またはペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）であり、ＮＲ２Ｂ拮抗薬、例えばイフェンプロジル（ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ）、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）または(-)-(R)-6-{2-[4-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシエチル-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノンが含まれる；
・アルファ−アドレナリン作動性物質、例えばドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、タムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）、または4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-(5-メタン-スルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール-2-イル)-5-(2-ピリジル)キナゾリン；
・３環系抗うつ薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
・抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）またはバルプロエート（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）；
・タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１拮抗薬、例えば(αR,9R)-7-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-(4-メチルフェニル)-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]-ナフチリジン-6-13-ジオン（ＴＡＫ−６３７）、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル]-メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）、ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ）、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）または3-[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メチルアミノ]-2-フェニルピペリジン(2S,3S)；
・ムスカリン拮抗薬、例えばオキシブチニン、トルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）、プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ）、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン（ｄａｒｉｆｅｎａｃｉｎ）、ソリフェナシン（ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ）、テミベリン（ｔｅｍｉｖｅｒｉｎｅ）およびイプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）；
・ＣＯＸ−２選択的阻害薬、例えばセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、またはルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）；
・コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）；
・神経弛緩薬、例えばドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、セルチンドール（ｓｅｒｔｉｎｄｏｌｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ソネピプラゾール（ｓｏｎｅｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ブロナンセリン（ｂｌｏｎａｎｓｅｒｉｎ）、イロペリドン（ｉｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ペロスピロン（ｐｅｒｏｓｐｉｒｏｎｅ）、ラクロプリド（ｒａｃｌｏｐｒｉｄｅ）、ゾテピン（ｚｏｔｅｐｉｎｅ）、ビフェプルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）、アセナピン（ａｓｅｎａｐｉｎｅ）、ルラシドン（ｌｕｒａｓｉｄｏｎｅ）、アミスルプリド（ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ）、バラペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン（ｅｐｌｉｖａｎｓｅｒｉｎ）、オサネタント（ｏｓａｎｅｔａｎｔ）、リモナバン（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、メクリネルタント（ｍｅｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタン（ｓａｒｉｚｏｔａｎ）；
・バニロイド（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ）受容体作動薬（例えばレシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））または拮抗薬（例えばカプサゼピン（ｃａｐｓａｚｅｐｉｎｅ））；
・ベータ−アドレナリン作動物質、例えばプロプラノロール；
・局部麻酔薬、例えばメキシレチン；
・コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン；
・５−ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、例えばエレトリプタン（ｅｌｅｔｒｉｐｔａｎ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ナラトリプタン（ｎａｒａｔｒｉｐｔａｎ）、ゾルミトリプタン（ｚｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎ）またはリザトリプタン（ｒｉｚａｔｒｉｐｔａｎ）；
・５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、例えばＲ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）；
・５−ＨＴ３拮抗薬、例えばオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）
・コリン作用性（ニコチン性）鎮痛薬、例えばイスプロニクリン（ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ）（ＴＣ−１７３４）、(E)-N-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブテン-1-アミン（ＲＪＲ−２４０３）、(R)-5-(2-アゼチジニルメトキシ)-2-クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチン；
・Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
・ＰＤＥＶ阻害薬、例えば5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニル-スルホニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン（シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ））、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ[2',1':6,1]-ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ））、2-[2-エトキシ-5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル)-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン（バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ））、5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-(5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-2-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-N-(ピリミジン-2-イルメチル)ピリミジン-5-カルボキサミド、3-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミド；
・アルファ−２−デルタリガンド、例えばガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、3-メチルガバペンチン、(1α,3α,5α)(3-アミノ-メチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-イル)-酢酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、(2S,4S)-4-(3-クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)-4-(3-フルオロベンジル)-プロリン、[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-6-イル]酢酸、3-(1-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン、C-[1-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘプチル]-メチルアミン、(3S,4S)-(1-アミノメチル-3,4-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ノナン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸および(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸；
・代謝型グルタミン酸受容体亜型１（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬；
・セロトニン再取り込み阻害薬、例えばセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン（ｄｅｍｅｔｈｙｌｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、ノルフルオキセチン（ｎｏｒｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）（フルキオセチン脱メチル化代謝産物）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、ｄ，ｌ−フェンフルラミン（ｄ，ｌ−ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、イホキセチン（ｉｆｏｘｅｔｉｎｅ）、シアノドチエピン（ｃｙａｎｏｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、リトキセチン（ｌｉｔｏｘｅｔｉｎｅ）、ダポキセチン（ｄａｐｏｘｅｔｉｎｅ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、セリクラミン（ｃｅｒｉｃｌａｍｉｎｅ）およびトラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）；
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取込み阻害薬、たとえばマプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、ロフェプラミン（ｌｏｆｅｐｒａｍｉｎｅ）、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン（ｏｘａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、フェゾラミン（ｆｅｚｏｌａｍｉｎｅ）、トモキセチン（ｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）代謝産物ヒドロキシブプロプリオン（ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ）およびビロキサジン（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ）（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に選択的ノルアドレナリン再取込み阻害薬、たとえばレボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、特に(S,S)-レボキセチン；
・二重セロトニン−ノルアドレナリン再取込み阻害薬、たとえばベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）およびイミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）；
・誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害薬、例えばS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-L-ホモシステイン、S-[2-[(1-イミノエチル)-アミノ]エチル]-4,4-ジオキソ-L-システイン、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン、(2S,5Z)-2-アミノ-2-メチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)-ブチル]チオ]-5-クロロ-3-ピリジンカルボニトリル；2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-4-クロロベンゾニトリル、(2S,4R)-2-アミノ-4-[[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]-5-チアゾールブタノール、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジンカルボニトリル、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-5-クロロベンゾニトリル、N-[4-[2-(3-クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド；
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえばドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）；
・プロスタグランジンＥ２亜型４（ＥＰ４）拮抗薬、例えばN-[({2-[4-(2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]エチル}アミノ)-カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミドまたは4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
・ミクロソーム性プロスタグランジンＥシンターゼ１型（ｍＰＧＥＳ−１）阻害薬；
・ロイコトリエンＢ４拮抗薬；例えば1-(3-ビフェニル-4-イルメチル-4-ヒドロキシ-クロマン-7-イル)-シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、5-[2-(2-カルボキシエチル)-3-[6-(4-メトキシフェニル)-5E-ヘキセニル]オキシフェノキシ]-吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０、
ならびに
・５−リポキシゲナーゼ阻害薬、例えばジロイトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）、6-[(3-フルオロ-5-[4-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル])フェノキシ-メチル]-1-メチル-2-キノロン（ＺＤ−２１３８）、または2,3,5-トリメチル-6-(3-ピリジルメチル),1,4-ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）。
本発明の化合物を、本発明の化合物の代謝の速度を減速してそれにより患者における増大した曝露をもたらす１種類以上の追加の療法剤と一緒にした組み合わせも、本発明の範囲内に含まれる。そのような様式での曝露の増大は、ブースト（ｂｏｏｓｔｉｎｇ）として知られている。これは、本発明の化合物の有効性を増大させる、またはブーストされていない用量と同じ有効性を達成するのに必要な用量を低減する利益を有する。本発明の化合物の代謝には、Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素、特にＣＹＰ ３Ａ４により行われる酸化的プロセス、ならびにＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼおよび硫酸化酵素による抱合が含まれる。従って、患者の本発明の化合物への曝露を増大させるために用いることができる薬剤の中には、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１種類のイソ型の阻害薬として作用することができる薬剤がある。有益に阻害される可能性のあるＣＹＰ４５０のイソ型には、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４が含まれるが、それらに限定されない。ＣＹＰ ３Ａ４を阻害するために用いることができる適切な薬剤には、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、N-(3,4-ジフルオロベンジル)-N-メチル-2-{[(4-メトキシピリジン-3-イル)アミノ]スルホニル}ベンズアミドおよびN-(1-(2-(5-(4-フルオロベンジル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセチル)ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミドが含まれる。
少なくとも一方が本発明の化合物を含有する２種類以上の医薬組成物を、その組成物の同時投与に適したキットの形で便利に組み合わせることができることは、本発明の範囲内である。従って、本発明のキットは、少なくとも一方が本発明の化合物を含有する２種類以上の別々の医薬組成物、および前記の組成物を別々に保つための手段、例えば容器、分かれたボトル、または分かれたホイルの小包（ｆｏｉｌ ｐａｃｋｅｔ）を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル等の包装のために用いられるありふれたブリスター包装である。本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口剤形を投与するのに、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するのに、または別々の組成物を互いに対して用量設定する（ｔｉｔｒａｔｉｎｇ）のに特に適している。コンプライアンスを促進するため、そのキットは典型的には投与に関する説明書を含み、いわゆる記憶補助物（ｍｅｍｏｒｙ ａｉｄ）と共に提供されてよい。
本発明の別の観点において、本発明の化合物を１種類以上の追加の療法的に活性な薬剤と一緒に、Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害の処置において同時に、別々に、または順次使用するための組み合わせ製剤として含む（例えばキットの形の）医薬製品が提供される。
本明細書における全ての処置への言及には治療的、対症的および予防的処置が含まれることは理解されるべきである。
本記述において後で述べる限定的でない実施例および調製例において、ならびに前記のスキームにおいて、以下の略語、定義および分析手順は以下のものを意味してよい：
AcOHは酢酸であり、
DADはダイオードアレイ検出器であり；
DCMはジクロロメタン；塩化メチレンであり；
DMAPは4-ジメチルアミノピリジンであり；
DMFはN,N-ジメチルホルムアミドであり；
DMSOはジメチルスルホキシドであり；
EDCIは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩であり；
ELSDは蒸発光散乱検出であり；
Et2Oはジエチルエーテルであり；
EtOAcは酢酸エチルであり；
isoPrOAcは酢酸イソプロピルであり；
EtOHはエタノールであり；
HClは塩酸であり；
IPAはイソプロパノールであり；
LCMSは液体クロマトグラフィー質量分析(Rt=保持時間)であり；
LiOHは水酸化リチウムであり；
MeOHはメタノールであり；
NaHは水素化ナトリウムであり；
NaOHは水酸化ナトリウムであり；
THFはテトラヒドロフランである。
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、全ての場合において提案された構造と一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、テトラメチルシランから低磁場側において百万分率で、主要なピークの指定に関して以下の一般に用いられる略語を用いて示されている：例えばs、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線；br、幅広い。一般的な溶媒に関して以下の略語が用いられてきた：CDCl3、ジュウテロクロロホルム；d6-DMSO、ジュウテロジメチルスルホキシド；およびCD3OD、ジュウテロメタノール。
質量スペクトル、MS (m/z)は、エレクトロスプレーイオン化(ESI)または大気圧化学イオン化(APCI)のどちらかを用いて記録された。関係がある場合、および別途記載しない限り、提供したm/zデータは同位体19F、35Clおよび79Brに関するものである。
自動化分取高速液体クロマトグラフィー(Auto-HPLC)
実施例および調製例の特定の化合物は、自動化分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて精製された。逆相HPLCの条件は、FractionLynxシステム上またはTrilutionシステム上のどちらかであった。
FractionLynxシステムの場合、提示された（ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ）試料を1mLのDMSO中で溶解させた。その化合物の性質および事前分析の結果に応じて、その精製を酸性(‘A-HPLC’)または塩基性(‘B-HPLC’)条件のどちらかの下で、周囲温度において実施した。A-HPLCは、Sunfire Prep C18 OBDカラム(19 x 100 mm, 5 μm)上で実施した。B-HPLCは、Xterra Prep MS C18 (19 x 100 mm, 5 μm)上で実施した（共にWatersからのもの）。18 mL/分の流速を、移動相A:水 + 0.1％調節剤(v/v)およびB:アセトニトリル + 0.1％調節剤(v/v)と共に用いた。酸性運転に関してその調節剤はギ酸であり、塩基性運転に関してその調節剤はジエチルアミンであった。Waters2525バイナリーLCポンプが、以下の組成を有する移動相を供給した：5％Bを1分間、次いで6分間かけて5％から98％Bまで運転、続いて98％Bで2分間ホールド。
検出は、225 nmに設定されたWaters 2487二重波長吸光度検出器、続いて直列でPolymer Labs PL-ELS 2100検出器、および並列でWaters ZQ 2000 4方向（4 way） MUX質量分析計を用いて達成された。PL 2100 ELSDは30℃において1.6 L/分の窒素が供給されるように設定された。Waters ZQ MSは以下のパラメーターで調整された：
ES+コーン電圧: 30 v キャピラリー: 3.20 kv
ES-コーン電圧:-30 v キャピラリー:-3.00 kv
脱溶媒和ガス: 600 L/時間
ソース温度: 120℃
走査範囲 150-900 Da。
画分の収集はMSおよびELSDの両方により始動された。
品質管理(QC)分析を、LCMS法を用いて実施した。酸性運転をSunfire C18 (4.6 x 50 mm, 5 μm)上で実施し、塩基性運転をXterra C18 (4.6 x 50 mm, 5 μm)上で実施した（共にWatersからのもの）。1.5 mL/分の流速を、移動相A:水 + 0.1％調節剤(v/v)およびB:アセトニトリル + 0.1％調節剤(v/v)と共に用いた。酸性運転に関してその調節剤はギ酸であり、塩基性運転に関してその調節剤はアンモニアであった。Waters 1525バイナリーLCポンプが3分間にわたる5％から95％Bまでの勾配溶離を運転し、続いて95％Bで1分間ホールドした。検出は、225 nmに設定されたWaters MUX UV 2488検出器、続いて直列でPolymer Labs PL-ELS 2100検出器、および並列でWaters ZQ 2000 4方向（4 way） MUX質量分析計を用いて達成された。PL 2100 ELSDは30℃において1.6 L/分の窒素が供給されるように設定された。Waters ZQ MSは以下のパラメーターで調整された：
ES+コーン電圧: 25 v キャピラリー: 3.30 kv
ES-コーン電圧:-30 v キャピラリー:-2.50 kv
脱溶媒和ガス: 800 L/時間
ソース温度: 150℃
走査範囲 160〜900 Da。
逆相Trilutionシステムが用いられた場合(T-HPLC)、その条件は以下の通りであった：
移動相A: 水中0.1％ギ酸
移動相B: アセトニトリル中0.1％ギ酸
カラム: Phenomenex C18 Luna 21.5 mm × 15 cm、粒径5ミクロン
勾配: 15分間にわたる95〜5％A、15分間ホールド、流速15 ml/分
UV: 200nm〜400nm
温度:室温。
液体クロマトグラフィー質量分析
すぐ上で記述したような、または以下の実施例および調製例において具体的に述べるような(A-HPLCまたはB-HPLCの条件下での)Auto-HPLCにより実施されない場合、LCMS条件は以下に示す条件の１つに従って運転された（溶媒の比率が示されている場合、その比率は体積によるものである）：
酸性2分間LCMS
移動相A: 水中0.1％ギ酸
移動相B: 70％メタノール:30％イソプロパノール中0.1％ギ酸
カラム: C18 phase Phenomene x 20 x 4.0mm、粒径3ミクロン
勾配: 1.5分間にわたる98〜10％A、0.3分間ホールド、0.2再平衡化、流速2ml/分
UV: 210nm〜450nm DAD
温度: 75℃
または
移動相A: 水中0.1％ギ酸
移動相B: アセトニトリル中0.1％ギ酸
カラム: C18 phase Phenomene x 20 x 4.0mm、粒径3ミクロン
勾配: 1.5分間にわたる70〜2％A、0.3分間ホールド、0.2再平衡化、流速1.8ml/分
UV: 210nm〜450nm DAD
温度: 75℃
酸性4.5分間LCMS
移動相A: 水中0.05％ギ酸
移動相B: アセトニトリル
カラム: Phenomenex Gemini C18 45 x 45mm、粒径5ミクロン
勾配: 0.5分間にわたる80〜50％A、3分間にわたる50〜2％A、1分間ホールド、0.2分間再平衡化、流速2.0ml/分
UV: 220nm〜254nm DAD
温度: 40℃
酸性8分間LCMS
移動相A: 水中0.05％ギ酸
移動相B: アセトニトリル
カラム: Phenomenex Gemini C18 45 x 45mm、粒径5ミクロン
勾配: 0.5分間にわたる80〜50％A、3分間にわたる50〜2％A、4.5分間ホールド、0.2分間再平衡化、流速2.0ml/分
UV: 220nm〜254nm DAD
温度: 40℃
酸性6分間LCMS
移動相A: 水中0.1％ギ酸
移動相B: アセトニトリル中0.1％ギ酸
カラム: C18 phase Waters Sunfire 50 x 4.6mm、粒径5ミクロン
勾配: 3分間にわたる95〜5％A、1分間ホールド、2分間再平衡化、流速1.5ml/分
UV: 210nm〜450nm DAD
温度: 50℃
塩基性6分間LCMS
移動相A: 水中0.1％水酸化アンモニウム
移動相B: アセトニトリル中0.1％水酸化アンモニウム
カラム: C18 phase Fortis 50 x 4.6mm、粒径5ミクロン
勾配: 3分間にわたる95〜5％A、1分間ホールド、2分間再平衡化、流速1ml/分
UV: 210nm〜450nm DAD
温度: 50℃
酸性30分間LCMS
移動相A: 水中0.1％ギ酸
移動相B: アセトニトリル中0.1％ギ酸
カラム: Phenomenex C18 phase Gemini 150 x 4.6mm、粒径5ミクロン
勾配: 18分間にわたる98〜2％A、2分間ホールド、流速1ml/分
UV: 210nm〜450nm DAD
温度: 50℃
塩基性30分間LCMS
移動相A: 水中10mM酢酸アンモニウム
移動相B: メタノール中10mM酢酸アンモニウム
カラム: Phenomenex Phenyl Hexyl 150 x 4.6mm、粒径5ミクロン
勾配: 18分間にわたる98〜2％A、2分間ホールド、流速1ml/分
UV: 210nm〜450nm DAD
温度: 50℃。
以下の一覧にした実験の詳細において、実施例および調製例は対応する基準となる方法に従って調製された。当業者は、あらゆる特定の実施例または調製例の合成において、その基準となる方法の反応条件に（例えば溶媒、温度等に関して）小さい変更を加えることが望ましい可能性があることを理解するであろう。
実施例１
4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミドジエチルアミン塩
Figure 2013532186
4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンズアミド(調製例１, 0.299 g, 0.777 mmol)の乾燥THF(10 mL)中における溶液を調製した。ビス(トリメチルシリル)アミドリチウムのTHF中1Mの溶液(2.33 mL, 2.33 mmol)を添加した。その混合物を室温で10分間撹拌し、次いでメタンスルホニルクロリド(0.120 mL, 0.178 g, 1.55 mmol)を添加し、その反応物を室温で3時間撹拌した。その反応を水(30 mL)をゆっくりと添加することにより停止し（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）、その水性物質のpH(pH = 7〜8)を硫酸水素カリウムの飽和水溶液をゆっくりと添加することによりpH = 4〜5に調節した。その混合物をEtOAc(3 x 20 mL)で抽出し、有機相を合わせてブライン(30 mL)で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮すると、その粗製の表題化合物が得られた。その粗生成物をB-HPLCにより精製すると、表題化合物がジエチルアミン塩として得られた(23.7 mg)；
LCMS Rt = 2.20分 MS m/z 463 [MH]+, 461 [M-H]-。
実施例２
4-[(6-イソブトキシピリジン-3-イル)オキシ]-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミドジエチルアミン塩
Figure 2013532186
実施例１に従って、4-[(6-イソブトキシピリジン-3-イル)オキシ]-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンズアミド(調製例４)を用いて、その反応を１８時間そのままにして調製した。粗生成物をB-HPLCにより精製すると、表題化合物がジエチルアミン塩として得られた(43.1 mg)；
LCMS Rt = 3.70分 MS m/z 472 [MH]+, 470 [M-H]-。
実施例３
4-(4-クロロフェノキシ)-3-(3-メトキシピリジン-2-イル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
Figure 2013532186
ヘキサメチルジシラザンリチウム(1.5 mL, 1.55 mmol)を4-(4-クロロフェノキシ)-3-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンズアミド(調製例１１, 0.184 g, 0.52 mmol)のTHF(10 mL)中における溶液に添加し、次いでその混合物を室温で10分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド(0.14 mL, 1.81 mmol)をその黄色の溶液に添加し、その混合物を室温で18時間撹拌した。その反応を水性塩化アンモニウム(10 mL)の添加により停止し、DCM(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を水(2 x 30 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物が得られた(0.294 g)。その粗製の物質を分取A-HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた(12.2 mg)；
LCMS Rt = 3.04分 MS m/z 433 [MH]+, 431 [M-H]-。
実施例４
4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-2-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
Figure 2013532186
4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-2-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)安息香酸(調製例１５, 0.070 g, 0.114 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(0.112 g, 0.294 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(191 μL, 1.09 mmol)のDCM(10 mL)およびジメチルホルムアミド(1.1 mL)中における混合物を室温で10分間撹拌し、次いでメチルスルホンアミド(0.0397 g, 0.417 mmol)を添加した。その反応物を45℃において窒素雰囲気下で18時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮すると淡褐色の残留物が得られた。これを水性塩酸(0.5 M, 10 mL)およびDCM(25 mL)の間で分配した。有機性抽出物を水性塩酸(0.5 M, 2 x 10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると淡褐色のゴム状物質が得られた(0.062 g)。その粗生成物を分取A-HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた(26.7 mg):
LCMS Rt = 2.32分 MS m/z 481 [MH]+, 479 [M-H]-。
実施例５
3-(2-メトキシピリジン-3-イル)-N-(メチルスルホニル)-4-フェノキシベンズアミド
Figure 2013532186
ビス(トリメチルシリル)アミドリチウムのTHF中における溶液(1M, 0.78 mL, 0.78 mmol)を3-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-フェノキシベンズアミド(調製例１９, 0.1 g, 0.31 mmol)のTHF(4 mL)中における溶液に室温で添加し、その反応物を30分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド(0.088 g, 0.78 mmol)を添加し、その反応物を室温で18時間撹拌した。次いでその混合物をEtOAc(40 mL)および水(10 mL)の間で分配した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると褐色固体が得られた。その粗生成物を分取HPLCにより精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(20 mg)；
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.37 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.97 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.18 (d, 1H).
LCMS Rt = 2.79分 MS m/z 399 [MH]+。
実施例６
N-(シクロプロピルスルホニル)-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-フェノキシベンズアミド
Figure 2013532186
実施例５に従って、3-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-フェノキシベンズアミド(調製例１９, 0.030 g, 0.09 mmol)およびシクロプロピルスルホニルクロリド(0.030 g, 0.21 mmol)を用いて調製した。その生成物を分取HPLCにより精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(6.5 mg)；
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.0 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.85 (m, 4H), 7.02 (t, 1H), 7.22 (t, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.02 (d, 1H).
LCMS Rt = 2.98分 MS m/z 425 [MH]+。
実施例７
4-[(5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-イル)オキシ]-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
Figure 2013532186
4-[(5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-イル)オキシ]-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンズアミド(調製例２７, 436 mg, 1.05 mmol)の無水THF(10.0 mL)中における溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0 M, 2.63 mL, 2.63 mmol)を添加した。その溶液を30分間撹拌した後、メタンスルホニルクロリド(210uL, 2.63 mmol)を添加した。その反応混合物を1時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液(25 mL)をその反応混合物に添加した。その反応混合物を水(30 mL)およびEtOAc(25 mL)の間で分配した。水相を分離し、EtOAc(2 x 25 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると固体が得られた。その物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、60:40:1 ヘプタン/EtOAc/酢酸で溶離して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、表題化合物が固体として得られた(230 mg)：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (d, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 5.05 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.95 (m, 1H).
LCMS Rt = 3.66分 MS m/z 492 [MH]+, 490 [M-H]-。
実施例８〜１０を、以下の一般法が典型であるライブラリー（ｌｉｂｒａｒｙ）プロトコルにより、調製例２４において調製された中間体を用いて作った。
4-(4-クロロフェノキシ)-3-アリール-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド類の合成に関する一般法
3-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(調製例２４, 33.4 mg, 0.0825 mmol)およびアリールボロン酸(0.075 mmol)の0.75 mLの1,4-ジオキサン中における溶液に、炭酸セシウム(73.3 mg, 0.225 mmol)の水(113 μL)中における溶液を添加し、続いて1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(2.41 mg, 0.00370 mmol)を添加した。その反応混合物を窒素雰囲気中で60℃に14時間加熱し、真空中で蒸発させて乾燥させ、その生成物をHPLCカラム上で精製した；
精製条件1: Agella Venusil ASB C18 150*21.2mm*5m、アセトニトリル-水(0.1％トリフルオロ酢酸)勾配
精製条件2: Boston Symmetrix ODS-H 150*30mm*5m、アセトニトリル-水(0.1％トリフルオロ酢酸)勾配。
実施例８
4-(4-クロロフェノキシ)-3-(2-エトキシピリジン-3-イル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
Figure 2013532186
19 mg (0.075 mmol)の2-エトキシ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンを用いて、精製条件1を用いて精製すると、表題化合物が得られた(9.01 mg；29％)；
LCMS Rt = 3.407分 MS m/z = 447 [MH]+
LCMS法:
Figure 2013532186
。
実施例９
6-(4-クロロフェノキシ)-4’-フルオロ-N-(メチルスルホニル)ビフェニル-3-カルボキサミド
Figure 2013532186
11 mg (0.075 mmol)の4-(フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、条件2を用いて精製すると、表題化合物が得られた(12 mg; 15％)：
LCMS Rt = 2.967分 MS m/z = 420 [MH]+
LCMS法:
Figure 2013532186
。
実施例１０
4-(4-クロロフェノキシ)-N-(メチルスルホニル)-3-(1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
Figure 2013532186
15 mg (0.075 mmol)の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールおよび精製条件1を用いて、表題化合物が得られた(4.21 mg; 9％)：
LCMS Rt = 3.101分 MS m/z 392 [MH]+
LCMS法:
Figure 2013532186
。
実施例１１
4-(4-クロロフェノキシ)-2-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
Figure 2013532186
室温で10分間撹拌しておいた4-(4-クロロフェノキシ)-2-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)安息香酸(調製例３０, 236 mg, 0.63 mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(462 mg, 1.21 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(838 μL, 4.81 mmol)のジクロロメタン(40 mL)およびジメチルホルムアミド(5.4 mL)中における混合物に、メチルスルホンアミド(151 mg, 1.59 mmol)を添加した。その反応物を窒素雰囲気下で45℃において18時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮すると褐色の残留物が得られた。その褐色の残留物を水性塩酸(0.5 M, 40 mL)およびジクロロメタン(100 mL)の間で分配した。有機性抽出物を水性塩酸(0.5 M, 2 × 40 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると褐色の油(335 mg)が得られた。その生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン/メタノール(100％〜97％)で溶離して精製すると、黄色のゴム状物質(91.0 mg)が得られた。この物質の一部(50 mg)をA-HPLCにより精製すると、表題化合物が灰白色固体として得られた(35.8 mg, 13％)：
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.33 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.88 (d, 1H), 7.04 - 7.09 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.70 - 7.73 (m, 2H), 8.19 (m, 1H), 12.17 (br s, 1H).
LCMS Rt = 3.37分 MS m/z 451 [MH]+。
実施例１２〜５０を、以下の一般法を用いるライブラリープロトコルにより、調製例２４において調製された中間体を用いて作った。
4-(4-クロロフェノキシ)-3-アリール-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド類の合成に関する一般法
炭酸セシウム(73.3 mg, 0.225 mmol)の水(113 μL)中における溶液を、3-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(調製例２４, 33.4 mg, 0.0825 mmol)およびアリールボロン酸(0.075 mmol)の0.75 mLの1,4-ジオキサン中における溶液に添加し、続いて1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(2.41 mg, 0.00370 mmol)を添加した。その反応混合物を窒素雰囲気中で60℃において14時間加熱し、真空中で蒸発させて乾燥させ、その生成物をHPLCカラム上でアセトニトリル-水(0.1％トリフルオロ酢酸)勾配を用いて精製した。用いた設備は全ての場合においてAgilent 1200 HPLC/1956 MSD/SEDEX 75 ELSDであった。用いたイオン化方式は陽性極性でのAPI-ESであった。全ての質量スペクトル、MS (m/z)は、別途記載しない限り[MH]+であった。
Figure 2013532186
Figure 2013532186
Figure 2013532186
実施例５１〜９５を、以下の一般法を用いるライブラリープロトコルにより、調製例２３において調製された中間体を用いて作った。
4-(アリールオキシ)-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド類の合成に関する一般法
工程１：
炭酸カリウム(30.3 mg, 0.22 mmol)および4-フルオロ-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンズアルデヒド(25.4 mg, 0.11 mmol)をアルコール単量体(0.11 mmol)の溶液に添加した。その反応混合物を振盪しながら80℃で16時間加熱した。その反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて真空中で乾燥させた。その残留物を分取HPLCにより精製すると、精製されたアルデヒド中間体が得られた。
工程２：
メチルスルホンアミド(9.5 mg, 0.10 mmol)を工程１からのアルデヒド中間体(0.11 mmol)の酢酸イソプロピル(0.5 mL)中における溶液に添加した。ビス(tert-ブチルカルボニルオキシ)ヨードベンゼン(40.6 mg, 0.10 mmol)およびビス[ロジウム(α,α,α’,α’-テトラメチル-1,3-ベンゼンジプロピオン酸)] (3.8 mg, 0.005 mmol)を添加し、その反応混合物を50℃で1時間振盪した。その反応混合物を真空中で蒸発させて乾燥させ、その生成物をHPLCカラム上でアセトニトリル-水(0.1％トリフルオロ酢酸)勾配を用いて精製した。用いた設備は全ての場合においてAgilent 1200 HPLC/1956 MSD/SEDEX 75 ELSDであった。用いたイオン化方式は陽性極性でのAPI-ESであった。
全ての質量スペクトル、MS (m/z)は、別途記載しない限り[MH]+であった。
Figure 2013532186
Figure 2013532186
Figure 2013532186
Figure 2013532186
実施例９４
4-(5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イルオキシ)-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
Figure 2013532186
4-(5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イルオキシ)-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンズアミド(調製例４０, 437 mg, 1.10 mmol)の無水テトラヒドロフラン(4 mL)中における溶液に、窒素の下でビス(トリメチルシリル)アミドリチウムのテトラヒドロフラン(4.40 mL, 4.40 mmol)中における1M溶液を添加した。その溶液を室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホニルクロリド(340 μL, 4.40 mmol)を添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。水(50 mL)を添加し、その溶液を酢酸エチル(3x20 mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、2/10/90 酢酸/酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(230 mg, 44％)；
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.04 (m, 4H), 2.46 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.98 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.63 (s, 1H).
LCMS rt=2.84分 MS m/z [M-H]- 472.02。
実施例９５
4-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-N-(メチルスルホニル)-3-(1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド塩酸塩
Figure 2013532186
4-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-N-(メチルスルホニル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド(調製例２２, 335 mg, 0.53 mmol)を、ジオキサン中4Mの塩化水素(5 mL)中で溶解させた。その反応混合物を3時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。その粗製の残留物をメタノール(5 mL)中で溶解させ、塩酸の12N水溶液(0.5 mL)を添加した。その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物を濃縮して乾燥させ、次いでその残留物をメタノール(25 mL)と共に共沸させた。その粗製の固体をtert-ブチルメチルエーテル(4 mL)を用いて摩砕処理し、その懸濁液を濾過して分離した。その濾液をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄すると、表題化合物がクリーム色の固体として得られた(HCl塩, 106 mg, 44％)；
1H NMR (400MHz, DMSO-D6): δ 1.15 (m, 3H), 2.68 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 5.20 (bs, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 12.20 (s, 1H).
LCMS rt=3.30分 MS m/z [MH]+ 420.02。
調製例１
4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンズアミド
Figure 2013532186
炭酸カリウム(0.194 g, 1.40 mmol)を4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾニトリル(調製例２, 0.257 g, 0.701 mmol)のジメチルスルホキシド(6 mL)中における溶液に添加し、続いて30％過酸化水素水溶液(0.422 mL, 14.00 mmol)を滴加した。その混合物を室温で1時間撹拌し、次いで塩化アンモニウムの飽和水溶液(20.0 mL)および水(20.0 mL)の添加により停止した。その水性物質のpHを硫酸水素カリウムの飽和水溶液の滴加によりpH=7に調節し、次いでDCM(3 X 20 mL)で抽出した。有機相を合わせてブライン(50 mL)で洗浄し、濾過すると、表題化合物が固体として得られた(0.307 g)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.73 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.69 (d, 1H), 6.99 - 7.10 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.28 (brた。s., 1H), 7.74 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.90 (brた。s., 1H), 8.19 (m, 1H).
LCMS Rt = 2.94分 MS m/z 385 [MH]+。
調製例２
4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
Figure 2013532186
炭酸カリウム(0.232 g, 1.68 mmol)および(2-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(0.215 g, 1.26 mmol)を、3-ブロモ-4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)ベンゾニトリル(調製例３, 0.284, 0.839 mmol)のジオキサン(10 mL)中における溶液に添加した。その反応物を３回脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.020 g, 0.017 mmol)を添加し、その混合物をさらに３回脱気した。得られた混合物を70℃を超える温度で72時間加熱し、次いでその反応物を室温に冷却した。次いで(2-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(0.072 g, 0.42 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.020 g, 0.017 mmol)を添加し、その反応物を90℃で3時間加熱した。その反応物を室温まで放冷し、溶媒を真空中で除去すると黒色の油が得られ、それをシリカ上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー(Biotage（登録商標）、SNAPカートリッジ50 g、DCMを6CV、次いで99/1のDCM/MeOHを5CV、次いで9/1のDCM/MeOHを6CV)により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(0.265 g)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.76 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.73 (d, 1H), 6.90 - 7.01 (m, 4H), 7.51 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.21 (m, 1H).
LCMS Rt = 3.70分 MS m/z 366 [MH]+。
調製例３
3-ブロモ-4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)ベンゾニトリル
Figure 2013532186
炭酸カリウム(0.784 g, 5.68 mmol)および3-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(0.378 g, 1.89 mmol)を4-クロロ-2-メトキシフェノール(0.300 g, 1.89 mmol)のDMSO(7 mL)中における溶液に添加した。その反応物を80℃で2時間加熱し、次いで冷却し、室温で18時間撹拌しておいた。その反応物を水(70 mL)で希釈し、EtOAc(3 X 50 mL)で抽出した。有機相を合わせて1M NaOH水溶液(50 mL)、ブライン(2 X 70 mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が灰白色固体として得られた(0.625 g)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.78 (s, 3H), 6.62 (d, 1H), 6.95 - 7.07 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.90 (d, 1H)。
調製例４
4-[(6-イソブトキシピリジン-3-イル)オキシ]-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンズアミド
Figure 2013532186
調製例１に従って、4-[(6-イソブトキシピリジン-3-イル)オキシ]-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾニトリル(調製例５)を用いて調製し、表題化合物が得られた(0.308 g)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.96 (d, 6H), 2.01 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.99 (d, 2H), 6.83 - 6.88 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 7.44 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.84 - 7.96 (m, 4H), 8.19 (m, 1H).
LCMS Rt = 3.16分 MS m/z 394 [MH]+。
調製例５
4-[(6-イソブトキシピリジン-3-イル)オキシ]-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
Figure 2013532186
炭酸カリウム(0.239 g, 1.73 mmol)および(2-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(0.162 g, 0.950 mmol)を、3-ブロモ-4-[(6-イソブトキシピリジン-3-イル)オキシ]ベンゾニトリル(調製例６, 0.300 g, 0.864 mmol)のジオキサン(10 mL)中における溶液に添加した。その反応物を３回脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.010 g, 0.009 mmol)を添加し、その混合物をさらに３回脱気した。その混合物を60℃で24時間加熱し、次いで室温まで放冷し、arbocelを通して濾過し、DCM/MeOH(1/1, 50 mL)で洗浄した。その濾液を合わせて真空中で濃縮した。その残留物をシリカ上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー(Biotage（登録商標）、SNAPカートリッジ50 g、ヘプタン中5から10％ EtOAcまでの勾配、次いでヘプタン中10％ EtOAc)により精製すると、表題化合物が固体として得られた(0.257 g)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.02 (d, 6H), 2.09 (dt, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.04 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.58 (m, 1H) 7.60 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.23 (m, 1H).
LCMS Rt = 3.74分 MS m/z 376 [MH]+。
調製例６
3-ブロモ-4-[(6-イソブトキシピリジン-3-イル)オキシ]ベンゾニトリル
Figure 2013532186
炭酸カリウム(0.622, 4.50 mmol)および6-イソブトキシピリジン-3-オール(調製例７, 0.251 g, 1.50 mmol)を、3-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(0.300 g, 1.50 mmol)のDMSO(7 mL)中における溶液に添加した。その反応物を80℃で合計4時間加熱し、次いで室温まで放冷した。その混合物を水(50 mL)で希釈し、DCM(3 X 30 mL)で抽出した。有機相を合わせてブライン(2 X 50 mL)で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が固体として得られた(0.508 g)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.04 (d, 6H), 2.05 - 2.16 (m, 1H), 4.07 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.98 (d, 1H).
LCMS Rt = 3.81分 MS m/z 347 [MH]+。
調製例７
6-イソブトキシピリジン-3-オール
Figure 2013532186
nBuLiのヘキサン中における溶液(2.5 M, 70 mL, 0.176 mol)を、5-ブロモ-2-イソブトキシ-ピリジン(調製例８, 27 g, 0.117mol)のTHF(300 mL)中における溶液に、窒素雰囲気下で-78℃において添加した。1時間撹拌した後、ホウ酸トリメチル(18.3 g, 0.176 mol)を添加した。その混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで3N NaOH(15 mL)および過酸化水素(30％, 175 mL)で希釈した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、EtOAc(3 x 500 mL)で抽出した。有機相を合わせて飽和水性亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｆｉｔｅ）(3 x 500 mL)、ブライン(300 mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると粗生成物が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 100:1〜10:1)により精製すると、表題化合物が灰白色固体として得られた(6.0 g)；
1H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 0.92 (d, 6H), 1.90 - 2.00 (m, 1H), 3.88 (d, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 9.22 (s, 1H)。
調製例８
5-ブロモ-2-イソブトキシ-ピリジン
Figure 2013532186
2-メチル-プロパン-1-オール(10 g, 0.41 mol)にNaH(60％, 8.2 g, 0.204 mol)を窒素雰囲気下で室温において10分間かけて一部ずつ添加した。その混合物を30分間還流した。5-ブロモ-2-フルオロ-ピリジン(24 g, 0.136mol)のDMF(400 mL)中における溶液を滴加し、その混合物を18時間還流した。次いでその反応混合物を水(1 L)で希釈し、EtOAc(3 x 500 mL)で抽出した。有機相を合わせてブライン(3 x 300 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製の残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテルで溶離して精製すると、表題化合物が無色の油として得られた(27 g)。
調製例９
3-ブロモ-4-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)ベンズアルデヒド
Figure 2013532186
DMSO(10 mL)の溶液に、4-クロロ-3-エチルフェノール(5 g, 31.9 mmol)、続いて炭酸カリウム(11.0 g, 79.8 mmol)を添加した。1分後、3-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(6.48 g, 31.9 mmol)を一度に添加し、その反応物を50℃に5時間加熱した。その反応物を1M NaOH溶液(100 mL)の添加により希釈し、酢酸エチル(3 x 100 mL)中に抽出した。次いで有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、粗製の桃色の油が残った。その粗製の物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ)により、4:1 ヘプタン:酢酸エチルで溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(8.22 g, 76％)；
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (t, 3H), 3.76 (q, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.90 (1H).
LCMS (4.5 min) Rt = 3.94分, 質量イオンは観察されなかった。
調製例１０
4-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアルデヒド
Figure 2013532186
3-ブロモ-4-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)ベンズアルデヒド(調製例９, 336 mg, 1.08 mmol)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(300 mg, 1.08 mmol)および炭酸セシウム(1.05g, 3.24 mmol)を、ジオキサン(4 mL)および水(2 mL)中で懸濁した。その懸濁液を窒素で40分間脱気し、次いでテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム(62 mg, 0.054 mmol)を添加し、その反応混合物を75℃で18時間加熱した。その溶液を真空中でそれの体積の４分の１まで濃縮し、次いで水(20 mL)で希釈し、酢酸エチル(3x20 mL)により抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中15％ジエチルエーテルからヘプタン中50％ジエチルエーテルまでの勾配で溶離して精製すると、表題化合物が無色の油として得られた(218 mg, 49％)；
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.21 (m, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 9.97 (s, 1H).
LCMS rt=3.76分 MS m/z [MH-テトラヒドロピラニル]+ 327.11。
調製例１１
4-(4-クロロフェノキシ)-3-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 2013532186
炭酸カリウム(0.143 g, 1.0 mmol)を4-(4-クロロフェノキシ)-3-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンゾニトリル(調製例１２, 0.175 g, 0.52 mmol)のDMSO中における溶液に添加し、続いて30％過酸化水素水溶液(3.1 mL, 3.1 mmol)を滴加した。その混合物を室温で1.5時間撹拌した。その反応を水性硫酸水素カリウム(30 mL)で停止し、DCM(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を水(2 x 30 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた(0.269 g)。これをそれ以上精製せずに次の工程に用いた；
LCMS Rt = 2.58分 MS m/z 355 [MH]+。
調製例１２
4-(4-クロロフェノキシ)-3-(3-メトキシピリジン-2-イル)ベンゾニトリル
Figure 2013532186
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.325 g, 0.28 mmol)および炭酸水素ナトリウムの1M水溶液(5.6 mL, 5.6 mmol)を、1,4-ジオキサン(30 mL)中の4-(4-クロロフェノキシ)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(調製例１３, 1.0 g, 2.8 mmol)および2-ブロモ-3-メトキシピリジン(0.528 g, 2.8 mmol)に添加した。その混合物を窒素雰囲気下で85℃において18時間加熱し、次いで冷却し、水(30 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を水(2 x 30 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、油が得られた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中10〜80％ tert-ブチルジメチルエーテルで溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(0.175 g)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.70 (s, 3H), 6.90 (m, 3H), 7.25 (m, 4H), 7.58 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.27 (m, 1H).
LCMS Rt = 3.29分 MS m/z 337 [MH]+。
調製例１３
4-(4-クロロフェノキシ)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル
Figure 2013532186
[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (0.530 g, 0.65 mmol)および酢酸カリウム(1.91 g, 19.4 mmol)を、3-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)ベンゾニトリル(調製例１４, 2.0 g, 6.48 mmol)および4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(2.46 g, 9.7 mmol)のDMSO(30 mL)中における溶液に添加した。その混合物を100℃において窒素雰囲気下で2時間加熱し、次いで室温に冷却し、水(50 mL)の上に注ぎ、EtOAc(4 x 50 mL)で抽出した。有機層を水(2 x 30 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると黒色固体が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中20〜50％ EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(2.13 g)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (s, 12H), 6.89 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.22 (d, 1H),
LCMS Rt = 3.55分 MS m/z 質量イオンは観察されなかった。
調製例１４
3-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)ベンゾニトリル
Figure 2013532186
3-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(1.60 g, 8.00 mmol)、4-クロロフェノール(1.028 g, 8 mmol)および炭酸カリウム(2.487 g, 24 mmol)のDMSO(20 mL)中における混合物を、窒素雰囲気下で室温において18時間撹拌した。その反応物を水性塩化アンモニウム(50 mL)で希釈し、EtOAc(3 × 30 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて水(2 x 30 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた(2.47 g)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.85 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.92 (d, 1H).
LCMS Rt = 3.90分 MS m/z 質量イオンは観察されなかった。
調製例１５
4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-2-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)安息香酸リチウム塩
Figure 2013532186
水酸化リチウム水溶液(1M, 0.57 mL, 0.57 mmol)をメチル 4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-2-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾエート(調製例１６, 0.0477 mg, 0.114 mmol)のTHF(2.3 mL)中における溶液に添加し、窒素雰囲気下で室温において72時間撹拌した。次いでその反応物を真空中で濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた(0.070 g)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.73 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.28 (d, 1H), 6.96 - 6.98 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 8.13 (m, 1H).
LCMS Rt = 3.26分 MS m/z 402 [M-H]-。
調製例１６
メチル 4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-2-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾエート
Figure 2013532186
調製例２に従って、メチル 5-ブロモ-4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-2-フルオロベンゾエート(調製例１７, 0.165 g, 0.423 mmol)および(2-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸一水和物(0.109 g, 0.637 mmol)を用いて、水(0.5 mL)を余分に添加して、50℃で18時間加熱して調製した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、DCM中0〜10％ EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が透明なゴム状物質として得られた(47.7 mg)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.76 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.39 (d, 1H), 6.93 - 6.98 (m, 4H), 7.66 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.18 (m, 1H).
LCMS Rt = 3.68分 MS m/z 418 [MH]+。
調製例１７
メチル 5-ブロモ-4-(4-クロロ-2-メトキシフェノキシ)-2-フルオロベンゾエート
Figure 2013532186
調製例３に従って、4-クロロ-2-メトキシフェノール(0.13 mL, 1.07 mmol)およびメチル 5-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゾエート(調製例１８, 255 mg, 1.02 mmol)を用いて、室温において18時間で調製した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中5％ EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(0.165 g)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.77 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.31 (d, 1H), 6.97-7.05 (m, 3H), 8.25 (d, 1H).
LCMS Rt = 3.73分 MS m/z 389 [MH]+。
調製例１８(Prov１調製例１０)
メチル 5-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゾエート
Figure 2013532186
濃塩酸(10.4 mL, 127 mmol)を5-ブロモ-2,4-ジフルオロ安息香酸(0.999 g, 4.21 mmol)のメタノール(26 mL)中における混合物にゆっくりと添加した。その混合物を95℃で18時間加熱した。その反応物を冷却し、次いで真空中で濃縮した。その残留物を水(50 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせてブライン(2 x 50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると褐色の油(0.847 g)が得られた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage（登録商標）、100g SNAPカートリッジ、ヘプタン中5〜50％ EtOAc)により精製すると、表題化合物が透明な結晶質の固体として得られた(0.544 g)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.95 (s, 3H), 6.98 (m, 1H), 8.21 (t, 1H).
LCMS Rt = 2.95分。
調製例１９
3-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-フェノキシベンズアミド
Figure 2013532186
30％水性過酸化水素の溶液(1 mL, 7.6 mmol)を、3-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-フェノキシベンゾニトリル(調製例２０, 0.23 g, 0.76 mmol)および炭酸カリウム(0.64 g, 4.6 mmol)のDMSO(3 mL)中における懸濁液に滴加した。その反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウム水溶液(10％ w/v, 10 mL)で停止し、EtOAc(50 mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた(0.2 g)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.78 (s, 3H), 6.85 (m, 4H), 7.02 (t, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.06 (d, 1H).
LCMS Rt = 2.26分 MS m/z 321 [MH]+。
調製例２０
3-(2-メトキシピリジン-3-イル)-4-フェノキシベンゾニトリル
Figure 2013532186
3-ブロモ-4-フェノキシベンゾニトリル(調製例２１, 0.21 g, 0.7 mmol)、(2-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(0.2 g, 1.1 mmol)および炭酸水素ナトリウム(0.19 g, 2.1 mmol)の混合物を、ジオキサン(10 mL)および水(3 mL)中で懸濁した。その反応混合物を10分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.050 g, 0.07 mmol)を添加し、その混合物を100℃で1時間加熱した。その反応物を室温まで放冷した後、その反応物をEtOAc(50 mL)および水(15 mL)の間で分配した。有機層をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空中で除去すると、粗製の褐色固体が得られた。その粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中30％ EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が黄色固体として得られた(0.23 g)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.80 (s, 3H), 6.85 (d, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.15 (m, 1H),
LCMS Rt = 3.17分 MS m/z 304 [MH]+。
調製例２１
3-ブロモ-4-フェノキシベンゾニトリル
Figure 2013532186
3-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(0.5 g, 2.4 mmol)をフェノール(0.23 g, 2.4 mmol)および炭酸カリウム(0.67 g, 4.8 mmol)のDMSO(2 mL)中における懸濁液に添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌しておいた。その反応混合物をEtOAc(30 mL)で希釈し、水(3 x 30 mL)で洗浄した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が得られた(0.59 g)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.82 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.95 (s, 1H).
LCMS Rt = 3.55分 MS m/z 274 [MH]+。
調製例２２
4-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-N-(メチルスルホニル)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアミド
Figure 2013532186
4-(4-クロロ-3-エチルフェノキシ)-3-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ベンズアルデヒド(調製例１０, 218 mg, 0.53 mmol)、メタンスルホンアミド(51 mg, 0.53 mmol)およびジ-(ピバロイル)ヨードベンゼン(323 mg, 0.80 mmol)の酢酸イソプロピル(4 mL)中における溶液を窒素で5分間脱気し、次いでビス[ロジウム(α,α,α’,α’-テトラメチル-1,3-ベンゼンジプロピオン酸)] (20 mg, 0.026 mmol)を添加し、その反応混合物を室温で2時間撹拌した。その溶液を真空中で濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中5％酢酸エチル、次いでジクロロメタン中5％メタノールで溶離して精製すると、表題化合物が黄色の泡状物質として得られた；(335 mg, 125％)
LCMS rt=3.64分 MS m/z [MH]+ 504.12。
調製例２３
4-フルオロ-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンズアルデヒド
Figure 2013532186
3-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(1.0 g, 4.9 mmol)、(2-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(1.2 g, 7 mmol)および炭酸水素ナトリウム(1.5 g, 15 mmol)の混合物をジオキサン(20 mL)および水(8 mL)中で撹拌した。その混合物を10分間脱気し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.130 g, 0.1 mol)を添加した。その反応混合物を100℃で1時間撹拌し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物をEtOAc(60 mL)および水(15 mL)の間で分配し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中20％ EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(0.85 g)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.90 (s, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 10.02 (s, 1H).
LCMS Rt = 2.27分 MS m/z 232 [MH]+。
調製例２４
3-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
Figure 2013532186
3-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)-安息香酸(調製例２９, 19 g, 58 mmol)、メタンスルホンアミド(9.67 g, 102 mmol)、EDCI(19.33 g, 101.5 mmol)およびDMAP(12.34 g, 101.5 mmol)のDMF(200 mL)中における混合物を室温で16時間撹拌した。その反応混合物を真空中で蒸発させ、DCM(500 mL)で希釈し、水性1M HCl(3 x 100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、EtOAc中50％石油エーテルで溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(5.4 g)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 3.36 (s, 3H); 7.07 (m, 1 H); 7.13 (m, 2H); 7.51 (m, 2H); 7.95 (m, 1H); 8.34 (m, 1H)。
調製例２５
3-ブロモ-4-[(5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-イル)オキシ]ベンゾニトリル
Figure 2013532186
5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-オール(調製例３５, 350 mg, 1.87 mmol)のジメチルスルホキシド(2 mL)中における溶液に、3-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(333 mg, 1.87 mmol)および炭酸カリウム(386 mg, 2.80 mmol)を添加した。その反応物を50℃で4時間撹拌し、次いで水(100 mL)およびEtOAcの間で分配した。水相を分離し、EtOAc(2 x 25 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が無色の油として得られ、それを放置すると結晶化し(920 mg)、それをそれ以上精製せずに次の工程で用いた；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (m, 6H), 5.35 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).
LCMS Rt = 3.93分 MS m/z 325 [MH-C3H7]+。
調製例２６
4-[(5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-イル)オキシ]-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
Figure 2013532186
3-ブロモ-4-[(5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-イル)オキシ]ベンゾニトリル(調製例２５, 638 mg, 1.74 mmol)および2-メトキシ-3-ピリジルボロン酸(265 mg, 1.74 mmol)のジオキサン(10.5 mL)中における溶液に、炭酸ナトリウムの1 M水溶液(5.2 mL, 5.21 mmol)を添加した。その反応物に窒素を注入した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (200 mg, 0.17 mmol)を添加した。その反応混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。その残留物を水(30 mL)およびEtOAc(25 mL)の間で分配した。水相を分離し、EtOAc(2 x 25 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると黄色の油が得られ、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、9:1 ヘプタン/EtOAcで溶離して精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、表題化合物が無色の油として得られた(534 mg, 60％)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (m, 6H), 3.90 (s, 3H), 5.30 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.20 (m, 1H).
LCMS Rt = 4.19分 MS m/z 396 [MH]+。
調製例２７
4-[(5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-イル)オキシ]-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンズアミド
Figure 2013532186
4-[(5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-イル)オキシ]-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾニトリル(調製例２６, 534 mg, 1.35 mmol)のDMSO(10.0 mL)中における溶液に、炭酸カリウム(560 mg, 4.05 mmol)および過酸化水素の30％水溶液(690 μL, 6.74 mmol)を添加した。その反応物を室温で1時間撹拌した。水(50 mL)をその反応混合物に添加すると、結果として白色沈殿が形成された。その沈殿を濾過し、水(50 mL)で洗浄し、真空中で乾燥させると表題化合物が無色の固体(436 mg, 85％)として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程において用いた；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.40 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 5.25 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.80 (m, 3H), 8.20 (m, 1H).
LCMS Rt = 3.03分 MS m/z 414 [MH]+。
調製例２８
メチル-3-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)-ベンゾエート
Figure 2013532186
メチル-3-ブロモ-4-フルオロベンゾエート(20 g, 86 mmol)および4-クロロフェノール(11.0 g, 171 mmol)のジメチルスルホキシド(500 mL)中における溶液に、カリウムtert-ブトキシド(19.3 g,171 mmol)を添加し、その反応混合物を120℃で16時間撹拌し、次いで500 mLの水の中に注ぎ、ジクロロメタン(3 x 100mL)で抽出した。抽出物を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。その残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(1:1 石油エーテル: EtOAc)により精製すると、18 g (55 mmol)の3-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)-安息香酸および2 gの表題化合物が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.90 (s, 3H); 6.86 (m, 1H); 6.97 (m, 2H); 7.35 (m, 2H); 7.91 (m, 1H); 8.32 (m, 1H)。
調製例２９
3-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)-安息香酸
Figure 2013532186
メチル-3-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)-ベンゾエート(調製例２８, 2 g, 6 mmol)の40 mLのメタノール中における溶液に、10 mLの水中の水酸化ナトリウム(0.486 g, 11.7 mmol)を添加した。その反応混合物を50℃で16時間撹拌し、次いで1M塩酸を用いてpH 4に酸性化し、1時間撹拌し、濾過し、真空中で乾燥させると、表題化合物が得られた(1.53 g, 78％)；
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.87 (m, 1H); 6.99 (m, 2H); 7.36 (m, 2H); 7.95 (m, 1H); 8.37 (m, 1H)。
調製例３０
4-(4-クロロフェノキシ)-2-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)安息香酸リチウム塩
Figure 2013532186
メチル 4-(4-クロロフェノキシ)-2-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾエート(調製例３１, 194 mg, 0.50 mmol)のTHF(10 mL)中における溶液に水酸化リチウム水溶液(1M, 2.51 mL, 2.51 mmol)を添加し、その混合物を窒素雰囲気下で室温において72時間撹拌した。次いでその反応物を真空中で濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた(236 mg, 100％)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.70 (s, 3H), 6.63 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.99 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.10 (m, 1H).
LCMS Rt = 3.33分 MS m/z 374 [MH]+。
調製例３１
メチル 4-(4-クロロフェノキシ)-2-フルオロ-5-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾエート
Figure 2013532186
メチル 5-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)-2-フルオロベンゾエート(調製例３２, 199 mg, 0.55 mmol)のジオキサン(10 mL)および水(0.5 mL)中における撹拌溶液に、炭酸カリウム(158 mg, 1.14 mmol)および2-メトキシピリジン-3-イルボロン酸一水和物(147 mg, 0.86 mmol)を添加した。その反応物を３回脱気し、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (13.2 mg, 0.012 mmol)を添加した。その反応物を３回脱気し、窒素雰囲気下で50℃において一夜加熱した。その反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮すると褐色の残留物が得られた。その残留物をEtOAc(25 mL)および水(25 mL)の間で分配した。水相をEtOAc(2 x 25 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて水(25 mL)、ブライン(25 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると褐色の油(383 mg)が得られた。次いでその油をBiotage system（商標）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー(50 g シリカカラム、DCMで溶離)により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮すると、表題化合物が灰色の油として得られた(194 mg, 91％)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.86 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.59 (d, 1H), 6.94 - 6.98 (m, 3H), 7.32 (d, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.18 (m, 1H).
LCMS Rt = 3.78分 MS m/z 388 [MH]+。
調製例３２
メチル 5-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)-2-フルオロベンゾエート
Figure 2013532186
4-クロロフェノール(94.7 mg, 0.74 mmol)、メチル 5-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゾエート(調製例１８, 168 mg, 0.67 mmol)、および炭酸カリウム(277 mg, 2.01 mmol)のジメチルスルホキシド(3 mL)中における混合物を、室温において窒素雰囲気下で16時間撹拌した。その反応物を水(30 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせて水酸化ナトリウム水溶液(1.0 M, 20 mL)、ブライン(2 × 30 mL)で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が無色の油として得られた(199 mg, 83％)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.92 (s, 3H), 6.52 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 8.23 (d, 1H).
LCMS Rt = 3.79分 MS m/z 359 [MH]+。
調製例３３
3-クロロ-2-イソプロポキシピリジン
Figure 2013532186
滴下漏斗、温度計および凝縮器を備えた三ツ口フラスコに、水素化ナトリウム(64.10 g; 1.07 mol)、続いてTHF(1.65 L)を添加した。その懸濁液を5℃に冷却し、イソプロパノール(128 mL; 1.07 mol)を50分間かけて滴加した。添加が完了したら氷浴を取り外し、その混合物を室温に戻し、1時間撹拌しておいた。次いで2,3-ジクロロピリジン(154.6 g; 1.11 mol)を添加し、その反応混合物を穏やかに還流させ、18時間撹拌しておいた。その反応混合物を5〜10℃に冷却し、ブライン:水混合物(50:50; 100 mL)、続いて水(300 mL)で注意深く停止した。水層をEtOAc(3 x 600 mL)で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させると、表題化合物が暗赤色の油として得られた(164.1 g; 89％)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (6H, d), 5.36 (1H, m), 6.80 (1H, m), 7.6 (1H, m), 8.05 (1H, m).
LCMS Rt = 3.09分 MS m/z 130 [M-iPr]+。
調製例３４
3-クロロ-2-イソプロポキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン
Figure 2013532186
丸底フラスコにヘプタン(1.55 L)中の3-クロロ-2-イソプロポキシピリジン(調製例３３, 154.1 g; 897.9 mmol)、ビスピナコラトジボロン(273.6 g, 1.077 mol)および4,4-ジ-tert-ブチル-2,2-ジピリジル(2.45 g; 8.97 mmol)を入れた。その反応混合物を、１５分間にわたる真空および窒素の間での６回のサイクルで処理した。ジ-ミュー-メタノラートジイリジウム(Ir-Ir)-シクロオクタ-1,5-ジエン(1:2) (2.45 g; 4.49 mmol)を添加し、その反応物を窒素の下で18時間撹拌しておいた。一度全ての出発物質が消費されたら、その反応混合物を5℃に冷却し、メタノール(70 mL)で停止した。添加が完了したら、その反応混合物を蒸発させて乾燥させ、表題化合物が赤色の粘着性の油として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程において用いた；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (6H, d), 1.30-1.35 (12H, s), 4.40 (1H, m), 7.96 (1H, m), 8.38 (1H, m).
LCMS Rt = 4.55分。
調製例３５
5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-オール
Figure 2013532186
3-クロロ-2-イソプロポキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(調製例３４, 297.6 g, 897.9 mmol)の酢酸: 水(2.2 L : 1.0 L)中における溶液に、0℃において過酢酸(191 mL; 1.077 mol)を添加し、その反応物を徐々に室温まで温めた。4時間後、その反応が完了しており、それをチオ硫酸ナトリウムの0.5 M溶液(225 mL)で停止した。得られた黒みがかった溶液を蒸発させて乾燥させ、その残留物をシリカのプラグ(ニート（ｎｅａｔ）ヘプタン〜徐々に10％ EtOAc:ヘプタンまでを流して洗った)を通過させて、ベースラインのボロン酸塩類を除去した。濾液を蒸発させると淡黄色の粘着性の油が得られ、それは8％の間違った位置異性体を含有していた。さらにカラムクロマトグラフィーを行った(SiO280g /1.5Kg、ヘプタン中30％ EtOAcを溶離液として使用)。適切な画分を蒸発させると淡黄色固体が得られ、それをヘプタンで摩砕処理し、吸引下で乾燥させると、表題化合物が白色固体として得られた；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (6H, d), 4.20 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.70 (1H, m).
LCMS Rt = 2.15分 MS m/z 186 [M-H]-。
調製例３６
3-クロロ-2-シクロプロピルピリジン
Figure 2013532186
3-クロロ-2-ブロモピリジン(5.0 g, 26 mmol)および第三リン酸カリウム(19.3 g, 90.9 mol)をトルエン(40.0 mL)および水(2.0 mL)中で懸濁した。その混合物を10分間超音波処理し、次いでシクロプロピルボロン酸(1.12 g, 13.0 mmol)、パラジウムジアセテート(0.093 g, 0.414 mol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.243 g, 0.867 mol)をその反応混合物に添加し、それを予熱したDrySyn（登録商標）中に窒素雰囲気下で100℃において2時間加熱した。次いでシクロプロピルボロン酸(1.12 g, 13.0 mmol)、パラジウムジアセテート(0.093 g, 0.41 mol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.243 g, 0.87 mol)をその反応混合物に添加し、その混合物を2時間撹拌した。次いでシクロプロピルボロン酸(1.12 g, 13.0 mmol)、パラジウムジアセテート(0.093 g, 0.41 mol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.243 g, 0.87 mol)をその反応混合物に添加し、その混合物をさらに2時間撹拌した。次いでその反応混合物を室温で16時間撹拌しておいた。その反応混合物をEtOAc(40.0 mL)および水(40.0 mL)で希釈し、arbocel（登録商標）のパッド上で、窒素の流れの下で濾過した。有機層を分離し、クエン酸の10％水溶液(3 x 25.0 mL)、続いて塩酸水溶液(3 x 1.0 M, 20.0 mL)で洗浄した。有機層を廃棄し、水層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(100.0 mL)を注意深く添加することにより再度塩基性化した。その生成物をtert-ブチルメチルエーテル(3 x 20.0 mL)で抽出した。有機相を合わせてクエン酸の10％水溶液(25.0 mL)でもう１回洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が淡褐色の油として得られた(2.45g, 62％)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.94-1.01 (m, 4H), 2.40-2.48 (m, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 8.33-8.34 (m, 1H).
LCMS Rt = 2.27分 MS m/z 154 [MH]+。
調製例３７
5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-オール
Figure 2013532186
丸底フラスコにヘプタン(1.55 L)中の3-クロロ-2-シクロプロピルピリジン(調製例３６, 0.475 g; 3.092 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.980 g, 3.86 mol)および4,4-ジ-tert-ブチル-2,2-ジピリジル(0.025 g; 0.093 mmol)を入れた。その反応混合物を、１５分間にわたる真空および窒素の間での６回のサイクルで処理した。次いでジ-μ-メタノラートジイリジウム(Ir-Ir)-シクロオクタ-1,5-ジエン(1:2) (0.063 g; 0.093 mmol)を添加し、その反応物を窒素雰囲気下で室温において18時間撹拌した。その反応混合物を蒸発させて乾燥させると、赤色の粘着性の油が得られた。得られた油をアセトン(10.0 mL)中で溶解させ、氷浴を用いて0℃に冷却した。次いで水(10.0 mL)中のペルオキシ一硫酸カリウム(2.55 g, 4.15 mmol)をその混合物に滴加し、この温度で1時間撹拌した。次いでその反応物をtert-ブチルメチルエーテル(25.0 mL)中で希釈し、ブライン(3 x 25.0 mL)で洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中0〜30％ EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が淡黄色固体として得られた(0.220 g, 1.28 mmol, 42％)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.81-0.85 (m, 2H), 0.86-0.91 (m, 2H), 2.26-2.32 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.94-7.95 (d, 1H), 10.05 (s, 1H)。
調製例３８
3-ブロモ-4-(5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イルオキシ)ベンゾニトリル
Figure 2013532186
5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-オール(250 mg, 1.47 mmol)、3-ブロモ-4-フルオロベンゾニトリル(調製例３７, 295 mg, 1.47 mmol)および炭酸カリウム(611 mg, 4.42 mmol)を、ジメチルスルホキシド(6 mL)中で懸濁した。その反応混合物を50℃で5時間撹拌し、次いで水(60 mL)を添加し、その懸濁液を酢酸エチル(3x30 mL)により抽出した。有機層を合わせ、ブライン(3x15 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると表題化合物が透明な油として得られ、それを放置すると凝固した(485 mg, 94％)；
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.07 (m, 4H), 2.50 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.16 (m, 1H).
LCMS rt=3.80分 MS m/z [MH]+ 348.94。
調製例３９
4-(5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イルオキシ)-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾニトリル
Figure 2013532186
3-ブロモ-4-(5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イルオキシ)ベンゾニトリル(調製例３８, 485 mg, 1.37 mmol)、2-メトキシピリジン-3-イルボロン酸(233 mg, 1.53 mmol)および炭酸セシウムをジオキサン(6 mL)および水(3 mL)中で懸濁した。その懸濁液を窒素で20分間脱気し、次いでテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム(80 mg, 0.07 mmol)を添加し、その反応混合物を75℃で一夜加熱した。その溶液を真空中でその体積の４分の１まで濃縮し、次いで水(20 mL)で希釈し、酢酸エチル(3x20 mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が泡状物質として得られた(478 mg, 91％)；
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.04 (m, 4H), 2.46 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.97 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.20 (m, 1H).
LCMS rt=3.75分 MS m/z [MH]+ 378.03。
調製例４０
4-(5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イルオキシ)-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンズアミド
Figure 2013532186
4-(5-クロロ-6-シクロプロピルピリジン-3-イルオキシ)-3-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾニトリル(調製例３９, 478 mg, 1.27 mmol)のジメチルスルホキシド(5 mL)中における溶液に、炭酸カリウム(1.05g, 7.62 mmol)、続いて過酸化水素の30％水溶液(650μL, 6.35 mmol)を添加した。その反応物を室温で1時間撹拌した。水(50 mL)を添加し、その溶液を酢酸エチル(3x20 mL)により抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中3％メタノールで溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(528 mg, 87％)；
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.02 (m, 4H), 2.44 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 5.66 (bs, 1H), 6.01 (bs, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.17 (m, 1H).
LCMS rt=3.12分 MS m/z [MH]+ 396.02。
式（Ｉ）の化合物がＮａｖ１．７（またはＳＣＮ９Ａ）チャンネルを遮断する能力を、以下で記述するアッセイを用いて測定した。
細胞株の構築および維持
ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞にｈＳＣＮ９Ａコンストラクトを、ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、標準的な技法を用いて形質移入した。そのｈＳＣＮ９Ａコンストラクトを安定して発現する細胞を、Ｇ−４１８（４００μｇ／ｍｌ）に対するそれらの耐性により同定した。クローンをホールセル電位固定技法を用いて発現に関してスクリーニングした。
細胞培養
ｈＳＣＮ９Ａを安定して形質移入したＨＥＫ細胞を、１０％熱非働化ウシ胎児血清および４００μｇ／ｍｌ Ｇ−４１８を補ったＤＭＥＭ培地中で、１０％ＣＯ２の加湿した雰囲気を有する３７℃の培養器中で維持した。ＨＴＳに関して、細胞をトリプシン処理によりフラスコから回収し、適切なマルチウェルプレート（典型的には９６または３８４ウェル／プレート）中に、まいて２４時間以内にコンフルエンスが達成されるであろうように再度まいた。電気生理学的研究のため、細胞をその培養フラスコから短時間のトリプシン処理により取り外し、カバーガラス上に低密度で再度まいた。細胞を、典型的にはまいた後２４〜７２時間以内に電気生理学実験のために用いた。
電気生理学的記録
ｈＳＣＮ９Ａを発現するＨＥＫ細胞を収容するカバーガラスを倒立顕微鏡のステージの上の槽（ｂａｔｈ）の中に置き、以下の組成の細胞外溶液で灌流した（おおよそ１ｍｌ／分）：１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、５．４ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭグルコース、および１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４（ＮａＯＨによる）。ピペットを以下の組成の細胞内溶液で満たし：１３５ｍＭ ＣｓＦ、５ｍＭ ＣｓＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３（ＮａＯＨによる）、それは１〜２メガオームの抵抗を有していた。その細胞外および細胞内溶液のモル浸透圧濃度は、それぞれ３００ｍＯｓｍ／ｋｇおよび２９５ｍＯｓｍ／ｋｇであった。全ての記録は、室温（２２〜２４℃）においてＡＸＯＰＡＴＣＨ ２００Ｂ増幅器およびＰＣＬＡＭＰソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，カリフォルニア州バーリンガム）を用いてなされた。
ＨＥＫ細胞におけるｈＳＣＮ９Ａの電流を、パッチクランプ技法のホールセル構成(Hamill et al., 1981)を用いて測定した。補償されていない直列抵抗は典型的には２〜５メガオームであり、８５％より大きい直列抵抗補償がルーチン的に達成された。結果として、電圧の誤差は無視することができ、補正は適用されなかった。電流の記録は２０〜５０ＫＨｚにおいて得られ、５〜１０ＫＨｚにおいて濾波された（ｆｉｌｔｅｒｅｄ）。
ｈＳＣＮ９Ａを安定して形質移入したＨＥＫ細胞を、ホフマンコントラストオプティクス（Ｈｏｆｆｍａｎ ｃｏｎｔｒａｓｔ ｏｐｔｉｃｓ）下で観察し、対照または化合物を含有する細胞外溶液のどちらかを放出する流管（ｆｌｏｗ ｐｉｐｅｓ）のアレイの前に配置した。全ての化合物をジメチルスルホキシド中で溶解させて１０ｍＭのストック溶液を作り、次いでそれを細胞外溶液中に希釈して望まれる終濃度を達成した。ジメチルスルホキシドの終濃度（０．３％未満のジメチルスルホキシド）は、ｈＳＣＮ９Ａナトリウム電流に対して有意な影響を有しないことが分かった。不活性化の電圧依存性を、負の保持電位から一連の脱分極プレパルス（１０ｍＶの増加で８秒の長さ）を適用することにより決定した。次いでその電位を即座に０ｍＶへと動かし、ナトリウム電流の大きさを評価した。０ｍＶで誘発された電流をプレパルス電位の関数としてプロットし、チャンネルの５０％が不活性化される電圧（不活性化の中点またはＶ１／２）の推定を可能にした。化合物を、ｈＳＣＮ９Ａナトリウムチャンネルを阻害するそれらの能力に関して、そのチャンネルを０ｍＶへの２０ミリ秒の電圧ステップ、続いて実験的に決定されたＶ１／２への８秒間の条件付けプレパルスで活性化することにより試験した。化合物の作用（％阻害）を、試験化合物の適用の前および後の電流振幅の差により決定した。比較を容易にするために、単一点の電気生理学データから、以下の等式：（試験濃度，ｕＭ）×（１００−％阻害／％阻害）により、“推定されるＩＣ−５０”（ＥＩＣ５０）の値を計算した。２０％未満の阻害値および８０％より大きい阻害値は、この計算から除外された。
電気生理学的アッセイはＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ ７０００ハードウェアおよび関連ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ）を用いて実施された。すべてのアッセイ緩衝液および溶液は、上記で記述した一般に行われるホールセル電圧固定実験で用いられるアッセイ緩衝液および溶液と同一であった。ｈＳＣＮ９Ａ細胞を上記のように５０％〜８０％コンフルエントまで増殖させ、トリプシン処理により回収した。トリプシン処理した細胞を洗浄し、細胞外緩衝液中で１×１０６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。細胞の分配および試験化合物の適用には、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓに搭載された液体取扱い設備を用いた。不活性化の電圧の中間点の決定は、一般に行われるホールセル記録に関して記述されている通りであった。次いで細胞を実験的に決定されたＶ１／２に電圧固定し、０ｍＶへの２０ミリ秒の電圧ステップにより電流を活性化した。
電気生理学的アッセイはまた、Ｉｏｎｗｏｒｋｓ Ｑｕａｔｔｒｏ自動化電気生理学プラットフォーム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐ）を用いて実施された。細胞内溶液および細胞外溶液は、上記で記述したものに以下の変更を加えたものであった：細胞内溶液に１２０μｇ／ｍｌのアンホテリシンを添加して膜に穿孔処理し、細胞への電気的アクセスを可能にした。ｈＳＣＮ９Ａ細胞をＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓに関する増殖および回収と同様に増殖させて回収し、細胞を細胞外溶液中で１×１０６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。細胞の分配と試験化合物の適用には、Ｉｏｎｗｏｒｋｓ Ｑｕａｔｔｒｏに搭載された液体取扱い設備を用いた。次いで、ナトリウムチャネルを完全に不活性化するための電圧ステップからなる電圧プロトコルを適用し、遮断されていないナトリウムチャネルに関する不活性化からの部分的な回復を可能にする短時間の過分極回復期間を続け、これに試験脱分極電圧ステップを続けて、試験化合物による阻害の大きさを評価した。化合物の作用を、化合物添加前の走査と化合物添加後の走査の間の電流振幅の差に基づいて決定した。
実施例の化合物を上記で記述したアッセイで試験して、以下の表に明記したＮａｖ１．７ ＥＩＣ５０（μＭ）値を有することが分かった。全てのデータは、別途明確に記載しない限りＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓアッセイに由来する。
Figure 2013532186
式（Ｉ）の化合物のＮａｖ１．５（またはＳＣＮ５Ａ）チャンネルを遮断する能力も、ＳＣＮ９Ａ遺伝子をＳＣＮ５Ａ遺伝子で置き換えること以外は上記で記述したアッセイに類似したアッセイを用いて測定することができる。全ての他の条件は、同じ細胞株および細胞増殖に関する条件を含めて同じままである。推定されるＩＣ５０は、Ｎａｖ１．５を半分不活性化する点において決定される。これらの結果をＮａｖ１．７チャンネルにおけるＥＩＣ５０値と比較して、所与の化合物のＮａｖ１．７対Ｎａｖ１．５に関する選択性を決定することができる。

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2013532186
     またはその医薬的に許容できる塩、式中：
    Zはナフチル、フェニルおよびHet1から選択される基であり、前記の基は場合により独立してY1およびY2から選択される１〜３個の置換基により置換されており；
    Y1およびY2は独立して以下のものから選択され：F；Cl；CN；場合により(C3-C8)シクロアルキルまたは１〜３個のFにより置換された(C1-C8)アルキル；場合により１〜３個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；NR7R8；場合により独立して１〜３個のR9により置換された(C1-C8)アルキルオキシ；(C3-C8)シクロアルキルオキシ；場合により独立して１〜３個のR10により置換されたフェニル；Het2；およびHet3；ここで(C3-C8)シクロアルキルオキシは場合により融合してフェニル環になっていてよく、または１〜３個のR10により独立して置換されていてよく；
    R1は(C1-C6)アルキルまたは(C3-C8)シクロアルキルであり、そのそれぞれは場合により１〜３個のFにより置換されており；
    R2、R3、R4は独立してH、F、Clまたは-OCH3であり；
    R5は場合により独立してCN、Cl、FおよびR6から選択される１〜３個の置換基により置換されたフェニル；またはHet3であり；
    R6は(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)アルキルオキシから選択される基であり、ここでそれぞれの基は場合により原子価が許容する範囲で１〜５個のFにより置換されており；
    R7およびR8は独立してH；場合により独立して１〜３個のR11により置換された(C1-C8)アルキル；(C3-C8)シクロアルキル；もしくは‘Cで連結された’Het2；であり、ここで(C3-C8)シクロアルキルは場合により融合してフェニル環になっていてよく、もしくは独立して１〜３個のR10により置換されていてよく；または
    R7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和した、架橋された７〜９員環を形成しており；
    R9はF；(C1-C6)アルキルオキシ；場合により１〜３個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；Het1；または場合により独立して１〜３個のR6により置換されたフェニルであり；
    R10はF、ClまたはR6であり；
    R11はF；(C1-C6)アルキルオキシ；場合により１〜３個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；‘Cで連結された’Het1；または場合により独立して１〜３個のR6により置換されたフェニルであり；
    Het1は１〜３個の窒素原子を含む6、9または10員ヘテロアリールであり；
    Het2は-NR12-および-O-から選択される１または２個の環員を含む3〜8員飽和モノヘテロシクロアルキルであり、前記のモノヘテロシクロアルキルは場合により環炭素原子上で独立してF、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルオキシ(C0-C4)アルキレンおよび(C3-C8)シクロアルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されており；
    Het3は１〜３個の窒素原子を含む5または6員ヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールは場合によりF、Cl、CNおよびR6から選択される１〜３個の置換基により置換されており；そして
    R12はH、(C1-C6)アルキルもしくは(C3-C8)シクロアルキルであり、ここで(C1-C6)アルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルは場合により１〜３個のFにより置換されており；またはHet2が‘Nで連結されている’場合、存在しない。
  2. Zが場合により独立してY1およびY2から選択される１〜３個の置換基により置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Zが場合により独立してY1およびY2から選択される１または２個の置換基により置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ZがY2によりパラ置換されたフェニルである、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。
  5. Zが１〜３個の窒素原子を含む6員ヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールが場合により独立してY1およびY2から選択される１〜３個の置換基により置換されている、請求項１に記載の化合物。
  6. Zが場合により独立してY1およびY2から選択される１〜３個の置換基により置換されたピリジルである、請求項１または５に記載の化合物。
  7. Zが場合により独立してY1およびY2から選択される１または２個の置換基により置換されたピリジルである、請求項１、５または６のいずれかに記載の化合物。
  8. Zが場合により独立してY1およびY2から選択される１または２個の置換基により置換されたピリジルであり、ここで前記のピリジルが下記：
    Figure 2013532186
     のように位置を定められている、請求項１、５、６または７のいずれかに記載の化合物。
  9. 前記のピリジルが２−置換されている、または二置換されている場合２−および３−置換されている、請求項８に記載の化合物。
  10. R1が(C1-C4)アルキルまたは(C3-C6)シクロアルキルである、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。
  11. R2、R3およびR4が独立してHまたはFである、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。
  12. いずれかの前記の請求項に記載の化合物であって、R5が(i)場合により独立してCN、Cl、FおよびR6から選択される１もしくは２個の置換基により置換されたフェニル；または(ii)１もしくは２個の窒素原子を含む5もしくは6員ヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールが場合によりF、Cl、CNおよびR6から選択される１もしくは２個の置換基により置換されている、前記化合物。
  13. いずれかの前記の請求項に記載の化合物であって、R5が(i)場合によりCN、Cl、FもしくはR6により置換されたフェニル；または(ii)ピラゾリル、ピリジルもしくはピリミジニルから選択されるヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールが場合により原子価が許容する範囲で１〜５個のFにより置換された(C1-C6)アルキルオキシまたは(C1-C6)アルキルオキシにより置換されている、前記化合物。
  14. R6がCH3、C2H5、CF3、-OCH3、-OC2H5または-OCF3から選択される基である、いずれかの前記の請求項に記載の化合物。
  15. 請求項１〜１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
  16. １種類以上の追加の療法剤を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 医薬品としての使用のための、請求項１〜１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
  18. Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害の処置における使用のための、請求項１〜１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
  19. Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害が、痛み、好ましくは神経障害性、侵害受容性、または炎症性の痛みである、請求項１８に記載の使用のための化合物。
  20. Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害の処置のための医薬品の調製のための、請求項１〜１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
  21. Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示されるヒトまたは動物における障害を処置する方法であって、前記のヒトまたは動物に療法上有効量の請求項１〜１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む、前記方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015504067A (ja) * 2012-01-04 2015-02-05 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎ−アミノスルホニルベンズアミド
JP2017504571A (ja) * 2013-11-27 2017-02-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド 置換ベンズアミド及びその使用方法

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9145407B2 (en) 2010-07-09 2015-09-29 Pfizer Limited Sulfonamide compounds
ES2526675T3 (es) 2010-07-09 2015-01-14 Pfizer Limited N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje
JP5830534B2 (ja) 2010-07-09 2015-12-09 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
CA2804716A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
CA2801032A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
EP2593431B1 (en) 2010-07-12 2014-11-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
JP2013536165A (ja) 2010-07-12 2013-09-19 ファイザー・リミテッド 痛みの処置のためのｎａｖ１．７阻害薬としてのスルホンアミド誘導体
CN103533951B (zh) 2011-04-08 2017-04-19 安姆根有限公司 使用生长分化因子15(gdf‑15)治疗或改善代谢障碍的方法
JP6014155B2 (ja) 2011-10-31 2016-10-25 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． ビアリールエーテルスルホンアミドおよび治療剤としてのそれらの使用
KR20140091022A (ko) 2011-10-31 2014-07-18 제논 파마슈티칼스 인크. 벤젠술폰아미드 화합물 및 치료제로서의 그의 용도
WO2013093688A1 (en) * 2011-12-19 2013-06-27 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives and use thereof as vgsc inhibitors
US9714276B2 (en) 2012-01-26 2017-07-25 Amgen Inc. Growth differentiation factor 15 (GDF-15) polypeptides
MX2014014234A (es) 2012-05-22 2015-05-07 Genentech Inc Benzamidas n-sustituidas y su uso en el tratamiento del dolor.
CA2878478A1 (en) * 2012-07-06 2014-01-09 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
CN104869992A (zh) 2012-10-26 2015-08-26 默沙东公司 具有电压门控性钠通道选择性活性的n-取代的吲唑磺酰胺化合物
WO2014153037A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Genentech, Inc. Substituted triazolopyridines and methods of use thereof
RU2015143834A (ru) 2013-03-15 2017-04-24 Дженентек, Инк. Замещенные бензоксазолы и способы их применения
EA202092386A1 (ru) 2013-07-31 2021-04-30 Эмджен Инк. Конструкции на основе фактора дифференцировки и роста 15 (gdf15)
US9663508B2 (en) * 2013-10-01 2017-05-30 Amgen Inc. Biaryl acyl-sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
CN106715418A (zh) 2014-07-07 2017-05-24 基因泰克公司 治疗化合物及其使用方法
MX2017014715A (es) 2015-05-22 2018-03-16 Genentech Inc Benzamidas sustituidas y metodos para utilizarlas.
CN106243003B (zh) * 2015-06-03 2018-03-09 上海海雁医药科技有限公司 环烃基取代的甲磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途
JP2018526371A (ja) 2015-08-27 2018-09-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療化合物及びその使用方法
CA2999769A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
MA43304A (fr) 2015-11-25 2018-10-03 Genentech Inc Benzamides substitués utiles en tant que bloqueurs de canaux sodiques
EP3854782A1 (en) 2016-03-30 2021-07-28 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
SG11201903348UA (en) 2016-10-17 2019-05-30 Genentech Inc Therapeutic compounds and methods of use thereof
EA201992215A1 (ru) 2017-03-20 2020-02-06 Форма Терапьютикс, Инк. Пирролопирроловые композиции в качестве активаторов пируваткиназы (pkr)
WO2018175707A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Genentech, Inc. 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors
US11028075B2 (en) 2018-02-26 2021-06-08 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
ES2910071T3 (es) 2018-03-08 2022-05-11 Incyte Corp Compuestos de aminopirazina diol como inhibidores de PI3K-Y
US10947251B2 (en) 2018-03-30 2021-03-16 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
CR20200510A (es) 2018-04-09 2020-11-26 Amgen Inc Protreínas de fusión del factor de diferenciación de crecimiento 15
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
EP3852791A4 (en) 2018-09-19 2022-06-15 Forma Therapeutics, Inc. ACTIVATION OF PYRUVATE KINASE R
US20220031671A1 (en) 2018-09-19 2022-02-03 Forma Therapeutics, Inc. Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound
WO2020199683A1 (zh) * 2019-04-04 2020-10-08 上海海雁医药科技有限公司 氮杂环取代的磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0003416B1 (en) 1978-01-19 1981-08-26 Imperial Chemical Industries Plc Diphenyl ether compounds useful as herbicides; methods of using them, processes for preparing them, and herbicidal compositions containing them
EP0023100B1 (en) 1979-07-18 1982-11-10 Imperial Chemical Industries Plc Herbicidal compositions comprising a diphenyl ether compound in admixture with another herbicide
GR71915B (ja) 1979-11-27 1983-08-16 Pfizer
US4744818A (en) 1981-07-27 1988-05-17 Rhone-Poulenc Agrochimie Herbicidal N-halo-5(substituted-phenoxy or -pyridyloxy)-2-substituted benzoic acid sulfonamides and sulfamates
EP0194599A3 (en) 1985-03-14 1988-01-20 Nissan Chemical Industries Ltd. Benzamide derivatives, process for producing the same, and soil fungicides containing the same
WO1988001133A1 (en) 1986-08-20 1988-02-25 Fmc Corporation Herbicides
US4845264A (en) 1987-03-05 1989-07-04 Teijin Limited Phenoxycarboxylic acid and herbicide comprising it as active ingredient
US4920132A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920133A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920130A (en) 1987-11-02 1990-04-24 Rorer Pharamceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
US4920131A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
DE68909958D1 (de) 1988-01-19 1993-11-25 Tanabe Seiyaku Co Phenoxyessigsäure-Derivate, ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und deren Verwendung.
GB8911854D0 (en) 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
NO903525L (no) 1989-08-11 1991-02-12 Ici Plc Nitrogenforbindelser.
US4945113A (en) 1989-09-29 1990-07-31 Uniroyal Chemical Company, Inc. herbicidal sulfonamide derivatives
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
EP0453210A3 (en) 1990-04-19 1993-01-13 Imperial Chemical Industries Plc Pyridine derivatives
WO1993000332A1 (en) 1991-06-25 1993-01-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
GB2266527A (en) 1992-03-17 1993-11-03 Merck & Co Inc Substituted azetidinones useful in the treatment of leukemia
JP3101848B2 (ja) 1992-05-15 2000-10-23 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀カラー写真感光材料
FR2694295B1 (fr) 1992-07-28 1994-09-02 Adir Nouveaux peptides dérivés de trifluoromethylcetones, leur procéde de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
AU5802894A (en) 1992-12-17 1994-07-04 Merck & Co., Inc. New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
ATE189217T1 (de) 1993-03-19 2000-02-15 Merck & Co Inc Phenoxyphenylessigsäurederivate
JPH06347968A (ja) 1993-04-14 1994-12-22 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀感光材料
JP3503839B2 (ja) 1994-05-25 2004-03-08 富士写真フイルム株式会社 ポジ型感光性組成物
EP0774965A4 (en) 1994-08-08 1997-10-29 Merck & Co Inc PHENOXYPHENYLACETIC ACID DERIVATIVES
AU3642795A (en) 1994-09-27 1996-04-19 Merck & Co., Inc. Endothelin receptor antagonists for the treatment of emesis
GB9514031D0 (en) 1995-07-10 1995-09-06 Zeneca Ltd Chemical process
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
JP3519218B2 (ja) 1996-08-14 2004-04-12 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料および画像形成方法
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
CN1268942A (zh) 1997-06-27 2000-10-04 藤泽药品工业株式会社 磺酰胺化合物及其药物用途
US6555584B1 (en) 2000-06-29 2003-04-29 Ajinomoto Co., Inc. Acylsulfonamide derivative
DE19742951A1 (de) 1997-09-29 1999-04-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylsulfamoylbenzoesäureamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA2306825A1 (en) 1997-10-17 1999-04-29 Avantis Pharmaceuticals Products Inc. Therapeutic uses of quinoline derivatives
GB9805520D0 (en) 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
NZ515087A (en) 1999-04-28 2003-11-28 Aventis Pharma Gmbh Tri-aryl acid derivatives as PPAR receptor ligands
WO2000066120A1 (en) 1999-05-05 2000-11-09 Merck & Co., Inc. Novel catechols as antimicrobial agents
GB9927056D0 (en) 1999-11-17 2000-01-12 Karobio Ab Thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
KR20020081424A (ko) 2000-03-09 2002-10-26 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 Ｐｐａｒ 매개인자의 치료학적 용도
UY26942A1 (es) 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US6720338B2 (en) 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
WO2003042150A1 (fr) 2001-11-16 2003-05-22 Toyama Chemical Co., Ltd. Nouveaux derives de benzophenone ou sels de ceux-ci
US20050288346A1 (en) 2002-08-26 2005-12-29 Cube Rowena V Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2005013914A2 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroarylaminosulfonylphenyl derivatives for use as sodium or calcium channel blockers in the treatment of pain
ZA200605526B (en) 2004-02-12 2007-11-28 Transtech Pharma Inc Substituted azole derivatives, compositions and methods of use
GB0405033D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions
CA2574971A1 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
US7956191B2 (en) 2004-10-20 2011-06-07 Merck Serono Sa 3-arylamino pyridine derivatives
JP2008189549A (ja) 2005-05-12 2008-08-21 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体またはその塩
JP2009057282A (ja) 2005-12-19 2009-03-19 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体又はその塩
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
DK2076508T3 (da) 2006-10-18 2011-02-21 Pfizer Prod Inc Biaryl-ether-urinstof-forbindelser
PT2118074E (pt) 2007-02-01 2014-03-20 Resverlogix Corp Compostos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares
WO2008118758A1 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Icagen, Inc. Inhibitors of ion channels
BRPI0810202A2 (pt) 2007-05-03 2014-10-21 Pfizer Ltd Derivados de piridina
MX2009013355A (es) 2007-06-07 2010-02-22 Astellas Pharma Inc Compuesto de piridona.
US8124610B2 (en) 2007-07-13 2012-02-28 Icagen Inc. Sodium channel inhibitors
US8389734B2 (en) 2007-10-11 2013-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
TW200930368A (en) 2007-11-15 2009-07-16 Astrazeneca Ab Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy
TW200930369A (en) 2007-11-15 2009-07-16 Astrazeneca Ab Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy
WO2009067541A2 (en) 2007-11-20 2009-05-28 Gilead Sciences, Inc. Integrase inhibitors
EP2674417A3 (en) 2007-11-21 2014-04-09 Decode Genetics EHF Biaryl PDE4 inhibitors for treating inflammation
GB0725214D0 (en) 2007-12-24 2008-02-06 Karobio Ab Pharmaceutical compounds
CA2728511A1 (en) 2008-06-23 2009-12-30 Astellas Pharma Inc. Sulfonamide compounds or salts thereof
DK2385938T3 (en) 2009-01-12 2015-04-27 Pfizer Ltd Sulfonamidderivater
US9145407B2 (en) 2010-07-09 2015-09-29 Pfizer Limited Sulfonamide compounds
ES2526675T3 (es) 2010-07-09 2015-01-14 Pfizer Limited N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje
JP5830534B2 (ja) 2010-07-09 2015-12-09 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化合物
CA2804716A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
CA2801032A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
EP2593431B1 (en) 2010-07-12 2014-11-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamides as inhibitors of voltage-gated sodium channels
JP2013536165A (ja) 2010-07-12 2013-09-19 ファイザー・リミテッド 痛みの処置のためのｎａｖ１．７阻害薬としてのスルホンアミド誘導体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015504067A (ja) * 2012-01-04 2015-02-05 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｎ−アミノスルホニルベンズアミド
JP2017504571A (ja) * 2013-11-27 2017-02-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド 置換ベンズアミド及びその使用方法

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