EA023375B1 - Производные (4-фенилимидазол-2-ил)этиламина в качестве модуляторов натриевых каналов - Google Patents

Abstract

Изобретение касается производных имидазола, их применения в медицине, содержащих их композиций, способов их получения и промежуточных соединений, которые используются в таких способах. Особенно изобретение касается новых имидазольных модуляторов Na1.8 формулы (I)или их фармацевтически приемлемой соли, где R, R, R, Rи Rявляются такими, как определено в описании. Na1.8 модуляторы являются перспективными при лечении широкого спектра расстройств, в частности боли.

Description

Изобретение касается производных имидазола, их применения в медицине, содержащих их композиций, способов их получения и промежуточных соединений, которые используются в таких способах. Особенно изобретение касается новых имидазольных модуляторов ΝΗγΙ.δ формулы (I)

(I) или их фармацевтически приемлемой соли, где К¹, К², К³, К⁴ и К⁵ являются такими, как определено в описании. ΝΗ_ν1.8 модуляторы являются перспективными при лечении широкого спектра расстройств, в частности боли.

Изобретение относится к производным имидазола. Более конкретно, это изобретение относится к производным (4-фенилимидазол-2-ил)этиламина, их применения в медицине, содержащих их композиций, способов их получения и промежуточных соединений, используемых в таких способах.

Предпосылки создания изобретения

Производные имидазола данного изобретения являются модуляторами натриевых каналов. В частности, они являются модуляторами натриевого канала №а-1.8. Предпочтительные производные имидазола изобретения проявляют сродство в отношении №а-1.8 канала, которое выше, нежели их сродство к другим натриевым каналам, таким как Να_ν1.5 натриевый канал и тетродотоксин-чувствительных натриевых каналов (ΤΤΧ-δ). Имидазольные производные изобретения имеют ряд терапевтических применений и потенциальные терапевтические применения. В частности, они полезны при лечении боли.

Потенциалзависимые натриевые каналы находят во всех легковозбудимых клетках, включая миоциты мышц и нейроны центральной и периферийной нервной системы. В нейрональных клетках, натриевые каналы являются первичными ответчиками за генерирование быстрого движения вверх потенциала действия. Таким образом, натриевые каналы являются важными для инициации и распространения электрических сигналов в нервной системе. Кроме того, правильная и соответствующая функция натриевых каналов необходима для нормального функционирования нейрона. Соответственно, аберрантная функция натриевого канала, как считают, лежит в основе различных медицинских расстройств (смотри НиЪиет С.А., 1сШ5сН Τ.Τ. Нит. Мо1. Оспс!., 11(20): 2435-45 (2002) для общего ознакомления с наследственными расстройствами ионных каналов), включая эпилепсию (Уодсс5\уап с! а1., Сигг. Эгид ТагдеК 5(7): 589-602 (2004)), аритмию (№Ъ1с Ό., Ргос. №И. Асай. 8с1. И8А, 99(9): 5755-6 (2002)), миотонию (Саппоп, 8.С., Кйпсу Ιηΐ. 57(3): 772-9 (2000)) и боль (№оой, ΤΝ. с! а1., I. №итоЪю1., 61(1): 55-71 (2004)).

До недавнего времени существовало по крайней мере девять известных членов семьи альфа субъединиц потенциалзависимых натриевых каналов (УС8С). Названия этой семьи включают δΗΝχ, δΟΝΑχ и №Ух.х. УС8С семья филлогенетически делится на две субсемьи №а-1.х (за исключением 8ΗΝ6Α) и №а-2.х (δί'Ν6Λ), №а-1.х субсемья может быть функционально разделена на две группы, одна из которых чувствительна к блокировке тетродотоксином (ТТХ-чувствительная или ΤΤΧ-δ) и вторая из которых стойка к блокировке тетродотоксином (ТТХ-стойкая или ΤΤΧ-Κ).

№а-1.8 канал является потенциалзависимым натриевым каналом, экспрессируемым в ноцицепторах, сенсорных нейронах, которые отвечают за передачу болевого стимула. Были клонированы канал крысы и канал человека в 1996 и 1998, соответственно (№Цигс 1996; 379: 257-262; Раш 1998(№у); 78(2): 107-114). №а-1.8 канал раньше был известен как δΝδ (сенсорный нейрон-специфический) и ΡΝ3 (периферийный нерв типа 3). №а-1.8 канал является атипичным, поскольку, он демонстрирует резистентность к блокирующему действию токсина иглобрюхих рыб - тетродотоксина, и, как считают, лежит в основе медленных потенциалзависимых и тетродотоксинрезистентных (ΤΤΧ-Κ) натриевых токов, зарегистрированных из дорсальных корешковых ганглиевых нейронов. Наиболее молекулярно подобным №а-1.8 каналу является Νπγ1.5 канал, который представляет собой сердечный натриевый канал, и с которым имеет гомологию приблизительно 60%. №а-1.8 канал экспрессируется в наибольшей степени в 'малых клетках' дорсальных корешковых ганглиев (ΌΚ.Ο). Ими, как считается, являются С- и А-дельта клетки, которая является полимодальными ноцицепторами или болевыми рецепторами. В нормальных условиях №а-1.8 канал нигде не экспрессируется, за исключением субпопуляции ΌΚ.0 нейронов. Считается, что №а-1.8 каналы вносят свой вклад в процесс сенсибилизации ΌΚ.Ο, а также в гипервозбудимость в результате нервного повреждения. Ингибирующая модуляция №а-1.8 каналов направлена на снижение возбудимости ноцицепторов, препятствуя их участию в процессе возбуждения.

Исследования показали, что нокаут №а-1.8 приводит к фенотипу притупленной боли, преимущественно к воспалительным стимулам (Α.Ν. Акор1ап с! а1., №1. №иго5са 1999; 2; 541-548) и что нокдаун №а-1.8 уменьшает болевые реакции, в данном случае, невропатическую боль (I. Ьа1 с! а1., Раш, 2002(1ап); 95(1-2): 143-152). Со\уагй с! а1. и У1ап§ои с! а1., показали, что №а-1.8 экспрессируется при состояниях боли (Раш. 2000(МатсЬ); 85(1-2): 41-50 и ΡΕΒδ Ьсй. 2000(РсЪ 11); 467(2-3): 249-252).

Также было показано, что №а-1.8 канал экспрессируется в структурах, которые относятся к спинной и зубной пульпе, и это является доказательством его роли в каузалгии, воспалениях кишечника и рассеянном склерозе (Вискш11 с! а1., δρί^. 2002(1ап 15); 27(2):135-140: δ1κπ±31ΠΓ с! а1., Еиг I Раш. 2001; 5(3): 319-323: Ьаий с! а1., I №иго8с1. 2002(0с! 1); 22(19): 8352-8356: В1аск с! а1., №шогерой. 1999(Арг 6); 10(5): 913-918 и Ргос. №!1. Асай. δοΐ. И8А 2000: 97: 11598-11602).

Примеры модуляторов №а-1.8 натриевого канала описаны в \У0 2008/135826 и \У0 2008/135830. Однако существует большая потребность в разработке новых ингибиторов №а-1.8 натриевого канала, которые является хорошими кандидатами в лекарственные средства. Эти кандидаты в лекарственные средства должны иметь одно или больше следующих свойств: хорошо абсорбироваться из желудочнокишечного тракта; быть метаболически стабильными; иметь хороший метаболический профиль, в частности, относительно токсичности или аллергенности любого из образованных метаболитов; или иметь предпочтительные фармакокинетические свойства и в то же время сохранить профиль активности в качестве ингибиторов №а-1.8 канала. Они должны быть нетоксичными и демонстрировать незначительные побочные эффекты. Идеальные кандидаты в лекарственные средства должны существовать в физических

- 1 023375 формах, которые являются стабильными, негигроскопичными и легко формулироваться.

Краткое описание изобретения

Согласно первому аспекту изобретения, обеспечивается соединение формулы (I)

или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль упомянутого соединения или таутомера, где

К¹ и К², вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное кольцо формулы

где т равняется 1, 2 или 3, а η равняется 1 или 2;

К³ выбирают из группы, которая содержит Н и (С₁ -С₃)алкил;

К⁴ выбирают из группы, которая содержит -СР3, -ОСР3, -ОСНР2, С1 и -8Р5; и К⁵ выбирают из группы, которая содержит Н и -СН3.

Ниже описывается ряд воплощений (Е) этого первого аспекта изобретения, где для удобства Е1 является идентичным ему.

Е1 Соединение формулы (I) как определенно выше, его таутомер или фармацевтически приемлемая соль упомянутого соединения или упомянутого таутомера.

Такое соединение представлено формулой (1а).

Е2 Соединение согласно Е1, где т является 1 и η является 1. Такое соединение представлено формулой (ГЬ).

Е3 Соединение согласно любому из Е1 или Е2, где К³ выбирают из группы, которая содержит Н, метил и этил.

Е4 Соединение согласно любому из Е1-Е3, где К⁵ является Н.

В следующем аспекте изобретения, обеспечивается соединение формулы (I), как описано выше, для применения в качестве медикамента.

В следующем аспекте изобретения обеспечивается соединение формулы (I), как описано выше, для применения при лечении боли.

В следующем аспекте изобретения обеспечивается соединение формулы (I), как описано выше, для применения при изготовлении медикамента для лечения боли.

В следующем аспекте изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I), как описано выше, и один или больше фармацевтически приемлемых носителей.

В одном из воплощений фармацевтическая композиция адаптирована для местного введения.

В другом воплощении фармацевтическая композиция адаптирована для интраокулярного введения.

В следующем аспекте изобретения обеспечивается способ лечения состояния, для которого показан модулятор №а,-1.8. который содержит введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как описано выше.

- 2 023375

В следующем аспекте изобретения обеспечивается способ лечения боли у субъекта, который нуждается в таком лечении, который содержит введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), как описано выше.

Детальное описание изобретения

Алкильные группы, которые содержат необходимое количество атомов углерода, могут быть неразветвленными или разветвленными. (С1-С₃)Алкил включает метил, этил, 1-пропил и 2-пропил.

Фторалкил включает монофтор алкил, полифторалкил и перфторалкил. Примерами (С₁С₃)фторалкила являются фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трифторетил, гептафтор-нпропил и 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропил.

Соединения формулы (I) могут существовать как таутомерные формы. Специфически, 2,4дизамещенный имидазол может существовать как (1Н)-таутомер или (3Н)-таутомер. Должно быть понятно, что 2,4-дизамещенный-(3Н)-имидазол также может описываться как 2,5-дизамещенный-(1Н)имидазол.

1Н-таутомер ЗН-таутомер

Соединения формулы (I) могут существовать в по сути чистой (1Н)-таутомерной форме, в по сути чистой (3Н)-таутомерной форме, или как смесь таутомерных форм. Все такие таутомеры и смеси таутомеров включены в пределы рамок представленного изобретения. Ссылка здесь на определенное соединение должна пониматься как ссылка на соединение и/или его таутомер.

Некоторые соединения формулы (I) включают один или больше стереогенных центров и потому могут существовать как оптические изомеры, такие как энантиомеры и диастереомеры. Все такие изомеры и их смеси включены в пределы рамок представленного изобретения.

Здесь дальше все ссылки на соединения изобретения включают соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или многокомпонентные комплексы, или фармацевтически приемлемые сольваты или многокомпонентные комплексы фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), как обсуждается более детально ниже.

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли.

Пригодные кислотноаддитивные соли образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примерами солей являются ацетат, адипат, аспартат, бензоат, бензилат, гидрокарбонат/карбонат, гидросульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, цикламат, эдисилат, эсилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат.

Также могут быть сформированы гемисоли кислот и оснований, например гемисульфатные соли.

Специалист в этой отрасли должен понимать, что упомянуты выше соли включают соли, в которых противоион является оптически активным, например 6-лактат или 1-лизин, или рацемическим, например 61-тартрат или 61-аргинин.

Для ознакомления с пригодными солями смотрите НанбЬоок οί РЬагтасеийса1 Закк: Ргорегйек, §е1ес1юи, апб икс, издан §1аб1 апб ХУегниЦк (ЛУШЕУ-УСН, УешЪеш, Оегшаиу, 2002).

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) можно получить по одному или больше из трех способов:

(т) реакцией соединения формулы (I) с желаемой кислотой или основанием;

(тт) удалением кислото- или основолабильной защитной группы из пригодного предшественника соединения формулы (I), используя желаемую кислоту или основание; или (ш) превращением одной соли соединения формулы (I) в другую реакцией с пригодной кислотой или основанием или с помощью способов с применением пригодной ионообменной колонки.

Все три реакции типично проводят в растворе. Полученную соль можно осадить и собрать фильтрованием или можно выделять упариванием растворителя. Степень ионизации полученной соли может изменяться от полностью ионизированной до почти неионизированной.

Соединения изобретения (I) или их фармацевтически приемлемые соли также могут существовать в несольватированной и сольватированной форме. Термин сольват применен здесь для описания молекулярного комплекса, который содержит соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и одну или больше фармацевтически приемлемых молекул растворителя, например этанол. Термин гидрат применяется, когда упомянутым растворителем является вода. Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают сольваты, в которых кристаллизационный растворитель может быть замещен изотопом, например, Ό₂Θ, 66-ацетон и 66-ΌΜδΘ.

- 3 023375

Принятая на сегодня система классификации органических гидратов является системой, которая определяет гидраты с изолированным участками, канальные гидраты или гидраты координированные с ионом металла - см. Ро1утогрйкт ап РЬагтасеибса1 8оПбк Ьу К. К. Могпк (Еб. Н. С. ВпИапг Магсе1 Эсккег, 1995). Гидраты с изолированным сайтом являются гидратами, в которых молекулы воды изолированы от непосредственного контакта одна с другой, попадая между органическими молекулами. В канальных гидратах молекулы воды находятся в каналах решетки, где они находятся рядом с другими молекулами воды. В гидратах координированных с ионом металла молекулы воды связаны с ионом металла.

Когда растворитель или вода является крепко связанным, комплекс имеет хорошо определенную независимую от влажности стехиометрию. Однако, когда растворитель или вода являются слабосвязанным, как в канальных сольватах и гигроскопических соединениях, содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и сухости. В таких случаях отсутствие стехиометрии будет нормой.

Соединения изобретения могут существовать в твердых состояниях в интервале от полностью аморфного до полностью кристаллического. Термин аморфный касается состояния, в котором материал не имеет дальнего порядка на молекулярном уровне и в зависимости от температуры может проявлять физические свойства твердого вещества или жидкости. Типично, такие материалы не имеют характеристической рентгенограммы и в то же время проявляют свойства твердого вещества, более формально описываются как жидкости. При нагревании происходит изменение твердого состояния в жидкое, характеризующееся изменением состояния, типично второго порядка (стеклование). Термин кристаллический касается твердой фазы, в которой материал имеет регулярную упорядоченную внутреннюю структуру на молекулярном уровне и имеет характеристическую рентгенограмму с определенными пиками. Такие материалы при достаточном нагревании будут также проявлять свойства жидкости, но превращение твердого вещества в жидкость характеризуется фазовым изменением, типично первого порядка (точка плавления).

Также включенными в пределы рамок изобретения являются многокомпонентные комплексы (другие, нежели соли и сольваты) соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, где лекарственное средство и, по крайней мере, одна другая составляющая присутствует в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Комплексы такого типа охватывают клатраты (комплексы включения лекарственное средство-хозяин) и сокристаллы. Последние типично определяют как кристаллические комплексы нейтральных молекул, которые связаны вместе нековалентными связями, но также могут быть комплексом нейтральной молекулы с солью. Сокристаллы можно получить кристаллизацией расплава, перекристаллизацией из растворителей или физическим размалыванием компонентов вместе смотри СЬет Соттип, 17, 1889-1896, Ьу О. А1тагккоп и М. 1. Ζ;·ι\νοΐΌΐ1<ο (2004), включенные сюда посредством ссылки. Для общего ознакомления с многокомпонентными комплексами, см. 1 РЬагт §с1, 64 (8), 1269-1288, Ьу На1еЬЬап (Аидик! 1975), включенную сюда посредством ссылки.

Соединения изобретения также могут существовать в мезоморфном состоянии (мезофазный или жидкий кристалл), когда они подвергаются действию пригодных условий. Мезоморфное состояние является промежуточным между настоящим кристаллическим состоянием и настоящим жидким состоянием (расплав или раствор). Мезоморфизм, который возникает как результат изменения температуры, описан как термотропный, и как результат добавления второй составляющей, такой как вода или другой растворитель, описан как лиотропный. Соединения, которые имеют возможность образовывать лиотропные мезофазы, описаны как амфифильные и они состоят из молекул, которые имеют ионную (такую как -СОО^-Ыа⁺, -СОО^-К+ или -§О3 ^-Ыа⁺) или неионную (такую как -Ν^-Ν+(СН3)₃) полярную главную группу. Для большей информации смотри Сгук!а1к апб Ро1ап/тд Мюгоксоре Ьу Ν. Н. НайкЬогпе апб А. §1иай, 4!Ь ЕбШоп (Еб\\агб Агпо1б, 1970), включенную сюда посредством ссылки.

Соединения изобретения могут вводиться как пролекарства. Таким образом, некоторые производные соединений формулы (I), которые могут иметь незначительную или сами по себе не имеют фармакологической активности, при введении в организм или при нанесении на поверхность тела, превращаются в соединения формулы (I), которые имеют желаемую активность, например, благодаря гидролитическому расщеплению. Такие производные упоминаются как пролекарства. Дополнительную информацию о применении пролекарств можно найти в Рго-бгидк ак №ус1 ОеПуегу §ук!етк, уо1. 14, АС8 8утрокшт 8епек (Т. ШдисЬ апб 81е11а) и ВюгеуегыЫе Сатегк ш Эгид Пеыдп, Регдатоп Ргекк, 1987 (Еб. Е. В. КосЬе, Атепсап РЬагтасеийса1 Аккошабоп).

Пролекарства можно, например, получить замещением пригодных функциональных групп, присутствующих в соединениях формулы (I), определенными заместителями, которые известны специалистам в этой области техники как 'прозаместители' как описано, например, в Оеыдп Ргобгидк Ьу Н. Випбдаагб (Е1кеу1ег, 1985).

Примерами пролекарств являются фосфатные пролекарства, такие как дигидро или диалкил (например, ди-трет-бутил) фосфатные пролекарства. Дополнительные примеры заместителей в соответствии с приведенными выше примерами и примерами других типов пролекарств можно найти в приведенных выше ссылках.

Также включенными в пределы рамок изобретения является метаболиты соединений формулы (I), то есть, соединения, которые образуются ш У1уо при введении лекарственного средства. Некоторые при- 4 023375 меры метаболитов в соответствии с изобретением включают, когда соединение формулы (I) содержит фенильный (РН) заместитель, его фенольное производное (-РН > -РЬОН);

Соединения изобретения, которые содержат один или больше асимметричных атомов углерода, могут существовать как два или больше стереоизомеров. Включенными в пределы рамок изобретения являются все стереоизомеры соединений изобретения и смеси одного или больше.

Обычные способы получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из пригодного оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или соли или производного рацемата), используя, например, хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ).

Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может реагировать с пригодным оптически активным соединением, например, спиртом, или, в случае, когда соединение формулы (I) содержит кислотный или основный заместитель, основанием или кислотой, такой как 1-фенилэтиламин или винная кислота. Полученную диастереоизомерную смесь можно разделять хроматографически и/или фракционной кристаллизацией, и один или оба диастереоизомера превратить в соответствующий чистый энантиомер(ы) с помощью способов хорошо известных специалисту.

Хиральные соединения изобретения (но их хиральные предшественники) можно получить в энантиомерно обогащенной форме, используя хроматографию, типично ВЭЖХ, на асимметрической смоле с мобильной фазой, которая состоит из углеводорода, типично гептана или гексана, который содержит 050 об.% изопропанола, типично от 2 до 20 об.%, и от 0 до 5 об.% алкиламина, типично 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата дает обогащенную смесь.

Смеси стереоизомеров можно разделить с помощью обычных методик известных специалисту в этой отрасли; смотри, например, 81егеосЬет151гу о£ Огдатс Сотроипбк Ьу Е. Ь. ЕЬе1 апб 8. Н. \УПсп (\УПеу„ Ыете Уогк, 1994).

Рамки изобретения включают все кристаллические формы соединений изобретения, включая рацематы и их рацемические смеси (конгломераты).

Стереоизомерные конгломераты также можно разделить с помощью обычных методик, которые были только что описаны выше.

Рамки изобретения включают все фармацевтически приемлемые меченые изотопами соединения изобретения, в которых один или больше атомов заменены атомами, которые имеют такое же атомное число, но атомная масса или массовое число отличается от атомной массы или массового числа, которое преобладает в природе.

Примеры изотопов пригодных для введения в соединения изобретения включают изотопы водорода, такие как Н и Н, углерода, такие как ¹¹С, ¹³С и ¹⁴С, хлора, такие как ³⁶С1, фтора, такие как ¹⁸Р, йода, такие как I и I, азота, такие как N и Ν, кислорода, такие как О, О и О, фосфора, такого как Р, и серы, такого как ³⁵8.

Некоторые меченые изотопом соединения изобретения, например, те, что содержат радиоактивный изотоп, являются полезными в лекарствах и/или в исследованиях распределения субстрата в ткани. Радиоактивные изотопы трития, то есть ³Н, и углерода-14, то есть ¹⁴С, является особенно полезными для этой цели, потому что их легко вводить и легко детектировать. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть Н, может предоставлять некоторые терапевтические преимущества, полученные от большей метаболической стабильности, например, повышенного периода полураспада ίη νί\Ό или снижения необходимых доз, и, поэтому, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Замещение изотопами, которые испускают позитрон, такими как С, Р, О и Ν, может быть полезным в Позитронной Эмиссионной Томографии (РЕТ) для исследования занятости рецептора субстрата.

Меченые изотопом соединения формулы (I), вообще, можно получать обычными способами, которые известны специалистам в этой отрасли техники, или способами, аналогичными описанным в сопроводительных примерах и приготовлениях, применяя пригодный меченый изотопом реагент вместо ранее используемого не меченого изотопом реагента.

Также в пределах рамок изобретения находятся промежуточные соединения, как здесь определено дальше, все их соли, сольваты и комплексы и все их сольваты и комплексы солей как здесь определенно выше для соединений формулы (I). Изобретение включает все полиморфы упомянутых выше разновидностей и кристаллических форм.

При получении соединения формулы (I) в соответствии с изобретением, специалист в этой отрасли техники может достаточно просто выбрать форму промежуточного соединения, которое обеспечит лучшую комбинацию признаков для этой цели. Такими признаками является температура плавления, растворимость, перерабатываемость и выход промежуточной формы и легкость, с которой продукт может быть очищен при выделении.

Соединения изобретения можно получить по любому способу известному в этой области для получения соединений аналогичной структуры. В частности, соединения изобретения можно получить с помощью методик, описанных со ссылкой на схемы, которые приведены далее, или с помощью специфических методик, описанных в примерах, или с помощью аналогичных им методик.

Средний специалист в этой отрасли должен понимать, что экспериментальные условия, приведен- 5 023375 ные на схемах ниже, являются иллюстрацией пригодных условий для осуществления показанных трансформаций, и что они могут при необходимости или желании быть заменены условиями, которые используются для получения соединений формулы (I). Также должно быть понятно, что может быть необходимо или желательно проводить трансформации в другом порядке, чем тот, что описан на схемах, или модифицировать одну или больше трансформаций, для получения желаемого соединения изобретения.

Кроме того, средний специалист в этой отрасли должен понимать, что может быть необходимо или желательно на любой стадии синтеза соединений изобретения защитить одну или больше чувствительных групп, для того, чтобы предупредить протекание нежелательных побочных реакций. В частности, может быть необходимо или желательно защитить амино или карбоксильные группы. Защитные группы, которые используются за получение соединений изобретения, могут использоваться обычным образом. Смотрите, например, те, что описаны в 'Огееие'з Рго1сс1Кс Огоирз ίη Огдашс δνηΐΐκδίδ' Ьу ТЬеойога Огееие апй Ре!ег О М \УШ5. третье издание, (ίοΐιη \УПеу апй §опз, 1999) особенно разделы 7 (Защита аминогруппы) и 5 (Защита карбоксигруппы), включенную в данный документ посредством ссылки, которая также описывает способы удаления таких групп.

Все имидазольные производные формулы (I) можно получить с помощью методик, описанных в общих методиках представленных ниже или используя их обычные модификации. Представленное изобретение также охватывает любой один или больше из этих способов получения имидазольных производных формулы (I), в добавок к любому из новых промежуточных соединений, которые здесь используются.

В следующих общих методиках Аг представляет

и К¹, К², К³, К⁴ и К⁵, является такими как определено для имидазольного производного формулы (I), если не указано другое. Для того, чтобы облегчить понимание, на схемах показаны структуры, где К⁶ и К⁷ оба являются Н. Соединения, где К⁶ и/или К⁷ является другими нежели Н, можно получить, используя аналогичные методики.

Согласно первому способу соединения формулы (I) можно получить из соединений формулы (IV), как показано на схеме 1.

X является пригодной уходящей группой, типично Вг.

Υ является пригодной аминозащитной группой, типично трет-бутоксикарбонилом, бензилоксикарбонилом или алкилсульфинилом.

Соединения формулы (II) являются или коммерчески доступными, или их можно получить с помощью методик, показанных на схемах 2 (для соединений, где Υ является трет-бутоксикарбонилом или бензилоксикарбонилом) или 3 (для соединений, где Υ является алкилсульфинилом).

Соединения формулы (V) являются или коммерчески доступными, или их можно получить с помощью методик, показанных на схеме 4.

Соединения формулы (III) можно получить из соединений формулы (II) согласно технологической стадии (ί) путем алкилирования соединением формулы (V) в присутствии основания в пригодном растворителе. Типично, условия включают комбинирование кислоты формулы (II) и α-галокетона формулы (V) с избытком основания в пригодном растворителе при температуре от комнатной до 50°С. Предпочтительные

- 6 023375 условия включают использование 1,05 эквивалентов α-бромкетона формулы (V) и 1,5 эквивалентов карбоната цезия в ацетонитриле при комнатной температуре, или 1 эквивалента α-бромкетона формулы (V) и 1,5 эквивалентов триэтиламина в ацетоне при 50°С, или 1 эквивалента α-бромкетона формулы (V) и 1,5 эквивалентов триэтиламина в этилацетате при комнатной температуре.

Соединения формулы (IV) можно получить из соединений формулы (III) согласно технологической стадии (ίί), кристаллизацией в присутствии пригодной соли аммония, типично ацетата аммония. Типичные условия включают избыток соли аммония в пригодном органическом растворителе при температуре от 100 до 130°С. Предпочтительные условия включают 10 эквивалентов ацетата аммония в безводном толуоле при 100-130°С.

Соединения формулы (I) можно получить из соединения формулы (IV) согласно технологической стадии (ίίί), снятием защиты с помощью гидрирования или в кислой среде. Типично условия зависят от природы защитной группы. Когда защитной группой является трет-бутоксикарбонильная группа, снятие проводят в кислой среде. Предпочтительными условиями является избыток НС1 в 1,4-диоксане при комнатной температуре. Когда защитной группой является бензилоксикарбонильная группа, снятие проводят или в кислой среде, типично используя НВг в уксусной кислоте при комнатной температуре, или путем гидрирования в присутствии пригодного катализатора гидрирования, типично Ρά/С или Ρά(ΟΗ)₂/^

Согласно второму способу соединения формулы (VI) (то есть, соединения формулы (II), где Υ является трет-бутоксикарбонилом или бензилоксикарбонилом, К³ является водородом и К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное кольцо формулы

где т является 1, 2 или 3 и η является 1 или 2) можно получить с помощью способа, показанного на схеме 2.

К^а является пригодной алкильной защитной группой, типично метил или этил.

Υ является трет-бутоксикарбонилом или бензилоксикарбонилом. т является 1, 2 или 3 и η является 1 или 2.

Соединения формулы (VII) являются коммерчески доступными или их можно получить, используя опубликованные методики.

Соединения формулы (VIII) можно получить из соединений формулы (VII) с помощью реакции Виттига, согласно технологической стадии (ίν), с кетоном формулы (VII) и или фосфонатным эфиром в присутствии сильного основания, или фосфораном в пригодном растворителе. В случае фосфонатного эфира, типичные условия включают фосфонатний эфир в присутствии сильного основания в безводном ТГФ при 0°С. Предпочтительные условия включают триэтилфосфоноацетат с 1,1 эквивалентом гидрида натрия в безводном ТГФ при 0°С. В случае фосфорана предпочтительные условия включают 1,01 эквивалентов (карбэтоксиметилен)трифенилфосфорана в дихлорметане при 0°С.

Соединения формулы (IX) можно получить из соединений формулы (VIII) согласно технологической стадии (ν), используя реакцию присоединения коньюгата с акцептором Микаэля формулы (VIII) и аммиака. Предпочтительные условия включают избыток аммиака в спиртовом растворителе при температуре от 100 до 150°С в закрытой колбе.

Соединения формулы (X) можно получить из соединений формулы (IX) согласно технологической стадии (νί), используя реакцию защиты аминоэфира формулы (IX). Типично, условия зависят от природы аминозащитной группы. Когда защитной группой является бензилоксикарбонильная группа, типичные

- 7 023375 условия включают бензилхлорформиат в присутствии основания в пригодном растворителе. Предпочтительные условия содержат 1,2 экв. бензилхлорформиата и 3 экв. Ν,Ν-диизопропилэтиламина в ацетонитриле при комнатной температуре, или 1,3 экв. бензилхлорформиата и водного раствора карбоната натрия в трет-бутилметиловом эфире при 5-20°С.

Соединения формулы (VI) можно получить из соединений формулы (X) согласно технологической стадии (νίί) реакцией гидролиза защищенного аминоэфира формулы (X). Типично, условия включают основание в пригодном растворителе при температуре от комнатной температуры до 75°С. Предпочтительные условия включают водный раствор гидроксида натрия в метаноле при 75°С или водный раствор гидроксида натрия в трет-бутилметиловом эфире при комнатной температуре.

Согласно третьему способу соединения формулы (XI) (то есть соединения формулы (II), где Υ является алкилсульфинилом и К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное кольцо формулы

где т является 1, 2 или 3 и η является 1 или 2) можно получить с помощью способа, показанного на схеме 3.

К^а является пригодной алкильной защитной группой, типично метилом или этилом.

О является пригодной алкильной защитной группой, типично трет-бутилом. т является 1, 2 или 3 и η является 1 или 2.

Соединения формулы (XIII) являются коммерчески доступными.

Соединения формулы (XII) можно получить из соединений формулы (VII) путем образования имина согласно технологической стадии (νίίί), используя кетон формулы (VII) и сульфинамид формулы (XIII) в присутствии основания в пригодном растворителе. Предпочтительные условия содержат 1,0 экв. алкилсульфинамида (XIII) и 1,0 экв. карбоната цезия в дихлорметане при комнатной температуре.

Соединения формулы (XV) можно получить из соединений формулы (XII) согласно технологической стадии (ίχ), присоединением энолята лития формулы (XIV) к сульфинимину формулы (XII). Энолят лития получают ίη 8Йи из приемлемого эфира в присутствии литиевого основания в пригодном растворителе при -78°С. Предпочтительные условия включают 2,1 экв. приемлемого эфира и 2 экв. диизопропиламина лития в безводном ТГФ при -78°С, со следующим присоединением сульфинимина формулы (XII).

Соединения формулы (XI) можно получить из соединений формулы (XV) согласно технологической стадии (х), реакцией гидролиза защищенного аминоэфира формулы (XIII). Типично, условия включают основание в пригодном растворителе при комнатной температуре. Предпочтительные условия включают водный раствор гидроксида натрия в метаноле.

Согласно четвертому способу соединения формулы (V) можно получить используя способы, показанные на схеме 4.

- 8 023375

Схема 4

Соединения формулы (V) можно получить из соединений формулы (XVIII) согласно технологической стадии (χίίί) реакцией галогенирования. Преимущественно условия реакции бромирования (где X является Вг) включают бромирующий агент, такой как трибромид триметилфениламмония, в пригодном растворителе при 0°С.

Если не являются коммерчески доступными, соединения формулы (XVIII) можно получить из соединений формулы (XVII) согласно технологической стадии (χίί), замена амида Вейнреба. Предпочтительные условия включают метиллитий в пригодном растворителе при 0°С.

Соединения формулы (XVII) можно получить из соединений формулы (XVI) согласно технологической стадии (χί), образованием амидной связи. Предпочтительные условия включают гидрохлорид Ο,Ν-диметилгидроксиламина и пригодное основание, такое как триэтиламин, в пригодном растворителе при комнатной температуре.

Со ссылкой на общие методики выше, среднему специалисту в этой отрасли должно быть понятно, что когда присутствуют защитные группы, они будут взаимозаменяемыми другими защитными группами подобной природы, например, когда амин защищен трет-бутоксикарбонильной группой, она может быть легко заменена любой пригодной аминозащитной группой. Пригодные защитные группы описаны в 'РгоЮсРус Сгоирз ίη Огдатс §уп1Ье515' Ьу Т. Сгеепе апб Р. \Уи15 (3^е издание, 1999, 1оЬп \УПсу апб δοηδ).

Представленное изобретение также касается новых промежуточных соединений, как определенно выше, всех их солей, сольватов и комплексов и всех их сольватов и комплексов солей, как определено здесь выше для имидазольных производных формулы (I). Изобретение включает все полиморфы упомянутых выше видов и их кристаллических форм.

Когда получаются имидазольные производные формулы (I) или аминокислоты формулы (VI) в соответствии с изобретением, специалисту в этой отрасли должен быть понятен выбор наилучшего порядка стадий для синтеза промежуточных соединений и выбор формы промежуточных соединений, которая обеспечит наилучшую комбинацию признаков для этих целей. Такие признаки включают температуру плавления, растворимость, перерабатываемость и выход промежуточной формы и легкость, с которой продукт может быть очищен при выделении.

Соединения изобретения, предназначенные для фармацевтического применения, можно применять как кристаллические или аморфные продукты или они могут существовать в твердых состояниях в интервале от полностью аморфного до полностью кристаллического. Их можно получить, например, как твердые остатки, порошки или пленки, способами, такими как осаждение, кристаллизация, сублимация, сушка распылением или сушка упариванием. Для этой цели можно применять микроволновую или радиочастотную сушку.

Их можно применять как таковые или в комбинации с одним или больше других соединений изобретения, или в комбинации с одним или больше других лекарственных средств (или как любую их комбинацию). Вообще, их следует применять как композицию в сочетании с одним или больше фармацевтически приемлемых наполнителей. Термин 'наполнитель' применен здесь для описания любого ингредиента, отличающегося от соединения(соединений) изобретения. Выбор наполнителя следует делать в широком диапазоне в зависимости от факторов, таких как конкретный способ применения, влияние наполнителя на растворимость и стабильность, и характер формы дозировки.

В другом аспекте изобретения, обеспечивается фармацевтическая композиция, которая содержит соединение изобретения вместе с одним или больше фармацевтически приемлемых наполнителей.

Фармацевтические композиции, пригодные для высвобождения соединений представленного изобретения, и способы их получения очевидны среднему специалисту в этой отрасли. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в Реттфоп'з РЬагтасеиЬса1 Баепсез, 19!Ь ЕбШоп (Маск РиЬЬзЫпд Сотрапу, 1995).

Пригодными путями введения является оральное, парентеральное, местное, ингаляцион- 9 023375 ное/интраназальное, ректальное/интравагинальное и окулярное/ауральное введение.

Рецептуры, пригодные для упомянутых выше способов введения, можно сформулировать для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Рецептуры модифицированного высвобождения включают отсроченное-, длительное-, пульсирующее-, контролированное-, нацеленное и программируемое высвобождение.

Соединения изобретения можно вводить перорально. Пероральное введение может включать заглатывание, так что соединение попадает в желудочно-кишечный тракт, или букальное, или сублингвальное введения, при которых соединение попадает в кровоток непосредственно из ротовой полости. Композиции, пригодные для перорального введения, включают твердые композиции, такие как таблетки, капсулы, которые содержат частицы, жидкости или порошки; лозенги (включая наполненные жидкостью), гели, твердые растворы, липосомы, пленки, овулы, спреи, жидкие рецептуры и букальные/мукоадгезивные пластыри.

Жидкие композиции охватывают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие композиции можно применять как наполнители мягких или твердых капсул и обычно они содержат носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или пригодное масло, и один или больше эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие композиции также можно получить восстановлением твердого вещества, например саше.

Соединения изобретения также можно применять в форме быстрорастворимых, быстрораспадаемых форм, таких как описано в Ехрей Θρίηίοη ίη ТЬегареийс Ра1сп15. 11 (6), 981-986, Ьу Ыаид аиб СЬеи (2001).

Для таблетированных дозированных форм, в зависимости от дозы, лекарственное средство может составлять от 1 до 80 мас.% дозированной формы, более типично от 5 до 60 мас.% дозированной формы. Дополнительно к лекарственному средству таблетки обычно содержат дезинтегрант. Примерами дезинтегрантов являются натрий крахмалгликолят, натрий карбоксиметилцеллюлоза, кальций карбоксиметилцеллюлоза, натрий кроскармеллоза, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, замещенная низшим алкилом гидроксипропилцеллюлоза, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и альгинат натрия. Вообще дезинтегрант будет составлять от 1 до 25 мас.%, преимущественно от 5 до 20 мас.% дозированной формы.

Связывающие агенты обычно используются для придания качества композиции таблетки. Пригодными связывающими агентами является микрокристаллическая целлюлоза, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, предварительно желатинизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Таблетки также могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводную и т.д.), маннит, ксилит, декстрозу, цукрозу, сорбит, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и дигидрат дигидрофосфата кальция.

Таблетки необязательно также могут содержать поверхностно-активные агенты, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и глиданты, такие как диоксид кремния и тальк. Когда присутствуют, поверхностно-активные агенты могут составлять от 0,2 до 5 мас.% таблетки, и глиданты могут составлять от 0,2 до 1 мас.% таблетки.

Таблетки также вообще содержат смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарилфумарат натрия и смеси стеарата магния с лаурилсульфатом натрия. Смазывающие агенты обычно составляют от 0,25 до 10 мас.%, преимущественно от 0,5 до 3 мас.% таблетки. Другими возможными ингредиентами являются антиоксиданты, красители, ароматизаторы, консерванты и агенты, маскирующие вкус.

Типичные таблетки содержат приблизительно до 80% лекарственного средства, от приблизительно 10 до приблизительно 90 мас.% связывающего агента, от приблизительно 0 до приблизительно 85 мас.% разбавителя, от приблизительно 2 до приблизительно 10 мас.% дезинтегрантов и от приблизительно 0,25 до приблизительно 10 мас.% лубриканта. Таблеточные смеси можно прессовать непосредственно или роликом для формирования таблеток. Таблеточные смеси или порции смесей альтернативно могут быть подвергнуты влажному, сухому гранулированию или гранулированию расплава, замораживанию расплава или экструдированию перед таблетированием. Конечные композиции могут содержать один или больше слоев и могут иметь покрытие или не иметь покрытия; они даже могут быть инкапсулированы. Составы таблеток рассмотрены в РЬагтасеийса1 Эо^аде Рогтк: ТаЫеК νοί. 1, Ьу Н. ПеЬегтаи апб Ь. ЬасЬтаи (Магсе1 Оеккег, №ν Уогк, 1980).

Композиции пригодного модифицированного высвобождения для целей изобретения описаны в патенте И86106864. Подробности технологий другого приемлемого высвобождение, такого как высокоэнергетические дисперсии, осмотические и покрытые частицы, можно найти в РЬагтасеийса1 ТесЬио1о§у Ои-йие, 25(2), 1-14, Ьу Vе^та е1 а1. (2001). Применение жвачек для обеспечения контролируемого высвобождения описано в νθ 00/35298.

Соединения изобретения также могут быть введены непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Пригодные способы парентерального введения включают внутривенное, внутриартериальное, интраперитонеальное, интратекальное, интравентрикулярное, интрауретральное, интрастер- 10 023375 нальное, интракраниальное, внутримышечное, подкожное и внутрибарабанное введение. Пригодными устройствами для парентерального введения являются иголочные (включая микроиголочные) инжекторы, безиголочные инжекторы и техники вливания.

Парентеральные композиции типично являются водными растворами, которые могут содержать наполнители, такие как соли, углеводороды и буферирующие агенты (предпочтительно до рН 3-9), но, для некоторых применений они могут быть более пригодно сформулированы как стерильный неводный раствор или как сухая форма для применения в сочетании с пригодным наполнителем, таким как стерильная свободная от пирогена вода.

Получение парентеральных композиций в стерильных условиях, например, лиофилизацией, можно легко осуществить, применяя обычные фармацевтические способы, хорошо известные специалистам в этой отрасли техники.

Растворимость соединений формулы (I), используемых при получении парентеральных растворов, можно повышать путем использования пригодных способов получения композиции, таких как введение средств, которые повышают растворимость. Композиции для парентерального применения можно компоновать для непосредственного и/или модифицированного высвобождения. Модифицированное высвобождение композиции охватывают отсроченное, длительное, пульсирующее, контролируемое, целевое и программируемое высвобождение. Таким образом, соединения изобретения можно формулировать как суспензии или как твердые, полутвердые средства или как тиксотропную жидкость для введения в качестве имплантированного депо, которое обеспечивает модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких композиций охватывают покрытые лекарственным средством стенты и микросферы из поли(й1-молочно-согликолевой)кислоты (РСЬА).

Соединения изобретения также можно наносить местно на кожу или слизистую оболочку, то есть, дермально или трансдермально. Типичные композиции для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, пластыри на кожу, облатки, имплантаты, тампоны, волокна, бандажи и микроэмульсии. Также можно применять липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Можно вводить промоторы проникновение, смотри, например, 1 РЬагш §с1, 88 (10), 955-958, Ьу Ρίηηίη апй Могдап (ОсЮЬег 1999).

Другие способы местного применения включают введение с помощью электропорации, ионтофореза, фонофореза, сонофореза и микроиголочной или безиголочной инъекции (например, Ро\\йег|ес1'^|Л1. Βίο_)ес1™ и т.д.).

Соединения изобретения также можно вводить интраназально или с помощью ингаляции, типично в форме сухого порошка (как таковые или как смесь, например, в форме сухой смеси с лактозой, или форме частицы из смешанных составляющих, например, смешанные с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора с сухим порошком, как аэрозольный спрей из контейнера под давлением, насоса, спрея, пульверизатора (предпочтительно пульверизатора с применением электрогидродинамики для получения тонкого тумана) или распылителя, с применением или без применения пригодного пропелланта, такого как 1,1,1,2-тетрахторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Порошок для интраназального применения может содержать биоадгезивное средство, например хитозан или циклодекстрин.

Контейнер с повышенным давлением, насос, спрей, пульверизатор или распылитель содержат раствор или суспензию соединения(соединений) изобретения, которые содержат как растворитель, например, этанол, водный этанол или пригодное альтернативное средство, для диспергирования, солюбилизации или увеличения времени высвобождения активного агента, пропеллент(ы) как растворитель, и необязательно поверхностно-активное вещество, такое как триолеатсорбита, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.

Перед применением в форме композиции сухого порошка или суспензии лекарственный продукт тонко измельчают до размера, пригодного для высвобождения ингаляцией (типично меньше чем 5 микрон). Это можно осуществить любым пригодным способом измельчение, таким как винтовая струйная мельница, измельчение в потоковой мельнице с псевдосжиженным слоем, обработка сверхкритической жидкостью с образованием наночастиц, гомогенизация при условиях высокого давления или сушка распылением.

Капсулы (изготовленные, например, из желатина или гидроксипропилметилцелюлозы), блистеры и картриджи для применения в ингаляторе или инсуффляторе можно формулировать для включения порошковой смеси соединения изобретения, пригодного порошкового основания, такого как лактоза или крахмал, и модификатора распыления, такого как 1-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, преимущественно, последней. Другие пригодные наполнители включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, цукрозу и трехалозу.

Композиции пригодного раствора для применения в пульверизаторе, использующего электрогидродинамику для получения тонкого тумана, могут содержать от 1 мкг до 20 мг соединения изобретения на высвобождение и объем высвобождение может изменяться от 1 до 100 мкл. Типичная композиция может содержать соединение формулы (I), пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Аль- 11 023375 тернативные растворители, которые можно применяться вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.

Пригодные ароматизаторы, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натрий сахарин, можно добавлять к этой композиции изобретения, предназначенной для ингаляционного/интраназального введения.

В случае сухих порошковых ингаляторов и аэрозолей, единичная доза определяется типом клапана, который высвобождает определенное количество. Единицы согласно изобретению, конечно, являются отрегулированными для введения отмеренной дозы или пшика, который содержит от 1 мкг до 100 мг соединения формулы (I). Общую суточную дозу, типично в интервале от 1 мкг до 200 мг, можно вводить как единичную дозу или, более конечно, как разделенные дозы на протяжении суток.

Соединения изобретения можно вводить ректально или вагинально, например, в форме суппозитория, пессария, микробицида, влагалищного кольца или клизмы. Масло какао является традиционным основанием для суппозитория, но как пригодные можно применять разные альтернативные варианты.

Соединения изобретения также можно вводить непосредственно в глаз или ухо, типично в форме капель, тонко измельченной суспензии или раствора в изотоническом, рН-корегированном стерильном физрастворе. Другие композиции, пригодные для глазного и ушного введения включают мази, биоразлагаемые (например, абсорбируемые гелевые губки, коллаген) и бионеразлагаемые (например, силиконовые) имплантаты, тампоны, линзы и дольковые и пузырчатые системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например, гелановая смола, можно вводить вместе с консервантом, таким как бензалконий хлорид. Такие композиции также можно вводить ионтофорезом.

Соединения изобретения можно комбинировать из растворимыми макромолекулярными веществами, такими как циклодекстрин и его пригодные производные или полиэтиленгликольсодержащие полимеры, для того, чтобы улучшить их растворимость, скорость растворения, улучшить вкус, биоусваивание и/или стабильность для использования в любых вышеупомянутых способах применения.

Например, найдено, что комплексы лекарственное средство-циклодекстрин вообще является полезным для большинства форм дозирования и путей введения. Можно использовать комплексы включения и невключения. Как альтернативу прямому комплексообразованию с лекарственным средством можно использовать циклодекстрин как вспомогательную добавку, то есть как носитель, разбавитель или солюбилизатор. С этой целью в большинстве случаев используют альфа-, бета- та гамма-циклодекстрины, например, которые можно найти в Международных патентных заявках № νθ 91/11172, νθ 94/02518 и \\'О 98/55148.

Для введения людям общая суточная доза соединений изобретения типично находится в интервале от 1 мг до 10 г, например, от 10 мг до 1 г, например от 25 до 500 мг, конечно, в зависимости от пути введения и эффективности. Например, оральное введение может нуждаться в общей суточной дозе от 50 до 100 мг. Общая суточная доза может вводиться в единичной или разделенной дозах и можно, по решению врача, быть уменьшена ниже предоставленного здесь диапазона. Эти дозы базируются на среднем субъекте, который имеет среднюю массу приблизительно от 60 до 70 кг. Врач способен определить дозы для субъекта с массой вне этого диапазона, такого как дети и пожилые люди.

Как отмечено выше, соединения изобретения полезны, поскольку, они проявляют фармакологическую активность у животных, то есть, является модуляторами Ν;τ-1.8 канала. Более особенно, соединения изобретения полезны при лечении расстройств, для которых показан модулятор Να_ν1.8. Предпочтительным животным является млекопитающее, более преимущественно человек.

В следующем аспекте изобретения обеспечивается соединение изобретения для применения в качестве медикамента.

В следующем аспекте изобретения обеспечивается соединение изобретения для лечения расстройства, для которого показан модулятор Να_ν1.8.

В следующем аспекте изобретения обеспечивается применение соединения изобретения для получения медикамента для лечения расстройства, для которого показан модулятор Να_ν1.8.

В следующем аспекте изобретения обеспечивается способ лечения расстройства у животного (преимущественно млекопитающего, более преимущественно человека), для которого показан модулятор Να_ν1.8, который содержит введение упомянутому животному терапевтически эффективного количества соединения изобретения.

Расстройствами, для которых показан модулятор №т-1.8. является боль, в частности невропатическая, ноцицептивная и воспалительная боль.

Физиологическая боль является важным защитным механизмом, предназначенным для предупреждения об опасности, исходящей от потенциально вредных стимулов из внешнего окружения. Система работает через специфический ряд первичных сенсорных нейронов и активируется посредством вредных стимулов через периферические механизмы передачи (см. обзор МШаи, 1999, Ргод. №итоЪю1., 57, 1-164). Эти сенсорные волокна известны как ноцицепторы и они представляют собой аксоны характерно малого

- 12 023375 диаметра с медленными скоростями проводимости. Ноцицепторы кодируют силу, длительность и качество вредного стимула и, благодаря их топографически организованной проекции в спинной мозг, локализацию стимула. Ноцицепторы присутствуют на ноцицептивных нервных волокнах, которые подразделяются на два основных типа, А-дельта волокна (миелинизированные) и С волокна (немиелинизированные). Активность, генерируемая входным сигналом ноцицептора, передается после комплексного процессинга, в спинной рог, либо непосредственно, либо через переключающие ядра ствола головного мозга в вентробазальный таламус и затем в кору головного мозга, где происходит генерация ощущения боли.

Боль, в основном, можно классифицировать как острую или хроническую. Острая боль начинается неожиданно и продолжается недолго (обычно двенадцать недель или меньше). Ее обычно связывают с конкретной причиной, такой как конкретное повреждение, и она часто является очень острой и сильной. Это тип боли, которая может возникать после специфических повреждений в результате хирургической операции, лечения зубов, нагрузки или растяжения. Острая боль, как правило, не приводит к какомулибо персистентному физиологическому ответу. В отличие от этого хроническая боль представляет собой продолжительную боль, типично длящуюся в течение более трех месяцев и приводящую к существенным физиологическим и эмоциональным проблемам. Типичными примерами хронической боли являются невропатическая боль (например, болезненная диабетическая невропатия, невралгия после опоясывающего лишая), запястный туннельный синдром, боль в спине, головная боль, раковая боль, артритная боль и хроническая послеоперационная боль.

Когда происходит существенное повреждение ткани организма, в результате заболевания или травмы, характеристики ноцицепторной активации изменяются и происходит сенсибилизация на периферии, локально вокруг повреждения и центрально, где заканчиваются ноцицепторы. Эти эффекты приводят к усиленному ощущению боли. При острой боли эти механизмы могут быть полезными для промотирования защитных реакций, которые могут лучше способствовать процессам восстановления. Обычно ожидается, что чувствительность возвратится к норме, как только произойдет заживление раны. Однако при многих состояниях хронической боли гиперчувствительность намного продолжительней, чем процесс заживления, и это часто является результатом поражения нервной системы. Это поражение часто приводит к аномалиям в сенсорных нервных волокнах, связанных с дизадаптацией и аберрантной активностью (\\'οο1Γ & БаИсг, 2000, 8теисе, 288, 1765-1768).

Клиническая боль присутствует, когда характерными симптомами у пациента являются дискомфорт и аномальная чувствительность. Пациенты обычно являются совершено гетерогенными, и у них могут быть различные болевые симптомы. Такие симптомы включают: 1) спонтанную боль, которая может быть ноющей, жгучей или колющей; 2) гиперболизированные болевые ответы на вредные стимулы (гипералгезия) и 3) боль, вызываемую обычно безвредными стимулами (аллодиния - Меуег е! а1., 1994, ТехФоок οί Рат, 13-44). Хотя пациенты, страдающие от различных форм острой и хронической боли, могут иметь одинаковые симптомы, лежащие в основе этого механизмы могут быть разными, и поэтому могут потребоваться разные стратегии лечения. Поэтому боль можно также подразделить на ряд различных подтипов в соответствии с различной патофизиологией, включающих ноцицептивную, воспалительную и невропатическую боль.

Ноцицептивная боль индуцируется повреждением ткани или сильными стимулами, которые потенциально могут вызвать повреждение. Болевые афференты активируются посредством трансдукции стимулов ноцицепторами на участке поражения и активируют нейроны в спинном мозге на уровне их терминации. Затем это передается вверх по спинномозговому нервному пути в головной мозг, где происходит восприятие боли (Меуег е! а1., 1994, ТехФоок οί Ра1и, 13-44). Активация ноцицепторов активирует два типа афферентных нервных волокон. Миелинизированные А-дельта волокна осуществляют передачу быстро и являются ответственными за острые и резкие болевые ощущения, тогда как немиелинизированные С волокна осуществляют передачу с более медленной скоростью и сообщают тупую или ноющую боль. Ноцицептивная боль от умеренной до сильной и острой является явным признаком боли в результате травмы центральной нервной системы, напряжения/растяжения, ожогов, инфаркта миокарда и острого панкреатита, послеоперационной боли (боль после любых хирургических процедур), посттравматической боли, почечных колик, раковой боли и боли в спине. Раковая боль может представлять собой хроническую боль, такую как связанная с опухолью боль (например, боль в кости, головная боль, боль в лицевой части или висцеральная боль), или боль, связанную с противораковой терапией (например, синдром после химиотерапии, хронический послеоперационный болевой синдром или синдром после лучевой терапии). Раковая боль также может возникать в ответ на химиотерапию, иммунотерапию, гормональную терапию или лучевую терапию. Боль в спине может быть в результате грыжи или разрушения межпозвоночных дисков или аномалий суставных поверхностей поясничных суставов, крестцовых суставов, околопозвоночных мышц или заднепродольной связки. Боль в спине может пройти естественным образом, но у некоторых пациентов, когда она длится более 12 недель, она становится хроническим состоянием, которое может быть особенно изнуряющим.

Невропатическую боль обычно определяют как боль, инициированную или вызванную первичным повреждением или дисфункцией в нервной системе. Нервное повреждение может быть вызвано травмой и заболеванием, и, таким образом, термин невропатическая боль охватывает многие расстройства с

- 13 023375 различной этиологией. Эти расстройства включают, но не ограничиваются этим, периферическую невропатию, диабетическую невропатию, невралгию после опоясывающего лишая, невралгию тройничного нерва, боль в спине, невропатию при раке, ВИЧ невропатию, фантомные боли в конечностях, запястный туннельный синдром, центральную боль после удара и боль, связанную с хроническим алкоголизмом, гипотиреозом, уремией, рассеянным склерозом, повреждением спинного мозга, болезнью Паркинсона, эпилепсией и дефицитом витаминов. Невропатическая боль является патологической, поскольку она не имеет никакой защитной роли. Она часто присутствует долго после устранения изначальной причины, продолжаясь обычно в течение нескольких лет, существенно снижая качество жизни пациента (\Уоо1Г апй Маппюп, 1999, Ьапсе!, 353, 1959-1964). Симптомы невропатической боли трудно лечить, поскольку они часто являются гетерогенными даже у пациентов с одним и тем же заболеванием (\Уоо1Г & ОесоЧегй, 1999, Раш §ирр., 6, §141-8147; \Уоо1Г апй Маппюп, 1999, Ьапсе!, 353, 1959-1964). Они включают спонтанную боль, которая может быть продолжительной, и пароксисмальную или аномально возникающую боль, такую как гипералгезия (повышенная чувствительность к вредным стимулам) и аллодиния (чувствительность к обычно безвредным стимулам).

Воспалительной процесс представляют собой сложную серию биохимических и клеточных событий, активирующихся в ответ на повреждение ткани или присутствие чужеродных веществ, которые приводят к опуханию и боли (Ьеуте апй Танго, 1994, Те.чЬоок оГ Раш, 45-56). Артритная боль является наиболее распространенной воспалительной болью. Ревматоидное заболевание представляют собой одно из самых распространенных хронических воспалительных состояний в развитых странах, и ревматоидный артрит является обычной причиной нарушения трудоспособности. Точная этиология ревматоидного артрита неизвестна, но существующие гипотезы предполагают, что важное значение могут иметь как генетические, так и микробиологические факторы (Огеппап & 1аузоп, 1994, Те.чЬоок оГ Раш, 397-407). Было установлено, что почти 16 млн американцев имеют симптоматический остеоартрит (ОА) или дегенеративное заболевание суставов, большинство из них старше 60 лет, и это число, как ожидают, увеличится до 40 млн. с увеличением возраста населения, что делает эту проблему здоровья населения чрезвычайно важной (Ноиде & МегзГеМег, 2002, Апп РЬагшасоШег., 36, 679-686; МсСагШу е! а1., 1994, Те.чЬоок оГ Ра1п, 387-395). Большинство пациентов с остеоартритом нуждаются в медицинской помощи из-за связанной с этим заболеванием боли. Артрит оказывает существенное влияние на психосоциальную и физическую функцию и, как известно, является основной причиной нарушения трудоспособности в последующей жизни. Анкилозирующий спондилоартрит также представляет собой ревматическое заболевание, которое вызывает артрит суставов позвоночника и крестцовых суставов. Он имеет разные формы от перемежающихся эпизодов боли в спине, которые имеют место на протяжении жизни, до тяжелого хронического заболевания, которое поражает позвоночник, периферические суставы и другие органы.

Другим типом воспалительной боли является висцеральная боль, которая включает боль, связанную с воспалительным заболеванием кишечника (ΓΒΌ). Висцеральная боль представляют собой боль, связанную с внутренними органами, которая охватывает органы брюшной полости. Эти органы включают половые органы, селезенку и часть пищеварительной системы. Боль, связанную с внутренними органами, можно подразделить на связанную с пищеварительной системой висцеральную боль и не связанную с пищеварительной системой висцеральную боль. Обычно встречающиеся желудочно-кишечные (О^ расстройства, которые вызывают боль, включают функциональное кишечное расстройство (ΡΒΌ) и воспалительное заболевание кишечника (ΓΒΌ). Эти ОI расстройства включают широкий ряд различных болезненных состояний, которые в настоящее время можно лишь в умеренной степени контролировать, включающих, в том, что касается ΡΒΌ, гастро-эзофагеальный рефлюкс, диспепсию, синдром раздраженной толстой кишки (ГВ§) и функциональный абдоминальный болевой синдром (РАР§), и в том, что касается ΓΒΌ, болезнь Крона, илеит и язвенный колит, которые все регулярно вызывают висцеральную боль. Другие типы висцеральной боли включают боль, связанную с дисменореей, цистит и панкреатит, а также боль в области таза.

Следует отметить, что некоторые типы боли имеют множественные этиологии и, таким образом, могут классифицироваться в более чем одной области, например боль в спине и раковая боль имеют как ноцицептивные, так и невропатические компоненты.

Другие типы боли включают боль в результате мышечно-скелетных расстройств, включающую миалгию, фибромиалгию, спондилоартрит, серо-отрицательные (неревматоидные) артропатии, неартикулярный ревматизм, дистрофинопатию, гликогенолиз, полимиозит и пиомиозит;

сердечную и сосудистую боль, включающую боль, вызванную стенокардией, инфарктом миокарда, митральным стенозом, перикрадитом, болезнью Рейно, склеродермой и ишемией скелетных мышц;

головную боль, такую как мигрень (включающую мигрень с аурой и мигрень без ауры), гистаминовую головную боль, головную боль при повышенном давлении и головную боль смешанного типа, а также головную боль, связанную с сосудистыми расстройствами; и боли в лицевой части и области рта, включающие зубную боль, ушную боль, синдром жжения во рту и височно-нижнечелюстную миофасциальную боль;

эритермалгия и

- 14 023375 рото-лицевая боль, включая зубную боль, ушную боль, синдром жжения во рту и височнонижнечелюстная миофасциальная боль.

Модулятор №т-1.8 может быть полезно объединять с другими фармакологически активными соединениями или с двумя или большим количеством других фармакологически активных соединений, особенно, при лечении боли. Такие комбинации часто имеют значительные преимущества, включая восприятие пациентами, легкость дозирования и синергическую активность.

В комбинациях, которые приведены дальше, соединение изобретения могут вводиться одновременно, последовательно или раздельно в комбинации с другим терапевтическим агентом или агентами.

№т-1.8 модулятор формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определенно выше, можно вводить в комбинации с одним или большим количеством агентов, которые выбирают из:

альтернативный модулятор №т-1.8 (например, как описано в \УО 2008/135826, более особенно N-[6амино-5 -(2-хлор-5 -метоксифенил)пиридин-2 -ил] -1 -метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамид);

альтернативный модулятор натриевого канала, такой как модулятор №-у1.3 (например, как описано в \УО 2008/118758); или модулятор №Ц.7 канала, например, как описано в \УО 2009/012242);

ингибитор сигнального фактора роста нерва, такой как агент, связывающий ΝΟΡ и ингибирующий биологическую активность ΝΟΡ и/или даунстрим путь(и) опосредствованные ΝΟΡ сигнализированием (например, танезумаб), ТККА антагонист или р75 антагонист;

соединение, которое увеличивает уровни эндоканабиноида, такое как соединение, ингибирующее активность гидролазы амида жирной кислоты (РААН), в частности, описанное в \УО 2008/047229 (например ^пиридазин-3-ил-4-(3-{[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}бензилиден)пиперидин-1карбоксамид);

опиоидный анальгетик, например морфий, героин, гидроморфон, оксиморфон, леворфанол, левалофан, метадон, меперидин, фентанил, кокаин, кодеин, дигидрокодеин, оксикодон, гидрокодон, пропоксифен, налмефен, налорфин, налоксон, налтрексон, бупренорфин, буторфанол, налбуфин или пентазоцин;

нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (ΝδΑΣΌ), например аспирин, диклофенак, дифлузинал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизал, флубипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовая кислота, мефенаминовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, нимесулид, нитрофлурбипрофен, олсалазин, оксапрозин. фенилбутазон, пироксикам, сульфасалазин, сулиндак, толметин или зомепирак;

седативный барбитурат, например амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, бутабитал, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобартитал, секобарбитал, талбутал, теамилал или тиопентал;

бензодиазепин, имеющий седативное действие, например хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, темазепам или триазолам;

антагонист Н1, имеющий седативное действие, например дифенгидрамин, пириламин, прометазин, хлорфенирамин или хлорциклизин;

седативное средство, такое как глутетимид, мепробамат, метахиалон или дихлоалфеназон; миорелаксант скелетных мышц, например баклофен, карисопродол, хлорзоксазон, циклобензапин, метокарбамол или орфренадин;

антагонист рецептора ΝΜΌΑ, например декстрометорфан ((+)-3-гидрокси-^метилморфинан) или его метаболит декстрорфан ((+)-3-гидрокси^-метилморфинан), кетамин, мемантин, пиролохинолин хинин, цис-4-(фосфонометил)-2-пиперидинкарбоновая кислота, будипин, ΕΝ-3231 (МогрйЮех®, комбинированная композиция морфия и декстрометорфана), топирамат, нерамексан или перзинфотел, включая антагонист ΝΚ2Β, например, ифенпродил, траксопродил или (-)-(К)-6-{2-[4-(3-фторфенил)-4-гидрокси-1пиперидинил] -1 -гидроксиэтил-3,4-дигидро-2(1Н)-хинолинон;

альфа-адренергическое средство, например доксазозин, тамсулозин, клонидин, гуанифацин, дексметатомидин, модафинил или 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин;

трициклический антидепрессант, например, десипрамин, имипрамин, амитриптилин или нортриптилин;

антиконвульсант, например карбамазепин, ламотригин, топирамат или валпроат;

антагонист тахикинина (ΝΚ), в частности антагонист ΝΚ-3, ΝΚ-2 или ΝΚ-1, например ((К,9К)-7[3,5-бис(триффторметил)бензил]-8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7Н-[1,4]диазоцино[2,1д][1,7]-нафтиридин-6-13-дион (ТАК-637), 5-[[(2К,3§)-2-[(1К)-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3(4-фторфенил)-4-морфолинил]-метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (МК-869), апрепитант, ланепитант, дапитант или 3-[[2-метокси-5-(трифторметокси)фенил]-метиламино]-2-фенилпиперидин (2§,3§);

антагонист мускарина, например оксибутинин, толтеродин, пропиверин, тропсиум хлорид, дарифенацин, солифенацин, темиверин и ипратропиум;

селективный ингибитор СОХ-2, например целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, валдекоксиб, деракоксиб, эторикоксиб или лумиракоксиб;

каменноугольный смоляной анальгетик, в частности парацетамол;

нейролептик, такой как дроперидол, хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, тиоридазин, мезори- 15 023375 дазин, трифлуоперазин, флуфеназин, клозапин, оланзапин, рисперидон, зипразидон, кветиапин, сертиндол, арипипразол, сонепипразол, блонансерин, илоперидон, пероспирон, раклоприд, зотепин, бифепрунокс, азенапин, луразидон, амисулприд, балаперидон, палиндор, эпливансерин, озанетант, римонабант, меклинертант, Мираксион® или саризотан;

агонист ванилоидного рецептора (например, резинфератоксин) или антагонист (например, капсазепин);

бета-адренергическое средство, такое как пропанолол; локальный анестетик, такой как мексилетин; кортикостероид, такой как дексаметазон;

агонист или антагонист рецептора 5-НТ, особенно, агонист 5-НТ_1В/1С, такой как элетриптан, суматриптан, наратриптан, золмитриптан или ризатриптан;

антагонист рецептора 5-НТ_2А, такой как К(+)-альфа-(2,3-диметоксифенил)-1-[2-(4-фторфенилэтил)]4-пиперидинметанол (М0Ь-100907);

антагонист рецептора 5-НТ3, такой как ондансетрон;

холинэргический (никотиновый) анальгетик, такой как испрониклин (ТС-1734) (Е)-Ы-метил-4-(3пиридинил)-3-бутен-1-амин (ЮК-2403), (К)-5-(2-азетидинилметокси)-2-хлоропиридин (АВТ-594) или никотин;

Трамадол®;

ингибитор РЭЕУ. такой как 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазинилсульфонил)фенил]-1-метил-3-нпропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3Д]пиримидин-7-он (силденафил) (6К,12аК)-2,3,6,7,12,12а-гексагидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',1':6,1]-пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион ^С-351 или тадалафил), 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1 -ил-1 -сульфонил)фенил] -5-метил-7-пропил-3Н-имидазо [5,1Г][1,2,4]триазин-4-он (варденафил), 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3Д]пиримидин-7-он 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3Д]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин1 -илсульфонил)пиридин-3 -ил] -3 -этил-2-[2-метоксиэтил] -2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3Д]пиримидин-7 он, 4-[(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-2-[(28)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-Ы-(пиримидин-2илметил)пиримидин-5-карбоксамид, 3-(1 -метил-7 -оксо-3 -пропил-6,7-дигидро-1Н-пиразоло [4,3Д]пиримидин-5-ил)-Ы-[2-(1-метилпиролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфонамид;

альфа-2-дельта-лиганд такой как габапентин, прегабалин, 3-метилгабапентин (1а,3а,5а)(3-аминометилбицикло[3.2.0]гепт-3-ил)уксусная кислота, (38,5К)-3-аминометил-5-метилгептановая кислота, (38,5К)-3-амино-5-метилгептановая кислота (38,5К)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (28,48)-4-(3хлорофенокси)пролин, (28,48)-4-(3-фторбензил)пролин, [(1К,5К,68)-6-(аминометил)бицикло[3.2.0]гепт6-ил]уксусная кислота, 3-(1-аминометилциклогексилметил)-4Н-[1.2.4]оксадиазол-5-он, С-[1-(1Нтетразол-5-илметил)циклогептил]метиламин, (38,48)-(1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусная кислота, (38,5К)-3-аминометил-5-метилоктановая кислота, (38,5К)-3-амино-5-метилнонановая кислота, (38,5К)-3-амино-5-метилоктановая кислота, (3К,4К,5К)-3-амино-4,5-диметилгептановая кислота и (3К,4К,5К)-3-амино-4,5-диметилоктановая кислота;

антагонист метаботропного глутаматного рецептора подтипа 1 (тС1иК1);

ингибитор повторного поглощения серотонина, такой как сертралин, метаболит сертралина деметилсертралин, флуоксетин, норфлуоксетин (десметилметаболит флуоксетини), флувоксамин, пароксетин, циталопрам, метаболит циталопрама десметилциталопрам, эсциталопрам, ά,1-фенфлурамин, фемоксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин и тразодон;

ингибитор повторного поглощения норадреналина (норэпинефрин), такой как мапротилин, лоферамин, минтазепин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, мианзерин, бупроприон, гидроксибупроприон метаболит бупроприона, номифензин и вилоксазин (У|уа1ап®), особенно селективный ингибитор повторного поглощения норадреналина, такой как ребоксетин, в частности, (8,8)-ребоксетин;

двойной ингибитор повторного поглощения серотонина-норадреналина, такой как венлафаксин, Одесметилвенлафаксин метаболит венлафаксина, кломпирамин, десметилкломпирамин метаболит кломпирамина, дулоксетин, милнаципран и имипрамин;

индуцибельный ингибитор синтазы окиси азота (ίΝΟ8), такой как 8-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]Ь-гомоцистеин, 8-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]-4,4-диоксо-Ь-цистеин, 8-[2-[(1-иминоэтил)амино]этил]2- метил-Ь-цистеин, (28,52)-2-амино-2-метил-7-[(1-иминоэтил)амино]-5-гептеновая кислота, 2-[[(1К,38)3- амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)-бутил]тио]-5-хлор-3-пиридинкарбонитрил; 2-[[(1К,38)-3-амино-4гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-4-хлоробензонитрил, (28,4К)-2-амино-4-[[2-хлор-5-(трифторметил)фенил]тио]-5-тиазолбутанол, 2-[[(1К,38)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-6-(трифторметил)-3-пиридинкарбонитрил, 2-[[(1К,38)-3-амино-4-гидрокси-1-(5-тиазолил)бутил]тио]-5-хлоробензонитрил, ^[4-[2-(3-хлоробензиламино)этил]фенил]тиофен-2-карбоксамидин или гуанидиноэтилдисульфид;

ингибитор ацетилхолинэстеразы, такой как донепезил;

антагонист простагландина Е₂ подтипа 4 (ЕР4), такой как ^[({2-[4-(2-этил-4,6-диметил-1Н- 16 023375 имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)фенил}этил}амино)карбонил]-4-метилбензолсульфонамид или 4-[(1δ)-1-({ [5-хлор-2-(3-фторфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}амино)этил]бензойная кислота;

ингибитор микросомальной простагландин Е синтазы тип 1 (тРОЕ§-1);

антагонист лейкотриена В4; такой как 1-(3-бифенил-4-илметил-4-гидроксихроман-7ил)циклопентанкарбоновая кислота (СР-105696), 5-[2-(2-карбоксиэтил)-3-[6-(4-метоксифенил)-5Егексенил]оксифенокси]валериановая кислота (ΟΝΟ-4057) илиБРС-11870 ингибитор 5-липоксигеназы, такой как зилеутон, 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Нпиран-4-ил])феноксиметил]-1-метил-2-хинолин (ΖΌ-2138) или 2,3,5-триметил-6-(3-пиридилметил)-1,4бензохинон (СУ-6504).

Также включенными в пределы рамок представленного изобретения являются комбинации соединения изобретения вместе с одним или большим количеством дополнительных терапевтических агентов, которые замедляют скорость метаболизма соединения изобретения, таким образом, увеличивая действия в пациентах. Таким образом, повышение срока действия известно под названием усиление. Польза от этого заключается в увеличении эффективности соединения изобретения или уменьшении необходимой дозы для достижения того же эффекта как и в случае неусиленной дозы. Метаболизм соединения изобретения включает протекание окислительных процессов под действием Р450 (СУР450) ферментов, в частности, СУР 3А4, и конъюгацию под действием ИИР глюкоронозилтрансферазы и сульфатирующих ферментов. Таким образом, среди агентов, которые могут быть использованные для повышения действия на пациента соединения представленного изобретения, присутствуют агенты, которые могут действовать как ингибиторы, по крайней мере, одной изоформы ферментов цитохром Р450 (СУР450). Изоформами СУР450, которые могут быть ингибированы с терапевтической целью, но не ограничивается ими, являются СУР1А2, СУР2И6, СУР2С9, СУР2С19 и СУР3А4. Пригодными агентами, которые могут быть использованы для ингибирования СУР 3А4, является ритонавир, саквинавир, кетоконазол, N-(3,4дифторбензил)-^метил-2-{ [(4-метоксипиридин-3-ил)амино]сульфонил}бензамид и ^(1-(2-(5-(4-фторбензил)-3-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)ацетил)пиперидин-4-ил) метансульфонамид.

В пределах рамок изобретения, что две или больше фармацевтических композиций, по крайней мере, одна из которых содержит соединение изобретения, может легко совмещаться в форме набора пригодного для совместного введения композиций. Таким образом, набор изобретения содержит две или больше отдельных фармацевтических композиций, по крайней мере одна из которых содержит соединение изобретения, и средство для отдельного хранения упомянутых композиций, такое как контейнер, разделенная бутылочка или разделенный пакет из фольги. Примером такого набора является обычный блистер, который используется для упаковки таблеток, капсул и подобного. Набор, в соответствии с представленным изобретением, является особенно подходящим для введения разных лекарственных форм, например пероральной и парентеральной, для введения отдельных композиций с разными интервалами введения или для титрования отдельных композиций против друг друга. Для большего удобства, набор типично включает указания по введению и может быть снабжен так называемой памяткой.

В другом аспекте изобретения, обеспечивается фармацевтический продукт (такой как в форме набора), который содержит соединение изобретения вместе с одним или больше дополнительных терапевтически активных агентов как объединенную композицию для одновременного, разделенного или последовательного использования при лечении расстройства, для которого показан модулятор №т-1.8.

Понятно, что все ссылки здесь на лечение включают исцеляющее, смягчающее и профилактическое лечение.

В неограничивающих примерах и приготовлениях, которые приведены далее в описании, и на приведенных выше схемах, могут использоваться следующие сокращения, определения и аналитические методики:

АсОН - уксусная кислота

С8₂СО₃ - карбонат цезия;

Си(асас)₂ - ацетилацетонат меди (II);

Си1 - йодид меди (I);

Си(ОАс)₂ - ацетат меди (II);

ИАИ - диодный детектор;

ИСМ - дихлорметан; метиленхлорид;

ИГРЕА - Ν-этилдиизопропиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин;

ИМАР - 4-диметиламинопиридин;

ИМР - Ν,Ν-диметилформамид;

ИМ8О - диметилсульфоксид;

ЕИО - гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида;

ЕИТА - этилендиаминтетрауксусная кислота;

ЕЬ§И - испаряющий детектор рассеивания света;

Е1₂О - диэтиловый эфир;

ЕЮАс - этилацетат;

ЕЮН - этанол;

- 17 023375

НС1 - хлорводородная кислота;

ΙΡΑ - изопропанол;

1г₂(ОМе)₂СОО₂ - бис(1,5-циклооктадиен)ди-ц-метоксидииридий (I);

К₂СО₃ - карбонат калию;

КН§О₄ - гидросульфат калия;

КОАс - ацетат калия;

КОН - гидроксид калия;

К₃РО₄ - фосфат калия;

ЖХМС - жидкостная хроматография с масспектроскопией (К! = время удержания)

ПОН - гидроксид лития;

МеОН - метанол;

М§§О₄ - сульфат магния;

ΝΑΗ - гидрид натрия;

ЫаНСО₃ - гидрокарбонат натрия;

М-ГСО;, - карбонат натрия;

NаΗδО₃ - бисульфит натрия;

МаН§О₄ - гидросульфат натрия;

Ν-ОН - гидроксид натрия;

№₂8О₄ - сульфат натрия;

МН₄С1 - хлорид аммония;

ΝΜΡ - ММетил-2-пирролидон;

Р6/С - палладий на угле;

Рб(РРй₃)₄ - тетракис(трифенилфосфин)палладий;

Рб(брр£)₂С1₂ - [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), комплекс с дихлорметаном;

ТГФ - тетрагидрофуран;

ТНР - тетрагидропиран;

ТЬС - тонкослойная хроматография и ^δΟΌΙ - гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида.

Изобретение иллюстрируется следующими показательными примерами.

Спектр 'Н ядерного магнитного резонанса (ЯМР) во всех случаях согласуется с предложенными структурами. Характеристические химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях ниже тетраметилсилана с использованием традиционных аббревиатур для обозначения основных пиков: например, с синглет; д - дублет; т - триплет; кв. квартет; м - мультиплет; шир. - широкий. Масс-спектры (МС) снимали с использованием или электроспрей ионизации (ΕδΙ), или химической ионизации, при атмосферном давлении (АРС1). Использовали следующие аббревиатуры и химические формулы для традиционных растворителей: СЭС1₃ - дейтерохлороформ; О6-ОМ8О дейтеродиметилсульфоксид; СЭ₂ОЭ - дейтерометанол; ТГФ, тетрагидрофуран. ЖХМС означает жидкостную хроматографию/масспектрометрию (К! = время удержания). Если указаны соотношения растворителей, они указаны как объемные соотношения.

Некоторые соединения в примерах и приготовлениях очищали с использованием автоматической препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Условия ВЭЖХ с обратной фазой включали использования систем РтасйоИуих. Образцы для анализа растворяли в 1 мл ЭМ8О. В зависимости от природы соединения и результатов предыдущего анализа очистку проводили или в кислой среде ('А-ВЭЖХ'), или в щелочной среде ('В-ВЭЖХ') при температуре окружающей среды. Очистку в кислой среде проводили на колонке Зипйте Ргер С18 ОВЭ (19 х 50 мм, 5 мкм), очистку в щелочной среде проводили на Х!егга Ргер Μδ С18 (19х50 мм, 5 мкм), обе от компании \Уа1егь Использовали скорость потока 18 мл/мин, с подвижной фазой А: вода + 0,1% модификатора (об/об) и В: ацетонитрил + 0,1% модификатора (об/об). Для очистки в кислой среде модификатором является муравьиная кислота, для очистки в щелочной среде модификатором является диэтиламин. Бинарный ЖХ насос \Уа1ег5 2525 подавал подвижную фазу с составом 5% В в течение 1 мин, со следующим увеличением от 5 до 98% В в течение 6 мин, потом с выдержкой в течение 2 мин при 98% В.

Детектирования осуществляли с использованием абсорбционного детектора \Уа1ег5 2487 с двойной длиной волны, установленного на 225 нм, потом установленного в ряд с ним детектора Ро1утег ЬаЬк РЬΕΕδ 2100 и установленного параллельно масспектрометра \Уа1ег5 ΖΟ 2000 4 \\лу МИХ. Детектор РЬ 2100 ΕΕδΌ был установлен на 30°С со скоростью подачи азота 1,6 л/мин. Масс-спектрометр \Уа1ег5 ΖΟ был настроен на следующие параметры:

Εδ+ Напряжение в конусе: 30 В Капилляре: 3,20 кВ

Εδ- Напряжение в конусе: -30 В Капилляре: -3,00 кВ

Десольватирующий газ: 600 л/ч

Температура источника: 120°С.

Интервал сканирования 150-900 Эа

- 18 023375

Пусковые сигналы для сбора фракций получали с помощью М§ и ΕΕδΌ.

Анализ контроля качества осуществляли с использованием способа ЖХМС. Опыты в кислой среде проводили на 8иийге С18 (4,6x50 мм, 5 мкм), опыты в щелочной среде проводили на Х1егга С18 (4,6x50 мм, 5 мкм), все оборудование от компании \Уа1ег5. Использовали скорость потока 1,5 мл/мин с подвижной фазой А: вода + 0,1% модификатора (об/об) и В: ацетонитрил + 0,1% модификатора (об/об). Для опытов кислой среде модификатором является муравьиная кислота, для опытов в щелочной среде модификатором является диэтиламин. Использовали бинарные ЖХ насос \Уа1ег5 1525 с градиентным элюированием от 5 к 95% В в течение 3 мин, потом выдерживали в течение 1 мин 95% В. Детекцию осуществляли с использованием абсорбционного детектора \Уа1ег5 МИХ ИУ 2488, установленного на 225 нм, потом установленного в ряд с ним детектора Ро1утег ЬаЬк РЬ-ЕЬ§ 2100 и установленного параллельно масспектрометра \Уа1ег5 ΖΟ 2000 4 \\ау МИХ. Детектор РЬ 2100 ΕΕδΌ был установлен на 30°С со скоростью подачи азота 1,6 л/мин. Масс-спектрометр \Уа1ег5 ΖΟ был настроен на следующие параметры:

Εδ+ Напряжение в конусе: 25 В Капилляре: 3,30 кВ

Εδ- Напряжение в конусе: -30 В Капилляре: -2,50 кВ

Десольватирующий газ: 800 л/ч

Температура источника: 150°С.

Интервал сканирования 160-900 Па

За исключением проведения АШо-ВЭ’ЖХ (при условиях А-ВЭЖХ или В-ВЭЖХ, как только что было описано), ЖХМС условия отвечают одним из приведенных ниже (где приведены соотношение растворителей и соотношения являются объемными):

6-Минутный ЖХ-МС градиент и настройка прибора

Кислотные условия: А: 0,1% муравьиной кислоты в воде В: 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле Колонка: С18 рйаке Рйеиотеиех Оет1т 50 х 4,6 мм с размером частиц 5 мкм. Градиент: 95-5% А в течение 3 мин, 1 мин выдерживание, 1 мл/мин. УФ: 210 нм - 450 нм ОАЭ. Температура: 50°С

2-Минутный ЖХ-МС градиент и настройка прибора

Кислотные условия: А: 0,1% муравьиной кислоты в воде В: 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле Колонка: С18 рйаке РогЙ8 Расе 20 х 2,1 мм с размером частиц 3 мкм. Градиент: 70-2% А в течение 1,8 мин, 0,2 мин выдерживание, 1,8 мл/мин. УФ: 210 нм - 450 нм ΌΑΩ. Температура: 75°С

С18 30-Минутный ЖХ-МС градиент и настройка прибора

А: 0,1% муравьиной кислоты в Н₂О В_: 0,1% муравьиной кислоты в МЕСЫ Колонка: Рйеиотеиех С18 рйаке Оет1ш 150 х 4,6 мм с размером частиц 5 мкм. Градиент: 98-2% А в течение 18 мин, 2 мин выдерживание, 1 мл/мин. УФ: 210 нм - 450 нм ΌΑΌ. Температура: 50°С.

Фенил-гексил 30-минутный ЖХ-МС градиент и настройка прибора

А: 10 мМ ацетата аммония в Н₂О В: 10 мМ ацетата аммония в метаноле Колонка: Рйеиотеиех Рйеиу1 Неху1 150 х 4,6 мм с размером частиц 5 мкм. Градиент: 98-2% А в течение 18 мин, 2 мин выдерживание, 1 мл/мин. УФ: 210 нм - 450 нм ΌΑΩ. Температура: 50°С

Если не указано другое, условия ВЭЖХ анализа отвечали нижеприведенным условиям: Ультракислотный способ с ВЭЖХ градиентом и настройка прибора

Проводили ВЭЖХ-анализ, используя ультракислотный способ. Ζо^Ьаx 8В-С18 (3,0 х 50 мм, 1,8 мкм), поставляется СгаМогй вшеиййс, с температурой колонки 50°С.

Скорость потока 1,2 мл/мин с подвижной фазой А: вода + 0,05% ТРА (об/об) и В: ацетонитрил. Насос Адйей 1100 ЬС прогонял градиент элюирования от 5% до 100% В в течение 3,5 мин со следующим 1 мин. выдерживанием 100% В.

Пример 1.

3-({4-[4-(Трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)тетрагидро-2Н-пиран-3-амин

Способ А.

К бензил [3-({4-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)тетрагидро-2Н-пиран-3ил]карбамату (приготовление 1, 0,120 г, 0,253 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл) добавляли раствор НВг в уксусной кислоте (48%, 2 мл) и реакцию оставляли перемешиваться при комнатной температуре 1,5 часов и потом концентрировали в вакууме. Остаток азеотропировали с циклогексаном, получая оранжевое твердое вещество. Твердое вещество очищали на ионообменной колонке ПоЮе™ 8СХ, которую элюировали метанолом и потом 7М аммиаком в метаноле, получая желтое масло. Масло дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (В-ВЭЖХ), получая указанное в заглавии соединение.

ЖХМС (кислотный ОС способ) К4 = 2,16 мин. МС т/ζ 342 [МН]+

- 19 023375

Пример 2.

3-{[4-(4-Хлор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]|метил}оксетан-3-амин

Способ В.

Бензил (3-{[4-(4-хлор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}оксетан-3-ил)карбамат (приготовление 3, 0,150 г, 0,364 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и гидрировали при 50°С на 20% Р6(ОН)₂ на угле САТСАКТ™ (30 мм), поставляется Тка1е8 Хапо!ескпо1оду Тис®, используя гидрогенатор Тка1ек Ыапо1ескпо1оду Шс® НС2, и скорости потока 1 мл/мин и давлении 1 бар. Реакцию концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (А-ВЭЖХ), получая указанное в заглавии соединение.

ЖХМС (кислотный ОС способ) К! = 1,99 мин. МС т/ζ 278 [МН]+

Следующие примеры 3-6 получали по способам, аналогичным способам А и В, как описано для примеров 1 и 2 выше. Если не указано другое, детали получения являются такими, как описано для способа, на который ссылаются.

Пример 3.

3-({4-[4-(Трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)тетрагидрофуран-3-амин

Получали по способу А, используя бензил [3-({4-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2ил}метил)тетрагидрофуран-3-ил]карбамат (приготовление 2, 0,132 г, 0,286 ммоль), но без необходимости начальной очистки с помощью ионообменной колонки По^е™ §СХ, получая указанное в заглавии соединение.

ЖХМС (кислотный ОС способ) К! = 2,23 мин. МС т/ζ 328 [МН]+

Пример 4.

3-({4-[4-(Трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил]метил)оксетан-3-амин

Получали по способу В, используя бензил [3-({4-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2ил}метил)оксетан-3-ил]карбамат (приготовление 5, 0,135 г, 0,310 ммоль), получая указанное в заглавии соединение.

ЖХМС (кислотный ОС способ) К! = 2,15 мин. МС т/ζ 298 [МН]+

Пример 5.

3-({4-[4-(Дифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил]метил)оксетан-3-амин

Получали по способу В, используя бензил [3-({4-[4-(дифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2ил}метил)оксетан-3-ил]карбамат (приготовление 6, 0,133 г, 0,310 ммоль). Очищали препаративной ВЭЖХ (В-ВЭЖХ), получая указанное в заглавии соединение.

ЖХМС (кислотный ОС способ) К! = 2,30 мин. МС т/ζ 296 [МН]+

Пример 6.

3-({4-[4-(Пентафтор-Х⁶-сульфанил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил]метил)оксетан-3-амин

- 20 023375

Получали по способу В, используя бензил [3-({4-[4-(пентафтор-Х⁶-сульфанил)фенил]-1Н-имидазол2-ил}метил)оксетан-3-ил]карбамат (Приготовление 7, 0,100 г, 0,204 ммоль). Очищали препаративной ВЭЖХ (В-ВЭЖХ), получая указанное в заглавии соединение.

ЖХМС (кислотный ОС способ) Κΐ = 2,31 мин. МС т/ζ 356 [МН]+

Пример 7.

4-({4-[4-(Трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил]метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин

К трет-бутил [4-({4-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)-тетрагидро-2Н-пиран-4ил]карбамату (приготовление 4, 0,166 г, 0,376 ммоль) добавляли 4М хлороводород в 1,4-диоксане (3 мл) и реакцию оставляли перемешиваться при комнатной температуре 18 ч и потом концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (А-ВЭЖХ), получая указанное в заглавии соединение.

ЖХМС (кислотный ОС способ) К = 1,98 мин. МС т/ζ 342 [МН]+

Пример 8.

3-({4-[4-(Трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)оксетан-3-амин

Бензил [3-({4-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)оксетан-3-ил]-карбамат (приготовление 11, 311 г, 695 ммоль) растворяли в метаноле (3,2 л). Добавляли 5% палладий на угле Е105 КЛУ (ЕУОМК) (22 г, 7 мас.%) и реакцию гидрировали при 40°С, 100 фунтов/дюйм в течение 18 ч. Контролировали поглощение водорода и реакция завершалась через 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через ЛгЬосе1®. Остаток на фильтре промывали метанолом (2 х 1 л) и фильтрат концентрировали в вакууме, получая твердое вещество. Твердое вещество растворяли в этилацетате (1л) и фильтровали через таблетку из угля, для удаления следов палладия. Раствор нагревали до 50°С и добавляли гептан (1л). Раствор медленно охлаждали и при 40°С наблюдали кристаллизацию. Смесь перемешивали при комнатной температуре 72 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали этилацетат : гептан (1:1, 250 мл). Твердое вещество сушили в вакууме при 40°С в течение 18 ч, получая указанное в заглавии соединение, как кристаллическое твердое вещество.

ВЭЖХ (ультракислотный способ) Κΐ = 1,996 мин.

Пример 9.

-(1-{4-[4-(Трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}этил)оксетан-3 -амин

К раствору 2-метил-^[3-(1-{4-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}этил)оксетан-3ил]пропан-2-сульфинамида (Приготовление 9, 0,320 г, 0,74 ммоль) в метаноле (4 мл) при 0°С добавляли 4М хлороводород в 1,4-диоксане (4 мл) и реакцию оставляли перемешиваться 2 ч. К реакции добавляли твердый гидрокарбонат натрия и потом насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над М§8О₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колонковой хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение (0,243 г, 91% выход).

ЖХМС (2 мин) Κΐ = 0,96 мин. МС т/ζ 328 [МН]+

- 21 023375

Примеры 10 и 11.

3-[(18)-1-{4-[4-(Трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}этил]оксетан-3-амин и 3-[(1К)-1-{4-[4-(трифторметокси)фенил] -1Н-имидазол-2-ил}этил]оксетан-3 -амин

Рацемический 3-(1 -{4-[4-(трифторметокси)фенил] -1Н-имидазол-2-ил}этил)оксетан-3 -амин (пример 9, 0,243 г, 0,743 ммоль) растворяли в этаноле (1 мл). Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ при основных условиях при комнатной температуре на колонке СЫга1рак ΆΌ-Η (250*, 20 мм в.д), поставляется Эа1се1 СЬетка1 ШбизЬтез. Использовали скорость потока 18 мл/мин для подвижной фазы А: гептан и В: РА + 0,1% диэтиламин (об/об). Два насоса ЛдбеШ 1200 ргер заполняли подвижной фазой с составом 20% В. Время прогонки было 10 мин на инъекцию с объемом 0,1 мл.

Проводили детектирование, используя поливолновой детектор УФ абсорбции АдбеШ 1200 с настройкой 220 нм.

Энантиомер 1: Р1 = 5,89 мин. >99,5% ее (58 мг, 24%)

Энантиомер 2: Р1 = 8,42 мин. >99,5% ее (89 мг, 37%)

Энантиомер 1: ^!Н-ЯМР (СЭС1₃): δ 1,35 (д, 3Н), 3,21 (с, 2Н), 3,64 (к, 1Н), 4,39 (д, 1Н), 4,43 (д, 1Н), 4,52 (д, 1Н), 4,66 (д, 1Н), 7,13-7,22 (м, 3Н), 7,75 (ш с, 2Н).

Энантиомер 2: 'ΐΐ-ЯМР (СЭС1₃): δ 1,35 (д, 3Н), 3,21 (с, 2Н), 3,64 (к, 1Н), 4,39 (д, 1Н), 4,43 (д, 1Н), 4,52 (д, 1Н), 4,66 (д, 1Н), 7,13-7,22 (м, 3Н), 7,75 (ш с, 2Н).

Пример 12. 3-( 1-{4-[4-(Трифторметил)фенил] -1Н-имидазол-2-ил}этил)оксетан-3 -амин

Бензил [3-(1-{4-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}этил)оксетан-3-ил]карбамат (приготовление 8, 0,95 г, 2,13 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл) и гидрировали при комнатной температуре и 100 фунтов/дюйм. Реакционную смесь потом фильтровали через ЛгЬосе1® и полученный фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали колонковой хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение, как твердое вещество (0,42 г, 63%).

ЖХМС (2 мин) К = 0,75 мин. МС т/ζ 312 [МН+], 310 [МН]^-

Примеры 13 и 14.

3-[(1δ)-1 -{4-[4-(Трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}этил]оксетан-3 -амин и

3-[(1К)-1-{4-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}этил]оксетан-3-амин

Рацемический 3-(1-{4-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}этил)оксетан-3-амин (пример 12, 0,410 г, 1,32 ммоль) растворяли в этаноле (8,2 мл). Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ при основных условиях при комнатной температуре на колонке СЫга1рак ЛЭ-Н (250*, 21,2 мм в.д), поставляется О;исе1 С'Неписгб ШбизРез. Использовали скорость потока 18 мл/мин для подвижной фазы: 70% гептана + 30% ИРА + 0,3% диэтиламина (об/об), дополненную насосом ЛдбеШ 1200 ргер. Использовали инъекцию объемом 1 мл на прогон.

Проводили детектирование, используя поливолновой детектор УФ абсорбции АдбеШ 1200 с настройкой 220 нм и 254 нм.

Энантиомер 1: Р1 = 4,85 мин. >99,5% ее (144 мг, 35%)

Энантиомер 2: Р1 = 5,89 мин. >97,6% ее (142 мг, 35%)

Энантиомер 1: ^!Н-ЯМР (66-ΌΜ8Ο): δ 1,25 (м, 3Н), 3,35 (м, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 4,43 (м, 2Н), 7,63 (м, 3Н), 7,90 (м, 2Н).

Энантиомер 2: ^!Н-ЯМР (66-ΌΜ8Ο): δ 1,25 (м, 3Н), 3,35 (м, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 4,43 (м, 2Н), 7,63 (м, 3Н), 7,90 (м, 2Н).

Пример 15.

3-(1-{4-[4-(Трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}пропил)оксетан-3-амин

- 22 023375

К раствору 2-метил-Ы-[3-(1-{4-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}пропил)оксетан-3ил]пропан-2-сульфинамида (приготовление 10, 0,450 г, 1,01 ммоль) в метаноле (5 мл) при 0°С добавляли 4М хлороводород в 1,4-диоксане (1 мл) и реакцию оставляли перемешиваться 4 ч. К реакции добавляли твердый гидрокарбонат натрия и потом насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колонковой хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение (0,154 г, 45% выход).

’Н-ЯМР (СИС1₃): δ 1,0 (т, 3Н), 1,65 (м, 2Н), 3,4 (м, 1Н), 4,25 (д, 1Н), 4,45 (м, 2Н), 4,75 (д, 1Н), 7,2-7,3 (м, 4Н), 7,75 (д, 2Н).

ЖХМС (2 мин) Κΐ = 1,57 мин. МС т/ζ 342 [МН]+, 340 [МН]Примеры 16 и 17.

3-((1§)-1-{4-[4-(Трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}пропил)оксетан-3-амин и

3-((1К)-1-{4-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}пропил)оксетан-3-амин

Рацемический 3-(1 -{4-[4-(трифторметокси)фенил] -1Н-имидазол-2-ил}пропил)оксетан-3 -амин (пример 15, 0,145 г, 1,01 ммоль) растворяли в смеси 70% гептана и 30% 1РА (3 мл). Энантиомеры разделяли хиральной препаративной ВЭЖХ при основных условиях при комнатной температуре на колонке СЫга1рак АЭ-Н (250*, 20 мм в.д), поставляется Эа1се1 СЬет1са1 1пйи51пе5. Использовали скорость потока 1 мл/мин с подвижной фазой: 90% гептана + 10% 1РА + 0,1% диэтиламина (об/об), высвобождаемой насосом \Уа1ег5 515 НРЬС ргер в течение времени прогонки 20 мин. Проводили детектирование, используя детектор УФ абсорбции АдПеШ 119 (ИУ), и потом расположенные в ряд детектор Ро1утег ЬаЬк РЬ-ЕЬ§ 2100 (ΈίδΌ) и микромасспектрометр \Уа1ег5 ΖΟ (МС).

Энантиомер 1: Κΐ = 7,95 мин. МС т/ζ 342 [МН]+

Энантиомер 2: Κΐ = 10,39 мин. МС т/ζ 342 [МН]+

Проводили ОС анализ при основных условиях при комнатной температуре на колонке СЫга1рак ΛΌ-Н (250*, 10 мм в.д), поставляется Эа1се1 СЬетка1 1пйи51пе5. Использовали скорость потока 1 мл/мин с подвижной фазой: 80% гептана + 20% 1РА + 0,2% диэтиламина (об/об) в течение 10 мин прогонки. Проводили детектирование, используя детектор АдПей 100 (ОАО) и потом расположенные в ряд детектор Ро1утег ЬаЬк РЬ-ЕЬ§ 2100 (ΈίδΌ) и микромасспектрометр \Уа1ег5 Ζ0 (МС).

Энантиомер 1: Κΐ = 4,58 мин. МС т/ζ 342 [МН]+ >99/5% ее

Энантиомер 2: Κΐ = 5,26 мин. МС т/ζ 342 [МН]+ >99/5% ее

Приготовление 1.

Бензил [3-({4-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил]метил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил]карбамат

Способ С.

Ацетат аммония (1,58 г, 20,5 ммоль) суспендировали в безводном толуоле (10 мл) и нагревали при 100°С до полного растворения. К реакции добавляли раствор 2-оксо-2-[4-(трифторметокси)фенил}этил (3-{[(бензилокси)карбонил]амино}тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)ацетата (приготовление 20, 1,11 г, 2,046 ммоль) в безводном толуоле (10 мл). Температуру повышали до 120°С и реакцию кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения реакцию разделяли между дихлорметаном (3x5 мл) и водой (5 мл). Органический слой отделяли с помощью фазоразделяющего картриджа и концентрировали в вакууме, получая масло. Масло очищали колонковой хроматографией на силикагеле (0-50% этилацетата в гептане, градиент элюирования), получая указанное в заглавии соединение, как желтое масло (0,48 г, 49% выход).

’Н-ЯМР (СОС1₃): δ 1,45 (м, 2Н), 1,7 (м, 1Н), 2,2 (м, 1Н), 2,85 (д, 1Н), 3,35 (м, 3Н), 3,75 (м, 1Н), 3,85 (м, 1Н), 4,95 (д, 2Н), 5,05 (д, 1Н), 6,85 (ш с, 1Н), 7,1 (д, 2Н), 7,3 (м, 5Н), 7,6 (ш м, 2Н).

ЖХМС (2 мин) Κΐ = 1,30 мин. МС т/ζ 476 [МН]+, 474 [МН]- 23 023375

Приготовление 2.

Бензил [3-({4-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)тетрагидрофуран-3-ил]карбамат

Способ Ό.

2-Оксо-2-[4-(трифторметокси)фенил}этил (3-{[(бензилокси)карбонил]амино}тетрагидрофуран-3ил)ацетат (приготовление 13, 0,634 г, 1,317 ммоль), ацетат аммония (1,9 г, 25 ммоль) и молекулярные сита (3А) суспендировали в безводном толуоле (5 мл) и нагревали при 110°С в течение 18 ч. После охлаждения реакцию разделяли между дихлорметаном (3x5 мл) и водой (5 мл) Органический слой отделяли с помощью фазоразделяющего картриджа и концентрировали в вакууме, получая масло. Реакцию не завершилась согласно 2 мин ЖХМС анализа, потому масло, ацетат аммония (1,5 г, 19 ммоль) и молекулярные сита (3А) помещали в бутылочку для микроволновки с безводным толуолом (5 мл) и нагревали при 150°С в течение 1 ч в микроволновой печи Вю!аде Бит-йог™. После охлаждения реакцию разделяли между дихлорметаном (3x5 мл) и водой (5 мл) Органический слой отделяли с помощью фазоразделяющего картриджа и концентрировали в вакууме, получая масло. Масло очищали колонковой хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата в гептане, градиент элюирования), получая указанное в заглавии соединение, как желтое масло (0,132 г, 22% выход).

ЖХМС (2 мин) К! = 1,30 мин. МС т/ζ 462 [МН]+, 460 [МН]Следующие приготовления 3-8 получали по способам, аналогичным способам С и Ό, как описано для приготовлений 1 и 2 выше. Если не указано другое, детали получения являются такими как описано для способа, на который ссылаются.

Приготовление 3.

Бензил (3-{[4-(4-хлор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}оксетан-3-ил)карбамат

Получали по способу С, используя 2-(4-хлор-3-метилфенил)-2-оксоетил (3-{[(бензилокси)карбонил]амино}оксетан-3-ил)ацетат (приготовление 12, 0,488 г, 1,13 ммоль). Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колонковой хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение (0,297 г, 64% выход).

ЖХМС (2 мин) К! = 1,25 мин. МС т/ζ 412 [МН]+

Приготовление 4.

трет-Бутил [4-({4-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)тетрагидро-2Н-пиран-4ил]карбамат

Получали по способу Ό, используя 2-оксо-2-[4-(трифторметокси)фенил}этил {4-[(третбутоксикарбонил)амино]тетрагидро-2Н-пиран-4-ил}ацетат (приготовление 19, 0,485 г, 1,051 ммоль). Остаток очищали колонковой хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата + 3% триэтиламина (об/об) в гептане, градиент элюирования), получая указанное в заглавии соединение, как желтое масло (0,166 г, 36% выход).

ЖХМС (2 мин) К! = 1,25 мин. МС т/ζ 442 [МН]+, 440 [МН]^-

Приготовление 5.

Бензил [3-({4-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)оксетан-3-ил]карбамат

Получали по способу С, используя 2-оксо-2-[4-(трифторметил)фенил}этил (3-{[(бензилокси)карбонил]амино}оксетан-3-ил)ацетат (приготовление 14, 0,510 г, 1,13 ммоль). Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колонковой хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение (0,273 г, 56% выход).

ЖХМС (2 мин) К! = 1,32 мин. МС т/ζ 432 [МН]+

Приготовление 6.

Бензил [3-({4-[4-(дифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил]метил)оксетан-3-ил]карбамат

Получали по способу С, используя 2-[4-(дифторметокси)фенил]-2-оксоетил (3-{[(бензилокси)карбонил]амино}оксетан-3-ил)ацетат (приготовление 15, 0,508 г, 1,13 ммоль). Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колонковой хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение (0,269 г, 56% выход).

ЖХМС (2 мин) К! = 1,13 мин. МС т/ζ 430 [МН]+

Приготовление 7.

Бензил [3-({4-[4-(пентафтор-Х⁶-сульфанил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил]метил)оксетан-3-ил]карбамат

Получали по способу С, используя 2-оксо-2-[4-(пентафтор-Х⁶-сульфанил)фенил]этил (3-{[(бензилокси)карбонил]амино}оксетан-3-ил)ацетат (приготовление 18, 0,9 г, 1,77 ммоль). Реакцию кипятили с обратным холодильником 18 ч. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колонковой хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение (0,227 г, 26% выход).

’Н-ЯМР (СОС1₃): δ 3,50 (с, 2Н), 4,70 (д, 2Н), 4,85 (д, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 5,80 (ш с, 1Н), 7,3-7,45 (м, 8Н),

- 24 023375

7,65-7,8 (м, 3Н).

ЖХМС (2 мин) Κΐ = 1,44 мин. МС т/ζ 490 [МН]+, 512 [МЫа]+, 488 [МН]^-

Приготовление 8.

Бензил [3 -(1 -{4-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}этил)оксетан-3 -ил] карбамат

Получали по способу С, используя 2-оксо-2-[4-(трифторметил)фенил}этил 2-(3{[(бензилокси)карбонил]амино}оксетан-3-ил)пропаноат (приготовление 22, 2,15 г, 4,62 ммоль). Реакцию кипятили с обратным холодильником 12 ч. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили над М§§О₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колонковой хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение (0,983 г, 48% выход).

ЖХМС (2 мин) Κΐ = 0,97 мин. МС т/ζ 446 [МН]+, 444 [МН]^-

Приготовление 9.

2-Метил-Ы-[3 -(1-{4-[4-(трифторметокси)фенил] -1Н-имидазол-2-ил}этил)оксетан-3 -ил]пропан-2сульфинамид

2-Оксо-2-[4-(трифторметокси)фенил}этил 2-{3-[(трет-бутилсульфинил)амино]оксетан-3-ил}пропаноат (Приготовление 16, 1,4 г, 3,10 ммоль) и ацетат аммония (2,44 г, 31,0 ммоль) кипятили с обратным холодильником в толуоле (40 мл) при 130°С в течение 18 ч. После охлаждения добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над М§§О₄, потом концентрировали в вакууме. Остаток очищали колонковой хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение (0,323 г, 24% выход).

ЖХМС (2 мин) Κΐ = 1,40 мин. МС т/ζ 432 [МН]+, 430 [МН]^-

Приготовление 10.

2-Метил-Ы-[3-(1-{4-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}пропил)оксетан-3-ил]пропан-2сульфинамид

2-Оксо-2-[4-(трифторметокси)фенил}этил 2-{3-[(трет-бутилсульфинил)амино]оксетан-3-ил}бутаноат (приготовление 17, 3,4 г, 7,3 ммоль) и ацетат аммония (5,74 г, 73,0 ммоль) кипятили с обратным холодильником в толуоле (40 мл) при 130°С в течение 18 ч. После охлаждения добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над М§§О₄, потом концентрировали в вакууме. Остаток очищали колонковой хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение (2,527 г, 78% выход).

ЖХМС (2 мин) Κΐ = 1,52 мин. МС т/ζ 446 [МН]+, 444 [МН]^-

ЖХМС (6 мин кислотные) Κΐ = 2,30 мин. МС т/ζ 446 [МН]+, 444 [МН]^-

Приготовление 11.

Бензил [3-({4-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)оксетан-3-ил]карбамат

Ацетат аммония (1,22 кг, 15 моль) перемешивали в толуоле (12 л) и нагревали при 100°С в течение 30 мин до расплавления твердого вещества. Быстро добавляли раствор 2-оксо-2-[4(трифторметокси)фенил}этил (3-{ [(бензилокси)карбонил]амино}оксетан-3-ил)ацетата (приготовление 21, 700 г, 1,5 моль) в толуоле (2 л) и температуру поднимали до 130°С и нагревали с интенсивным кипением в течение 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (4 л) и смесь перемешивали в течение 10 мин и потом оставляли стоять 2 ч. Органический слой отделяли и концентрировали в вакууме, получая густое оранжевое масло. Добавляли дихлорметан (5 л) и раствор осторожно перемешивали, медленно вращая на роторе в течение 72 ч. Наблюдали образование белого осадка. Объем раствора уменьшали в вакууме до 1 л и смесь фильтровали через АгЬосе1©. Желатинообразное вещество промывали дихлорметаном (2 л) и фильтрат концентрировали в вакууме, получая темно оранжевое подвижное масло. Масло очищали колонковой хроматографией на силикагеле, который элюировали третбутилметиловым эфиром, получая указанное в заглавии соединение, как светло-оранжевое масло (311 г, 46% выход).

ВЭЖХ (ультракислотный способ) Κΐ = 2,532 мин.

Приготовление 12.

2-(4-Хлор-3 -метилфенил)-2-оксоетил (3 -{[(бензилокси)карбонил]амино}оксетан-3 -ил)ацетат

Способ Е.

(3-{[(Бензилокси)карбонил]амино}оксетан-3-ил)уксусную кислоту (приготовление 25, 0,3 г, 1,13 ммоль), 2-бром-1-(4-хлор-3-метилфенил)этанон (0,294 г, 1,19 ммоль) и карбонат цезия (0,553 г, 1,70 ммоль) перемешивали в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре 2 ч. Реакцию концентрировали в вакууме и разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили над М§§О₄ и концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение, которое использовали без очистки на следующей стадии.

ЖХМС (2 мин) Κΐ = 1,70 мин. МС т/ζ 432 [МН]+, 454 [МЫа]+, 430 [МН]^-

Приготовление 13.

2-Оксо-2-[4-(трифторметокси)фенил}этил (3-{[(бензилокси)карбонил]амино}тетрагидрофуран-3ил)ацетат

- 25 023375

Способ Ρ.

(3-{[(Бензилокси)карбонил]амино}тетрагидрофуран-3-ил)уксусную кислоту (приготовление 24, 0,311 г, 1,11 ммоль) и триэтиламин (0,233 мл, 1,67 ммоль) перемешивали в ацетоне (4 мл). Добавляли раствор 2-бром-1-[4-(трифторметокси)фенил]этанона (0,315 г, 1,11 ммоль) в ацетоне (4 мл) и реакцию нагревали при 50°С 1 ч. Наблюдали быстрое образование белого осадка. Реакцию разделяли между дихлорметаном и водой. Органический слой отделяли с помощью фазоразделяющего картриджа и концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение, как масло, которое использовали без очистки на следующей стадии (0,634 г, 118% выход).

ЖХМС (2 мин) К! = 1,73 мин. МС т/ζ 482 [МН]+, 504 [МЫа]+, 480 [МН]^-

Следующие приготовления 14-20 получали по способам, аналогичным способам Е и Ρ, как описано для приготовлений 12 и 13 выше. Если не указано другое, детали получения являются такими, как описано для способа, на который ссылаются.

Приготовление 14.

2-Оксо-2-[4-(трифторметил)фенил}этил (3-{[(бензилокси)карбонил]амино}оксетан-3-ил)ацетат

Получали по способу Е, используя (3-{[(бензилокси)карбонил]амино}оксетан-3-ил)уксусную кислоту (приготовление 25, 0,3 г, 1,13 ммоль) и 2-бром-1-[4-(трифторметил)фенил]этанон (0,317 г, 1,19 ммоль), получая указанное в заглавии соединение.

ЖХМС (2 мин) К! = 1,68 мин. МС т/ζ 452 [МН]+, 474 [МЫа]+, 450 [МН]^-

Приготовление 15.

2-[4-(Дифторметокси)фенил] -2-оксоетил (3-{ [(бензилокси)карбонил]амино}оксетан-3 -ил)ацетат

Получали по способу Е, используя (3-{[(бензилокси)карбонил]амино}оксетан-3-ил) уксусную кислоту (приготовление 25, 0,3 г, 1,13 ммоль) и 2-бром-1-[4-(дифторметокси)фенил]этанон (0,315 г, 1,19 ммоль), получая указанное в заглавии соединение.

ЖХМС (2 мин) К! = 1,63 мин. МС т/ζ 472 [МЫа]+, 448 [МН]^-

Приготовление 16.

2-Оксо-2-[4-(трифторметокси)фенил}этил2-{3-[(трет-бутилсульфинил)амино]оксетан-3ил}пропаноат

Получали по способу Е, используя 2-{3-[(трет-бутилсульфинил)амино]оксетан-3-ил}пропановую кислоту (приготовление 26, 1,18 г, 4,733 ммоль) и 2-бром-1-[4-(трифторметокси)фенил]этанон (1,47 г, 5,21 ммоль). Остаток очищали колонковой хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение (1,413 г, 66% выход).

ЖХМС (2 мин) К! = 1,65 мин. МС т/ζ 452 [МН]+, 474 [МЫа]+, 450 [МН]^-

Приготовление 17.

2-Оксо-2-[4-(трифторметокси)фенил}этил2-{3-[(трет-бутилсульфинил)амино]оксетан-3-ил}бутаноат

Получали по способу Е, используя 2-{3-[(трет-бутилсульфинил)амино]оксетан-3-ил}бутановую кислоту (Приготовление 27, 2,658 г, 10,1 ммоль) и 2-бром-1-[4-(трифторметокси)фенил]этанон (3,14 г, 11,1 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре 3 ч. Остаток очищали колонковой хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение (3,435 г, 73% выход).

ЖХМС (2 мин) К! = 1,68 мин. МС т/ζ 466 [МН]+, 464 [МН]^-

Приготовление 18.

2-Оксо-2-[4-(пентафтор-Х⁶-сульфанил)фенил}этил(3-{[(бензилокси)карбонил]амино}оксетан-3ил)ацетат

Получали по способу Е, используя (3-{[(бензилокси)карбонил]амино}оксетан-3-ил) уксусную кислоту (Приготовление 25, 0,647 г, 2,44 ммоль) и 2-бром-1-[4-(пентафтор-Х⁶-сульфанил)фенил]этанон (Приготовление 40, 0,793 г, 2,44 ммоль), получая указанное в заглавии соединение.

ЖХМС (2 мин) К! = 1,74 мин. МС т/ζ 510 [МН]+, 532 [МЫа]+

Приготовление 19.

2-Оксо-2-[4-(трифторметокси)фенил}этил [4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]тетрагидро-2Н-пиран4-ил]ацетат

Получали по способу Ρ, используя {4-[(трет-бутоксикарбонил)амино]тетрагидро-2Н-пиран-4ил}уксусную кислоту (0,259 г, 1,00 ммоль) и 2-бром-1-[4-(трифторметокси)фенил]этанон (0,283 г, 1,00 ммоль). Реакцию перемешивали 50°С в течение 50 мин. Остаток выделяли как неочищенное масло, которое кристаллизуется, обеспечивая указанное в заглавии соединение, как твердое вещество (0,485 г, 105% выход).

ЖХМС (2 мин) К! = 1,73 мин. МС т/ζ 484 [МЫа]+, 460 [МН]^-

Приготовление 20.

2-Оксо-2-[4-(трифторметокси)фенил}этил (3-{[(бензилокси)карбонил]амино}тетрагидро-2Н-пиран3-ил)ацетат

Получали по способу Ρ, используя (3-{[(бензилокси)карбонил]амино}тетрагидро-2Н-пиран-3ил)уксусную кислоту (приготовление 23, 0,6 г, 2,05 ммоль) и 2-бром-1-[4-(трифторметокси)фенил]этанон

- 26 023375 (0,579 г, 0,205 ммоль). Реакцию перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч.

ЖХМС (2 мин) Κΐ = 1,75 мин. МС т/ζ 496 [МН]+, 518 |М№]+, 494 [МН]^-

Приготовление 21.

2-Оксо-2-[4-(трифторметокси)фенил}этил (3-{[(бензилокси)карбонил]амино}оксетан-3-ил)ацетат (3-{[(Бензилокси)карбонил]амино}оксетан-3-ил)уксусную кислоту (приготовление 25, 1,011 кг, 3,812 моль) перемешивали в этилацетате (8 л). Добавляли 2-бром-1-[4-(трифторметокси)фенил]этанон (1,08 кг, 3,81 моль) потом триэтиламин (585 мл, 4,19 моль). Реакция сначала полностью растворялась, но потом наблюдалось образование осадка. Реакцию промывали водой (2х4 л), потом концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение, как подвижное оранжевое масло (1,903 кг, 107%, содержит остаточный этилацетат).

ВЭЖХ (ультракислотный способ) Κΐ = 3,290 мин.

Приготовление 22.

2-Оксо-2-[4-(трифторметил)фенил}этил 2-(3-{[(бензилокси)карбонил]амино}оксетан-3-ил)пропаноат

2-(3-{[(Бензилокси)карбонил]амино}оксетан-3-ил)пропановую кислоту (приготовление 28, 1,5 г, 5,37 ммоль) и триэтиламин (1,12 мл, 8,06 ммоль) перемешивали в этилацетате (50 мл). Добавляли 2бром-1-[4-(трифторметил)фенил]этанон (1,51 г, 5,64 ммоль) и реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь разводили этилацетатом и промывали рассолом. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колонковой хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение, как масло (2,19 г, 88%).

' Н-ЯМР (СОС1₃): δ 1,43 (м, 3Н), 3,40 (м, 1Н), 4,70 (м, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 5,10 (м, 2Н), 5,35 (м, 2Н), 6,05 (ш с, 1Н), 7,35 (м, 5Н), 7,80 (м, 2Н), 8,00 (м, 2Н).

Приготовление 23. (3-{[(Бензилокси)карбонил]амино}тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)уксусная кислота

Способ О.

Этил (3-аминотетрагидро-2Н-пиран-3-ил)ацетат (приготовление 32, 1,33 г, 7,109 ммоль), бензилхлорформиат (1,53 г, 8,53 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилетиламин (3,72 мл, 21,3 ммоль) перемешивали в безводном ацетонитриле (30 мл) в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакцию концентрировали в вакууме и потом разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой сушили над М§8О₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колонковой хроматографией на силикагеле, который элюировали гептан : этилацетат : метанол (100:0:0 - 0:90:10). Выделенное масло потом растворяли в метаноле (10 мл) и 1М водном растворе гидроксида натрия (10 мл) и нагревали при 75°С в течение 18 ч. Метанол удаляли в вакууме и смесь разделяли между дихлорметаном (10 мл) и водой. Водный слой подкисляли 2М водным хлороводородом и экстрагировали дихлорметаном (4х 10 мл). Органический слой сушили над М§8О₄, получая указанное в заглавии соединение, как масло (0,6 г, 29% выход после 2 стадий).

' Н-ЯМР (СОС1₃): δ 1,5-1,6 (м, 1Н), 1,6-1,7 (м, 1Н), 1,7-1,8 (м, 1Н), 2,3 (м, 1Н), 2,7 (ш м, 1Н), 3,0 (ш м, 1Н), 3,5-3,6 (м, 2Н), 3,8 (м, 1Н), 3,9 (д, 1Н), 5,1 (с, 2Н), 7,35-7,40 (м, 5Н).

ЖХМС (2 мин) Κΐ = 1,34 мин. МС т/ζ 292 [МН]-, 316 |ММ|'

Следующее приготовление 24 получали по способу, аналогичному способу О, как описано для приготовления 23 выше. Если не указано другое, детали получения являются такими как описано для способа, на который ссылаются.

Приготовление 24.

(3-{[(Бензилокси)карбонил]амино}тетрагидрофуран-3-ил)уксусная кислота

Получали по способу, О используя этил (3-аминотетрагидрофуран-3-ил)ацетат (приготовление 31, 1,43 г, 8,25 ммоль), получая указанное в заглавии соединение, как масло (0,311 г, 14% выход после 2 стадий).

ЖХМС (2 мин) Κΐ = 1,26 мин. МС т/ζ 278 [МН]^-, 302 [М№]+

Приготовление 25.

(3-{ [(Бензилокси)карбонил]амино}оксетан-3-ил)уксусная кислота

Перемешивали трет-бутилметиловый эфир (2,5 л) и водный раствор карбоната натрия (750 г в 2,2 л воды, 7,07 моль). К реакции добавляли этил (3-аминооксетан-3-ил)ацетат (приготовление 30, 875 г, 5,5 моль) и потом еще трет-бутилметиловый эфир (2,5 л). Реакцию охлаждали до 5°С и контролируемым образом добавляли бензилхлорформиат (1,21 кг, 7,09 моль), так что температура не превышала 20°С. Наблюдали образование осадка, потому для растворения реакции к смеси добавляли еще воду (5 л) и трет-бутилметиловый эфир (1,5 л). Бифазную смесь разделяли. Органический слой подщелачивали 2М водным раствором гидроксида натрия (3,5 л) и интенсивно перемешивали 18 ч. Водный слой отделяли и оставшийся органический слой промывали водой (1,5 л). Водные слои объединяли и охлаждали до 15°С. Добавляли изопропилацетат (5л) и потом контролируемым образом добавляли 6М водный раствор хлороводорода (1,2 л), поддерживая температуру ниже 17°С. Реакцию перемешивали 30 мин. В реакторе образовывался кристаллический осадок, потому его растворяли в смеси этилацетата и метанола (~20 л). Раствор перемешивали при комнатной температуре 18 ч. Реакцию концентрировали в вакууме, получая

- 27 023375 твердое вещество. Добавляли этилацетат (5л) и концентрировали в вакууме. Добавляли еще этилацетат (5л) и суспензию нагревали до кипения, получая оранжевый раствор. Раствор охлаждали до 50°С и добавляли гептан (2,5 л). Наблюдали образование густой суспензии, которую перемешивали при комнатной температуре 18 ч. Твердое вещество фильтровали и сушили на стеклянном фильтре 3 ч и потом сушили в вакууме при 40°С в течение 18 ч, получая указанное в заглавии соединение, как белое кристаллическое вещество (1,07 кг, 73% выход).

Ή-ЯМР (СБС1з): δ 3,1 (м, 2Н), 4,6 (м, 2Н), 4,7 (м, 2Н), 5,1 (м, 2Н), 7,2-7,4 (м, 5Н).

Приготовление 26.

2-{3-[(трет-Бутилсульфинил)амино]оксетан-3-ил}пропановая кислота

Метил 2-{3-[(трет-бутилсульфинил)амино]оксетан-3-ил}пропаноат (приготовление 33, 1,25 г, 4,746 ммоль) перемешивали в метаноле (15 мл) и 1М водном растворе гидроксида натрия (15 мл) в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакцию концентрировали в вакууме и разделяли между диэтиловым эфиром и водой. рН водного слоя доводили до рН3 гидросульфатом калия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над М§§0₄ и концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение, которое использовали без очистки на следующей стадии.

Приготовление 27.

2-3-[(трет-Бутилсульфинил)амино]оксетан-3-ил}бутановая кислота

Метил 2-{3-[(трет-бутилсульфинил)амино]оксетан-3-ил}бутаноат (приготовление 35, 2,89 г, 10,42 ммоль) перемешивали в метаноле (30 мл) и 1М водном растворе гидроксида натрия (30 мл) в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакцию концентрировали в вакууме и разделяли между диэтиловым эфиром и водой. рН водного слоя доводили до рН3 гидросульфатом калия и экстрагировали дихлорметаном.

Органический слой сушили над М§§0₄ и концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение, которое использовали без очистки на следующей стадии.

Приготовление 28.

2-(3-{ [(Бензилокси)карбонил]амино}оксетан-3-ил)пропановая кислота

Этил 2-(3-{[(бензилокси)карбонил]амино}оксетан-3-ил)пропаноат (приготовление 29, 43 г, 140 ммоль) перемешивали в метаноле (200 мл) и 1М водном растворе гидроксида натрия (200 мл) в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакцию концентрировали в вакууме и разделяли между диэтиловым эфиром и водой. рН водного слоя доводили до рН3 гидросульфатом калия и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над М§§0₄ и концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение, которое использовали без очистки на следующей стадии.

Приготовление 29.

Этил 2-(3-{[(бензилокси)карбонил]амино}оксетан-3-ил)пропаноат

К раствору этил 2-{3-[(трет-бутилсульфинил)амино]оксетан-3-ил}пропаноата (приготовление 34, 40 г, 140 ммоль) в метаноле (400 мл) при 0°С добавляли 4М раствор хлороводорода в 1,4-диоксане (72 мл). Через 2 ч каплями добавляли 4М водный раствор гидроксида натрия (400 мл) до рН 7, поддерживая температуру на 0°С. Метанол удаляли в вакууме. Полученный раствор перемешивали с тетрагидрофураном (150 мл) и 1М водным раствором гидрокарбоната натрия (180 мл) при 0°С. Добавляли бензилхлорформиат (33,7 г, 187 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 18 ч. Органическую часть удаляли в вакууме и полученный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над М§§0₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный остаток очищали колонковой хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение.

Приготовление 30.

Этил (3-аминооксетан-3-ил)ацетат

Этил оксетан-3-илиденацетат (приготовление 38, 781 г, 5,49 моль) растворяли в 2М аммиаке в этаноле (8,24 л) и нагревали при 100°С в бомбе 5 ч. Реакцию концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение, как подвижное масло (750 г, 100% выход).

Ή-ЯМР (СБС1₃): δ 1,25 (т, 3Н), 2,0 (ш с, 2Н), 2,85 (с, 2Н), 4,2 (к, 2Н), 4,5 (д, 2Н), 4,55 (д, 2Н).

Приготовление 31.

Этил (3 -аминотетрагидрофуран-3 -ил)ацетат

Этил (22)-дигидрофуран-3(2Н)-илиденацетат (приготовление 36, 1,29 г, 8,25 ммоль) перемешивали в 1,4-диоксане (7 мл) в бутылочке для микроволновки. Добавляли раствор 7М аммиака в метаноле (5 мл) и реакцию нагревали в течение 4 ч при 150°С в микроволновой печи Вю1адс ΙηίΙίαΙοΓ™. Реакцию концентрировали в вакууме, но позже устанавливали, что реакция не завершилась. Добавляли раствор 7М аммиака в метаноле (7 мл) и реакцию опять нагревали 3 ч при 150°С в микроволновой печи. Добавляли еще порцию 7М аммиака в метаноле (3 мл) и реакцию нагревали еще 2 ч. Реакцию концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение вместе с метиловым эфиром, где имела место трансэстерификация. Материал использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Приготовление 32.

Этил (3 -аминотетрагидро-2Н-пиран-3 -ил)ацетат

Этил (22)-дигидро-2Н-пиран-3(4Н)-илиденацетат (приготовление 37, 1,21 г, 7,11 ммоль) перемеши- 28 023375 вали в 1,4-диоксане (7 мл) в бутылочке для микроволновки. Добавляли раствор 7М аммиака в метаноле (5 мл) и реакцию нагревали в течение 3 ч при 150°С в микроволновой печи Вю1аде ΙηίΙίηΙοΓ™. Добавляли еще раствор 7М аммиака в метаноле (2 мл) и реакцию опять нагревали в течение 2 ч при 150°С в микроволновой печи. Реакцию концентрировали в вакууме и остаток растворяли в дополнительной порции 7М аммиака в метаноле (10 мл) и нагревали в течение еще 5 ч при 150°С в микроволновой печи. Реакцию концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение вместе с метиловым эфиром, где имела место транс-эстерификация. Материал использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

Приготовление 33.

Метил 2-{3- [(трет-бутилсульфинил)амино] оксетан-3 -ил] пропаноат

Метилпропионат (2,71 г, 30,8 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (90 мл) и охлаждали до -78°С под азотом. Каплями добавляли ЬОЛ (2М раствор в ТГФ, 15 мл, 30 ммоль). После 1 ч при -78°С добавляли раствор 2-метил-М-оксетан-3-илиденпропан-2-сульфинамида (приготовление 39, 1,35 г, 7,703 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл). Реакцию осторожно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над М§§0₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колонковой хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение, как масло (1,276 г, 63% выход).

’Н-ЯМР (СОС1₃): δ 1,25 (с, 9Н), 1,3-1,4 (м, 3Н), 3,25 (м, 1Н), 3,7 (м, 3Н), 4,2 (ш с, 0,4Н), 4,45 (ш с, 0,6Н), 4,55 (м, 1,1Н), 4,6 (м, 0,9Н), 4,75 (д, 0,6Н), 4,85-5,0 (м, 1,4Н).

Приготовление 34.

Этил 2-{3- [(трет-бутилсульфинил)амино] оксетан-3 -ил} пропаноат

Ν,Ν-диизопропиламин (78 г, 770 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (200 мл) и охлаждали до -78°С под азотом. Каплями добавляли бутиллитий (2,5М раствор в гексане, 297 мл, 743 ммоль). Реакцию удаляли из охладительной бани на 30 мин, потом повторно охлаждали до -78°С. Каплями добавляли раствор этилпропионата (72,8 г, 713 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл) и реакцию оставляли перемешиваться при комнатной температуре 1 ч. Реакцию опять охлаждали до -78°С и каплями добавляли раствор 2-метил-Ж оксетан-3-илиденпропан-2-сульфинамида (Приготовление 39, 50 г, 285 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл). Реакцию перемешивали в интервале от -40 до -60°С в течение 4 ч и потом гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над М§§0₄ и концентрировали в вакууме. Очистка колонковой хроматографией на силикагеле (элюирование этилацетатом) не требовалась. Указанное в заглавии соединение получали как желтое масло (40 г, 51% выход) и использовали без дополнительной очистки.

Приготовление 35.

Метил 2-{3- [(трет-бутилсульфинил)амино] оксетан-3 -ил] бутаноат

Метилбутират (5,67 г, 55,5 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (100 мл) и охлаждали до -78°С под азотом. Каплями добавляли ЬОЛ (2М раствор в ТГФ 27,1 мл, 54,2 ммоль). После 1 ч при -78°С добавляли раствор 2-метил-Жоксетан-3-илиденпропан-2-сульфинамида (Приготовление 39, 2,43 г, 13,88 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл). Реакцию осторожно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над М§§0₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колонковой хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение, как масло (2,89 г, 75% выход).

’Н-ЯМР (СБС1з): δ 1,00 (м, 3Н), 1,25 (с, 9Н), 1,6-2,0 (м, 2Н), 3,0 (м, 1Н), 3,7 (м, 3Н), 4,3 (ш с, 0,5Н), 4,50 (м, 1Н), 4,55 (ш с, 0,5Н), 4,6 (м, 0,5Н), 4,65 (м, 1Н), 4,9 (м, 0,5Н), 4,95 (м, 1Н).

Приготовление 36.

Этил (22)-дигидрофуран-3 (2Н)-илиденацетат

Способ Н.

Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,65 г, 16,3 ммоль) охлаждали до 0°С под азотом и потом добавляли безводный ТГФ (20 мл). Медленно в течение 40 мин, контролируя выделение газа, добавляли триэтилфосфоноацетат (3 мл, 15,1 ммоль). Добавляли раствор 3-оксотетрагидрофурана (1 г, 11,62 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) и реакцию постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакцию концентрировали в вакууме и остаток разделяли между этилацетатом (3 х 50 мл) и водой (30 мл). Органический слой сушили над М§§0₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колонковой хроматографией на силикагеле (0-50% этилацетата в гептане, градиент элюирования), получая указанное в заглавии соединение, как масло (1,29 г, 71% выход).

’Н-ЯМР (СОС1₃): δ 1,3 (м, 3Н), 2,7 (м, 1Н), 3,05 (м, 0,7Н), 3,2 (м, 0,3Н), 3,9 (т, 1Н), 3,95 (т, 0,7Н), 4,15 (м, 2Н), 4,4 (м, 0,7Н), 4,6-4,7 (м, 0,6Н), 4,75 (м, 1Н), 5,7-5,85 (м, 1Н).

ЖХМС (2 мин) Κί = 1,23 мин. МС т/ζ 157 [МН]+

Следующее приготовление 37 получали по способу, аналогичному способу Н, как описано для приготовления 36 выше. Если не указано другое, детали получения являются такими как описано для спосо- 29 023375 ба, на который ссылаются.

Приготовление 37.

Этил (22)-дигидро-2Н-пиран-3(4Н)-илиденацетат

Получали по способу Н, используя дигидропиран-3-он (1 г, 9,99 ммоль), получая указанное в заглавии соединение, как масло (1,214 г, 71% выход).

’Н-ЯМР (СОС1₃): δ 1,25 (м, 3Н), 1,8 (м, 2Н), 2,2 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 3,75 (м, 2Н), 4,0 (с, 1Н), 4,1 (м, 2Н), 4,7 (с, 1Н), 5,65 (м, 1Н).

ЖХМС (2 мин) К! = 1,33 мин. МС т/ζ 171 [МН]+

Получали дигидропиран-3-он, используя литературную методику Те!, 2004, 60, 46, 10411.

Приготовление 38.

Этилоксетан-3 -илиденацетат

К раствору (карбетоксиметилен)трифенилфосфорана (1,95 кг, 5,61 моль) в дихлорметане (4 л) при 0°С добавляли в течение 1 ч раствор 3-оксетанона (400 г, 5,55 моль) в дихлорметане (2 л), поддерживая температуру ниже 10°С. Реакцию постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакцию нагревали до 30°С и дихлорметан (~4 л) удаляли в вакууме. Добавляли гептан (5 л) и смесь перегоняли в вакууме еще 1 ч. Добавляли еще гептан (2,5 л), температуру поднимали до 50°С и реакцию продолжали перегонять в вакууме в течение еще 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С и выдерживали ч при атмосферном давлении. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали гептаном (2 х 2,5 л). Бледно-желтый фильтрат концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение, как бледно-желтую подвижную жидкость (757 г, 96% выход).

’Н-ЯМР (СОС1₃): δ 1,25 (т, 3Н), 4,2 (к, 2Н), 5,3 (м, 2Н), 5,5 (м, 2Н), 5,65 (м, 1Н).

Приготовление 39.

2- Метил-Ы-оксетан-3-илиденпропан-2-сульфинамид

3- Оксетанон (3 г, 41,63 ммоль), трет-бутилсульфинамид (5,55 г, 45,8 ммоль) и этоксид титана (IV) (13,5 мл, 62,4 ммоль) перемешивали в ТГФ (200 мл) при 40°С в течение 72 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в быстро перемешиваемый насыщенный водный раствор хлорида натрия (200 мл). Полученную суспензию фильтровали через СеШе© и остаток на фильтре промывали этилацетатом. Органический слой отделяли и промывали рассолом, потом сушили над Мд§О₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колонковой хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение, как масло (1,37 г, 19% выход).

’Н-ЯМР (С0С1з): δ 1,3 (с, 9Н), 5,4-5,5 (м, 2Н), 5,65 (м, 1Н), 5,8 (м, 1Н).

Приготовление 40.

2-Бром-1-[4-(пентафтор-Х⁶-сульфанил)фенил]этанон

К раствору 1-[4-(пентафтор-Х⁶-сульфанил)фенил]этанона (приготовление 41, 0,6 г, 2,44 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С добавляли трибромид триметилфениламмония (0,962 г, 2,56 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при 0°С, реакцию гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Реакцию экстрагировали этилацетатом и сушили над Мд§О₄ и потом концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение, которое использовали без дополнительной очистки.

Приготовление 41.

1-[4-Пентафтор-Х⁶-сульфанил)фенил]этанон

К раствору Ы-метокси-М-метил-4-(пентафтор-Х⁶-сульфанил)бензамида (приготовление 42, 3,0 г, 10,3 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С каплями добавляли метиллитий (1,5М раствор, 10,3 мл, 15,5 ммоль). Реакцию перемешивали при 0°С 2 ч, потом гасили насыщенным водным раствором ацетата аммония. Реакцию экстрагировали этилацетатом и сушили над Мд§О₄ и потом концентрировали в вакууме, получая указанное в заглавии соединение, которое использовали без дополнительной очистки.

’Н-ЯМР (СОС1₃): δ 2,65 (с, 3Н), 7,9 (д, 2Н), 8,05 (д, 2Н).

Приготовление 42.

Ы-Метокси-М-метил-4-(пентафтор-Х⁶-сульфанил)бензамид

4- (Пентафтор-Х⁶-сульфанил)бензоилхлорид (1,00 г, 3,751 ммоль), гидрохлорид О,Ы-диметилгидроксиламина (0,402 г, 4,13 ммоль) и триэтиламин (0,835 г, 8,25 ммоль) перемешивали в дихлорметане ч при комнатной температуре. Реакцию концентрировали в вакууме и добавляли диэтиловый эфир. Твердое вещество собирали фильтрованием и очищали колонковой хроматографией на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение, как твердое вещество (0,557 г, 51% выход).

ЖХМС (2 мин) К! = 1,56 мин. МС т/ζ 292 [МН]+ ’Н-ЯМР (СОС1₃): δ 3,4 (с, 3Н), 3,55 (с, 3Н), 7,8 (м, 4Н).

Способ исследования

Способность производных имидазола формулы (I) ингибировать №а,-1.8 канал может быть измерена, используя описанное ниже исследование.

НЕК клетки, которые стабильно трансфицированы ЬЫаЦ.8, получали от МПНроге (МПНроге Согр., ВШепса, МА 01821), и хранили в соответствии с инструкциями производителя. Для электрофизиологических исследований, клетки удаляли из культуральной колбы быстрой трипсинизацией и наносили с

- 30 023375 низкой плотностью на стеклянные покровные стекла. Клетки типично использовали для электрофизиологических экспериментов в течение 24-72 г после нанесения.

Электрофизиологическая регистрация

Покровные стекла, которые содержат НЕК клетки, экспрессирующие 1ιΝ;·ι_ν1.8. помещали в баню на платформе инвертированного микроскопа и перфузировали (приблизительно 1 мл/мин) внешнеклеточным раствором следующего состава: 138 мМ Ν;·ιί'Ί, 2 мМ СаС1₂, 5,4 мМ КО, 1 мМ МдС1₂, 10 мМ глюкозы и 10 мМ НЕРЕ8, рН 7,4 с использованием ΝαΟΗ. Пипетки наполняли внутриклеточным раствором следующего состава: 135 мМ С8Р, 5 мМ СвС1, 2 мМ МдС1₂, 10 мМ ЕОТА, 10 мМ НЕРЕ8, рН 7,3 с использованием ΝαΟΗ, и сопротивлением 1-2 МОм. Осмолярность внешнеклеточного и внутриклеточного растворов была 300 мОсм/кг и 295 мОсм/кг, соответственно. Все манипуляции проводили при комнатной температуре (22-24°С), используя усилители АХОРАТСН 200В и программное обеспечение РСЬАМР (Ахоп ПъЩппепК ВигНпдате, СА).

Измеряли потоки ΙιΝτ-1.8 в НЕК клетках, используя цельноклеточную конфигурацию метода фиксации потенциала (НатШ е1 а1., 1981). Некомпенсированные серии сопротивления быть типично 2-5 МОм и >85% компенсацию ряда сопротивления получали обычным образом. Как результат, ошибки напряжения были незначительными и не нуждались в коррекции. Поточные данные получали при 20-50 КГц и фильтровали при 5-10 КГц.

НЕК клетки, стабильно трансфицированные Ь№_У1.8, осматривали, используя контрастную оптику Хоффмана, и помещали перед рядом нагнетательных трубок, которые выпускают или контрольные соединения, или соединения, содержащие внешнеклеточные растворы. Все соединения растворяли в диметилсульфоксиде, получая 10 мМ готовые растворы, которые потом разводили внешнеклеточным раствором до получения желаемых конечных концентраций. Было найдено, что конечная концентрация диметилсульфоксида (<0,3% диметилсульфоксида), значительно не влияет на ток натрия через ΗΝί·ι_ν1.8.

Определяли зависимую от напряжения инактивацию, используя ряд деполяризованных препульсов (длиной 8 с в 10 мВ увеличениях) с негативным удерживающим потенциалом. Потом напряжение немедленно понижали ступенями до 0 мВ для оценки магнитуды тока натрия. Токи установленные при 0 мВ брали как функцию препульсного потенциала, для оценки напряжения, при котором 50% каналов является инактивированными (среднее значение инактивации или У_1/2). Тестировали соединения на их способность ингибировать Ь№_У1.8 натриевые каналы, используя активацию канала 20 мс перепадом напряжения до 0 мВ и следующим 8-секундным формированиям препульса, для эмпирического определения У_1/2. Определяли действие соединения (% ингибирования) через разницу в амплитуде тока до и после использования тестируемых соединений. Для легкости сравнения, рассчитывали приблизительные Κ.'50 значения из единичного электрофизиологического данного по следующему уравнению, (тестируемая концентрация, мкМ) X (100-% ингибирования/% ингибирования). Значение ингибирования <20% и >80% исключали из расчета.

В некоторых случаях, электрофизиологические исследования проводили используя оборудование Ра1сЬХрте88 7 0 00 и установленный программный продукт (Мо1еси1аг Эетюех Согр). Все буферы и растворы исследования были идентичными тем, что используются в обычных цельноклеточных методах фиксации потенциала, описанных выше. Ь№_У1.8 клетки выращивали как описано выше до 50-80% слияния и собирали трипсинизацией. Трипсинизированные клетки промывали и ресуспендировали в внешнеклеточном буфере при концентрации 1x10 клеток/мл. Для распределения клеток и нанесения тестируемых соединений использовали расположенное на плате устройство для обработки жидкостью Ра1сНХрте88. Определяли среднее напряжение инактивации, как описано для обычных цельноклеточных экспериментов. Клетки потом подвергали фиксации напряжения для эмпирического определения У_1/2 и ток активировали 20 мс скачками напряжения до 0 мВ.

Приблизительные Κ.'₅₀ значения для соединений формулы I приведенных выше являются следующими.

- 31 023375

Пример №	Ναν1.8 Е1С5о (мкМ)		Пример №	Ν3ν1.8 Е1С5о (мкМ)
1	0.19		10	0,0033
2	0,36		11	0,009
3	0,26		12	0,0097
4	0,36		13	0,0078
5	0,48		14	0,051
6	0,92		15	0,011
7	0,40		16	0,032
8	0,057		17	0,075
9	0,026

Когда проводили дублирующие эксперименты, получая ряд данных для тестируемого соединения, представленные данные являются средним значением всех повторенных экспериментов.

Claims (14)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (I) или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль упомянутого соединения или таутомера, где

   К¹ и К² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное кольцо фомулы где т равен 1, 2 или 3; п равен 1 или 2;

   К³ выбирают из группы, которая содержит Н и (С₁ -С₃)алкил;

   К⁴ выбирают из группы, которая содержит -СР₃, -0СР₃, -0СНР₂, С1 и -δΡ₅;

   К⁵ выбирают из группы, которая содержит Н и -СН₃.
2. 2. Соединение формулы (I), или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль упомянутого соединения или таутомера по п.1, где т равен 1 и п равен 1.
3. 3. Соединение формулы (I), или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль упомянутого соединения или таутомера по любому из предшествующих пунктов, где К³ выбирают из группы, которая содержит Н, метил и этил.
4. 4. Соединение формулы (I), или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль упомянутого соединения или таутомера по любому из предшествующих пунктов, где К⁵ представляет собой Н.
5. 5. Соединение формулы (I) по любому из предшествующих пунктов, выбираемое из следующих:

   3-({4-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)тетрагидро-2Н-пиран-3-амин,

   3-{[4-(4-хлор-3-метилфенил)-1Н-имидазол-2-ил]метил}оксетан-3-амин,

   3-({4-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)тетрагидрофуран-3-амин,

   3-({4-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)оксетан-3-амин,

   3-({4-[4-(дифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)оксетан-3-амин,

   3- ({4-[4-(пентафтор-Х⁶-сульфанил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)оксетан-3-амин,

   4- ({4-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-амин,

   3-({4-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}метил)оксетан-3-амин,

   3 -(1-{4-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}этил)оксетан-3 -амин,

   3-[(П)-1-{4-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}этил]оксетан-3-амин,

   - 32 023375

   3-[(1К)-1-{4-[4-(трифторметокси)фенил] -1Н-имидазол-2-ил}этил]оксетан-3 -амин,

   3-(1-{4-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}этил)оксетан-3-амин,

   3-[(1δ)-1 -{4-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}этил]оксетан-3 -амин,

   3-[(1К)-1-{4-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}этил]оксетан-3-амин,

   3 -(1-{4-[4-(трифторметокси)фенил] -1Н-имидазол-2-ил}пропил)оксетан-3 -амин,

   3 -(1-{4-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}пропил)оксетан-3 -амин,

   3 -(1-{4-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}пропил)оксетан-3 -амин,

   3-((1К)-1-{4-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}пропил)оксетан-3-амин и

   3-((Ш)-1-{4-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-имидазол-2-ил}пропил)оксетан-3-амин, или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль упомянутого соединения или таутомера.
6. 6. Соединение формулы (I), или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль упомянутого соединения или таутомера по любому одному из пп.1-5 в качестве медикамента.
7. 7. Соединение формулы (I), или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль упомянутого соединения или таутомера по любому одному из пп.1-5 для лечения боли.
8. 8. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I), или его таутомер, или фармацевтически приемлемую соль упомянутого соединения или таутомера, как определено в любом одном из пп.1-5.
9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, где композиция адаптирована для местного введения.
10. 10. Фармацевтическая композиция по п.8, где композиция адаптирована для окулярного введения.
11. 11. Фармацевтическая композиция по п.8, которая дополнительно содержит один или более дополнительных терапевтических агентов.
12. 12. Применение соединения формулы (I), или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли упомянутого соединения или таутомера, как определено в любом одном из пп.1-5, для изготовления медикамента для применения при лечении боли.
13. 13. Способ лечения расстройства, при котором показан ингибитор №а,-1.8. который содержит введение субъекту, который нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли упомянутого соединения или таутомера, как определено в любом одном из пп.1-5.
14. 14. Способ лечения боли, который содержит введение субъекту, который нуждается в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его таутомера, или фармацевтически приемлемой соли упомянутого соединения или таутомера, как определено в любом одном из пп.1-5.