KR20140069234A

KR20140069234A - 나트륨 채널 조절제로서 유용한 (4-페닐이미다졸-2-일) 에틸아민 유도체

Info

Publication number: KR20140069234A
Application number: KR1020147010826A
Authority: KR
Inventors: 샤란지트 카우르 바갈; 마크 이안 켐프; 던칸 찰스 밀러; 요시히사 뮤라타
Original assignee: 화이자 리미티드
Priority date: 2011-10-26
Filing date: 2012-10-15
Publication date: 2014-06-09
Also published as: NI201400031A; MX337469B; IL232267A; CA2850925A1; AU2012328034A1; CR20140185A; NZ623090A; CA2850925C; JP2014530900A; CN103906746B; EA023375B1; BR112014009102A2; CN103906746A; AP2014007579A0; WO2013061205A3; CO6940427A2; PE20141682A1; CL2014000956A1; DOP2014000085A; AU2012328034B2

Abstract

본 발명은 이미다졸 유도체, 의약에서의 상기 유도체의 용도, 상기 유도체를 함유하는 조성물, 상기 유도체의 제조 방법 및 상기 제조 방법에 사용되는 중간체에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 이미다졸 Na_V1.8 조절제 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. Na_V1.8 조절제는 광범위한 장애, 특히 통증의 치료에 잠재적으로 유용하다.
<화학식 I>

(상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 상세한 설명에서 정의된 바와 같음)

Description

나트륨 채널 조절제로서 유용한 (4-페닐이미다졸-2-일) 에틸아민 유도체 {(4-PHENYLIMIDAZOL-2-YL) ETHYLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS SODIUM CHANNEL MODULATORS}

본 발명은 이미다졸 유도체에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 (4-페닐이미다졸-2-일)에틸아민의 유도체, 의약에서의 상기 유도체의 용도, 상기 유도체를 함유하는 조성물, 상기 유도체의 제조 방법 및 상기 제조 방법에 사용되는 중간체에 관한 것이다.

본 발명의 이미다졸 유도체는 나트륨 채널 조절제이다. 특히 상기 유도체는 Na_V1.8 나트륨 채널의 조절제이다. 본 발명의 바람직한 이미다졸 유도체는 다른 나트륨 채널, 예컨대 Na_V1.5 나트륨 채널 및 테트로도톡신-민감성 나트륨 채널 (TTX-S)에 대한 친화도보다 더 큰 Na_V1.8 채널에 대한 친화도를 나타낸다. 본 발명의 이미다졸 유도체는 다수의 치료적 용도 및 잠재적인 치료적 용도를 갖는다. 특히 상기 유도체는 통증의 치료에 유용하다.

전압-개폐 나트륨 채널은 중추 및 말초 신경계의 뉴런 및 근육의 근세포를 포함한 모든 흥분성 세포에서 발견된다. 뉴런 세포에서, 나트륨 채널은 주로 활동 전위의 급속 상승을 발생시키는데 관여한다. 이러한 방식으로 나트륨 채널은 신경계에서 전기적 신호의 개시 및 전파에 필수적이다. 따라서 나트륨 채널의 적당하고 적절한 기능은 뉴런의 정상 기능에 필요하다. 그 결과, 비정상의 나트륨 채널은 기능은 간질 (문헌 [Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004)]), 부정맥 (문헌 [Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002)]), 근긴장증 (문헌 [Cannon, S.C., Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000)]), 및 통증 (문헌 [Wood, J.N. et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004)])을 포함한 다양한 의학적 장애의 기저가 되는 것으로 여겨진다 (유전 이온 채널 장애의 일반적인 검토를 위해 문헌 [Hubner C.A., Jentsch T.J., Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002)] 참조).

전압-개폐 나트륨 채널 (VGSC) 알파 서브유닛의 패밀리의 9종 이상의 공지된 구성원이 현존한다. 이러한 패밀리 명은 SCNx, SCNAx, 및 Na_Vx.x를 포함한다. VGSC 패밀리는 계통발생적으로 2종의 서브패밀리 Na_V1.x (SCN6A외 모두) 및d Na_V2.x (SCN6A)로 나뉘어져 있다. Na_V1.x 서브패밀리는 2종의 군, 테트로도톡신에 의한 차단에 민감한 것 (TTX-민감성 또는 TTX-S) 및 테트로도톡신에 의한 차단에 저항성인 것 (TTX-저항성 또는 TTX-R)으로 기능적으로 세분된다.

Na_V1.8 채널은, 통증 자극을 유도하는데 관여하는 감각 뉴런인 침해수용체(nociceptor)에서 발현되는 전압-개폐 나트륨 채널이다. 래트 채널 및 인간 채널은 각각 1996년과 1998년에 클로닝되었다 (문헌 [Nature 1996; 379: 257-262]; [ Pain 1998(Nov); 78(2):107-114]). Na_V1.8 채널은 이전에 SNS (감각 뉴런 특이적) 및 PN3 (말초 신경 유형 3)으로서 공지되었다. Na_V1.8 채널은, 복어 독소인 테트로도톡신의 차단 효과에 대한 저항성을 나타내며, 척수 후근 신경절 뉴런(dorsal root ganglion neurone)으로부터 기록된 느린-전압-개폐 및 테트로도톡신-저항성 (TTX-R) 나트륨 전류의 기저가 되는 것으로 여겨진다는 점에서 비전형적이다. Na_V1.8 채널에 대한 가장 근접한 분자 구조는 심장의 나트륨 채널인 Na_V1.5 채널이며, 이는 대략 60% 상동성을 공유한다. Na_V1.8 채널은 척수 후근 신경절 (DRG)의 '소세포'에서 매우 높게 발현된다. 이들은 추정 다형 침해수용체, 또는 통증 감각기인 C- 및 A-델타 세포인 것으로 여겨진다. 정상 조건하에서, Na_V1.8 채널은 DRG 뉴런의 하위집단 이외의 장소에서는 발현되지 않는다. Na_V1.8 채널은 DRG 감작화의 과정, 및 또한 신경 손상으로 인한 과다흥분성(hyperexcitability)에 원인이 되는 것으로 여겨진다. Na_V1.8 채널의 억제 조절은, 침해수용체가 흥분 과정에 기여하지 못하게 함으로써 침해수용체의 흥분성을 감소시키는 것을 목적으로 한다.

연구를 통해, Na_V1.8 녹-아웃(knock-out)은 대개, 염증성 시험감염(challenge)인 둔화된(blunted) 통증 표현형을 야기하며 (문헌 [A.N. Akopian et al., Nat. Neurosci. 1999; 2; 541-548]), Na_V1.8 녹다운(knockdown)은 통증 거동, 이 경우에 신경병증성 통증을 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [J. Lai et al., Pain, 2002(Jan); 95(1-2): 143-152]). 카워드(Coward) 등 및 이안고우(Yiangou) 등은 Na_V1.8이 통증 병태에서 발현되는 것으로 보인다는 것을 밝혀냈다 (문헌 [Pain. 2000(March); 85(1-2): 41-50] 및 [FEBS Lett. 2000(Feb 11); 467(2-3): 249-252]).

또한, Na_V1.8 채널은 등 및 잇속(tooth pulp)과 관련된 구조에서 발현되는 것으로 밝혀졌고, 작열통, 염증성 장 병태 및 다발성 경화증에 있어서 역할을 한다는 증거가 있다 (문헌 [Bucknill et al., Spine. 2002(Jan 15); 27(2):135-140]: [Shembalker et al., Eur J Pain. 2001; 5(3): 319-323]: [Laird et al., J Neurosci. 2002(Oct 1); 22(19): 8352-8356]: [Black et al., Neuroreport. 1999(Apr 6); 10(5): 913-918] 및 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000: 97: 11598-11602]).

Na_V1.8 나트륨 채널 조절제의 예는 WO2008/135826 및 WO2008/135830에 개시되어 있다. 그러나, 양호한 약물 후보인 신규 Na_V1.8 나트륨 채널 억제제를 제공하기 위한 계속되는 필요성이 존재한다. 이들 약물 후보는 하기 특성 중 하나 이상을 가져야 한다: 위장관에서 잘 흡수되어야 하거나, 대사적으로 안정해야 하거나, 특히 형성된 임의의 대사산물의 독성 및 알레르기항원성과 관련하여 양호한 대사 프로파일을 가져야 하거나, Na_V1.8 채널 억제제로서 그의 활성 프로파일을 여전히 보유하면서 유리한 약동학적 특성을 가져야 한다. 상기 약물 후보는 무독성이고 부작용이 거의 없어야 한다. 이상적인 약물 후보는 안정하고 비흡습성이며 쉽게 제제화되는 물리적 형태로 존재하여야 한다.

발명의 개요

본 발명의 제1 측면에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염이 제공된다:

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹ 및 R²는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 4- 내지 7-원 고리를 형성하고, 여기서

상기 고리의 한 구성원은 O이고,

상기 고리의 나머지 구성원은 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있는 CR⁶R⁷이고;

R³은 H, (C₁-C₃)알킬, 시클로프로필, 시클로프로필-CH₂-, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, (C₁-C₃)플루오로알킬, -OH, -OCH₃, F, -NH₂, NHCH₃, -N(CH₃)₂ 및 -NHC(O)CH₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁴는 -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, Cl 및 -SF₅로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵는 H 및 -CH₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 H, -CH₃, -OH, -OCH₃, F, -NH₂, NHCH₃ 및 -N(CH₃)₂로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 상기 제1 측면 (여기서 편의상 E1은 이에 동일함)의 다수의 실시양태 (E)가 하기에 기재된다.

E1 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 상기 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.

E2 E1에 있어서, R¹ 및 R²가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 하기 화학식의 4- 내지 7-원 고리를 형성하는 것인 화합물:

상기 식에서, m은 1, 2 또는 3이고 n은 1 또는 2이다. 이러한 화합물은 하기 화학식 Ia에 의해 나타내진다.

<화학식 Ia>

E3 E2에 있어서, m이 1이고 n이 1인 화합물. 이러한 화합물은 하기 화학식 Ib에 의해 나타내진다.

<화학식 Ib>

E4 E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서, R³이 H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.

E5 E1 내지 E4 중 어느 하나에 있어서, R⁵가 H인 화합물.

본 발명의 추가 측면에서, 의약으로서 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 추가 측면에서, 통증의 치료에 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 추가 측면에서, 통증의 치료를 위한 의약의 제조에서 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물이 제공된다.

본 발명의 추가 측면에서, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.

한 실시양태에서, 제약 조성물은 국소 투여에 적합화된다.

또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 안내 투여에 적합화된다.

본 발명의 추가 측면에서, 대상체에게 치료 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, Na_V1.8 조절제가 지시되는 병태를 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 추가 측면에서, 통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 통증을 치료하는 방법이 제공된다.

발명의 상세한 설명

탄소 원자의 필요 수를 함유하는 알킬 기는 비분지 또는 분지될 수 있다. (C₁-C₃)알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필 및 2-프로필을 포함한다.

플루오로알킬은 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬 및 퍼플루오로알킬을 포함한다. (C₁-C₃)플루오로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로-n-프로필 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로필을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 구체적으로, 2,4-이치환 이미다졸은 (1H)-호변이성질체 또는 (3H)-호변이성질체로서 존재할 수 있다. 2,4-이치환-(3H)-이미다졸은 또한 2,5-이치환-(1H)-이미다졸로서 기재될 수 있음이 이해될 것이다.

화학식 I의 화합물은 실질적으로 순수한 (1H)-호변이성질체 형태, 실질적으로 순수한 (3H)-호변이성질체 형태, 또는 호변이성질체 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다. 모든 상기 호변이성질체 및 호변이성질체의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본원에서 구체적 화합물에 대한 언급은 상기 화합물 및/또는 그의 호변이성질체를 언급하는 것으로 이해된다.

화학식 I의 특정 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 포함하고 따라서 광학 이성질체, 예컨대 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 상기 이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

이하에, 본 발명의 화합물에 대한 모든 언급은, 하기에 더 상세히 논의된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또한 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 다성분 복합체, 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염의 제약상 허용되는 용매화물 또는 다성분 복합체를 포함한다.

본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 I의 화합물 또한 그의 제약상 허용되는 염이다.

적합한 산 부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 그 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 크시노포에이트 염을 포함한다.

산 및 염기의 헤미염, 예를 들어, 헤미술페이트 염이 또한 형성될 수 있다.

당업자는 상기 언급된 염이, 반대이온이 광학 활성인 것들, 예를 들어, d-락테이트 또는 l-리신, 또는 라세미, 예를 들어 dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌을 포함한다는 것을 알 것이다.

적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조한다.

화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 하기 3가지 방법 중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다:

(i) 화학식 I의 화합물을 목적하는 산 또는 염기와 반응시킴;

(ii) 화학식 I의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정성 보호기를 제거함; 또는

(iii) 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 칼럼에 의하여 화학식 I의 화합물의 하나의 염을 또 다른 것으로 전환시킴.

3가지 반응 모두는 전형적으로 용액 중에서 수행된다. 생성된 염은 침전되고, 여과에 의해 수집될 수 있거나, 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화도는 완전 이온화되는 것으로부터 거의 비-이온화되는 것까지 다양할 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비용매화 및 용매화 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본원에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다. 본 발명에 따라서 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소적으로 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D₂O, d₆-아세톤 및 d₆-DMSO를 포함한다.

유기 수화물에 대해 현재 승인된 분류 체계는 단리 부위, 채널, 또는 금속-이온 배위 수화물을 규정한 것이다 - 본원에 참조로 포함된 문헌 [Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)]을 참조한다. 단리 부위 수화물은 물 분자가 유기 분자를 개재함으로써 서로 직접 접촉으로부터 단리된다. 채널 수화물에서, 물 분자는 이들이 다른 물 분자의 옆에 있는 격자 채널에 놓인다. 금속-이온 배위 수화물에서, 물 분자는 금속 이온에 결합된다.

용매 또는 물이 단단히 결합되는 경우에, 복합체는 습도와 관계없이 잘 규정된 화학량론을 가질 것이다. 그러나, 용매 또는 물이 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 약하게 결합되는 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 따라 좌우될 것이다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 기준이 될 것이다.

본 발명의 화합물은 완전 무정형에서 완전 결정질에 이르는 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 용어 '무정형'은 물질이 분자 수준에서의 장거리 질서가 결핍되고, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로 상기 물질은 뚜렷한 X선 회절 패턴을 제공하지 않고, 고체의 특성을 나타내는 동안, 보다 형식상 액체로서 기재된다. 가열시, 상태 변화를 특징으로 하는 고체 특성에서 액체 특성으로의 변화는 전형적으로 2차 변화를 발생시킨다 ('유리 전이'). 용어 '결정질'은, 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 정렬된 내부 구조를 가지며, 한정된 피크를 갖는 뚜렷한 X선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 지칭한다. 상기 물질은 충분히 가열되는 경우에 또한 액체의 특성을 나타낼 것이지만, 고체에서 액체로의 변화는 상 변화, 전형적으로 1차 변화를 특징으로 한다 ('융점').

약물 및 1종 이상의 다른 성분이 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 다성분 복합체 (염 및 용매화물 이외의 것)가 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 상기 유형의 복합체는 클라트레이트 (약물-숙주 포접 복합체) 및 공-결정을 포함한다. 후자는 전형적으로 비-공유 상호작용을 통해 함께 결합되어 있는 중성 분자 구성성분의 결정질 복합체로서 정의되지만, 또한 중성 분자와 염과의 복합체일 수도 있을 것이다. 공-결정은 용융 결정화에 의해, 용매로부터의 재결정화에 의해, 또는 성분을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 제조될 수 있다 - 본원에 참조로 포함된 문헌 [Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004)]을 참조한다. 다성분 복합체의 일반적 검토를 위해, 본원에 참조로 포함된 문헌 [J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.

본 발명의 화합물은 또한 적합한 조건에 적용되는 경우에 준결정 상태 (중간상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 준결정 상태는 진성 결정질 상태와 진성 액체 상태 (용융물 또는 용액 중 하나) 사이의 중간체이다. 온도 변화의 결과로서 발생하는 준결정화는 '열방성'으로서 기재되며, 제2 성분, 예컨대 물 또는 또 다른 용매의 첨가로부터 생성된 것은 '액방성'으로서 기재된다. 액방성 중간상을 형성하기 위한 잠재력을 갖는 화합물은 '친양쪽성'으로서 기재되고, 이온성 (예컨대 -COO^-Na⁺, -COO^-K⁺, 또는 -SO₃ ^-Na⁺) 또는 비-이온성 (예컨대 -N^-N⁺(CH₃)₃) 극성 헤드 기를 보유한 분자로 이루어진다. 더 많은 정보를 위해, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4^th Edition (Edward Arnold, 1970)]을 참조한다.

본 발명의 화합물을 전구약물 형태로서 투여될 수 있다. 따라서, 그 자체로는 약리학상 활성이 거의 없거나 전혀 없을 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체는, 신체 내로 또는 신체 상에 투여되는 경우에, 예를 들어 가수분해성 절단에 의해 목적하는 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 유도체는 '전구약물'로서 지칭된다. 전구약물의 사용에 관한 추가 정보는 문헌 ['Pro-drugs as Novel Delivery Systems', Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)] 및 ['Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾을 수 있다.

예를 들어 문헌 ["Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이, 전구약물은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 당업자에게 '전구-모이어티'로 공지된 특정 모이어티로 대체하는 것에 의해 제조될 수 있다.

전구약물의 예는 포스페이트 약물, 예컨데 디히드로겐 또는 디알킬 (예를 들어 디-tert-부틸) 포스페이트 전구약물을 포함한다. 전술한 실시예에 따른 대체 기의 추가의 예 및 다른 전구약물 유형의 예는 상기 언급된 참고문헌에서 찾을 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물의 대사산물, 즉, 약물 투여시 생체내 형성되는 화합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명에 따르는 대사산물의 일부 예는, 화학식 I의 화합물이 페닐 (Ph) 모이어티를 함유하는 경우, 그의 페놀 유도체 (-Ph > -PhOH)를 포함한다.

하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 둘 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 및 그의 1종 이상의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.

개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상의 기술은 광학적으로 순수한 적합한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 이용한 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.

대안적으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜, 또는, 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우에, 염기 또는 산, 예컨대 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 반응시킬 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있으며, 부분입체이성질체들 중 하나 또는 둘 다가 당업자에게 주지된 수단에 의해 상응하는 순수 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다.

본 발명의 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)은 0 내지 50 부피%, 전형적으로는 2 내지 20 부피%의 이소프로판올, 및 0 내지 5 부피%의 알킬아민, 전형적으로 0.1 부피%의 디에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 사용하여 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 이용하여, 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리액의 농도는 상기 풍부 혼합물을 제공한다.

입체이성질체 혼합물은 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 분리될 수 있고; 예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994)]을 참조한다.

본 발명의 범위는 본 발명의 화합물의 모든 결정 형태 (그의 라세미체 및 라세미 혼합물 (집합체)을 포함)를 포함한다. 입체이성질체 집합체는 또한 본원에서 상기에서 바로 기재된 통상의 기술에 의해 분리될 수 있다.

본 발명의 범위는, 하나 이상의 원자가, 동일한 원자 번호를 갖지만 본질상 주로 존재하는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는, 수소의 동위원소, 예컨대 ²H 및 ³H, 탄소, 예컨대 ¹¹C, ¹³C 및 ¹⁴C, 염소, 예컨대 ³⁶Cl, 플루오린, 예컨대 ¹⁸F, 아이오딘, 예컨대 ¹²³I 및 ¹²⁵I, 질소, 예컨대 ¹³N 및 ¹⁵N, 산소, 예컨대 ¹⁵O, ¹⁷O 및 ¹⁸O, 인, 예컨대 ³²P, 및 황, 예컨대 ³⁵S를 포함한다.

특정 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 혼입한 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소, 즉 ³H 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C는 그의 혼입의 용이성 및 즉시 사용가능한 검출 수단의 면에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 중수소, 즉 ²H와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 비롯된 특정 치료적 이점, 예를 들어 생체내에서의 반감기의 증가 또는 필요한 투여량의 감소를 제공하고, 따라서 일부 경우에 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 ¹¹C, ¹⁸F,¹⁵O 및 ¹³N으로의 치환은 기질 수용체 점유도를 조사하는 양전자 방출 토포그래피 (PET)에 유용할 수 있다.

동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술 또는 수반되는 실시예 및 제조예에서 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용함으로써 제조될 수 있다.

또한, 이하에 정의된 바와 같은 중간체 화합물, 그의 모든 염, 용매화물 및 복합체 및 화학식 I의 화합물에 관해 상기에서 정의된 바와 같은 그의 염의 모든 용매화물 및 복합체가 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명은 상기 언급된 종의 모든 다형체 및 그의 결정 습성(crystal habit)을 포함한다.

본 발명에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우, 당업자는 이러한 목적으로 특징의 최선의 조합을 제공하는 중간체의 형태를 통상적으로 선택할 수 있다. 상기 특징은 중간체 형태의 융점, 용해도, 가공성 및 수율 및 단리시 생성물을 정제할 수 있는 그로 인한 용이성을 포함한다.

본 발명의 화합물은 유사한 구조의 화합물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 하기 반응식을 참조로, 또는 실시예에 기재된 구체적인 방법에 의해, 또는 이들 중 어느 것이든지 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

당업자는 하기 반응식에 제시된 실험 조건이 나타낸 변환을 수행하기에 적합한 조건의 예증이고, 화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 정확한 조건을 다양하게 하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음을 알 것이다. 추가로, 반응식에 기재된 순서와 상이한 순서로 변환을 수행하거나, 상기 변환 중 하나 이상을 변형시켜, 본 발명의 목적 화합물을 제공하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음을 알 것이다.

게다가, 당업자는 바람직하지 않은 부 반응을 방지하도록, 하나 이상의 민감성 기를 보호하는 것이 본 발명의 화합물의 합성에서 임의의 단계에서 필요하거나 바람직할 수 있음을 알 것이다. 특히, 아미노 또는 카르복실산 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에서 사용된 보호기는 통상의 방식으로 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 기의 제거 방법을 또한 기재하는, 본원에 참조로 포함된 문헌 ['Greene's Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Greene and Peter G M Wuts, third edition, (John Wiley and Sons, 1999)], 특히 챕터 7 ("Protection for the Amino Group") 및 5 ("Protection for the Carboxyl Group")에 기재된 것을 참조한다.

화학식 I의 이미다졸 유도체 모두는 하기에 제시된 일반 방법에서 기재된 절차에 의해 또는 그의 통상의 변형에 의해 제조될 수 있다. 본 발명은 또한, 본원에서 사용된 임의의 신규 중간체 이외에도 화학식 I의 이미다졸 유도체의 제조를 위한 이들 방법 중 어느 하나 이상을 포함한다.

하기 일반 방법에서, Ar은

를 나타내고, R¹ _,R², R³, R⁴ 및 R⁵는 달리 명시되지 않는 한 화학식 I의 이미다졸 유도체에 관해 이전에 정의된 바와 같다. 가독성을 향상시키기 위해 반응식들은 R⁶ 및 R⁷이 둘 다 H인 구조를 나타낸다. R⁶ 및/또는 R⁷이 H가 아닌 화합물은 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

제1 공정에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 예시된 바와 같이, 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다.

<반응식 1>

X는 적합한 이탈기, 전형적으로 Br이다.

Y는 적합한 아민 보호기, 전형적으로 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 알킬술피닐이다.

화학식 II의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 반응식 2 (Y가 tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐인 화합물의 경우) 또는 반응식 3 (Y가 알킬술피닐인 화합물의 경우)에 제시된 방법에 따라서 제조될 수 있다.

화학식 V의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 반응식 4에 제시된 방법에 따라서 제조될 수 있다

화학식 III의 화합물은 적합한 용매 중 염기의 존재하에 화학식 V의 화합물을 사용한 알킬화에 의해, 공정 단계 (i)에 따라서 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 화학식 II의 산 및 화학식 V의 α-할로-케톤을 실온 내지 50℃의 온도에서 적합한 용매 중 과량의 염기와 조합하는 것을 포함한다. 바람직한 조건은 1.05 당량의 화학식 V의 α-브로모-케톤 및 1.5 당량의 탄산세슘을 실온에서 아세토니트릴 중에서, 또는 1 당량의 화학식 V의 α-브로모-케톤 및 1.5 당량의 트리에틸아민을 50℃에서 아세톤 중에서, 또는 1 당량의 화학식 V의 α-브로모-케톤 및 1.5 당량의 트리에틸아민을 실온에서 에틸 아세테이트 중에서 사용하는 것을 포함한다.

화학식 IV의 화합물은 공정 단계 (ii), 적합한 암모늄 염, 전형적으로 아세트산암모늄의 존재하에 환화 반응에 의해 화학식 III의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 100℃ 내지 130℃의 온도에서 적합한 유기 용매 중 과량의 암모늄 염을 포함한다. 바람직한 조건은 100℃ 내지 130℃의 온도에서 무수 톨루엔 중 10 당량의 아세트산암모늄을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 공정 단계 (iii), 가수소분해 또는 산성 조건 하에 탈보호 반응에 의해 화학식 IV의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 보호기의 성질에 좌우된다. 보호기가 tert-부톡시카르보닐 기인 경우, 조건은 산 매개된다. 바람직한 조건은 실온에서 1,4-디옥산 중 과량의 HCl이다. 보호기가 벤질옥시카르보닐 기인 경우, 조건은 전형적으로 실온에서 아세트산 중 HBr을 사용하여 산 매개되거나, 적합한 수소화 촉매, 전형적으로 Pd/C 또는 Pd(OH)₂/C 상에서 가수소분해에 의한 것이다.

제2 공정에 따르면, 화학식 VI의 화합물 (즉 Y가 tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이고, R³이 수소이고, R¹ 및 R²가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 화학식

(여기서, m은 1, 2 또는 3이고 n은 1 또는 2임)의 4- 내지 7-원 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물)은 하기 반응식 2에 의해 예시된 방법에 의해 제조될 수 있다.

<반응식 2>

R^a는 적합한 알킬 보호기, 전형적으로 메틸 또는 에틸이다.

Y는 tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이다.

m은 1, 2 또는 3이고, n은 1 또는 2이다.

화학식 VII의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 공개된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

화학식 VIII의 화합물은, 화학식 VII의 케톤과 강 염기의 존재하에 포스포네이트 에스테르 또는 적합한 용매 중 포스포란을 사용하여, 공정 단계 (iv)에 따라 위티그-유형(Wittig-type) 반응에 의해 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 포스포네이트 에스테르의 경우에, 전형적인 조건은 0℃에서 무수 THF 중 강 염기의 존재하에 포스포네이트 에스테르를 포함한다. 바람직한 조건은 0℃에서 무수 THF 중 1.1 당량의 수소화나트륨과 트리에틸 포스포노아세테이트를 포함한다. 포스포란의 경우에, 바람직한 조건은 0℃에서 디클로로메탄 중 1.01 당량의 (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란을 포함한다.

화학식 IX의 화합물은 공정 단계 (v), 화학식 VIII의 마이클(Michael) 수용체 및 암모니아를 사용한 공액 부가 반응에 의해 화학식 VIII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 밀폐 용기에서 100℃ 내지 150℃의 온도에서 알콜 용매 중 과량의 암모니아를 포함한다.

화학식 X의 화합물은 공정 단계 (vi), 화학식 IX의 아미노 에스테르의 보호 반응에 의해 화학식 IX의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 아민 보호기의 성질에 좌우된다. 보호기가 벤질옥시카르보닐 기인 경우, 전형적인 조건은 적합한 용매 중 염기의 존재하에 벤질클로로포르메이트를 포함한다. 바람직한 조건은 실온에서 아세토니트릴 중 1.2 당량의 벤질클로로포르메이트 및 3 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민, 또는 5 내지 20℃에서 tert-부틸메틸 에테르 중 탄산나트륨 수용액 및 1.3 당량의 벤질클로로포르메이트를 포함한다.

화학식 VI의 화합물은 공정 단계 (vii), 화학식 X의 보호된 아미노 에스테르의 가수분해 반응에 의해 화학식 X의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 실온 내지 75℃의 온도에서 적합한 용매 중 염기를 포함한다. 바람직한 조건은 75℃에서 메탄올 중 수산화나트륨의 수용액 또는 실온에서 tert-부틸메틸에테르 중 수산화나트륨의 수용액을 포함한다.

제3 공정에 따르면, 화학식 XI의 화합물 (즉 Y가 알킬술피닐이고, R¹ 및 R²가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 화학식

(여기서, m은 1, 2 또는 3이고 n은 1 또는 2임)의 4- 내지 7-원 고리를 형성하는 화학식 II의 화합물)은 하기 반응식 3에 의해 예시된 방법에 의해 제조될 수 있다.

<반응식 3>

R^a는 적합한 알킬 보호기, 전형적으로 메틸 또는 에틸이다.

Q는 적합한 알킬 보호기, 전형적으로 tert-부틸이다.

m은 1, 2 또는 3이고, n은 1 또는 2이다.

화학식 XIII의 화합물은 상업적으로 입수가능하다.

화학식 XII의 화합물은, 적합한 용매 중 염기의 존재하에 화학식 VII의 케톤 및 화학식 XIII의 술핀아미드를 사용하여 공정 단계 (viii)에 따르는 이민 형성 반응에 의해 화학식 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 실온에서 디클로로메탄 중 1.0 당량의 알킬 술핀아미드 (XIII) 및 1.0 당량의 탄산세슘을 포함한다.

화학식 XV의 화합물은, 공정 단계 (ix), 화학식 XIV의 리튬 에놀레이트의 화학식 XII의 술핀이민으로의 첨가에 의해 화학식 XII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 리튬 에놀레이트는 -78℃에서 적합한 용매 중 리튬 염기의 존재하에 적절한 에스테르로부터 계내에서 형성된다. 바람직한 조건은 -78℃에서 무수 THF 중 2.1 당량의 적절한 에스테르 및 2 당량의 리튬 디이소프로필아민, 이어서 화학식 XII의 술핀이민의 첨가를 포함한다.

화학식 XI의 화합물은 공정 단계 (x), 화학식 XIII의 보호된 아미노 에스테르의 가수분해 반응에 의해 화학식 XV의 화합물로부터 제조될 수 있다. 전형적인 조건은 실온에서 적합한 용매 중 염기를 포함한다. 바람직한 조건은 메탄올 중 수산화나트륨의 수용액을 포함한다.

제4 공정에 따르면, 화학식 V의 화합물은 하기 반응식 4에 예시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

<반응식 4>

화학식 V의 화합물은 공정 단계 (xiii), 할로겐화 반응에 따라 화학식 XVIII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 브로민화 (그로 인해 X는 Br) 반응 조건은 0℃에서 적합한 용매 중 브로민화제, 예컨대 트리메틸페닐암모늄 트리브로마이드를 포함한다.

비-상업적, 화학식 XVIII의 화합물은, 공정 단계 (xii), 와인렙(Weinreb) 아미드의 치환에 따라 화학식 XVII로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 0℃에서 적합한 용매 중 메틸 리튬을 포함한다.

화학식 XVII의 화합물은, 공정 단계 (xi), 아미드 결합 형성에 따라 화학식 XVI의 화합물로부터 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 실온에서 적합한 용매 중 O,N-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 및 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민을 포함한다.

상기 일반 방법과 관련하여, 보호기가 존재하는 경우, 이들 보호기는 유사한 성질의 다른 보호기로 일반적으로 교환될 수 있으며, 예를 들어 아민이 tert-부톡시카르보닐 기로 보호된 것으로 기재되는 경우, 이는 임의의 적합한 아민 보호기로 쉽게 교환될 수 있다는 것을 당업자는 쉽게 이해할 것이다. 적합한 보호기는 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis' by T. Greene and P. Wuts (3^rd edition, 1999, John Wiley and Sons)]에 기술되어 있다.

본 발명은 또한 상기에서 정의된 바와 같은 신규 중간체 화합물, 그의 모든 염, 용매화물 및 복합체 및 화학식 I의 이미다졸 유도체에 관해 상기에서 정의된 바와 같은 그의 염의 모든 용매화물 및 복합체에 관한 것이다. 본 발명은 상기 언급된 종의 모든 다형체 및 그의 결정 습성을 포함한다.

본 발명에 따라 화학식 I의 이미다졸 유도체 또는 화학식 VI의 아미노산을 제조하는 경우, 중간체를 합성하기 위한 단계의 최선의 순서를 통상적으로 선택하고, 이러한 목적으로 특징의 최선의 조합을 제공하는 중간체 화합물의 형태를 선택하는 것은 당업자에게 알려져 있다. 상기 특징은 중간체 형태의 융점, 용해도, 가공성 및 수율 및 단리시 생성물을 정제할 수 있는 그로 인한 용이성을 포함한다.

제약 용도로 사용하고자 하는 본 발명의 화합물은 결정질 또는 무정형 생성물로서 투여될 수 있거나 완전 무정형에서 완전 결정질에 이르는 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 이들은, 침전, 결정화, 동결 건조, 분무 건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 예를 들어 고형 플러그, 분말, 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 고주파 건조가 이러한 목적으로 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 본 발명의 1종 이상의 다른 화합물과 조합하여 또는 1종 이상의 다른 약물과 조합 (또는 그의 임의의 조합으로서)하여 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 회합되어 제제로서 투여될 수 있다. 용어 '부형제'는, 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 기재하기 위해 본원에서 사용된다. 부형제의 선택은 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 크게 좌우될 것이다.

또 다른 측면에서 본 발명은 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물의 전달에 적합한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 당업자들에게 용이하게 명백할 것이다. 상기 조성물 및 그의 제조 방법은 예를 들어, 문헌 ["emington's Pharmaceutical Sciences" 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾을 수 있다.

적합한 투여 방식은 경구, 비경구, 흡입/비강, 직장/질내, 및 안구/귀 투여를 포함한다.

상기 언급된 투여 방식에 적합한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출이 되도록 제제화할 수 있다. 변형 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스형-, 제어-, 표적화- 및 프로그래밍된 방출을 포함한다.

본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 포함할 수 있거나, 협측 또는 설하 투여는 화합물이 구강으로부터 혈류에 직접 들어가게 함으로써 이용될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제제는 고체 제제, 예컨대 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 캡슐, 로젠지 (액체-충전된 것 포함), 츄잉제, 멀티- 및 나노-미립자, 겔, 고체 용액, 리포솜, 필름, 질좌약, 스프레이, 액체 제제 및 협측/점막접착 패치를 포함한다.

액체 제제는 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 상기 제제는 연질 또는 경질 캡슐의 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 액체 제제는 또한 고체의 재구성에 의해, 예를 들어 사셰로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 신속-용해, 신속-붕해 투여 형태, 예컨대 문헌 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001)]에 기재된 것들로 사용될 수 있다.

정제 투여 형태를 위해, 용량에 따라, 약물은 투여 형태 중 1 중량% 내지 80 중량%, 보다 전형적으로 투여 형태 중 5 중량% 내지 60 중량%를 포함할 수 있다. 약물 외에도, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 알긴산나트륨을 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태 중 1 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량%를 포함할 것이다.

결합제는 일반적으로 정제 제제에 응집 품질을 부여하는데 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토스 (일수화물, 분무-건조된 일수화물, 무수물 등), 만니톨, 크실리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산칼슘 이수화물을 함유할 수 있다.

정제는 또한 임의로 표면 활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활택제, 예컨대 이산화규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우에, 표면 활성제는 정제 중 0.2 중량% 내지 5 중량%를 포함할 수 있고, 활택제는 정제 중 0.2 중량% 내지 1 중량%를 포함할 수 있다.

정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 및 스테아르산마그네슘과 나트륨 라우릴 술페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 정제 중 일반적으로 0.25 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3 중량%를 포함한다. 다른 가능한 성분은 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-차폐제를 포함한다.

예시적인 정제는 약 80% 이하 약물, 약 10 중량% 내지 약 90 중량% 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량% 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량% 붕해제, 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량% 윤활제를 함유한다. 정제 블렌드는 직접 또는 롤러에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 대안적으로 정제화 전에 습식-, 건식-, 또는 용융-과립화, 용융 응결, 또는 압출될 수 있다. 최종 제제는 하나 이상의 층을 포함할 수 있고 코팅되거나 비코팅될 수 있으며; 이는 심지어 캡슐화될 수 있다. 정제의 제제는 문헌 ["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)]에서 논의되어 있다.

본 발명의 목적을 위한 적합한 변형 방출 제제는 미국 특허 제6,106,864호에 기재되어 있다. 다른 적합한 방출 기술, 예컨대 고에너지 분산액 및 삼투성 및 코팅된 입자의 세부 사항은 문헌 ["Pharmaceutical Technology On-line", 25(2), 1-14, by Verma et al. (2001)]에서 발견된다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 사용은 WO 00/35298에 기재되어 있다.

본 발명의 화합물은 또한 혈류 내로, 근육 내로, 또는 내부 기관 내로 직접투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 피하 및 경고막 투여를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 (미세바늘 포함) 주사기, 무바늘 주사기 및 주입 기술을 포함한다.

비경구 제제는 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는 pH 3 내지 9)를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 용도에서는 이들은 멸균 비수성 용액으로서, 또는 발열원이 없는 멸균수와 같은 적합한 비히클과 결합하여 사용되는 건조 형태로서 더 적합하게 제제화될 수 있다.

예를 들어, 동결건조에 의한 멸균 조건하에서의 비경구 제제의 제조는 당업자에게 주지된 표준 제약 기술을 사용하여 용이하게 완수될 수 있다.

비경구 용액의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용해도는, 용해도 증진제의 혼입과 같은 적절한 제제 기술을 사용하여 증가시킬 수 있다. 비경구 투여용 제제는 즉시 및/또는 변형 방출이 되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스형-, 제어-, 표적화 및 프로그래밍된 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 변형된 방출을 제공하는 주입 데포로서 투여하기 위해 고체, 반고체, 또는 틱소트로픽 액체로서 제제화될 수 있다. 상기 제제의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 폴리(dl-락트산-코글라이콜산)(PGLA) 미소구체를 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉, 피부에 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 이러한 목적에 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 더스팅 분말, 드레싱, 발포체, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로유화액을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 무기질 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있다 - 예를 들어, 문헌 [J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)] 참조.

국소 투여의 다른 수단은 전기천공법, 이온 도입법, 포노포레시스(phonophoresis), 소노포레시스(sonophoresis) 및 미소침 또는 침이 없는 (예를 들어 파우더젝트(Powderject)™, 바이오젝트(Bioject)™ 등) 주입법에 의한 전달을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해, 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말 형태로 (단독으로, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로 혼합물로서, 또는, 예를 들어, 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된, 혼합 성분 입자로서), 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않는, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 (바람직하게는 미세 연무를 생산하기 위해 전기유체역학을 이용하는 분무기), 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.

가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기, 또는 네뷸라이저는, 예를 들어 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성 성분의 분산, 가용화, 또는 방출 연장을 위한 적합한 대안적 작용제, 용매로서의 추진제(들), 및 임의적 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산, 또는 올리고락트산을 포함하는 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액을 함유한다.

건조 분말 또는 현탁액 제제로 사용하기 전에, 약물 제품은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기 (전형적으로 5 마이크로미터 미만)로 마이크로화된다. 이는 임의의 적절한 분쇄 방법, 예컨대 나선 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화, 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.

흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물의 분말 믹스, 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분, 및 성능 개질제, 예컨대 l-류신, 만니톨, 또는 스테아르산마그네슘을 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수 또는 일수화물 형태일 수 있으며, 바람직하게는 후자이다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 크실리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.

미세 연무를 생성시키기 위해 전기유체역학을 이용하는 분무기에서 사용하기 위한 적합한 용액 제제는 작동당 1 μg 내지 20 mg의 본 발명의 화합물을 함유할 수 있고, 작동 부피는 1 μl 내지 100 μl로 다양할 수 있다. 전형적인 제제는 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대안적 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 나트륨은 흡입 비내 투여가 의도되는 본 발명의 그러한 제제에 첨가될 수 있다.

건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브의 수단에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 1 μg 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물을 함유하는 계량된 용량 또는 "퍼프"를 투여하도록 배열된다. 전체 일일 용량은 전형적으로 1 μg 내지 200 mg의 범위일 것이고, 이는 단일 용량으로 또는, 보다 통상적으로 하루에 걸쳐 분할 용량으로서 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은, 예를 들어 좌약, 페사리, 살균제, 질내 고리 또는 또는 관장제의 형태로 직장내 또는 질내로 투여될 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌약 베이스이지만, 다양한 대체물이 적절한 경우 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한, 전형적으로 pH-조정된 등장성 멸균 염수 중의 미분된 현탁액 또는 용액의 점적약의 형태로, 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 안구 및 귀에 투여하기에 적당한 다른 제제는 연고, 생물 분해성 (예를 들어, 흡수성 겔 스펀지, 콜라겐) 및 비-생물 분해성 (예, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포 시스템, 예컨대 니오솜(niosome) 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교 결합된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스성 중합체, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검(gelan gum)이 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 함께 혼입될 수 있다. 상기 제제들은 또한 이온 도입법에 의해 전달될 수 있다.

본 발명의 화합물은, 상기 언급된 투여 방식 중 어느 하나에 사용하기 위한 그의 용해도, 용해 속도, 맛-차폐성, 생체이용률 및/또는 안정성을 향상시키기 위해, 시클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 중합체와 같은 가용성 고분자체와 조합될 수 있다.

예를 들어, 약물-시클로덱스트린 복합체는 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 일반적으로 유용한 것으로 밝혀져 있다. 포접 및 비-포접 복합체 둘 다가 사용될 수 있다. 약물과의 직접적인 복합체화의 대안으로서 시클로덱스트린이 보조 첨가제로서, 즉, 담체, 희석제, 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이 이들 목적으로 가장 흔히 사용되며, 그의 예는 국제특허출원 제WO 91/11172호, 제WO 94/02518호, 및 제WO 98/55148호에서 찾을 수 있다.

인간 환자에게 투여하기 위해, 본 발명의 화합물들의 총 일일 용량은, 물론 투여 방식 및 효능에 따라 전형적으로 1 mg 내지 10 g, 예컨대 10 mg 내지 1 g, 예를 들어 25 mg 내지 500 mg 범위이다. 예를 들어, 경구 투여는 50 mg 내지 100 mg의 총 일일 용량을 필요로 할 수 있다. 총 일일 용량을 단일 또는 분할 용량으로 투여할 수 있으며, 의사의 재량에 따라, 본원에서 제시된 전형적인 범위 밖에 있을 수도 있다. 이들 투여량은 약 60 kg 내지 70 kg의 체중을 가진 평균적인 인간 대상체를 기준으로 한다. 의사는 유아 및 노인과 같이 체중이 상기 범위 밖에 있는 대상체의 용량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.

상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 동물에서의 약리 활성, 즉 Na_V1.8 채널 조절을 나타내기 때문에 유용하다. 보다 특히, 본 발명의 화합물은 Na_V1.8 조절제가 지시되는 장애의 치료에 유용하다. 바람직하게는 동물은 포유동물, 보다 바람직하게는 인간이다.

본 발명의 추가 측면에서, 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.

본 발명의 추가 측면에서, Na_V1.8 조절제가 지시되는 장애의 치료를 위한 본 발명의 화합물이 제공된다.

본 발명의 추가 측면에서, Na_V1.8 조절제가 지시되는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.

본 발명의 추가 측면에서, 동물 (바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간)에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 Na_V1.8 조절제가 지시되는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.

Na_V1.8 조절제가 지시되는 장애는 통증, 특히 신경병증성, 침해수용성 및 염증성 통증을 포함한다.

생리학적 통증은 외부 환경으로부터 잠재적으로 유해한 자극의 위험을 경고하도록 계획된 중요한 보호기작이다. 상기 시스템은 제1 감각 뉴런의 특이적 설정을 통해 작동되며, 말초 유도 기작을 통한 유해 자극에 의해 활성화된다 (검토를 위해 문헌 [Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164] 참조). 이들 감각 섬유는 침해수용체로서 알려져 있으며, 느린 전도 속도를 갖는 특징적으로 작은 직경의 액손이다. 침해수용체는 유해 자극의 세기, 지속시간과 질, 및 그들의 척수에 대한 위치학적으로 구성된 돌출부에 의한 자극의 위치를 코딩한다. 침해수용체는 A-델타 섬유 (수초화됨) 및 C 섬유 (무수초화됨)를 두 주요 유형으로 하는 침해수용성 신경 섬유 상에서 발견된다. 침해수용체 입력에 의해 발생된 활성은 후각(dorsal horn)에서의 복잡한 과정 후에, 직접, 또는 뇌간 중계핵(brain stem relay nuclei)을 통해 복측 기저면 시상(ventrobasal thalamus)으로 이동된 후, 피질로 이동하여 여기서 통증의 감지가 발생한다.

통증은 일반적으로 급성 또는 만성으로 분류될 수 있다. 급성 통증은 갑작스럽게 시작하며 수명이 짧다 (보통 12주 미만). 이는 특정 상해와 같은 특정 원인과 연관되며 종종 강렬하고 심하다. 이는 외과 수술, 치과 치료, 또는 염좌 또는 접질림으로부터의 특정 상해 후에 발생할 수 있는 통증의 한 종류이다. 급성 통증은 일반적으로 임의의 지속적인 심리적 반응을 초래하지는 않는다. 반대로, 만성 통증은 장기간의 통증이며, 전형적으로 3개월 초과로 지속되며 현저한 심리적 및 정서적 문제를 초래한다. 만성 통증의 흔한 예는 신경병증성 통증 (예를 들어 통증이 있는 당뇨병성 신경병증, 포진후 신경통), 팔목터널 증후군, 요통, 두통, 암 통증, 관절통 및 만성 수술후 통증이 있다.

실질적인 손상이 질환 또는 외상을 통해 신체 조직에 발생하는 경우, 침해수용체 활성화의 특성은 변화되고 손상 부분 주위에 국소적으로 및 침해수용체가 종결되는 곳에서는 중심으로 말초 조직에서 감작이 발생한다. 이들 영향은 최고조의 통증 감각을 초래한다. 급성 통증에서, 이들 기작은, 회복 과정이 더 양호하게 일어날 수 있게 하는 보호 행동을 촉진하는데 유용할 수 있다. 통상의 기대는 일단 손상이 치유되면 민감도가 정상으로 회복된다는 것일 것이다. 그러나, 많은 만성 통증 상태에서, 과민감성은 치유 과정보다 훨씬 더 오래 지속되고 종종 신경계 손상으로 인한 것이다. 이러한 손상은 종종 부적응 및 비정상의 활성과 연관된 감각 신경 섬유에서의 비정상성을 야기한다 (문헌 [Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768]).

임상적 통증은 환자의 증상들 중에서 불편함과 비정상적 민감도가 특징인 경우에 존재한다. 환자들은 상당히 이종적인 경향이 있고 다양한 통증 증상이 존재할 수 있다. 이러한 증상은 하기: 1) 둔해지거나, 뜨겁거나, 찌르는 듯한 특발성 통증; 2) 유해 자극에 대한 과장된 통증 반응 (통각 과민증); 및 3) 정상적으로는 불쾌감을 주지 않는 자극에 의해 생성된 통증 (이질통 - 문헌 [Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44])을 포함한다. 다양한 형태의 급성 및 만성 통증으로 고생하는 환자들은 유사한 증상을 가질 수 있지만, 그 근본 기작이 상이할 수 있고, 따라서 상이한 치료 전략이 요구된다. 따라서 또한 통증은 침해수용성, 염증성 및 신경병증성 통증을 포함한, 상이한 병리생리학에 따라 수많은 상이한 아형으로 나누어질 수 있다.

침해수용성 통증은 손상을 야기하는 잠재성을 갖는 조직 손상에 의해 또는 강한 자극에 의해 유도된다. 통증 구심성 신경은 손상 부위에서 침해수용체에 의한 자극의 변환에 의해 활성화되며 그의 종결 수준에서 척수의 뉴런을 활성화시킨다. 그 다음 이는 척수관을 따라 이어져, 통증이 감지되는 뇌로 이동된다 (문헌 [Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44]). 침해수용체의 활성화는 두 유형의 구심성 신경 섬유를 활성화시킨다. 수초화 A-델타 섬유는 신속하게 전달하며 강렬하고 찌르는 듯한 통증 감각에 관여하며, 한편 무수초화 C 섬유는 더 느린 속도로 전달하고 둔하거나 아픈 통증을 전달한다. 중간 정도에서 심한 정도의 급성 침해수용성 통증은 중추 신경계 외상, 염좌/접질림, 화상, 심근경색증 및 급성 췌장염, 수술후 통증 (임의의 유형의 외과 수술 절차 후의 통증), 외상후 통증, 신산통, 암 통증 및 요통으로부터의 통증의 현저한 특징이다. 암 통증은 만성 통증, 예컨대 종양 관련 통증 (예를 들어, 뼈 통증, 두통, 안면 통증 또는 복강 통증) 또는 암 치료와 연관된 통증 (예를 들어 항암치료후 증후군, 만성 수술후 통증 증후군 또는 방사선 치료 후 증후군)일 수 있다. 또한 암 통증은 화학 요법, 면역 요법, 호르몬 요법 또는 방사선 요법에 반응하여 발생될 수 있다. 요통은 추간판 탈출증 또는 파열증 또는 요추간 관절, 천장골 관절, 부척수근 또는 후종인대의 비정상성에 기인할 수 있다. 요통은 자연적으로 치유되나, 일부 환자에 있어서는 12주 이상 지속되는 경우, 특히 악화될 수 있는 만성 질환이 된다.

신경병증성 통증은 신경계에서 있어서 1차적 병변 또는 기능 장애에 의해 개시되거나 야기되는 통증으로서 현재 정의되고 있다. 신경 손상은 외상 및 질환에 의해 야기될 수 있고 따라서, 용어 '신경병증성 통증'은, 다양한 병인을 갖는 많은 장애를 포함한다. 이들 용어는, 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 포진후 신경통, 3차 신경통, 요통, 암 신경병증, HIV 신경병증, 환상지 통증, 팔목터널 증후군, 중추성 뇌졸중후 통증, 및 만성 알콜 중독, 갑상선 기능저하증, 요독증, 다발성 경화증, 척수 손상, 파킨슨병, 간질 및 비타민 결핍증과 연관된 통증을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 신경병증성 통증은 보호 역할을 하지지 않기 때문에 병적통증이다. 이는 종종 원래 원인이 사라진 후에도 그대로 존재하고, 통상적으로 수년간 지속되어, 환자의 삶의 질을 상당히 저하시킨다 (문헌 [Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964]). 신경병증성 통증의 증상은 동일 질환을 갖는 환자들 사이에서도 종종 이종적이기 때문에 치료하기가 곤란하다 (문헌 [Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147]; [Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964]). 이들은 연속적일 수 있는 자발통, 및 발작성 또는 비정상적으로 발생된 통증, 예컨대 통각 과민증 (유해 자극에 증가된 민감도) 및 이질통 (정상적으로 불쾌감이 없는 자극에 대한 민감도)을 포함한다.

염증 과정은, 조직 손상 또는 외래 물질의 존재에 반응하여 활성화되는 일련의 복합적인 생화학적이고 세포성 절차로서, 이는 부기 및 통증을 초래한다 (문헌 [Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56]). 관절염 통증은 가장 흔한 염증성 통증이다. 류마티스 질환은 개발도상국에서 가장 흔한 만성 염증성 병태이며 류마티스 관절염은 장애(disability)의 흔한 원인이다. 류마티스 관절염의 정확한 병인은 알려지지 않았으나, 현재의 가설은 유전적 및 미생물학적 요인 둘 다가 중요할 수 있다는 것을 시사하고 있다 (문헌 [Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407]). 거의 1천 6백만의 미국인이 전조적 골관절염 (OA) 또는 퇴행성 관절 질환을 갖고 있는 것으로 추정 (이들 대부분은 60세 초과)되어 있으며, 이는 인구집단의 나이가 증가함에 따라 4천만 명으로 증가되어, 심각한 규모의 공중의 건강 문제가 될 것으로 예상된다 (문헌 [Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686]; [McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395]). 골관절염을 가진 대부분의 환자들은 연관된 통증 때문에 의학적 치료를 구하고 있다. 관절염은 정신사회학적 및 신체적 기능에 상당한 영향을 주기 때문에 노후의 삶에 있어서 장애의 주 원인으로 알려져 있다. 강직성 척추염도 척추골 및 천장골 관절의 관절염을 일으키는 류마티스 질환이다. 이는 살아가는 동안 발생하는 요통의 간헐성 병변으로부터 척추골, 말초 관절 및 기타 신체 기관을 공격하는 심각한 만성 질환에 이르기까지 다양하다.

또 다른 유형의 염증성 통증은 염증성 장 질환 (IBD)과 연관된 통증을 포함하는 내장통이 있다. 내장통은 복강의 기관들을 포함하는 내장과 연관된 통증이다. 이들 기관은 성기, 비장 및 소화기관의 일부를 포함한다. 내장과 연관된 통증은 소화성 내장통 및 비소화성 내장통으로 나뉠 수 있다. 통증을 유발하는 흔하게 볼 수 있는 위장관 (GI) 장애는 기능적 장 장애 (FBD) 및 염증성 장 질환 (IBD)을 포함한다. 이들 GI 장애는 현재 단지 완화하게 조절되는 다양한 범위의 질환 상태를 포함하는데, 이는 FBD의 측면에서는, 위-식도 역류, 소화불량, 과민성 장 증후군 (IBS) 및 기능성 복통 증후군 (FAPS)을 포함하며, IBD의 측면에서는, 크론병, 회장염 및 궤양성 대장염을 포함하며, 이들 모두는 규칙적으로 내장통을 초래한다. 다른 유형의 내장통은 월경 불순, 방광염 및 췌장염과 연관된 통증 및 골반통을 포함한다.

일부 유형의 통증은 다중적 병인을 갖고 따라서, 예를 들어 요통 및 암 통증이 침해수용성 및 신경병증성 요소를 둘 다 갖는 것과 같이, 하나 초과의 영역으로 분류될 수 있음을 주지해야 한다.

기타 유형의 통증은 하기를 포함한다:

· 근육통, 섬유근육통, 척추염, 혈청검사 음성 (비류마티스) 관절병증, 비관절성 류마티즘, 디스트로핀 결손형 근이양증, 글리코겐증, 다발성근염 및 화농성근염을 포함한 근골격 장애로부터 기인하는 통증;

· 협심증, 심근경색증, 승모판 협착증, 심낭염, 레이노드 현상, 경화부종 및 골격근 허혈증에 의해 야기되는 통증을 포함한 심장 및 혈관 통증;

· 두통, 예컨대 편두통 (전조가 있는 편두통 및 전조가 없는 편두통 포함), 군발성 두통, 긴장성 두통, 혼합형 두통 및 혈관 장애와 연관된 두통;

· 지단홍통증; 및

· 치통, 이통, 구강 작열감 증후군 및 측두하악 근막 통증을 포함한 구강안면 통증.

Na_V1.8 채널 조절제는, 특히 통증의 치료에 있어서, 또 다른 약리학상 활성인 화합물, 또는 둘 이상의 다른 약리학상 활성인 화합물과 유용하게 조합될 수 있다. 상기 조합은, 환자 약제복용준수, 투여의 용이성 및 상승 활성을 포함한 상당한 이점의 가능성을 제공한다.

하기 조합에서 본 발명의 화합물은 다른 치료제 또는 치료제들과 조합하여, 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다:

상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 Na_V1.8 채널 조절제, 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 하기로부터 선택된 1종 이상의 작용제와 조합하여 투여될 수 있다:

· 대안적 Na_V1.8 조절제 (예를 들어 WO 2008/135826에 개시된 바와 같음, 보다 특히 N-[6-아미노-5-(2-클로로-5-메톡시페닐)피리딘-2-일]-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드);

· 대안적 나트륨 채널 조절제, 예컨대 Na_V1.3 조절제 (예를 들어 WO2008/118758에 개시된 바와 같음); 또는 Na_V1.7 채널 조절제 (예를 들어 WO 2009/012242에 개시된 바와 같음);

· 신경 성장 인자 신호전달의 억제제, 예컨대: NGF에 결합하고 NGF 생물학적 활성 및/또는 NGF 신호전달에 의해 매개된 하향 경로(들)를 억제하는 작용제 (예를 들어 타네주맙), TrkA 길항제 또는 p75 길항제;

· 엔도카나비노이드의 수준을 증가시키는 화합물, 예컨대 지방산 아미드 히드롤라제 억제 (FAAH) 활성을 갖는 화합물, 특히 WO 2008/047229에 개시된 것들 (예를 들어 N-피리다진-3-일-4-(3-{[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]옥시}벤질리덴)피페리덴-1-카르복사미드);

· 오피오이드 진통제, 예를 들어 모르핀, 헤로인, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 레발로르판, 메타돈, 메페리딘, 펜타닐(fentanyl), 코카인, 코데인, 디히드로코데인, 옥시코돈, 히드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르판올, 날부핀 또는 펜타조신;

· 비스테로이드계 항염증성 약물 (NSAID), 예컨대 아스피린, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니잘, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메크로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 술파살라진, 술린닥, 톨메틴 또는 조메피락;

· 바르비투레이트 진정제, 예를 들어 아모바비탈, 아프로바비탈, 부타바비탈, 부타비탈, 메포바비탈, 메타비탈, 메토헥시탈, 펜토바비탈, 페노바티탈, 세코바비탈, 탈부탈, 테아밀랄 또는 티오펜탈;

· 진정 작용을 갖는 벤조디아제핀, 예를 들어 클로르디아제폭사이드, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트리아졸람;

· 진정 작용을 갖는 H₁ 길항제, 예를 들어 디펜히드라민, 피릴아민, 프로메타진, 클로르페니르아민 또는 클로르시클리진;

· 진정제, 예컨대 글루테트이미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론 또는 다이클로르알페나존;

· 근골격 이완제, 예컨대 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 시클로벤즈아프린, 메토카바몰 또는 오르프레나딘;

· NMDA 수용체 길항제, 예를 들어 덱스트로메토르판: ((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난) 또는 그의 대사산물인 덱스트로판 ((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린퀴닌, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카복실산, 부디핀, EN-3231 (몰피덱스(MorphiDex)^®, 모르핀과 덱스트로메토르판의 조합 제제), 토피라메이트, 네라멕산 또는 페르진포텔 (NR2B 길항제, 예를 들어 이펜프로딜, 트락소프로딜 또는 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리딜]-1-히드록시에틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논 포함);

· 알파-아드레날린 작용제, 예를 들어 독사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메타토미딘, 모다피닐, 또는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄-술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린;

· 트리시클릭 항우울제, 예를 들어 데시프라민, 이미프라민, 아미트립틸린 또는 노르트립틸린;

· 진경제, 예를 들어 카르바마제핀, 라모트리긴, 토피라트메이트 또는 발프로에이트;

· 타키키닌 (NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예를 들어 (αR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘-6,13-디온 (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]-메틸]-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘 (2S,3S);

· 무스카린 길항제, 예를 들어 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 트롭슘 클로라이드, 다리페낙신, 솔리페낙신, 테미베린 및 이프라트로퓸;

· COX-2 선택적 억제제, 예를 들어 셀레콕십, 로페콕십, 파레콕십, 발데콕십, 데라콕십, 에토리콕십, 또는 루미라콕십;

· 코울-타르 진통제, 특히 파라세타몰;

· 신경이완제, 예컨대 드로페리돌, 클로르프로마진, 할로페리돌, 페르페나진, 티오리다진, 메소리다진, 트리플루오페라진, 플루페나진, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 쿠에티아핀, 세르틴돌, 아리피프라졸, 소네피프라졸, 블로난세린, 일로페리돈, 페로스피론, 라클로프리드, 조테핀, 비펩루녹스, 아세나핀, 루라시돈, 아미술프리드, 발라페리돈, 팔린도레, 에플리반세린, 오사네탄트, 리모나반트, 메클리네르탄트, 미락시온(Miraxion)^® 또는 사리조탄;

· 바닐로이드 수용체 효능제 (예를 들어 레신페라톡신) 또는 길항제 (예를 들어 카프사제핀);

· 베타-아드레날린 작용제, 예컨대 프로프라놀롤;

· 국소 마취제, 예컨대 멕실레틴;

· 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손;

· 5-HT 수용체 효능제 또는 길항제, 특히 5-HT_1B _/1D 효능제, 예컨대 엘레트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄 또는 리자트립탄;

· 5-HT_2A 수용체 길항제, 예컨대 R(+)-알파-(2,3-디메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피페리딘메탄올 (MDL-100907);

· 5-HT₃ 길항제, 예컨대 온단세트론

· 콜린성 (니코틴성) 진통제, 예컨대 이스프로니클린 (TC-1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민 (RJR-2403), (R)-5-(2-아제티디닐메톡시)-2-클로로피리딘 (ABT-594) 또는 니코틴;

· 트라마돌(Tramadol)^®;

· PDEV 억제제, 예컨대 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐-술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]-피리도[3,4-b]인돌-1,4-다이온 (IC-351 또는 타달라필), 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온(바르데나필), 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카르복스아미드, 3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠술폰아미드;

· 알파-2-델타 리간드, 예컨대 가바펜틴, 프레가발린, 3-메틸가바펜틴, (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린, (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)-프롤린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-헵탄산 및 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-옥탄산;

· 대사성 글루타메이트 아형 1 수용체 (mGluR1) 길항제;

· 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 세르트랄린, 세르트랄린 대사산물 데메틸세르트랄린, 플루옥세틴, 노르플루옥세틴 (플루옥세틴 데스메틸 대사산물), 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사산물 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민 및 트라조돈;

· 노르아드레날린 (노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예컨대 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페졸라민, 토목세틴, 미안세린, 부프로프리온, 부프로프리온 대사산물 히드록시부프로프리온, 노미펜신 및 빌록사진 (Vivalan)^®, 특히 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 레복세틴, 특히 (S,S)-레복세틴;

· 이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 벤라팍신, 벤라팍신 대사산물 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사산물 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴, 밀나시프란 및 이미프라민;

· 유도성 산화질소 신타제 (iNOS) 억제제, 예컨대 S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)-아미노]에틸]-4,4-디옥소-L-시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)-부틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카르보니트릴; 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸부탄올, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-5-클로로벤조니트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카르복스아미딘, 또는 구아니디노에틸디술피드;

· 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질;

· 프로스타글란딘 E₂ 아형 4 (EP4) 길항제, 예컨대 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)-카르보닐]-4-메틸벤젠술폰아미드 또는 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;

· 마이크로솜 프로스타글란딘 E 신타제 유형 1 (m-PGES-1) 억제제;

· 류코트리엔 B4 길항제; 예컨대 1-(3-비페닐-4-일메틸-4-히드록시-크로만-7-일)-시클로펜탄카르복실산 (CP-105696), 5-[2-(2-카르복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E-헥세닐]옥시페녹시]-발레르산 (ONO-4057) 또는 DPC-11870,

· 5-리폭시게나제 억제제, 예컨대 질류톤, 6-[(3-플루오로-5-[4-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-1-메틸-2-퀴놀론 (ZD-2138), 또는 2,3,5-트리메틸-6-(3-피리딜메틸), 1,4-벤조퀴논 (CV-6504).

또한 본 발명의 화합물의 대사율을 둔화시키고, 그로 인해 환자에서 노출을 증가시키는, 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 본 발명의 화합물의 조합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 방식으로의 노출의 증가는 증진(boosting)으로서 공지되어 있다. 이는 본 발명의 화합물의 효능을 증가시키거나 증강되지 않은 용량과 동일한 효능을 달성하는데 필요한 용량을 감소시키는 이점을 갖는다. 본 발명의 화합물의 대사는 P450 (CYP450) 효소, 특히 CYP 3A4에 의해 수행되는 산화 과정 및 UDP 글루쿠로노실 트랜스퍼라제 및 술페이트화 효소에 의한 공액을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물에 대해 환자의 노출을 증가시키는데 사용될 수 있는 작용제 중에는 시토크롬 P450 (CYP450) 효소의 1종 이상의 이소폼의 억제제로서 작용할 수 있는 것들이 있다. 이롭게 억제될 수 있는 CYP450의 이소폼은, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP3A4를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. CYP 3A4를 억제하는데 사용될 수 있는 적합한 작용제는 리토나비어, 사퀴나비어, 케토코나졸, N-(3,4-디플루오로벤질)-N-메틸-2-{[(4-메톡시피리딘-3-일)아미노]술포닐}벤즈아미드 및 N-(1-(2-(5-(4-플루오로벤질)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)아세틸)피페리딘-4-일)메탄술폰아미드를 포함한다.

본 발명의 범주 내에 2종 이상의 제약 조성물 (그 중 적어도 1종은 본 발명의 화합물을 함유함)이 상기 조성물의 동시투여에 적합한 키트의 형태로 편리하게 조합될 수 있는 것은 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 본 발명의 키트는 2종 이상의 개별적인 제약 조성물 (그 중 적어도 1종은 본 발명의 화합물을 함유함), 및 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷(foil packet)을 포함한다. 상기 키트의 예는 정제, 캡슐 등을 포장하는데 사용된 유사한 블리스터 팩이다. 본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예컨대 경구 및 비경구 투여 형태를 투여하거나, 개별적인 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하거나, 개별적인 조성물을 서로에 대하여 적정하기에 특히 적합하다. 약제복용준수를 돕기 위해, 키트는 전형적으로 투여용 지침서를 포함하고, 소위 기억 보조물과 함께 제공될 수 있다.

또 다른 측면에서 본 발명은 Na_V1.8 조절제가 지시되는 장애의 치료에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 본 발명의 조성물을 1종 이상의 추가의 치료 활성제와 함께 포함하는 제약 생성물 (예컨대 키트의 형태로)을 제공한다.

치료에 대한 본원에서의 모든 언급은 치유적, 완화적 및 예방적 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

상세한 설명에서 후술하는 비-제한적 실시예 및 제조예, 및 상기 언급된 반응식에서, 하기 약어, 정의 및 분석 절차가 언급될 수 있다:

AcOH는 아세트산이고;

Cs₂CO₃는 탄산세슘이고;

Cu(acac)₂는 구리(II) 아세틸아세톤이고;

CuI는 아이오딘화구리(I)이고;

Cu(OAc)₂는 아세트산구리(II)이고;

DAD는 다이오드 어레이 검출기이고;

DCM은 디클로로메탄; 메틸렌 클로라이드이고;

DIPEA는 N-에틸디이소프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민이고;

DMAP는 4-디메틸아미노피리딘이고;

DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고;

DMSO는 디메틸 술폭시드이고;

EDCI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드이고;

EDTA는 에틸렌디아민테트라아세트산이고;

ELSD는 증발 광 산란 검출이고;

Et₂O는 디에틸 에테르이고;

EtOAc는 에틸 아세테이트이고;

EtOH은 에탄올이고;

HCl은 염산이고;

IPA는 이소프로판올이고;

Ir₂(OMe)₂COD₂는 비스(1,5-시클로옥타디엔)디-μ-메톡시디이리듐 (I)이고;

K₂CO₃는 탄산칼륨이고;

KHSO₄는 황산수소칼륨이고;

KOAc는 아세트산칼륨이고;

KOH는 수산화칼륨이고;

K₃PO₄는 삼염기성 인산칼륨이고;

LCMS는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법 (R_t = 체류 시간)이고;

LiOH는 수산화리튬이고;

MeOH는 메탄올이고;

MgSO₄는 황산마그네슘이고;

NaH는 수소화나트륨이고;

NaHCO₃는 탄산수소나트륨이고;

Na₂CO₃는 탄산나트륨이고;

NaHSO₃는 중아황산나트륨이고;

NaHSO₄는 황산수소나트륨이고;

NaOH는 수산화나트륨이고;

Na₂SO₄는 황산나트륨이고;

NH₄Cl는 염화암모늄이고;

NMP는 N-메틸-2-피롤리돈이고;

Pd/C는 탄소상 팔라듐이고;

Pd(PPh₃)₄는 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)이고;

Pd(dppf)₂Cl₂는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물이고;

THF는 테트라히드로푸란이고;

THP는 테트라히드로피란이고;

TLC는 박층 크로마토그래피이고;

WSCDI는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드이다.

본 발명은 하기 대표적인 실시예에 의해 예시된다.

¹H 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 모든 경우에서 제시된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 이동(δ)은 주요 피크를 나타내기 위해 통상의 약어를 사용하여 테트라메틸실란으로부터 아래쪽으로의 ppm 단위로 제시된다: 예를 들어 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓음. 질량 스펙트럼 (MS)은 전기분무 이온화 (ESI) 또는 대기압 화학 이온화 (APCI)를 사용하여 기록되었다. 통상의 용매에 대해 하기 약어가 사용되었다: CDCl₃, 듀테로클로로포름; DMSO-d₆, 듀테로디메틸술폭시드; CD₃OD, 듀테로메탄올; THF, 테트라히드로푸란. LCMS는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법 (R_t = 체류 시간)을 나타낸다. 용매의 비가 주어지는 경우, 상기 비는 부피 기준이다.

실시예 및 제조예의 특정 화합물은 자동화 정제용 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 정제하였다. 역상 HPLC 조건은 프랙션링스(FractionLynx) 시스템 상에서였다. 샘플을 1 mL의 DMSO에 용해시켜 제시하였다. 화합물의 성질 및 예비 분석 결과에 따라, 주위 온도에서 산성 조건 ('A-HPLC') 또는 염기성 조건 ('B-HPLC') 하에 정제를 수행하였다. 산성 시행(run)은 선파이어 프렙(Sunfire Prep) C18 OBD 칼럼 (19 x 100 mm, 5 μm) 상에서 수행하였으며, 염기성 시행은 엑스테라 프렙(Xterra Prep) MS C18 (19 x 100 mm, 5 μm) 상에서 수행하였으며, 이들 둘 다 워터스(Waters)로부터 입수가능하다. 이동상 A: 물 + 0.1% 개질제 (v/v) 및 B: 아세토니트릴 + 0.1% 개질제 (v/v)로 18 mL/분의 유량을 사용하였다. 산성 시행의 경우 개질제는 포름산이었며, 염기성 시행의 경우 개질제는 디에틸아민이었다. 워터스 2525 이성분 LC 펌프는 이동상에 1분 동안 5% B의 조성을 공급하고, 이어서 5%로부터 98% B로 6분에 걸쳐 시행한 후, 98% B에서 2분 동안 유지하였다.

225 nm로 설정된 워터스 2487 이중 파장 흡광 검출기, 이어서 연속하여 폴리머 랩스(Polymer Labs) PL-ELS 2100 검출기 및 워터스 ZQ 2000 4 웨이(way) MUX 질량 분광계를 동시에 사용하여 검출을 완수하였다. PL 2100 ELSD는 1.6 L/분의 질소 공급으로 30℃로 설정되었다. 워터스 ZQ MS는 하기 파라미터로 조정되었다:

ES+ 콘(Cone) 전압: 30 v 모세관(Capillary): 3.20 kv

ES- 콘 전압: -30 v 모세관: -3.00 kv

탈용매화 기체: 600 L/hr

공급원 온도: 120℃

스캔 범위: 150 내지 900 Da

분획 수집은 MS 및 ELSD에 의해 촉발되었다.

품질 관리 (QC) 분석은 LCMS 방법을 사용하여 수행하였다. 산성 시행은 선파이어(Sunfire) C18 (4.6 x 50 mm, 5 μm) 상에서 수행하였고, 염기성 시행은 엑스테라 C18 (4.6 x 50 mm, 5 μm) 상에서 실시하였으며, 이들 둘 다 워터스로부터 입수가능하다. 이동상 A: 물 + 0.1% 개질제 (v/v) 및 B: 아세토니트릴 + 0.1% 개질제 (v/v)로 1.5 mL/분의 유량을 사용하였다. 산성 시행의 경우 개질제는 포름산이었으며, 염기성 시행의 경우 개질제는 암모니아이었다. 워터스 1525 이성분 LC 펌프는 5%로부터 98% B로 3분에 걸쳐 구배 용리를 시행한 후, 98% B에서 1분 동안 유지하였다. 225 nm로 설정된 워터스 MUX UV 2488 검출기, 이어서 연속하여 폴리머 랩스 PL-ELS 2100 검출기 및 워터스 ZQ 2000 4 웨이 MUX 질량 분광계를 동시에 사용하여 검출을 완수하였다. PL 2100 ELSD는 1.6 L/분의 질소 공급으로 30℃로 설정되었다. 워터스 ZQ MS는 하기 파라미터로 조정되었다:

ES+ 콘 전압: 30 v 모세관: 3.30 kv

ES- 콘 전압: -30 v 모세관: -2.50 kv

탈용매화 기체: 800 L/hr

공급원 온도: 150℃

스캔 범위: 160 내지 900 Da

오토(Auto)-HPLC (바로 기재된 바와 같이 A-HPLC 또는 B-HPLC 조건하에)에 의해 수행하지 않는 경우는, LCMS 조건은 하기 제시된 조건 중 하나에 따라서 시행하였다 (여기서 용매의 비가 주어지는 경우, 상기 비는 부피 기준이다):

6분 LC - MS 구배 및 기기 조건

산 시행: A: 물 중 0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 칼럼: 5 마이크로미터 입자 크기를 갖는 C₁₈ 상 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) 50 x 4.6 mm. 구배: 3분에 걸쳐 95 내지 5% A, 1분 유지, 1 ml/분. UV: 210 nm 내지 450 nm DAD. 온도: 50℃

2분 LC - MS 구배 및 기기 조건

산 시행: A: 물 중 0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 칼럼: 3 마이크로미터 입자 크기를 갖는 C₁₈ 상 포르티스 페이스(Fortis Pace) 20 x 2.1 mm. 구배: 1.8분에 걸쳐 70 내지 2% A, 0.2분 유지, 1.8 ml/분. UV: 210 nm 내지 450 nm DAD. 온도: 75℃

C18 30분 방법 LC - MS 구배 및 기기 조건

A: H₂O 중 0.1% 포름산 B: MeCN 중 0.1% 포름산 칼럼: 5 마이크로 입자 크기를 갖는 페노메넥스 C18 상 제미니 150 x 4.6 mm 구배: 18분에 걸쳐 98 내지 2% A, 2분 유지, 1 ml/분. UV: 210 nm 내지 450 nm DAD. 온도: 50℃.

페닐 헥실 30분 방법 LC - MS 구배 및 기기 조건

A: H₂O 중 10 mM 아세트산암모늄: 메탄올 중 10 mM 아세트산암모늄 칼럼: 5 마이크로 입자 크기를 갖는 페노메넥스 페닐 헥실 150 x 4.6 mm 구배: 18분에 걸쳐 98 내지 2% A, 2분 유지, 1 ml/분. UV: 210 nm 내지 450 nm DAD. 온도: 50℃

달리 기재되지 않는 한, HPLC 분석 조건은 하기에 제시된 조건에 따라 시행되었다:

울트라 산( Ultra acid ) 방법 HPLC 구배 및 기기 조건

울트라 산 방법을 사용하여 HPLC 분석을 수행하였다. 50℃의 칼럼 온도에서 조르박스(Zorbax) SB-C₁₈ (3.0 x 50 mm, 1.8 μm) (크로포드 사이언티픽(Crawford scientific)에 의해 공급됨). 이동상 A: 물 + 0.05% TFA (v/v) 및 B: 아세토니트릴로 1.2 mL/분의 유량을 사용하였다. 애질런트(Agilent) 1100 LC 펌프는 5%로부터 100% B로 3.5분에 걸쳐 구배 용리를 시행한 후, 100% B에서 1분 동안 유지하였다.

실시예 1

3-({4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일} 메틸 ) 테트라히드로 -2H-피란-3-아민

방법 A

아세트산 (1 mL) 중 벤질 [3-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일]카르바메이트 (제조예 1, 0.120 g, 0.253 mmol)에 아세트산 중 HBr의 용액 (48%, 2 mL)을 첨가하고 반응물을 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후에 진공 농축하였다. 잔류물을 시클로헥산으로 공비혼합하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올에 이어서 메탄올 중 7M 암모니아로 용리시키는 이소루트(Isolute)™ SCX 이온 교환 칼럼에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 정제용 HPLC 조건 (B-HPLC)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 2

3-{[4-(4- 클로로 -3- 메틸페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일] 메틸 } 옥세탄 -3-아민

방법 B

벤질 (3-{[4-(4-클로로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}옥세탄-3-일)카르바메이트 (제조예 3, 0.150 g, 0.364 mmol)를 메탄올 (5 mL)에 용해시키고 1 mL/분의 유량 및 1 Bar의 압력에서 테일즈 나노테크놀로지 인크(Thales Nanotechnology Inc)^® HC2 수소화반응기를 사용하여 테일즈 나노테크놀로지 인크^®에 의해 공급된 탄소상 20% Pd(OH)₂ 카트카르트(CATCART)™ (30 mm)를 통해 50℃에서 수소화시켰다. 반응물을 진공 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC 조건 (A-HPLC)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

하기 실시예 3 내지 6을 상기 실시예 1 및 2에 대해 기재된 바와 같은 방법 A 및 B와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 달리 기재되지 않는 한, 제조 세부 사항은 언급된 방법에 대해 기재된 바와 같다.

실시예 3

3-({4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일} 메틸 )테트라히드로푸란-3-아민

벤질 [3-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)테트라히드로푸란-3-일]카르바메이트 (제조예 2, 0.132 g, 0.286 mmol)를 사용하여 방법 A에 의해 제조하지만 이소루트™ SCX 이온 교환 칼럼을 통한 초기 정제의 필요 없이 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 4

3-({4-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일} 메틸 ) 옥세탄 -3-아민

벤질 [3-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-메틸)옥세탄-3-일]카르바메이트 (제조예 5, 0.135 g, 0.310 mmol)를 사용하여 방법 B에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 5

3-({4-[4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일} 메틸 ) 옥세탄 -3-아민

벤질 [3-({4-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)옥세탄-3-일]카르바메이트 (제조예 6, 0.133 g, 0.310 mmol)를 사용하여 방법 B에 의해 제조하였다. 정제용 HPLC 조건 (B-HPLC)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 6

3-({4-[4-( 펜타플루오로 -λ ⁶ - 술파닐 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일} 메틸 ) 옥세탄 -3-아민

벤질 [3-({4-[4-(펜타플루오로-λ⁶-술파닐)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)옥세탄-3-일]카르바메이트 (제조예 7, 0.100 g, 0.204 mmol)를 사용하여 방법 B에 의해 제조하였다. 정제용 HPLC 조건 (B-HPLC)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 7

4-({4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일} 메틸 ) 테트라히드로 -2H-피란-4-아민

tert-부틸 [4-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일]카르바메이트 (제조예 4, 0.166 g, 0.376 mmol)에 1,4-디옥산 (3 mL) 중 4 M 염화수소를 첨가하고 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후에 진공 농축하였다. 잔류물을 정제용 HPLC 조건 (A-HPLC)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 8

3-({4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일} 메틸 ) 옥세탄 -3-아민

벤질 [3-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)옥세탄-3-일]-카르바메이트 (제조예 11, 311 g, 695 mmol)를 메탄올 (3.2 L)에 용해시켰다. 탄소상 5% 팔라듐 E105 R/W (에보니크(EVONIK)) (22 g, 7wt%)를 첨가하고 반응물을 18시간 동안 40℃, 100 psi에서 수소화시켰다. 수소 취입을 모니터링하고 반응이 4시간 후에 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 아르보셀(Arbocel)^ⓒ상에서 여과하였다. 여과 케이크를 메탄올 (2 x 1 L)로 세척하고 여액을 진공 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (1 L)에 용해시키고 탄소 태블렛을 통해 여과하여 미량의 팔라듐을 제거하였다. 용액을 50℃로 가온하고 헵탄 (1 L)을 첨가하였다. 용액을 서서히 냉각하고 그 결과 40℃에서 결정화가 관찰되었다. 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 에틸 아세테이트:헵탄 (1:1, 250 mL)으로 세척하였다. 고체를 18시간 동안 40℃에서 진공 건조시켜 표제 화합물을 결정질 고체로서 수득하였다.

실시예 9

3-(1-{4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일}에틸) 옥세탄 -3-아민

0℃에서 메탄올 (4 mL) 중 2-메틸-N-[3-(1-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}에틸)옥세탄-3-일]프로판-2-술핀아미드 (제조예 9, 0.320 g, 0.74 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (4 mL) 중 4M 염화수소를 첨가하고 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 고체 탄산수소나트륨, 이어서 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.243 g, 91% 수율)을 수득하였다.

실시예 10 & 11

3-[(1S)-1-{4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일}에틸] 옥세탄 -3-아민

및

3-[(1R)-1-{4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일}에틸] 옥세탄 -3-아민

라세미 3-(1-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}에틸)옥세탄-3-아민 (실시예 9, 0.243 g, 0.743 mmol)을 에탄올 (1 mL)에 용해시켰다. 거울상이성질체를 다이셀 케미칼 인더스트리즈(Daicel Chemical Industries)에 의해 공급된 키랄팩(Chiralpak) AD-H 칼럼 (250*, 20 mm i.d) 상에서 주위 온도에서 염기성 조건하에 키랄 정제용 HPLC에 의해 분리하였다. 이동상 A: 헵탄 및 B: IPA + 0.1% 디에틸아민 (v/v)으로 18 mL/분의 유량을 사용하였다. 2개의 애질런트 1200 프렙 펌프는 이동상에 20% B의 조성을 공급하였다. 시행 시간은 0.1 mL 주입 부피당 10분이었다.

220 nm로 설정된 애질런트 1200 다중 파장 UV 흡광도 검출기를 사용하여 검출을 완수하였다.

실시예 12

3-(1-{4-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일}에틸) 옥세탄 -3-아민

벤질 [3-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}에틸)옥세탄-3-일]카르바메이트 (제조예 8, 0.95 g, 2.13 mmol)를 메탄올 (20 mL)에 용해시키고 실온 및 100 psi에서 수소화시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 아르보셀^ⓒ상에서 여과하고 생성된 여액을 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체 (0.42 g, 63%)로서 수득하였다.

실시예 13 & 14

3-[(1S)-1-{4-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일}에틸] 옥세탄 -3-아민

및

3-[(1R)-1-{4-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일}에틸] 옥세탄 -3-아민

라세미 3-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}에틸)옥세탄-3-아민 (실시예 12, 0.410 g, 1.32 mmol)을 에탄올 (8.2 mL)에 용해시켰다. 거울상이성질체를 다이셀 케미칼 인더스트리즈에 의해 공급된 키랄팩 AD-H 칼럼 (250*, 21.2 mm i.d) 상에서 주위 온도에서 염기성 조건하에 키랄 정제용 HPLC에 의해 분리하였다. 애질런트 1200 프렙 펌프에 의해 공급된 70% 헵탄 + 30% IPA + 0.3% 디에틸아민 (v/v)의 이동상으로 18 mL/분의 유량을 사용하였다. 시행당 1 mL의 주입 부피를 사용하였다.

220 nm 및 254 nm로 설정된 애질런트 1200 다중 파장 UV 흡광도 검출기를 사용하여 검출을 완수하였다.

실시예 15

3-(1-{4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일}프로필) 옥세탄 -3-아민

0℃에서 메탄올 (5 mL) 중 2-메틸-N-[3-(1-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}-프로필)옥세탄-3-일]프로판-2-술핀아미드 (제조예 10, 0.450 g, 1.01 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 (1 mL) 중 4 M 염화수소를 첨가하고 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 고체 탄산수소나트륨에 이어서 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.154 g, 45% 수율)을 수득하였다.

실시예 16 & 17

3-((1S)-1-{4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일}프로필) 옥세탄 -3-아민

및

3-((1R)-1-{4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일}프로필) 옥세탄 -3-아민

라세미 3-(1-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}프로필)옥세탄-3-아민 (실시예 15, 0.145 g, 1.01 mmol)을 70% 헵탄과 30% IPA (3 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 거울상이성질체를 다이셀 케미칼 인더스트리즈에 의해 공급된 키랄팩 AD-H 칼럼 (250*, 20 mm i.d) 상에서 주위 온도에서 염기성 조건하에 키랄 정제용 HPLC에 의해 분리하였다. 20분 시행 시간에 걸쳐 워터스 515 HPLC 프렙 펌프에 의해 전달된 90% 헵탄 + 10% IPA + 0.1% 디에틸아민 (v/v)의 이동상으로 1 mL/분의 유량을 사용하였다. 애질런트 119 UV 흡광도 검출기 (UV), 이어서 연속하여 폴리머 랩스 PL-ELS 2100 검출기 (ELSD) 및 워터스 ZQ 마이크로매스(micromass) 질량 분광계 (MS)를 사용하여 검출을 완수하였다.

다이셀 케미칼 인더스트리즈에 의해 공급된 키랄팩 AD-H 칼럼 (250*, 10 mm i.d) 상에서 주위 온도에서 염기성 조건하에 QC 분석을 수행하였다. 10분 시행 시간에 걸쳐 80% 헵탄 + 20% IPA + 0.2% 디에틸아민 (v/v)의 이동상으로 1 mL/분의 유량을 사용하였다. 애질런트 100 검출기 (DAD), 이어서 연속하여 폴리머 랩스 PL-ELS 2100 검출기 (ELSD) 및 워터스 ZQ 마이크로매스 질량 분광계 (MS)를 사용하여 검출을 완수하였다.

제조예 1

벤질 [3-({4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일} 메틸 ) 테트라히드로 -2H-피란-3-일] 카르바메이트

방법 C

아세트산암모늄 (1.58 g, 20.5 mmol)을 무수 톨루엔 (10 mL)에 현탁시키고 완전히 가용화될 때까지 100℃로 가열하였다. 무수 톨루엔 (10 mL) 중 2-옥소-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸 (3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}테트라히드로-2H-피란-3-일)아세테이트 (제조예 20, 1.11 g, 2.046 mmol)의 용액을 반응물에 첨가하였다. 온도를 120℃로 증가시키고 반응물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 일단 냉각되면, 반응물을 디클로로메탄 (3 x 5 mL)과 물 (5 mL)에 분배하였다. 유기층을 상 분리 카트리지에 의해 분리하고 진공 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.48 g, 49% 수율)로서 수득하였다.

제조예 2

벤질 [3-({4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일} 메틸 )테트라히드로푸란-3-일] 카르바메이트

방법 D

2-옥소-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸 (3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-테트라히드로푸란-3-일)아세테이트 (제조예 13, 0.634 g, 1.317 mmol), 아세트산암모늄 (1.9 g, 25 mmol) 및 분자체 (3Å)를 무수 톨루엔 (5 mL)에 현탁시키고 18시간 동안 110℃로 가열하였다. 일단 냉각되면 반응물을 디클로로메탄 (3 x 5 mL)과 물 (5 mL)에 분배하였다. 유기층을 상 분리 카트리지에 의해 분리하고 진공 농축하여 오일을 수득하였다. 2분 LCMS 분석에 의하면 반응은 완료되지 않았으며, 따라서 오일, 아세트산암모늄 (1.5 g, 19 mmol) 및 분자체 (3Å)를 무수 톨루엔 (5mL)과 함께 마이크로웨이브 바이알에 위치시키고 바이오티지 이니시에이터(Biotage Initiator)™ 마이크로웨이브에서 1시간 동안 150℃에서 가열하였다. 일단 냉각되면 반응물을 디클로로메탄 (3 x 5 mL)과 물 (5 mL)에 분배하였다. 유기층을 상 분리 카트리지에 의해 분리하고 진공 농축하여 오일을 수득하였다. 오일 을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.132 g, 22% 수율)로서 수득하였다.

하기 제조예 3 내지 8을 상기 제조예 1 및 2에 대해 기재된 바와 같은 방법 C 및 D와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 달리 기재되지 않는 한, 제조 세부 사항은 언급된 방법에 대해 기재된 바와 같다.

제조예 3

벤질 (3-{[4-(4- 클로로 -3- 메틸페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일] 메틸 } 옥세탄 -3-일) 카르바메이트

2-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-옥소에틸 (3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}옥세탄-3-일)아세테이트 (제조예 12, 0.488 g, 1.13 mmol)를 사용하여 방법 C에 의해 제조하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.297 g, 64% 수율)을 수득하였다.

제조예 4

tert -부틸 [4-({4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일} 메틸 ) 테트라히드로 -2H-피란-4-일] 카르바메이트

2-옥소-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸 {4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]테트라히드로-2H-피란-4-일}아세테이트 (제조예 19, 0.485 g, 1.051 mmol)를 사용하여 방법 D에 의해 제조하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트 + 3% 트리에틸아민 (v/v) 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 (0.166 g, 36% 수율)로서 수득하였다.

제조예 5

벤질 [3-({4-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일} 메틸 ) 옥세탄 -3-일] 카르바메이트

2-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 (3-{[(벤질옥시)-카르보닐]아미노}옥세탄-3-일)아세테이트 (제조예 14, 0.510 g, 1.13 mmol)를 사용하여 방법 C에 의해 제조하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.273 g, 56% 수율)을 수득하였다.

제조예 6

벤질 [3-({4-[4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일} 메틸 ) 옥세탄 -3-일] 카르바메이트

2-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-옥소에틸 (3-{[(벤질옥시)-카르보닐]아미노}옥세탄-3-일)아세테이트 (제조예 15, 0.508 g, 1.13 mmol)를 사용하여 방법 C에 의해 제조하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.269 g, 56% 수율)을 수득하였다.

제조예 7

벤질 [3-({4-[4-( 펜타플루오로 -λ ⁶ - 술파닐 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일} 메틸 ) 옥세탄 -3-일] 카르바메이트

2-옥소-2-[4-(펜타플루오로-λ⁶-술파닐)페닐]에틸 (3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}옥세탄-3-일)아세테이트 (제조예 18, 0.9 g, 1.77 mmol)를 사용하여 방법 C에 의해 제조하였다. 반응물을 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.227 g, 26% 수율)을 수득하였다.

제조예 8

벤질 [3-(1-{4-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일}에틸) 옥세탄 -3-일] 카르바메이트

2-옥소-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸 2-(3-{[(벤질옥시)-카르보닐]아미노}옥세탄-3-일)프로파노에이트 (제조예 22, 2.15 g, 4.62 mmol)를 사용하여 방법 C에 의해 제조하였다. 반응물을 12시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.983 g, 48% 수율)을 수득하였다.

제조예 9

2- 메틸 -N-[3-(1-{4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일}에틸) 옥세탄 -3-일]프로판-2- 술핀아미드

2-옥소-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸 2-{3-[(tert-부틸술피닐)아미노]옥세탄-3-일}프로파노에이트 (제조예 16, 1.4 g, 3.10 mmol) 및 아세트산암모늄 (2.44 g, 31.0 mmol)을 18시간 동안 130℃에서 톨루엔 (40 mL) 중에서 환류시켰다. 일단 냉각되면, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.323 g, 24% 수율)을 수득하였다.

제조예 10

2- 메틸 -N-[3-(1-{4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일}프로필) 옥세탄 -3-일]프로판-2- 술핀아미드

2-옥소-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸 2-{3-[(tert-부틸술피닐)아미노]옥세탄-3-일}부타노에이트 (제조예 17, 3.4 g, 7.3 mmol) 및 아세트산암모늄 (5.74 g, 73.0 mmol)을 18시간 동안 130℃에서 톨루엔 (40 mL) 중에서 환류시켰다. 일단 냉각되면, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시킨 다음 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.527 g, 78% 수율)을 수득하였다.

제조예 11

벤질 [3-({4-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1H- 이미다졸 -2-일} 메틸 ) 옥세탄 -3-일] 카르바메이트

아세트산암모늄 (1.22 Kg, 15 mol)을 톨루엔 (12 L) 중에서 교반하고 고체가 용융될 때까지 30분 동안 100℃로 가열하였다. 톨루엔 (2 L) 중 2-옥소-2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸 (3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}옥세탄-3-일)아세테이트 (제조예 21, 700 g, 1.5 mol)의 용액을 급속히 첨가하고 온도는 130℃로 증가되었고 4시간 동안 격렬한 환류로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물 (4 L)을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반한 후에 2시간 동안 방치하였다. 유기층을 분리하고 진공 농축하여 농후한 오렌지색 오일을 수득하였다. 디클로로메탄 (5 L)을 첨가하고 용액을 72시간 동안 회전기 상에서 서서히 회전시킴으로써 온화하게 교반하였다. 그 다음 백색 침전물이 관찰되었다. 용액 부피를 진공 중에서 1 L로 감소시키고 혼합물을 아르보셀^ⓒ을 통해 여과하였다. 젤라틴상의 고체를 디클로로메탄 (2 L)으로 세척하고 여액을 진공 농축하여 암오렌지색의 이동성 오일(mobile oil)을 수득하였다. 오일을 tert-부틸 메틸 에테르로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 담오렌지색 오일 (311 g, 46% 수율)로서 수득하였다.

제조예 12

2-(4- 클로로 -3- 메틸페닐 )-2- 옥소에틸 (3-{[( 벤질옥시 )카르보닐]아미노} 옥세탄 -3-일)아세테이트

방법 E

(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}옥세탄-3-일)아세트산 (제조예 25, 0.3 g, 1.13 mmol), 2-브로모-1-(4-클로로-3-메틸페닐)에타논 (0.294 g, 1.19 mmol) 및 탄산세슘 (0.553 g, 1.70 mmol)을 2시간 동안 실온에서 아세토니트릴 (10 mL) 중에서 교반하였다. 반응물을 진공 농축하고 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 진공 농축하여 표제 화합물을 수득하고 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

제조예 13

2-옥소-2-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]에틸 (3-{[( 벤질옥시 )카르보닐]아미노}테트라히드로푸란-3-일)아세테이트

방법 F

(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}테트라히드로푸란-3-일)아세트산 (제조예 24, 0.311 g, 1.11 mmol) 및 트리에틸아민 (0.233 mL, 1.67 mmol)을 아세톤 (4 mL) 중에서 교반하였다. 아세톤 (4 mL) 중 2-브로모-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에타논 (0.315 g, 1.11 mmol)의 용액을 첨가하고 반응물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 백색 침전물의 급속한 형성이 관찰되었다. 반응물을 디클로로메탄과 물에 분배하였다. 유기층을 상 분리 카트리지에 의해 분리하고 진공 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하고 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다 (0.634 g, 118% 수율).

하기 제조예 14 내지 20을 상기 제조예 12 및 13에 대해 기재된 바와 같은 방법 E 및 F와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 달리 기재되지 않는 한, 제조 세부 사항은 언급된 방법에 대해 기재된 바와 같다.

제조예 14

2-옥소-2-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸 (3-{[( 벤질옥시 )카르보닐]아미노} 옥세탄 -3-일)아세테이트

(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}옥세탄-3-일)아세트산 (제조예 25, 0.3 g, 1.13 mmol) 및 2-브로모-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에타논 (0.317 g, 1.19 mmol)을 사용하여 방법 E에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.

제조예 15

2-[4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 ]-2- 옥소에틸 (3-{[( 벤질옥시 )카르보닐]아미노} 옥세탄 -3-일)아세테이트

(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}옥세탄-3-일)아세트산 (제조예 25, 0.3 g, 1.13 mmol) 및 2-브로모-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]에타논 (0.315 g, 1.19 mmol)을 사용하여 방법 E에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.

제조예 16

2-옥소-2-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]에틸 2-{3-[( tert - 부틸술피닐 )아미노] 옥세탄 -3-일} 프로파노에이트

2-{3-[(tert-부틸술피닐)아미노]옥세탄-3-일}프로판산 (제조예 26, 1.18 g, 4.733 mmol) 및 2-브로모-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-에타논 (1.47 g, 5.21 mmol)을 사용하여 방법 E에 의해 제조하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.413 g, 66% 수율)을 수득하였다.

제조예 17

2-옥소-2-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]에틸 2-{3-[( tert - 부틸술피닐 )아미노] 옥세탄 -3-일} 부타노에이트

2-{3-[(tert-부틸술피닐)아미노]옥세탄-3-일}부탄산 (제조예 27, 2.658 g, 10.1 mmol) 및 2-브로모-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-에타논 (3.14 g, 11.1 mmol)을 사용하여 방법 E에 의해 제조하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.435 g, 73% 수율).

제조예 18

2-옥소-2-[4-( 펜타플루오로 -λ ⁶ - 술파닐 ) 페닐 ]에틸 (3-{[( 벤질옥시 )카르보닐]아미노}옥세탄-3-일)아세테이트

(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}옥세탄-3-일)아세트산 (제조예 25, 0.647 g, 2.44 mmol) 및 2-브로모-1-[4-(펜타플루오로-λ⁶-술파닐)페닐]에타논 (제조예 40, 0.793 g, 2.44 mmol)을 사용하여 방법 E에 의해 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.

제조예 19

2-옥소-2-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]에틸 {4-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 테트라히드로 -2H-피란-4-일}아세테이트

{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]테트라히드로-2H-피란-4-일}아세트산 (0.259 g, 1.00 mmol) 및 2-브로모-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-에타논 (0.283 g, 1.00 mmol)을 사용하여 방법 F에 의해 제조하였다. 반응물을 50분 동안 50℃에서 교반하였다. 잔류물을 조 오일로서 단리하고 이를 결정화하여 표제 화합물을 고체 (0.485 g, 105% 수율)로서 수득하였다.

제조예 20

2-옥소-2-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]에틸 (3-{[( 벤질옥시 )카르보닐]아미노} 테트라히드로 -2H-피란-3-일)아세테이트

(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}테트라히드로-2H-피란-3-일)-아세트산 (제조예 23, 0.6 g, 2.05 mmol) 및 2-브로모-1-[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]에타논 (0.579 g, 0.205 mmol)을 사용하여 방법 F에 의해 제조하였다. 반응물을 1.5시간 동안 50℃에서 교반하였다.

제조예 21

2-옥소-2-[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ]에틸 (3-{[( 벤질옥시 )카르보닐]아미노} 옥세탄 -3-일)아세테이트

(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}옥세탄-3-일)아세트산 (제조예 25, 1.011 Kg, 3.812 mol)을 에틸 아세테이트 (8 L) 중에서 교반하였다. 2-브로모-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-에타논 (1.08 Kg, 3.81 mol)에 이어서, 트리에틸아민 (585 mL, 4.19 mol)을 첨가하였다. 반응물은 초기에 완전히 가용화되었지만, 그 다음에 침전물이 관찰되었다. 반응물을 물 (2 x 4 L)로 세척한 다음, 진공 농축하여 표제 화합물을 이동성 오렌지색 오일 (1.903 Kg, 107%, 잔여 에틸 아세테이트를 함유함)로서 수득하였다.

제조예 22

2-옥소-2-[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸 2-(3-{[( 벤질옥시 )카르보닐]아미노} 옥세탄 -3-일) 프로파노에이트

2-(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}옥세탄-3-일)프로판산 (제조예 28, 1.5 g, 5.37 mmol) 및 트리에틸아민 (1.12 mL, 8.06 mmol)을 에틸 아세테이트 (50 mL) 중에서 교반하였다. 2-브로모-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에타논 (1.51 g, 5.64 mmol)을 첨가하고 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (2.19 g, 88%)로서 수득하였다.

제조예 23

(3-{[( 벤질옥시 )카르보닐]아미노} 테트라히드로 -2H-피란-3-일)아세트산

방법 G

에틸 (3-아미노테트라히드로-2H-피란-3-일)아세테이트 (제조예 32, 1.33 g, 7.109 mmol), 벤질 클로로포르메이트 (1.53 g, 8.53 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.72 mL, 21.3 mmol)을 실온에서 18시간 동안 무수 아세토니트릴 (30 mL) 중에서 교반하였다. 반응물을 진공 농축한 다음 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 헵탄:에틸 아세테이트: 메탄올 (100:0:0 내지 0:90:10)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 다음, 단리된 오일을 메탄올 (10 mL) 및 수산화나트륨의 1 M 수용액 (10 mL)에 용해시키고 18시간 동안 75℃로 가열하였다. 메탄올을 진공 제거하고 혼합물을 디클로로메탄 (10 mL)과 물에 분배하였다. 수성층을 2 M 수성 염화수소로 산성화하고 디클로로메탄 (4 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시켜 표제 화합물을 오일 (2 단계에 걸쳐 0.6 g, 29% 수율)로서 수득하였다.

하기 제조예 24를 상기 제조예 23에 대해 기재된 바와 같은 방법 G와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 달리 기재되지 않는 한, 제조 세부 사항은 언급된 방법에 대해 기재된 바와 같다.

제조예 24

(3-{[( 벤질옥시 )카르보닐]아미노}테트라히드로푸란-3-일)아세트산

에틸 (3-아미노테트라히드로푸란-3-일)아세테이트 (제조예 31, 1.43 g, 8.25 mmol)를 사용하여 방법 G에 의해 제조하여 표제 화합물을 오일 (2 단계에 걸쳐 0.311 g, 14% 수율)로서 수득하였다.

제조예 25

(3-{[( 벤질옥시 )카르보닐]아미노} 옥세탄 -3-일)아세트산

tert-부틸 메틸 에테르 (2.5 L) 및 탄산나트륨 수용액 (2.2 L 물 중 750 g, 7.07 mol)을 교반하였다. 에틸 (3-아미노옥세탄-3-일)아세테이트 (제조예 30, 875 g, 5.5 mol)에 이어서 추가로 tert-부틸 메틸 에테르 (2.5 L)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 5℃로 냉각하고 벤질 클로로포르메이트 (1.21 Kg, 7.09 mol)를 온도를 20℃ 미만으로 유지하도록 하는 제어된 방식으로 첨가하였다. 침전물이 관찰되었고 따라서 추가의 물 (5 L) 및 tert-부틸 메틸 에테르 (1.5 L)를 첨가하여 반응 혼합물을 가용화시켰다. 2상 혼합물이 분리되었다. 유기층을 수산화나트륨의 2 M 수용액 (3.5 L)으로 염기성화하고 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 수성층을 분리하고 잔류 유기층을 물 (1.5 L)로 세척하였다. 수성층을 합하고 15℃로 냉각하였다. 이소프로필 아세테이트 (5 L)를 첨가한 후 염화수소의 6 M 수용액 (1.2 L)을, 온도를 17℃ 미만으로 유지하면서 제어 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응기에서 고체의 결정화가 일어났고 따라서 에틸 아세테이트과 메탄올의 혼합물 (~20 L)에 용해시켰다. 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 진공 농축하여 고체 물질을 수득하였다. 에틸 아세테이트 (5 L)를 첨가하고 진공 농축하였다. 추가의 에틸 아세테이트 (5 L)를 첨가하고 슬러리를 환류가열하여 오렌지색 용액을 수득하였다. 용액을 50℃로 냉각하고 헵탄 (2.5 L)을 첨가하였다. 농후한 슬러리가 관찰되었고 이를 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과하고 3시간 동안 소결물 상에서 건조시킨 후에 18시간 동안 40℃에서 진공 건조시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고체 (1.07 Kg, 73% 수율)로서 수득하였다.

제조예 26

2-{3-[( tert - 부틸술피닐 )아미노] 옥세탄 -3-일}프로판산

메틸 2-{3-[(tert-부틸술피닐)아미노]옥세탄-3-일}프로파노에이트 (제조예 33, 1.25 g, 4.746 mmol)를 메탄올 (15 mL) 및 수산화나트륨의 1 M 수용액 (15 mL) 중에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 농축하고 디에틸 에테르와 물에 분배하였다. 수성층의 pH를 황산수소칼륨을 사용하여 pH3으로 조정하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 진공 농축하여 표제 화합물을 수득하고 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.

제조예 27

2-{3-[( tert - 부틸술피닐 )아미노] 옥세탄 -3-일}부탄산

메틸 2-{3-[(tert-부틸술피닐)아미노]옥세탄-3-일}부타노에이트 (제조예 35, 2.89 g, 10.42 mmol)를 메탄올 (30 mL) 및 수산화나트륨의 1 M 수용액 (30 mL) 중에서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 농축하고 디에틸 에테르와 물에 분배하였다. 수성층의 pH를 황산수소칼륨을 사용하여 pH3으로 조정하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 진공 농축하여 표제 화합물을 수득하고 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.

제조예 28

2-(3-{[( 벤질옥시 )카르보닐]아미노} 옥세탄 -3-일)프로판산

에틸 2-(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}옥세탄-3-일)프로파노에이트 (제조예 29, 43 g, 140 mmol)를 메탄올 (200 mL) 및 수산화나트륨의 1 M 수용액 (200 mL) 중에서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 농축하고 디에틸 에테르와 물에 분배하였다. 수성층의 pH를 황산수소칼륨을 사용하여 pH3으로 조정하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 진공 농축하여 표제 화합물을 수득하고 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.

제조예 29

에틸 2-(3-{[( 벤질옥시 )카르보닐]아미노} 옥세탄 -3-일) 프로파노에이트

0℃에서 메탄올 (400 mL) 중 에틸 2-{3-[(tert-부틸술피닐)아미노]옥세탄-3-일}프로파노에이트 (제조예 34, 40 g, 140 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 (72 mL)을 첨가하였다. 2시간 후, 수산화나트륨의 4 M 수용액 (400 mL)을 온도를 0℃로 유지하면서 pH 7이 달성될 때까지 적가하였다. 메탄올을 진공 제거하였다. 생성된 용액을 0℃에서 테트라히드로푸란 (150 mL) 및 탄산수소나트륨의 1 M 수용액 (180 mL)과 함께 교반하였다. 벤질 클로로포르메이트 (33.7 g, 187 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기물을 진공 제거하고 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

제조예 30

에틸 (3- 아미노옥세탄 -3-일)아세테이트

에틸 옥세탄-3-일리덴아세테이트 (제조예 38, 781 g, 5.49 mol)를 에탄올 중 2 M 암모니아 (8.24 L)에 용해시키고 5시간 동안 봄(bomb) 중에서 100℃로 가열하였다. 반응물을 진공 농축하여 표제 화합물을 이동성 용액 (750 g, 100% 수율)으로서 수득하였다.

제조예 31

에틸 (3- 아미노테트라히드로푸란 -3-일)아세테이트

에틸 (2Z)-디히드로푸란-3(2H)-일리덴아세테이트 (제조예 36, 1.29 g, 8.25 mmol)를 마이크로웨이브 바이알 중 1,4-디옥산 (7 mL) 중에서 교반하였다. 메탄올 중 7 M 암모니아의 용액 (5 mL)을 첨가하고 반응물을 바이오티지 이니시에이터™ 마이크로웨이브에서 150℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 농축하였지만, 후에 완료에 이르지 못한 것으로 판단되었다. 메탄올 중 7 M 암모니아의 용액 (7 mL)을 첨가하고 반응물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 3시간 동안 다시 가열하였다. 메탄올 중 7 M 암모니아의 추가의 분량 (3 mL)을 첨가하고 반응물을 추가의 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 농축하여 표제 화합물을 메틸 에스테르와 함께 수득하고 여기서 에스테르교환 반응이 일어났다. 물질을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

제조예 32

에틸 (3- 아미노테트라히드로 -2H-피란-3-일)아세테이트

에틸 (2Z)-디히드로-2H-피란-3(4H)-일리덴아세테이트 (제조예 37, 1.21 g, 7.11 mmol)를 마이크로웨이브 바이알 중 1,4-디옥산 (7 mL) 중에서 교반하였다. 메탄올 중 7 M 암모니아의 용액 (5 mL)을 첨가하고 반응물을 바이오티지 이니시에이터™ 마이크로웨이브에서 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 메탄올 중 7 M 암모니아의 추가 용액 (2 mL)을 첨가하고 반응물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 2시간 동안 다시 가열하였다. 반응물을 진공 농축하고 잔류물을 메탄올 중 7 M 암모니아의 추가의 분량 (10 mL)에 용해시키고 마이크로웨이브에서 150℃에서 추가의 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 농축하여 표제 화합물을 메틸 에스테르와 함께 수득하고 여기서 에스테르교환 반응이 일어났다. 물질을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.

제조예 33

메틸 2-{3-[( tert - 부틸술피닐 )아미노] 옥세탄 -3-일} 프로파노에이트

메틸 프로피오네이트 (2.71 g, 30.8 mmol)를 무수 THF (90 mL)에 용해시키고 질소하에 -78℃로 냉각하였다. LDA (THF 중 2 M 용액, 15 mL, 30 mmol)를 적가하였다. -78℃에서 1시간 후, 무수 THF (10 mL) 중 2-메틸-N-옥세탄-3-일리덴프로판-2-술핀아미드 (제조예 39, 1.35 g, 7.703 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄의 포화 수용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (1.276 g, 63% 수율)로서 수득하였다.

제조예 34

에틸 2-{3-[( tert - 부틸술피닐 )아미노] 옥세탄 -3-일} 프로파노에이트

N,N-디이소프로필아민 (78 g, 770 mmol)을 무수 THF (200 mL)에 용해시키고 질소하에 -78℃로 냉각하였다. 부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 297 mL, 743 mmol)을 적가하였다. 반응물을 30분 동안 냉각조로부터 제거한 다음, -78℃로 재냉각하였다. 무수 THF (200 mL) 중 에틸 프로피오네이트 (72.8 g, 713 mmol)의 용액을 적가하고 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 다시 한번 -78℃로 냉각하고 무수 THF (200 mL) 중 2-메틸-N-옥세탄-3-일리덴프로판-2-술핀아미드 (제조예 39, 50 g, 285 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 4시간 동안 -40℃ 내지 -60℃에서 교반한 후에 염화암모늄의 포화 수용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 진공 농축하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 용리)에 의한 정제는 성공적이지 않았다. 표제 화합물을 황색 오일 (40 g, 51% 수율)로서 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다.

제조예 35

메틸 2-{3-[( tert - 부틸술피닐 )아미노] 옥세탄 -3-일} 부타노에이트

메틸 부티레이트 (5.67 g, 55.5 mmol)를 무수 THF (100 mL)에 용해시키고 질소하에 -78℃로 냉각하였다. LDA (THF 중 2 M 용액 27.1 mL, 54.2 mmol)를 적가하였다. -78℃에서 1시간 후, 무수 THF (10 mL) 중 2-메틸-N-옥세탄-3-일리덴-프로판-2-술핀아미드 (제조예 39, 2.43 g, 13.88 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄의 포화 수용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (2.89 g, 75% 수율)로서 수득하였다.

제조예 36

에틸 (2Z)- 디히드로푸란 -3(2H)- 일리덴아세테이트

방법 H

수소화나트륨 (오일 중 60% 분산액, 0.65 g, 16.3 mmol)을 질소하에 0℃로 냉각한 후에 무수 THF (20 mL)를 첨가하였다. 트리에틸 포스포노아세테이트 (3 mL, 15.1 mmol)를 40분에 걸쳐 서서히 첨가하여 기체 방출을 제어하였다. 무수 THF (2 mL) 중 3-옥소-테트라히드로푸란 (1 g, 11.62 mmol)의 용액을 첨가하고 반응물을 실온으로 서서히 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)와 물 (30 mL)에 분배하였다. 유기층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트 구배 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (1.29 g, 71% 수율)로서 수득하였다.

하기 제조예 37을 상기 제조예 36에 대해 기재된 바와 같은 방법 H와 유사한 방법에 의해 제조하였다. 달리 기재되지 않는 한, 제조 세부 사항은 언급된 방법에 대해 기재된 바와 같다.

제조예 37

에틸 (2Z)- 디히드로 -2H-피란-3(4H)- 일리덴아세테이트

디히드로피란-3-온 (1 g, 9.99 mmol)을 사용하여 방법 H에 의해 제조하여 표제 화합물을 오일 (1.214 g, 71% 수율)로서 수득하였다.

디히드로피란-3-온은 문헌 [Tet., 2004, 60, 46, 10411]의 절차를 사용하여 제조할 수 있다.

제조예 38

에틸 옥세탄 -3- 일리덴아세테이트

0℃에서 디클로로메탄 (4 L) 중 (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 (1.95 Kg, 5.61 mol)의 용액에 1시간에 걸쳐, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 디클로로메탄 (2 L) 중 3-옥세타논 (400 g, 5.55 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 30℃로 가온하고 디클로로메탄 (~4 L)을 진공 제거하였다. 헵탄 (5 L)을 첨가하고 혼합물을 추가의 1시간 동안 진공하에 증류시켰다. 추가의 헵탄 (2.5 L)을 첨가하고, 온도가 50℃로 증가되었으며 반응물을 계속하여 추가의 2시간 동안 진공하에 증류시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 대기압에서 1시간 동안 숙성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 헵탄 (2 x 2.5 L)으로 세척하였다. 담황색 여액을 진공 농축하여 표제 화합물을 담황색 이동성 액체 (757 g, 96% 수율)로서 수득하였다.

제조예 39

2- 메틸 -N- 옥세탄 -3- 일리덴프로판 -2- 술핀아미드

3-옥세타논 (3 g, 41.63 mmol), tert-부틸 술핀아미드 (5.55 g, 45.8 mmol) 및 티타늄 (IV) 에톡시드 (13.5 mL, 62.4 mmol)를 72시간 동안 40℃에서 THF (200 mL) 중에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 염화나트륨의 급속 교반 수용액 (200 mL)에 부었다. 생성된 현탁액을 셀라이트(Celite)^ⓒ를 통해 여과하고 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척한 다음, MgSO₄ 상에서 건조시키고 진공 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 (1.37 g, 19% 수율)로서 수득하였다.

제조예 40

2- 브로모 -1-[4-( 펜타플루오로 -λ ⁶ - 술파닐 ) 페닐 ] 에타논

0℃에서 THF (20 mL) 중 1-[4-(펜타플루오로-λ⁶-술파닐)페닐]에타논 (제조예 41, 0.6 g, 2.44 mmol)의 용액에 트리메틸페닐암모늄 트리브로마이드 (0.962 g, 2.56 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후 반응물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고 MgSO₄ 상에서 건조시킨 후에 진공 농축하여 표제 화합물을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

제조예 41

1-[4-( 펜타플루오로 -λ ⁶ - 술파닐 ) 페닐 ] 에타논

0℃에서 THF (100 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-4-(펜타플루오로-λ⁶-술파닐)벤즈아미드 (제조예 42, 3.0 g, 10.3 mmol)의 용액에 메틸 리튬 (1.5 M 용액, 10.3 mL, 15.5 mmol)을 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 아세트산암모늄의 포화 수용액으로 켄칭하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고 MgSO₄ 상에서 건조시킨 후에 진공 농축하여 표제 화합물을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

제조예 42

N-메톡시-N- 메틸 -4-( 펜타플루오로 -λ ⁶ - 술파닐 )벤즈아미드

4-(펜타플루오로-λ⁶-술파닐)벤조일 클로라이드 (1.00 g, 3.751 mmol), O,N-디메틸-히드록실아민 히드로클로라이드 (0.402 g, 4.13 mmol), 및 트리에틸아민 (0.835 g, 8.25 mmol)을 실온에서 2시간 동안 디클로로메탄 중에서 교반하였다. 반응물을 진공 농축하고 디에틸 에테르를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체 (0.557 g, 51% 수율)로서 수득하였다.

검정 방법

Na_V1.8 채널을 억제하는 화학식 I의 이미다졸 유도체의 능력을 하기에 기재된 검정을 이용하여 측정할 수 있다.

밀리포어(Millipore) (밀리포어 코포레이션(Millipore Corp.), 매사추세츠주 01821 빌러리카)로부터 구매한, hNav1.8로 안정하게 형질감염된 HEK 세포를 제조업자의 사용설명서에 따라 유지하였다. 전기생리학 연구를 위해, 세포를 간결한 트립신처리에 의해 배양 플라스크로부터 제거하고 유리 커버 슬립 상으로 저밀도로 재-도말하였다. 세포를 전형적으로, 도말 후 24 내지 72 시간 내에 전기생리학적 실험에 사용하였다.

전기생리학적 기록

hNav1.8을 발현하는 HEK 세포를 함유하는 커버 슬립을 도립 현미경의 스테이지 상에서 조 중에 위치시키고 하기 조성: 138 mM NaCl, 2 mM CaCl₂, 5.4 mM KCl, 1 mM MgCl₂, 10 mM 글루코스, 및 10 mM HEPES, pH 7.4 (NaOH 사용)의 세포외 용액으로 살포하였다 (대략 1 mL/분). 피펫을 하기 조성: 135 mM CsF, 5 mM CsCl, 2 mM MgCl₂, 10 mM EGTA, 10 mM HEPES, pH 7.3 (NaOH 사용)의 세포내 용액으로 충전하였고, 1 내지 2 메가옴의 저항을 가졌다. 세포외 및 세포내 용액의 삼투질 농도는 각각 300 mOsm/kg 및 295 mOsm/kg이었다. 모든 기록은 액소패치(AXOPATCH) 200B 증폭기 및 피클램프(PCLAMP) 소프트웨어 (액손 인스트루먼츠(Axon Instruments), 캘리포니아주 벌링게임)를 사용하여 실온 (22 내지 24℃)에서 행하였다.

HEK 세포내 hNav1.8 전류는 패치-고정 기법 (문헌 [Hamill et al., 1981])의 전세포 구성을 사용하여 측정하였다. 비보상형 시리즈 저항은 전형적으로 2 내지 5 메가 옴이고 >85% 시리즈 저항 보상은 통상적으로 완수하였다. 그 결과, 전압 오차는 무시될 정도이었고 어떤 보정도 적용되지 않았다. 전류 기록은 20 내지 50 KHz에서 획득하고 5 내지 10 KHz에서 여과하였다.

hNav1.8로 안정하게 형질감염된 HEK 세포를 호프만(Hoffman) 대비 광학 하에 검시하고 대조군 또는 화합물-함유 세포외 용액을 방출하는 다수의 유동 파이프의 앞에 위치시켰다. 모든 화합물을 디메틸 술폭시드에 용해시켜 10 mM 스톡 용액을 제조한 다음, 이를 세포외 용액 내로 희석하여 목적하는 최종 농도를 달성하였다. 디메틸 술폭시드의 최종 농도 (≤0.3% 디메틸 술폭시드)는 hNav1.8 나트륨 전류에 어떤 유의한 영향도 미치지 않는 것으로 밝혀졌다.

불활성화의 전압-의존성을 음성 보유 전위로부터 일련의 탈분극 프리펄스를 적용함 (10 mV 증분으로 8초 길이)으로써 측정하였다. 그 다음 전압을 즉시 0 mV로 취하여 나트륨 전류의 규모를 평가하였다. 0 mV에서 도출된 전류를 프리펄스 전위의 함수로서 플로팅하여 채널의 50%가 불활성된 (불활성화의 중간점 또는 V₁ _/2) 전압을 평가할 수 있도록 하였다. 화합물은, 실험적으로 측정된 V₁ _/2로 8초 컨디셔닝 프리펄스에 이어서 0 mV로의 20 msec 전압 단계로 채널을 활성화시킴으로써 hNav1.8 나트륨 채널을 억제하는 화합물의 능력에 대해 시험하였다. 화합물 효과 (% 억제)를 시험 화합물의 적용 전후에서 전류 증폭에서의 차이에 의해 측정하였다. 비교의 용이성을 위해, "평가 IC-50" 값을 하기 방정식, (시험 농도, uM) X (100-% 억제/% 억제)에 의해 단일점 전기생리학 데이터로부터 계산하였다. 억제값 <20% 및 >80%는 계산에서 제외시켰다.

일부 경우에 전기생리학적 검정을 패치엑스프레스(PatchXpress) 7000 하드웨어 및 연관된 소프트웨어 (몰레큘라 디바이시즈 코포레이션(Molecular Devices Corp.))를 사용하여 수행하였다. 모든 검정 완충제 및 용액은 상기 기재된 통상의 전세포 전압 고정 실험에서 사용된 것과 동일하였다. hNav1.8 세포를 50% 내지 80% 밀집도로 상기에서와 같이 성장시키고 트립신처리에 의해 수확하였다. 트립신처리된 세포를 세척하고 1x10⁶개 세포/mL의 농도에서 세포외 완충제에 재현탁시켰다. 패치엑스프레스의 내장 액체 취급 설비는 세포를 분배하고 시험 화합물을 적용하는데 사용하였다. 불활성의 전압 중간점의 측정은 통상의 전세포 기록에 관해 기재된 바와 같았다. 그 다음 세포를 실험적으로 측정된 V₁ _/2로 전압-고정하고 전류를 0 mV로의 20 msec 전압 단계에 의해 활성화시켰다.

상기에서 예시된 화학식 I의 화합물에 관한 IC₅₀ 추정값은 하기와 같다.

반복 실험을 수행하여 시험 화합물에 대한 데이터의 다중 세트를 생성하는 경우, 제시된 데이터는 모든 반복 실험으로부터의 평균값을 나타낸다.

Claims

하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염:
<화학식 I>

상기 식에서,
R¹ 및 R²는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 4- 내지 7-원 고리를 형성하고, 여기서
상기 고리의 한 구성원은 O이고,
상기 고리의 나머지 구성원은 각 경우에 동일하거나 상이할 수 있는 CR⁶R⁷이고;
R³은 H, (C₁-C₃)알킬, 시클로프로필, 시클로프로필-CH₂-, -CH₂OH, -CH₂OCH₃, (C₁-C₃)플루오로알킬, -OH, -OCH₃, F, -NH₂, NHCH₃, -N(CH₃)₂ 및 -NHC(O)CH₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁴는 -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, Cl 및 -SF₅로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁵는 H 및 -CH₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 H, -CH₃, -OH, -OCH₃, F, -NH₂, NHCH₃ 및 -N(CH₃)₂로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1항에 있어서, R¹ 및 R²가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 하기 화학식의 4- 내지 7-원 고리를 형성하는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염:

상기 식에서, m은 1, 2 또는 3이고 n은 1 또는 2이다.
제2항에 있어서, m이 1이고 n이 1인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵가 H인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
3-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)테트라히드로-2H-피란-3-아민,
3-{[4-(4-클로로-3-메틸페닐)-1H-이미다졸-2-일]메틸}옥세탄-3-아민,
3-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)테트라히드로푸란-3-아민,
3-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)옥세탄-3-아민,
3-({4-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)옥세탄-3-아민,
3-({4-[4-(펜타플루오로-λ⁶-술파닐)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)옥세탄-3-아민,
4-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)테트라히드로-2H-피란-4-아민,
3-({4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}메틸)옥세탄-3-아민,
3-(1-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}에틸)옥세탄-3-아민,
3-[(1S)-1-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}에틸]옥세탄-3-아민,
3-[(1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}에틸]옥세탄-3-아민,
3-(1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}에틸)옥세탄-3-아민,
3-[(1S)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}에틸]옥세탄-3-아민,
3-[(1R)-1-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-2-일}에틸]옥세탄-3-아민,
3-(1-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}프로필)옥세탄-3-아민,
3-(1-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}프로필)옥세탄-3-아민, 및
3-(1-{4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-이미다졸-2-일}프로필)옥세탄-3-아민
으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 통증의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
제9항에 있어서, 국소 투여에 적합화된 제약 조성물.
제9항에 있어서, 안구 투여에 적합화된 제약 조성물.
제9항에 있어서, 1종 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
통증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염의 용도.
Na_V1.8 억제제가 지시되는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, Na_V1.8 억제제가 지시되는 장애를 치료하는 방법.
통증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체 또는 상기 화합물 또는 호변이성질체의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하는 방법.