TW202128675A - 作為鈉通道調節劑之經取代四氫呋喃 - Google Patents
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Abstract
本發明提供化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其適用作鈉通道之抑制劑。本發明亦提供包含該等化合物或醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，以及使用該等化合物、醫藥學上可接受之鹽及醫藥組合物治療各種病症，包括疼痛之方法。
Description
疼痛為一種使健康動物避免組織損傷及防止對受損組織進一步損傷的保護機制。然而，在許多情況下，疼痛持續存在以致超出其效用，或患者將受益於抑制疼痛。神經性疼痛為一種由感覺神經損傷引起之慢性疼痛形式(Dieleman, J.P.等人, Incidence rates and treatment of neuropathic pain conditions in the general population.Pain
, 2008.137
(3): 第681-8頁)。神經性疼痛可分成兩種類別：由神經之全身性代謝損傷引起之疼痛及由個別神經損傷引起之疼痛。代謝性神經病包括疱疹後神經病、糖尿病性神經病及藥物誘發性神經病。個別神經損傷適應症包括切除術後疼痛、手術後神經損傷性疼痛及神經卡壓性損傷，如神經病性背痛。
電壓閘控之鈉通道(NaV
)涉及疼痛信號傳導。NaV
為電子信號傳導之生物介體，此係因為其介導多種可激發細胞類型(例如神經元、骨骼肌細胞、心肌細胞)之動作電位之快速上行衝程。此等通道在正常生理學中之作用的證據、由鈉通道基因突變引起之病理學病況、動物模型中之臨床前研究及已知的鈉通道調節劑之臨床藥理學皆表明NaV
在疼痛感覺中之主要作用(Rush, A.M.及T.R. Cummins,Painful Research: Identification of a Small-Molecule Inhibitor that Selectively Targets NaV
1.8 Sodium Channels.
Mol. Interv., 2007.7
(4): 第192-5頁；England, S., Voltage-gated sodium channels: the search for subtype-selective analgesics.Expert Opin. Investig. Drugs 17
(12), 第1849-64頁 (2008)；Krafte, D. S.及Bannon, A. W., Sodium channels and nociception: recent concepts and therapeutic opportunities.Curr. Opin. Pharmacol. 8
(1), 第50-56頁 (2008))。NaV
介導多種可激發細胞類型(例如神經元、骨骼肌細胞、心肌細胞)之動作電位之快速上行衝程，且因此涉及此等細胞中之信號傳導之起始(Hille, Bertil,Ion Channels of Excitable Membranes
, 第三版 (Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, 2001))。因為NaV
在神經元信號之起始及傳播中所起的作用，降低NaV
電流之拮抗劑可預防或降低神經信號傳導，且已將NaV
通道視為在觀測到過渡興奮之條件下降低疼痛之可能目標(Chahine, M., Chatelier, A., Babich, O.及Krupp, J. J., Voltage-gated sodium channels in neurological disorders.CNS Neurol. Disord. Drug Targets 7
(2), 第144-58頁 (2008))。已鑑別若干臨床上適用之鎮痛劑為NaV
通道之抑制劑。局部麻醉藥(諸如利多卡因(lidocaine))藉由抑制NaV
通道來阻斷疼痛，且亦提出經證實可有效降低疼痛之其他化合物(諸如卡馬西平(carbamazepine)、拉莫三秦(lamotrigine)及三環抗抑鬱劑)係藉由鈉通道抑制來起作用(Soderpalm, B., Anticonvulsants: aspects of their mechanisms of action.Eur. J. Pain 6 增刊 A
, 第3-9頁 (2002)；Wang, G. K., Mitchell, J.及Wang, S. Y., Block of persistent late Na+
currents by antidepressant sertraline and paroxetine.J. Membr. Biol. 222
(2), 第79-90頁 (2008))。
NaV
形成電壓閘控離子通道超家族之子族且包含名為NaV
1.1-NaV
1.9之9種同功異型物。九種同功異型物之組織定位不同。NaV
1.4為骨骼肌之主要鈉通道且NaV
1.5為心肌細胞之主要鈉通道。NaV
1.7、1.8及1.9主要位於周邊神經系統，而NaV
1.1、1.2、1.3及1.6係在中樞與周邊神經系統中發現之神經元通道。九種同功異型物之功能特性類似，但其電壓依賴性及動力學特性之細節不同(Catterall, W. A., Goldin, A. L.及Waxman, S. G., International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels.Pharmacol. Rev. 57
(4), 第397頁 (2005))。
在其發現後，將NaV
1.8通道鑑別為用於鎮痛之可能目標(Akopian, A.N., L. Sivilotti及J.N. Wood, A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons.Nature
, 1996.379
(6562): 第257-62頁)。此後，已證實NaV
1.8為一種鈉電流載體，其保持小型背根神經節(DRG)神經元中之動作電位產生(Blair, N.T.及B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+ current, TTX-resistant Na+
current, and Ca2+
current in the action potentials of nociceptive sensory neurons. J. Neurosci
., 2002.22
(23): 第10277-90頁)。NaV
1.8涉及受損神經元中之自發性產生，如促成神經性疼痛之自發性產生(Roza, C.等人, The tetrodotoxin-resistant Na+
channel NaV
1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J. Physiol
., 2003.550
(Pt 3): 第921-6頁；Jarvis, M.F.等人, A-803467, a potent and selective NaV
1.8 sodium channel blocker, attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat.Proc. Natl. Acad. Sci.
U S A, 2007.104
(20): 第8520-5頁；Joshi, S.K.等人, Involvement of the TTX-resistant sodium channel NaV
1.8 in inflammatory and neuropathic, but not post-operative, pain states.Pain
, 2006.123
(1-2): 第75-82頁；Lai, J.等人, Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaV
1.8.Pain
, 2002.95
(1-2): 第143-52頁；Dong, X.W.等人, Small interfering RNA-mediated selective knockdown of NaV
1.8 tetrodotoxin-resistant sodium channel reverses mechanical allodynia in neuropathic rats. Neuroscience
, 2007.146
(2): 第812-21頁；Huang, H.L.等人, Proteomic profiling of neuromas reveals alterations in protein composition and local protein synthesis in hyper-excitable nerves. Mol. Pain
, 2008.4
: 第33頁；Black, J.A.等人, Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas.Ann. Neurol.
, 2008.64
(6): 第644-53頁；Coward, K.等人, Immunolocalization of SNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states. Pain
, 2000.85
(1-2): 第41-50頁；Yiangou, Y.等人, SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-like immunoreactivity in human adult and neonate injured sensory nerves. FEBS Lett.
, 2000.467
(2-3): 第249-52頁；Ruangsri, S.等人, Relationship of axonal voltage-gated sodium channel 1.8 (NaV
1.8) mRNA accumulation to sciatic nerve injury-induced painful neuropathy in rats. J. Biol. Chem
.286
(46): 第39836-47頁)。表現NaV
1.8之小型DRG神經元包括涉及疼痛信號傳導之疼痛感受器。NaV
1.8在背根神經節之小型神經元中介導大振幅的動作電位(Blair, N.T.及B.P. Bean, Roles of tetrodotoxin (TTX)-sensitive Na+
current, TTX-resistant Na+
current, and Ca2+
current in the action potentials of nociceptive sensory neurons.J. Neurosci
., 2002.22
(23): 第10277-90頁)。NaV
1.8係疼痛感受器中之快速反覆動作電位及受損神經元之自發性活動所必需的(Choi, J.S.及S.G. Waxman, Physiological interactions between NaV
1.7 and NaV
1.8 sodium channels: a computer simulation study. J. Neurophysiol
.106
(6): 第3173-84頁；Renganathan, M., T.R. Cummins及S.G. Waxman, Contribution of Na(V
)1.8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons.J. Neurophysiol
., 2001.86
(2): 第629-40頁；Roza, C.等人, The tetrodotoxin-resistant Na+
channel NaV
1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice. J. Physiol
., 2003.550
(Pt 3): 第921-6頁)。在去極化或受損DRG神經元中，NaV
1.8似乎為過度興奮之驅動因子(Rush, A.M.等人, A single sodium channel mutation produces hyper- or hypoexcitability in different types of neurons.Proc. Natl. Acad. Sci. USA
, 2006.103
(21): 第8245-50頁)。在一些動物疼痛模型中，已證實DRG中之NaV
1.8 mRNA表現量增加(Sun, W.等人, Reduced conduction failure of the main axon of polymodal nociceptive C-fibers contributes to painful diabetic neuropathy in rats.Brain
,135
(Pt 2): 第359-75頁；Strickland, I.T.等人, Changes in the expression of NaV
1.7, NaV
1.8 and NaV
1.9 in a distinct population of dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronic inflammatory joint pain. Eur. J. Pain
, 2008.12
(5): 第564-72頁；Qiu, F.等人, Increased expression of tetrodotoxin-resistant sodium channels NaV
1.8 and NaV
1.9 within dorsal root ganglia in a rat model of bone cancer pain. Neurosci
.Lett., 512
(2): 第61-6頁)。
一些已知的NaV
抑制劑之主要缺點為其不良治療窗，且此很可能係其缺乏同功異型物選擇性之結果。因為NaV
1.8主要限於感覺疼痛之神經元，因此選擇性NaV
1.8阻斷劑不太可能誘發在非選擇性NaV
阻斷劑情況下常見之不良事件。因此，仍需要研發其他NaV
通道調節劑，較佳對NaV
1.8極有效且具有高度選擇性之NaV
通道調節劑。
在一個態樣中，本發明係關於本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑或媒劑。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於抑制個體中之電壓閘控鈉通道之方法，其係藉由向個體投與化合物、醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明係關於一種用於治療個體中之多種疾病、病症或病狀或減輕其嚴重程度之方法，其係藉由向個體投與化合物、醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物來進行，該等疾病、病症或病狀包括(但不限於)慢性疼痛、腸痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、癌症疼痛、特發性疼痛、手術後疼痛(例如，囊炎切除術疼痛、赫尼亞縫合術(herniorrhaphy)疼痛或腹壁成形術疼痛)、內臟疼痛、多發性硬化、恰克-馬利-杜斯症候群(Charcot-Marie-Tooth syndrome)、失禁、病理性咳嗽及心律不整。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2019年12月6日申請之美國臨時申請案第62/944,869號之權利，其以全文引用之方式併入本文中。
在一個態樣中，本發明係關於式(I)化合物
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X2a
為N、N+
-O-
或C-R2a
；
X4a
為N、N+
-O-
或C-R4a
；
X5a
為N、N+
-O-
或C-R5a
；
X6a
為N、N+
-O-
或C-R6a
；
各R獨立地為H或C1
-C6
烷基；
R2a
、R4a
、R5a
及R6a
各自獨立地為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基或C1
-C6
鹵烷基；
X3c
為N或C-R3c
；
X4c
為N或C-R4c
；
X5c
為N或C-R5c
；
X6c
為N或C-R6c
；
R2c
為H、OH、鹵基、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基或-L1
-L2
-(C3
-C6
環烷基)，其中該環烷基視情況經1-2個鹵基取代；
L1
為一鍵或O；
L2
為一鍵或C1
-C6
伸烷基；
R3c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R4c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R5c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；及
R6c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
限制條件為X2a
、X4a
、X5a
及X6a
中不超過兩者為N或N+
-O-
；及
限制條件為X3c
、X4c
、X5c
及X6c
中不超過一者為N。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2a
為C-R2a
；X5a
為C-R5a
；X6a
為C-R6a
；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；X3c
為C-R3c
；X4c
為C-R4c
；X5c
為C-R5c
；X6c
為C-R6c
；且R2c
為H、OH、鹵基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基。
出於本發明之目的，化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements), CAS版, Handbook of Chemistry and Physics, 第75版來鑑別。此外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March's Advanced Organic Chemistry」, 第5版, 編者：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001，其全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文中所使用，術語「本發明之化合物」係指如本文中所描述之式(I)、(I-A)、(I-A-1)、(I-B)、(I-B-1)、(I-C)及(I-C-1)之化合物以及其全部實施例，以及表A、表B及表C中鑑別之化合物。
如本文中所描述，本發明之化合物包含多個可變基團(例如R、X4a
、R5b
等)。如一般熟習此項技術者將認識到，本發明所設想之基團之組合係引起形成穩定或化學上可行的化合物之組合。在此情形下，術語「穩定」係指當經歷允許其生產、偵測及較佳地其回收、純化及用於本文中所揭示之一或多個目的之用途的條件時，不實質上改變的化合物。在一些實施例中，穩定化合物或化學上可行之化合物係當在無水分或其他化學反應性條件存在下，在40℃或更低的溫度保持至少一週時不會實質上改變的化合物。
對本文中描繪之化學結構之理解意欲為一般熟習此項技術者對其之理解。舉例而言，關於式(I)、(I-A)、(I-B)及(I-C)，一般熟習此項技術者應瞭解，X5a
及X6a
係由雙鍵連接且X4c
及X5c
係由單鍵連接，但此等基團之間的鍵可由化學結構中之原子標記遮蔽。此外，一般熟習此項技術者應瞭解，化學結構中之描繪為「CF3
」或「F3
C」之取代基係指三氟甲基取代基，與化學結構中出現之描述無關。
如本文中所使用，術語「鹵基」意謂F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，術語「烷基」係指僅由碳原子及氫原子組成、不含不飽和度且具有指定數目之碳原子，藉由單鍵與分子之其餘部分連接的直鏈或分支鏈烴鏈基團。舉例而言，「C1
-C6
烷基」為具有一至六個碳原子之烷基。
如本文中所使用，術語「鹵烷基」係指具有指定數目之碳原子，其中烷基之一或多個氫原子由鹵基置換之烷基。舉例而言，「C1
-C6
鹵烷基」為具有一至六個碳原子，其中烷基之一或多個氫原子由鹵基置換之烷基。
如本文中所使用，術語「烯基」係指僅由碳原子及氫原子組成、含有一或多個碳-碳雙鍵且具有指定數目之碳原子、藉由單鍵連接至分子之其餘部分之直鏈或分支鏈烴鏈基團。舉例而言，「C2
-C6
烯基」為具有二至六個碳原子之烯基。
如本文中所使用，術語「環烷基」係指穩定、非芳族、單環或雙環(稠合、橋聯或螺環)飽和烴基，其僅由碳原子及氫原子組成、具有指定數目之碳環原子且藉由單鍵連接至分子之其餘部分。舉例而言，「C3
-C8
環烷基」為具有三至八個碳原子之環烷基。
如本文中所使用，術語「伸烷基」係指二價、直鏈或分支鏈烴鏈基團，其僅由碳原子及氫原子組成、不含不飽和度且具有指定數目之碳原子，其藉由兩個單鍵連接至分子之其餘部分。舉例而言，「C1
-C6
伸烷基」為具有一至六個碳原子之伸烷基。
如本文中所使用，術語「視情況經取代」係指未經取代或經隨後鑑別之取代基取代之基團。舉例而言，「視情況經1-2個鹵基取代」之基團係未經取代、經1個鹵基取代或經2個鹵基取代。
除非另外規定，否則本發明之化合物(不論藉由化學名稱或化學結構鑑別)包括藉由本文中所提供之化學名稱及化學結構鑑別之化合物的所有立體異構體(例如，對映異構體及非對映異構體)、雙鍵異構體(例如，(Z)及(E))、構形異構體及互變異構體。此外，單一立體異構體、雙鍵異構體、構形異構體及互變異構體，以及立體異構體、雙鍵異構體、構形異構體及互變異構體之混合物皆在本發明之範疇內。
如本文中所使用，在任何化學結構或式中，連接至化合物之立體異構中心之粗體或散列直鍵(分別為
)，諸如
中，表示立體異構中心相對於與粗體或散列直鍵所連接之其他立體異構中心之相對立體化學。
如本文中所使用，在任何化學結構或式中，連接至化合物之立體異構中心之粗體或散列楔形鍵(分別為
)，諸如在
中，表示立體異構中心之絕對立體化學，以及立體異構中心相對於粗體或散列楔形鍵所連接之其他立體異構中心之相對立體化學。
如本文中所使用，當與對掌性化合物結合使用時，前綴「rac -
」係指化合物之外消旋混合物。在具有「rac -
」前綴之化合物中，化學名稱中之(R)-及(S)-指定符反映化合物之相對立體化學。
如本文中所使用，當與對掌性化合物結合使用時，前綴「rel -
」係指具有未知的絕對組態之單一對映異構體。在具有「rel -
」前綴之化合物中，化學名稱中之(R)-及(S)-指定符反映化合物之相對立體化學，但未必反映化合物之絕對立體化學。
如本文中所使用，當提及本發明之化合物時，術語「化合物」係指除了在分子之組成原子中可能存在同位素變化以外，具有相同化學結構之分子的集合。術語「化合物」包括此類分子之集合，而與含有該分子集合之既定樣品之純度無關。因此，術語「化合物」包括呈純形式、呈與一或多種其他物質之混合物(例如，溶液、懸浮液、膠質或醫藥組合物，或劑型)形式或呈水合物、溶劑合物或共晶體形式的此類分子之集合。
除非另外說明，否則在說明書及申請專利範圍中，在任何本發明之化合物中未特定稱為特定同位素之任何原子意謂表示指定元素之任何穩定同位素。在實例中，當原子未特定表示為任何本發明之化合物中之特定同位素時，未進行富集特定同位素之原子的工作，且因此一般熟習此項技術者應瞭解，此類原子可能大致以指定元素之天然豐度同位素組成存在。
如本文中所使用，當提及同位素時，術語「穩定」意謂尚未知曉經歷自發性放射性衰減之同位素。穩定同位素包括(但不限於)不存在V.S. Shirley及C.M. Lederer, Isotopes Project, Nuclear Science Division, 勞倫斯伯克利實驗室(Lawrence Berkeley Laboratory), 核素表(Table of Nuclides) (1980年1月)中鑑別之衰減模式之同位素。
如本文中所使用，在說明書及申請專利範圍中，「H」係指氫，且包括氫之任何穩定同位素，亦即，1
H及D。在其中原子表示為「H」之實例中，未進行富集氫之特定同位素之原子的工作，且因此一般熟習此項技術者應瞭解，此類氫原子可能大致以氫之天然豐度濃度存在。
如本文中所使用，「1
H」係指氕。當本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中之原子表示為氕時，氕在指定位置處以氕之至少天然豐度濃度存在。
如本文中所使用，「D」、「d」及「2
H」係指氘。
在一些實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包括在指定元素之大致天然豐度同位素組成下之各組成原子。
在一些實施例中，本發明之化合物及其醫藥學上可接受之鹽包括一或多個具有與指定元素之豐度最高的同位素之原子質量或質量數不同的原子質量或質量數(「同位素標記之」化合物及鹽)。可商購且適用於本發明之穩定同位素之實例包括(但不限於)氫、碳、氮、氧及磷之同位素，分別例如2
H、13
C、15
N、18
O、17
O及31
P。
同位素標記之化合物及鹽可以多種有利方式使用，包括作為藥劑。在一些實施例中，同位素標記之化合物及鹽為氘(2
H)標記的。經氘(2
H)標記之化合物及鹽為治療學上有用的，具有優於未經2
H標記之化合物之潛在治療優勢。通常，因下文所描述之動力學同位素作用之緣故，與未經同位素標記之化合物及鹽相比，經氘(2
H)標記之化合物及鹽可具有更高的代謝穩定性。較高的代謝穩定性直接轉換成活體內半衰期延長或劑量降低，此在大部分情形下將表示本發明之較佳實施例。同位素標記之化合物及鹽可通常藉由以下來製備：進行合成流程、實例及相關說明中所揭示之程序，用易於獲得的經同位素標記之反應物替代未經同位素標記之反應物。
經氘(2
H)標記之化合物及鹽可藉由一級動力學同位素效應操縱該化合物之氧化代謝率。一級動力學同位素效應為由同位素核交換產生的化學反應之速率改變，同位素核交換又由參與反應之共價鍵之基態能量之變化引起。較重的同位素之交換通常引起化學鍵之基態能量之降低且因此引起限速鍵斷裂之減少。若鍵斷裂發生在沿著多產物反應座標的鞍點區域中或附近，則可實質上改變產物分佈比率。舉例而言，若氘鍵結至不可交換位置處之碳原子，則kH /
kD
=2-7之速率差異為典型的。關於進一步論述，參見S. L. Harbeson及R. D. Tung,Deuterium In Drug Discovery and Development
, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417，其以全文引用之方式併入本文中。
在本發明之經同位素標記之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的既定位置處併入的同位素(例如氘)之濃度可由同位素增濃因數定義。如本文中所使用，術語「同位素增濃因數」意謂在經同位素標記之化合物(或鹽)中之既定位置處之同位素的豐度與該同位素之天然豐度之間的比率。
當本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽中之原子表示為氘時，此類化合物(或鹽)之針對此類原子之同位素增濃因數為至少3000 (約45%氘併入)。在一些實施例中，同位素增濃因數為至少3500 (約52.5%氘併入)、至少4000 (約60%氘併入)、至少4500 (約67.5%氘併入)、至少5000 (約75%氘併入)、至少5500 (約82.5%氘併入)、至少6000 (約90%氘併入)、至少6333.3 (約95%氘併入)、至少6466.7 (約97%氘併入)、至少6600 (約99%氘併入)或至少6633.3 (約99.5%氘併入)。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R為H。在其他實施例中，各R獨立地為H或CH3
。在其他實施例中，N(R)2
為NHCH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2a
為N。在其他實施例中，X2a
為C-R2a
。在一些實施例中，R2a
為H、D、鹵基或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R2a
為H、D、F或CH3
。在一些實施例中，X2a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基。在其他實施例中，X2a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2a
為C-R2a
；且R2a
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N。在其他實施例中，X4a
為N+
-O-
。在其他實施例中，X4a
為C-R4a
。在一些實施例中，R4a
為鹵基。在其他實施例中，R4a
為H或鹵基。在其他實施例中，R4a
為H或F。在其他實施例中，X4a
為C-F。在一些實施例中，X4a
為N、N+
-O-
、C-H或C-鹵基。在其他實施例中，X4a
為N、N+
-O-
、C-H或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為C-R4a
；且R4a
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X5a
為N。在其他實施例中，X5a
為C-R5a
。在一些實施例中，R5a
為H、D、鹵基或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R5a
為H、D、F或CH3
。在一些實施例中，X5a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基。在其他實施例中，X5a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X5a
為C-R5a
；且R5a
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X6a
為N。在其他實施例中，X6a
為C-R6a
。在一些實施例中，R6a
為H、D、鹵基或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R6a
為H、D、F或CH3
。在一些實施例中，X6a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基。在其他實施例中，X6a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X6a
為C-R6a
；且R6a
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C3
-C6
環烷基。在其他實施例中，R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或CH3
。在其他實施例中，R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、CH3
、CH2
CH3
或環丙基。在其他實施例中，R4b1
為C1
-C6
烷基且R4b2
為H。在其他實施例中，R4b1
為H且R4b2
為C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R4b1
為CH3
且R4b2
為H。在其他實施例中，R4b1
為H且R4b2
為CH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5b1
及R5b2
各自獨立地為C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、CH3
或CF3
。在其他實施例中，R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、CH3
、CH2
CH3
、CH(CH3
)2
、C(CH3
)3
、CHF2
、CF2
CH3
、CH2
CF3
或CF3
。在其他實施例中，R5b1
為C1
-C6
烷基且R5b2
為C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R5b1
為C1
-C6
鹵烷基且R5b2
為C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R5b1
為CH3
且R5b2
為CF3
。在其他實施例中，R5b1
為CF3
且R5b2
為CH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基。在其他實施例中，R2c
為OH、鹵基、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基或-L1
-L2
-(C3
-C6
環烷基)，其中該環烷基視情況經1-2個鹵基取代。在其他實施例中，R2c
為H。在其他實施例中，R2c
為C1
-C6
烷氧基。在其他實施例中，R2c
為C1
-C6
鹵烷氧基。在其他實施例中，R2c
為-L1
-L2
-(C3
-C6
環烷基)，其中該環烷基視情況經1-2個鹵基取代。在其他實施例中，R2c
為OH、OCH3
、OCD3
、OCH2
CH3
或OCHF2
。在其他實施例中，R2c
為H、F、CH3
、CH=CH2
、OH、OCH3
、OCD3
、OCH2
CH3
、OCH(CH3
)2
、OCHF2
、
。在其他實施例中，R2c
為OH。在其他實施例中，R2c
為OCH3
。在其他實施例中，R2c
為OCD3
。在其他實施例中，R2c
為OCH2
CH3
。在其他實施例中，R2c
為OCHF2
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X3c
為N。在其他實施例中，X3c
為C-R3c
。在其他實施例中，R3c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R3c
為H、CH3
、CH2
CH3
、CHF2
、CF3
、F或Cl。在一些實施例中，X3c
為N、C-H、C-CH3
、C-CH2
CH3
、C-CHF2
、C-CF3
、C-F或C-Cl。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X3c
為C-R3c
；且R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R3c
為鹵基。在其他實施例中，R3c
為C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R3c
為H、F、Cl或CH3
。在其他實施例中，R3c
為H。在其他實施例中，R3c
為F。在其他實施例中，R3c
為Cl。在其他實施例中，R3c
為CH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4c
為N。在其他實施例中，X4c
為C-R4c
。在其他實施例中，R4c
為H、鹵基或C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R4c
為H、CHF2
、CF3
或F。在其他實施例中，X4c
為N、C-H、C-CHF2
、C-CF3
或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4c
為C-R4a
；且R4c
為鹵基。在其他實施例中，R4c
為F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X5c
為N。在其他實施例中，X5c
為C-R5c
。在其他實施例中，R5c
為H或鹵基。在其他實施例中，R5c
為H、D或Cl。在一些實施例中，X5c
為N、C-H、C-D或C-Cl。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X5c
為C-R5c
；且R5c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X6c
為N。在其他實施例中，X6c
為C-R6c
。在其他實施例中，R6c
為H或鹵基。在其他實施例中，R6c
為H或F。在一些實施例中，X6c
為N、C-H或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基；X4a
為N、N+
-O-
、C-H或C-鹵基；X5a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基；X6a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基；各R為H或CH3
；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C3
-C6
環烷基；R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、鹵基、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基或-L1
-L2
-(C3
-C6
環烷基)，其中該環烷基視情況1-2個鹵基取代；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為H、鹵基或C1
-C6
鹵烷基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H或鹵基；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H或鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或C1
-C6
烷基；R5b1
及R5b2
各自獨立地為C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F；X4a
為N、N+
-O-
、C-H或C-F；X5a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F；X6a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F；各R為H或CH3
；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、CH3
、CH2
CH3
或環丙基；R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、CH3
、CH2
CH3
、CH(CH3
)2
、C(CH3
)3
、CHF2
、CF2
CH3
、CH2
CF3
或CF3
；R2c
為H、F、CH3
、CH=CH2
、OH、OCH3
、OCD3
、OCH2
CH3
、OCH(CH3
)2
、OCHF2
、
；X3c
為N、C-H、C-CH3
、C-CH2
CH3
、C-CHF2
、C-CF3
、C-F或C-Cl；X4c
為N、C-H、C-CHF2
、C-CF3
或C-F；X5c
為N、C-H、C-D或C-Cl；且X6c
為N、C-H或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或CH3
；R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、CH3
或CF3
；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R4b1
為C1
-C6
烷基；R4b2
為H；R5b1
為C1
-C6
烷基；R5b2
為C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R4b1
為H；R4b2
為C1
-C6
烷基；R5b1
為C1
-C6
烷基；R5b2
為C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R4b1
為C1
-C6
烷基；R4b2
為H；R5b1
為C1
-C6
鹵烷基；R5b2
為C1
-C6
烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R5b1
為C1
-C6
鹵烷基；R5b2
為C1
-C6
烷基；R4b1
為H；R4b2
為C1
-C6
烷基；R2c
為C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R5b1
為CH3
；R5b2
為CF3
；R4b1
為CH3
；R4b2
為H；R2c
為C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R5b1
為CH3
；R5b2
為CF3
；R4b1
為H；R4b2
為CH3
；R2c
為C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R5b1
為CF3
；R5b2
為CH3
；R4b1
為CH3
；R4b2
為H；R2c
為C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R5b1
為CF3
；R5b2
為CH3
；R4b1
為H且R4b2
為CH3
；R2c
為C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I)化合物(包括其任何前述實施例)，亦即，呈非鹽形式之化合物。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X2a
為N、N+
-O-
或C-R2a
；
X4a
為N、N+
-O-
或C-R4a
；
X5a
為N、N+
-O-
或C-R5a
；
X6a
為N、N+
-O-
或C-R6a
；
各R獨立地為H或C1
-C6
烷基；
R2a
、R4a
、R5a
及R6a
各自獨立地為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基或C1
-C6
鹵烷基；
X3c
為N或C-R3c
；
X4c
為N或C-R4c
；
X5c
為N或C-R5c
；
X6c
為N或C-R6c
；
R2c
為H、OH、鹵基、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基或-L1
-L2
-(C3
-C6
環烷基)，其中該環烷基視情況經1-2個鹵基取代；
L1
為一鍵或O；
L2
為一鍵或C1
-C6
伸烷基；
R3c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R4c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R5c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；及
R6c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
限制條件為X2a
、X4a
、X5a
及X6a
中不超過兩者為N或N+
-O-
；及
限制條件為X3c
、X4c
、X5c
及X6c
中不超過一者為N。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2a
為C-R2a
；X5a
為C-R5a
；X6a
為C-R6a
；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；X3c
為C-R3c
；X4c
為C-R4c
；X5c
為C-R5c
；X6c
為C-R6c
；且R2c
為H、OH、鹵基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R為H。在其他實施例中，各R獨立地為H或CH3
。在其他實施例中，N(R)2
為NHCH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2a
為N。在其他實施例中，X2a
為C-R2a
。在一些實施例中，R2a
為H、D、鹵基或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R2a
為H、D、F或CH3
。在一些實施例中，X2a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基。在其他實施例中，X2a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2a
為C-R2a
；且R2a
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N。在其他實施例中，X4a
為N+
-O-
。在其他實施例中，X4a
為C-R4a
。在一些實施例中，R4a
為鹵基。在其他實施例中，R4a
為H或鹵基。在其他實施例中，R4a
為H或F。在其他實施例中，X4a
為C-F。在一些實施例中，X4a
為N、N+
-O-
、C-H或C-鹵基。在其他實施例中，X4a
為N、N+
-O-
、C-H或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為C-R4a
；且R4a
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X5a
為N。在其他實施例中，X5a
為C-R5a
。在一些實施例中，R5a
為H、D、鹵基或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R5a
為H、D、F或CH3
。在一些實施例中，X5a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基。在其他實施例中，X5a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X5a
為C-R5a
；且R5a
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X6a
為N。在其他實施例中，X6a
為C-R6a
。在一些實施例中，R6a
為H、D、鹵基或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R6a
為H、D、F或CH3
。在一些實施例中，X6a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基。在其他實施例中，X6a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X6a
為C-R6a
；且R6a
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C3
-C6
環烷基。在其他實施例中，R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或CH3
。在其他實施例中，R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、CH3
、CH2
CH3
或環丙基。在其他實施例中，R4b1
為C1
-C6
烷基且R4b2
為H。在其他實施例中，R4b1
為H且R4b2
為C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R4b1
為CH3
且R4b2
為H。在其他實施例中，R4b1
為H且R4b2
為CH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5b1
及R5b2
各自獨立地為C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、CH3
或CF3
。在其他實施例中，R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、CH3
、CH2
CH3
、CH(CH3
)2
、C(CH3
)3
、CHF2
、CF2
CH3
、CH2
CF3
或CF3
。在其他實施例中，R5b1
為C1
-C6
烷基且R5b2
為C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R5b1
為C1
-C6
鹵烷基且R5b2
為C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R5b1
為CH3
且R5b2
為CF3
。在其他實施例中，R5b1
為CF3
且R5b2
為CH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基。在其他實施例中，R2c
為OH、鹵基、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基或-L1
-L2
-(C3
-C6
環烷基)，其中該環烷基視情況經1-2個鹵基取代。在其他實施例中，R2c
為H。在其他實施例中，R2c
為C1
-C6
烷氧基。在其他實施例中，R2c
為C1
-C6
鹵烷氧基。在其他實施例中，R2c
為-L1
-L2
-(C3
-C6
環烷基)，其中該環烷基視情況經1-2個鹵基取代。在其他實施例中，R2c
為OH、OCH3
、OCD3
、OCH2
CH3
或OCHF2
。在其他實施例中，R2c
為H、F、CH3
、CH=CH2
、OH、OCH3
、OCD3
、OCH2
CH3
、OCH(CH3
)2
、OCHF2
、
。在其他實施例中，R2c
為OH。在其他實施例中，R2c
為OCH3
。在其他實施例中，R2c
為OCD3
。在其他實施例中，R2c
為OCH2
CH3
。在其他實施例中，R2c
為OCHF2
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X3c
為N。在其他實施例中，X3c
為C-R3c
。在其他實施例中，R3c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R3c
為H、CH3
、CH2
CH3
、CHF2
、CF3
、F或Cl。在一些實施例中，X3c
為N、C-H、C-CH3
、C-CH2
CH3
、C-CHF2
、C-CF3
、C-F或C-Cl。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X3c
為C-R3c
；且R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R3c
為鹵基。在其他實施例中，R3c
為C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R3c
為H、F、Cl或CH3
。在其他實施例中，R3c
為H。在其他實施例中，R3c
為F。在其他實施例中，R3c
為Cl。在其他實施例中，R3c
為CH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4c
為N。在其他實施例中，X4c
為C-R4c
。在其他實施例中，R4c
為H、鹵基或C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R4c
為H、CHF2
、CF3
或F。在一些實施例中，X4c
為N、C-H、C-CHF2
、C-CF3
或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4c
為C-R4c
；且R4c
為鹵基。在其他實施例中，R4c
為F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X5c
為N。在其他實施例中，X5c
為C-R5c
。在其他實施例中，R5c
為H或鹵基。在其他實施例中，R5c
為H、D或Cl。在一些實施例中，X5c
為N、C-H、C-D或C-Cl。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X5c
為C-R5c
；且R5c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X6c
為N。在其他實施例中，X6c
為C-R6c
。在其他實施例中，R6c
為H或鹵基。在其他實施例中，R6c
為H或F。在一些實施例中，X6c
為N、C-H或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基；X4a
為N、N+
-O-
、C-H或C-鹵基；X5a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基；X6a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基；各R為H或CH3
；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C3
-C6
環烷基；R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、鹵基、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基或-L1
-L2
-(C3
-C6
環烷基)，其中該環烷基視情況經1-2個鹵基取代；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為H、鹵基或C1
-C6
鹵烷基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H或鹵基；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H或鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或C1
-C6
烷基；R5b1
及R5b2
各自獨立地為C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F；X4a
為N、N+
-O-
、C-H或C-F；X5a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F；X6a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F；各R為H或CH3
；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、CH3
、CH2
CH3
或環丙基；R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、CH3
、CH2
CH3
、CH(CH3
)2
、C(CH3
)3
、CHF2
、CF2
CH3
、CH2
CF3
或CF3
；R2c
為H、F、CH3
、CH=CH2
、OH、OCH3
、OCD3
、OCH2
CH3
、OCH(CH3
)2
、OCHF2
、
；X3c
為N、C-H、C-CH3
、C-CH2
CH3
、C-CHF2
、C-CF3
、C-F或C-Cl；X4c
為N、C-H、C-CHF2
、C-CF3
或C-F；X5c
為N、C-H、C-D或C-Cl；且X6c
為N、C-H或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或CH3
；R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、CH3
或CF3
；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R4b1
為C1
-C6
烷基；R4b2
為H；R5b1
為C1
-C6
烷基；R5b2
為C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R4b1
為H；R4b2
為C1
-C6
烷基；R5b1
為C1
-C6
烷基；R5b2
為C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R4b1
為C1
-C6
烷基；R4b2
為H；R5b1
為C1
-C6
鹵烷基；R5b2
為C1
-C6
烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R5b1
為C1
-C6
鹵烷基；R5b2
為C1
-C6
烷基；R4b1
為H；R4b2
為C1
-C6
烷基；R2c
為C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R5b1
為CH3
；R5b2
為CF3
；R4b1
為CH3
；R4b2
為H；R2c
為C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R5b1
為CH3
；R5b2
為CF3
；R4b1
為H；R4b2
為CH3
；R2c
為C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R5b1
為CF3
；R5b2
為CH3
；R4b1
為CH3
；R4b2
為H；R2c
為C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R5b1
為CF3
；R5b2
為CH3
；R4b1
為H且R4b2
為CH3
；R2c
為C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A)化合物(包括其任何前述實施例)，亦即，呈非鹽形式之化合物。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A-1)化合物
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X4a
為N、N+
-O-
或C-R4a
；
各R獨立地為H或C1
-C6
烷基；
R4a
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R2c
為H、OH、鹵基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；
R3c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；及
R4c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N。在其他實施例中，X4a
為N+
-O-
。在其他實施例中，X4a
為C-R4a
。在其他實施例中，X4a
為C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R為H。在其他實施例中，各R獨立地為H或CH3
。在其他實施例中，N(R)2
為NHCH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4a
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或CH3
。在其他實施例中，R4b1
為C1
-C6
烷基且R4b2
為H。在其他實施例中，R4b1
為H且R4b2
為C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R4b1
為CH3
及R4b2
為H。在其他實施例中，R4b1
為H且R4b2
為CH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5b1
及R5b2
各自獨立地為C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、CH3
或CF3
。在其他實施例中，R5b1
為C1
-C6
烷基且R5b2
為C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R5b1
為C1
-C6
鹵烷基且R5b2
為C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R5b1
為CH3
且R5b2
為CF3
。在其他實施例中，R5b1
為CF3
且R5b2
為CH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基。在其他實施例中，R2c
為C1
-C6
烷氧基。在其他實施例中，R2c
為C1
-C6
鹵烷氧基。在其他實施例中，R2c
為OH、OCH3
、OCD3
、OCH2
CH3
或OCHF2
。在其他實施例中，R2c
為OH。在其他實施例中，R2c
為OCH3
。在其他實施例中，R2c
為OCD3
。在其他實施例中，R2c
為OCH2
CH3
。在其他實施例中，R2c
為OCHF2
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R3c
為鹵基。在其他實施例中，R3c
為C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R3c
為H、F、Cl或CH3
。在其他實施例中，R3c
為H。在其他實施例中，R3c
為F。在其他實施例中，R3c
為Cl。在其他實施例中，R3c
為CH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4c
為鹵基。在其他實施例中，R4c
為F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或C1
-C6
烷基；R5b1
及R5b2
各自獨立地為C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或CH3
；R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、CH3
或CF3
；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為C1
-C6
烷基；R4b2
為H；R5b1
為C1
-C6
烷基；R5b2
為C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為H；R4b2
為C1
-C6
烷基；R5b1
為C1
-C6
烷基；R5b2
為C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為C1
-C6
烷基；R4b2
為H；R5b1
為C1
-C6
鹵烷基；R5b2
為C1
-C6
烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為H；R4b2
為C1
-C6
烷基；R5b1
為C1
-C6
鹵烷基；R5b2
為C1
-C6
烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為CH3
；R4b2
為H；R5b1
為CH3
；R5b2
為CF3
；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為H；R4b2
為CH3
；R5b1
為CH3
；R5b2
為CF3
；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為CH3
；R4b2
為H；R5b1
為CF3
；R5b2
為CH3
；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為H且R4b2
為CH3
；R5b1
為CF3
；R5b2
為CH3
；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-A-1)化合物(包括其任何前述實施例)，亦即，呈非鹽形式之化合物。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X2a
為N、N+
-O-
或C-R2a
；
X4a
為N、N+
-O-
或C-R4a
；
X5a
為N、N+
-O-
或C-R5a
；
X6a
為N、N+
-O-
或C-R6a
；
各R獨立地為H或C1
-C6
烷基；
R2a
、R4a
、R5a
及R6a
各自獨立地為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基或C1
-C6
鹵烷基；
X3c
為N或C-R3c
；
X4c
為N或C-R4c
；
X5c
為N或C-R5c
；
X6c
為N或C-R6c
；
R2c
為H、OH、鹵基、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基或-L1
-L2
-(C3
-C6
環烷基)，其中該環烷基視情況經1-2個鹵基取代；
L1
為一鍵或O；
L2
為一鍵或C1
-C6
伸烷基；
R3c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R4c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R5c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；及
R6c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
限制條件為X2a
、X4a
、X5a
及X6a
中不超過兩者為N或N+
-O-
；及
限制條件為X3c
、X4c
、X5c
及X6c
中不超過一者為N。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2a
為C-R2a
；X5a
為C-R5a
；X6a
為C-R6a
；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；X3c
為C-R3c
；X4c
為C-R4c
；X5c
為C-R5c
；X6c
為C-R6c
；且R2c
為H、OH、鹵基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R為H。在其他實施例中，各R獨立地為H或CH3
。在其他實施例中，N(R)2
為NHCH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2a
為N。在其他實施例中，X2a
為C-R2a
。在一些實施例中，R2a
為H、D、鹵基或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R2a
為H、D、F或CH3
。在一些實施例中，X2a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基。在其他實施例中，X2a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2a
為C-R2a
；且R2a
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N。在其他實施例中，X4a
為N+
-O-
。在其他實施例中，X4a
為C-R4a
。在一些實施例中，R4a
為鹵基。在其他實施例中，R4a
為H或鹵基。在其他實施例中，R4a
為H或F。在其他實施例中，X4a
為C-F。在一些實施例中，X4a
為N、N+
-O-
、C-H或C-鹵基。在其他實施例中，X4a
為N、N+
-O-
、C-H或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為C-R4a
；且R4a
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X5a
為N。在其他實施例中，X5a
為C-R5a
。在一些實施例中，R5a
為H、D、鹵基或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R5a
為H、D、F或CH3
。在一些實施例中，X5a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基。在其他實施例中，X5a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X5a
為C-R5a
；且R5a
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X6a
為N。在其他實施例中，X6a
為C-R6a
。在一些實施例中，R6a
為H、D、鹵基或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R6a
為H、D、F或CH3
。在一些實施例中，X6a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基。在其他實施例中，X6a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X6a
為C-R6a
；且R6a
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C3
-C6
環烷基。在其他實施例中，R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或CH3
。在其他實施例中，R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、CH3
、CH2
CH3
或環丙基。在其他實施例中，R4b1
為C1
-C6
烷基且R4b2
為H。在其他實施例中，R4b1
為H且R4b2
為C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R4b1
為CH3
及R4b2
為H。在其他實施例中，R4b1
為H且R4b2
為CH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5b1
及R5b2
各自獨立地為C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、CH3
或CF3
。在其他實施例中，R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、CH3
、CH2
CH3
、CH(CH3
)2
、C(CH3
)3
、CHF2
、CF2
CH3
、CH2
CF3
或CF3
。在其他實施例中，R5b1
為C1
-C6
烷基且R5b2
為C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R5b1
為C1
-C6
鹵烷基且R5b2
為C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R5b1
為CH3
且R5b2
為CF3
。在其他實施例中，R5b1
為CF3
且R5b2
為CH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基。在其他實施例中，R2c
為OH、鹵基、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基或-L1
-L2
-(C3
-C6
環烷基)，其中該環烷基視情況經1-2個鹵基取代。在其他實施例中，R2c
為H。在其他實施例中，R2c
為C1
-C6
烷氧基。在其他實施例中，R2c
為C1
-C6
鹵烷氧基。在其他實施例中，R2c
為-L1
-L2
-(C3
-C6
環烷基)，其中該環烷基視情況經1-2個鹵基取代。在其他實施例中，R2c
為OH、OCH3
、OCD3
、OCH2
CH3
或OCHF2
。在其他實施例中，R2c
為H、F、CH3
、CH=CH2
、OH、OCH3
、OCD3
、OCH2
CH3
、OCH(CH3
)2
、OCHF2
、
。在其他實施例中，R2c
為OH。在其他實施例中，R2c
為OCH3
。在其他實施例中，R2c
為OCD3
。在其他實施例中，R2c
為OCH2
CH3
。在其他實施例中，R2c
為OCHF2
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X3c
為N。在其他實施例中，X3c
為C-R3c
。在其他實施例中，R3c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R3c
為H、CH3
、CH2
CH3
、CHF2
、CF3
、F或Cl。在一些實施例中，X3c
為N、C-H、C-CH3
、C-CH2
CH3
、C-CHF2
、C-CF3
、C-F或C-Cl。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X3c
為C-R3c
；且R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R3c
為鹵基。在其他實施例中，R3c
為C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R3c
為H、F、Cl或CH3
。在其他實施例中，R3c
為H。在其他實施例中，R3c
為F。在其他實施例中，R3c
為Cl。在其他實施例中，R3c
為CH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4c
為N。在其他實施例中，X4c
為C-R4c
。在其他實施例中，R4c
為H、鹵基或C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R4c
為H、CHF2
、CF3
或F。在一些實施例中，X4c
為N、C-H、C-CHF2
、C-CF3
或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4c
為C-R4c
；且R4c
為鹵基。在其他實施例中，R4c
為F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X5c
為N。在其他實施例中，X5c
為C-R5c
。在其他實施例中，R5c
為H或鹵基。在其他實施例中，R5c
為H、D或Cl。在一些實施例中，X5c
為N、C-H、C-D或C-Cl。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X5c
為C-R5c
；且R5c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X6c
為N。在其他實施例中，X6c
為C-R6c
。在其他實施例中，R6c
為H或鹵基。在其他實施例中，R6c
為H或F。在一些實施例中，X6c
為N、C-H或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(IB)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基；X4a
為N、N+
-O-
、C-H或C-鹵基；X5a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基；X6a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基；各R為H或CH3
；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C3
-C6
環烷基；R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、鹵基、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基或-L1
-L2
-(C3
-C6
環烷基)，其中該環烷基視情況經1-2個鹵基取代；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為H、鹵基或C1
-C6
鹵烷基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H或鹵基；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H或鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或C1
-C6
烷基；R5b1
及R5b2
各自獨立地為C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F；X4a
為N、N+
-O-
、C-H或C-F；X5a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F；X6a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F；各R為H或CH3
；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、CH3
、CH2
CH3
或環丙基；R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、CH3
、CH2
CH3
、CH(CH3
)2
、C(CH3
)3
、CHF2
、CF2
CH3
、CH2
CF3
或CF3
；R2c
為H、F、CH3
、CH=CH2
、OH、OCH3
、OCD3
、OCH2
CH3
、OCH(CH3
)2
、OCHF2
、
；X3c
為N、C-H、C-CH3
、C-CH2
CH3
、C-CHF2
、C-CF3
、C-F或C-Cl；X4c
為N、C-H、C-CHF2
、C-CF3
或C-F；X5c
為N、C-H、C-D或C-Cl；且X6c
為N、C-H或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或CH3
；R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、CH3
或CF3
；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R4b1
為C1
-C6
烷基；R4b2
為H；R5b1
為C1
-C6
烷基；R5b2
為C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R4b1
為H；R4b2
為C1
-C6
烷基；R5b1
為C1
-C6
烷基；R5b2
為C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R4b1
為C1
-C6
烷基；R4b2
為H；R5b1
為C1
-C6
鹵烷基；R5b2
為C1
-C6
烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R5b1
為C1
-C6
鹵烷基；R5b2
為C1
-C6
烷基；R4b1
為H；R4b2
為C1
-C6
烷基；R2c
為C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R5b1
為CH3
；R5b2
為CF3
；R4b1
為CH3
；R4b2
為H；R2c
為C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R5b1
為CH3
；R5b2
為CF3
；R4b1
為H；R4b2
為CH3
；R2c
為C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R5b1
為CF3
；R5b2
為CH3
；R4b1
為CH3
；R4b2
為H；R2c
為C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R5b1
為CF3
；R5b2
為CH3
；R4b1
為H且R4b2
為CH3
；R2c
為C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B)化合物(包括其任何前述實施例)，亦即，呈非鹽形式之化合物。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B-1)化合物
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X4a
為N、N+
-O-
或C-R4a
；
各R獨立地為H或C1
-C6
烷基；
R4a
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R2c
為H、OH、鹵基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；
R3c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；及
R4c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N。在其他實施例中，X4a
為N+
-O-
。在其他實施例中，X4a
為C-R4a
。在一些實施例中，R4a
為鹵基。在其他實施例中，X4a
為C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R為H。在其他實施例中，各R獨立地為H或CH3
。在其他實施例中，N(R)2
為NHCH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4a
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或CH3
。在其他實施例中，R4b1
為C1
-C6
烷基且R4b2
為H。在其他實施例中，R4b1
為H且R4b2
為C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R4b1
為CH3
且R4b2
為H。在其他實施例中，R4b1
為H且R4b2
為CH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5b1
及R5b2
各自獨立地為C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、CH3
或CF3
。在其他實施例中，R5b1
為C1
-C6
烷基且R5b2
為C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R5b1
為C1
-C6
鹵烷基且R5b2
為C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R5b1
為CH3
且R5b2
為CF3
。在其他實施例中，R5b1
為CF3
且R5b2
為CH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基。在其他實施例中，R2c
為C1
-C6
烷氧基。在其他實施例中，R2c
為C1
-C6
鹵烷氧基。在其他實施例中，R2c
為OH、OCH3
、OCD3
、OCH2
CH3
或OCHF2
。在其他實施例中，R2c
為OH。在其他實施例中，R2c
為OCH3
。在其他實施例中，R2c
為OCD3
。在其他實施例中，R2c
為OCH2
CH3
。在其他實施例中，R2c
為OCHF2
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R3c
為鹵基。在其他實施例中，R3c
為C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R3c
為H、F、Cl或CH3
。在其他實施例中，R3c
為H。在其他實施例中，R3c
為F。在其他實施例中，R3c
為Cl。在其他實施例中，R3c
為CH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4c
為鹵基。在其他實施例中，R4c
為F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或C1
-C6
烷基；R5b1
及R5b2
各自獨立地為C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或CH3
；R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、CH3
或CF3
；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為C1
-C6
烷基；R4b2
為H；R5b1
為C1
-C6
烷基；R5b2
為C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為H；R4b2
為C1
-C6
烷基；R5b1
為C1
-C6
烷基；R5b2
為C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為C1
-C6
烷基；R4b2
為H；R5b1
為C1
-C6
鹵烷基；R5b2
為C1
-C6
烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為H；R4b2
為C1
-C6
烷基；R5b1
為C1
-C6
鹵烷基；R5b2
為C1
-C6
烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為CH3
；R4b2
為H；R5b1
為CH3
；R5b2
為CF3
；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為H；R4b2
為CH3
；R5b1
為CH3
；R5b2
為CF3
；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為CH3
；R4b2
為H；R5b1
為CF3
；R5b2
為CH3
；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為H且R4b2
為CH3
；R5b1
為CF3
；R5b2
為CH3
；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-B-1)化合物(包括其任何前述實施例)，亦即，呈非鹽形式之化合物。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X2a
為N、N+
-O-
或C-R2a
；
X4a
為N、N+
-O-
或C-R4a
；
X5a
為N、N+
-O-
或C-R5a
；
X6a
為N、N+
-O-
或C-R6a
；
各R獨立地為H或C1
-C6
烷基；
R2a
、R4a
、R5a
及R6a
各自獨立地為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基或C1
-C6
鹵烷基；
X3c
為N或C-R3c
；
X4c
為N或C-R4c
；
X5c
為N或C-R5c
；
X6c
為N或C-R6c
；
R2c
為H、OH、鹵基、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基或-L1
-L2
-(C3
-C6
環烷基)，其中該環烷基視情況經1-2個鹵基取代；
L1
為一鍵或O；
L2
為一鍵或C1
-C6
伸烷基；
R3c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R4c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R5c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；及
R6c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
限制條件為X2a
、X4a
、X5a
及X6a
中不超過兩者為N或N+
-O-
；及
限制條件為X3c
、X4c
、X5c
及X6c
中不超過一者為N。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2a
為C-R2a
；X5a
為C-R5a
；X6a
為C-R6a
；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；X3c
為C-R3c
；X4c
為C-R4c
；X5c
為C-R5c
；X6c
為C-R6c
；且R2c
為H、OH、鹵基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R為H。在其他實施例中，各R獨立地為H或CH3
。在其他實施例中，N(R)2
為NHCH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2a
為N。在其他實施例中，X2a
為C-R2a
。在一些實施例中，R2a
為H、D、鹵基或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R2a
為H、D、F或CH3
。在一些實施例中，X2a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基。在其他實施例中，X2a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2a
為C-R2a
；且R2a
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N。在其他實施例中，X4a
為N+
-O-
。在其他實施例中，X4a
為C-R4a
。在一些實施例中，R4a
為鹵基。在其他實施例中，R4a
為H或鹵基。在其他實施例中，R4a
為H或F。在其他實施例中，X4a
為C-F。在一些實施例中，X4a
為N、N+
-O-
、C-H或C-鹵基。在其他實施例中，X4a
為N、N+
-O-
、C-H或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為C-R4a
；且R4a
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X5a
為N。在其他實施例中，X5a
為C-R5a
。在一些實施例中，R5a
為H、D、鹵基或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R5a
為H、D、F或CH3
。在一些實施例中，X5a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基。在其他實施例中，X5a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X5a
為C-R5a
；且R5a
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X6a
為N。在其他實施例中，X6a
為C-R6a
。在一些實施例中，R6a
為H、D、鹵基或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R6a
為H、D、F或CH3
。在一些實施例中，X6a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基。在其他實施例中，X6a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X6a
為C-R6a
；且R6a
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C3
-C6
環烷基。在其他實施例中，R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或CH3
。在其他實施例中，R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、CH3
、CH2
CH3
或環丙基。在其他實施例中，R4b1
為C1
-C6
烷基且R4b2
為H。在其他實施例中，R4b1
為H且R4b2
為C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R4b1
為CH3
且R4b2
為H。在其他實施例中，R4b1
為H且R4b2
為CH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5b1
及R5b2
各自獨立地為C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、CH3
或CF3
。在其他實施例中，R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、CH3
、CH2
CH3
、CH(CH3
)2
、C(CH3
)3
、CHF2
、CF2
CH3
、CH2
CF3
或CF3
。在其他實施例中，R5b1
為C1
-C6
烷基且R5b2
為C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R5b1
為C1
-C6
鹵烷基且R5b2
為C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R5b1
為CH3
且R5b2
為CF3
。在其他實施例中，R5b1
為CF3
且R5b2
為CH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基。在其他實施例中，R2c
為OH、鹵基、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基或-L1
-L2
-(C3
-C6
環烷基)，其中該環烷基視情況經1-2個鹵基取代。在其他實施例中，R2c
為H。在其他實施例中，R2c
為C1
-C6
烷氧基。在其他實施例中，R2c
為C1
-C6
鹵烷氧基。在其他實施例中，R2c
為-L1
-L2
-(C3
-C6
環烷基)，其中該環烷基視情況經1-2個鹵基取代。在其他實施例中，R2c
為OH、OCH3
、OCD3
、OCH2
CH3
或OCHF2
。在其他實施例中，R2c
為H、F、CH3
、CH=CH2
、OH、OCH3
、OCD3
、OCH2
CH3
、OCH(CH3
)2
、OCHF2
、
。在其他實施例中，R2c
為OH。在其他實施例中，R2c
為OCH3
。在其他實施例中，R2c
為OCD3
。在其他實施例中，R2c
為OCH2
CH3
。在其他實施例中，R2c
為OCHF2
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X3c
為N。在其他實施例中，X3c
為C-R3c
。在其他實施例中，R3c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R3c
為H、CH3
、CH2
CH3
、CHF2
、CF3
、F或Cl。在一些實施例中，X3c
為N、C-H、C-CH3
、C-CH2
CH3
、C-CHF2
、C-CF3
、C-F或C-Cl。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X3c
為C-R3c
；且R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R3c
為鹵基。在其他實施例中，R3c
為C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R3c
為H、F、Cl或CH3
。在其他實施例中，R3c
為H。在其他實施例中，R3c
為F。在其他實施例中，R3c
為Cl。在其他實施例中，R3c
為CH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4c
為N。在其他實施例中，X4c
為C-R4c
。在其他實施例中，R4c
為H、鹵基或C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R4c
為H、CHF2
、CF3
或F。在一些實施例中，X4c
為N、C-H、C-CHF2
、C-CF3
或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4c
為C-R4c
；且R4c
為鹵基。在其他實施例中，R4c
為F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X5c
為N。在其他實施例中，X5c
為C-R5c
。在其他實施例中，R5c
為H或鹵基。在其他實施例中，R5c
為H、D或Cl。在一些實施例中，X5c
為N、C-H、C-D或C-Cl。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X5c
為C-R5c
；且R5c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X6c
為N。在其他實施例中，X6c
為C-R6c
。在其他實施例中，R6c
為H或鹵基。在其他實施例中，R6c
為H或F。在一些實施例中，X6c
為N、C-H或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基；X4a
為N、N+
-O-
、C-H或C-鹵基；X5a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基；X6a
為N、C-H、C-D、C-(C1
-C6
烷基)或C-鹵基；各R為H或CH3
；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C3
-C6
環烷基；R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、鹵基、C1
-C6
烷基、C2
-C6
烯基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基、C1
-C6
鹵烷氧基或-L1
-L2
-(C3
-C6
環烷基)，其中該環烷基視情況經1-2個鹵基取代；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為H、鹵基或C1
-C6
鹵烷基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H或鹵基；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H或鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或C1
-C6
烷基；R5b1
及R5b2
各自獨立地為C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F；X4a
為N、N+
-O-
、C-H或C-F；X5a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F；X6a
為N、C-H、C-D、C-CH3
或C-F；各R為H或CH3
；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、CH3
、CH2
CH3
或環丙基；R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、CH3
、CH2
CH3
、CH(CH3
)2
、C(CH3
)3
、CHF2
、CF2
CH3
、CH2
CF3
或CF3
；R2c
為H、F、CH3
、CH=CH2
、OH、OCH3
、OCD3
、OCH2
CH3
、OCH(CH3
)2
、OCHF2
、
；X3c
為N、C-H、C-CH3
、C-CH2
CH3
、C-CHF2
、C-CF3
、C-F或C-Cl；X4c
為N、C-H、C-CHF2
、C-CF3
或C-F；X5c
為N、C-H、C-D或C-Cl；且X6c
為N、C-H或C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或CH3
；R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、CH3
或CF3
；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R4b1
為C1
-C6
烷基；R4b2
為H；R5b1
為C1
-C6
烷基；R5b2
為C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R4b1
為H；R4b2
為C1
-C6
烷基；R5b1
為C1
-C6
烷基；R5b2
為C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R4b1
為C1
-C6
烷基；R4b2
為H；R5b1
為C1
-C6
鹵烷基；R5b2
為C1
-C6
烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R5b1
為C1
-C6
鹵烷基；R5b2
為C1
-C6
烷基；R4b1
為H；R4b2
為C1
-C6
烷基；R2c
為C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R5b1
為CH3
；R5b2
為CF3
；R4b1
為CH3
；R4b2
為H；R2c
為C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R5b1
為CH3
；R5b2
為CF3
；R4b1
為H；R4b2
為CH3
；R2c
為C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R5b1
為CF3
；R5b2
為CH3
；R4b1
為CH3
；R4b2
為H；R2c
為C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；X2a
為C-R2a
；R2a
為H；X5a
為C-R5a
；R5a
為H；X6a
為C-R6a
；R6a
為H；R5b1
為CF3
；R5b2
為CH3
；R4b1
為H且R4b2
為CH3
；R2c
為C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；X3c
為C-R3c
；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；X4c
為C-R4c
；R4c
為鹵基；X5c
為C-R5c
；R5c
為H；X6c
為C-R6c
；且R6c
為H。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C)化合物(包括其任何前述實施例)，亦即，呈非鹽形式之化合物。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C-1)化合物
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
X4a
為N、N+
-O-
或C-R4a
；
各R獨立地為H或C1
-C6
烷基；
R4a
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R4b1
及R4b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；
R2c
為H、OH、鹵基、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；
R3c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；及
R4c
為H、鹵基、C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N。在其他實施例中，X4a
為N+
-O-
。在其他實施例中，X4a
為C-R4a
。在一些實施例中，R4a
為鹵基。在其他實施例中，X4a
為C-F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R為H。在其他實施例中，各R獨立地為H或CH3
。在其他實施例中，N(R)2
為NHCH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4a
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或CH3
。在其他實施例中，R4b1
為C1
-C6
烷基且R4b2
為H。在其他實施例中，R4b1
為H且R4b2
為C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R4b1
為CH3
且R4b2
為H。在其他實施例中，R4b1
為H且R4b2
為CH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5b1
及R5b2
各自獨立地為C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、CH3
或CF3
。在其他實施例中，R5b1
為C1
-C6
烷基且R5b2
為C1
-C6
鹵烷基。在其他實施例中，R5b1
為C1
-C6
鹵烷基且R5b2
為C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R5b1
為CH3
且R5b2
為CF3
。在其他實施例中，R5b1
為CF3
且R5b2
為CH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基。在其他實施例中，R2c
為C1
-C6
烷氧基。在其他實施例中，R2c
為C1
-C6
鹵烷氧基。在其他實施例中，R2c
為OH、OCH3
、OCD3
、OCH2
CH3
或OCHF2
。在其他實施例中，R2c
為OH。在其他實施例中，R2c
為OCH3
。在其他實施例中，R2c
為OCD3
。在其他實施例中，R2c
為OCH2
CH3
。在其他實施例中，R2c
為OCHF2
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R3c
為鹵基。在其他實施例中，R3c
為C1
-C6
烷基。在其他實施例中，R3c
為H、F、Cl或CH3
。在其他實施例中，R3c
為H。在其他實施例中，R3c
為F。在其他實施例中，R3c
為Cl。在其他實施例中，R3c
為CH3
。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4c
為鹵基。在其他實施例中，R4c
為F。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或C1
-C6
烷基；R5b1
及R5b2
各自獨立地為C1
-C6
烷基或C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
及R4b2
各自獨立地為H或CH3
；R5b1
及R5b2
各自獨立地為H、CH3
或CF3
；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為C1
-C6
烷基；R4b2
為H；R5b1
為C1
-C6
烷基；R5b2
為C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為H；R4b2
為C1
-C6
烷基；R5b1
為C1
-C6
烷基；R5b2
為C1
-C6
鹵烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為C1
-C6
烷基；R4b2
為H；R5b1
為C1
-C6
鹵烷基；R5b2
為C1
-C6
烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為H；R4b2
為C1
-C6
烷基；R5b1
為C1
-C6
鹵烷基；R5b2
為C1
-C6
烷基；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為CH3
；R4b2
為H；R5b1
為CH3
；R5b2
為CF3
；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為H；R4b2
為CH3
；R5b1
為CH3
；R5b2
為CF3
；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為CH3
；R4b2
為H；R5b1
為CF3
；R5b2
為CH3
；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C-1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a
為N；各R為H；R4b1
為H且R4b2
為CH3
；R5b1
為CF3
；R5b2
為CH3
；R2c
為OH、C1
-C6
烷氧基或C1
-C6
鹵烷氧基；R3c
為H、鹵基或C1
-C6
烷基；且R4c
為鹵基。
在一些實施例中，本發明係關於式(I-C-1)化合物(包括其任何前述實施例)，亦即，呈非鹽形式之化合物。
在一些實施例中，本發明係關於選自表A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之選自表A之化合物。
表 A.
化合物結構及名稱
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在一些實施例中，本發明係關於選自表B之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之選自表B之化合物。
表 B.
化合物結構及名稱
 |  |
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在一些實施例中，本發明係關於選自表C之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，本發明係關於呈非鹽形式之選自表C之化合物。
表 C.
化合物名稱
| (2R ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5R )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5S )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5R )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5R )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5R )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5S )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5S )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5S )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5R )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5R )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5R )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5S )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5S )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5S )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5R )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5S )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-[3-(二氟甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-[3-(二氟甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-[3-(二氟甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-[3-(二氟甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-[3-(二氟甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-[3-(二氟甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-[3-(二氟甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-[3-(二氟甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-[3-(二氟甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-[3-(二氟甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-[3-(二氟甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-[3-(二氟甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-[3-(二氟甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-[3-(二氟甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-[3-(二氟甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-[3-(二氟甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5R )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5S )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5R )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5R )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5S )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5S )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5R )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5S )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5R )-N-(3-胺甲醯基苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5S )-N-(3-胺甲醯基苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5R )-N-(3-胺甲醯基苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5R )-N-(3-胺甲醯基苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5R )-N-(3-胺甲醯基苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5S )-N-(3-胺甲醯基苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5S )-N-(3-胺甲醯基苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5S )-N-(3-胺甲醯基苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5R )-N-(3-胺甲醯基苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5R )-N-(3-胺甲醯基苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5R )-N-(3-胺甲醯基苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5S )-N-(3-胺甲醯基苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5S )-N-(3-胺甲醯基苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5S )-N-(3-胺甲醯基苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5R )-N-(3-胺甲醯基苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5S )-N-(3-胺甲醯基苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-(2-乙氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(2-乙氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-(2-乙氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-(2-乙氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-(2-乙氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-(2-乙氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-(2-乙氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(2-乙氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(2-乙氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-(2-乙氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-(2-乙氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-(2-乙氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-(2-乙氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-(2-乙氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(2-乙氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-(2-乙氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5R )-3-[3,4-二氟-2-(三氘甲氧基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5S )-3-[3,4-二氟-2-(三氘甲氧基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5R )-3-[3,4-二氟-2-(三氘甲氧基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5R )-3-[3,4-二氟-2-(三氘甲氧基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5R )-3-[3,4-二氟-2-(三氘甲氧基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5S )-3-[3,4-二氟-2-(三氘甲氧基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-[3,4-二氟-2-(三氘甲氧基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5S )-3-[3,4-二氟-2-(三氘甲氧基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-[3,4-二氟-2-(三氘甲氧基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-[3,4-二氟-2-(三氘甲氧基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5R )-3-[3,4-二氟-2-(三氘甲氧基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5S )-3-[3,4-二氟-2-(三氘甲氧基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5S )-3-[3,4-二氟-2-(三氘甲氧基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5S )-3-[3,4-二氟-2-(三氘甲氧基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5R )-3-[3,4-二氟-2-(三氘甲氧基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5S )-3-[3,4-二氟-2-(三氘甲氧基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-乙基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-乙基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-乙基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-乙基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-乙基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-乙基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-乙基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-乙基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5R )-4-[[5-第三丁基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5S )-4-[[5-第三丁基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5R )-4-[[5-第三丁基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5R )-4-[[5-第三丁基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5S )-4-[[5-第三丁基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5S )-4-[[5-第三丁基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5R )-4-[[5-第三丁基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5S )-4-[[5-第三丁基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
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| (2S ,3R ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
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| (2R ,3S ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5R )-4-[[3-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5S )-4-[[3-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5R )-4-[[3-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5R )-4-[[3-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5S )-4-[[3-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5S )-4-[[3-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5R )-4-[[3-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5S )-4-[[3-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5R )-4-[[3-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5S )-4-[[3-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5R )-4-[[3-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5R )-4-[[3-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5S )-4-[[3-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5S )-4-[[3-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5R )-4-[[3-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5S )-4-[[3-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5R )-4-[[3-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5S )-4-[[3-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5R )-4-[[3-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5R )-4-[[3-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5S )-4-[[3-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5S )-4-[[3-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5R )-4-[[3-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5S )-4-[[3-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5R )-4-[[5-(1,1-二氟乙基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5S )-4-[[5-(1,1-二氟乙基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5R )-4-[[5-(1,1-二氟乙基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5R )-4-[[5-(1,1-二氟乙基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5S )-4-[[5-(1,1-二氟乙基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5S )-4-[[5-(1,1-二氟乙基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5R )-4-[[5-(1,1-二氟乙基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5S )-4-[[5-(1,1-二氟乙基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5R )-4-[[4-環丙基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5S )-4-[[4-環丙基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5R )-4-[[4-環丙基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5R )-4-[[4-環丙基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5R )-4-[[4-環丙基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5S )-4-[[4-環丙基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5S )-4-[[4-環丙基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[4-環丙基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[4-環丙基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5R )-4-[[4-環丙基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5R )-4-[[4-環丙基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5S )-4-[[4-環丙基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[[4-環丙基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5S )-4-[[4-環丙基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5R )-4-[[4-環丙基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5S )-4-[[4-環丙基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
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| (2R ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡𠯤-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡𠯤-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡𠯤-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡𠯤-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡𠯤-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡𠯤-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡𠯤-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡𠯤-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡𠯤-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡𠯤-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡𠯤-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡𠯤-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡𠯤-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡𠯤-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡𠯤-2-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡𠯤-2-甲醯胺 |
| 5-[[(2R ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 5-[[(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 5-[[(2R ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 5-[[(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 5-[[(2S ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 5-[[(2R ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 5-[[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 5-[[(2S ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 5-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 5-[[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 5-[[(2S ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 5-[[(2R ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 5-[[(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 5-[[(2S ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 5-[[(2S ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 5-[[(2S ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-3-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 2-[[(2R ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-4-甲醯胺 |
| 2-[[(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-4-甲醯胺 |
| 2-[[(2R ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-4-甲醯胺 |
| 2-[[(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-4-甲醯胺 |
| 2-[[(2S ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-4-甲醯胺 |
| 2-[[(2R ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-4-甲醯胺 |
| 2-[[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-4-甲醯胺 |
| 2-[[(2S ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-4-甲醯胺 |
| 2-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-4-甲醯胺 |
| 2-[[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-4-甲醯胺 |
| 2-[[(2S ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-4-甲醯胺 |
| 2-[[(2R ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-4-甲醯胺 |
| 2-[[(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-4-甲醯胺 |
| 2-[[(2S ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-4-甲醯胺 |
| 2-[[(2S ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-4-甲醯胺 |
| 2-[[(2S ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-4-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]嘧啶-4-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]嘧啶-4-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]嘧啶-4-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]嘧啶-4-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]嘧啶-4-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]嘧啶-4-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]嘧啶-4-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]嘧啶-4-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]嘧啶-4-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]嘧啶-4-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]嘧啶-4-甲醯胺 |
| 6-[[(2R ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]嘧啶-4-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]嘧啶-4-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]嘧啶-4-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]嘧啶-4-甲醯胺 |
| 6-[[(2S ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]嘧啶-4-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺 |
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| (2R ,3S ,4R ,5S )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 |
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| 5-氘-4-[[(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 5-氘-4-[[(2R ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 5-氘-4-[[(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 5-氘-4-[[(2S ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 5-氘-4-[[(2R ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 5-氘-4-[[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
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| 5-氘-4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 5-氘-4-[[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 5-氘-4-[[(2S ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 5-氘-4-[[(2R ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 5-氘-4-[[(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
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| 5-氘-4-[[(2S ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
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| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-氟-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-氟-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-氟-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-氟-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-氟-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-氟-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-氟-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 3-氘-4-[[(2R ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 3-氘-4-[[(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 3-氘-4-[[(2R ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 3-氘-4-[[(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 3-氘-4-[[(2S ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 3-氘-4-[[(2R ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 3-氘-4-[[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 3-氘-4-[[(2S ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 3-氘-4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 3-氘-4-[[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 3-氘-4-[[(2S ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 3-氘-4-[[(2R ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 3-氘-4-[[(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 3-氘-4-[[(2S ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 3-氘-4-[[(2S ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 3-氘-4-[[(2S ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-氘-4-[[(2R ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-氘-4-[[(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-氘-4-[[(2R ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-氘-4-[[(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-氘-4-[[(2S ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-氘-4-[[(2R ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-氘-4-[[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-氘-4-[[(2S ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-氘-4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-氘-4-[[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-氘-4-[[(2S ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-氘-4-[[(2R ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-氘-4-[[(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-氘-4-[[(2S ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-氘-4-[[(2S ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 6-氘-4-[[(2S ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
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| (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-[4-(二氟甲基)-3-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基) 四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-[4-(二氟甲基)-3-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基) 四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-[4-(二氟甲基)-3-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基) 四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-[4-(二氟甲基)-3-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基) 四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-(3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-(3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-(3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-(3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-(3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-(3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-(3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-(3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-(3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-(3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-(3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-(3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5R )-3-[2-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5S )-3-[2-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5R )-3-[2-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5R )-3-[2-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5R )-3-[2-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5S )-3-[2-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-[2-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5S )-3-[2-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-[2-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-[2-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5R )-3-[2-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5S )-3-[2-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5S )-3-[2-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5S )-3-[2-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5R )-3-[2-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5S )-3-[2-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5R )-3-[2-(環丁氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5S )-3-[2-(環丁氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5R )-3-[2-(環丁氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5R )-3-[2-(環丁氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5R )-3-[2-(環丁氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5S )-3-[2-(環丁氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-[2-(環丁氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5S )-3-[2-(環丁氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-[2-(環丁氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-[2-(環丁氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5R )-3-[2-(環丁氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5S )-3-[2-(環丁氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5S )-3-[2-(環丁氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5S )-3-[2-(環丁氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5R )-3-[2-(環丁氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5S )-3-[2-(環丁氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5R )-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5R )-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5R )-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5S )-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5S )-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5R )-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5S )-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5S )-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5R )-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5S )-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-乙烯基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-乙烯基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-乙烯基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-乙烯基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-乙烯基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-乙烯基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-乙烯基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-乙烯基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-乙烯基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-乙烯基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-乙烯基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-乙烯基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-乙烯基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5S )-3-(3,4-二氟-2-乙烯基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-乙烯基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5S )-3-(3,4-二氟-2-乙烯基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2R ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| (2S ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5R )-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5R )-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5R )-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5S )-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5S )-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5R )-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5S )-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5S )-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5R )-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5S )-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5R )-3-(2-乙基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4R ,5S )-3-(2-乙基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5R )-3-(2-乙基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(2-乙基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5R )-3-(2-乙基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3R ,4S ,5S )-3-(2-乙基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4R ,5S )-3-(2-乙基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4R ,5S )-3-(2-乙基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(2-乙基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5R )-3-(2-乙基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5R )-3-(2-乙基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2R ,3S ,4S ,5S )-3-(2-乙基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3R ,4S ,5S )-3-(2-乙基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4R ,5S )-3-(2-乙基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5R )-3-(2-乙基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
| 4-[[(2S ,3S ,4S ,5S )-3-(2-乙基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 |
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中當藉由如實例1步驟6中所描述之SFC來分離對映異構體之外消旋混合物時，該化合物具有第一溶離異構體之絕對立體化學。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中當藉由如實例1步驟6中所描述之SFC來分離對映異構體之外消旋混合物時，該化合物具有第二溶離異構體之絕對立體化學。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中當藉由如實例1中所描述之SFC (Chiralpak AS-H管柱)來分離對映異構體之外消旋混合物時，該化合物具有第一溶離異構體之絕對立體化學。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中當藉由如實例1中所描述之SFC (Chiralpak AS-H管柱)來分離對映異構體之外消旋混合物時，該化合物具有第二溶離異構體之絕對立體化學。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中當藉由如實例2步驟10中所描述之SFC來分離對映異構體之外消旋混合物時，該化合物具有第一溶離異構體之絕對立體化學。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中當藉由如實例2步驟10中所描述之SFC來分離對映異構體之外消旋混合物時，該化合物具有第二溶離異構體之絕對立體化學。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中當藉由如實例3步驟13中所描述之SFC來分離對映異構體之外消旋混合物時，該化合物具有第一溶離異構體之絕對立體化學。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中當藉由如實例3步驟13中所描述之SFC來分離對映異構體之外消旋混合物時，該化合物具有第二溶離異構體之絕對立體化學。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中當藉由如實例3中所描述之SFC來分離對映異構體之外消旋混合物時，該化合物具有第一溶離異構體之絕對立體化學。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中當藉由如實例3中所描述之SFC來分離對映異構體之外消旋混合物時，該化合物具有第二溶離異構體之絕對立體化學。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中當藉由如實例1中所描述之SFC (Chiralpak AS-H管柱)來分離對映異構體之外消旋混合物時，該化合物具有第一溶離異構體之絕對立體化學。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中當藉由如實例1中所描述之SFC (Chiralpak AS-H管柱)來分離對映異構體之外消旋混合物時，該化合物具有第二溶離異構體之絕對立體化學。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中當藉由如實例4步驟4中所描述之SFC來分離對映異構體之外消旋混合物時，該化合物具有第一溶離異構體之絕對立體化學。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中當藉由如實例4步驟4中所描述之SFC來分離對映異構體之外消旋混合物時，該化合物具有第二溶離異構體之絕對立體化學。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中當藉由如實例4步驟4中所描述之SFC (Chiralpak AS-H管柱)來分離對映異構體之外消旋混合物時，該化合物具有第一溶離異構體之絕對立體化學。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中當藉由如實例4步驟4中所描述之SFC (Chiralpak AS-H管柱)來分離對映異構體之外消旋混合物時，該化合物具有第二溶離異構體之絕對立體化學。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中當藉由如實例6步驟7中所描述之SFC來分離外消旋非對映異構體(在5-位置處具有差向異構性)之混合物時，該化合物具有第一溶離異構體之絕對立體化學。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中當藉由如實例6步驟7中所描述之SFC來分離外消旋非對映異構體(在5-位置處具有差向異構性)之混合物時，該化合物具有第二溶離異構體之絕對立體化學。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中當藉由如實例6步驟7中所描述之SFC來分離外消旋非對映異構體(在5-位置處具有差向異構性)之混合物時，該化合物具有第三溶離異構體之絕對立體化學。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中當藉由如實例6步驟7中所描述之SFC來分離外消旋非對映異構體(在5-位置處具有差向異構性)之混合物時，該化合物具有第四溶離異構體之絕對立體化學。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中當藉由如實例7步驟11中所描述之SFC來分離對映異構體之外消旋混合物時，該化合物具有第一溶離異構體之絕對立體化學。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中當藉由如實例7步驟11中所描述之SFC來分離對映異構體之外消旋混合物時，該化合物具有第二溶離異構體之絕對立體化學。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
或其醫藥學上可接受之鹽。此類化合物被視為「本發明之化合物」，如該術語在本文中所使用。本發明之化合物之固體形式
在另一態樣中，本發明係關於呈固體形式之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽呈結晶固體形式。化合物 7 之固體形式
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
其中，當藉由如實例3步驟13中所描述之SFC來分離對映異構體之外消旋混合物時，該化合物具有第二溶離異構體之絕對立體化學，其中該化合物呈結晶固體形式。
在一些實施例中，結晶固體形式為形式A。
在一些實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：9.9、13.9、15.7及19.0。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個或至少三個繞射之XRPD圖案：9.9、13.9、15.7及19.0。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：7.3、9.9、13.9、15.7、19.0、20.1、20.3及25.4。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個繞射之XRPD圖案：7.3、9.9、13.9、15.7、19.0、20.1、20.3及25.4。在其他實施例中，形式A之特徵在於與圖1實質上類似之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式A之特徵在於具有186℃處之熔融起始及187℃處之峰之DSC熱分析圖。
在一些實施例中，可藉由在60℃下自甲醇進行結晶來獲得形式A。
在一些實施例中，結晶固體形式為形式B。
在一些實施例中，形式B之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：12.8、14.1、15.2、18.5及20.3。在其他實施例中，形式B之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個或至少四個繞射之XRPD圖案：12.8、14.1、15.2、18.5及20.3。在其他實施例中，形式B之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：12.0、12.8、14.1、15.2、16.9、18.4、18.5、18.7、19.3及20.3。在其他實施例中，形式B之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個繞射之XRPD圖案：12.0、12.8、14.1、15.2、16.9、18.4、18.5、18.7、19.3及20.3。在其他實施例中，形式B之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：7.6、9.2、12.0、12.8、14.1、15.1、15.2、16.2、16.9、17.6、18.4、18.5、18.7、19.3、20.3、21.7、22.0、22.2、22.9、23.6、24.0、24.2、25.2、26.9、27.0、27.4、28.6及28.9。在其他實施例中，形式B之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個、至少十六個、至少十七個、至少十八個、至少十九個、至少二十個、至少二十一個、至少二十二個、至少二十三個、至少二十四個、至少二十五個、至少二十六個或至少二十七個繞射之XRPD圖案：7.6、9.2、12.0、12.8、14.1、15.1、15.2、16.2、16.9、17.6、18.4、18.5、18.7、19.3、20.3、21.7、22.0、22.2、22.9、23.6、24.0、24.2、25.2、26.9、27.0、27.4、28.6及28.9。在其他實施例中，形式B之特徵在於與圖4實質上類似之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式B之特徵在於在以下化學位移處具有峰之固態13
C NMR譜圖：172.5、172.1、168.5、168.3、168.0、151.5、148.3、147.8、127.7、122.7、116.6、115.1、110.6、86.5、80.2、63.2、44.3、23.0及13.1 ppm。在一些實施例中，形式B之特徵在於與圖5實質上類似之固態13
C NMR譜圖。
在一些實施例中，形式B之特徵在於在以下化學位移處具有峰之固態19
F NMR譜圖：-137.1及-152.8 ppm。在一些實施例中，形式B之特徵在於與圖6實質上類似之固態19
F NMR譜圖。
在一些實施例中，形式B之特徵在於具有182℃處之熔融起始及183℃處之峰之DSC熱分析圖。
在一些實施例中，形式B之特徵在於在3501、3356、1684、1565、1505及1122 cm- 1
處具有峰之IR譜圖。在一些實施例中，形式B之特徵在於與圖9實質上類似之IR譜圖。
在一些實施例中，形式B之特徵在於斜方晶晶體系統，如藉由單晶X射線分析所測定。在其他實施例中，形式B之特徵在於P21
21
21
空間群，如藉由單晶X射線分析所測定。在其他實施例中，形式B之特徵在於具有以下尺寸之單位晶胞，如藉由單晶X射線分析所測定：a=7.3929(2) Å；b=14.5827(4) Å；c=18.9312(6) Å；α=90°；β=90°；及γ=90°。
在一些實施例中，形式B可藉由將化合物溶解於乙酸乙酯中且接著藉由添加作為反溶劑之正庚烷使化合物結晶來獲得。在其他實施例中，可藉由實例3中描述之程序獲得形式B。
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
其中化合物呈結晶固體形式。
在一些實施例中，結晶固體形式為形式A。
在一些實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：9.9、13.9、15.7及19.0。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個或至少三個繞射之XRPD圖案：9.9、13.9、15.7及19.0。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：7.3、9.9、13.9、15.7、19.0、20.1、20.3及25.4。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個或至少七個繞射之XRPD圖案：7.3、9.9、13.9、15.7、19.0、20.1、20.3及25.4。在其他實施例中，形式A之特徵在於與圖1實質上類似之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式A之特徵在於具有186℃處之熔融起始及187℃處之峰之DSC熱分析圖。
在一些實施例中，可藉由在60℃下自甲醇之結晶來獲得形式A。
在一些實施例中，結晶固體形式為形式B。
在一些實施例中，形式B之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：12.8、14.1、15.2、18.5及20.3。在其他實施例中，形式B之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個或至少四個繞射之XRPD圖案：12.8、14.1、15.2、18.5及20.3。在其他實施例中，形式B之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：12.0、12.8、14.1、15.2、16.9、18.4、18.5、18.7、19.3及20.3。在其他實施例中，形式B之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個繞射之XRPD圖案：12.0、12.8、14.1、15.2、16.9、18.4、18.5、18.7、19.3及20.3。在其他實施例中，形式B之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：7.6、9.2、12.0、12.8、14.1、15.1、15.2、16.2、16.9、17.6、18.4、18.5、18.7、19.3、20.3、21.7、22.0、22.2、22.9、23.6、24.0、24.2、25.2、26.9、27.0、27.4、28.6及28.9。在其他實施例中，形式B之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個、至少十六個、至少十七個、至少十八個、至少十九個、至少二十個、至少二十一個、至少二十二個、至少二十三個、至少二十四個、至少二十五個、至少二十六個或至少二十七個繞射之XRPD圖案：7.6、9.2、12.0、12.8、14.1、15.1、15.2、16.2、16.9、17.6、18.4、18.5、18.7、19.3、20.3、21.7、22.0、22.2、22.9、23.6、24.0、24.2、25.2、26.9、27.0、27.4、28.6及28.9。在其他實施例中，形式B之特徵在於與圖4實質上類似之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式B之特徵在於在以下化學位移處具有峰之固態13
C NMR譜圖：172.5、172.1、168.5、168.3、168.0、151.5、148.3、147.8、127.7、122.7、116.6、115.1、110.6、86.5、80.2、63.2、44.3、23.0及13.1 ppm。在其他實施例中，形式B之特徵在於與圖5實質上類似之固態13
C NMR譜圖。
在一些實施例中，形式B之特徵在於在以下化學位移處具有峰之固態19
F NMR譜圖：-137.1及-152.8 ppm。在其他實施例中，形式B之特徵在於與圖6實質上類似之固態19
F NMR譜圖。
在一些實施例中，形式B之特徵在於具有182℃處之熔融起始及183℃處之峰之DSC熱分析圖。
在一些實施例中，形式B之特徵在於在3501、3356、1684、1565、1505及1122 cm- 1
處具有峰之IR譜圖。在其他實施例中，形式B之特徵在於與圖9實質上類似之IR譜圖。
在一些實施例中，形式B之特徵在於斜方晶晶體系統，如藉由單晶X射線分析所測定。在其他實施例中，形式B之特徵在於P21
21
21
空間群，如藉由單晶X射線分析所測定。在其他實施例中，形式B之特徵在於具有以下尺寸之單位晶胞，如藉由單晶X射線分析所測定：a=7.3929(2) Å；b=14.5827(4) Å；c=18.9312(6) Å；α=90°；β=90°；及γ=90°。
在一些實施例中，形式B可藉由將化合物溶解於乙酸乙酯中且接著藉由添加作為反溶劑之正庚烷使化合物結晶來獲得。在其他實施例中，可藉由實例3中描述之程序獲得形式B。化合物 9 之固體形式
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
其中化合物呈結晶固體形式。
在一些實施例中，結晶固體形式為形式A。
在一些實施例中，形式A之特徵在於斜方晶晶體系統，如藉由單晶X射線分析所測定。在其他實施例中，形式A之特徵在於I222空間群，如藉由單晶X射線分析所測定。在其他實施例中，形式A之特徵在於具有以下尺寸之單位晶胞，如藉由單晶X射線分析所測定：a=12.0172(5) Å；b=15.6682(6) Å；c=24.1406(11) Å；α=90°；β=90°；及γ=90°。
在一些實施例中，形式A可藉由將化合物溶解於10/90之二氯甲烷/二氯乙烷溶液中，接著進行戊烷之蒸汽擴散來獲得。在一些實施例中，可藉由實例3中描述之程序獲得形式A。化合物 11 之固體形式
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
其中化合物呈結晶固體形式。
在一些實施例中，結晶固體形式為形式A。
在一些實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：10.1、13.7、14.1、16.3及20.0。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個或至少四個繞射之XRPD圖案：10.1、13.7、14.1、16.3及20.0。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：7.3、10.1、13.7、14.1、16.0、16.3、20.0、20.4、23.7及24.8。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個繞射之XRPD圖案：7.3、10.1、13.7、14.1、16.0、16.3、20.0、20.4、23.7及24.8。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：7.1、7.3、10.1、13.7、14.1、16.0、16.3、17.6、18.5、18.9、20.0、20.4、21.5、23.7、24.8、25.7及26.1。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個或至少十六個繞射之XRPD圖案：7.1、7.3、10.1、13.7、14.1、16.0、16.3、17.6、18.5、18.9、20.0、20.4、21.5、23.7、24.8、25.7及26.1。在其他實施例中，形式A之特徵在於與圖12實質上類似之XRPD圖案。
在一些實施例中，可藉由將化合物懸浮於水中來獲得形式A。在其他實施例中，可藉由實例4中描述之程序獲得形式A。
在一些實施例中，結晶固體形式為形式B。
在一些實施例中，形式B之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：6.8、13.2、16.1、20.6及21.3。在其他實施例中，形式B之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個或至少四個繞射之XRPD圖案：6.8、13.2、16.1、20.6及21.3。在其他實施例中，形式B之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：6.8、11.5、13.2、13.6、14.4、16.1、16.3、18.8、20.6及21.3。在其他實施例中，形式B之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個繞射之XRPD圖案：6.8、11.5、13.2、13.6、14.4、16.1、16.3、18.8、20.6及21.3。在其他實施例中，形式B之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：6.8、11.5、13.2、13.6、14.4、15.6、16.1、16.3、17.6、18.0、18.8、19.4、20.6、21.3、22.3、23.3、24.2及27.4。在其他實施例中，形式B之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個、至少十六個或至少十七個繞射之XRPD圖案：6.8、11.5、13.2、13.6、14.4、15.6、16.1、16.3、17.6、18.0、18.8、19.4、20.6、21.3、22.3、23.3、24.2及27.4。在其他實施例中，形式B之特徵在於與圖13實質上類似之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式A之特徵在於單斜晶晶體系統，如藉由單晶X射線分析所測定。在其他實施例中，形式A之特徵在於P21
空間群，如藉由單晶X射線分析所測定。在其他實施例中，形式A之特徵在於具有以下尺寸之單位晶胞，如藉由單晶X射線分析所測定：a=12.0863(2) Å；b=7.48310(10) Å；c=23.9904(4) Å；α=90°；β=90.0130(10)°；及γ=90°。
在一些實施例中，可藉由自乙腈之再結晶來獲得形式B。在其他實施例中，可藉由實例4中描述之程序獲得形式B。化合物 19 之固體形式
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
其中化合物呈結晶固體形式。
在一些實施例中，結晶固體形式為形式A。
在一些實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：13.7、15.2及18.2。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個或至少兩個繞射之XRPD圖案：13.7、15.2及18.2。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：13.7、15.2、18.2、18.3、20.8及23.8。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個或至少五個繞射之XRPD圖案：13.7、15.2、18.2、18.3、20.8及23.8。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：13.7、14.3、15.2、18.2、18.3、20.8、22.5、23.8及25.8。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個或至少八個繞射之XRPD圖案：13.7、14.3、15.2、18.2、18.3、20.8、22.5、23.8及25.8。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：6.8、13.7、14.3、15.2、16.1、18.2、18.3、19.1、20.6、20.8、22.5、23.8、24.0、25.8、26.3及26.6。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個或至少十五個繞射之XRPD圖案：6.8、13.7、14.3、15.2、16.1、18.2、18.3、19.1、20.6、20.8、22.5、23.8、24.0、25.8、26.3及26.6。在其他實施例中，形式A之特徵在於與圖15實質上類似之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式A之特徵在於在以下化學位移處具有峰之固態13
C NMR譜圖：171.4、141.6、118.0、112.2、23.0及11.6 ppm。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下化學位移處具有峰之固態13
C NMR譜圖：171.4、164.2、151.8、149.5、148.4、146.6、144.0、141.6、138.7、126.2、123.8、118.0、112.2、86.4、78.8、63.3、47.6、43.8、23.0及11.6 ppm。在其他實施例中，形式A之特徵在於與圖16實質上類似之固態13
C NMR譜圖。
在一些實施例中，形式A之特徵在於在以下化學位移處具有峰之固態19
F NMR譜圖：-74.6、-141.5及-154.6 ppm。在其他實施例中，形式A之特徵在於與圖17實質上類似之固態19
F NMR譜圖。
在一些實施例中，形式A之特徵在於單斜晶晶體系統，如藉由單晶X射線分析所測定。在其他實施例中，形式A之特徵在於P21
空間群，如藉由單晶X射線分析所測定。在其他實施例中，形式A之特徵在於具有以下尺寸之單位晶胞，如藉由單晶X射線分析所測定：a=11.2266(3) Å；b=7.3948(2) Å；c=13.1432(4) Å；α=90°；β=100.3980(1)°；及γ=90°。
在一些實施例中，可經由添加庚烷反溶劑，藉由自甲醇沈澱來獲得形式A。在其他實施例中，可藉由凍乾自化合物於乙醇、乙腈及水中之懸浮液獲得形式A。在其他實施例中，可藉由將化合物溶解於甲醇中且進行庚烷反溶劑之緩慢擴散來獲得形式A。在其他實施例中，可藉由實例5中描述之程序獲得形式A。化合物 22 之固體形式
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
其中當藉由如實例6步驟7中所描述之SFC來分離外消旋非對映異構體(在5-位置處具有差向異構性)之混合物時，該化合物具有第三溶離異構體之絕對立體化學，其中化合物呈結晶固體形式。
在一些實施例中，結晶固體形式為形式A。
在一些實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：9.2、10.4及15.7。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個或至少兩個繞射之XRPD圖案：9.2、10.4及15.7。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：7.7、9.2、10.4、12.9、15.7及18.4。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個或至少五個繞射之XRPD圖案：7.7、9.2、10.4、12.9、15.7及18.4。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：7.7、9.2、10.4、12.9、15.7、18.4、19.8、21.7及24.0。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個或至少八個繞射之XRPD圖案：7.7、9.2、10.4、12.9、15.7、18.4、19.8、21.7及24.0。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：7.7、9.2、10.4、12.9、13.8、14.7、15.7、16.1、18.4、19.8、21.7、22.3及24.0。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個或至少十二個繞射之XRPD圖案：7.7、9.2、10.4、12.9、13.8、14.7、15.7、16.1、18.4、19.8、21.7、22.3及24.0。在其他實施例中，形式A之特徵在於與圖19實質上類似之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式A之特徵在於在以下化學位移處具有峰之固態13
C NMR譜圖：167.7、126.0、115.9、43.5及20.3 ppm。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下化學位移處具有峰之固態13
C NMR譜圖：172.6、167.7、158.7、156.8、151.8、148.7、128.6、126.0、115.9、113.1、112.3、88.0、85.5、62.0、60.5、55.6、43.5、37.7、29.6、21.1及20.3 ppm。在其他實施例中，形式A之特徵在於與圖20實質上類似之固態13
C NMR譜圖。
在一些實施例中，形式A之特徵在於在以下化學位移處具有峰之固態19
F NMR譜圖：-82.2、-83.1、-111.7及-114.4 ppm。在其他實施例中，形式A之特徵在於與圖21實質上類似之固態19
F NMR譜圖。
在一些實施例中，可藉由1:1之2-甲基四氫呋喃/庚烷溶液之緩慢蒸發來獲得形式A。在其他實施例中，可藉由實例6中描述之程序獲得形式A。化合物 23 之固體形式
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
其中化合物呈結晶固體形式。
在一些實施例中，結晶固體形式為形式A。
在一些實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：17.2、19.3及22.3。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個或至少兩個繞射之XRPD圖案：17.2、19.3及22.3。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：14.2、15.8、17.2、19.3、22.3及30.6。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個或至少五個繞射之XRPD圖案：14.2、15.8、17.2、19.3、22.3及30.6。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：12.2、14.2、15.8、17.2、19.3、22.3、25.0、25.1及30.6。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個或至少八個繞射之XRPD圖案：12.2、14.2、15.8、17.2、19.3、22.3、25.0、25.1及30.6。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：11.3、12.2、13.2、14.2、15.2、15.8、16.6、17.2、19.3、21.1、22.3、22.8、23.7、24.6、25.0、25.1、25.9、27.1、27.9、30.6、34.4及39.4。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個、至少十六個、至少十七個、至少十八個、至少十九個、至少二十個或至少二十一個繞射之XRPD圖案：11.3、12.2、13.2、14.2、15.2、15.8、16.6、17.2、19.3、21.1、22.3、22.8、23.7、24.6、25.0、25.1、25.9、27.1、27.9、30.6、34.4及39.4。在其他實施例中，形式A之特徵在於與圖22實質上類似之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式A之特徵在於在以下化學位移處具有峰之固態13
C NMR譜圖：171.1、149.3、123.3、41.6及20.0 ppm。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下化學位移處具有峰之固態13
C NMR譜圖：171.1、166.7、156.8、155.5、151.9、149.3、147.3、131.5、123.3、119.0、114.2、112.8、86.0、85.0、61.7、61.0、44.4、41.6及20.0 ppm。在其他實施例中，形式A之特徵在於與圖23實質上類似之固態13
C NMR譜圖。
在一些實施例中，形式A之特徵在於在以下化學位移處具有峰之固態19
F NMR譜圖：-78.2、-113.5及-115.1 ppm。在其他實施例中，形式A之特徵在於與圖24實質上類似之固態19
F NMR譜圖。
在一些實施例中，形式A之特徵在於單斜晶晶體系統，如藉由單晶X射線分析所測定。在其他實施例中，形式A之特徵在於P21
空間群，如藉由單晶X射線分析所測定。在其他實施例中，形式A之特徵在於具有以下尺寸之單位晶胞，如藉由單晶X射線分析所測定：a=7.8661(3) Å；b=7.9167(3) Å；c=16.8777(7) Å；α=90°；β=98.487(2)°；及γ=90°。
在一些實施例中，可藉由1:1之2-甲基四氫呋喃/庚烷溶液之緩慢蒸發來獲得形式A。在其他實施例中，可藉由將化合物溶解於甲醇中且進行庚烷蒸汽之緩慢擴散來獲得形式A。在其他實施例中，可藉由實例6中描述之程序獲得形式A。化合物 25 之固體形式
在一些實施例中，本發明係關於下式之化合物：
，
其中，當藉由如實例7步驟11中所描述之SFC來分離對映異構體之外消旋混合物時，該化合物具有第二溶離異構體之絕對立體化學，其中化合物呈結晶固體形式。
在一些實施例中，結晶固體形式為形式A。
在一些實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：6.8、7.9及13.8。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個或至少兩個繞射之XRPD圖案：6.8、7.9及13.8。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：6.8、7.9、11.0、13.7、13.8及27.4。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個或至少五個繞射之XRPD圖案：6.8、7.9、11.0、13.7、13.8及27.4。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：6.8、7.9、11.0、13.7、13.8、15.9、16.3、23.2及27.4。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個或至少八個繞射之XRPD圖案：6.8、7.9、11.0、13.7、13.8、15.9、16.3、23.2及27.4。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：3.2、6.8、7.9、11.0、11.8、13.7、13.8、15.1、15.9、16.3、17.5、18.6、19.0、19.5、21.6、21.9、23.2、27.0、27.4、29.4及30.3。在其他實施例中，形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個、至少十六個、至少十七個、至少十八個、至少十九個或至少二十個繞射之XRPD圖案：3.2、6.8、7.9、11.0、11.8、13.7、13.8、15.1、15.9、16.3、17.5、18.6、19.0、19.5、21.6、21.9、23.2、27.0、27.4、29.4及30.3。在其他實施例中，形式A之特徵在於與圖26實質上類似之XRPD圖案。
在一些實施例中，可藉由1:1之2-甲基四氫呋喃/庚烷溶液之緩慢蒸發來獲得形式A。在其他實施例中，可藉由實例7中描述之程序獲得形式A。鹽、組合物、用途、調配物、投藥及其他試劑
醫藥學上可接受之鹽及組合物
如本文中所論述，本發明提供化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其為電壓閘控之鈉通道之抑制劑，且因此本發明之化合物及其醫藥學上可接受之鹽適用於治療疾病、病症及病狀，包括(但不限於)慢性疼痛、腸痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、癌症疼痛、特發性疼痛、手術後疼痛(例如，囊炎切除術疼痛、赫尼亞縫合術疼痛或腹壁成形術疼痛)、內臟疼痛、多發性硬化、恰克-馬利-杜斯症候群、失禁、病理性咳嗽或心律不整。因此，在本發明之另一態樣中，提供醫藥組合物，其中此等組合物包含如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，且視情況包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在某些實施例中，此等組合物視情況進一步包含一或多種其他治療劑。在一些實施例中，其他治療劑為鈉通道抑制劑。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似者且與合理的益處/風險比相稱的鹽。本發明之化合物之「醫藥學上可接受之鹽」包括任何無毒性鹽，其在向受體投與後能夠直接地或間接地提供本發明之化合物或其抑制活性代謝物或殘餘物。鹽可呈純形式、呈與一或多種其他物質之混合物(例如溶液、懸浮液或膠質)形式，或呈水合物、溶劑合物或共晶體形式。如本文中所使用，術語「其抑制活性代謝物或殘餘物」意謂其代謝物或殘餘物亦為電壓閘控之鈉通道的抑制劑。
醫藥學上可接受之鹽為此項技術中熟知的。舉例而言，S. M. Berge等人在J . Pharmaceutical Sciences
,1977
, 66, 1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本發明之化合物之醫藥學上可接受之鹽包括來源於適合的無機及有機酸及鹼之鹽。醫藥學上可接受之無毒性酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。來源於適合的鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+
(C1 - 4
烷基)4
鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似物。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包含使用諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低碳烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽之相對離子形成之無毒性銨、四級銨及胺陽離子。
如本文中所描述，本發明之醫藥學上可接受之組合物額外包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑，如本文中所使用，其包括任何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散液或懸浮液助劑、界面活性劑、等張劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及其類似物，如適合於所需特定劑型。雷明頓氏醫藥科學(Remington's Pharmaceutical Sciences), 第十六版, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)揭示用於調配醫藥學上可接受之組合物之各種載劑及其已知製備技術。除非任何習知載劑介質與本發明之化合物不相容，諸如因產生任何不合需要之生物作用或另外以有害方式與醫藥學上可接受之組合物之任何其他組分相互作用，否則在本發明之範疇內涵蓋使用任何習知載劑介質。可充當醫藥學上可接受之載劑的物質之一些實例包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，諸如人類血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水、鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；羊毛脂；糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液；以及其他無毒性相容潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可根據調配者之判斷而存在於組合物中。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及一或多種醫藥學上可接受之載劑或媒劑。
化合物及醫藥學上可接受之鹽及組合物之用途
在另一態樣中，本發明提供一種用於抑制個體中之電壓閘控之鈉通道之方法，其包含向個體投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在另一態樣中，電壓閘控之鈉通道為NaV
1.8。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之慢性疼痛、腸痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、癌症疼痛、特發性疼痛、手術後疼痛(例如，囊炎切除術疼痛、赫尼亞縫合術疼痛或腹壁成形術疼痛)、內臟疼痛、多發性硬化、恰克-馬利-杜斯症候群、失禁、病理性咳嗽或心律不整或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之慢性疼痛、腸痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、癌症疼痛、特發性疼痛、手術後疼痛、囊炎切除術疼痛、赫尼亞縫合術疼痛、多發性硬化、恰克-馬利-杜斯症候群、失禁或心律不整或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之腸痛或減輕其嚴重程度的方法，其中腸痛包含發炎性腸病疼痛、克羅恩氏病(Crohn's disease)疼痛或間質性膀胱炎疼痛，其中該方法包含投與有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之神經性疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些態樣中，神經性疼痛包含疱疹後神經痛、小型纖維神經病或特發性小型纖維神經病。如本文中所使用，片語「特發性小型纖維神經病」應理解為包括任何小型纖維神經病。在一些態樣中，神經性疼痛包含糖尿病性神經病。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之神經性疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其中神經性疼痛包含疱疹後神經痛、糖尿病性神經痛、疼痛性HIV相關感覺神經病、三叉神經痛、口腔灼熱症候群、切除術後疼痛、幻肢痛、疼痛性神經瘤；創傷性神經瘤；摩頓氏神經瘤(Morton's neuroma)；神經卡壓性損傷、脊椎狹窄、腕隧道症候群、神經根疼痛、坐骨神經痛；神經撕裂性損傷、臂叢撕裂性損傷；複雜區域疼痛症候群、藥物療法誘發性神經痛、癌症化學療法誘發性神經痛、抗反轉錄病毒療法誘發性神經痛；脊髓損傷後疼痛、小型纖維神經病、特發性小型纖維神經病、特發性感覺神經病或三叉神經自主性頭痛，其中該方法包含投與有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之肌肉骨骼痛或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些態樣中，肌肉骨骼痛包含骨關節炎疼痛。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之肌肉骨骼痛或減輕其嚴重程度的方法，其中肌肉骨骼痛包含骨關節炎疼痛、背痛、寒冷疼痛、燒傷疼痛或牙齒疼痛，其中該方法包含投與有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之發炎性疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其中發炎性疼痛包含類風濕性關節炎疼痛或外陰疼痛，其中該方法包含投與有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之發炎性疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其中發炎性疼痛包含類風濕性關節炎疼痛，其中該方法包含投與有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之特發性疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其中特發性疼痛包含肌肉纖維疼痛，其中該方法包含投與有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之病理性咳嗽或減輕其嚴重程度的方法，其中該方法包含投與有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之急性疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些態樣中，急性疼痛包含急性手術後疼痛。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之手術後疼痛(例如，囊炎切除術疼痛、赫尼亞縫合術疼痛或腹壁成形術疼痛)或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之囊炎切除術疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之赫尼亞縫合術疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之腹壁成形術疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之內臟疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些態樣中，內臟疼痛包含由腹壁成形術引起之內臟疼痛。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之神經退化性疾病或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。在一些態樣中，神經退化性疾病包含多發性硬化。在一些態樣中，神經退化性疾病包含皮特霍普金斯症候群(Pitt Hopkins Syndrome；PTHS)。
在另一態樣中，本發明提供一種方法，其中用一或多種其他治療劑治療個體，該一或多種其他治療劑係在用有效量之化合物、醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物治療同時、之前或之後投與。在一些實施例中，其他治療劑為鈉通道抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供一種用於抑制生物樣品中之電壓閘控之鈉通道的方法，其包含使生物樣品與有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物接觸。在另一態樣中，電壓閘控之鈉通道為NaV
1.8。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、發炎性疼痛、關節炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經痛、疱疹性神經痛、一般神經痛、癲癇症、癲癇症病狀、神經退化性病症、精神病症、焦慮症、抑鬱症、躁鬱症、肌強直、心律不整、運動障礙、神經內分泌病症、運動失調、多發性硬化、大腸急躁症、失禁、病理性咳嗽、內臟疼痛、骨關節炎疼痛、疱疹後神經痛、糖尿病性神經病、神經根疼痛、坐骨神經痛、背痛、頭痛、頸痛、嚴重疼痛、頑固性疼痛、傷害感受性疼痛、爆發性疼痛、手術後疼痛(例如，囊炎切除術疼痛、赫尼亞縫合術疼痛或腹壁成形術疼痛)、癌症疼痛、中風、大腦缺血、創傷性腦損傷、肌肉萎縮性側索硬化、應激誘發性心絞痛、運動誘發性心絞痛、心悸、高血壓或異常胃腸運動或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療個體之股骨癌症疼痛；非惡性慢性骨痛；類風濕性關節炎；骨關節炎；脊骨狹窄；神經性下背痛；肌筋膜疼痛症候群；肌肉纖維疼痛；顳下頜關節疼痛；慢性內臟疼痛、腹痛；胰臟疼痛；IBS疼痛；慢性及急性頭痛；偏頭痛；緊張性頭痛；從集性頭痛；慢性及急性神經性疼痛、疱疹後神經痛；糖尿病性神經病；HIV相關神經病；三叉神經痛；恰克-馬利-杜斯神經病；遺傳性感覺神經病；周邊神經損傷；疼痛性神經瘤；異位近端及遠端放電；神經根病變；化學療法誘發性神經性疼痛；放射線療法誘發性神經性疼痛；乳房切除術後疼痛；中樞性疼痛；脊髓損傷疼痛；中風後疼痛；丘腦疼痛；複雜區域疼痛症候群；幻肢痛；頑固性疼痛；急性疼痛、急性手術後疼痛；急性肌肉骨骼痛；關節疼痛；機械性下背痛；頸痛；肌腱炎；損傷性疼痛；運動疼痛；急性內臟疼痛；腎盂腎炎；闌尾炎；膽囊炎；腸道阻塞；疝氣；胸部疼痛、心臟疼痛；骨盆疼痛、腎絞痛、急性分娩疼痛、產痛；剖腹產疼痛；急性發炎性疼痛、燒傷性疼痛、創傷性疼痛；急性間斷性疼痛、子宮內膜異位；急性帶狀疱疹疼痛；鐮狀細胞貧血；急性胰臟炎；爆發性疼痛；口面痛；鼻竇炎疼痛；牙齒疼痛；多發性硬化(MS)疼痛；抑鬱症中之疼痛；麻瘋病疼痛；白塞氏病(Behcet's disease)疼痛；痛性肥胖症；靜脈炎性疼痛；格林-巴利疼痛(Guillain-Barre pain)；腿痛及趾動症；黑格隆德症候群(Haglund syndrome)；紅斑性肢痛；法布立氏疾病疼痛(Fabry's disease pain)；膀胱及泌尿生殖疾病；尿失禁、病理性咳嗽；高反應性膀胱；疼痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎(IC)；前列腺炎；I型複雜區域疼痛症候群(CRPS)、II型複雜區域疼痛症候群(CRPS)；廣泛性疼痛、陣發性劇痛、搔癢病、耳鳴或絞痛誘發性疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
化合物、醫藥學上可接受之鹽及組合物之用途
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用作藥物。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於抑制個體中之電壓閘控之鈉通道的方法中。在另一態樣中，電壓閘控之鈉通道為NaV
1.8。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之慢性疼痛、腸痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、癌症疼痛、特發性疼痛、手術後疼痛(例如，囊炎切除術疼痛、赫尼亞縫合術疼痛或腹壁成形術疼痛)、內臟疼痛、多發性硬化、恰克-馬利-杜斯症候群、失禁、病理性咳嗽或心律不整或減輕其嚴重程度的方法。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之慢性疼痛、腸痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、癌症疼痛、特發性疼痛、手術後疼痛、囊炎切除術疼痛、赫尼亞縫合術疼痛、多發性硬化、恰克-馬利-杜斯症候群、失禁或心律不整或減輕其嚴重程度的方法。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之腸痛或減輕其嚴重程度的方法中，其中腸痛包含發炎性腸病疼痛、克羅恩氏病疼痛或間質性膀胱炎疼痛。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之神經性疼痛或減輕其嚴重程度的方法中。在一些態樣中，神經性疼痛包含疱疹後神經痛、小型纖維神經病或特發性小型纖維神經病。如本文中所使用，片語「特發性小型纖維神經病」應理解為包括任何小型纖維神經病。在一些態樣中，神經性疼痛包含糖尿病性神經病。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之神經性疼痛或減輕其嚴重程度的方法，其中神經性疼痛包含疱疹後神經痛、糖尿病性神經痛、疼痛性HIV相關感覺神經病、三叉神經痛、口腔灼熱症候群、切除術後疼痛、幻肢痛、疼痛性神經瘤；創傷性神經瘤；摩頓氏神經瘤；神經卡壓性損傷、脊椎狹窄、腕隧道症候群、神經根疼痛、坐骨神經痛；神經撕裂性損傷、臂叢撕裂性損傷；複雜區域疼痛症候群、藥物療法誘發性神經痛、癌症化學療法誘發性神經痛、抗反轉錄病毒療法誘發性神經痛；脊髓損傷後疼痛、小型纖維神經病、特發性小型纖維神經病、特發性感覺神經病或三叉神經自主性頭痛。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之肌肉骨骼痛或減輕其嚴重程度的方法中。在一些態樣中，肌肉骨骼痛包含骨關節炎疼痛。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之肌肉骨骼痛或減輕其嚴重程度的方法中，其中肌肉骨骼痛包含骨關節炎疼痛、背痛、寒冷疼痛、燒傷疼痛或牙齒疼痛。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之發炎性疼痛或減輕其嚴重程度的方法中，其中發炎性疼痛包含類風濕性關節炎疼痛或外陰疼痛。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之發炎性疼痛或減輕其嚴重程度的方法中，其中發炎性疼痛包含類風濕性關節炎疼痛。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之特發性疼痛或減輕其嚴重程度的方法中，其中特發性疼痛包含肌肉纖維疼痛。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之病理性咳嗽或減輕其嚴重程度的方法中。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之急性疼痛或減輕其嚴重程度的方法中。在一些態樣中，急性疼痛包含急性手術後疼痛。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之手術後疼痛(例如囊炎切除術疼痛、赫尼亞縫合術疼痛或腹壁成形術疼痛)或減輕其嚴重程度的方法中。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之囊炎切除術疼痛或減輕其嚴重程度的方法中。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之赫尼亞縫合術疼痛或減輕其嚴重程度的方法中。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之腹壁成形術疼痛或減輕其嚴重程度的方法中。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之內臟疼痛或減輕其嚴重程度的方法中。在一些態樣中，內臟疼痛包含由腹壁成形術引起之內臟疼痛。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之神經退化性疾病或減輕其嚴重程度的方法中。在一些態樣中，神經退化性疾病包含多發性硬化。在一些態樣中，神經退化性疾病包含皮特霍普金斯症候群(PTHS)。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於其中用一或多種其他治療劑治療個體的方法中，該一或多種其他治療劑係在用有效量之化合物、醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物治療同時、之前或之後投與。在一些實施例中，其他治療劑為鈉通道抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於抑制生物樣品中之電壓閘控之鈉通道的方法中，該方法包含使生物樣品與有效量之本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物接觸。在另一態樣中，電壓閘控之鈉通道為NaV
1.8。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、發炎性疼痛、關節炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經痛、疱疹性神經痛、一般神經痛、癲癇症、癲癇症病狀、神經退化性病症、精神病症、焦慮症、抑鬱症、躁鬱症、肌強直、心律不整、運動障礙、神經內分泌病症、運動失調、多發性硬化、大腸急躁症、失禁、病理性咳嗽、內臟疼痛、骨關節炎疼痛、疱疹後神經痛、糖尿病性神經病、神經根疼痛、坐骨神經痛、背痛、頭痛、頸痛、嚴重疼痛、頑固性疼痛、傷害感受性疼痛、爆發性疼痛、手術後疼痛(例如，囊炎切除術疼痛、赫尼亞縫合術疼痛或腹壁成形術疼痛)、癌症疼痛、中風、大腦缺血、創傷性腦損傷、肌肉萎縮性側索硬化、應激誘發性心絞痛、運動誘發性心絞痛、心悸、高血壓或異常胃腸運動或減輕其嚴重程度的方法。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於治療個體之股骨癌症疼痛；非惡性慢性骨痛；類風濕性關節炎；骨關節炎；脊骨狹窄；神經性下背痛；肌筋膜疼痛症候群；肌肉纖維疼痛；顳下頜關節疼痛；慢性內臟疼痛、腹痛；胰臟疼痛；IBS疼痛；慢性及急性頭痛；偏頭痛；緊張性頭痛；從集性頭痛；慢性及急性神經性疼痛、疱疹後神經痛；糖尿病性神經病；HIV相關神經病；三叉神經痛；恰克-馬利-杜斯神經病；遺傳性感覺神經病；周邊神經損傷；疼痛性神經瘤；異位近端及遠端放電；神經根病變；化學療法誘發性神經性疼痛；放射線療法誘發性神經性疼痛；乳房切除術後疼痛；中樞性疼痛；脊髓損傷疼痛；中風後疼痛；丘腦疼痛；複雜區域疼痛症候群；幻肢痛；頑固性疼痛；急性疼痛、急性手術後疼痛；急性肌肉骨骼痛；關節疼痛；機械性下背痛；頸痛；肌腱炎；損傷性疼痛；運動疼痛；急性內臟疼痛；腎盂腎炎；闌尾炎；膽囊炎；腸道阻塞；疝氣；胸部疼痛、心臟疼痛；骨盆疼痛、腎絞痛、急性分娩疼痛、產痛；剖腹產疼痛；急性發炎性疼痛、燒傷性疼痛、創傷性疼痛；急性間斷性疼痛、子宮內膜異位；急性帶狀疱疹疼痛；鐮狀細胞貧血；急性胰臟炎；爆發性疼痛；口面痛；鼻竇炎疼痛；牙齒疼痛；多發性硬化(MS)疼痛；抑鬱症中之疼痛；麻瘋病疼痛；白塞氏病(Behcet's disease)疼痛；痛性肥胖症；靜脈炎性疼痛；格林-巴利疼痛；腿痛及趾動症；黑格隆德症候群；紅斑性肢痛；法布立氏疾病疼痛；膀胱及泌尿生殖疾病；尿失禁、病理性咳嗽；高反應性膀胱；疼痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎(IC)；前列腺炎；I型複雜區域疼痛症候群(CRPS)、II型複雜區域疼痛症候群(CRPS)；廣泛性疼痛、陣發性劇痛、搔癢病、耳鳴或絞痛誘發性疼痛或減輕其嚴重程度的方法。
製造藥劑
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物之用途，其係用於製造藥劑。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物之用途，其係用於製造用以抑制電壓閘控之鈉通道之藥劑。在另一態樣中，電壓閘控之鈉通道為NaV
1.8。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其係用於製造用以治療個體之慢性疼痛、腸痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、癌症疼痛、特發性疼痛、手術後疼痛(例如，囊炎切除術疼痛、赫尼亞縫合術疼痛或腹壁成形術疼痛)、內臟疼痛、多發性硬化、恰克-馬利-杜斯症候群、失禁、病理性咳嗽或心律不整或減輕其嚴重程度的藥劑。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療個體之慢性疼痛、腸痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、癌症疼痛、特發性疼痛、手術後疼痛、囊炎切除術疼痛、赫尼亞縫合術疼痛、多發性硬化、恰克-馬利-杜斯症候群、失禁或心律不整或減輕其嚴重程度的藥劑。
在另一態樣中，本發明提供本文中所描述之化合物、醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療個體之腸痛或減輕其嚴重程度的藥物，其中腸痛包含發炎性腸病疼痛、克羅恩氏病疼痛或間質性膀胱炎疼痛。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，其係用於製造用以治療個體之神經性疼痛或減輕其嚴重程度的藥劑。在一些態樣中，神經性疼痛包含疱疹後神經痛、小型纖維神經病或特發性小型纖維神經病。在一些態樣中，神經性疼痛包含糖尿病性神經病。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療個體之神經性疼痛或減輕其嚴重程度的藥劑，其中神經性疼痛包含疱疹後神經痛、糖尿病性神經痛、疼痛性HIV相關感覺神經病、三叉神經痛、口腔灼熱症候群、切除術後疼痛、幻肢痛、疼痛性神經瘤；創傷性神經瘤；摩頓氏神經瘤(Morton's neuroma)；神經卡壓性損傷、脊椎狹窄、腕隧道症候群、神經根疼痛、坐骨神經痛；神經撕裂性損傷、臂叢撕裂性損傷；複雜區域疼痛症候群、藥物療法誘發性神經痛、癌症化學療法誘發性神經痛、抗反轉錄病毒療法誘發性神經痛；脊髓損傷後疼痛、小型纖維神經病、特發性小型纖維神經病、特發性感覺神經病或三叉神經自主神經性病變。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療個體之肌肉骨骼痛或減輕其嚴重程度的藥劑。在一些態樣中，肌肉骨骼痛包含骨關節炎疼痛。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療個體之肌肉骨骼痛或減輕其嚴重程度的藥劑，其中肌肉骨骼痛包含骨關節炎疼痛、背痛、寒冷疼痛、燒傷疼痛或牙齒疼痛。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療個體之發炎性疼痛或減輕其嚴重程度的藥劑，其中發炎性疼痛包含類風濕性關節炎疼痛或外陰疼痛。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療個體之發炎性疼痛或減輕其嚴重程度的藥劑，其中發炎性疼痛包含類風濕性關節炎疼痛。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療個體之特發性疼痛或減輕其嚴重程度的藥劑，其中特發性疼痛包含肌肉纖維疼痛。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療個體之病理性咳嗽或減輕其嚴重程度的藥劑。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療個體之急性疼痛或減輕其嚴重程度的藥劑。在一些態樣中，急性疼痛包含急性手術後疼痛。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療個體之手術後疼痛(例如囊炎切除術疼痛、赫尼亞縫合術疼痛或腹壁成形術疼痛)或減輕其嚴重程度的藥劑。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療個體之囊炎切除術疼痛或減輕其嚴重程度的藥劑。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療個體之赫尼亞縫合術疼痛或減輕其嚴重程度的藥劑。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療個體之腹壁成形術疼痛或減輕其嚴重程度的藥劑。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療個體之內臟疼痛或減輕其嚴重程度的藥劑。在一些態樣中，內臟疼痛包含由腹壁成形術引起之內臟疼痛。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，其係用於製造用以治療個體之神經退化性疾病或減輕其嚴重程度的藥劑。在一些態樣中，神經退化性疾病包含多發性硬化。在一些態樣中，神經退化性疾病包含皮特霍普金斯症候群(PTHS)。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物之用途，其係用於製造用以與一或多種其他治療劑組合的藥劑，該一或多種其他治療劑係在用化合物或醫藥組合物治療同時、之前或之後投與。在一些實施例中，其他治療劑為鈉通道抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛、發炎性疼痛、關節炎、偏頭痛、叢集性頭痛、三叉神經痛、疱疹性神經痛、一般神經痛、癲癇症、癲癇症病狀、神經退化性病症、精神病症、焦慮症、抑鬱症、躁鬱症、肌強直、心律不整、運動障礙、神經內分泌病症、運動失調、多發性硬化、大腸急躁症、失禁、病理性咳嗽、內臟疼痛、骨關節炎疼痛、疱疹後神經痛、糖尿病性神經病、神經根疼痛、坐骨神經痛、背痛、頭痛、頸痛、嚴重疼痛、頑固性疼痛、傷害感受性疼痛、爆發性疼痛、手術後疼痛(例如，囊炎切除術疼痛、赫尼亞縫合術疼痛或腹壁成形術疼痛)、癌症疼痛、中風、大腦缺血、創傷性腦損傷、肌肉萎縮性側索硬化、應激誘發性心絞痛、運動誘發性心絞痛、心悸、高血壓或異常胃腸運動或減輕其嚴重程度的藥劑。
在另一態樣中，本發明提供本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物之用途，其係用於製造用以治療股骨癌症疼痛；非惡性慢性骨痛；類風濕性關節炎；骨關節炎；脊骨狹窄；神經性下背痛；肌筋膜疼痛症候群；肌肉纖維疼痛；顳下頜關節疼痛；慢性內臟疼痛、腹痛；胰臟疼痛；IBS疼痛；慢性及急性頭痛；偏頭痛；緊張性頭痛；從集性頭痛；慢性及急性神經性疼痛、疱疹後神經痛；糖尿病性神經病；HIV相關神經病；三叉神經痛；恰克-馬利-杜斯神經病；遺傳性感覺神經病；周邊神經損傷；疼痛性神經瘤；異位近端及遠端放電；神經根病變；化學療法誘發性神經性疼痛；放射線療法誘發性神經性疼痛；乳房切除術後疼痛；中樞性疼痛；脊髓損傷疼痛；中風後疼痛；丘腦疼痛；複雜區域疼痛症候群；幻肢痛；頑固性疼痛；急性疼痛、急性手術後疼痛；急性肌肉骨骼痛；關節疼痛；機械性下背痛；頸痛；肌腱炎；損傷性疼痛；運動疼痛；急性內臟疼痛；腎盂腎炎；闌尾炎；膽囊炎；腸道阻塞；疝氣；胸部疼痛、心臟疼痛；骨盆疼痛、腎絞痛、急性分娩疼痛、產痛；剖腹產疼痛；急性發炎性疼痛、燒傷性疼痛、創傷性疼痛；急性間斷性疼痛、子宮內膜異位；急性帶狀疱疹疼痛；鐮狀細胞貧血；急性胰臟炎；爆發性疼痛；口面痛；鼻竇炎疼痛；牙齒疼痛；多發性硬化(MS)疼痛；抑鬱症中之疼痛；麻瘋病疼痛；白塞氏病(Behcet's disease)疼痛；痛性肥胖症；靜脈炎性疼痛；格林-巴利疼痛；腿痛及趾動症；黑格隆德症候群；紅斑性肢痛；法布立氏疾病疼痛；膀胱及泌尿生殖疾病；尿失禁、病理性咳嗽；高反應性膀胱；疼痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎(IC)；前列腺炎；I型複雜區域疼痛症候群(CRPS)；II型複雜區域疼痛症候群(CRPS)；廣泛性疼痛、陣發性劇痛、搔癢病、耳鳴或絞痛誘發性疼痛或減輕其嚴重程度之藥劑。醫藥學上可接受之鹽及組合物之投藥
在本發明之某些實施例中，本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物之「有效量」為可有效治療以上敍述之病狀中之一或多者或減輕其嚴重程度之量。
根據本發明之方法，化合物、鹽及組合物可使用可有效治療本文中所列舉之疼痛或非疼痛疾病中之一或多者或減輕其嚴重程度的任何量及任何投藥途徑投與。視個體之物種、年齡及一般狀況、病狀之嚴重程度、特定藥劑、其投藥模式及其類似因素而定，所需精確量將隨各個體而變化。本發明之化合物、鹽及組合物較佳地以單位劑型調配以易於投藥及實現劑量均勻性。如本文中所使用，表述「單位劑型」係指適用於所治療之個體之藥劑之物理離散單元。然而，應理解，本發明之化合物、鹽及組合物之每天總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。用於任何特定個體或生物體之具體有效劑量水準將視多種因素而定，包括所治療之病症及病症之嚴重程度；所用具體化合物或鹽之活性；所用具體組合物；個體之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投藥時間、投藥途徑及所用具體化合物或鹽之排泄速率；治療持續時間；與所用具體化合物或鹽組合或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。如本文中所使用，術語「個體」或「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物且最佳為人類。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可視所治療之病狀之嚴重程度而經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由粉劑、軟膏或滴劑)、經頰(如經口或鼻噴霧)或其類似方式向人類及其他動物投與。在某些實施例中，本發明之化合物、鹽及組合物可以可有效獲得所需治療作用、約0.001毫克/公斤至約100毫克/公斤或約0.01毫克/公斤至約50毫克/公斤個體體重/天之劑量水準、每天一或多次、經口或非經腸投與。
用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物或鹽以外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀釋劑以外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒性非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如以於1,3-丁二醇中之溶液形式。可使用的可接受之媒劑及溶劑包括水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌、非揮發性油習知地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用任何溫和的非揮發性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。此外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備可注射劑。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入在使用之前可溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來將可注射調配物滅菌。
為了延長本發明之化合物之作用，通常需要減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有不佳水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。由此，化合物之吸收率視其溶解率而定，溶解率又可能視晶體尺寸及結晶形式而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投與之化合物之延遲吸收。藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成化合物之微膠囊基質來製備可注射積存形式。視化合物與聚合物之比率及所使用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。可注射積存調配物亦可藉由將化合物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
用於經直腸或陰道投與之組合物較佳為：栓劑，其可藉由將本發明之化合物或鹽與適合的非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇)混合來製備；或栓劑蠟，其在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，且因此在直腸或陰道腔中融化且釋放活性化合物。
用於口服投藥之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及粒劑。在此類固體劑型中，將活性化合物或鹽與至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下混合：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸，b)黏合劑，諸如羧基甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠(acacia)，c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，諸如石蠟，f)吸收加速劑，諸如四級銨化合物，g)濕潤劑，諸如十六醇及丙三醇單硬脂酸酯，h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土，及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟及硬填充明膠膠囊中的填充劑。可製備具有包衣及外殼(諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣)之錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟及硬填充明膠膠囊中的填充劑。
活性化合物或鹽亦可與一或多種如上所述之賦形劑一起呈微囊封形式。可製備具有包衣及殼層(諸如腸溶衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣)之錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型。在此類固體劑型中，活性化合物或鹽可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)摻合。如在一般實踐中，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑以外的其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於本發明之化合物之局部或經皮投藥之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分係在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑或緩衝劑摻合。亦預期眼用調配物、耳用滴劑及滴眼劑屬於本發明之範疇內。此外，本發明涵蓋經皮貼片之用途，該等經皮貼片具有向身體控制性遞送化合物之額外優點。藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製備此類劑型。亦可使用吸收增強劑來增強化合物穿越皮膚之流動。可藉由提供速率控制膜或使化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
如上文一般描述，本發明之化合物適用作電壓閘控之鈉通道之抑制劑。在一個實施例中，化合物為NaV
1.8之抑制劑且因此，不希望受任何特定理論束縛，化合物、鹽及組合物尤其適用於治療其中NaV
1.8之活化或活性過高與疾病、病狀或病症有關之疾病、病狀或病症或減輕其嚴重程度。當NaV
1.8之活化或活性過高與特定疾病、病狀或病症有關時，該疾病、病狀或病症亦可稱為「NaV
1.8介導之疾病、病狀或病症」。因此，在另一態樣中，本發明提供一種用於治療疾病、病狀或病症或減輕其嚴重程度的方法，其中該疾病病狀與NaV
1.8之活化或活性過高有關。
可根據一般描述於國際公開案第WO 2014/120808 A9號及美國公開案第2014/0213616 A1號(其皆以全文引用之方式併入)中之方法、本文中所描述之方法及一般熟習此項技術者已知及可用之其他方法來分析在本發明中用作NaV
1.8之抑制劑之化合物之活性。其他治療劑
亦應瞭解，本發明之化合物、鹽及醫藥學上可接受之組合物可以組合療法形式使用，亦即，該等化合物、鹽及醫藥學上可接受之組合物可與一或多種其他所需治療劑或醫學程序同時、在其之前或之後投與。用於組合方案中之療法(治療劑或程序)之特定組合將考慮所需治療劑及/或程序之相容性以及所欲實現之所需治療作用。亦應瞭解，所使用之療法可實現針對相同病症之所需作用(例如，本發明之化合物可與用於治療相同病症之另一藥劑同時投與)，或其可實現不同作用(例如，控制任何副作用)。如本文中所使用，通常經投與以治療或預防特定疾病或病狀之其他治療劑被稱為「適合於所治療之疾病或病狀」。舉例而言，例示性其他治療劑包括(但不限於)：非類鴉片鎮痛劑(吲哚，諸如依託度酸(Etodolac)、吲哚美辛(Indomethacin)、舒林酸(Sulindac)、托美丁(Tolmetin)；萘基烷酮，諸如萘丁美酮(Nabumetone)；昔康(oxicam)，諸如吡羅昔康(Piroxicam)；對胺基酚衍生物，諸如對乙醯胺基酚(Acetaminophen)；丙酸，諸如非諾洛芬(Fenoprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、布洛芬(Ibuprofen)、酮基布洛芬(Ketoprofen)、萘普生(Naproxen)、萘普生鈉、奧沙普秦(Oxaprozin)；水楊酸鹽，諸如阿司匹靈(Aspirin)、三水楊酸膽鹼鎂、二氟尼柳(Diflunisal)；芬那酯(fenamate)，諸如甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(Mefenamic acid)；及吡唑，諸如苯基丁氮酮(Phenylbutazone))；或類鴉片(麻醉性)促效劑(諸如可待因(Codeine)、芬太尼(Fentanyl)、氫嗎啡酮(Hydromorphone)、左啡諾(Levorphanol)、麥啶(Meperidine)、美沙酮(Methadone)、嗎啡鹼(Morphine)、羥考酮(Oxycodone)、羥嗎啡酮(Oxymorphone)、丙氧吩(Propoxyphene)、丁基原啡因(Buprenorphine)、布托啡諾(Butorphanol)、地佐辛(Dezocine)、納布啡(Nalbuphine)及戊唑星(Pentazocine))。此外，無藥物鎮痛方法可結合本發明之一或多種化合物之投藥使用。舉例而言，亦可使用麻醉學方法(脊柱內輸注、神經阻斷)、神經外科方法(CNS路徑之神經鬆解術)、神經刺激方法(經皮電神經刺激、背柱刺激)、物理治療方法(物理療法、矯正裝置、透熱療法)或心理治療方法(認知方法-催眠、生物反饋，或行為方法)。其他適當治療劑或方法通常描述於The Merck Manual, 第十九版, Robert S. Porter及Justin L. Kaplan編, Merck Sharp & Dohme Corp., Merck & Co., Inc.之子公司, 2011及食品及藥物管理局網站(the Food and Drug Administration website), www.fda.gov中，其全部內容以引用之方式併入本文中。
在另一實施例中，其他適當治療劑係選自以下：
(1) 類鴉片鎮痛劑，例如嗎啡鹼、海洛因(heroin)、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、左啡諾、左洛啡烷(levallorphan)、美沙酮、麥啶、芬太尼、可卡因(cocaine)、可待因、二氫可待因(dihydrocodeine)、羥考酮、氫可酮(hydrocodone)、丙氧芬(propoxyphene)、納美芬(nalmefene)、納洛芬(nalorphine)、納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、丁基原啡因、布托啡諾、納布啡、戊唑星或迪菲利福林(difelikefalin)；
(2) 非類固醇消炎藥物(NSAID)，例如阿司匹靈、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳、依託度酸、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬、氟苯柳(flufenisal)、氟比洛芬、布洛芬(包括(但不限於)靜脈內布洛芬(例如Caldolor®))、吲哚美辛、酮基布洛芬、酮咯酸(ketorolac)(包括(但不限於)酮咯酸緩血酸胺(例如Toradol®))、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康(meloxicam)、靜脈內美洛昔康(例如Anjeso®)、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利(nimesulide)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、奧沙拉秦(olsalazine)、奧沙普秦、苯基丁氮酮、吡羅昔康、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、舒林酸、托美丁或佐美酸(zomepirac)；
(3) 巴比妥酸鹽(barbiturate)鎮靜劑，例如異戊巴比妥(amobarbital)、阿普比妥(aprobarbital)、布塔巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、甲苯巴比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、美索比妥(methohexital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)、他布比妥(talbutal)、硫戊巴比妥(thiamylal)或硫噴妥(thiopental)；
(4) 具有鎮靜作用之苯并二氮呯，例如氯二氮環氧化物(chlordiazepoxide)、氯氮平酸鹽(clorazepate)、安定(diazepam)、弗拉西泮(flurazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、替馬西泮(temazepam)或三唑侖(triazolam)；
(5) 具有鎮靜作用之組織胺(H1
)拮抗劑，例如苯海拉明(diphenhydramine)、比拉明(pyrilamine)、普魯米近(promethazine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)或氯環𠯤(chlorcyclizine)；
(6) 鎮靜劑，諸如格魯米特(glutethimide)、安寧(meprobamate)、甲喹酮(methaqualone)或氯醛比林(dichloralphenazone)；
(7) 骨骼肌鬆弛劑，例如氯苯胺丁酸(baclofen)、肌安寧(carisoprodol)、氯唑沙宗(chlorzoxazone)、環苯紮平(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)或鄰甲苯海拉明(orphenadrine)；
(8) NMDA受體拮抗劑，例如右旋美沙芬(dextromethorphan)((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡烷)或其代謝物右羥嗎喃(dextrorphan)((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡烷)、氯胺酮(ketamine)、美金剛胺(memantine)、吡咯并喹啉奎寧(pyrroloquinoline quinine)、順-4-(膦酸基甲基)-2-哌啶甲酸、布地品(budipine)、EN-3231 (MorphiDex®，一種嗎啡鹼與右旋美沙芬之組合調配物)、托吡酯(topiramate)、奈拉美生(neramexane)或包括NR2B拮抗劑之培淨福太(perzinfotel)，該NR2B拮抗劑例如艾芬地爾(ifenprodil)、曲索羅地(traxoprodil)或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-羥乙基-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮；
(9) α-腎上腺素能，例如多沙唑秦(doxazosin)、他蘇洛辛(tamsulosin)、可樂定(clonidine)、胍法新(guanfacine)、右旋美托咪啶(dexmedetomidine)、莫達非尼(modafinil)或4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺醯胺基-1,2,3,4-四氫異喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；
(10) 三環抗抑鬱劑，例如地昔帕明(desipramine)、艾米帕明(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)或去甲替林(nortriptyline)；
(11) 抗驚厥劑，例如卡馬西平(carbamazepine)(Tegretol®)、拉莫三秦(lamotrigine)、托吡酯(topiramate)、拉科醯胺(lacosamide)(Vimpat®)或丙戊酸鹽(valproate)；
(12) 速激肽(tachykinin；NK)拮抗劑，尤其NK-3、NK-2或NK-1拮抗劑，例如(αR,9R)-7-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲基]-8,9,10,11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[1,4]二氮㖕[2,1-g][1,7]-㖠啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]-甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(MK-869)、阿瑞匹坦(aprepitant)、蘭比特(lanepitant)、達比特(dapitant)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基胺基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；
(13) 蕈毒鹼拮抗劑，例如氧基羥丁寧(oxybutynin)、托特羅定(tolterodine)、丙哌維林(propiverine)、曲司氯銨(tropsium chloride)、達非那新(darifenacin)、索非那新(solifenacin)、替米維林(temiverine)及異丙托銨(ipratropium)；
(14) COX-2選擇性抑制劑，例如塞內昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依託昔布(etoricoxib)或盧米昔布(lumiracoxib)；
(15) 煤焦油鎮痛劑，尤其撲熱息痛(paracetamol)；
(16) 精神安定劑，諸如氟哌利多(droperidol)、氯丙秦(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、奮乃靜(perphenazine)、硫利達秦(thioridazine)、美索達秦(mesoridazine)、三氟啦秦(trifluoperazine)、氟非那秦(fluphenazine)、氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、喹硫平(quetiapine)、舍吲哚(sertindole)、阿立哌唑(aripiprazole)、索納哌唑(sonepiprazole)、布南色林(blonanserin)、伊潘立酮(iloperidone)、哌羅匹隆(perospirone)、雷氯必利(raclopride)、佐替平(zotepine)、聯苯普諾(bifeprunox)、阿塞那平(asenapine)、魯拉西酮(lurasidone)、胺磺必利(amisulpride)、巴拉里酮(balaperidone)、巴林多(palindore)、依利色林(eplivanserin)、奧沙奈坦(osanetant)、利莫那班(rimonabant)、麥克林坦(meclinertant)、Miraxion®或沙立佐坦(sarizotan)；
(17) 香草精類受體促效劑(例如樹脂氟瑞辛(resinferatoxin)或珠卡塞辛(civamide))或拮抗劑(例如辣椒平(capsazepine)、GRC-15300)；
(18) β-腎上腺素能，諸如普萘洛爾(propranolol)；
(19) 局部麻醉劑，諸如美西律(mexiletine)；
(20) 皮質類固醇，諸如地塞米松(dexamethasone)；
(21) 5-HT受體促效劑或拮抗劑，尤其5-HT1B / 1D
促效劑，諸如依來曲普坦(eletriptan)、舒馬曲普坦(sumatriptan)、那拉曲普坦(naratriptan)、佐米曲普坦(zolmitriptan)或利紮曲普坦(rizatriptan)；
(22) 5-HT2A
受體拮抗劑，諸如R(+)-α-(2,3-二甲氧基-苯基)-1-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；
(23) 膽鹼能(菸鹼)鎮痛劑，諸如依普克林(ispronicline)(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-1-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-吖丁啶基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或菸鹼；
(24) Tramadol®, Tramadol ER (Ultram ER®), IV Tramadol, Tapentadol ER (Nucynta®);
(25) PDE5抑制劑，諸如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-l-哌𠯤基-磺醯基)苯基]-l-甲基-3-正丙基-l,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非(sildenafil))、(6R,12aR)- 2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-吡𠯤并[2',l':6,l]-吡啶并[3,4-b]吲哚-l,4-二酮(IC-351或他達拉非(tadalafil))、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌𠯤-l-基-l-磺醯基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,l-f][l,2,4]三𠯤-4-酮(伐地那非(vardenafil))、5-(5-乙醯基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(l-乙基-3-氮雜環丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙醯基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(l-異丙基-3-氮雜環丁烷基)-2,6-二氫-7H
-吡唑并[4,3-d
]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌𠯤-l-基磺醯基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苯甲基)胺基]-2-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-l-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲醯胺、3-(l-甲基-7-側氧基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺醯胺；
(26) α-2-δ配位體，諸如加巴噴丁(gabapentin)(Neurontin®)、加巴噴丁GR (Gralise®)、加巴噴丁、艾納卡比(enacarbil)(Horizant®)、普瑞巴林(pregabalin)(Lyrica®)、3-甲基加巴噴丁、(1[α],3[α],5[α])(3-胺基-甲基-雙環[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3-胺基甲基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯胺酸、(2S,4S)-4-(3-氟苯甲基)-脯胺酸、[(1R,5R,6S)-6-(胺基甲基)雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-胺基甲基-環己基甲基)-4H-[1,2,4]㗁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環庚基]-甲胺、(3S,4S)-(1-胺基甲基-3,4-二甲基-環戊基)-乙酸、(3S,5R)-3-胺基甲基-5-甲基-辛酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-壬酸、(3S,5R)-3-胺基-5-甲基-辛酸、(3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基-庚酸及(3R,4R,5R)-3-胺基-4,5-二甲基-辛酸；
(27) 類大麻酚，諸如KHK-6188；
(28) 代謝型麩胺酸酯亞型1受體(mGluR1)拮抗劑；
(29) 血清素再吸收抑制劑，諸如舍曲林(sertraline)、舍曲林代謝物去甲基舍曲林(demethylsertraline)、氟西汀(fluoxetine)、去甲氟西汀(norfluoxetine)(氟西汀去甲基代謝物)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、西他普蘭(citalopram)、西他普蘭代謝物去甲西他普蘭、依地普蘭(escitalopram)、d,l-氟苯丙胺(d,l-fenfluramine)、非莫西汀(femoxetine)、依夫西汀(ifoxetine)、氰基多沙必(cyanodothiepin)、立替西汀(litoxetine)、達泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、塞瑞拉明(cericlamine)及曲唑酮(trazodone)；
(30) 去甲腎上腺素(正腎上腺素)再吸收抑制劑，諸如麥普替林(maprotiline)、洛非帕明(lofepramine)、米氮平(mirtazepine)、羥丙替林(oxaprotiline)、非左拉明(fezolamine)、托莫西汀(tomoxetine)、米安色林(mianserin)、丁胺苯丙酮(bupropion)、丁胺苯丙酮代謝物羥基丁胺苯丙酮、諾米芬辛(nomifensine)及維洛沙秦(viloxazine)(Vivalan®)，尤其選擇性去甲腎上腺素再吸收抑制劑，諸如瑞波西汀(reboxetine)，尤其(S,S)-瑞波西汀；
(31) 雙血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑，諸如文拉法辛(venlafaxine)、文拉法辛代謝物O-去甲文拉法辛(O-desmethylvenlafaxine)、氯米帕明(clomipramine)、氯米帕明代謝物去甲氯米帕明(desmethylclomipramine)、度洛西汀(duloxetine)(Cymbalta®)、米那普侖(milnacipran)及艾米帕明(imipramine)；
(32) 誘導性氧化氮合成酶(iNOS)抑制劑，諸如S-[2-[(1-亞胺基乙基)胺基]乙基]-L-高半胱胺酸、S-[2-[(1-亞胺基乙基)-胺基]乙基]-4,4-二側氧基-L-半胱胺酸、S-[2-[(1-亞胺基乙基)胺基]乙基]-2-甲基-L-半胱胺酸、(2S,5Z)-2-胺基-2-甲基-7-[(1-亞胺基乙基)胺基]-5-庚烯酸、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)-丁基]硫基]-S-氯-S-吡啶甲腈、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-l-(5-噻唑基)丁基]硫基]-4-氯苯并腈、(2S,4R)-2-胺基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫基]-5-噻唑丁醇、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈、2-[[(1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基)丁基]硫基]-5-氯苯并腈、N-[4-[2-(3-氯苯甲基胺基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒、NXN-462或二硫化胍基乙基；
(33) 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如多奈哌齊(donepezil)；
(34) 前列腺素E2亞型4 (EP4)拮抗劑，諸如N
-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯基]乙基}胺基)-羰基]-4-甲基苯磺醯胺或4-[(15)-1-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}胺基)乙基]苯甲酸；
(35) 白三烯B4拮抗劑，諸如1-(3-聯苯-4-基甲基-4-羥基-𠳭烷-7-基)-環戊烷甲酸(CP- 105696)、5-[2-(2-羧基乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；
(36) 5-脂肪加氧酶抑制劑，諸如齊留通(zileuton)、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氫-2H-哌喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹諾酮(ZD-2138)或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-1,4-苯醌(CV-6504)；
(37) 鈉通道阻斷劑，諸如利多卡因、利多卡因加四卡因(tetracaine)乳膏(ZRS-201)或乙酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)；
(38) NaV
1.7阻斷劑，諸如XEN-402、XEN403、TV-45070、PF-05089771、CNV1014802、GDC-0276、RG7893、BIIB-074 (維瑞金(Vixotrigine))、BIIB-095、ASP-1807、DSP-3905、OLP-1002、RQ-00432979、FX-301、DWP-17061、IMB-110、IMB-111、IMB-112及諸如WO2011/140425 (US2011/306607)、WO2012/106499 (US2012196869)、WO2012/112743 (US2012245136)、WO2012/125613 (US2012264749)、WO2012/116440 (US2014187533)、WO2011026240 (US2012220605)、US8883840、US8466188或WO2013/109521 (US2015005304)中揭示之阻斷劑，各申請案之全部內容以引用之方式併入本文中；
(38a) NaV
1.7阻斷劑，諸如(2-苯甲基螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-基)-(4-異丙氧基-3-甲基-苯基)甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-[3-甲氧基-4-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]苯甲醯基]-2,4-二甲基-螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、[8-氟-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-基]-(4-異丁氧基-3-甲氧基-苯基)甲酮、1-(4-二苯甲基哌𠯤-1-基)-3-[2-(3,4-二甲基苯氧基)乙氧基]丙-2-醇、(4-丁氧基-3-甲氧基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、[8-氟-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-基]-(5-異丙氧基-6-甲基-2-吡啶基)甲酮、(4-異丙氧基-3-甲基-苯基)-[2-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、5-[2-甲基-4-[2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙醯基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-羰基]苯基]吡啶-2-甲腈、(4-異丙氧基-3-甲基-苯基)-[6-(三氟甲基)螺[3,4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-[3-甲氧基-4-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]苯甲醯基]-2-甲基-螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-異丙氧基-6-甲基-吡啶-2-羰基)-3,3-二甲基-螺[2,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-異戊基氧基吡啶-2-羰基)-2-甲基-螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、(4-異丙氧基-3-甲氧基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-異戊基氧基吡啶-2-羰基)-2,4-二甲基-螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、1-[(3S)-2,3-二甲基-1'-[4-(3,3,3-三氟丙氧基甲基)苯甲醯基]螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-6-基]-2,2,2-三氟-乙酮、[8-氟-2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-基]-[3-甲氧基-4-[(1R)-1-甲基丙氧基]苯基]甲酮、2,2,2-三氟-1-[1'-(5-異丙氧基-6-甲基-吡啶-2-羰基)-2,4-二甲基-螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-6-基]乙酮、1-[1'-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯甲醯基]-2-甲基-螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-6-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮、(4-異丙氧基-3-甲基-苯基)-[2-甲基-6-(三氟甲基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮、[2-甲基-6-(1-甲基環丙烷羰基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-基]-[4-(3,3,3-三氟丙氧基甲基)苯基]甲酮、4-溴-N-(4-溴苯基)-3-[(1-甲基-2-側氧基-4-哌啶基)胺磺醯基]苯甲醯胺或(3-氯-4-異丙氧基-苯基)-[2-甲基-6-(1,1,2,2,2-五氟乙基)螺[3,4-二氫吡咯并[1,2-a]吡𠯤-1,4'-哌啶]-1'-基]甲酮；
(39) NaV
1.8阻斷劑，諸如PF-04531083、PF-06372865，以及諸如WO2008/135826 (US2009048306)、WO2006/011050 (US2008312235)、WO2013/061205 (US2014296313)、US20130303535、WO2013131018、US8466188、WO2013114250 (US2013274243)、WO2014/120808 (US2014213616)、WO2014/120815 (US2014228371)、WO2014/120820 (US2014221435)、WO2015/010065 (US20160152561)、WO2015/089361 (US20150166589)、WO2019014352 (US20190016671)、WO2018/213426、WO2020/146682、WO2020/146612、WO2020/014243、WO2020/014246、WO2020/092187及WO2020/092667 (US2020140411)中揭示之阻斷劑，各申請案之全部內容以引用之方式併入本文中；
(39a) NaV
1.8阻斷劑，諸如4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲醯胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(全氟乙基)苯甲醯胺、4,5-二氯-2-(4-氟苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲醯胺、4,5-二氯-2-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲醯胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(4-氟苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(全氟乙基)苯甲醯胺、5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲醯胺、N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲醯胺、4-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲醯胺、5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲醯胺、2-((5-氟-2-羥基苯甲基)氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2-(鄰甲苯基氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-2-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(4-氟苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-N-(2-側氧基-1H-吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、二氫磷酸[4-[[2-(4-氟-2-甲基-苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]-2-側氧基-1-吡啶基]甲酯、2-(4-氟-2-(甲基-d3
)苯氧基)-N-(2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、二氫磷酸(4-(2-(4-氟-2-(甲基-d3
)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲酯、3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-(甲基磺醯基)苯基)喹喏啉-2-甲醯胺、3-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)喹喏啉-2-甲醯胺、3-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)喹喏啉-2-甲醯胺、3-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)喹喏啉-2-甲醯胺、4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹喏啉-2-甲醯胺基)吡啶甲酸、2-(2,4-二氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)喹啉-3-甲醯胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)喹啉-3-甲醯胺、3-(2,4-二氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)喹喏啉-2-甲醯胺、N-(3-胺磺醯基苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹啉-3-甲醯胺、N-(3-胺磺醯基苯基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹喏啉-2-甲醯胺、3-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)喹喏啉-2-甲醯胺、5-(3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹喏啉-2-甲醯胺基)吡啶甲酸、3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)喹喏啉-2-甲醯胺、3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(吡啶-4-基)喹喏啉-2-甲醯胺、3-(4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)喹喏啉-2-甲醯胺、N-(3-氰基苯基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)喹喏啉-2-甲醯胺、N-(4-胺甲醯基苯基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)喹喏啉-2-甲醯胺、4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)喹喏啉-2-甲醯胺基)苯甲酸、N-(4-氰基苯基)-3-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)喹喏啉-2-甲醯胺、5-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶甲酸、5-(2-(2,4-二甲氧基苯氧基)-4,6-雙(三氟甲基)苯甲醯胺基)吡啶甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)苯甲酸、5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4,6-雙(三氟甲基)苯甲醯胺基)吡啶甲酸、4-(2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)苯甲醯胺基)苯甲酸、5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)苯甲醯胺基)吡啶甲酸、4-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苯甲酸、5-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶甲酸、4-(2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(全氟乙基)苯甲醯胺基)苯甲酸、4-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(全氟乙基)苯甲醯胺基)苯甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)苯甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-氯-2-甲基苯氧基)苯甲醯胺基)苯甲酸、5-(4-(第三丁基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶甲酸、5-(4,5-二氯-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲醯胺基)苯甲酸、5-(4,5-二氯-2-(2,4-二甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶甲酸、5-(4,5-二氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶甲酸、5-(4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶甲酸、4-(4,5-二氯-2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)苯甲醯胺基)苯甲酸、5-(4,5-二氯-2-(2,4-二氟苯氧基)苯甲醯胺基)吡啶甲酸、2-(4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-6-(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-(二氟甲基)-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、2-(4-氟苯氧基)-4-(全氟乙基)-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺、5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、2,4-二氯-6-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、2,4-二氯-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4,6-雙(三氟甲基)苯甲醯胺、2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4,6-雙(三氟甲基)苯甲醯胺、5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、4,5-二氯-2-(4-氟苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、5-氟-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-氰基-N-(3-胺磺醯基苯基)苯甲醯胺、N-(3-胺磺醯基苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺、4-[[2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]吡啶-2-甲醯胺、4-[[3-氯-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醯基]胺基]吡啶-2-甲醯胺、4-[[2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]吡啶-2-甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-(二氟甲基)-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醯胺、4-[[2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲氧基)苯甲醯基]胺基]吡啶-2-甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-6-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-2,3,4-三氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醯胺、N-(2-胺甲醯基-4-吡啶基)-3-氟-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-(三氟甲基)吡啶-4-甲醯胺、4-[[6-[2-(二氟甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]吡啶-2-甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-6-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(4-胺甲醯基-3-氟-苯基)-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺、4-[[2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]吡啶-2-甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-2-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-5-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲醯胺、4-[[4-(二氟甲氧基)-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醯基]胺基]吡啶-2-甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-2-氟-6-[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺、4-[[4-環丙基-2-氟-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯甲醯基]胺基]吡啶-2-甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-5-氟-2-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-4-(三氟甲基)苯甲醯胺、5-[[2-氟-6-[2-(三氘甲氧基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]吡啶-2-甲醯胺、N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-2-氟-6-(4-氟苯氧基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺或4-[[2-氟-6-[3-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-3-(三氟甲基)苯甲醯基]胺基]吡啶-2-甲醯胺；
(40) 組合型NaV
1.7及NaV
1.8阻斷劑，諸如DSP-2230、Lohocla201或BL-1021；
(41) 5-HT3拮抗劑，諸如昂丹司瓊(ondansetron)；
(42) TPRV 1受體促效劑，諸如辣椒鹼(capsaicin)(NeurogesX®、Qutenza®)；及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物；
(43) 菸鹼受體拮抗劑，諸如伐侖克林(varenicline)；
(44) N型鈣通道拮抗劑，諸如Z-160；
(45) 神經生長因子拮抗劑，諸如他尼珠單抗(tanezumab)；
(46) 內肽酶刺激劑，諸如森瑞博太(senrebotase)；
(47) 血管收縮素II拮抗劑，諸如EMA-401；
(48) 對乙醯胺基酚(包括(但不限於)靜脈內對乙醯胺基酚(例如Ofirmev®))；
(49) 布比卡因(bupivacaine)(包括(但不限於)布比卡因脂質體可注射懸浮液(例如Exparel®)、布比卡因ER (泊斯米爾(Posimir))、布比卡因膠原蛋白(沙拉科爾(Xaracoll))及經皮布比卡因(Eladur®))；及
(50) 布比卡因及美洛昔康組合(例如HTX-011)。
在一個實施例中，其他適當的治療劑係選自V-116517、普瑞巴林(Pregbalin)、控制釋放型普瑞巴林、依佐加濱(Ezogabine)(Potiga®)、氯胺酮(Ketamine)/阿米替林(amitriptyline)局部乳膏(Amiket®)、AVP-923、派拉帕尼(Perampanel)(E-2007)、拉菲奈米(Ralfinamide)、經皮布比卡因(Eladur®)、CNV1014802、JNJ-10234094(卡立胺酯(Carisbamate))、BMS-954561或ARC-4558。
在另一實施例中，其他適當的治療劑係選自N-(6-胺基-5-(2,3,5-三氯苯基)吡啶-2-基)乙醯胺；N-(6-胺基-5-(2-氯-5-甲氧基苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；或3-((4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)氧雜環丁烷-3-胺。
在另一實施例中，其他治療劑係選自GlyT2/5HT2抑制劑，諸如奧派西林(Operanserin)(VVZ149)；TRPV調節劑，諸如CA008、CMX-020、NEO6860、FTABS、CNTX4975、MCP101、MDR16523或MDR652；EGR1抑制劑，諸如布瑞利德(Brivoglide)(AYX1)；NGF抑制劑，諸如他尼珠單抗、法神單抗(Fasinumab)、ASP6294、MEDI7352；Mu類鴉片促效劑，諸如西布帕多(Cebranopadol)、NKTR181 (奧克迪(oxycodegol))；CB-1促效劑，諸如NEO1940 (AZN1940)；咪唑啉12促效劑，諸如CR4056；或p75NTR-Fc調節劑，諸如LEVI-04。
在另一實施例中，其他治療劑為奧利瑞丁(oliceridine)或羅比卡因(ropivacaine)(TLC590)。
在另一實施例中，其他治療劑為NaV
1.7阻斷劑，諸如ST-2427，以及WO2010129864、WO2015157559、WO2017059385、WO2018183781、WO2018183782及WO2020072835中所揭示之治療劑，各申請案之全部內容以引用之方式併入本文中。
在另一實施例中，其他治療劑為ASP18071、CC-8464、ANP-230、ANP-231、NOC-100、NTX-1175、ASN008、NW3509、AM-6120、AM-8145、AM-0422、BL-017881、NTM-006、奧派西林(Opiranserin)(UnafraTM
)、布瑞吉德(brivoligide)、SR419、NRD.E1、LX9211、LY3016859、ISC-17536、NFX-88、LAT-8881、AP-235、NYX 2925、CNTX-6016、S-600918、S-637880、RQ-00434739、KLS-2031、MEDI 7352或XT-150。
在另一實施例中，其他治療劑為鈉通道抑制劑(亦稱為鈉通道阻斷劑)，諸如上文標識之NaV
1.7及NaV
1.8阻斷劑。
本發明之組合物中存在之其他治療劑之量可不超過將通常在包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物中投與的量。本發明所揭示之組合物中之其他治療劑之量可在通常包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中存在之量的約10%至100%範圍內。
本發明之化合物及鹽或其醫藥學上可接受之組合物亦可併入用於塗覆可植入之醫療裝置(諸如假體、人工瓣膜、血管移植物、血管內支架及導管)之組合物中。因此，在另一態樣中，本發明包括一種用於塗覆可植入裝置之組合物，其包含如上文大體上描述及本文中之類別及子類中之本發明之化合物或鹽，及適合於塗覆該可植入裝置之載體。在另一態樣中，本發明包括一種可植入裝置，其塗覆有組合物，該組合物包含如上文大體上描述及本文中之類別及子類中之本發明之化合物或鹽，及適合於塗覆該可植入裝置之載體。適合的塗層及經塗覆之可植入裝置之一般製備方法描述於美國專利6,099,562、5,886,026及5,304,121中。塗層通常為生物相容性聚合材料，諸如水凝膠聚合物、聚甲基二矽氧烷、聚己內酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯及其混合物。塗層可視情況進一步由適合的氟聚矽氧、多醣、聚乙二醇、磷脂或其組合之頂塗層覆蓋，以賦予組合物控制釋放特徵。
本發明之另一態樣係關於抑制生物樣品或個體中之NaV
1.8活性，該方法包含向個體投與本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，或使該生物樣品與本發明之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物接觸。如本文中所使用之術語「生物樣品」包括(但不限於)細胞培養物或其提取物；自哺乳動物獲得之活檢材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。
抑制生物樣品中之NaV
1.8活性適用於熟習此項技術者已知之多種目的。此類目的之實例包括(但不限於)研究生物及病理性現象中之鈉通道；及比較評估新穎鈉通道抑制劑。合成本發明之化合物
本發明之化合物可由已知材料藉由實例中描述之方法、其他類似方法及熟習此項技術者已知之其他方法來製備。如熟習此項技術者將瞭解，中間化合物之官能基可能需要由適合的保護基保護。可根據熟習此項技術者熟知的標準技術添加或移除保護基。保護基之用途詳細描述於T.G.M. Wuts等人,Greene ' s Protective Groups in Organic Synthesis
(第4版, 2006)中。本發明之化合物的經放射性標記之類似物
在另一態樣中，本發明係關於本發明之化合物的經放射性標記之類似物。如本文中所使用，術語「本發明之化合物的經放射性標記之類似物」係指除了一或多個原子已由本發明之化合物中存在的原子之放射性同位素置換以外，與如本文中所描述的本發明之化合物相同之化合物(包括其所有實施例)。
如本文中所使用，術語「放射性同位素」係指元素之已知進行自發性放射性衰變的同位素。放射性同位素之實例包括3
H、14
C、32
P、35
S、18
F、36
Cl及其類似物，以及在V.S. Shirley及C.M. Lederer, Isotopes Project, Nuclear Science Division, Lawrence Berkeley Laboratory, Table of Nuclides (1980年1月)中鑑別衰變模式的同位素。
經放射性標記之類似物可以多種有利方式使用，包括用於各種類型之分析法，諸如受質組織分佈分析法中。舉例而言，經氚(3
H)及/或碳-14(14
C)標記之化合物因製備相對簡單及極佳的可偵測性而適用於各種類型之分析法，諸如受質組織分佈分析法。
在另一態樣中，根據本文關於本發明之化合物所描述之任何實施例，本發明係關於經放射性標記之類似物的醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，根據本文關於本發明之化合物所描述之任何實施例，本發明係關於醫藥組合物，其包含經放射性標記之類似物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
在另一態樣中，根據本文關於本發明之化合物所描述之任何實施例，本發明係關於用於抑制電壓閘控之鈉通道的方法及用於治療個體之各種疾病及病症(包括疼痛)或減輕其嚴重程度的方法，其包含投與有效量之經放射性標記之類似物、其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥組合物。
在另一態樣中，根據本文關於本發明之化合物所描述之任何實施例，本發明係關於供使用之經放射性標記之類似物、其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥組合物。
在另一態樣中，根據本文關於本發明之化合物所描述之任何實施例，本發明係關於經放射性標記之類似物或其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥組合物之用途，其係用於製造藥劑。
在另一態樣中，根據本文關於本發明之化合物所描述之任何實施例，可在組合療法中使用經放射性標記之類似物、其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥組合物。
實例
一般方法 .
以於適當的氘化溶劑(諸如，二甲亞碸-d6
(DMSO-d6
))中之溶液形式獲得1
H NMR (400 MHz)譜圖。
使用Waters UPC2-SFC儀器實現各種異構混合物之分析型超臨界流體層析(SFC)分離，該儀器包含彙聚管理器、樣品管理器、二元溶劑管理器、管柱管理器-30S、PDA偵測器、等強度溶劑管理器及QDa偵測器。所使用之管柱包括由Regis Technologies製造之管柱(例如，R'R Whelk 0-1，3.5 µm粒度，5.0 cm×3.0 mm尺寸)，其中移動相為溶劑A：液態CO2
(58-60巴/40℃)，溶劑B：具有20 mM NH3
之HPLC級甲醇，流動速率為2 ml/min且注射體積為2 µl。梯度：在0 min時(95:5) A:B，在3.5 min時(50:50) A:B，在3.55 min時(40:60) A:B，在3.95 min時(40:60) A:B及在4.0 min時(95:5) A:B。將用於分析型SFC之樣品以約0.5 mg/ml之濃度溶解於甲醇中。
製備型SFC使用與上文關於分析型SFC所描述相同的固定相及移動相，但使用如下不同的儀器及梯度方法純化樣品。使用Waters Prep-100 SFC儀器實現各種異構混合物之製備型SFC分離，該儀器包含背壓調節器、2767樣品管理器、2545四元梯度模組、管柱烘箱、2998 PDA偵測器、等強度溶劑管理器、P-200 CO2泵、SFC分流器-100、3個熱交換器、第III系列LC泵及QDa偵測器。所使用之管柱包括由Regis Technologies製造之管柱(例如，R'R Whelk 0-1，5.0 µm粒度，25.0 cm×21.1 mm尺寸)，其中移動相為溶劑A：液態CO2
(58-60巴/40℃)，溶劑B：具有20 mM NH3
之HPLC級甲醇，流動速率為100 ml/min且注射體積為500 µl (50 mg粗物質負載)，使用2:1比率之甲醇及二氯乙烷進行粗化合物之溶解及SFC注射。關於注射500 µl/50 mg負載，使用以下方法：等度：在0 min至7.6 min時(80:20) A:B，梯度：在8.1 min時(75:25) A:B，等度：在8.2至10.6 min時(75:25)(A:B)，梯度：在10.7 min時(80:20) A:B及等度：在11 min時(80:20)(A:B)。關於注射1500 µl/150 mg負載，使用以下方法：等度：在0 min至7.5 min時(80:20) A:B，梯度：在7.6 min時(75:25) A:B，梯度：在8.1 min時(60:40) A:B，等度：在8.7 min至10.6 min時(60:40) A:B，梯度：在10.7 min時(80:20) A:B及等度：在12 min時(80:20) A:B。
LC/MS方法：使用由Waters製造之Acquity UPLC BEH C8
管柱(50×2.1 mm，1.7 μm粒子)(pn:186002877)進行LC/MS分析，該管柱具有(2.1×5 mm，1.7 μm粒子)保護管柱(pn:186003978)，且經4.45分鐘自2-98%移動相B運作雙重梯度。移動相A=H2
O (具有0.05%氫氧化銨之10 mM甲酸銨)。移動相B=乙腈。流動速率=0.6 mL/min，注射體積=2 μL且管柱溫度=45℃。
使用配備有密封管源及PIXcel 1D Medipix-3偵測器之PANalytical Empyrean系統(Malvern PANalytical Inc，Westborough，Massachusetts)，在透射模式下，在室溫下進行X射線粉末繞射(XRPD)分析。藉由銅輻射(1.54060 Å)，在45 kV之電壓及40 mA之電流下操作X射線產生器。將粉末樣品置放於具有麥拉膜(mylar film)之96孔樣品固持器上且裝載至儀器中。在0.0131303°之步長及49秒/步下，在約3°至約40° 2θ之範圍內掃描樣品。
使用配備有Bruker-Biospin 4 mm HFX探針之Bruker-Biospin 400 MHz寬孔光譜儀進行固態NMR分析。將樣品封裝於4 mm ZrO2
轉子中且在變角度旋轉(MAS)條件下旋轉，其中旋轉速度通常設定為12.5 kHz。使用1
H MAS T1
飽和恢復馳緩實驗來量測質子弛緩時間，以便建立13
C交叉極化(CP)MAS實驗之適當再循環延遲。使用19
F MAS T1
飽和恢復馳緩實驗來量測氟弛緩時間，以便建立19
F MAS實驗之適當再循環延遲。將碳CPMAS實驗之CP接觸時間設定為2 ms。使用具有線性斜率(50%至100%)之CP質子脈衝。針對外部參考樣品(甘胺酸)進行碳Hartmann-Hahn匹配(carbon Hartmann-Hahn match)之最佳化。在質子解耦下，使用TPPM15解耦序列(其中場強度為約100 kHz)記錄碳及氟譜圖。
用TA Discovery熱重量分析儀或等效儀器收集熱解重量分析(TGA)資料。在10℃/min之加熱速率下，自25℃至350℃掃描重量為約1-5 mg之樣品。藉由Thermal Advantage Q SeriesTM軟體收集資料且藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)進行分析。
使用TA Instruments Q2000或等效儀器獲取差示掃描熱量測定(DSC)資料。將重量在1與10 mg之間的樣品稱重至鋁盤中。將此盤置放於熱量計單元中之樣品位置。將空的盤置放於參考位置。密封熱量計單元且使氮氣流通過該單元。設定加熱程式以將樣品以10℃/min之加熱速率加熱至300℃之溫度。當運作完成時，藉由Trios及/或Universal Analysis軟體(TA Instruments, New Castle, DE)分析資料。
使用配備有金剛石ATR取樣附件之Thermo Scientific Nicolet iS50光譜儀收集紅外線(IR)譜圖。
用配備有Cu Kα
輻射(λ=1.5478 Å)及CCD偵測器之Bruker繞射儀獲取X射線繞射資料。使用SHELX程式(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)解析及改良結構。縮寫
除非另外說明或上下文另外指示，否則以下縮寫應理解為具有以下含義：
實例 1 rel
-(2S
,3R
,4R
,5S
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(1
)及rel
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(2
)
| 縮寫 | 含義 |
| NMR | 核磁共振 |
| ESI-MS | 電噴質譜分析 |
| LC/MS | 液相層析-質譜法 |
| UPLC | 超高效液相層析 |
| HPLC/MS/MS | 高效液相層析/聯合質譜分析 |
| IS | 內標 |
| HPLC | 高效液相層析 |
| SFC | 超臨界流體層析 |
| MDAP | 質量引導自動化純化 |
| ESI | 電噴霧電離 |
| LED | 發光二極體 |
| g | 公克 |
| mg | 毫克 |
| L | 公升 |
| mL | 毫升 |
| μL | 微升 |
| nL | 奈升 |
| mmol | 毫莫耳 |
| hr、h | 小時 |
| min | 分鐘 |
| ms | 毫秒 |
| mm | 毫米 |
| μm | 微米 |
| nm | 奈米 |
| MHz | 兆赫茲 |
| Hz | 赫茲 |
| N | 當量濃度(濃度) |
| M | 莫耳(濃度) |
| mM | 毫莫耳(濃度) |
| μM | 微莫耳(濃度) |
| ppm | 百萬分率 |
| % w/v | 重量-體積濃度 |
| ArBPin | 2-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦 |
| t-BuOH | 第三丁醇 |
| DAST | 三氟化二乙基胺基硫 |
| DCM DCE | 二氯甲烷 二氯乙烷 |
| DIEA、DIPEA | N,N-二異丙基乙胺 |
| DMA | N,N-二甲基乙醯胺 |
| DMF | N,N-二甲基甲醯胺 |
| DMSO DRG | 二甲亞碸 背根神經節 |
| EtOH | 乙醇 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| HATU | 六氟磷酸3-氧化1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠 |
| EDCI | 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺 |
| T3P | 丙基膦酸酐，亦即，2,4,6-三氧化2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷 |
| TCFH MeOH | 六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基氯甲脒 甲醇 |
| MTBE | 甲基第三丁基醚 |
| NMP | N-甲基吡咯啶酮 |
| THF | 四氫呋喃 |
| TEA | 三乙胺 |
| RB | 圓底(燒瓶) |
| RT | 室溫 |
| ca. | 約(大致) |
| E-VIPR | 電刺激電壓離子探針讀取器 |
| HEK | 人類胚胎腎 |
| KIR2.1 | 內向整流鉀離子通道2.1 |
| DMEM | 達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium) |
| FBS | 胎牛血清 |
| NEAA | 非必需胺基酸 |
| HEPES | 2-[4-(2-羥基乙基)哌𠯤-1-基]乙烷磺酸 |
| DiSBAC6 (3) | 雙(1,3-二己基-硫基巴比妥酸)三次甲基氧喏 |
| CC2-DMPE | 氯香豆素-2-二肉豆蔻醯基磷脂醯乙醇胺 |
| VABSC-1 | 電壓分析法背景抑止化合物 |
| HS | 人類血清 |
| BSA | 牛血清白蛋白 |
步驟
1
：
將rac
-(2S
,3R
)-2,3-二甲基-2-(三氟甲基)-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(3.0 g，7.77 mmol)、2-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(「ArBPin」，2.33 g，8.09 mmol)、Pd(PPh3
)4
(380 mg，0.33 mmol)及碳酸鈉(16 mL，2 M，32.00 mmol)於二㗁烷(60 mL)中之混合物在100℃下加熱1小時。在EtOAc及水中稀釋溶液，分離各層且有機層用鹽水洗滌，脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(220 g SiO2
，0至30% EtOAc/石油醚)純化，得到rac
-(2S
,3R
)-4-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-2,3-二甲基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(2.0 g，65%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.19 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.44 (t, J = 73.3 Hz, 1H), 4.14 (qd, J = 7.1, 1.7 Hz, 2H), 3.45 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 - 1.08 (m, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值398.09528，實驗值399.0 (M+1)+
。
步驟
2
：
在研缽中研磨鎂屑(3.5 g，144.0 mmol)且添加至rac
-(2S
,3R
)-4-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-2,3-二甲基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(2.0 g，5.02 mmol)於MeOH (60 mL)中之溶液中。用氮氣吹掃燒瓶且在環境溫度下攪拌反應物直至觀測到放熱結束(30分鐘)。接著，反應物在90℃下加熱3小時，接著冷卻至0℃且淬滅且藉由小心添加2 M HCl來酸化。混合物在真空中濃縮且用DCM (3×100 mL)萃取。將合併之有機層脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到rac
-(3R
,4R
,5S
)-3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(1.7 g，88%)，其呈與酯相鄰之位置處的差向異構體之混合物形式(立體化學分配試驗)。ESI-MSm/z
計算值386.09528，實驗值387.0 (M+1)+
。
步驟
3
：
向rac
-(3R
,4R
,5S
)-3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(3.2 g，8.28 mmol)於t -
BuOH (80 mL)中之溶液中添加KOt
-Bu (4.25 g，37.87 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物隔夜，接著藉由添加飽和NH4
Cl水溶液來淬滅且用EtOAc稀釋。分離水層且用EtOAc萃取，且將合併之有機層脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於EtOH (20 mL)及LiOH (15 mL，2 M，30.00 mmol)中且在110℃下攪拌混合物1小時。藉由添加飽和NH4
Cl水溶液來淬滅反應物且用EtOAc稀釋。分離水層且用EtOAc萃取，且合併之有機層經MgSO4
脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(80 g SiO2
，0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到rac
-(3R
,4R
,5S
)-3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(2.2 g，71%)，其呈與酯相鄰之位置處的差向異構體之混合物形式(立體化學分配試驗)。ESI-MSm/z
計算值372.07962，實驗值371.2 (M-1)-
。
步驟
4
：
向在0℃下攪拌之rac
-(3R
,4R
,5S
)-3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(650 mg，1.75 mmol)於DCM (24 mL)中之溶液中添加DMF (50 µL，0.65 mmol)及乙二醯氯(400 µL，4.59 mmol)。使反應物經30分鐘升溫至環境溫度，接著在真空中濃縮。殘餘物在高真空設備上再脫水5分鐘，得到白色發泡體，將其溶解於DCM (24 mL)中且在攪拌下，在0℃下逐滴添加至4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(305 mg，2.01 mmol)及NEt3
(800 µL，5.74 mmol)於DCM (9 mL)中之溶液中。使反應物經4小時升溫至環境溫度，接著藉由添加MeOH (2 mL)來淬滅且在真空中濃縮。藉由急驟層析(12 g SiO2
，0至70% EtOAc/庚烷，裝載於DCM中)純化，得到rac
-(3R
,4R
,5S
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(840 mg，95%)，其呈與醯胺相鄰之位置處的差向異構體之85:15混合物形式(立體化學分配試驗)。ESI-MSm/z
計算值506.12766，實驗值507.9 (M+1)+
。
步驟
5
：
在密封容器中，在100℃下攪拌rac
-(3R
,4R
,5S
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(740 mg，1.46 mmol)於甲醇氨(15 mL，7 M，105.0 mmol)中之溶液16小時。在真空中濃縮溶液，得到rac
-(3R
,4R
,5S
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(700 mg，98%)，其呈與醯胺相鄰之位置處的差向異構體之混合物形式(立體化學分配試驗)。ESI-MSm/z
計算值491.12796，實驗值491.7 (M+1)+
。
步驟
6
：
使用來自Daicel之Chiralpak IC管柱，5 μm粒度，25 cm×20 mm，藉由對掌性SFC來純化rac
-(3R
,4R
,5S
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(400 mg，0.81 mmol)，得到：
第一溶離異構體 (rt = 3.40 min) ： rel
-(2S
,3R
,4R
,5S
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(1
，150 mg，74%)(立體化學分配試驗)。1
H NMR (500 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0, 6.7 Hz, 2H), 7.14 - 6.74 (m, 1H), 5.14 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 10.3, 7.9 Hz, 1H), 2.83 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 0.83 (dd, J = 7.7, 2.3 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值491.12796，實驗值492.2 (M+1)+
；490.3 (M-1)-
。
第二溶離異構體 (rt = 4.28 min) ：
藉由逆相製備型HPLC (鹼性溶離劑)進一步純化第二溶離異構體，得到rel
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(2
，100 mg，50%)(立體化學分配試驗)。1
H NMR (500 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 - 8.23 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1, 6.4 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 7.16 - 6.69 (m, 1H), 5.14 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 10.3, 7.9 Hz, 1H), 2.83 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 0.83 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值491.12796，實驗值492.1 (M+1)+
。
使用與實例1中所描述類似的方法製備以下化合物，但在合成結束時不進行SFC分離步驟6且以外消旋物形式分離化合物：
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 28 | rac -(2S ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值491.12796，實驗值492.0 (M+1)+ ；滯留時間：3.12分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 0.74 (d, J = 7.4 Hz, 3H) ppm。 |
使用與實例1中所描述類似的方法，但在步驟5中，在40℃下使用甲胺製備以下化合物。用於差向異構/水解步驟3之條件遵循實例11步驟5中描述之條件。在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自Daicel之Chiralpak AS-H管柱，5 µm粒度，25 cm×10 mm，藉由對掌性SFC進行步驟6中之純化。
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 29 | rel -(2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 (Chiralpak AS-H管柱上之SFC之第一溶離峰，rt = 2.00 min) | ESI-MSm/z 計算值505.14362，實驗值506.5 (M+1)+ ；504.5 (M-1)- ；滯留時間：3.28分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.60 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 74.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.1, 8.0 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.80 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 0.86 - 0.75 (m, 3H) ppm。 |
| 30 | rel -(2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 (Chiralpak AS-H管柱上之SFC之第二溶離峰，rt = 3.23 min) | ESI-MSm/z 計算值505.14362，實驗值506.5 (M+1)+ ；504.5 (M-1)- ；滯留時間：3.28分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.61 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 7.00 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 72.7 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.1, 8.0 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.80 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.72 - 1.68 (m, 3H), 0.86 - 0.75 (m, 3H) ppm。 |
除了使用5-胺基-2-氟苯甲醯胺作為步驟4中之偶合搭配物且省略步驟5以外，使用與實例1中所描述類似之方法製備以下化合物。用於差向異構/水解步驟3之條件遵循實例11步驟5中描述之條件。在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自Daicel之Chiralpak AS-H管柱，5 µm粒度，25 cm×10 mm，藉由對掌性SFC進行步驟6中之純化。
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 31 | rel -(2S ,3R ,4R ,5S )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 (Chiralpak AS-H管柱上之SFC之第一溶離峰，rt = 1.79 min) | ESI-MSm/z 計算值508.1233，實驗值507.1 (M-1)- ；滯留時間：3.22分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.51 (s, 1H), 8.13 (ddd, J = 9.0, 4.5, 2.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 6.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.3, 9.0 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.68 - 6.35 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.05 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.0, 7.9 Hz, 1H), 2.79 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.84 - 0.75 (m, 3H) ppm。 |
| 32 | rel -(2R ,3S ,4S ,5R )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 (Chiralpak AS-H管柱上之SFC之第二溶離峰，rt = 3.07 min) | ESI-MSm/z 計算值508.1233，實驗值507.1 (M-1)- ；滯留時間：3.22分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.50 (s, 1H), 8.13 (ddd, J = 9.0, 4.4, 2.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.2, 9.0 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J = 8.8, 7.9, 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.68 - 6.32 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.05 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.0, 7.9 Hz, 1H), 2.79 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.83 - 0.76 (m, 3H) ppm。 |
使用與實例1中所描述類似之方法，但在步驟2中使用催化性1,2-二溴乙烷活化鎂且不在步驟6中藉由對掌性SFC來分離外消旋物，製備以下化合物：
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 33 | rac -(2S ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值473.1374，實驗值474.0 (M+1)+ ；滯留時間：3.19分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.55 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.90 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.97 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.72 (d, J = 7.4 Hz, 3H) ppm。 |
| 34 | rac -(2S ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值473.1374，實驗值474.1 (M+1)+ ；滯留時間：3.15分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.55 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.01 - 6.86 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.74 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.68 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 12.1, 6.9 Hz, 1H), 1.63 - 1.58 (m, 3H), 1.03 (dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 3H) ppm。 |
| 35 | rac -(2R ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值473.1374，實驗值474.0 (M+1)+ ；滯留時間：3.22分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.48 (dd, J = 5.5, 0.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.2, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 9.8, 8.9, 7.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.62 (dd, J = 12.0, 10.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.91 (dq, J = 11.9, 6.9 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm。 |
使用與實例1中所描述類似之方法，但在步驟2中使用催化性1,2-二溴乙烷活化鎂且不在步驟3中添加LiOH/EtOH，製備以下化合物。藉由在來自Waters Corp.之SFC 100儀器上，使用來自Princeton Chromatography Inc.之DEAP管柱，5 µm粒度，25 cm×21.2 mm進行SFC，接著在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自Daicel之Chiralpak AS-H管柱，5 µm粒度，25 cm×10 mm進行對掌性SFC來進行步驟6中之純化。在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自Daicel之Chiralpak OD-H管柱，5 µm粒度，25 cm×10 mm，藉由對掌性SFC來進一步純化化合物3a
。使用來自Regis Technologies之(R,R)-Whelk-O1管柱，5 µm粒度，25 cm×21.2 mm，藉由對掌性SFC來分離化合物38
及39
：
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 3a | rel -(2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Chiralpak AS-H管柱上之SFC之第一溶離異構體，rt = 1.77 min) | ESI-MSm/z 計算值455.14682，實驗值456.6 (M+1)+ ；454.7 (M-1)- ；滯留時間：3.16分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.71 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 6.71 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 10.7, 2.5 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.08 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.2, 7.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.81 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.75 (dq, J = 7.4, 2.4 Hz, 3H) ppm。 |
| 3b | rel -(2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Chiralpak AS-H管柱上之SFC之第二溶離異構體，rt = 2.79 min) | ESI-MSm/z 計算值455.14682，實驗值456.6 (M+1)+ ；454.7 (M-1)- ；滯留時間：3.16分鐘 | |
| 36 | rel -(2R ,3S ,4R ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Chiralpak AS-H管柱上之SFC之第一溶離異構體，rt = 2.94 min) | ESI-MSm/z 計算值455.14682，實驗值456.6 (M+1)+ ；454.6 (M-1)- ；滯留時間：3.06分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 1H), 6.71 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 1.60 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.05 - 0.97 (m, 3H) ppm。 |
| 37 | rel -(2S ,3R ,4S ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Chiralpak AS-H管柱上之SFC之第二溶離異構體，rt = 3.66 min) | ESI-MSm/z 計算值455.14682，實驗值456.6 (M+1)+ ；454.6 (M-1)- ；滯留時間：3.06分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.56 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 1H), 6.71 - 6.63 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.54 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 1H), 1.62 - 1.58 (m, 3H), 1.01 (dt, J = 7.0, 1.9 Hz, 3H) ppm。 |
| 38 | rel -(2S ,3R ,4S ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Whelk01管柱上之SFC之第一溶離異構體，rt = 3.29 min) | ESI-MSm/z 計算值455.14682，實驗值456.6 (M+1)+ ；454.7 (M-1)- ；滯留時間：3.13分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.58 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.80 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.30 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.06 (dq, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。 |
| 39 | rel -(2R ,3S ,4R ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Whelk01管柱上之SFC之第二溶離異構體，rt = 4.09 min) | ESI-MSm/z 計算值455.14682，實驗值456.6 (M+1)+ ；454.6 (M-1)- ；滯留時間：3.13分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 6.5 Hz, 1H), 6.75 - 6.64 (m, 2H), 5.66 - 5.61 (m, 1H), 4.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.32 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.09 (dq, J = 11.8, 6.9 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。 |
| 40 | rel -(2R ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Chiralpak AS-H管柱上之SFC之第一溶離異構體，rt = 1.87 min) | ESI-MSm/z 計算值455.14682，實驗值456.6 (M+1)+ ；454.6 (M-1)- ；滯留時間：3.09分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.4, 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 6.70 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 10.8, 2.5 Hz, 1H), 5.60 - 5.56 (m, 1H), 5.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.01 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.68 (d, J = 7.4 Hz, 3H) ppm。 |
| 41 | rel -(2S ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Chiralpak AS-H管柱上之SFC之第二溶離異構體，rt = 2.96 min) | ESI-MSm/z 計算值455.14682，實驗值456.6 (M+1)+ ；454.7 (M-1)- ；滯留時間：3.09分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.57 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 6.70 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 10.7, 2.5 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.01 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.68 (d, J = 7.4 Hz, 3H) ppm。 |
使用與實例1中所描述類似之方法，但在步驟2中使用催化性1,2-二溴乙烷活化鎂且不在步驟3中添加LiOH/EtOH，製備以下化合物。在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，在來自Waters Corp.之SFC 100儀器上使用來自Phenomenex之Lux Cellulose-2管柱，5 µm粒度，25 cm×10 mm，藉由SFC進行步驟6中之純化：
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 42 | rel -(2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Lux Cellulose-2管柱上之SFC之第一溶離異構體，rt = 4.18 min) | ESI-MSm/z 計算值505.14362，實驗值506.1 (M+1)+ ；504.1 (M-1)- ；滯留時間：3.37分鐘 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.73 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 10.2, 7.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 0.74 (d, J = 7.3 Hz, 3H) ppm。 |
| 43 | rel -(2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-[2-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Lux Cellulose-2管柱上之SFC之第二溶離異構體，rt = 4.18 min) | ESI-MSm/z 計算值505.14362，實驗值506.1 (M+1)+ ；504.1 (M-1)- ；滯留時間：3.37分鐘 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.73 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 10.2, 7.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.88 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 0.74 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm。 |
使用與實例1中所描述類似之方法，但不在步驟3中添加LiOH/EtOH，製備以下化合物。使用T3P而非乙二醯氯作為活化劑，進行醯胺偶合步驟4。在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，在來自Waters Corp.之SFC 100儀器上使用來自Phenomenex之Lux i-Cellulose-5管柱，5 µm粒度，25 cm×10 mm，藉由SFC進行步驟6中之純化：
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 44 | rel -(2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-[3-(二氟甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Lux i-Cellulose-5管柱上之SFC之第一溶離異構體，rt = 2.65 min) | ESI-MSm/z 計算值505.14362，實驗值506.2 (M+1)+ ；504.2 (M-1)- ；滯留時間：3.16分鐘 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.68 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.37 - 7.01 (m, 2H), 5.11 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 0.74 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm。 |
| 45 | rel -(2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-[3-(二氟甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Lux i-Cellulose-5管柱上之SFC之第二溶離異構體，rt = 3.16 min) | ESI-MSm/z 計算值505.14362，實驗值506.1 (M+1)+ ；504.2 (M-1)- ；滯留時間：3.16分鐘 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.67 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.35 - 7.03 (m, 2H), 5.11 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.78 (dt, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 0.74 (d, J = 7.4 Hz, 3H) ppm。 |
除了在步驟5中使用甲胺代替氨以外，使用與實例1中所描述類似之方法製備以下化合物。在步驟6中，在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自Daicel之Chiralpak AS-H管柱，5 µm粒度，25 cm×10 mm，藉由對掌性SFC進行純化：
實例 2 rel
-(2S
,3R
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(4
)及rel
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(5
)
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 12 | rel -(2R ,3S ,4S ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 (SFC之第一溶離異構體) | ESI-MS m/z實驗值524.5 (M+1)+ ；滯留時間：3.33分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 6.97 (td, J = 73.1, 1.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.4, 8.1 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.87 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.97 - 0.84 (m, 3H) ppm。 |
| 13 | rel -(2S ,3R ,4R ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 (SFC之第二溶離異構體) | ESI-MS m/z實驗值524.5 (M+1)+ ；滯留時間：3.33分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.54 - 8.49 (m, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 6.97 (td, J = 73.1, 1.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.4, 8.0 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.87 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.93 - 0.86 (m, 3H) ppm。 |
步驟
1
：
向在0℃下攪拌之2-重氮基-3-側氧基-丁酸乙酯(5.0 g，31.4 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加三乙胺(8.05 g，11.2 mL，78.8 mmol)。緩慢添加TBSOTf (9.24 g，8.2 mL，34.3 mmol)且在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。用30% NaHCO3
溶液(200 mL)洗滌反應混合物。分離有機層且用水(500 mL)洗滌，接著經MgSO4
脫水。蒸發溶劑，得到3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-重氮基-丁-3-烯酸乙酯(8.22 g，97%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟
2
：
在-78℃下攪拌1,1,1-三氟丙-2-酮(33.8 g，27 mL，301.2 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液且逐滴添加TiCl4
(56.8 g，33 mL，299.2 mmol)。反應物在-78℃下保持10分鐘，接著逐滴添加3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-重氮基-丁-3-烯酸乙酯(64 g，236.7 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液。反應物在-78℃下保持1小時，接著添加飽和NaHCO3
溶液且用DCM稀釋混合物。有機層經MgSO4
脫水，在真空中濃縮且藉由管柱層析(0至30% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈淡黃色液體狀之2-重氮基-6,6,6-三氟-5-羥基-5-甲基-3-側氧基-己酸乙酯(39 g，61%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.92 (s, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm。
步驟
3
：
將乙酸銠(II)(643 mg，1.45 mmol)裝填至經烘乾之雙頸燒瓶中。添加甲苯(970 mL)且在100℃下攪拌溶液10分鐘。將溶液短暫地自油槽提出，同時逐滴添加2-重氮基-6,6,6-三氟-5-羥基-5-甲基-3-側氧基-己酸乙酯(39 g，145.4 mmol)於甲苯(200 mL)中之溶液，且在回流下加熱反應物1小時。反應混合物經由濾紙過濾且在真空中濃縮濾液，得到5-甲基-3-側氧基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(30.89 g，88%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.68 (s, 1H), 4.35 - 4.17 (m, 2H), 2.89 (d, J = 18.8, 1H), 2.58 (d, J = 18.8, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2, Hz, 3H) ppm。
步驟
4
：
在-78℃下，向5-甲基-3-側氧基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(6.5 g，27.1 mmol)及DIPEA (14 mL，80.4 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(6.0 mL，35.7 mmol)且攪拌反應物2.5小時，接著添加飽和NH4
Cl水溶液(75 mL)。將混合物升溫至環境溫度，分離各層且用DCM (2×30 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到2-甲基-2-(三氟甲基)-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(10.1 g，100%)，其直接用於下一反應中。
步驟
5
：
向經攪拌之(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)
酸((3,4-difluoro-2-methoxy-phenyl)boronic acid)(2.0 g，10.6 mmol)及2-甲基-2-(三氟甲基)-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(3 g，7.90 mmol)於甲苯(80 mL)中之溶液中添加K3
PO4
(13 mL，2 M水溶液，26.0 mmol)。用N2
將混合物脫氣20分鐘，接著添加Pd(PPh3
)4
(466 mg，0.40 mmol)且接著加熱至100℃保持1小時。藉由矽藻土墊過濾混合物，用水(50 mL)稀釋濾液且用EtOAc (50×2 mL)萃取水層。將有機層脫水(MgSO4
)，過濾且蒸發。藉由管柱層析(SiO2
，0-2% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈淺黃色液體狀之4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(2.5 g，85%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.87 (pd, J = 8.8, 6.2 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值366.089，實驗值367.2 (M+1)+
。
步驟
6
：
向4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(5.51 g，15.0 mmol)及Pd/C (10重量%負載，2.2 g，2.067 mmol)中添加EtOH (200 mL)。將混合物脫氣且在H2
氣球下攪拌96小時。藉由過濾來移除催化劑，用EtOH (50 mL)洗滌固體且在真空中濃縮濾液。向殘餘物中添加另一份Pd/C (10重量%負載，2.2 g，2.07 mmol)，接著添加EtOH (200 mL)且在H2
氣球下，在環境溫度下攪拌反應混合物24小時。藉由過濾來移除催化劑，用EtOH (50 mL)洗滌固體且在真空中濃縮濾液。向殘餘物中添加另一份Pd/C (10重量%負載，2.2 g，2.07 mmol)，接著添加EtOH (200 mL)且在H2
氣球下，在環境溫度下攪拌反應混合物4天。藉由過濾來移除催化劑，用EtOH (50 mL)洗滌固體且在真空中濃縮濾液，得到呈白色固體狀且呈單一非對映異構體形式之rac
-(2S
,3S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(5.19 g，94%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 6.89 - 6.86 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 4.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.23 (dt, J = 13.0, 7.6 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 3.85 - 3.71 (m, 2H), 2.82 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm;19
F NMR (471 MHz, 氯仿-d) δ -80.15, -136.84 (d, J = 19.4 Hz), -154.77 (d, J = 19.6 Hz) ppm。
步驟
7
：
將rac
-(2S
,3S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(5.19 g，14.09 mmol)溶解於乙醇(100 mL)中。添加碳酸銫(7.1 g，21.8 mmol)且在50℃下攪拌懸浮液2小時。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物分配於1 M HCl與MTBE之間。分離各層且用MTBE萃取水層兩次。將合併之有機萃取物脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到呈無色油狀且呈單一非對映異構體形式之rac
-(2R
,3S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(5.11 g，96%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 6.99 - 6.96 (m, 1H), 6.92 - 6.87 (m, 1H), 4.68 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.90 (ddd, J = 12.0, 10.6, 8.2 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 13.0, 8.2 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H) ppm;19
F NMR (471 MHz, 氯仿-d) δ -81.56, -136.40 (d, J = 19.6 Hz), -153.60 (d, J = 19.5 Hz) ppm。ESI-MSm/z
計算值340.0734，實驗值339.5 (M-1)-
。
步驟
8
：
向冷卻至-10℃之rac
-(2R
,3S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(1.5 g，4.41 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中相繼添加DMF (5 µL，0.065 mmol)及乙二醯氯(620 µL，7.11 mmol)。攪拌反應物4小時，使其升溫至環境溫度，接著再添加乙二醯氯(300 µL，3.55 mmol)。再攪拌反應物一小時，接著在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM(30 mL)中且在冰浴中冷卻溶液。相繼添加TEA (600 µL，4.31 mmol)及4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(663.7 mg，4.36 mmol)且攪拌所得混合物30分鐘，接著用MeOH淬滅且在真空中濃縮。藉由急驟層析(40 g SiO2
，0至60%乙酸乙酯/庚烷，裝載於DCM中)純化，得到rac
-(2R,3S,5R)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(827.6 mg，74%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 8.0, 5.5, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 9.1, 7.3 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.83 (td, J = 11.4, 8.3 Hz, 1H), 2.61 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 13.1, 8.2 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值474.1214，實驗值474.7 (M+1)+
及473.2 (M-1)-
。
步驟
9
：
將rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(1.9 g，4.01 mmol)溶解於甲醇氨(20 mL，7 M，140.0 mmol)中且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。再添加甲醇氨(5 mL，7 M，35.0 mmol)且在環境溫度下再攪拌反應物3小時，接著在真空中濃縮，得到rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(1.94 g，99%)。1
H NMR (500 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.49 (dd, J = 5.5, 0.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 8.3, 5.7, 2.3 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 9.9, 8.9, 7.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 3.92 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.62 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 12.8, 8.2 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值459.12173，實驗值460.2 (M+1)+
及458.3 (M-1)-
。
步驟
10
：
使用來自Regis Technologies之(R,R)-Whelk-O1管柱，5 µm粒度，25 cm×21.2 mm，藉由對掌性SFC來分離rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(1.9 g，3.89 mmol)，得到具有未知的絕對組態之兩種單一異構體：
第一溶離異構體 (rt = 5.05 min) ： rel
-(2S
,3R
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(4
，724 mg，38%)；ESI-MSm/z
計算值459.12173，實驗值460.2 (M+1)+
及458.3 (M-1)-
。1
H NMR (500 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 8.2, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 9.3, 7.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.92 (ddd, J = 12.2, 10.4, 8.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.22 (s, 1H), 2.49 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 12.8, 8.2 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H) ppm。
第二溶離異構體 (rt = 7.36 min) ： rel
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(5
，749 mg，39%)；ESI-MSm/z
計算值459.12173，實驗值460.2 (M+1)+
及458.3 (M-1)-
。1
H NMR (500 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 8.3, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 9.4, 7.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.92 (ddd, J = 12.0, 10.4, 8.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.49 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 12.9, 8.2 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H) ppm。
除了在步驟8中使用5-胺基-2-氟苯甲醯胺作為偶合搭配物且省略步驟9以外，使用與實例2中所描述類似之方法製備以下化合物：
實例 3
(2S
,3R
,4R
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(6
)及(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(7
)
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 46 | rel -(2S ,3R ,5S )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 (Whelk01管柱上之SFC之第一溶離異構體，rt = 0.90 min) | ESI-MSm/z 計算值476.11707，實驗值477.1 (M+1)+ ；475.3 (M-1)- ；滯留時間：3.09分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.44 (s, 1H), 8.18 (ddd, J = 9.0, 4.4, 2.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.3, 9.0 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 8.8, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 9.2, 7.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.73 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.82 (td, J = 11.4, 8.3 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 13.0, 8.2 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H) ppm。 |
| 47 | rel -(2R ,3S ,5R )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 (Whelk01管柱上之SFC之第二溶離異構體，rt = 1.35 min) | ESI-MSm/z 計算值476.11707，實驗值477.1 (M+1)+ ；475.3 (M-1)- ；滯留時間：3.09分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.42 (s, 1H), 8.18 (ddd, J = 9.0, 4.4, 2.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 11.2, 9.0 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 8.1, 5.5, 2.2 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 9.1, 7.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.73 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.82 (td, J = 11.4, 8.3 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 13.1, 8.2 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H) ppm。 |
步驟
1
：
在氮氣下，在0℃下，隨攪拌將NEt3
(7.7 mL，55.2 mmol)添加至2-重氮基-3-側氧基-戊酸乙酯(6.69 g，39.3 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中。經5分鐘逐滴添加三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯(8.5 mL，47.0 mmol)且在0℃下再攪拌混合物30分鐘。用戊烷(100 mL)稀釋反應混合物，分離各層且用稀碳酸氫鈉水溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌有機相。將有機層脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮，得到呈紅色油狀之(Z
)-2-重氮基-3-三甲基矽烷基氧基-戊-3-烯酸乙酯(9.4 g，99%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 5.33 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.22 (s, 9H) ppm。
步驟
2
：
經由導管向在-78℃下攪拌之1,1,1-三氟丙-2-酮(8 mL，89.4 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中添加TiCl4
(70 mL，1 M於DCM中，70.00 mmol)。經15分鐘向所得溶液中逐滴添加(Z)-2-重氮基-3-三甲基矽烷基氧基-戊-3-烯酸乙酯(36.1 g，31.3 % w/w，46.6 mmol)於40 mL DCM中之溶液。在100分鐘之後，小心地用水淬滅反應物，使溫度緩慢上升且接著用DCM萃取。將合併之有機層脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(330 g SiO2
，0至20% EtOAc/庚烷)純化，得到2-重氮基-6,6,6-三氟-5-羥基-4,5-二甲基-3-側氧基-己酸乙酯(8.82 g，67%)，其以於甲苯中之溶液形式儲存。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 1.43 (q, J = 1.2 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 (dq, J = 7.0, 1.4 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值282.08273，實驗值283.1 (M+1)+
；281.0 (M-1)-
。
步驟
3
：
在回流下加熱四乙酸銠(245 mg，0.55 mmol)於苯(32 mL)中之溶液10分鐘，接著經由加料漏斗緩慢添加2-重氮基-6,6,6-三氟-5-羥基-4,5-二甲基-3-側氧基-己酸乙酯(10 g，35.4 mmol)於苯(13 mL)中之溶液，同時回流60分鐘。接著，在真空中濃縮混合物，得到rac
-(4R
,5R
)-4,5-二甲基-3-側氧基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(9.0 g，100%)，其呈含有殘餘催化劑之綠色殘餘物狀且呈與酯相鄰之位置處差向異構體之混合物形式。此物質未經進一步純化即使用。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 4.83 - 4.57 (m, 1H), 4.38 - 4.16 (m, 2H), 2.60 (dddd, J = 9.3, 8.2, 5.6, 1.4 Hz, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (ddq, J = 6.4, 4.1, 1.9 Hz, 3H) ppm。
步驟
4
：
向在-78℃下攪拌之經攪拌之rac
-(4R
,5R
)-4,5-二甲基-3-側氧基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(48 g，188.83 mmol)於DCM (400 mL)中之溶液中添加DIPEA (29.680 g，40 mL，229.64 mmol)。在相同溫度下，經1小時向反應混合物中添加三氟甲烷磺酸三氟甲基磺醯酯(53.440 g，32 mL，189.41 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著用100 mL飽和NaHCO3
水溶液淬滅。分離有機層且用DCM (160 mL)萃取水層。將合併之有機層脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮，得到rac
-(4R
,5R
)-2,3-二甲基-2-(三氟甲基)-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(71 g，97%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.38-4.32 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.37-1.33 (m, 6H) ppm。
步驟
5
：
在氬氣氛圍下，向經攪拌之rac
-(4R
,5R
)-2,3-二甲基-2-(三氟甲基)-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(26 g，67.311 mmol)於甲苯(130.00 mL)中之溶液中相繼添加(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)酸(14 g，74.5 mmol)及K3
PO4
(100 mL，2 M，200.00 mmol)。將反應物脫氣，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(4 g，3.46 mmol)。在進一步脫氣之後，在100℃下加熱反應物2小時。在水中稀釋反應物且用EtOAc (2×100 mL)萃取水層。在真空中濃縮合併之有機層。藉由急驟層析(SiO2
，0至10% EtOAc/庚烷)純化，得到呈6:1之非對映異構混合物形式之4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2,3-二甲基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(24.4 g，93%)，其中咸信主要異構體為rac
-(4R
,5R
)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2,3-二甲基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯。主要異構體：1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.88 - 6.79 (m, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.46 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.06 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 3H) ppm。次要異構體：1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.88 - 6.79 (m, 2H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.76-3.71(m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.99 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值380.1047，實驗值381.02 (M+1)+
。
步驟
6
：
向經冰冷卻之4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2,3-二甲基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(110 g，243.0 mmol)於DCM (360 mL)中之溶液中逐滴添加BBr3
(370 mL，1 M，370.0 mmol)。在完成後，藉由添加水及碳酸氫鈉水溶液來淬滅混合物，用DCM萃取水層且將合併之有機層脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮。在環境溫度下，將殘餘物溶解於DCM (430 mL)中且添加TFA (40 mL，519.2 mmol)，接著將反應物加熱至45℃。在完成之後，藉由添加碳酸氫鈉水溶液來淬滅混合物且用DCM萃取水層，脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮，得到呈非對映異構體之5:1混合物形式之所需產物。藉由將粗物質溶解於可能的最少量的DCM中來進行再結晶且在此溶液頂部添加一層庚烷(液體-液體擴散)。在約1小時之後，獲得來自第一及第二結晶之56.5 g (d.r. 97:3之合成:反式)，且獲得來自第三結晶之額外4.6 g (d.r. 96:4之合成:反式)。合併第一至第三批次，得到6,7-二氟-1,2-二甲基-2-(三氟甲基)-1H-呋喃并[2,3-c]𠳭烯-4-酮(61 g，78%)，其中咸信主要異構體為rac
-(1S
,2R
)-6,7-二氟-1,2-二甲基-2-(三氟甲基)-1H-呋喃并[2,3-c]𠳭烯-4-酮。ESI-MSm/z
計算值320.04718，實驗值321.5 (M+1)+
；319.6 (M-1)-
。
步驟
7
：
將rac
-(1S
,2R
)-6,7-二氟-1,2-二甲基-2-(三氟甲基)-1H-呋喃并[2,3-c]𠳭烯-4-酮(30 g，93.69 mmol)溶解於EtOAc (400 mL)中且在環境溫度下，與活性炭(6 g，499.6 mmol)(0.2 g/g受質)一起攪拌4小時30分鐘。混合物經由矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液，得到白色固體。使白色固體懸浮於MeOH (600 mL)中且添加至2.25 L帕爾瓶(Parr bottle)中之Pd(OH)2
(13.62 g，20% w/w，19.40 mmol)於MeOH (150 mL)中之懸浮液中。在帕爾加氫器(Parr hydrogenator)中，在60 psi之氫壓下振盪所得混合物隔夜。在氮氣氛圍下，懸浮液經由矽藻土過濾，相繼用MeOH及EtOAc沖洗且在真空中濃縮所得濾液，得到rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(32.75 g，99%)。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.05 (ddq, J = 9.4, 5.9, 1.9 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J = 10.0, 9.0, 7.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.01 - 2.86 (m, 1H), 1.50 (q, J = 1.2 Hz, 3H), 0.89 (dq, J = 7.6, 1.9 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值354.08905，實驗值353.3 (M-1)-
。
步驟
8
：
將rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(60.8 g，171.6 mmol)於THF (620 mL)中之溶液冷卻至1℃且經10分鐘添加第三丁醇鉀(65.0472 g，579.7 mmol)，保持內部溫度低於10℃。在0℃下再攪拌混合物5分鐘且接著將混合物略微升溫。當溫度達到13℃時，用冰浴再次冷卻反應物，接著添加2 M HCl (365 mL，達到pH 1)，保持內部溫度低於15℃。添加水(300 mL)，分離各層且用EtOAc (110 mL)萃取水層。合併之有機萃取物用鹽水(300 mL)洗滌，脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(58.22 g，100%)。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 7.00 (ddd, J = 8.4, 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (ddd, J = 10.1, 8.8, 7.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 10.5, 7.6 Hz, 1H), 2.83 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.59 (q, J = 1.2 Hz, 3H), 0.76 (dq, J = 7.2, 2.2 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值340.0734，實驗值339.0 (M-1)-
。
步驟
9
：
向rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(58.39 g，171.6 mmol)於乙腈(300 mL)中之溶液中添加K2
CO3
(82.6 g，597.7 mmol)及MeI (37 mL，594.3 mmol)。將反應物加熱至80℃ (內部溫度達到61℃)保持5小時，接著冷卻至環境溫度且用DCM (350 mL)稀釋。過濾混合物，用更多的DCM (350 mL)洗滌濾餅且在真空中濃縮濾液，得到含有一些殘餘K2
CO3
之呈橙色油狀之rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(64.7 g，100%)。此物質未經進一步純化即用於下一步驟中。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.91 (ddd, J = 7.6, 5.7, 1.9 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 9.1, 7.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.2, 8.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.72 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.62 (q, J = 1.2 Hz, 3H), 0.76 (dq, J = 7.5, 2.4 Hz, 3H) ppm。
步驟
10
：
將rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(63.2 g，171.6 mmol)溶解於MeOH (500 mL)及水(300 mL)中。添加LiOH.
H2
O (14.8882 g，354.8 mmol)且在環境溫度下攪拌所得混合物2小時。在真空中移除MeOH且在MTBE (320 mL)中稀釋混合物。添加2 M HCl (440 mL)以達到pH 1，分離各層且用MTBE (100 mL)萃取水層兩次。將合併之有機層脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到呈橙色油狀之rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(60.3 g，99%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 12.96 (s, 1H), 7.40 - 6.82 (m, 2H), 4.96 (dd, J = 15.5, 10.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.67 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 3H), 0.77 - 0.63 (m, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值354.08905，實驗值353.1 (M-1)-
。
步驟
11
：
經由滴液漏斗，經30分鐘向在0℃下，在氮氣下攪拌之rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(158.6 g，447.7 mmol)及DMF (135 µL，1.74 mmol)於DCM (1.5 L)中之溶液中添加乙二醯氯(79 mL，905.6 mmol)。在添加的中途移除冰浴且在剩餘添加過程中將混合物升溫至環境溫度。在環境溫度下再攪拌混合物1小時，接著在真空中蒸發。將殘餘物溶解於DCM (700 mL)中且經由滴液漏斗添加至在-10℃下攪拌之4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(81.5 g，535.7 mmol)、DMF (135 µL，1.744 mmol)及Et3
N (95 mL，681.6 mmol)於DCM (780 mL)中之溶液中。控制添加速率以便保持內部溫度低於5℃ (約15分鐘)。在添加之後，在水(600 mL)中稀釋混合物，分離各層且用DCM (100 mL)進一步萃取水相。藉由過濾來收集在各層之間的界面處形成之固體，得到經過濾之所需產物(43.2 g)。濾液用水(600 mL)進一步洗滌，脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物懸浮於MeOH (360 mL)中且快速攪拌20分鐘。過濾混合物且固體用MeOH洗滌且在真空中脫水30分鐘。將此物質與先前獲得之產物合併，得到呈白色固體狀之rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(166.2 g，76%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.16 (qd, J = 9.2, 6.3 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 10.2, 7.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.77 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 0.81 - 0.65 (m, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值488.13705，實驗值489.6 (M+1)+
；487.6 (M-1)-
。
步驟
12
：
向rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(166 g，339.9 mmol)中添加甲醇氨(3 L，7 M，21.00 mol)且在環境溫度下攪拌反應物隔夜。在真空中濃縮混合物，得到呈灰白色固體狀之rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(173 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MSm/z
計算值473.1374，實驗值474.6 (M+1)+
；472.6 (M-1)-
。
步驟
13
：
藉由對掌性SFC (在來自Waters Corp.之UPC2-SFC儀器上，使用來自Regis Technologies之(R'R) Whelk O-1管柱，3-5 µm粒度，5.0 cm×3.0 mm，其中溶劑A：液態CO2
[58-60巴/40℃；溶劑B：具有20 mM NH3
之HPLC級甲醇)來純化rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(670 mg，1.415 mmol)，得到：
第一溶離異構體：
(2S
,3R
,4R
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(6
，198 mg)：1
H NMR (500 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.2, 5.6, 2.3 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 9.9, 8.9, 7.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 10.4, 8.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.84 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.86 (dq, J = 7.4, 2.4 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值473.1374，實驗值474.6 (M+1)+
；472.7 (M-1)-
。
第二溶離異構體：
(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(7
，195 mg)：1
H NMR (500 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 5.5, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.2, 5.7, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.9, 8.8, 7.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 10.4, 7.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.70 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.72 (dq, J = 7.6, 2.4 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值473.1374，實驗值474.6 (M+1)+
；472.8 (M-1)-
。
藉由7
之單晶X射線結晶學測定6
及7
之絕對立體化學。
化合物
7 -
固體形式
A
含化合物7
之甲醇的在60℃下之結晶作用產生化合物7
之結晶形式，其在本文中稱為形式A。藉由XRPD、TGA及DSC分析來表徵形式A。
形式A之XRPD圖案描繪於圖1中且相應資料概述於下表中：
| 角度(° 2θ ± 0.2) | 相對強度(%) | 。 |
| 7.3 | 19.9 | |
| 9.9 | 28.3 | |
| 13.9 | 100.0 | |
| 15.7 | 20.1 | |
| 19.0 | 50.4 | |
| 20.1 | 31.8 | |
| 20.3 | 19.3 | |
| 25.4 | 14.7 |
形式A之TGA熱分析圖描繪於圖2中且展示自環境溫度至熱降解之可忽略的重量損失。
形式A之DSC熱分析圖描繪於圖3中且展示186℃處之熔融起始及187℃處之峰。
化合物
7 -
固體形式
B
在68℃下將化合物7
溶解於乙酸乙酯(6倍體積)中。經1小時將混合物冷卻至50℃，且經5小時添加正庚烷(6倍體積)。接著，再經5小時將混合物冷卻至20℃且保持隔夜。過濾所得固體材料，用庚烷(3倍體積)洗滌且脫水，得到化合物7
之結晶形式，其在本文中稱為形式B。藉由XRPD、固態NMR (13
C及19
F)、TGA、DSC、IR及單晶X射線分析來表徵形式B。
形式B之XRPD圖案描繪於圖4中且相應資料概述於下表中：
| 角度(° 2θ ± 0.2) | 相對強度(%) |
| 7.6 | 11.3 |
| 9.2 | 10.5 |
| 12.0 | 10.0 |
| 12.8 | 36.7 |
| 14.1 | 59.3 |
| 15.1 | 24.0 |
| 15.2 | 39.4 |
| 16.2 | 23.9 |
| 16.9 | 31.9 |
| 17.6 | 15.1 |
| 18.4 | 63.1 |
| 18.5 | 100.0 |
| 18.7 | 51.7 |
| 19.3 | 64.2 |
| 20.3 | 64.6 |
| 21.7 | 11.6 |
| 22.0 | 29.3 |
| 22.2 | 29.7 |
| 22.9 | 15.1 |
| 23.6 | 27.3 |
| 24.0 | 10.9 |
| 24.2 | 16.8 |
| 25.2 | 30.0 |
| 26.9 | 15.6 |
| 27.0 | 10.7 |
| 27.4 | 17.0 |
| 28.6 | 10.8 |
| 28.9 | 20.9 |
形式B之固態13
C NMR譜圖描繪於圖5中且相應資料概述於下表中：
| 化學位移[ppm] | 相對強度(%) |
| 172.5 | 23.1 |
| 172.1 | 29.4 |
| 168.5 | 18.8 |
| 168.3 | 17.8 |
| 168.0 | 20.1 |
| 151.5 | 36.8 |
| 148.3 | 100.0 |
| 147.8 | 35.0 |
| 127.7 | 83.3 |
| 122.7 | 70.4 |
| 116.6 | 53.1 |
| 115.1 | 44.5 |
| 110.6 | 51.6 |
| 86.5 | 13.0 |
| 80.2 | 60.4 |
| 63.2 | 42.3 |
| 44.3 | 99.1 |
| 23.0 | 51.8 |
| 13.1 | 51.7 |
形式B之固態19
F NMR譜圖描繪於圖6中且相應資料概述於下表中：
| 化學位移[ppm] | 相對強度 |
| -137.1 | 12.5 |
| -152.8 | 5.8 |
形式B之TGA熱分析圖描繪於圖7中且展示自環境溫度至熱降解之可忽略的重量損失。
形式B之DSC熱分析圖描繪於圖8中且展示182℃處之熔融起始及183℃處之峰。
形式B之IR譜圖描繪於圖9中且包括3501、3356、1684、1565、1505及1122 cm- 1
處之峰。
藉由將1 mg化合物7物質溶解於500 μL乙醇中，使該混合物經若干天緩慢蒸發來使具有形式B之晶體生長以用於單晶X射線分析。在50%概率下之熱橢球圖描繪於圖10中且單位晶胞參數報導於下表中：
| 晶體系統： | 斜方晶 |
| 空間群： | P2 1 2 1 2 1 |
| a (Å) | 7.3929(2) |
| b (Å) | 14.5827(4) |
| c (Å) | 18.9312(6) |
| α (°) | 90 |
| β (°) | 90 |
| γ (°) | 90 |
| V (Å3 ) | 2040.94(10) |
| Z | 4 |
| 溫度 | 100K |
以下化合物係使用與實例3之方法類似之方法製備且使用來自Regis Technologies之(R,R)-Whelk-O1管柱，5 µm粒度，25 cm×21.2 mm藉由對掌性SFC來分離：
化合物 9 - 固體形式 A
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 8 | (2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(2-乙氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (SFC之第一溶離異構體，rt = 3.76 min) | ESI-MSm/z 實驗值 488.35 (M+1)+ ；滯留時間：3.355分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.73 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 5.5, 0.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 5.11 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 2.76 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.74 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 3H) ppm。 |
| 9 | (2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(2-乙氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (SFC之第二溶離異構體，rt = 8.22 min) | ESI-MS m/z實驗值488.35 (M+1)+ ；滯留時間：3.355分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.73 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 5.5, 0.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 5.11 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 2H), 2.76 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.74 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 3H) ppm。 |
獲得化合物9之結晶形式，其在本文中稱為形式A，且藉由單晶X射線分析來表徵。藉由將約1 mg化合物9物質溶解於350 µL 10/90之二氯甲烷/二氯乙烷溶液中，接著與戊烷一起蒸汽擴散若干天來使具有形式A之晶體生長以用於單晶X射線分析。在50%概率下之熱橢球圖描繪於圖11中且單位晶胞參數報導於下表中：
| 晶體系統： | 斜方晶 |
| 空間群： | I222 |
| a (Å) | 12.0172(5) |
| b (Å) | 15.6682(6) |
| c (Å) | 24.1406(11) |
| α (°) | 90 |
| β (°) | 90 |
| γ (°) | 90 |
| V (Å3 ) | 4545.4(3) |
| Z | 8 |
| 溫度 | 100K |
由(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(其可藉由使用實例23之步驟1中描述之SFC條件分離步驟6中獲得之6,7-二氟-1,2-二甲基-2-(三氟甲基)-1H-呋喃并[2,3-c]𠳭烯-4-酮之對映異構體，及使用實例3之步驟7及8中之所得光學純物質，藉由與實例3之步驟9-12中所描述類似之方法，在步驟9中使用CD3
I代替MeI來獲得)製備以下化合物：
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 26 | 4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-[3,4-二氟-2-(三氘甲氧基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 | ESI-MS m/z實驗值477.6 (M+1)+ ；滯留時間：3.24分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.71 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 9.6, 6.2 Hz, 2H), 5.10 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 10.2, 7.7 Hz, 1H), 2.78 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 0.73 (d, J = 7.5 Hz, 3H) ppm。 |
藉由與本文中所描述之方法類似的方法來製備以下化合物：
實例 4
(2S
,3R
,4R
,5S
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(10
)及(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(11
)
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 48 | 4-[[(2S ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.29 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.70 (dd, J = 5.4, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.99 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.98 (quin, J = 7.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 0.75 (br d, J = 6.7 Hz, 3H) ppm。 | |
| 49 | 4-[[(2R ,3R ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.20 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.02 (br d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 2.2, 5.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 4.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.93 (dd, J = 9.1, 13.0 Hz, 1H), 2.99 (br qd, J = 6.7, 12.7 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 0.98 (br d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm。 | |
| 50 | 4-[[(2R ,3S ,4R ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值473.4，實驗值474.2 (M+H)+ ；滯留時間：8.9分鐘 | 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.83 (s, 1H), 8.45 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (dd,J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 8.03 (dd,J = 2.2, 0.4 Hz, 1H), 7.84 (br d,J = 3.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 5.80 (br d,J = 3.9 Hz, 1H), 4.68 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 3.94 (d,J = 2.4 Hz, 3H), 3.41 (t,J = 11.3 Hz, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 0.98 (d,J = 6.8 Hz, 3H) ppm。 |
步驟
1
：
向在0℃下攪拌之rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(9.30 g，27.33 mmol，如實例3中所描述來製備，步驟8)於DCM (50 mL)中之溶液中添加KOH (18.4 g，328.0 mmol)於H2
O (50 mL)中之溶液且劇烈攪拌溶液。添加[溴(二氟)甲基]-三甲基-矽烷(22.5 g，110.8 mmol)且在此溫度下持續攪拌。在起始物質完全耗盡後，藉由添加1 N HCl來酸化混合物，用DCM萃取且在真空中濃縮。在環境溫度下，將所得油溶解於第三丁醇(50 mL)中且添加KOt
-Bu (7.5 g，66.84 mmol)。在完全轉化之後，混合物用1 N HCl酸化，用DCM稀釋，分離各層且萃取水層。用水洗滌有機相，在真空中濃縮，得到rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(10.10 g，95%)，其未經進一步純化即使用。
步驟
2
：
向在0℃下攪拌之經冰冷卻之rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(10.10 g，25.88 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加DMF (400 µL，5.17 mmol)及乙二醯氯(4.85 mL，55.60 mmol)。經30分鐘將混合物升溫至環境溫度，接著在真空中濃縮。將固體溶解於DCM (80 mL)及DMF (400 µL，5.17 mmol)中且將溶液添加至經冰冷卻之4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(4.05 g，26.62 mmol)及NEt3
(4.5 mL，32.29 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中。經2小時將反應物升溫至環境溫度，接著藉由添加水(1滴)及MeOH (2 mL)淬滅且在真空中濃縮。藉由急驟層析(4 g SiO2
，0至100% EtOAc/石油醚)純化，得到rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(5.4 g，40%)。ESI-MSm/z
計算值524.1182，實驗值523.6 (M-1)-
。
步驟
3
：
將rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(5.50 g，10.49 mmol)溶解於MeOH (300 mL)及甲醇氨(300 mL，3.37 M，1.01 mol)中且在環境溫度下攪拌隔夜，接著在真空中濃縮反應混合物，得到rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(115
，5.18 g，97%)。1
H NMR (500 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.83 (td, J = 73.1, 1.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 10.4, 8.1 Hz, 1H), 2.73 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.78 - 0.72 (m, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值509.11856，實驗值510.5 (M+1)+
；508.6 (M-1)-
。
步驟
4
：
藉由對掌性SFC [系統：來自Regis Technologies之(R,R)-Whelk-O1管柱，5 µm粒度，25 cm×21.2 mm，MeOH，20 mM NH3
]進行rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(82 mg，0.1562 mmol)之純化，得到：
第一溶離異構體：
(2S
,3R
,4R
,5S
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(10
，23 mg)。1
H NMR (500 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 2H), 6.97 (td, J = 73.1, 1.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.3, 8.1 Hz, 1H), 2.87 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 0.94 - 0.81 (m, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值509.11856，實驗值510.4 (M+1)+
；508.4 (M-1)-
。
第二溶離異構體：
(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(11
，28 mg，70%)。1
H NMR (500 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 2H), 6.97 (td, J = 73.1, 1.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.3, 8.1 Hz, 1H), 2.87 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 0.94 - 0.81 (m, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值509.11856，實驗值510.4 (M+1)+
, 508.4 (M-1)-
。
藉由11
之單晶X射線結晶學測定10
及11
之絕對立體化學。 化合物 11 - 固體形式 A
將化合物11
懸浮於蒸餾水中，在37℃下攪拌懸浮液24小時，此時對懸浮液進行過濾器離心。所得固體在真空烘箱中，在60℃下脫水隔夜，得到化合物11
之結晶形式，其在本文中稱為形式A。藉由XRPD分析來表徵形式A。
形式A之XRPD圖案描繪於圖12中且相應資料概述於下表中：
化合物 11 - 固體形式 B
| 角度(° 2θ ± 0.2) | 相對強度(%) |
| 7.1 | 12.0 |
| 7.3 | 29.0 |
| 10.1 | 43.2 |
| 13.7 | 100.0 |
| 14.1 | 76.7 |
| 16.0 | 23.0 |
| 16.3 | 65.6 |
| 17.6 | 10.3 |
| 18.5 | 17.0 |
| 18.9 | 11.5 |
| 20.0 | 46.5 |
| 20.4 | 18.5 |
| 21.5 | 15.2 |
| 23.7 | 22.9 |
| 24.8 | 27.3 |
| 25.7 | 12.7 |
| 26.1 | 13.9 |
將化合物11
自乙腈再結晶且脫水隔夜，得到化合物11
之結晶形式，其在本文中稱為形式B。藉由XRPD及單晶X射線分析來表徵形式B。
形式B之XRPD圖案描繪於圖13中且相應資料概述於下表中：
| 角度(° 2θ ± 0.2) | 相對強度(%) |
| 6.8 | 36.4 |
| 11.5 | 26.7 |
| 13.2 | 100.0 |
| 13.6 | 18.3 |
| 14.4 | 19.8 |
| 15.6 | 12.0 |
| 16.1 | 40.5 |
| 16.3 | 28.2 |
| 17.6 | 14.0 |
| 18.0 | 13.2 |
| 18.8 | 23.9 |
| 19.4 | 16.6 |
| 20.6 | 48.1 |
| 21.3 | 67.5 |
| 22.3 | 11.2 |
| 23.3 | 10.8 |
| 24.2 | 12.1 |
| 27.4 | 9.8 |
藉由濃縮化合物11
之甲苯溶液使具有形式A之晶體生長以用於單晶X射線分析。在50%概率下之熱橢球圖描繪於圖14中且單位晶胞參數報導於下表中：
| 晶體系統： | 單斜晶 |
| 空間群： | P2 1 |
| a (Å) | 12.0863(2) |
| b (Å) | 7.48310(10) |
| c (Å) | 23.9904(4) |
| α (°) | 90 |
| β (°) | 90.0130(10) |
| γ (°) | 90 |
| V (Å3 ) | 2169.76(6) |
| Z/Z' | 2/0.5 |
| 溫度 | 100(2)K |
除了在步驟2中使用5-胺基-2-氟苯甲醯胺代替4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯且省略步驟3以外，使用與實例4中所描述類似之方法製備以下化合物。在步驟4中，使用來自Regis Technologies之(R,R)-Whelk-O1管柱，5 µm粒度，25 cm×21.2 mm，藉由對掌性SFC進行純化：
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 14 | rel -(2R ,3S ,4S ,5R )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 (SFC之第一溶離異構體) | ESI-MS m/z實驗值527.1 (M+1)+ ；滯留時間：3.23分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.96 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 9.0, 4.4, 2.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 10.5, 9.0 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 73.1, 1.1 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 10.5, 8.0 Hz, 1H), 2.83 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 3H), 0.87 (dq, J = 7.4, 2.3 Hz, 3H) ppm。 |
| 15 | rel -(2R ,3S ,4S ,5R )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 (SFC之第二溶離異構體) | ESI-MS m/z實驗值527.1 (M+1)+ ；滯留時間：3.23分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.97 (dd, J = 6.5, 2.8 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 9.0, 4.4, 2.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 10.5, 9.0 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 73.1, 1.0 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 10.5, 8.0 Hz, 1H), 2.84 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.88 (dt, J = 7.4, 2.4 Hz, 3H) ppm。 |
除了在步驟2中使用3-胺基苯甲醯胺代替4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯且省略步驟3以外，使用與實例4中所描述類似之方法製備以下化合物。在步驟4中，使用來自Phenomenex, Inc.之Lux Cellulose-2管柱，5 µm粒度，25 cm×10 mm，藉由對掌性SFC進行純化：
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 51 | rel -(2S ,3R ,4R ,5S )-N-(3-胺甲醯基苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 (Lux Cellulose-2管柱上之SFC之第一溶離異構體，rt = 2.97 min) | ESI-MSm/z 計算值508.1233，實驗值509.1 (M+1)+ ；507.2 (M-1)- ；滯留時間：3.19分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.32 (s, 1H), 8.06 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 1H), 7.58 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.29 (t, J = 72.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 2.76 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 0.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm。 |
| 52 | rel -(2R ,3S ,4S ,5R )-N-(3-胺甲醯基苯基)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 (Lux Cellulose-2管柱上之SFC之第二溶離異構體，rt = 3.51 min) | ESI-MSm/z 計算值508.1233，實驗值509.1 (M+1)+ ；507.2 (M-1)- ；滯留時間：3.18分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.06 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.3, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.29 (t, J = 71.9 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 2.76 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 0.76 (d, J = 6.2 Hz, 3H) ppm。未觀測到醯胺NH。 |
除了使用rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-3-甲基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸作為步驟2之起始物質以外，使用與實例4中所描述類似之方法製備以下化合物。使用與關於本申請案之其他中間物所描述類似之方法製備Rac -
(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(2-(二氟甲氧基)-4-氟-3-甲基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸。不進行步驟4中之外消旋物之分離且以外消旋物形式分離化合物：
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 53 | rac -(2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-3-甲基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值505.14362，實驗值506.1 (M+1)+ ；504.2 (M-1)- ；滯留時間：3.36分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.70 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 - 8.22 (m, 1H), 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 7.26 - 6.90 (m, 2H), 5.10 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 2.75 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.79 - 0.70 (m, 3H) ppm。 |
以下化合物係藉由在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自Daicel之Chiralpak AS-H管柱，5 µm粒度，25 cm×10 mm進行對掌性SFC來分離53
而製備：
實例 5
(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺(18
)
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 16 | rel -(2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-3-甲基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (SFC之第一溶離異構體) | ESI-MSm/z 實驗值 506 (M+1)+ ；滯留時間：3.34分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.60 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 6.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.97 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.1, 8.0 Hz, 1H), 2.79 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.69 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.86 - 0.79 (m, 3H) ppm。 |
| 17 | rel -(2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-3-甲基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (SFC之第二溶離異構體) | ESI-MSm/z 實驗值 507 (M+1)+ ；滯留時間：3.34分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.59 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.5, 2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.96 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.2, 8.1 Hz, 1H), 2.78 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.69 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 3H) ppm。 |
在環境溫度下，向(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(11
，35 mg，0.06802 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中一次性添加m
-CPBA (50 mg，0.2028 mmol)。在16小時之後，添加另一份m
-CPBA (50 mg，0.2028 mmol)且攪拌反應物4天。在真空中濃縮混合物且藉由矽膠層析(4 g，0至100% EA/庚烷)純化剩餘固體，得到(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺(18
，33 mg，90%)。1
H NMR (500 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.3, 3.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 6.83 (td, J = 73.1, 1.1 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 10.5, 8.1 Hz, 1H), 2.72 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 0.75 (dq, J = 4.7, 2.4 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值525.11346，實驗值526.6 (M+1)+
；524.7 (M-1)-
。
分別使用5
、7
、9
、26
及27
作為起始物質，使用與實例5類似之方法製備以下化合物：
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 19 | (2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 | ESI-MSm/z 實驗值 490.5 (M+1)+ ；滯留時間：3.014分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.79 (s, 1H), 10.58 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.2, 3.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.7, 6.5 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 10.2, 7.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.76 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 0.72 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 3H) ppm。 |
| 54 | rel -(2R ,3S ,5R )-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值475.11667，實驗值476.1 (M+1)+ ；474.0 (M-1)- ；滯留時間：2.82分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 11.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 7.2, 3.3 Hz, 1H), 8.25 - 8.14 (m, 2H), 6.99 (ddd, J = 8.0, 5.6, 1.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.77 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 2.61 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 13.1, 8.2 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H) ppm。 |
| 55 | (2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(2-乙氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值503.14795，實驗值504.5 (M+1)+ ；502.5 (M-1)- ；滯留時間：3.17分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.82 (s, 1H), 10.59 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.2, 3.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 5.09 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.5, 7.6 Hz, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 2H), 2.75 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm。 |
| 56 | 4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-[3,4-二氟-2-(三氘甲氧基)苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值492.15115，實驗值493.6 (M+1)+ ；491.6 (M-1)- ；滯留時間：3.02分鐘 | |
| 57 | 4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-1-氧離子基-吡啶-1-鎓-2-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值475.11667，實驗值476.6 (M+1)+ ；474.4 (M-1)- ；滯留時間：2.35分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.2, 3.2 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.4, 5.7, 2.1 Hz, 1H), 6.72 (ddd, J = 10.1, 8.8, 7.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 10.5, 7.8 Hz, 2H), 2.92 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.68 (s, 2H), 0.83 (dt, J = 7.5, 2.3 Hz, 3H) ppm；醯胺NH及NH2 ；未觀測到醇OH。 |
化合物
19 -
固體形式
A
藉由凍乾自化合物19
於乙醇、乙腈及水中之懸浮液獲得化合物19
之結晶形式，其在本文中稱為形式A。亦可經由添加庚烷反溶劑，藉由自甲醇溶液沈澱來獲得形式A。藉由XRPD、固態NMR (13
C及19
F)及單晶X射線分析來表徵形式A。
形式A之XRPD圖案描繪於圖15中且相應資料概述於下表中：
| 角度(° 2θ ± 0.2) | 相對強度(%) |
| 6.8 | 8.8 |
| 13.7 | 100 |
| 14.3 | 11.1 |
| 15.2 | 24.1 |
| 16.1 | 12.2 |
| 18.2 | 51.5 |
| 18.3 | 23.5 |
| 19.1 | 10.0 |
| 20.6 | 10.4 |
| 20.8 | 22.0 |
| 22.5 | 11.6 |
| 23.8 | 13.6 |
| 24.0 | 7.5 |
| 25.8 | 11.8 |
| 26.3 | 7.9 |
| 26.6 | 7.7 |
形式A之固態13
C NMR譜圖描繪於圖16中且相應資料概述於下表中：
| 化學位移[ppm] | 相對強度(%) |
| 171.4 | 39.1 |
| 164.2 | 29.2 |
| 151.8 | 6.3 |
| 149.5 | 8.2 |
| 148.4 | 44.8 |
| 146.6 | 4.3 |
| 144.0 | 5.4 |
| 141.6 | 86.1 |
| 138.7 | 35.3 |
| 126.2 | 62.8 |
| 123.8 | 59.1 |
| 118.0 | 100.0 |
| 112.2 | 49.2 |
| 86.4 | 19.1 |
| 78.8 | 67.1 |
| 63.3 | 65.2 |
| 47.6 | 71.9 |
| 43.8 | 50.2 |
| 23.0 | 56.9 |
| 11.6 | 58.6 |
形式A之固態19
F NMR譜圖描繪於圖17中且相應資料概述於下表中：
| 化學位移[ppm] | 相對強度 |
| -74.6 | 2.4 |
| -141.5 | 12.5 |
| -154.6 | 8.4 |
藉由單晶X射線結晶分析來確認化合物19
之絕對立體化學。藉由將約1 mg化合物19物質溶解於150 μL甲醇中且使庚烷反溶劑經若干天緩慢擴散來使具有形式A之晶體生長以用於單晶X射線分析。在50%概率下之熱橢球圖描繪於圖18中且單位晶胞參數報導於下表中：
實例 6 rel
-(2S
,3R
,5S
)-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(20
)、(2S
,3R
,5R
)-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(21
)、rel
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(22
)及(2R
,3S
,5S
)-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(23
)
| 晶體系統： | 單斜晶 |
| 空間群： | P2 1 |
| a (Å) | 11.2266(3) |
| b (Å) | 7.3948(2) |
| c (Å) | 13.1432(4) |
| α (°) | 90 |
| β (°) | 100.3980(10) |
| γ (°) | 90 |
| V (Å3 ) | 1073.21(5) |
| Z/Z' | 2/0.5 |
| 溫度 | 173(2)K |
步驟
1
：
向在-78℃下攪拌之5-甲基-3-側氧基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(1000 mg，4.16 mmol)及三乙胺(1.26 g，12.45 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸三氟甲基磺醯酯(1.53 g，5.42 mmol)。在2小時之後，藉由添加飽和NaHCO3
水溶液來淬滅反應物，分離各層且用DCM萃取水層。使合併之有機層通過相分離器濾筒，過濾且在真空中濃縮，得到純度為50%之2-甲基-2-(三氟甲基)-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(2.7 g，87%產率)(含有1當量NEt3
)，其未經進一步純化即使用。ESI-MSm/z
計算值372.01022，實驗值373.0 (M+1)+
。
步驟
2
：
將2-甲基-2-(三氟甲基)-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(2 g，50%純度，具有1當量NEt3
，2.686 mmol)、2-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(925.8 mg，3.231 mmol)及Pd(PPh3
)2
Cl2
(97.63 mg，0.14 mmol)於二㗁烷(25 mL)及飽和NaHCO3
水溶液(過量)中之混合物脫氣，用N2
再填充(在添加催化劑之前三次，接著在添加催化劑之後三次)且在80℃下加熱4小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且經由矽藻土濾筒過濾，用EtOAc溶離，接著在真空中濃縮濾液。藉由急驟層析(40 g SiO2
，0至20% EtOAc/庚烷)純化，得到呈透明油狀之4-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(800 mg，78%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.12 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.52 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.96 (dt, J = 17.6, 0.9 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值382.0595，實驗值383.3 (M+1)+
。
步驟
3
：
將鎂粉末(770 mg，31.68 mmol)裝入壓力管且用氮氣吹掃。向反應容器中相繼添加MeOH(12 mL)及4-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(600 mg，1.57 mmol)於MeOH (12 mL)中之溶液且所得溶液用氮氣脫氣。添加幾滴1,2-二溴乙烷(12 µL，0.14 mmol)且在50℃下劇烈攪拌反應混合物。在5小時之後，將反應混合物冷卻且藉由緩慢倒在經冷卻之1 M HCl溶液上來淬滅。攪拌混合物30分鐘直至透明。向溶液中添加TBME同時進行攪拌，分離各層且用TBME萃取水層(3次)。使合併之有機層通過相分離器濾筒且在真空中濃縮濾液，得到3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(550 mg，91%)，其未經進一步純化即使用。ESI-MSm/z
計算值384.07516，實驗值385.2 (M+1)+
。
步驟
4
：
將3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(550 mg，1.43 mmol)溶解於乙醇(25 mL)中且添加LiOH (5 mL，2 M，10.00 mmol)。在環境溫度下攪拌所得白色懸浮液隔夜，接著在真空中濃縮且接著分配於EtOAc與1 M HCl水溶液之間。分離各層且使有機層通過相分離器濾筒。在真空中濃縮濾液，得到黃色油，將其溶解於第三丁醇(20 mL)中。添加第三丁醇鉀(800 mg，7.129 mmol)且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。在真空中蒸發反應混合物，得到3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸鉀(500 mg，88%)。ESI-MSm/z
計算值356.04385，實驗值355.2 (M-1)-
。
步驟
5
：
向在環境溫度下攪拌之3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸鉀(500 mg，1.40 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加DMF (25 µL，0.32 mmol)及乙二醯氯(415 µL，4.76 mmol)。在15分鐘之後，在真空中濃縮反應混合物，接著在DCM (10 mL)中稀釋殘餘物且經5分鐘逐滴添加至在0℃下攪拌之4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(334 mg，2.20 mmol)、DMAP (16.55 mg，0.14 mmol)及Et3
N (1.2 mL，8.61 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中。在10分鐘之後，將反應物升溫至環境溫度且在40分鐘之後，反應混合物用DCM (50 mL)稀釋且用2 M HCl溶液(50 mL)洗滌。使有機層通過相分離器濾筒且在真空中濃縮濾液，得到4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(670 mg，97%)，其未經進一步純化即使用。ESI-MSm/z
計算值490.09186，實驗值491.1 (M+1)+
。
步驟
6
：
將4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(470 mg，0.96 mmol)溶解於甲醇氨(10.00 mL，2 M，20.00 mmol)中且在環境溫度下攪拌隔夜。在真空中蒸發反應混合物，得到4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(420 mg，92%)，其未經進一步純化即使用。ESI-MSm/z
計算值475.0922，實驗值476.4 (M+1)+
。
步驟
7
：
藉由對掌性SFC [來自Regis Technologies之(R,R)-Whelk-O1管柱，5 µm粒度，25 cm×21.2 mm，MeOH，20 mM NH3
]來分離(4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(420 mg，0.8827 mmol)，接著使用來自Daicel之Chiralpak IC管柱，5 µm粒度，25 cm×20 mm或來自Daicel之Chiralpak ID管柱，5 µm粒度，25 cm×20 mm，藉由對掌性SFC來進一步純化一或多個溶離份，得到：
第一溶離異構體： rel
-(2S
,3R
,5S
)-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(20
，30 mg，7.1%)(使用Chiralpak IC管柱藉由對掌性SFC進一步純化)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.92 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 5.6, 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.87 - 5.82 (m, 1H), 4.77 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.98 (td, J = 11.2, 8.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.51 (dd, J = 13.2, 11.7 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 13.2, 8.3 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值475.0922，實驗值476.4 (M+1)+
；474.4 (M-1)-
。
第二溶離異構體：
(2S
,3R
,5R
)-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(21
，29 mg，6.7%)(使用Chiralpak ID管柱藉由對掌性SFC進一步純化)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.52 - 3.48 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 13.9, 8.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.64 (s, 2H) ppm。ESI-MSm/z
計算值475.0922，實驗值476.4 (M+1)+
；474.4 (M-1)-
。
第三溶離異構體： rel
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(22
，42 mg，9.5%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.87 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.85 (td, J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.37 (dd, J = 13.2, 11.7 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 13.1, 8.4 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值475.0922，實驗值476.4 (M+1)+
；474.4 (M-1)-
。
第四溶離異構體：
(2R
,3S
,5S
)-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(23
，40 mg，8.8%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.43 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.76 - 5.71 (m, 1H), 4.67 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.73 (dd, J = 13.9, 8.4 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 13.9, 11.6 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值475.0922，實驗值476.4 (M+1)+
；474.4 (M-1)-
。
化合物
22 -
固體形式
A
藉由緩慢蒸發1:1之2-甲基四氫呋喃/庚烷溶液來產生化合物22
之結晶形式，其在本文中稱為形式A。藉由XRPD及固態NMR (13
C及19
F)分析來表徵形式A。
形式A之XRPD圖案描繪於圖19中且相應資料概述於下表中：
| 角度(° 2θ ± 0.2) | 相對強度(%) |
| 7.7 | 48.9 |
| 9.2 | 95.9 |
| 10.4 | 100 |
| 12.9 | 44.8 |
| 13.8 | 9.9 |
| 14.7 | 13.4 |
| 15.7 | 46.2 |
| 16.1 | 27.4 |
| 18.4 | 46.0 |
| 19.8 | 26.5 |
| 21.7 | 23.6 |
| 22.3 | 13.6 |
| 24.0 | 23.8 |
形式A之固態13
C NMR譜圖描繪於圖20中且相應資料概述於下表中：
| 化學位移[ppm] | 相對強度(%) |
| 172.6 | 41.8 |
| 167.7 | 56.7 |
| 158.7 | 14.5 |
| 156.8 | 34.9 |
| 151.8 | 43.8 |
| 148.7 | 65.9 |
| 128.6 | 44.0 |
| 126.0 | 62.1 |
| 115.9 | 77.5 |
| 113.1 | 54.9 |
| 112.3 | 58.0 |
| 88.0 | 60.7 |
| 85.5 | 64.1 |
| 62.0 | 40.7 |
| 60.5 | 52.3 |
| 55.6 | 21.3 |
| 43.5 | 100.0 |
| 37.7 | 22.1 |
| 29.6 | 11.0 |
| 21.1 | 57.3 |
| 20.3 | 62.9 |
形式A之固態19
F NMR譜圖描繪於圖21中且相應資料概述於下表中：
| 化學位移[ppm] | 相對強度 |
| -82.2 | 11.7 |
| -83.1 | 12.5 |
| -111.7 | 1.8 |
| -114.4 | 3.0 |
化合物
23 -
固體形式
A
藉由緩慢蒸發1:1之2-甲基四氫呋喃/庚烷溶液來產生化合物23
之結晶形式，其在本文中稱為形式A。藉由XRPD、固態NMR (13
C及19
F)及單晶X射線分析來表徵形式A。
形式A之XRPD圖案描繪於圖22中且相應資料概述於下表中：
| 角度(° 2θ ± 0.2) | 相對強度(%) |
| 11.3 | 5.8 |
| 12.2 | 16.8 |
| 13.2 | 6.9 |
| 14.2 | 22.2 |
| 15.2 | 13.1 |
| 15.8 | 25.5 |
| 16.6 | 10.2 |
| 17.2 | 100 |
| 19.3 | 71.7 |
| 21.1 | 14.4 |
| 22.3 | 37.3 |
| 22.8 | 24.9 |
| 23.7 | 7.0 |
| 24.6 | 8.7 |
| 25.0 | 16.7 |
| 25.1 | 19.7 |
| 25.9 | 10.9 |
| 27.1 | 5.3 |
| 27.9 | 13.2 |
| 30.6 | 31.6 |
| 34.4 | 6.7 |
| 39.4 | 11.5 |
形式A之固態13
C NMR譜圖描繪於圖23中且相應資料概述於下表中：
| 化學位移[ppm] | 相對強度(%) |
| 171.1 | 60.6 |
| 166.7 | 59.9 |
| 156.8 | 19.4 |
| 155.5 | 27.1 |
| 151.9 | 64.5 |
| 149.3 | 83.3 |
| 147.3 | 56.5 |
| 131.5 | 42.1 |
| 123.3 | 56.1 |
| 119.0 | 49.1 |
| 114.2 | 76.6 |
| 112.8 | 54.0 |
| 86.0 | 98.6 |
| 85.0 | 39.0 |
| 61.7 | 36.4 |
| 61.0 | 54.8 |
| 44.4 | 53.9 |
| 41.6 | 88.6 |
| 20.0 | 100.0 |
形式A之固態19
F NMR譜圖描繪於圖24中且相應資料概述於下表中：
| 化學位移[ppm] | 相對強度 |
| -78.2 | 12.5 |
| -113.5 | 3.7 |
| -115.1 | 4.7 |
藉由將約1 mg化合物23物質溶解於150 μL甲醇中且使庚烷蒸汽經若干天擴散來使具有形式A之晶體生長以用於單晶X射線分析。在50%概率下之熱橢球圖描繪於圖25中且單位晶胞參數報導於下表中：
| 晶體系統： | 單斜晶 |
| 空間群： | P2 1 |
| a (Å) | 7.8661(3) |
| b (Å) | 7.9167(3) |
| c (Å) | 16.8777(7) |
| α (°) | 90 |
| β (°) | 98.487(2) |
| γ (°) | 90 |
| V (Å3 ) | 1039.52(7) |
| Z | 2 |
| 溫度 | 173(2)K |
除了在步驟7中使用甲胺代替氨以外，使用與實例6中所描述類似之方法製備以下化合物。在步驟4中，在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自Regis Technologies之(R,R)-Whelk-O1管柱，5 µm粒度，25 cm×21.2 mm，藉由對掌性SFC來進行純化：
實例 7 rel
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(24
)及rel
-(2S
,3R
,4R
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(25
)
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 58 | rel -(2S ,3R ,5S )-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 (Whelk01管柱上之SFC之第一溶離異構體，rt = 3.41 min) | ESI-MSm/z 計算值489.10785，實驗值490.4 (M+1)+ ；488.4 (M-1)- ；滯留時間：3.21分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.62 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 1H), 4.75 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.06 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.51 (dd, J = 13.2, 11.7 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 13.2, 8.3 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H) ppm。 |
| 59 | rel -(2R ,3S ,5S )-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 (Whelk01管柱上之SFC之第二溶離異構體，rt = 3.81 min) | ESI-MSm/z 計算值489.10785，實驗值490.4 (M+1)+ ；488.4 (M-1)- ；滯留時間：3.17分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.48 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.8, 8.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.97 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.77 (dd, J = 13.9, 8.4 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 13.8, 11.7 Hz, 1H), 1.56 (s, 2H) ppm。 |
| 60 | rel -(2R ,3S ,5R )-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 (Whelk01管柱上之SFC之第三溶離異構體，rt = 4.32 min) | ESI-MSm/z 計算值489.10785，實驗值490.4 (M+1)+ ；488.4 (M-1)- ；滯留時間：3.22分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.54 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.85 (td, J = 11.3, 8.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.97 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.41 (dd, J = 13.2, 11.7 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H) ppm。 |
| 61 | rel -(2S ,3R ,5R )-4-[[3-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-N-甲基-吡啶-2-甲醯胺 (Whelk01管柱上之SFC之第四溶離異構體，rt = 4.93 min) | ESI-MSm/z 計算值489.10785，實驗值490.4 (M+1)+ ；488.4 (M-1)- ；滯留時間：3.16分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.7, 8.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.06 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.64 (d, J = 1.1 Hz, 3H) ppm。 |
步驟
1
：
將2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼環己烷(25 g，50% w/w，99.57 mmol)及碳酸鉀(21.5 g，155.6 mmol)於水(40 mL)中之溶液添加至4-溴呋喃-2-甲酸甲酯(10 g，48.78 mmol)於2-甲基四氫呋喃(200 mL)中之溶液中且將反應混合物脫氣10分鐘。添加Pd(amphos)Cl2
(1.5 g，2.12 mmol)且將反應混合物再脫氣5分鐘，接著在60℃下加熱反應物4小時。接著，將反應物冷卻至環境溫度，經由小型矽藻土墊過濾且用MTBE (200 mL)洗滌。分離各層且用MTBE (2×20 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物脫水(Na2
SO4
)且小心地在真空中濃縮(約90 mBar，不加熱)，得到4-甲基呋喃-2-甲酸甲酯(6.836 g，100%)，其未經任何進一步純化即使用。
步驟
2
：
向在環境溫度下攪拌之4-甲基呋喃-2-甲酸甲酯(10 g，48.78 mmol)於THF (40 mL)、水(40 mL)及MeOH (10 mL)中之溶液中添加LiOH·H2
O (12.3 g，293.11 mmol)。攪拌反應物2小時，接著添加MTBE (100 mL)及水(100 mL)。分離水層且用6 N HCl溶液處理以將pH值調節至約3-4，接著用MTBE (2×50 mL)萃取。在真空中濃縮合併之有機層，得到呈灰白色固體狀之4-甲基呋喃-2-甲酸(5.5 g，89%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 12.92 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.00 (s, 3H) ppm。
步驟
3
：
向4-甲基呋喃-2-甲酸(150 mg，1.19 mmol)於DCE (25 mL)中之溶液中添加六水合參(2,2'-二吡啶基)二氯釕(II)(17 mg，0.023 mmol)及吡啶(288 µL，3.56 mmol)，接著經5分鐘逐滴添加三氟甲磺酸酐(599 µL，3.56 mmol)。使用PennPhD Photoreacter m2 (使用450 nm藍色LED光)及同時使用之EvoluChemTM
PhotoRedOx Box裝置(使用455 nm藍色LED光)，在環境溫度下用藍色LED照射混合物2小時，同時在800 rpm下攪拌。在5個批次中重複此過程且合併粗物質以進行純化。用1 M NaCO3
(2×80 mL)洗滌合併之反應混合物且丟棄有機層。使用1 M HCl將合併之水層酸化至pH 2且用MTBE (2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮。將殘餘物再溶解於少量乙醚中且藉由添加石油醚且攪拌來緩慢濕磨。傾析液體，得到呈灰白色固體狀之4-甲基-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酸(700 mg，90%純度，55%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 13.75 (brs, 1H), 7.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.19 (q, J = 2.0 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值194.01907，實驗值193.3 (M-1)-
。
步驟
4
：
向在-78℃下攪拌之4-甲基-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酸(2.8 g，14.03 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加n
-BuLi (14 mL，2.5 M於己烷中，35.00 mmol)。在-78℃下攪拌溶液20分鐘，接著添加碘(3.9 g，15.37 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。將混合物升溫至環境溫度，接著分配於MTBE (80 mL)與水(100 mL)之間。丟棄有機層且用1 M HCl將水層酸化至pH 2且用MTBE (2×40 mL)萃取。合併之有機溶離份用鹽水(20 mL)洗滌，脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮。藉由急驟層析(40 g SiO2
，0至100% MTBE/石油醚)純化，得到呈油狀之3-碘基-4-甲基-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酸(3.1 g，69%)。ESI-MSm/z
計算值319.9157，實驗值319.3 (M-1)-
。
步驟
5
：
向3-碘基-4-甲基-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酸(300 mg，71%純度，0.6656 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(276 mg，2.00 mmol)及碘乙烷(160 µL，2.00 mmol)。在50℃下加熱混合物2小時，接著冷卻至環境溫度且分配於MTBE (40 mL)與水(80 mL)之間。分離各層且用MTBE (30 mL)進一步萃取水層。合併之有機溶離份用鹽水(1×20 mL)洗滌，脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮。藉由急驟層析(80 g SiO2
，0至100% EtOAc/石油醚)純化，得到呈油狀之3-碘基-4-甲基-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酸乙酯(220 mg，80%純度，76%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 4.42 (dq, J = 20.1, 7.1 Hz, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 3H), 1.42 (dt, J = 20.2, 7.1 Hz, 3H) ppm。
步驟
6
：
向3-碘基-4-甲基-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酸乙酯(500 mg，71%純度，1.01 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之溶液中添加(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)酸(476 mg，2.533 mmol)、Pd(dppf)Cl2
·DCM (83 mg，0.10 mmol)及碳酸鈉水溶液(2 mL，2 M，4.00 mmol)。在80℃下加熱混合物1小時，接著冷卻至環境溫度且分配於MTBE (30 mL)與水(30 mL)之間。分離各層且用MTBE (10 mL)進一步萃取水層。合併之有機溶離份用鹽水(1×20 mL)洗滌，脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮。藉由急驟層析(12 g SiO2
，0至100% EtOAc/石油醚)純化，得到呈油狀之3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酸乙酯(330 mg，80%純度，71%)。ESI-MSm/z
計算值364.0734，實驗值365.4 (M+1)+
。
步驟
7
：
在60℃及60巴氫壓力下，使3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酸乙酯(410 mg，70%純度，0.7879 mmol)於乙醇(2 mL)中之溶液通過H-Cube®上之70 mm氫氧化鈀(90.52 mg，0.64 mmol)CatCart®。將混合物再循環30小時，接著在真空中濃縮，得到rac
-(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(300 mg，75%純度，58%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MSm/z
計算值368.1047，實驗值369.3 (M+1)+
。
步驟
8
：
向在0℃下攪拌之rac
-(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(900 mg，80%純度，2.44 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加KOt
-Bu (822 mg，7.33 mmol)。攪拌反應物30分鐘，接著用MTBE (5 mL)稀釋且藉由添加1 M HCl來淬滅。分離各層且用MTBE (5 mL)進一步萃取水層。將合併之有機層脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到呈油狀之rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(500 mg，52%純度，31%)，其未經進一步純化即使用。ESI-MSm/z
計算值340.0734，實驗值339.4 (M-1)-
。
步驟
9
：
向經冰冷卻之rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(380 mg，52%純度，0.58 mmol)於2-甲基四氫呋喃(5 mL)中之溶液中逐滴添加DMF (5 mg，0.068 mmol)於2-甲基四氫呋喃及乙二醯氯(116 µL，1.330 mmol)中之溶液。將混合物經30分鐘升溫至環境溫度，接著在真空中濃縮。將殘餘物再溶解於2-甲基四氫呋喃(5 mL)中且添加4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(114 mg，0.75 mmol)及NEt3
(162 µL，1.16 mmol)。使混合物經1小時升溫至環境溫度，接著藉由添加水(10 mL)來淬滅。分離各層且用EtOAc (2×10 mL)萃取水層。將合併之有機層脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(210 mg，86%純度，65%)。ESI-MSm/z
計算值474.1214，實驗值475.5 (M+1)+
。
步驟
10
及
11
：
向rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(200 mg，86%純度，0.42 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加甲醇氨(322 µL，7 M，2.25 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物6小時，接著在真空中濃縮，得到rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺。在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自Daicel之Chiralpak AS-H管柱，5 µm粒度，25 cm×10 mm，藉由對掌性SFC來純化殘餘物，得到：
第一溶離異構體： rel
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(24
，60 mg)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.75 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.10 (ddd, J = 7.9, 5.4, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 9.2, 7.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.07 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.78 - 4.65 (m, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 4H), 3.09 - 2.94 (m, 1H), 0.83 (dt, J = 7.3, 2.0 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值459.12173，實驗值460.2 (M+1)+
。
第二溶離異構體： rel
-(2S
,3R
,4R
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(25
，68 mg)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.75 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.10 (ddd, J = 7.9, 5.4, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 9.2, 7.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.07 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.78 - 4.65 (m, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 4H), 3.09 - 2.94 (m, 1H), 0.83 (dt, J = 7.3, 2.0 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值459.12173，實驗值460.2 (M+1)+
。
化合物
25 -
固體形式
A
將化合物25
溶解於2-甲基四氫呋喃及庚烷之1:1混合物中且使混合物經歷緩慢溶劑蒸發，得到化合物25
之結晶形式，其在本文中稱為形式A。藉由XRPD及固態NMR (13
C及19
F)分析來表徵形式A。
形式A之XRPD圖案描繪於圖26中且相應資料概述於下表中：
實例 8
(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(27
)
| 角度(° 2θ ± 0.2) | 相對強度(%) |
| 3.2 | 5.43 |
| 6.8 | 29.74 |
| 7.9 | 100 |
| 11.0 | 13.22 |
| 11.8 | 4.16 |
| 13.7 | 26.93 |
| 13.8 | 36.08 |
| 15.1 | 18 |
| 15.9 | 17.42 |
| 16.3 | 16.21 |
| 17.5 | 3.92 |
| 18.6 | 3.77 |
| 19.0 | 8.7 |
| 19.5 | 6.95 |
| 21.6 | 7.98 |
| 21.9 | 6.78 |
| 23.2 | 11.32 |
| 27.0 | 5.04 |
| 27.4 | 24.34 |
| 29.4 | 4.93 |
| 30.3 | 3.29 |
向在0℃下攪拌之(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(7
，280 mg，0.59 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加三溴化硼(830.0 µL，1 M，0.83 mmol)。將混合物緩慢升溫至環境溫度且攪拌24小時。接著，將混合物冷卻至0℃且再添加三溴化硼(400 µL，1 M，0.40 mmol)。在0℃下再添加一份三溴化硼(400 µL，1 M，0.40 mmol)，接著將混合物升溫至環境溫度且在環境溫度下攪拌16小時。接著，添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液且攪拌混合物30分鐘。分離水層且用DCM萃取，且將合併之有機層脫水且在真空中濃縮。藉由急驟層析(12 g SiO2
，0至70% EtOAc/庚烷)純化，得到(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(162 mg，60%)(27
)。ESI-MSm/z
計算值459.12，實驗值460.7 (M+1)+
；458.8 (M-1)-
。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.73 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.15 - 5.08 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 0.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm。
除了使用(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺代替(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺作為起始物質以外，使用與實例8中所描述類似之方法製備以下化合物：
實例 9 rel
-(2S
,3R
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-乙基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(63
)及rel
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-乙基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(64
)
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 62 | (2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值489.10785，實驗值490.4 (M+1)+ ；488.4 (M-1)- ；滯留時間：3.21分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 10.80 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.2, 5.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.20 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 6.62 (m, 2H), 5.10 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 7.5, 10.5 Hz, 1H), 2.83 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 1.59 (br s, 3H), 0.70 (dd,J = 2.8, 7.6 Hz, 3H) ppm。未觀測到羥基(OH)質子。 |
步驟
1
：
向之-65℃下攪拌之2-重氮基-3-側氧基-丁酸乙酯(12 g，76.9 mmol)於DCM (420 mL)中之溶液中添加三乙胺(8.71 g，12 mL，86.1 mmol)及四氯化鈦(85 mL，1 M，85.0 mmol)。在-65℃下攪拌所得深紅色溶液1小時。逐滴添加1,1,1-三氟-2-丁酮(9.75 g，10.5 mL，77.4 mmol)及Ti(Oi-Pr)4
(23.1 g，24 mL，81.3 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液且在-65℃下攪拌所得混合物2小時，接著升溫至環境溫度隔夜。反應混合物用飽和NH4
Cl溶液(200 mL)淬滅且用DCM (3×150 mL)萃取。合併之有機相經MgSO4
脫水，過濾且在真空中濃縮。藉由逆相急驟層析(C18二氧化矽，0-70%之乙腈/水)純化，得到呈黃色液體狀之2-重氮基-5-羥基-3-側氧基-5-(三氟甲基)庚酸乙酯(11.21 g，51%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 5.99 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 1.84 (dp, J = 25.7, 7.1 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 3H) ppm;19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -78.78 ppm。ESI-MSm/z
計算值282.0827，實驗值282.95 (M+1)+
。
步驟
2
：
在100℃下，向經攪拌之乙酸銠(II)(89 mg，0.2014 mmol)於甲苯(90 mL)中之懸浮液中添加2-重氮基-5-羥基-3-側氧基-5-(三氟甲基)庚酸乙酯(5.8 g，20.1 mmol)於甲苯(200 mL)中之溶液。在100℃下攪拌反應混合物1小時，接著冷卻至環境溫度且經由矽藻土墊過濾，用DCM (6×50 mL)洗滌。在真空中濃縮合併之濾液，得到呈黃色油狀之5-乙基-3-側氧基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(5.22 g，97%，四種異構體之混合物)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 4.99 (d, J = 62.3 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.18 - 2.98 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 19.2, 14.4 Hz, 1H), 2.03 - 1.79 (m, 2H), 1.21 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, 3H), 0.97 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H) ppm;19
F NMR (376 MHz, DMSO-d6
) δ -78.68, -79.35 ppm。
步驟
3
：
向之-65℃下攪拌之5-乙基-3-側氧基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(4.25 g，14.7 mmol)於DCM (120 mL)中之溶液中添加DIPEA(5.79 g，7.8 mL，44.8 mmol)及三氟甲烷磺酸三氟甲基磺醯酯(5.37 g，3.2 mL，19.0 mmol)。在-65℃下攪拌所得橙色溶液3小時，接著用飽和NaHCO3
水溶液(80 mL)淬滅且用DCM (4×60 mL)萃取。合併之有機相經MgSO4
脫水，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc (500 mL)中且用1 M HCl (5×100 mL)洗滌。有機相經Na2
SO4
脫水，過濾且濃縮，得到2-乙基-2-(三氟甲基)-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(5.84 g，98%)。1
H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 1H), 1.81 (dd, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.16 - 1.03 (m, 3H) ppm;19
F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -73.84, -82.96 ppm。
步驟
4
：
將2-乙基-2-(三氟甲基)-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(5.8 g，14.3 mmol)、2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(5.78 g，21.4 mmol)、碳酸鈉(3.78 g，35.7 mmol)、甲苯(45 mL)、MeOH(4.5 mL)及水(4.5 mL)置放於120 mL玻璃壓力反應器中。將混合物脫氣且用氬氣吹掃三次。添加Pd(PPh3
)4
(1.24 g，1.07 mmol)且密封反應器且在80℃下攪拌混合物隔夜，接著冷卻至環境溫度，用EtOAc (50 mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾，用EtOAc (6×50 mL)洗滌。在真空中濃縮合併之濾液。藉由急驟層析(SiO2
，0-5% EtOAc/己烷)純化，得到呈黃色油狀之4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-乙基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(2.7 g，45%)。藉由急驟層析(SiO2
，0-10% EtOAc/己烷)再純化混合溶離份，得到呈淺黃色油狀之4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-乙基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(0.9 g，16%)。1
H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 6.97 - 6.82 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.32 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 17.7, 1.0 Hz, 1H), 2.13 (dq, J = 14.9, 7.5 Hz, 1H), 1.82 (dq, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 1.15 (dt, J = 12.4, 7.4 Hz, 6H) ppm;19
F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -82.50, -135.66 (ddd, J = 20.2, 9.4, 6.3 Hz), -154.83 - -154.95 (m) ppm。ESI-MSm/z
計算值380.1047，實驗值381.0 (M+1)+
。
步驟
5
：
在80℃及50巴下，在0.5 ml/min之流動速率下，使用Pd/C催化筒在H-cube設備中氫化4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-乙基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(240 mg，0.60 mmol)於乙醇(15 mL)中之溶液。在真空中濃縮混合物，得到呈白色固體狀之rac
-(2S
,3S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-乙基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(185 mg，77%，四種異構體之混合物)；1
H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.06 - 6.71 (m, 2H), 4.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 1H), 4.09 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 3.82 (dddd, J = 17.9, 10.8, 7.1, 3.7 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 12.4, 7.3 Hz, 1H), 1.93 (dq, J = 13.8, 7.3 Hz, 2H), 1.11 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm;19
F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -76.93, -79.92, -136.98 (ddd, J = 19.4, 9.6, 5.4 Hz), -153.95 (d, J = 12.5 Hz), -154.80 (ddt, J = 19.5, 6.2, 2.9 Hz) ppm。
步驟
6
：
在環境溫度下，向rac
-(2S
,3S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-乙基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(100 mg，0.25 mmol)於第三丁醇(3 mL)中之溶液中添加2-甲基丙-2-醇化鉀(84 mg，0.75 mmol)。攪拌反應混合物1小時，接著用飽和NH4
Cl水溶液(1 mL)淬滅且用EtOAc (3×5 mL)萃取。合併之有機層經Na2
SO4
脫水，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之rac
-(2R
,3S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-乙基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(93 mg，99%，四種異構體之混合物)。1
H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.02 - 6.83 (m, 2H), 4.68 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.76 (q, J = 10.6 Hz, 1H), 2.55 - 2.33 (m, 2H), 1.95 (dt, J = 14.7, 7.3 Hz, 1H), 1.79 (dq, J = 14.6, 7.4 Hz, 1H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm;19
F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -77.01, -79.71, -79.93, -137.04 (ddd, J = 19.3, 9.5, 5.6 Hz), -153.72 (d, J = 20.7 Hz), -153.92 (ddd, J = 19.5, 5.0, 2.6 Hz), -154.79 (d, J = 19.5 Hz) ppm。ESI-MSm/z
計算值354.089，實驗值353.4 (M-1)-
。
步驟
7
：
向在0℃下攪拌之rac
-(2R
,3S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-乙基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(290 mg，0.8186 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加催化量之DMF (15.1 mg，16 µL，0.21 mmol)及乙二醯氯(291 mg，194 µL，2.29 mmol)。在0℃下攪拌混合物2小時，接著在真空中濃縮且與DCM (3×5 mL)共沸。將殘餘物溶解於DCM (6 mL)中且將所得溶液添加至經冰冷卻之4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(137 mg，0.9004 mmol)及DIPEA (445.20 mg，0.6 mL，3.4447 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌所得混合物1小時，且接著在環境溫度下攪拌60小時。將混合物倒入水(10 mL)中且用DCM (3×10 mL)萃取。合併之有機層經Na2
SO4
脫水，過濾且濃縮。使用急驟層析(SiO2
，0至60% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色發泡體狀之rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-乙基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(223 mg，56%，四種異構體之混合物)。1
H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.08 - 6.86 (m, 2H), 4.82 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.75 (td, J = 11.1, 9.0 Hz, 1H), 2.63 - 2.38 (m, 2H), 2.18 - 1.84 (m, 2H), 1.24 - 1.12 (m, 3H) ppm;19
F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -76.90, -79.76, -136.20 (ddd, J = 19.2, 9.1, 5.7 Hz), -136.61 (ddd, J = 19.3, 9.4, 5.6 Hz), -153.43 - -153.56 (m), -153.95 - -154.06 (m) ppm。ESI-MSm/z
計算值488.1371，實驗值489.2 (M+1)+
；487.1 (M-1)-
。
步驟
8
：
將rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-乙基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(200 mg，0.41 mmol)溶解於甲醇氨(2.2 mL，13 M，28.6 mmol)中。在環境溫度下攪拌溶液隔夜，接著在真空中濃縮且使殘餘物與MeOH (3×5 mL)共沸，得到呈淺黃色固體狀之rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-乙基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(108 mg，56%，四種異構體之混合物)。1
H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 - 6.85 (m, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.80 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.74 (q, J = 10.8 Hz, 1H), 2.63 - 2.37 (m, 2H), 1.99 (ddt, J = 37.8, 14.5, 7.3 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm;19
F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -76.93, -79.78, -136.32 (ddd, J = 19.5, 9.5, 5.8 Hz), -136.69 (ddd, J = 19.3, 9.4, 5.6 Hz), -153.54 (dd, J = 19.1, 6.3 Hz), -154.05 (d, J = 19.6 Hz) ppm。ESI-MSm/z
計算值473.1374，實驗值474.15 (M+1)+
；472.15 (M-1)-
。
步驟
9
：
使用來自Phenomenex, Inc.之Lux Cellulose-2管柱，5 μm粒度，25 cm×10 mm，藉由對掌性SFC來分離rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-乙基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(108 mg，0.23 mmol)，得到具有未知的絕對組態之兩種單一異構體：
第一溶離異構體 (rt = 3.22 min) ： rel
-(2S
,3R
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-乙基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(63
, 29 mg, 27%)；ESI-MSm/z
計算值473.1374，實驗值474.4 (M+1)+
及472.4 (M-1)-
。
第二溶離異構體 (rt = 4.63 min) ： rel
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-乙基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(64
, 35 mg, 32%)；ESI-MSm/z
計算值473.1374，實驗值474.4 (M+1)+
及472.4 (M-1)-
。
除了在步驟1中使用三甲基乙醛代替1,1,1-三氟-2-丁酮作為起始物質以外，使用與實例9中所描述類似之方法製備以下化合物。在步驟9中，在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自Regis Technologies之(R,R)-Whelk-O1管柱，5 µm粒度，25 cm×21.2 mm，藉由對掌性SFC來進行純化：
實例 10 rel
-(2S
,3R
,5S
)-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(67
)及rel
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(68
)
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 65 | rel -(2S ,3R ,5S )-4-[[5-第三丁基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Whelk01管柱上之SFC之第一溶離異構體，rt = 1.18 min) | ESI-MSm/z 計算值433.1813，實驗值434.2 (M+1)+ ；432.3 (M-1)- ；滯留時間：3.23分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.62 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 1H), 4.75 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.06 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.51 (dd, J = 13.2, 11.7 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 13.2, 8.3 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H) ppm。 |
| 66 | rel -(2R ,3S ,5R )-4-[[5-第三丁基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Whelk01管柱上之SFC之第二溶離異構體，rt = 1.68 min) | ESI-MSm/z 計算值433.1813，實驗值434.2 (M+1)+ ；432.3 (M-1)- ；滯留時間：3.23分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.48 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.8, 8.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.97 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.77 (dd, J = 13.9, 8.4 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 13.8, 11.7 Hz, 1H), 1.56 (s, 2H) ppm。 |
步驟
1
：
向在-78℃下攪拌之5-甲基-3-側氧基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(1.66 g，6.91 mmol)及DIPEA (3.6 mL，20.67 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(1.5 mL，8.92 mmol)。在3小時之後，添加飽和NaHCO3
水溶液，分離各層且用DCM萃取水層。將合併之有機層脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到2-甲基-2-(三氟甲基)-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(2.573 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟
2
：
將2-甲基-2-(三氟甲基)-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(2.573 g，6.91 mmol)、(4-氟-2-甲氧基-苯基)酸(1.84 g，10.83 mmol)、Pd(PPh3
)4
(600 mg，0.52 mmol)及Na2
CO3
(1.8 g，16.98 mmol)於PhMe (30 mL)、MeOH (3 mL)及H2
O (3 mL)中之溶液脫氣，接著在80℃下加熱16小時。將反應物冷卻至環境溫度，用EtOAc稀釋，分離各層且有機層用鹽水洗滌，脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(80 g SiO2
，0至20% EtOAc/石油)純化，得到呈黃色油狀之4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(1.64 g，68%，經兩個步驟)。ESI-MSm/z
計算值348.09848，實驗值349.2 (M+1)+
。
步驟
3
：
向含有4-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(1.64 g，4.71 mmol)及Pd/C (500 mg，0.47 mmol)之閃蒸器中添加EtOH (45 mL)。將混合物脫氣，接著在氫氣球下攪拌24小時。混合物經由矽藻土過濾，用EtOH洗滌且在真空中濃縮。向殘餘物中添加Pd/C (500 mg，0.47 mmol)且將混合物懸浮於EtOH (45 mL)中。將混合物脫氣，接著在氫氣球下攪拌24小時。混合物經由矽藻土過濾，用EtOH洗滌且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之rac
-(2S
,3S
,5R
)-3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(1.53 g，93%)。ESI-MSm/z
計算值350.11414，實驗值351.2 (M+1)+
。
步驟
4
：
在環境溫度下攪拌rac
-(2S
,3S
,5R
)-3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(10 mg，0.029 mmol)及KOt
-Bu (192 mg，1.711 mmol)於第三丁醇(0.3 mL)中之溶液30分鐘。在EtOAc中稀釋反應物且藉由添加飽和NH4Cl水溶液來淬滅。再重複此過程19次且合併20份反應物以進行其餘處理。分離各層且用EtOAc萃取水層。接著，用1 M HCl酸化水層且再次萃取。將合併之有機層脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到9:1之非對映異構比率之呈橙色殘餘物狀之rac
-(2R
,3S
,5R
)-3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(186 mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟
5
：
向rac
-(2R
,3S
,5R
)-3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(222 mg，9:1之非對映異構比率，0.69 mmol)於DCM (7.0 mL)中之溶液中添加DMF (10 µL，0.13 mmol)及乙二醯氯(200 µL，2.29 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物30分鐘，接著在真空中濃縮。在DCM (5 mL)中稀釋殘餘物且逐滴添加至在0℃下攪拌之4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(160 mg，1.05 mmol)及Et3
N (500 µL，3.59 mmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液中。添加DMAP (8 mg，0.06548 mmol)且在0℃下攪拌反應物10分鐘，接著升溫至環境溫度且再攪拌16小時。在DCM中稀釋反應混合物且用2 M HCl溶液洗滌。將有機層脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中直接濃縮至矽膠上。藉由急驟層析(40 g SiO2
，0至100% EtOAc/石油)純化，得到呈非對映異構體之9:1混合物形式之rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(154 mg，49%)。ESI-MSm/z
計算值456.13083，實驗值457.3 (M+1)+
；455.2 (M-1)-
。
步驟
6
：
將rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(154 mg，非對映異構體之9:1混合物，0.34 mmol)溶解於甲醇氨(2.0 mL，7 M，14.00 mmol)中且在環境溫度下攪拌溶液隔夜，接著在真空中濃縮混合物，得到呈非對映異構體之混合物形式之rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺。ESI-MSm/z
計算值441.13116，實驗值442.1 (M+1)+
；440.3 (M-1)-
。
步驟
7
：
使用來自Daicel Corporation之Chiralpak AS-H管柱，5 μm粒度，25 cm×21.2 mm，藉由對掌性SFC來分離rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(15 mg，0.03398 mmol)之主要非對映異構體之對映異構體，得到具有未知的絕對組態之兩種單一異構體：
第一溶離異構體 (rt = 1.44 min) ： rel
-(2S
,3R
,5S
)-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(67
，3.2 mg，42%)；ESI-MSm/z
計算值441.13116，實驗值442.8 (M+1)+
；440.8 (M-1)-
；滯留時間：2.98 min。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.28 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.64 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.91 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H) ppm。
第二溶離異構體 (rt = 1.63 min) ： rel
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(68
，4.1 mg，52%)。ESI-MSm/z
計算值441.13116，實驗值442.8 (M+1)+
；440.8 (M-1)-
；滯留時間：2.98 min。
使用在步驟4中形成之次要非對映異構體，使用實例10中所描述之方法製備以下化合物。在步驟7中，在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自Daicel之(R,R)-Whelk-O1管柱，5 µm粒度，25 cm×21.1 mm，藉由對掌性SFC來進行純化：
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 69 | rel -(2R ,3R ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 ((R ,R )-Whelk-O1管柱上之SFC之第一溶離異構體，rt = 1.44 min) | ESI-MSm/z 計算值441.13116，實驗值442.1 (M+1)+ ；440.2 (M-1)- ；滯留時間：2.85分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.28 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 6.64 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.91 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 11.6, 6.7 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H) ppm。 |
| 70 | rel -(2S ,3S ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 ((R ,R )-Whelk-O1管柱上之SFC之第二溶離異構體，rt = 1.63 min) | ESI-MSm/z 計算值441.13116，實驗值442.2 (M+1)+ ；440.7 (M-1)- ；滯留時間：2.85分鐘 |
除了使用2-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦作為鈴木偶合(Suzuki coupling)步驟2中之偶合搭配物以外，使用實例10中所描述之方法製備以下化合物。在步驟4中，使用THF而非第三丁醇作為溶劑。在步驟7中，在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自Daicel之(R,R)-Whelk-O1管柱，5 µm粒度，25 cm×21.1 mm，藉由對掌性SFC來進行純化：
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 71 | rel -(2S ,3R ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 ((R,R)-Whelk-O1管柱上之SFC之第一溶離異構體，rt = 1.05 min) | ESI-MSm/z 計算值455.14682，實驗值456.2 (M+1)+ ；454.2 (M-1)- ；滯留時間：3.05分鐘 | |
| 72 | rel -(2R ,3S ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 ((R,R)-Whelk-O1管柱上之SFC之第二溶離異構體，rt = 1.73 min) | ESI-MSm/z 計算值455.14682，實驗值456.2 (M+1)+ ；454.2 (M-1)- ；滯留時間：3.06分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.47 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 5.5, 0.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 8.7, 6.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.33 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H) ppm。 |
除了使用2-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦作為鈴木偶合步驟2中之偶合搭配物且用於差向異構/水解步驟4之條件與實例2步驟7中使用之條件類似以外，使用實例10中所描述之方法製備以下化合物。在步驟7中，在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自Daicel之(R,R)-Whelk-O1管柱，5 µm粒度，25 cm×21.1 mm，藉由對掌性SFC來進行純化：
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 73 | rel -(2S ,3R ,5S )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 ((R,R)-Whelk-O1管柱上之SFC之第一溶離異構體，rt = 2.61 min) | ESI-MSm/z 計算值477.11234，實驗值478.6 (M+1)+ ；476.6 (M-1)- ；滯留時間：3.03分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.42 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.42 - 7.07 (m, 3H), 4.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 11.8, 10.1, 8.1 Hz, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 12.8, 8.2 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H) ppm。 |
| 74 | rel -(2R ,3S ,5R )-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 ((R,R)-Whelk-O1管柱上之SFC之第二溶離異構體，rt = 3.32 min) | ESI-MSm/z 計算值477.11234，實驗值478.6 (M+1)+ ；476.6 (M-1)- ；滯留時間：3.04分鐘 |
除了使用(2,4-二氟-3-甲基-苯基)酸作為鈴木偶合步驟2中之偶合搭配物且用於差向異構/水解步驟4之條件與實例1步驟3中使用之條件類似以外，使用實例10中所描述之方法製備以下化合物：
實例 11 rel
-(2S
,3R
,5S
)-4-[[3-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(77
)及rel
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(78
)
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 75 | rel -(2S ,3R ,5S )-4-[[3-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Chiralpak AS-H管柱上之SFC之第一溶離異構體，rt = 2.89 min) | ESI-MSm/z 計算值443.12683，實驗值444.6 (M+1)+ ；442.7 (M-1)- ；滯留時間：3.12分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.46 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 - 7.99 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.57 (s, 3H) ppm。 |
| 76 | rel -(2R ,3S ,5R )-4-[[3-(2,4-二氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Chiralpak AS-H管柱上之SFC之第二溶離異構體，rt = 3.71 min) | ESI-MSm/z 計算值443.12683，實驗值444.6 (M+1)+ ；442.7 (M-1)- ；滯留時間：3.12分鐘 |
步驟
1
及
2
：
向經攪拌之2-甲基-2-(三氟甲基)-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(10 g，26.865 mmol)於1,4-二㗁烷(150 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(8 g，81.514 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(27 g，106.32 mmol)。用氬氣將反應混合物脫氣，接著向此反應混合物中添加Pd(dppf)Cl2
(983 mg，1.3434 mmol)且在氬氣下加熱至80℃保持15分鐘。藉由TLC來監測反應物。使反應物達到室溫。接著，用EtOAc (500 mL)及水(300 mL)稀釋。接著，經由矽藻土床過濾，分離兩個層且用EtOAc (300 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉脫水且在真空中濃縮。
將粗產物溶解於THF (30 mL)及H2
O (15 mL)中，冷卻至0-5℃。向反應混合物中逐份添加NaIO4
(17 g，79.479 mmol)且在室溫下攪拌15分鐘。接著，添加HCl (10 mL，1 M，10.000 mmol)且攪拌反應物質4小時。接著，用水(200 mL)及EtOAc (500 mL)稀釋反應物質。分離各層。用鹽水溶液洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉脫水且在減壓下濃縮。使用2-10% EtOAc/己烷藉由矽膠層析純化粗物質，得到黃色固體，用己烷洗滌，得到呈白色固體狀之[5-乙氧基羰基-2-甲基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-4-基]酸(2.5 g，27%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.22 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 18.24 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm。
步驟
3
：
向經攪拌之1-溴-3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯(3 g，12.87 mmol)及[5-乙氧基羰基-2-甲基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-4-基]酸(3.79 g，14.16 mmol)於DME (15 mL)中之溶液中添加K3
PO4
(7.65 g，36.04 mmol)。混合物用N2
氣體脫氣5分鐘，接著添加PdCl2
(dtbpf) (838.86 mg，1.29 mmol)且加熱至100℃保持4小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，用水(50 mL)稀釋濾液且用EtOAc (100 mL)萃取水層。將有機層脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中蒸發。藉由急驟層析(SiO2
，0至3% EtOAc/己烷)純化，得到呈淺黃色液體狀之4-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(1.5 g，31%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.1823 (t, J = 7 Hz, 1H), 6.9648 (t, J = 8.8 Hz, 1H) 4.0401 (q, J = 6.9Hz, 2H), 3.5996 (s, 3H), 3.4321 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.1492 (d, J = 17.6Hz, 1H), 2.6211-2.5858 (m, 2H), 1.614 (s, 3H), 1.1339 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.0159 (t, J = 7 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值376.1298，實驗值377.0 (M+1)+
。
步驟
4
：
向經攪拌之4-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(1.5 g，3.99 mmol)於乙醇(50 mL)中之溶液中添加Pd(OH)2
(4.5 g，32.04 mmol)。在帕爾振盪器(Parr shaker)中，在50 psi氫壓力下，在環境溫度下攪拌反應物16小時。反應物質經由矽藻土床過濾，在減壓下蒸發濾液，得到粗化合物。藉由急驟層析(SiO2
，30% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之rac
-(2S
,3S
,5R
)-3-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(1.3 g，86%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.04 (t, J = 6.9Hz, 1H), 6.92 (t,J = 9Hz, 1H) 4.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70-3.59 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 3H), 2.31-2.26 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值378.1454，實驗值379.0 (M+1)+
。
步驟
5
：
向經攪拌之rac
-(2S
,3S
,5R
)-3-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(1.2 g，3.17 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加碳酸銫(2.07 g，6.34 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物1小時，接著在50℃下加熱16小時。在真空中濃縮反應混合物，接著添加水(5 mL)。水層用1 M HCl酸化至中性pH值。在10%甲醇-DCM混合物(2×50 mL)中萃取水層且在真空中蒸發有機層，得到呈無色液體狀之rac
-(2R
,3S
,5R
)-3-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(1 g，75%)，其未經進一步純化即使用。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 12.89 (s, 1H), 7.29-7.25 (m,1H) 6.99 (t, J = 9 Hz,1H), 4.44 (d, J = 10.4, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.27-1.98 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.14 (t,J = 7.4Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值350.1141，實驗值351.0 (M+1)+
。
步驟
6
：
向在0℃下攪拌之rac
-(2R
,3S
,5R
)-3-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(100 mg，0.29 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液中添加DMF (5 µL，0.065 mmol)及乙二醯氯(100 µL，1.15 mmol)。在30分鐘之後，在真空中濃縮反應混合物，接著在DCM (2.3 mL)中稀釋且逐滴添加至在0℃下攪拌之4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(60 mg，0.39 mmol)、DMAP (4 mg，0.033 mmol)及Et3
N (250 µL，1.79 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中。在10分鐘之後，將反應物升溫至環境溫度且攪拌16小時。將反應混合物濃縮至矽膠上且藉由急驟層析(40 g SiO2
，0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(109 mg，72%)。ESI-MSm/z
計算值484.16214，實驗值485.8 (M+1)+
；483.1 (M-1)-
。
步驟
7
：
在環境溫度下攪拌rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(109 mg，0.20 mmol)及氨(10 mL，7 M，70.00 mmol)隔夜。在真空中濃縮反應混合物，得到rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(105 mg，含有8%的不合需要的次要異構體)，其未經進一步純化即使用。ESI-MSm/z
計算值469.16248，實驗值470.2 (M+1)+
；468.2 (M-1)-
。
步驟
8
：
在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自Daicel之Chiralpak AS-H管柱，5 μm粒度，25 cm×10 mm，藉由對掌性SFC來分離rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(105 mg，0.22 mmol)，得到具有未知的絕對組態之兩種單一異構體：
第一溶離異構體 (rt = 3.22 min) ： rel
-(2S
,3R
,5S
)-4-[[3-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(77
，22.6 mg，22%)；ESI-MSm/z
計算值469.16248，實驗值470.2 (M+1)+
；468.2 (M-1)-
第二溶離異構體 (rt = 4.63 min) ： rel
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(78
，20.7 mg，20%)；ESI-MSm/z
計算值469.16248，實驗值470.3 (M+1)+
；468.2 (M-1)-
。實例 12 rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(79
)
步驟
1
：
將2-甲基-2-(三氟甲基)-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(1550 mg，4.16 mmol)、(2-氟-6-甲氧基-苯基)酸(690 mg，4.06 mmol)及Pd(PPh3
)2
Cl2
(160 mg，0.23 mmol)於二㗁烷(35 mL)及飽和NaHCO3
水溶液(過量)中之混合物脫氣且用氮再填充(在添加催化劑之前3次，接著與催化劑一起3次)。在80℃下加熱反應混合物24小時，接著冷卻至環境溫度且在真空中濃縮。將殘餘物再溶解於EtOAc中且用水/鹽水洗滌溶液。分離各層且有機層經由矽藻土濾筒(10 g)過濾，用EtOAc溶離，接著在真空中濃縮，得到4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(1.40 g，97%)，其未經進一步純化即使用。ESI-MSm/z
計算值348.09848，實驗值349.1 (M+1)+
。
步驟
2
：
將BBr3
(6.30 mL，1 M，6.34 mmol)逐滴添加至經冰冷卻之4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(1450 mg，4.16 mmol)於DCM (5.65 mL)中之溶液中。在完成之後，用水及碳酸氫鈉溶液淬滅混合物。分離各層且用DCM萃取水層。將有機層脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮。將油溶解於DCM (6.75 mL)中且在環境溫度下攪拌，同時添加TFA (1.014 g，685 µL，8.90 mmol)。將混合物加熱至45℃保持30分鐘，接著用碳酸氫鈉溶液淬滅，用DCM萃取且將有機層脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮，得到呈棕色蠟狀固體狀之9-氟-2-甲基-2-(三氟甲基)-1,2-二氫-4H
-呋喃并[2,3-c
]𠳭烯-4-酮(1.1 g，92%)，其未經任何進一步純化即使用。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 2H), 3.86 - 3.59 (m, 2H), 1.72 (d, J = 1.0 Hz, 3H) ppm。
步驟
3
：
將9-氟-2-甲基-2-(三氟甲基)-1,2-二氫-4H
-呋喃并[2,3-c
]𠳭烯-4-酮(1100 mg，3.82 mmol)溶解於MeOH (50 mL)中且將此溶液添加至250 mL帕爾容器(Parr vessel)中之Pd(OH)2
(3 g，21.4 mmol)中。混合物在60 psi氫下，在環境溫度下振盪隔夜。過濾反應混合物且在真空中濃縮。將殘餘物再溶解於乙醇(50 mL)中且添加至Pd/C (1.1 g)中，接著在60 psi氫下，在環境溫度下振盪60小時，接著過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(12 g SiO2
，10至40% EtOAc/庚烷)純化，得到rac
-(2R
,3aS
,9bS
)-9-氟-2-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3a,9b-四氫-4H
-呋喃并[2,3-c
]𠳭烯-4-酮(190 mg，17%)。ESI-MSm/z
計算值290.0566，實驗值291.1 (M+1)+
。
步驟
4
：
向經攪拌之rac
-(2R
,3aS
,9bS
)-9-氟-2-甲基-2-(三氟甲基)-1,2,3a,9b-四氫-4H
-呋喃并[2,3-c
]𠳭烯-4-酮(190 mg，0.65 mmol)於乙醇(4 mL)中之懸浮液中添加碳酸銫(430 mg，1.32 mmol)且在50℃下加熱混合物2小時。將反應物冷卻至環境溫度且在真空中濃縮。將殘餘物再溶解於乙醇(4 mL)中且添加第三丁醇鉀(4當量)。攪拌反應物隔夜，接著用1 M HCl水溶液(5 mL)淬滅，用EtOAc (10 mL)稀釋且分離各層。用EtOAc (3×10 mL)萃取水層且將合併之有機萃取物脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之rac
-(2R
,3S
,5R
)-3-(2-氟-6-羥基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(200 mg)，其未經進一步純化即使用。
步驟
5
：
向rac
-(2R
,3S
,5R
)-3-(2-氟-6-羥基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(200 mg，0.65 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液中添加K2
CO3
(380 mg，2.75 mmol)及MeI (263 mg，1.85 mmol)。在密封反應容器中將反應物加熱至80℃保持6小時，接著冷卻至環境溫度，在DCM中稀釋且過濾。使用冷水浴在真空中小心地濃縮濾液，得到呈黃色油狀之rac
-(2R
,3S
,5R
)-3-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(200 mg)，其未經進一步純化即使用。
步驟
6
：
向經攪拌之碳酸銫(390 mg，1.19 mmol)於乙醇(4 mL)中之懸浮液中添加rac
-(2R
,3S
,5R
)-3-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(200 mg，0.59 mmol)且在50℃下加熱混合物2小時。將反應物冷卻至環境溫度且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於1 M HCl水溶液(5 mL)及EtOAc (10 mL)中且分離各層。用EtOAc (3×10 mL)萃取水層且將合併之有機萃取物脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之rac
-(2R
,3S
,5R
)-3-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(190 mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MSm/z
計算值322.08282，實驗值321.1 (M-1)-
。
步驟
7
：
向在環境溫度下攪拌之rac
-(2R
,3S
,5R
)-3-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(190 mg，0.59 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加DMF (4.6 µL，0.059 mmol)及乙二醯氯(160 µL，1.83 mmol)。在15分鐘之後，在真空中濃縮反應混合物，在DCM (3 mL)中稀釋殘餘物且經5分鐘逐滴添加至經冰冷卻之4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(90 mg，0.59 mmol)、DMAP (3.7 mg，0.030 mmol)及NEt3
(250 µL，1.79 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中。在升溫至環境溫度隔夜之後，反應混合物用DCM (50 mL)稀釋且用2 M HCl溶液(50 mL)洗滌。使有機層通過相分離器濾筒且在真空中濃縮濾液，得到rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(250 mg)，其未經進一步純化即使用。ESI-MSm/z
計算值456.13083，實驗值457.1 (M+1)+
。
步驟
8
：
將rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(250 mg，0.55 mmol)溶解於甲醇氨(10 mL，7 M，70.00 mmol)中且在環境溫度下攪拌6小時。在真空中濃縮溶液，接著純化(fraction lynx)(淺薄的氨，5個梯度，在DMSO負載溶劑中)，得到rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(79
，3.2 mg，1%，經5個步驟)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.61 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.26 (td, J = 8.4, 6.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.12 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.05 (td, J = 11.5, 8.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.10 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 12.6, 8.1 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值441.13116，實驗值442.1 (M+1)+
；440.3 (M-1)-
。實例 13 rel
-(2R
,3S
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(80
)、rel
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(81
)、rel
-(2S
,3R
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(82
)及rel
-(2S
,3R
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(83
)
步驟
1
：
在三頸燒瓶中，在-78℃下攪拌下，將TiCl4
(20 mL，1 M，20.0 mmol)及Et3
N (2.77 mL，19.9 mmol)相繼且逐滴添加至2-重氮基-3-側氧基-丁酸乙酯(2.47 mL，17.89 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中。在1小時之後，經由滴液漏斗向混合物中添加Ti(OiPr)4
(5.6 mL，19.0 mmol)及4,4,4-三氟丁-2-酮(2.33 g，18.5 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液。再過5小時之後，藉由添加飽和NH4
Cl水溶液來淬滅反應物。分離水層且萃取(DCM)且合併之有機物用鹽水洗滌，脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮。進行純化(80 g SiO2
，0至20% EtOAc/庚烷)，得到呈無色油狀物之2-重氮基-7,7,7-三氟-5-羥基-5-甲基-3-側氧基-庚酸乙酯(2.5 g，50%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.37 (m, 2H), 1.42 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm。
步驟
2
：
在100℃下加熱四乙酸銠(68 mg，0.15 mmol)於苯(60 mL)中之懸浮液10分鐘。接著，經由滴液漏斗逐滴添加2-重氮基-7,7,7-三氟-5-羥基-5-甲基-3-側氧基-庚酸乙酯(2500 mg，8.858 mmol)於苯(22 mL)中之溶液。在2小時之後，將反應物冷卻至環境溫度，經由矽藻土過濾，用DCM洗滌且在真空中濃縮。藉由急驟層析(40 g SiO2
，0至20% EtOAc/庚烷)純化，得到呈非對映異構體之1:1混合物形式之呈無色油狀之5-甲基-3-側氧基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(1.5 g，67%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.38 - 4.18 (m, 2H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 2.65 - 2.49 (m, 2H), 1.57 (dd, J = 52.9, 1.1 Hz, 3H), 1.32 (td, J = 7.1, 2.4 Hz, 3H) ppm。
步驟
3
：
將三氟甲烷磺酸三氟甲基磺醯酯(2.18 g，7.72 mmol)添加至在-78℃下攪拌之5-甲基-3-側氧基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(1.50 g，5.90 mmol)及DIPEA (2.3 g，17.8 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中。在4小時之後，添加飽和NaHCO3
水溶液，分離各層且水層用DCM萃取，脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮，得到2-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(2.1 g，92%)，其未經任何進一步純化即使用。
步驟
4
：
將2-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(850 mg，2.20 mmol)、2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(715 mg，2.647 mmol)及Pd(PPh3
)2
Cl2
(80 mg，0.11 mmol)於二㗁烷(20 mL)及飽和NaHCO3
水溶液(2 mL)中之混合物充分脫氣且在80℃下加熱。在4小時之後，將反應混合物冷卻至環境溫度且經由矽藻土濾筒過濾，用EtOAc洗滌，接著在真空中濃縮。藉由急驟層析(40 g SiO2
，0至20% EtOAc/庚烷)純化殘餘物，得到呈透明油狀之4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(290 mg，35%)。ESI-MSm/z
計算值380.1047，實驗值381.2 (M+1)+
。
步驟
5
：
向4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(290 mg，0.7625 mmol)及Pd/C (10重量%負載，1000 mg，0.94 mmol)之混合物中添加EtOH (10 mL)。將混合物脫氣且在氫氣球下攪拌隔夜。再添加Pd/C (10重量%負載，1000 mg，0.94 mmol)，將混合物脫氣且在氫氣球下再攪拌20小時。使混合物通過用DCM沖洗之矽藻土濾筒，且在真空中濃縮濾液且藉由管柱層析(12g SiO2
，0至40% EtOAc/己烷)純化，得到rac
-(2S
,3S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(200 mg，69%)。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 6.95 - 6.81 (m, 2H), 4.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 4.09 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.84 - 3.63 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.51 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.47 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值382.12036，實驗值383.3 (M+1)+
。
步驟
6
：
在環境溫度下攪拌rac
-(2S
,3S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(75 mg，0.20 mmol)及第三丁醇鉀(65 mg，0.58 mmol)於第三丁醇(2.2 mL)中之溶液6小時，接著用飽和NH4
Cl水溶液淬滅且用EtOAc稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水層。接著，用1 M HCl酸化水層且再用EtOAc萃取。將合併之有機層脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到rac
-(2R
,3S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-甲酸(68 mg，98%)，其未經進一步純化即使用。ESI-MSm/z
計算值354.08905，實驗值355.0 (M+1)+
；352.9 (M-1)-
。
步驟
7
：
向rac
-(2R
,3S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-甲酸(60 mg，0.17 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DMF (3 µL，0.04 mmol)及乙二醯氯(50 µL，0.57 mmol)。在環境溫度下15分鐘之後，在真空中濃縮反應物。在DCM (2 mL)中稀釋殘餘物且逐滴添加至在0℃下攪拌之4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(40 mg，0.26 mmol)、DMAP (2 mg，0.016 mmol)及Et3
N (150 µL，1.08 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中。在此溫度下10分鐘之後，將反應物升溫至環境溫度且再攪拌40分鐘，接著在DCM (50 mL)中稀釋且用2 M HCl溶液(50 mL)洗滌。使有機層通過相分離器濾筒且在真空中濃縮，得到rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(70 mg，85%)，其未經進一步純化即使用。ESI-MSm/z
計算值488.13705，實驗值489.3 (M+1)+
；487.3 (M-1)-
。
步驟
8
：
在環境溫度下，在甲醇氨(2 mL，7 M，14.00 mmol)中攪拌rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(70 mg，0.14 mmol)隔夜。再添加甲醇氨(2 mL，7 M，14.00 mmol)且將反應物靜置6小時，接著在真空中濃縮，得到rac
-(2R
,3S
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺及rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺之混合物(60 mg，88%)，其未經進一步純化即使用。ESI-MSm/z
計算值473.1374，實驗值474.3 (M+1)+
；472.3 (M-1)-
。
步驟
9
：
在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自Regis Technologies之(R,R)-Whelk-O1管柱，5 µm粒度，25 cm×21.2 mm，藉由對掌性SFC來分離在步驟8中獲得之rac
-(2R
,3S
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺及rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺之混合物(60 mg，0.1267 mmol)，得到：
第一溶離異構體 (rt = 0.91 min) ： rel
-(2R
,3S
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(80
)及rel
-(2S
,3R
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(82
)之混合物，其需要進一步分離。
第二溶離異構體 (rt = 1.29 min) ： rel
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(81
，9.9 mg，16.5%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.58 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.1, 5.5, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (td, J = 9.1, 7.2 Hz, 1H), 5.60 - 5.55 (m, 1H), 4.51 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.80 (q, J = 9.8 Hz, 1H), 2.48 (dddd, J = 26.3, 15.2, 11.0, 4.2 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值473.1374，實驗值474.4 (M+1)+
；472.4 (M-1)-
。
第三溶離異構體 (rt = 1.45 min) ： rel
-(2S
,3R
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(83
，4.8 mg，8%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.59 (s, 1H), 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.53 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.66 (q, J = 10.5 Hz, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 3H), 2.01 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值473.1374，實驗值474.4 (M+1)+
；472.4 (M-1)-
。
使用來自Phenomenex, Inc.之Lux Cellulose-2管柱，5 µm粒度，25 cm×10 mm，藉由對掌性SFC來進一步分離第一溶離峰，得到具有未知的絕對組態之兩種單一異構體：
第一溶離異構體 (rt = 4.05 min) ： rel
-(2R
,3S
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(80
，3.6 mg，6%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.76 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.5, 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.0, 5.5, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 9.1, 7.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.68 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.81 (td, J = 11.0, 8.2 Hz, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.62 (s, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值473.1374，實驗值474.3 (M+1)+
；472.4 (M-1)-
。
第二溶離異構體 (rt = 4.39 min) ： rel
-(2S
,3R
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(82
，7 mg，11.7%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.72 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 5.6, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.02 (ddd, J = 8.1, 5.5, 2.1 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 9.1, 7.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.66 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 2.63 (dddd, J = 26.4, 15.2, 11.0, 4.2 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值473.1374，實驗值474.4 (M+1)+
；472.4 (M-1)-
。
除了在步驟1中使用3,3-二氟-丁-2-酮代替4,4,4-三氟丁-2-酮作為起始物質以外，使用與實例13中所描述類似之方法製備以下化合物。在步驟6中，使用乙醇而非第三丁醇作為溶劑：
實例 14 rel
-(2S
,3R
,4R
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(88
)及rel
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(89
)
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 84 | rel -(2R ,3S ,5S )-4-[[5-(1,1-二氟乙基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Whelk01管柱上之SFC之第一溶離峰，rt = 1.18 min；Lux Cellulose-2管柱上之SFC之第一溶離異構體，rt = 2.35 min) | ESI-MSm/z 計算值455.14682，實驗值456.6 (M+1)+ ；454.7 (M-1)- ；滯留時間：3.01分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.40 (dd, J = 5.4, 2.4 Hz, 1H), 8.21 - 8.05 (m, 1H), 7.92 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 5.9, 2.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.73 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 10.6, 2.8 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 2.3 Hz, 3H), 3.85 (dd, J = 8.9, 5.7 Hz, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 2.16 (dt, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 1.70 (td, J = 19.0, 2.9 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 2.9 Hz, 3H) ppm。 |
| 85 | rel -(2S ,3R ,5S )-4-[[5-(1,1-二氟乙基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Whelk01管柱上之SFC之第一溶離峰，rt = 1.18 min；Lux Cellulose-2管柱上之SFC之第二溶離異構體，rt = 3.69 min) | ESI-MSm/z 計算值455.14682，實驗值456.6 (M+1)+ ；454.7 (M-1)- ；滯留時間：2.89分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.30 (dd, J = 5.6, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 6.75 - 6.63 (m, 1H), 6.60 (tdd, J = 9.2, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.80 - 4.74 (m, 1H), 4.36 (dddd, J = 12.4, 9.5, 7.1, 2.0 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 2.6 Hz, 3H), 2.62 - 2.47 (m, 1H), 1.95 (ddd, J = 12.5, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 1.77 (td, J = 19.4, 2.1 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 1.9 Hz, 3H) ppm。 |
| 86 | rel -(2R ,3S ,5R )-4-[[5-(1,1-二氟乙基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Whelk01管柱上之SFC之第二溶離異構體，rt = 1.39 min) | ESI-MSm/z 計算值455.14682，實驗值456.6 (M+1)+ ；454.7 (M-1)- ；滯留時間：2.89分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4 ) δ 8.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 6.64 (ddd, J = 8.0, 5.6, 1.9 Hz, 1H), 6.55 (td, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.9, 1.2 Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 3.97 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.50 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 12.5, 7.1 Hz, 1H), 1.72 (t, J = 19.5 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H) ppm。 |
| 87 | rel -(2S ,3R ,5R )-4-[[5-(1,1-二氟乙基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Whelk01管柱上之SFC之第三溶離異構體，rt = 1.81 min) | ESI-MSm/z 計算值455.14682，實驗值456.2 (M+1)+ ；454.1 (M-1)- ；滯留時間：2.98分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05 (dq, J = 4.4, 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.93 (ddd, J = 8.1, 5.5, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (td, J = 9.2, 7.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.67 (m, 4H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.49 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.64 (d, J = 19.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 3H) ppm。 |
步驟
1
：
將MeOH (620 mL)添加至含有rac
-(1S
,2R
)-6,7-二氟-1,2-二甲基-2-(三氟甲基)-1,2-二氫-4H
-呋喃并[2,3-c
]𠳭烯-4-酮(32.3 g，100.9 mmol)及Pd(OH)2
(24 g，34.18 mmol)之帕爾振盪器燒瓶振盪器中。將混合物脫氣且再加壓至55 psi H2
，且保持振盪2天。過濾混合物，用DCM洗滌催化劑，接著用EtOAc及甲醇催化劑且在真空中濃縮濾液，得到rac
-(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(34 g，95%)。1
H NMR (500 MHz, 甲醇-d4
) δ 7.05 (ddt, J = 9.1, 7.5, 2.0 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J = 10.1, 9.0, 7.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.93 (h, J = 7.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.89 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值354.08905，實驗值353.6 (M-1)-
。
步驟
2
：
向rac
-(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(260 mg，0.73 mmol)及K2
CO3
(305 mg，2.21 mmol)於DMF (3.7 mL)中之溶液中添加2-溴丙烷(210 µL，2.24 mmol)。在60℃下加熱反應物2小時，接著再添加2-溴丙烷(210 µL，2.24 mmol)。在60℃下再攪拌2小時之後，將反應物冷卻至環境溫度且用NH4
Cl溶液稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到呈油狀之rac
-(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(271 mg)，其未經進一步純化即使用。
步驟
3
：
向在環境溫度下攪拌之rac
-(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(270 mg，0.68 mmol)於第三丁醇(5 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(155 mg，1.38 mmol)。攪拌反應物2小時，接著在EtOAc中稀釋且藉由添加1 M HCl來淬滅。分離各層且用EtOAc萃取水層。將合併之有機層脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色殘餘物狀之rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(246 mg，94%)。ESI-MSm/z
計算值382.12036，實驗值381.6 (M-1)-
。
步驟
4
：
向在0℃下攪拌之rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(246 mg，0.64 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加DMF (5 µL，0.065 mmol)及乙二醯氯(170 µL，1.95 mmol)。在30分鐘之後，在真空中濃縮反應物且在DCM (4 mL)中稀釋殘餘物。此溶液逐滴添加至在0℃下攪拌之4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(145 mg，0.95 mmol)及Et3
N (450 µL，3.229 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中。添加DMAP (7 mg，0.057 mmol)且在此溫度下攪拌反應物10分鐘，接著升溫至環境溫度且攪拌隔夜。反應混合物用DCM稀釋且用1 M HCl溶液洗滌。將有機層脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中直接濃縮至矽膠上。藉由急驟層析(24 g SiO2
，0至100% EtOAc/石油)純化，得到rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(133 mg，40%)。ESI-MSm/z
計算值516.16833，實驗值517.7 (M+1)+
；515.8 (M-1)-
。
步驟
5
：
在環境溫度下，在甲醇氨(8 mL，7 M，56.00 mmol)中攪拌rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(133 mg，0.26 mmol)隔夜。在真空中濃縮反應混合物，得到rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(130 mg，100%)。ESI-MSm/z
計算值501.1687，實驗值502.6 (M+1)+
。
步驟
6
：
在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自Regis Technologies之(R,R)-Whelk-O1管柱，5 µm粒度，25 cm×21.2 mm，藉由對掌性SFC來分離rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-(4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(130 mg，0.26 mmol)，得到：
第一溶離異構體 (rt = 0.84 min) ： rel
-(2S
,3R
,4R
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(88
，38 mg，29%)。ESI-MSm/z
計算值501.1687，實驗值502.2 (M+1)+
；500.2 (M-1)-
。
第二溶離異構體 (rt = 1.29 min) ： rel
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-異丙氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(89
，34.2 mg，26%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.74 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 5.09 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 2.74 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.71 (d, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值501.1687，實驗值502.2 (M+1)+
；500.2 (M-1)-
。實例 15 rel
-(2S
,3R
,4R
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(90
)及rel
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(91
)
步驟
1
：
向經脫氣之rac
-(4R
,5R
)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(2 g，4.85 mmol)於甲苯(25 mL)中之溶液中添加K3
PO4
(8.5 mL，2 M，17.00 mmol)及(3,4-二氟苯基)酸(860 mg，5.45 mmol)。將混合物再脫氣10分鐘，接著添加肆(三苯基膦)鈀(0)(285 mg，0.25 mmol)。在100℃下攪拌反應物2小時，接著在真空中移除溶劑且用水稀釋殘餘物。用EtOAc (3×100 mL)萃取水層且將合併之有機層脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2
，2至5% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀物之rac
-(4S
,5R
)-3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(1.7 g，98%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.55 - 7.38 (m, 2H), 7.21 (ddt, J = 8.4, 4.1, 1.6 Hz, 1H), 4.20 - 3.98 (m, 2H), 3.78 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 5.64 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值350.0941，實驗值351.0 (M+1)+
。
步驟
2
：
將Pd/C (10重量%負載，456 mg，0.43 mmol)添加至rac
-(4S
,5R
)-3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(1.00 g，2.86 mmol)於EtOH (50 mL)中之溶液中且將混合物真空脫氣。燒瓶用氫再填充且將氫氣球鼓泡通過溶液歷時5分鐘。在環境溫度下，在氫氣球下攪拌反應物3小時，接著將氣球更新且重複鼓泡。接著，在氫氣球下攪拌反應物3天。反應混合物經由矽藻土過濾且將濾液在真空中脫水，得到呈無色油狀之rac
-(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(1000 mg，99%)，其在靜置時結晶。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.97 (dt, J = 10.0, 8.2 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 4.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.96 (ttt, J = 10.8, 7.1, 3.8 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 2.71 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 3H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.79 (dq, J = 7.6, 1.9 Hz, 3H) ppm。
步驟
3
：
在環境溫度下攪拌rac
-(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(1.26 g，3.58 mmol)及KOt
-Bu (801 mg，7.14 mmol)於第三丁醇(34 mL)中之溶液16小時。反應物用EtOAc稀釋且用1 M HCl酸化至pH 2。用EtOAc進一步萃取水層。將合併之有機層脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到呈淡黃色油狀之rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(1.22 g，76%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.17 (dt, J = 10.0, 8.3 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 11.3, 7.4, 2.3 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 8.5, 3.9, 1.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 2.64 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.85 (dq, J = 7.4, 2.3 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值324.0785，實驗值323.1 (M-1)-
。
步驟
4
：
將乙二醯氯(28 µL，0.32 mmol)添加至在0℃下攪拌之rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(50 mg，0.13 mmol)於DCM (1 mL)及DMF (5 µL，0.065 mmol)中之溶液中且將混合物經30分鐘升溫至環境溫度，接著在真空中濃縮。殘餘物使用甲苯共沸且將殘餘物溶解於DCM (1 mL)中。向此新的溶液中添加DIPEA (46 µL，0.26 mmol)及4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(20.4 mg，0.13 mmol)且在環境溫度下攪拌反應物1小時。藉由添加MeOH來淬滅反應物且在真空中蒸發混合物。藉由逆相製備型HPLC (鹼性溶離劑)純化，得到rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(45 mg，75%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 10.0, 8.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 5.00 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 2.67 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.88 (dt, J = 7.3, 2.4 Hz, 3H) ppm;19
F NMR (471 MHz, 氯仿-d) δ -74.42, -136.68 (d, J = 21.4 Hz), -138.88 (d, J = 21.4 Hz) ppm。ESI-MSm/z
計算值458.1265，實驗值459.2 (M+1)+
。
步驟
5
：
將rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(45 mg，0.098 mmol)溶解於甲醇氨(3 mL，7 M，21.00 mmol)及MeOH (2.5 mL)中且在環境溫度下攪拌2.5小時。在50℃下加熱反應物1小時40分鐘，接著再添加甲醇氨(3 mL，7 M，21.00 mmol)。再過20分鐘之後，在真空中濃縮反應物。藉由製備型逆相HPLC (鹼性溶離劑)純化，得到rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(15 mg)。ESI-MSm/z
計算值443.12683，實驗值444.2 (M+1)+
；442.2 (M-1)-
。
步驟
6
：
使用來自Regis Technologies之(R,R)-Whelk-O1管柱，5 µm粒度，25 cm×21.2 mm，藉由對掌性SFC來分離rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺，得到具有未知的絕對組態之兩種單一異構體：
第一溶離異構體 (rt = 0.64 min) ： rel
-(2S
,3R
,4R
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(90
，2 mg，5%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.63 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.55 (m, 1H), 7.48 (ddd, J = 12.3, 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 10.8, 8.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.7, 7.6 Hz, 1H), 2.76 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 0.83 - 0.64 (m, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值443.12683，實驗值444.2 (M+1)+
；442.2 (M-1)-
。
第二溶離異構體 (rt = 1.29 min) ： rel
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(91
，3 mg，7%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 12.1, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 10.7, 8.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.5, 3.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 2.76 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 0.75 (dd, J = 7.4, 2.4 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值443.12683，實驗值444.2 (M+1)+
；442.2 (M-1)-
。實例 16 rel
-(2S
,3R
,4R
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(92
)及rel
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(93
)
步驟
1
：
向在0℃下攪拌之經攪拌之2-重氮基-3-側氧基-己酸乙酯(5 g，24.47 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TEA (6.5340 g，9 mL，64.57 mmol)。極緩慢地添加[第三丁基(二甲基)矽烷基]三氟甲烷磺酸酯(8.6250 g，7.5 mL，32.63 mmol)且在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。反應混合物用飽和NaHCO3
水溶液(50 mL)洗滌且將有機層脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮，得到(Z)-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-重氮基-己-3-烯酸乙酯(7 g，96%)，其未經進一步純化即使用。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 5.16 (t, J = 7.3Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.04-2.11 (m, 3H), 1.21 (t,J = 8 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.12 (s, 6H) ppm。
步驟
2
：
向在-78℃下攪拌之經攪拌之1,1,1-三氟丙-2-酮(70 g，624.72 mmol)於DCM (448 mL)中之溶液中極緩慢地添加TiCl4
(617 mL，1 M，617.00 mmol)。添加(Z)-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-重氮基-己-3-烯酸乙酯(150 g，452.33 mmol)於DCM (152 mL，預先經MgSO4
脫水)中之溶液且在此溫度下攪拌反應物1小時。用水(260 mL)淬滅反應混合物，分離各層且有機層再用水(200 mL)洗滌，脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮，得到呈淺紅色液體狀之rac
-(4R
,5R
)-2-重氮基-4-乙基-6,6,6-三氟-5-羥基-5-甲基-3-側氧基-己酸乙酯(66 g，48%)，其未經進一步純化即使用。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 6.17 (s,1H), 4.21-4.27(m,2H), 4.1(d,J = 9.2Hz,1H),1.77-1.82 (m,1H) 1.64-1.68 (m,1H), 1.29 (s, 3H), 1.24 (t,J = 7Hz,3H), 0.83 (t,J = 7.4Hz,3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值296.0984，實驗值297.1 (M+1)+
。
步驟
3
：
經1小時向在100℃下攪拌之經攪拌之乙酸銠(II)(985 mg，2.23 mmol)於甲苯(340 mL)中之溶液中緩慢地添加rac
-(4R
,5R
)-2-重氮基-4-乙基-6,6,6-三氟-5-羥基-5-甲基-3-側氧基-己酸乙酯(66 g，219.23 mmol)於甲苯(1320 mL)中之溶液。在起始物質完全耗盡後，將反應混合物經由矽藻土過濾且在真空中濃縮，得到呈淺黃色液體狀之rac
-(4R
,5R
)-4-乙基-5-甲基-3-側氧基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(53 g，86%)，其未經進一步純化即使用。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 4.79 (s, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 2.95 (t, J = 4Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.49 - 1.41(m, 2H), 1.20 - 1.14(m, 3H), 1.06 (t, J = 3.7Hz, 3H) ppm。
步驟
4
：
向在0℃下攪拌之經攪拌之rac
-(4R
,5R
)-4-乙基-5-甲基-3-側氧基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(53 g，187.71 mmol)於DCM (340 mL)中之溶液中添加DIPEA (28.196 g，38 mL，218.16 mmol)，接著經20分鐘逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(63.840 g，38 mL，226.27 mmol)於DCM (190 mL)中之溶液。在添加之後，藉由添加冷水來淬滅反應物且在己烷中稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層且在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2
，0至1% EtOAc/己烷)純化，得到rac
-(4R
,5R
)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(50 g，65%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.92 - 1.75 (m, J = 7.1 Hz, 2H),1.64 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm。
步驟
5
：
向經攪拌之(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)酸(28 g，148.99 mmol)及rac
-(4R
,5R
)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(50 g，122.41 mmol)於甲苯(1000 mL)中之溶液中添加K3
PO4
(188 mL，2 M，376.00 mmol)。混合物用N2
氣體脫氣20分鐘，接著添加Pd(PPh3
)4
(7.2 g，6.23 mmol)且將反應物加熱至100℃保持1小時。反應混合物經由矽藻土過濾，用水(500 mL)稀釋濾液且用EtOAc (2×750 mL)萃取水層。將合併之有機層脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2
，0至2% EtOAc/己烷)純化，得到呈淺黃色液體狀之rac
-(4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(30.82 g，62%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.91 - 6.76 (m, 2H), 4.12 (qq, J = 6.8, 3.6 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.32 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.63-1.68 (m, 1H), 1.46 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值394.1204，實驗值395.2 (M+1)+
。
步驟
6
：
經35分鐘向在0℃下攪拌之rac
-(4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(30.8 g，78.11 mmol)於DCM (275 mL)中之溶液中添加BBr3
(100 mL，1 M，100.0 mmol)。在此溫度下攪拌反應混合物1小時，接著在此溫度下藉由緩慢添加水(110 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(110 mL)之混合物來淬滅。分離各層且用DCM (2×100 mL)萃取水層，且合併之有機萃取物用水(100 mL)洗滌，脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到呈橙棕色、粉末狀固體狀之rac
-(4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(29.1 g，98%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 6.85 (ddd, J = 8.8, 5.7, 2.2 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 9.6, 8.8, 7.3 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 2H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值380.1047，實驗值381.2 (M+1)+
；379.0 (M-1)-
。
步驟
7
：
將TFA (11.8 mL，153.2 mmol)添加至在環境溫度下攪拌之rac
-(4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(29.1 g，76.52 mmol)溶解於DCM (200 mL)中之溶液中。在50℃下加熱混合物1小時45分鐘，接著冷卻至環境溫度且用飽和碳酸氫鈉水溶液(800 mL)淬滅。分離各層，用DCM (3×200 mL)萃取水層且將合併之有機萃取物脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮。將殘餘物再溶解於DCM (50 mL)中且將頂部之庚烷(100 mL)分層。將混合物在環境溫度下靜置隔夜且藉由過濾來分離所得固體，用最少量的庚烷洗滌。在真空中濃縮濾液，再溶解於DCM中且進行頂部之庚烷分層。將混合物在環境溫度下靜置隔夜且藉由過濾來分離所得第二批固體，用最少量的庚烷洗滌。合併各批料，得到呈蓬鬆的白色固體狀之rac
-(1S
,2R
)-1-乙基-6,7-二氟-2-甲基-2-(三氟甲基)-1H-呋喃并[2,3-c]𠳭烯-4-酮(21.0 g，82%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.22 - 7.07 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 7.3, 4.5 Hz, 1H), 2.16 - 1.92 (m, 2H), 1.66 (q, J = 1.1 Hz, 3H), 1.06 - 0.96 (m, 3H) ppm;19
F NMR (471 MHz, 氯仿-d) δ -74.15, -133.57 (d, J = 20.1 Hz), -153.89 (d, J = 20.1 Hz) ppm。ESI-MSm/z
計算值334.06284，實驗值335.1 (M+1)+
；333.1 (M-1)-
。
步驟
8
：
將Pd(OH)2
(27 g，10 % w/w，19.23 mmol)添加至含有rac
-(1S
,2R
)-1-乙基-6,7-二氟-2-甲基-2-(三氟甲基)-1H-呋喃并[2,3-c]𠳭烯-4-酮(21 g，62.83 mmol)於MeOH (460 mL)中之溶液的帕爾容器中，首先在45℃下音波處理15分鐘以使材料成為溶液。將燒瓶抽成真空且用H2
再填充三次，接著在55 psi氫下振盪24小時。藉由在氮氣層下經由矽藻土過濾來移除催化劑，用EtOH洗滌。在真空中濃縮濾液，得到呈蓬鬆的白色固體狀之rac
-(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(16.2 g，70%)，其呈非對映異構體之混合物形式，亦含有5%的酸副產物。ESI-MSm/z
計算值368.1047，實驗值368.9 (M+1)+
；367.2 (M-1)-
。
步驟
9
：
將rac
-(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(1000 mg，2.616 mmol)溶解於乙醇(35 mL)中且添加KOt
-Bu (1.21 g，10.78 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜，接著在真空中濃縮且將殘餘物分配於EtOAc與1 M HCl之間。分離各層且使有機層通過相分離器濾筒且在真空中濃縮，得到rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(900 mg，97%)。ESI-MSm/z
計算值354.08905，實驗值356.3 (M+1)+
。
步驟
10
：
向rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(1 g，2.823 mmol)於乙腈(6 mL)中之溶液中添加K2
CO3
(1.65 g，11.94 mmol)及MeI (1.6 g，11.27 mmol)。在密封小瓶中，在80℃下加熱混合物6小時，接著用DCM稀釋，過濾且在真空中小心地濃縮濾液(冷水浴)。藉由急驟層析(24g SiO2
，10至55% EtOAc/庚烷)純化，得到rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(300 mg，28%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.17 - 7.08 (m, 2H), 5.13 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.75 (ddd, J = 10.5, 8.6, 4.2 Hz, 1H), 1.54 - 1.48 (m, 3H), 1.52 - 1.36 (m, 1H), 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm。
步驟
11
：
向rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(300 mg，0.78 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加KOt
-Bu (363 mg，3.24 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物隔夜，接著在真空中濃縮。將殘餘物分配於EtOAc與1 M HCl之間且分離各層。使有機層通過相分離器濾筒且在真空中蒸發濾液，得到rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(300 mg)，其未經任何進一步純化即使用。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.26-7.10 (m, 2H), 4.79 ( d , J = 9.0 Hz, 1H), 4.17 ( t, J = 9. 2 Hz, 1H), 3.92 ( d, J = 1. 9 Hz, 3H), 1.58-1.48 (m, 3H), 1.45-1.31 (m, 1H), 1.30-1.02 (m, 2H), 0.50 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm。
步驟
12
：
向rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(300 mg，0.81 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加DMF (6.4 µL，0.083 mmol)及乙二醯氯(216 µL，2.48 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物15分鐘，接著在真空中濃縮。在DCM (3 mL)中稀釋殘餘物且逐滴添加至在環境溫度下攪拌之4-胺基苯甲酸甲酯(185 mg，1.22 mmol)、DMAP (5 mg，0.041 mmol)及NEt3
(350 µL，2.51 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中。攪拌混合物16小時，接著在DCM (50 mL)中稀釋且用2 M HCl (50 mL)洗滌。使有機層通過相分離器濾筒且在真空中濃縮，得到rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(300 mg，73%)，其未經進一步純化即使用。ESI-MSm/z
計算值502.1527，實驗值503.2 (M+1)+
。
步驟
13
：
將rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(300 mg，0.5971 mmol)溶解於甲醇氨(500 mL，2 M，1.00 mol)中。在環境溫度下攪拌反應物16小時，接著在真空中濃縮。藉由急驟層析(24 g SiO2
，0至100% EtOAc/庚烷，裝載於DCM中)純化，得到呈白色固體狀之rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(116
，107.1 mg，35%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.65 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 4.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.63 - 2.60 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.47 - 1.41 (m, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 1H), 0.54 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm;19
F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -72.26, -138.00 (d, J = 21.2 Hz), -154.96 (d, J = 21.2 Hz) ppm。ESI-MSm/z
計算值487.15305，實驗值488.4 (M+1)+
。
步驟
14
：
使用來自Regis Technologies之(R,R)-Whelk-O1管柱，5 µm粒度，25 cm×21.2 mm，藉由對掌性SFC來分離rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(245 mg，0.480 mmol)，得到具有未知的絕對組態之兩種單一異構體：
第一溶離異構體 (rt = 0.96 min) ： rel
-(2S
,3R
,4R
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(92
，78.6 mg，67%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.65 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 5.5, 0.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.61 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 4.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.28 - 1.19 (m, 1H), 0.54 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm;19
F NMR (471 MHz, DMSO-d6
) δ -72.26, -138.00 (d, J = 21.3 Hz), -154.96 (d, J = 21.4 Hz) ppm。ESI-MSm/z
計算值487.15305，實驗值488.5 (M+1)+
。
第二溶離異構體 (rt = 2.07 min) ： rel
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(93
，87.5 mg，74%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.65 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 4.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.28 - 1.19 (m, 1H), 0.54 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm;19
F NMR (471 MHz, DMSO-d6
) δ -72.26 , -138.00 (d, J = 21.2 Hz), -154.96 (d, J = 21.4 Hz) ppm。ESI-MSm/z
計算值487.15305，實驗值488.8 (M+1)+
。
除了在步驟1中使用4-環丙基-2-重氮基-3-側氧基-丁酸乙酯代替2-重氮基-3-側氧基-己酸乙酯作為起始物質以外，使用與實例16中所描述類似之方法製備以下化合物。在步驟8中，使用1 atm而非55 psi之壓力之氫。用於皂化步驟11之條件與實例3步驟10中使用之條件類似。在步驟14中，使用來自Phenomenex, Inc.之Lux Cellulose-2管柱，5 µm粒度，25 cm×10 mm，藉由對掌性SFC來進行純化，得到具有未知的絕對組態之兩種單一異構體：
實例 17 rel
-(2R,
3S,
4R,
5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(96
)、rel
-(2S,
3R,
4S,
5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(97
)、rel
-(2S,
3R,
4R,
5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(98
)及rel
-(2R,
3S,
4S,
5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(99
)
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 94 | rel -(2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[4-環丙基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Lux Cellulose-2管柱上之SFC之第一溶離峰，rt = 2.32 min) | ESI-MSm/z 計算值499.15305，實驗值500.1 (M+1)+ ；498.2 (M-1)- ；滯留時間：3.32分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.69 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 5.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 10.3, 8.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.88 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 0.63 (s, 1H), 0.45 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 0.20 (q, J = 4.7 Hz, 1H), -0.04 - -0.17 (m, 1H), -0.48 (dd, J = 9.6, 5.0 Hz, 1H) ppm。 |
| 95 | rel -(2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[4-環丙基-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Lux Cellulose-2管柱上之SFC之第二溶離峰，rt = 3.59 min) | ESI-MSm/z 計算值499.15305，實驗值500.6 (M+1)+ ；498.7 (M-1)- ；滯留時間：3.32分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.77 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.1, 5.8, 1.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 5.23 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.4, 8.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.96 (dd, J = 11.7, 8.3 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 0.71 (s, 1H), 0.51 (td, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 0.28 (dt, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 0.06 - -0.06 (m, 1H), -0.40 (dd, J = 9.7, 4.9 Hz, 1H) ppm。 |
步驟
1
：
向在0℃下攪拌之2-重氮基-3-側氧基-戊酸乙酯(30 g，172.77 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液中添加Et3
N (45.999 g，64 mL，450.03 mmol)。緩慢添加TBSOTf (55.223 g，49 mL，204.73 mmol)且在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。用30% NaHCO3
水溶液(200 mL)稀釋反應混合物，分離各層且有機層用水(500 mL)洗滌，脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮，得到rac
-(Z)-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-重氮基-戊-3-烯酸乙酯(48 g，98%)，其未經進一步純化即使用。
步驟
2
：
向在-78℃下攪拌之1,1-二氟丙-2-酮(14 g，148.84 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中逐滴添加TiCl4
(28.545 g，16.5 mL，150.49 mmol)及(Z)-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-重氮基-戊-3-烯酸乙酯(20 g，73.964 mmol)。在此溫度下攪拌反應物30分鐘，接著在水中稀釋。分離各層且用DCM (2×100 mL)萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌且在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2
)純化，得到呈液體狀之rac
-(4R
,5R
)-2-重氮基-6,6-二氟-5-羥基-4,5-二甲基-3-側氧基-己酸乙酯(8.5 g，43%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 5.74 (t, J = 56.12 Hz, 1H), 4.31(q, J = 14.24 Hz, 2H), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.67 (s, 1H), 1.34 (d, J = 7.16 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.26-1.23 (m, 3H) ppm。
步驟
3
：
在100℃下攪拌乙酸銠(II)(3 mg，0.0068 mmol)於甲苯中之溶液30分鐘，接著添加rac
-(4R
,5R
)-2-重氮基-6,6-二氟-5-羥基-4,5-二甲基-3-側氧基-己酸乙酯(120 mg，0.45 mmol)於甲苯中之溶液。在此溫度下攪拌混合物45分鐘，接著冷卻至環境溫度且過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈淺棕色液體狀之rac
-(4R
,5R
)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-3-側氧基-四氫呋喃-2-甲酸乙酯(90 mg，84%)，其未經進一步純化即使用。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 5.66 (t, J = 54.62 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.30-4.22 (m, 2H), 2.54-2.46 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.38-1.28 (m, 6H) ppm。
步驟
4
：
在-78℃下，將三氟甲磺酸酐(1.85 mL，11.00 mmol)逐滴添加至rac
-(4R
,5R
)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-3-側氧基-四氫呋喃-2-甲酸乙酯(2000 mg，8.47 mmol)及NEt3
(3.55 mL，25.47 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中同時進行攪拌。在2小時之後，添加飽和NaHCO3
水溶液，分離各層且用DCM萃取水層。使合併之有機層通過相分離器濾筒且在真空中濃縮，得到含有一些NEt3
之rac
-(4R
,5R
)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(3.8 g)，其未經任何進一步純化即按原樣用於下一步驟中。ESI-MSm/z
計算值368.0353，實驗值369.2 (M+1)+
。
步驟
5
：
將rac
-(4R
,5R
)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(3250 mg，8.83 mmol)、(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)酸(2.0 g，10.64 mmol)及飽和NaHCO3
水溶液(過量)於二㗁烷(80 mL)中之混合物脫氣且用氮再填充。添加Pd(PPh3
)2
Cl2
(321 mg，0.46 mmol)且將混合物進一步脫氣。在80℃下加熱反應物4小時，接著冷卻至環境溫度且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中，用水及鹽水洗滌且有機層經由矽藻土(10 g)過濾，用EtOAc洗滌且在真空中濃縮。藉由急驟層析(40 g SiO2
，20至40% EtOAc/庚烷，裝載於DCM中)純化，得到呈透明油狀之rac
-(4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(1.6 g，50%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.23 - 7.10 (m, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 1H), 6.51 - 6.13 (m, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 3H), 3.36 (m, 1H), 1.47 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.31 - 1.14 (m, 3H), 1.08 - 0.82 (m, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值362.11414，實驗值363.3 (M+1)+
。
步驟
6
：
向含有rac
-(4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(300 mg，0.83 mmol)及Pd/C (900 mg，0.85 mmol)之燒瓶中添加EtOH (20 mL)。將混合物脫氣且接著在氫氣球下攪拌3天。反應混合物經由矽藻土過濾，用EtOH洗滌且在真空中濃縮濾液。向殘餘物中添加Pd(OH)2
/C (20% wt，1當量)及EtOH (20 mL)且將混合物脫氣且在氫氣球下攪拌隔夜。混合物經由矽藻土過濾且在真空中濃縮濾液，得到3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-甲酸乙酯之異構體之混合物(300 mg，99%)。ESI-MSm/z
計算值364.12976，實驗值365.1 (M+1)+
。
步驟
7
：
向3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-甲酸乙酯之異構體之混合物(300 mg，0.82 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加KOt
-Bu (380 mg，3.39 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物隔夜，接著在真空中濃縮。將殘餘物分配於EtOAc與1 M HCl之間，分離各層且使有機層通過相分離器濾筒。在真空中濃縮濾液，得到呈無色油狀之3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-甲酸之異構體之混合物(220 mg，79%)。ESI-MSm/z
計算值336.09848，實驗值335.1 (M-1)-
。
步驟
8
及
9
：
向3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-甲酸之異構體之混合物(220 mg，0.65 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加DMF (5 µL，0.065 mmol)及乙二醯氯(180 µL，2.06 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物2小時，接著在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM (3 mL)中且經5分鐘逐滴添加至在環境溫度下攪拌之4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(150 mg，0.99 mmol)、DMAP (4 mg，0.033 mmol)及NEt3
(280 µL，2.01 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中。將混合物攪拌隔夜，接著在真空中蒸發。將殘餘物溶解於甲醇氨(7 M，5 mL)中且在環境溫度下攪拌溶液隔夜，接著在真空中蒸發。藉由逆相製備型HPLC (鹼性溶離劑)純化，得到rac -
4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺之1:1比率之兩種非對映異構體(總共100 mg，34%)。ESI-MSm/z
計算值455.14682，實驗值456.1 (M+1)+
；454.1 (M-1)-
。
步驟
10
：
使用來自Regis Technologies之(R,R)-Whelk-O1管柱，5 µm粒度，25 cm×21.2 mm，藉由對掌性SFC來各自進一步純化rac -
4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺之兩種經分離之非對映異構體(100 mg，0.2196 mmol)，得到具有未知的絕對組態之單一異構體：
非對映異構體 1 之第一溶離異構體 (rt = 4.45 min) ： rel
-(2R,
3S,
4R,
5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(96
，16.9 mg)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.86 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.79 - 6.67 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.80 (t, 1H), 4.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 4.04 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.55 (dq, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 1.65 (t, J = 1.6 Hz, 3H), 1.12 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值455.14682，實驗值456.1 (M+1)+
; 454.1 (M-1)-
。
非對映異構體 1 之第二溶離異構體 (rt = 5.00 min) ： rel
-(2S,
3R,
4S,
5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(97
，16.5 mg)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.72 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 6.91 - 6.77 (m, 2H), 5.77 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.57 (ddd, J = 12.1, 9.7, 2.2 Hz, 1H), 2.38 (dqd, J = 14.3, 7.1, 2.8 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值455.14682，實驗值456.1 (M+1)+
；454.1 (M-1)-
。
非對映異構體 2 之第一溶離異構體 (rt = 3.34 min) ： rel
-(2S,
3R,
4R,
5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(98
，17.8 mg)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.84 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 5.8, 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.77 - 6.69 (m, 2H), 5.85 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.55 (dq, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 1.65 (t, J = 1.6 Hz, 3H), 1.16 - 1.08 (m, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值455.14682，實驗值456.1 (M+1)+
；454.1 (M-1)-
。
非對映異構體 2 之第二溶離異構體 (rt = 4.00 min) ： rel
-(2R,
3S,
4S,
5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(二氟甲基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(99
，18.1 mg)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.81 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.86 (m, 2H), 5.80 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.71 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.66 (ddd, J = 12.1, 9.7, 2.2 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.54 - 2.40 (m, 1H), 1.02 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值455.14682，實驗值456.1 (M+1)+
；454.1 (M-1)-
。實例 18 rac
-(2S,3S,4R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(100
)、rel
-(2S,3R,4S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(101
)及rel
-(2R,3S,4R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(102
)
步驟
1
：
向在-78℃下攪拌之丙酮(5.3 mL，71.54 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中逐滴添加TiCl4
(12.90 g，7.5 mL，68.01 mmol)。在此溫度下攪拌反應物10分鐘，接著逐滴添加(E
)-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-重氮基-戊-3-烯酸乙酯(15 g，52.738 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌反應物1小時，接著藉由添加飽和NaHCO3
水溶液來淬滅。用DCM稀釋混合物，分離各層且將有機層脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2
，0至30% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡黃色液體狀之rac
-2-重氮基-5-羥基-4,5-二甲基-3-側氧基-己酸乙酯(3.6 g，30%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.46 (br.s, 1H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H) 1.24 - 1.15 (m, 6H) ppm。
步驟
2
：
在100℃下加熱乙酸銠(II)(64 mg，0.14 mmol)於甲苯(36 mL)中之溶液10分鐘，接著停止加熱且逐滴添加rac
-2-重氮基-5-羥基-4,5-二甲基-3-側氧基-己酸乙酯(6.58 g，28.83 mmol)於甲苯(95 mL)中之溶液。在回流下加熱反應物1小時，接著經由矽藻土過濾且在真空中濃縮濾液，得到rac
-4,5,5-三甲基-3-側氧基-四氫呋喃-2-甲酸乙酯，其未經進一步純化即使用。
步驟
3
：
向在-78℃下攪拌之rac
-4,5,5-三甲基-3-側氧基-四氫呋喃-2-甲酸乙酯(2.83 g，14.13 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (3.1 mL，17.80 mmol)。經20分鐘逐滴添加三氟甲磺酸酐(4.20 g，2.5 mL，14.89 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。在添加完成後，反應物用DCM及水稀釋，分離各層且將有機層脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮，得到呈棕色液體狀之rac
-2,2,3-三甲基-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(3.76 g，80%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.93 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38 - 1.30 (m, 6H), 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm。
步驟
4
：
向rac
-2,2,3-三甲基-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(3.1 g，8.03 mmol)於甲苯(19 mL)及EtOH (9.5 mL)中之溶液中添加(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)酸(2.1 g，11.17 mmol)及K3
PO4
(13 mL，2 M，26.00 mmol)。反應物用氬氣吹掃20分鐘，接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(197 mg，0.24 mmol)且在100℃下攪拌混合物16小時。在真空中濃縮反應物且在EtOAc (150 mL)中稀釋殘餘物。分離各層且在真空中濃縮有機層。藉由急驟層析(SiO2
，0至50% EtOAc/己烷)純化，得到呈淺黃色液體狀之rac
-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2,2,3-三甲基-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(2.16 g，82%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.89 - 6.72 (m, 2H), 4.26 - 4.01 (m, 2H), 3.88 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.07 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm。
步驟
5
：
將rac
-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2,2,3-三甲基-3H-呋喃-5-甲酸乙酯(1 g，3.06 mmol)於EtOH (40 mL)中之溶液脫氣10分鐘，接著添加Pd/C (500 mg，4.70 mmol)。在環境溫度下，在250 psi壓力之氫下攪拌反應物16小時，接著經由矽藻土過濾且在真空中濃縮濾液。藉由急驟層析(SiO2
，5%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈白色固體狀之3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-甲酸乙酯之異構體之混合物(700 mg，70%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.84 - 6.73 (m, 2H), 4.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.45 - 3.26 (m, 1H), 2.46 (q, J = 13.5 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.88 - 0.76 (m, 6H) ppm。
步驟
6
：
向在0℃下攪拌之3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-甲酸乙酯之異構體之混合物(600 mg，1.83 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加KOt
-Bu (862 mg，7.68 mmol)。在此溫度下攪拌反應物9小時，接著藉由添加2 N HCl來淬滅。分離各層且用EtOAc及水萃取水層。將有機層脫水(Na2
SO4
)且在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2
，0至100% EtOAc/己烷)純化，得到3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-甲酸之異構體之混合物(390 mg，71%)。
步驟
7
：
將乙二醯氯(105 µL，1.20 mmol)添加至在0℃下攪拌之3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-甲酸之異構體之混合物(120 mg，0.40 mmol)及DMF (5 µL，0.065 mmol)於DCM (3 ml)中之溶液中。將混合物經30分鐘升溫至環境溫度，接著在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM (2 mL)中且將溶液冷卻至0℃，接著添加4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(100 mg，0.66 mmol)及DIPEA (235 µL，1.35 mmol)。攪拌反應物隔夜，升溫至環境溫度，接著用水(20 mL)淬滅且分離各層。用EtOAc (2×20 mL)萃取水層且將合併之有機層脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(12 g SiO2
，0至15% MeOH/DCM)純化，得到呈無色油狀之4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(140 mg，81%)，其含有非對映異構體之不可分離之混合物。ESI-MSm/z
計算值434.1653，實驗值435.5 (M+1)+
；433.5 (M-1)-
。
步驟
8
及
9
：
在環境溫度下攪拌4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(140 mg，0.32 mmol)之非對映異構體之混合物於甲醇氨(9 mL，7 M，63.00 mmol)中之溶液隔夜，接著在真空中濃縮。相繼藉由急驟層析(SiO2
，0-10% MeOH/DCM)及逆相製備型HPLC (鹼性溶離劑)純化，得到兩種非對映異構體：
第一溶離次要非對映異構體： rac
-(2R
,3R
,4S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(100
，17 mg，12%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 9.0, 6.1 Hz, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.57 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.85 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值419.16565，實驗值420.5 (M+1)+
；418.5 (M-1)-
。
第二溶離主要非對映異構體： rac
-(2R
,3S
,4R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(62 mg，46%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.80 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.8, 5.7, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 3H), 3.47 (dd, J = 11.9, 9.7 Hz, 1H), 2.15 (dq, J = 11.9, 6.9 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm。
在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自Daicel之Chiralpak AS-H管柱，5 μm粒度，25 cm×10 mm，藉由對掌性SFC來分離主要非對映異構體rac
-(2R
,3S
,4R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺之對映異構體(62 mg，0.15 mmol)，得到具有未知的絕對組態之兩種單一異構體：
第一溶離異構體 (rt = 2.09 min) ： rel
-(2S,3R,4S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(101
，19 mg，31%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.80 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.8, 5.7, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 3H), 3.47 (dd, J = 11.9, 9.7 Hz, 1H), 2.15 (dq, J = 11.9, 6.9 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值419.16565，實驗值420.3 (M+1)+
；418.3 (M-1)-
。
第二溶離異構體 (rt = 2.87 min) ： rel
-(2R,3S,4R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(102
，16 mg，26%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.80 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 6.90 (ddd, J = 8.8, 5.7, 2.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 3H), 3.47 (dd, J = 11.9, 9.7 Hz, 1H), 2.15 (dq, J = 11.9, 6.9 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.75 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值419.16565，實驗值420.3 (M+1)+
；418.3 (M-1)-
。實例 19 rel
-(2R,
3S,
4R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(103
)、rel
-(2S,
3R,
4S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(104
)、rel
-(2R,
3S,
4S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(105
)及rel
-(2S,
3R,
4R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(106
)
步驟
1
：
將3-羥基-3-甲基-丁-2-酮(39 g，381.86 mmol)及丙二酸二甲酯(25 g，21.74 mL，189.23 mmol)於MeOH (550 mL)中之溶液冷卻至0℃且在氮氣下攪拌。添加Cs2
CO3
(127 g，389.79 mmol)且攪拌混合物隔夜。接著，將反應物冷卻至0℃且添加HCl (630 mL，1 M，630.00 mmol)。濃縮反應混合物以移除MeOH，且接著添加EtOAc (800 mL)且分離各層。用EtOAc (2×500 mL)萃取水層且將合併之有機層脫水(Na2
SO4
)且在真空中濃縮。用正戊烷濕磨殘餘物，得到呈灰白色固體狀之4,5,5-三甲基-2-側氧基-呋喃-3-甲酸(29 g，90%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 13.13 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.42 (s, 6H) ppm。
步驟
2
：
將4,5,5-三甲基-2-側氧基-呋喃-3-甲酸(17 g，99.904 mmol)在170℃-180℃下加熱4小時，接著冷卻至環境溫度。藉由急驟層析(SiO2
，15% EtOAc/己烷)純化，得到呈灰白色固體狀之4,5,5-三甲基呋喃-2-酮(10 g，79%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 5.81 (s, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.38 (s, 6H) ppm。ESI-MSm/z
計算值126.0681，實驗值127.6 (M+1)+
。
步驟
3
：
將(1,5-環胍乙啶)(甲氧基)銥(I)二聚體(1.2 g，1.81 mmol)及4,4-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(1.6 g，5.96 mmol)於正庚烷(50 mL)中之混合物脫氣且在氮氣下攪拌15分鐘。將4,5,5-三甲基呋喃-2-酮(15 g，118.90 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(31.8 g，125.23 mmol)於正庚烷(190 mL)中之溶液脫氣且在氮氣下攪拌5分鐘，且接著添加至第一溶液中。在80℃下加熱所得反應混合物2小時，接著冷卻至環境溫度。將DIPEA (46.75 g，63 mL，361.69 mmol)添加至1-溴-3,4-二氟-2-甲氧基-苯(39.8 g，178.46 mmol)於TPGS-750-M (40.0 g，40 mL，2 % w/v，69.59 mmol)及THF (240 mL)中之溶液中且將混合物脫氣且在氮氣下攪拌10分鐘。將此物質添加至經冷卻之反應混合物中，接著添加PdCl2
(dtbpf) (3 g，4.60 mmol)且在環境溫度下攪拌所得混合物隔夜。混合物用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (2×700 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，脫水(Na2
SO4
)且在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2，3至5% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-呋喃-2-酮(19 g，58%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 3.81 (d, J = 1.72 Hz, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.49 (s, 6H) ppm。ESI-MSm/z
計算值268.0911，實驗值269.2 (M+1)+
。
步驟
4
：
向在-40℃下攪拌之3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-呋喃-2-酮(4.2 g，15.66 mmol)於MeOH (170 mL)及THF (34 mL)中之溶液中添加NiCl2
.6H2
O (3.8 g，15.99 mmol)及NaBH4
(3 g，79.30 mmol)。攪拌所得混合物5分鐘，接著再添加NiCl2
.6H2
O (3.8 g，15.99 mmol)及NaBH4
(3 g，79.30 mmol)。在完成轉化後，藉由添加飽和NH4
Cl水溶液來淬滅反應物且用DCM (2×50 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮，得到呈非對映異構體之1:1.4混合物形式之rac
-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-酮(3.72 g，88%)。ESI-MSm/z
計算值270.10675，實驗值271.4 (M+1)+
。
步驟
5
：
向在-78℃下攪拌之rac
-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-酮(3.8 g，14.06 mmol)於DCM (55 mL)中之溶液中添加DIBAL (17 mL，1 M，17.00 mmol)。在此溫度下攪拌混合物直至觀測到反應完成，接著藉由添加飽和氯化銨溶液(20 mL)及羅謝爾鹽(Rochelle's salt)(30% w/w溶液)來淬滅。混合物用DCM (20 mL)稀釋且在環境溫度下劇烈攪拌1小時。分離各層且將有機層脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮，得到rac
-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-醇(3.70 g，97%)，其未經進一步純化即使用。
步驟
6
：
向rac
-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-醇(3.7 g，13.59 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加DMAP (850 mg，6.96 mmol)及乙酸酐(5.3 mL，56.17 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物隔夜，接著藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50 mL)來淬滅。將混合物劇烈攪拌30分鐘，接著分離各層。用DCM (20 mL)萃取水層且將合併之有機萃取物脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2
)純化，得到呈立體異構體之混合物形式之rac
-[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-基]乙酸酯(3.0 g，70%)。所需非對映異構體之資料：1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 6.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 2H), 3.91 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.92 (qd, J = 7.0, 1.4 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 - 0.86 (m, 1H) ppm。ESI-MSm/z
計算值314.13297，實驗值256.6 (M-OAc)+
。
步驟
7
：
向在-78℃下攪拌之rac
-[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-基]乙酸酯(3 g，9.544 mmol)於DCM (90 mL)中之溶液中添加氰化三甲基矽烷(3.3 mL，24.75 mmol)及二乙基氫羥基(三氟)硼酸酯(3.7 mL，29.98 mmol)。在此溫度下攪拌混合物30分鐘，接著升溫至環境溫度。在完成後，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅混合物，分離各層且用DCM (3×30 mL)萃取水層。將合併之有機層脫水(Na2
SO4
)且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且經由矽藻土過濾，接著在真空中濃縮。向殘餘物中添加NaOMe (30 mL，0.5 M於甲醇中，15.00 mmol)且在環境溫度下攪拌所得溶液隔夜，接著藉由添加飽和檸檬酸溶液來淬滅。在環境溫度下攪拌混合物直至觀測到醯胺化物完全轉化，接著用DCM (2×30 mL)萃取。將合併之有機層脫水(MgSO4)且在真空中濃縮，得到rac
-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-甲酸甲酯(900 mg，30%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MSm/z
計算值314.13297，實驗值315.6 (M+1)+
。
步驟
8
：
向rac
-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-甲酸甲酯(440 mg，1.40 mmol)於THF (5.4 mL)中之溶液中添加KOt
-Bu (630 mg，5.61 mmol)且在環境溫度下攪拌混合物。在完成之後，藉由添加水來淬滅反應物且用DCM洗滌水層。水相用1 M HCl酸化且用DCM萃取。在真空中蒸發有機層，得到呈1:1.4比率之非對映異構體形式之rac
-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-甲酸(420 mg，100%)。ESI-MSm/z
計算值300.1173，實驗值299.6 (M-1)-
。
步驟
9
：
向在0℃下攪拌之rac
-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-甲酸(105 mg，0.35 mmol)於DCM (1.2 mL)中之溶液中添加DMF (3 µL，0.039 mmol)及乙二醯氯(65 µL，0.75 mmol)。將混合物經30分鐘升溫至環境溫度，接著在真空中濃縮。將殘餘物溶解於DCM (600 µL)中且將所得溶液添加至在0℃下攪拌之4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(64 mg，0.42 mmol)及NEt3
(68 µL，0.49 mmol)於DCM (600 µL)中之溶液中。將反應物經2小時升溫至環境溫度，藉由添加水(1滴)及MeOH (2 mL)來淬滅且在真空中濃縮溶液。藉由急驟層析(SiO2
)純化，得到rac
-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(110 mg，72%)。ESI-MSm/z
計算值434.1653，實驗值435.5 (M+1)+
；433.6 (M-1)-
。
步驟
10
：
將rac
-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(110 mg，0.2532 mmol)溶解於甲醇氨(6 mL，4 M，24.00 mmol)中且在環境溫度下攪拌溶液。在轉化完成後，在真空中濃縮混合物，得到呈非對映異構體之混合物形式之rac
-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(100 mg，94%)。ESI-MSm/z
計算值419.16565，實驗值420.5 (M+1)+
；418.7 (M-1)-
。
步驟
11
：
使用來自Phenomenex, Inc.之Lux i-Cellulose-5管柱，5 µm粒度，25 cm×10 mm，藉由對掌性SFC來分離rac
-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(85 mg，0.20 mmol)，得到：
第一溶離異構體 (rt = 4.84 min) ： rel
-(2R
,3S
,4R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(103
)及rel
-(2S
,3R
,4S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(104
)之混合物，其需要進一步分離。
第二溶離異構體 (rt = 5.23 min) ： rel
-(2R
,3S
,4S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(105
，10.2 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.46 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 4.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.35 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.59 (d, J = 7.3 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值419.16565，實驗值420.6 (M+1)+
；418.5 (M-1)-
。
第三溶離異構體 (rt = 5.67 min) ： rel
-(2S
,3R
,4R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(106
，14.4 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.32 (寬單峰, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 2H), 4.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.35 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.59 (d, J = 7.3 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值419.16565，實驗值420.6 (M+1)+
；418.6 (M-1)-
。
在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自Daicel之Chiralpak AS-H管柱，5 µm粒度，25 cm×10 mm，藉由對掌性SFC來進一步分離第一溶離峰：
第一溶離異構體 (rt = 2.27 min) ： rel
-(2R
,3S
,4R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(103 ，
6 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.24 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.3, 5.9, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 9.4, 7.5 Hz, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 3.83 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 2.19 (dq, J = 11.8, 6.8 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值419.16565，實驗值420.6 (M+1)+
；418.5 (M-1)-
。
第二溶離異構體 (rt = 3.22 min) ： rel
-(2S
,3R
,4S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5,5-三甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(104
，5.4 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.19 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 5.7, 1.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (dt, J = 5.7, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.63 (ddd, J = 11.2, 9.3, 1.7 Hz, 1H), 2.19 (dtd, J = 12.6, 7.6, 5.9 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 0.77 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值419.16565，實驗值420.6 (M+1)+
；418.5 (M-1)-
。實例 20 rel
-(2S,
3R,
4R,
5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(107
)及rel
-(2R,
3S,
4S,
5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(108
)
步驟
1
：
向在-78℃下攪拌之4,5-二甲基呋喃-2-甲酸(1 g，7.14 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加n -
BuLi (6.56 mL，2.5 M，16.40 mmol)。在此溫度下攪拌溶液30分鐘，接著添加I2
(2.35 g，9.26 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。將混合物升溫至環境溫度，接著分配於MTBE (30 mL)與水(30 mL)之間。丟棄有機層，且藉由添加1 N HCl將水層酸化至pH 2且用MTBE (2×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮，得到3-碘基-4,5-二甲基-呋喃-2-甲酸(950 mg，48%)，其未經進一步純化即使用。ESI-MSm/z
計算值265.944，實驗值265.3 (M-1)-
。
步驟
2
：
向3-碘基-4,5-二甲基-呋喃-2-甲酸(900 mg，3.38 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加K2
CO3
(1.40 g，10.13 mmol)及碘乙烷(811 µL，10.14 mmol)。在50℃下攪拌反應物2小時，接著冷卻至環境溫度且分配於MTBE (30 mL)與水(30 mL)之間。再用MTBE (20 mL)萃取水層且合併之有機溶離份用鹽水(20 mL)洗滌，脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮。藉由急驟層析(12 g SiO2
，0至100% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之3-碘基-4,5-二甲基-呋喃-2-甲酸乙酯(800 mg，71%)。ESI-MSm/z
計算值293.97528，實驗值295.3 (M+1)+
。
步驟
3
：
向3-碘基-4,5-二甲基-呋喃-2-甲酸乙酯(700 mg，2.38 mmol)於二㗁烷(6 mL)中之溶液中添加(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)酸(492 mg，2.62 mmol)、Pd(PPh3
)4
(343 mg，0.30 mmol)、Na2
CO3
(3.57 mL，2 M，7.14 mmol)及水(2 mL)。將混合物加熱至80℃保持2小時，接著冷卻至環境溫度且分配於EtOAc (30 mL)與水(30 mL)之間。再用EtOAc (50 mL)萃取水層且合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮。藉由急驟層析(12 g SiO2
，0至100% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-呋喃-2-甲酸乙酯(520 mg，70%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 6.97 - 6.82 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.37 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值310.10165，實驗值311.4 (M+1)+
。
步驟
4
：
在H-cube設備上，在60巴壓力之氫下，在60℃下，將3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-呋喃-2-甲酸乙酯(350 mg，1.128 mmol)於乙醇(2 mL)中之溶液經由70 mm Pd(OH)2
催化劑筒循環48小時，接著在真空中濃縮，得到rac
-(2S
,3S
,4S
,5S
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-甲酸乙酯(245 mg，62%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.72 (td, J = 9.3, 7.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.25 (dq, J = 9.1, 6.6 Hz, 1H), 4.19 - 4.02 (m, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 5H), 2.79 (ddt, J = 16.4, 8.9, 7.4 Hz, 1H), 1.27 - 1.04 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.55 (d, J = 7.4 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值314.13297，實驗值315.4 (M+1)+
。
步驟
5
：
向在0℃下攪拌之rac
-(2S
,3S
,4S
,5S
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-甲酸乙酯(400 mg，1.27 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加KOt
-Bu (428 mg，3.81 mmol)。攪拌反應物30分鐘，接著在MTBE (5 mL)中稀釋且藉由添加1 M HCl來淬滅。用MTBE (5 mL)萃取水層且將合併之有機層脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到呈油狀之rac
-(2R
,3S
,4S
,5S
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-甲酸(270 mg，66%)。ESI-MSm/z
計算值286.10165，實驗值285.4 (M-1)-
。
步驟
6
：
向rac
-(2R
,3S
,4S
,5S
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-甲酸(100 mg，0.3493 mmol)於MeCN (2 mL)中之溶液中添加4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(63 mg，0.41 mmol)、1-甲基咪唑(100 µL，1.26 mmol)及TCFH (117 mg，0.42 mmol)。在環境溫度下攪拌溶液16小時，接著用EtOAc (10 mL)及水(10 mL)稀釋。將有機層脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之rac
-(2R
,3S
,4S
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(95 mg，65%)，其未經進一步純化即使用。ESI-MSm/z
計算值420.1497，實驗值421.5 (M+1)+
。
步驟
7
及
8
：
向rac
-(2R
,3S
,4S
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(95 mg，0.23 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加甲醇氨(322 µL，7 M，2.25 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物6小時，接著在真空中濃縮，得到rac
-(2R
,3S
,4S
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺。
在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自Daicel之Chiralpak AS-H管柱，5 µm粒度，25 cm×10 mm，藉由對掌性SFC來分離rac
-(2R
,3S
,4S
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺：
第一溶離異構體 (rt = 1.84 min) ： rel
-(2S
,3R
,4R
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(107
，28 mg，29%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.96 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.12-7.09 (m,1H), 7.02 - 6.83 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.86 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.41 (m, 1H), 4.10 - 3.84 (m, 4H), 2.56 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值405.15002，實驗值406.3 (M+1)+
。
第二溶離異構體 (rt = 3.28 min) ： rel
-(2R
,3S
,4S
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(108
，28 mg，30%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.96 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.12-7.09 (m,1H), 7.02 - 6.83 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.86 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.41 (m, 1H), 4.10 - 3.84 (m, 4H), 2.56 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值405.15002，實驗值406.3 (M+1)+
。實例 21 rel
-(2S,
3R,
5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(109
)及rel
-(2R,
3S,
5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(110
)
步驟
1
：
向在-78℃下攪拌之二異丙胺(2.3 mL，16.41 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加丁基鋰(6 mL，2.5 M，15.00 mmol)，保持溫度低於-65℃。在-75℃下攪拌反應混合物30分鐘，接著逐滴添加3-溴呋喃(2 g，13.61 mmol)於THF (10 mL)中之溶液，再次保持溫度低於-65℃。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，接著緩慢添加至預先冷卻(至-78℃)之乾冰(600 mg，13.63 mmol)及MTBE (25 mL)之混合物中。在添加期間，再添加乾冰。經2小時將混合物升溫至環境溫度，接著小心地添加至水(50 mL)中。分離各層且用MTBE萃取水相(2次)。用1 M HCl將水相酸化至pH 3且再用MTBE萃取(3次)。將合併之有機萃取物脫水(Na2
SO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之3-溴呋喃-2-甲酸(2.17 g，83%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ppm。
步驟
2
：
向3-溴呋喃-2-甲酸(2.17 g，11.36 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.7 g，34.01 mmol)及碘乙烷(2.7 mL，33.76 mmol)。將反應混合物加熱至65℃保持40分鐘，接著冷卻且攪拌度過週末。將反應混合物過濾，用EtOAc洗滌且接著用水稀釋濾液。分離各層且用EtOAc萃取水層。合併之有機層用水洗滌(5次)，接著脫水(Na2
SO4
)，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且吸附於矽藻土(Telos nm)上。藉由急驟層析(24 g SiO2
，0至50% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之3-溴呋喃-2-甲酸乙酯(1.8322 g，74%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm。
步驟
3
：
在50℃下加熱3-溴呋喃-2-甲酸乙酯(1.55 g，7.08 mmol)、(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)酸(1.45 g，7.72 mmol)、Pd(PPh3
)Cl2
(98 mg，0.14 mmol)及NaHCO3
(5 mL)於二㗁烷(20 mL)中之混合物1小時，接著冷卻至環境溫度且用EtOAc及水稀釋。分離各層且用EtOAc萃取水相(4次)。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且吸附於矽藻土(Telos nm)上。藉由急驟層析(24 g SiO2
，0至20% EtOAc/庚烷)純化，得到呈透明油狀之3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)呋喃-2-甲酸乙酯(1.5105 g，76%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 8.8, 5.9, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 9.6, 8.8, 7.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值282.07037，實驗值283.4 (M+1)+
。
步驟
4
：
向3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)呋喃-2-甲酸乙酯(200 mg，0.71 mmol)於DCE (25 mL)中之溶液中添加六水合參(2,2'-二吡啶基)二氯釕(II)(11 mg，0.015 mmol)。反應混合物用氮氣脫氣且添加吡啶(172 µL，2.13 mmol)，接著經10分鐘逐滴添加三氟甲烷磺酸三氟甲基磺醯酯(358 µL，2.13 mmol)。混合物用藍色LED (Penn PhD光反應器M2及Blue LED Hepatochem)照射2小時，同時在環境溫度下攪拌(100 rpm)。重複此過程13次且合併粗混合物以進行處理。合併之混合物用水及鹽水洗滌且將有機層脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮。藉由急驟層析(24g SiO2
，0至20% EtOAc/庚烷)純化，得到呈透明油狀之3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酸乙酯(2.39 g，72%)，其在靜置時固化。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.07 (ddd, J = 8.8, 5.8, 2.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值350.05774，實驗值351.4 (M+1)+
。
步驟
5
：
向Pd(OH)2
/C (920 mg，20% w/w，1.310 mmol)中添加3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酸乙酯(2.29 g，6.538 mmol)於乙醇(200 mL)中之溶液且將混合物用氮氣脫氣。在氫氣球壓力下攪拌混合物18小時，接著再添加Pd(OH)2
(920 mg，20% w/w，1.310 mmol)，混合物用氮氣脫氣且接著在氫氣球壓力下攪拌18小時。混合物經由矽藻土過濾，用乙醇洗滌且在真空中濃縮濾液，得到rac
-(2S
,3S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(3.2 g，95%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 6.91 - 6.75 (m, 2H), 4.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.49 (dp, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 4H), 3.88 - 3.70 (m, 2H), 2.66 (td, J = 12.5, 10.7 Hz, 1H), 2.31 (dt, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值354.08905，實驗值355.0 (M+1)+
。
步驟
6
：
向rac
-(2S
,3S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(3.2 g，6.233 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加碳酸銫(4 g，12.28 mmol)。在50℃下加熱混合物16小時，接著在真空中濃縮。將殘餘物分配於EtOAc與1 M HCl之間，分離各層且使有機層通過相分離器且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之rac
-(2R
,3S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(1.9947 g，98%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 6.96 (ddd, J = 8.8, 5.5, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 9.1, 7.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 2H), 4.00 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 1H) ppm。ESI-MSm/z
計算值326.05774，實驗值325.0 (M-1)-
。
步驟
7
：
向rac
-(2R
,3S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(80 mg，0.25 mmol)於MeCN (3 mL)中之溶液中添加4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(44 mg，0.29 mmol)。添加1-甲基咪唑(70 mg，0.8526 mmol)及TCFH (82 mg，0.29 mmol)且在環境溫度下攪拌反應物16小時。將反應混合物分配於EtOAc (10 mL)與水(10 mL)之間，分離各層且再用EtOAc (10 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮，得到rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(70 mg，36%)，其未經進一步純化即使用。ESI-MSm/z
計算值460.10577，實驗值461.6 (M+1)+
。
步驟
8
及
9
：
向rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(50 mg，0.11 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液中添加甲醇氨(155 µL，7 M，1.1 mmol)且在環境溫度下攪拌混合物隔夜，接著在真空中濃縮，得到rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺。
使用來自Regis Technologies之(R,R)-Whelk-O1管柱，5 µm粒度，25 cm×21.2 mm，藉由對掌性SFC來分離rac
-(2R
,3S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺，得到具有未知的絕對組態之兩種單一異構體：
第一溶離異構體 (rt = 0.75 min) ： rel
-(2S
,3R
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(109 ，
5 mg，10%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.57 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 5.5, 2.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.76 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.73 - 4.56 (m, 1H), 4.02 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.83 (q, J = 10.4 Hz, 1H), 2.70 (dt, J = 13.0, 7.7 Hz, 1H), 2.42 (td, J = 12.1, 8.8 Hz, 1H) ppm。ESI-MSm/z
計算值445.1061，實驗值446.5 (M+1)+
。
第二溶離異構體 (rt = 1.15 min) ： rel
-(2R,3S,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(110 ，
5 mg，10%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.03 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.93 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.76 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.69 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.91 - 3.70 (m, 1H), 2.70 (dt, J = 13.0, 7.7 Hz, 1H), 2.42 (td, J = 12.2, 8.8 Hz, 1H) ppm。ESI-MSm/z
計算值445.1061，實驗值446.5 (M+1)+
。
除了使用(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)酸作為鈴木偶合步驟3中之偶合搭配物且用於醯胺化反應步驟7之條件與實例14步驟4中使用之條件類似以外，使用實例21中所描述之方法製備以下化合物：
實例 22
4-[[(
2R ,
3S ,
4S ,
5S )-
3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(113
)
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 111 | rel -(2S ,3R ,5S )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 ((R,R)-Whelk-O1管柱上之SFC之第一溶離異構體，rt = 0.82 min) | ESI-MSm/z 計算值441.13116，實驗值442.5 (M+1)+ ；440.6 (M-1)- ；滯留時間：2.95分鐘 | |
| 112 | rel -(2R ,3S ,5R )-4-[[3-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 ((R,R)-Whelk-O1管柱上之SFC之第二溶離異構體，rt = 1.38 min) | ESI-MSm/z 計算值441.13116，實驗值442.3 (M+1)+ ；440.3 (M-1)- ；滯留時間：2.96分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.53 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.7, 6.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.91 (m, 1H), 4.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.77 (dt, J = 12.5, 7.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 4H) ppm。 |
步驟
1
：
向冷卻至-65℃之(4R
)-4-苯甲基㗁唑啶-2-酮(29.7 g，164.26 mmol)於THF (297 mL)中之溶液中逐滴添加n
-BuLi (65.7 mL，2.5 M，164.2 mmol)，保持溫度為-65℃。在-65℃下攪拌所得混合物30分鐘，接著逐滴添加丙醯基氯(17.059 g，16.247 mL，180.69 mmol)。在-65℃下攪拌混合物1小時且接著升溫至環境溫度隔夜。藉由添加飽和NH4
Cl水溶液(300 mL)來淬滅混合物且用EtOAc (2×300 mL)萃取水層。合併之有機層用飽和NaHCO3
水溶液(300 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中蒸發，得到呈無色油狀之(4R
)-4-苯甲基-3-丙醯基-㗁唑啶-2-酮(39 g，100%)。1
H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.46 - 7.14 (m, 5H), 4.69 (ddt, J = 9.5, 6.9, 3.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 13.4, 3.3 Hz, 1H), 2.98 (qd, J = 7.3, 5.9 Hz, 2H), 2.80 (dd, J = 13.4, 9.6 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算質量233.105，實驗值233.95 [M+1]+
。
步驟
2
：
向冷卻至0℃之(4R
)-4-苯甲基-3-丙醯基-㗁唑啶-2-酮(13.12 g，56.25 mmol)於DCM (130 mL)中之溶液中添加四氯化鈦(59 mL，1 M於DCM中，59.00 mmol)。在0℃下攪拌所得混合物15分鐘，接著添加DIPEA (8.1620 g，11 mL，63.15 mmol)且在此溫度下攪拌混合物40分鐘。添加NMP (5.5512 g，5.4 mL，55.999 mmol)且在環境溫度下攪拌反應物10分鐘，接著添加異丁醛(4.2660 g，5.4 mL，59.16 mmol)且在0℃下攪拌混合物1小時且接著在環境溫度下攪拌隔夜。混合物用水(50 mL)及飽和NH4
Cl水溶液(50 mL)之混合物淬滅且用DCM (3×100 mL)萃取。將合併之有機萃取物脫水(Na2
SO4
)，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2
，0至20% EtOAc/己烷)純化，得到呈淺黃色油狀之(4R
)-4-苯甲基-3-[(2R
,3S
)-3-羥基-2,4-二甲基-戊醯基]㗁唑啶-2-酮(16 g，86%)。1
H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 7.44 - 7.16 (m, 5H), 4.72 (ddt, J = 9.4, 6.9, 3.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.99 (qd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 13.4, 9.4 Hz, 1H), 1.75 (dp, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值305.1627，實驗值306.05 (M+1)+
。
步驟
3
：
向在0℃下攪拌之(4R
)-4-苯甲基-3-[(2R
,3S
)-3-羥基-2,4-二甲基-戊醯基]㗁唑啶-2-酮(100 g，301.27 mmol)於MeOH (750 mL)中之溶液中添加甲氧鈉(19.609 g，83 mL，25 % w/w於甲醇中，90.74 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物30分鐘，接著用飽和NH4
Cl水溶液(300 mL)淬滅且用DCM (3×200 mL)萃取水層。將合併之有機層脫水(Na2
SO4
)，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟管柱層析(SiO2
，10至20%乙醚/己烷)純化，得到呈無色液體狀之(2R
,3S
)-3-羥基-2,4-二甲基-戊酸甲酯(40.24 g，73%)，其含有12重量%己烷。1
H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 3.73 (s, 3H), 3.59 (dt, J = 7.9, 3.9 Hz, 1H), 2.70 (qd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, 1H), 1.69 (ddd, J = 13.3, 8.0, 6.7 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。
步驟
4
：
向冷卻至-65℃之二異丙胺(67.146 g，93 mL，663.56 mmol)於THF (1 L)中之溶液中添加n
-BuLi (228 mL，2.5 M於己烷中，570 mmol)。在-65℃下攪拌混合物30分鐘，接著逐滴添加乙酸第三丁酯(66.143 g，77 mL，569.42 mmol)於THF (100 mL)中之溶液，接著添加(2R
,3S
)-3-羥基-2,4-二甲基-戊酸甲酯(40 g，189.75 mmol)於THF (100 mL)中之溶液。在-50℃下攪拌混合物1小時且接著升溫至環境溫度隔夜。藉由添加冰水(800 mL)來淬滅反應物且用DCM (3×400 mL)萃取。合併之有機層用飽和NaHCO3
(500 mL)、水(2×500 mL)洗滌，脫水(Na2
SO4
)，過濾且在真空中蒸發。藉由逆相急驟層析(SiO2
，C18，乙腈/水(0至60%))純化，得到呈黃色油狀之(4R
,5S
)-5-羥基-4,6-二甲基-3-側氧基-庚酸第三丁酯(7.95 g，16%)。1
H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 3.62 (dt, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 2H), 2.88 (qd, J = 7.2, 2.8 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.71 (ddt, J = 13.3, 8.6, 6.7 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。
步驟
5
：
向N-(4-疊氮基磺醯基苯基)乙醯胺(10.33 g，43.00 mmol)於乙腈(160 mL)中之溶液中添加(4R
,5S
)-5-羥基-4,6-二甲基-3-側氧基-庚酸第三丁酯(7.9 g，30.72 mmol)。將混合物冷卻至0℃且添加三乙胺(9.29 g，12.8 mL，91.84 mmol)。將反應混合物升溫至環境溫度且攪拌隔夜，接著濃縮。藉由急驟層析純化，得到呈黃色油狀之(4R
,5S
)-2-重氮基-5-羥基-4,6-二甲基-3-側氧基-庚酸第三丁酯(7.58 g，89%)。1
H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 3.78 (qd, J = 7.1, 2.5 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.16 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值270.158，實驗值271.1 (M+1)+
。
步驟
6
：
向在60℃下攪拌之乙酸銠(II)(134 mg，0.30 mmol)於甲苯(25 mL)中之懸浮液中添加(4R
,5S
)-2-重氮基-5-羥基-4,6-二甲基-3-側氧基-庚酸第三丁酯(8.63 g，30.33 mmol)於甲苯(78 mL)中之溶液。在60℃下攪拌混合物1小時，接著冷卻至環境溫度，經由濾紙過濾且在真空中濃縮，得到呈淺黃色油狀之(4R
,5S
)-5-異丙基-4-甲基-3-側氧基-四氫呋喃-2-甲酸第三丁酯(7.34 g，90%)。
步驟
7
：
向在經冷卻之-65℃下攪拌之(4R
,5S
)-5-異丙基-4-甲基-3-側氧基-四氫呋喃-2-甲酸第三丁酯(500 mg，2.06 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加DIPEA (1.1 mL，6.32 mmol)及三氟甲烷磺酸三氟甲基磺醯酯(0.45 mL，2.67 mmol)。在-65℃下攪拌反應混合物2小時，接著再添加三氟甲烷磺酸三氟甲基磺醯酯(0.45 mL，2.66 mmol)。在-60℃下攪拌混合物1小時且接著再添加DIPEA (0.4 mL，2.30 mmol)及三氟甲烷磺酸三氟甲基磺醯酯(0.45 mL，2.66 mmol)，且在-60℃下攪拌混合物1小時且在-40℃下攪拌1小時。用飽和NaHCO3
水溶液(15 mL)淬滅混合物且用DCM (3×10 mL)萃取水層。將合併之有機層脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中蒸發。將殘餘物溶解於EtOAc (30 mL)中且用1 M HCl (3×30 mL)洗滌。將有機層脫水(Na2
SO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色油狀之(2S
,3R
)-2-異丙基-3-甲基-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-2,3-二氫呋喃-5-甲酸第三丁酯(676 mg，88%)，其未經進一步純化即使用。
步驟
8
：
在壓力玻璃反應器中，藉由將氬氣鼓泡通過粗(2S
,3R
)-2-異丙基-3-甲基-4-(三氟甲基磺醯基氧基)-2,3-二氫呋喃-5-甲酸第三丁酯(676 mg，1.81 mmol)、2-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(731 mg，2.71 mmol)及碳酸鈉(478 mg，4.51 mmol)於二㗁烷(13.5 mL)及水(3.5 mL)中之混合物保持15分鐘來將其脫氣。接著，添加Pd(dppf)Cl2
.DCM (206 mg，0.2523 mmol)且密封反應器。在80℃下攪拌反應混合物隔夜，接著冷卻至環境溫度，用EtOAc (20 mL)稀釋，經由矽藻土過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化，得到呈黃色油狀之(2S
,3S
)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-異丙基-3-甲基-2,3-二氫呋喃-5-甲酸第三丁酯(107 mg，14%)。1
H NMR (300 MHz, 氯仿-d) δ 6.98 - 6.74 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 10.2, 8.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.18 - 2.99 (m, 1H), 2.14 (dp, J = 10.1, 6.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.97 (dd, J = 7.8, 6.8 Hz, 6H) ppm;19
F NMR (376 MHz, 氯仿-d) δ -136.92 - -137.21 (m), -155.04 - -155.40 (m) ppm。
步驟
9
：
將乙醇(3.5 mL)添加至(2S
,3S
)-4-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-2-異丙基-3-甲基-2,3-二氫呋喃-5-甲酸第三丁酯(118 mg，0.32 mmol)及Pd/C (Degussa，濕潤，350 mg，0.33 mmol)之混合物中。將混合物脫氣且在氫氣球下攪拌4天，接著經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液，得到(2S
,3S
,4S
,5S
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-甲酸第三丁酯(100 mg，84%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 4.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.49 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.15 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.70 (d, J = 7.4 Hz, 3H) ppm。
步驟
10
：
在第三丁醇(2.6 mL)中混合(2S
,3S
,4S
,5S
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-甲酸第三丁酯(100 mg，0.27 mmol)及第三丁醇鉀(60 mg，0.53 mmol)且在環境溫度下攪拌。在1小時之後，將反應物加熱至35℃。在此溫度下2小時之後，將反應物冷卻至環境溫度，添加LiOH (400 µL，2 M，0.80 mmol)且在環境溫度下攪拌反應物16小時。反應物用EtOAc稀釋且用1 M HCl水溶液淬滅。分離水層且用EtOAc萃取。將合併之有機層脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之(2R
,3S
,4S
,5S
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-甲酸(100 mg)，其未經進一步純化即使用。
步驟
11
：
向在0℃下攪拌之(2R
,3S
,4S
,5S
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-甲酸(100 mg，0.3181 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加DMF (5 µL，0.065 mmol)及乙二醯氯(90 µL，1.03 mmol)。在30分鐘之後，在真空中濃縮反應混合物。在DCM (2 mL)中稀釋殘餘物且將溶液逐滴添加至在0℃下攪拌之4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(75 mg，0.4929 mmol)及Et3
N (300 µL，2.15 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中。添加DMAP (5 mg，0.041 mmol)且在此溫度下攪拌反應物10分鐘，接著升溫至環境溫度且攪拌16小時。反應混合物用DCM稀釋且用1 M HCl溶液洗滌，將有機層脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中直接濃縮至二氧化矽上。藉由急驟層析(24 g SiO2
，0至100% EtOAc/石油)純化，得到4-[[(2R
,3S
,4S
,5S
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(73 mg，51%)。ESI-MSm/z
計算值448.18097，實驗值449.2 (M+1)+
；447.3 (M-1)-
。
步驟
12
：
在環境溫度下，在甲醇氨(5 mL，7 M，35.00 mmol)中攪拌4-[[(2R
,3S
,4S
,5S
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(73 mg，0.1628 mmol)隔夜。在真空中濃縮反應混合物且在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用Chiralpak AS-H管柱(5 µm粒度，25 cm×10 mm，來自Daicel)藉由對掌性SFC來純化以移除次要非對映異構體，得到4-[[(2R
,3S
,4S
,5S
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-5-異丙基-4-甲基-四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(113
，30.5 mg，41%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.34 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 4.87 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.2, 5.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 4H), 3.29 (s, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值433.1813，實驗值434.2 (M+1)+
；432.3 (M-1)-
。實例 23
6-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(114
)
步驟
1
：
在來自Berger Instruments之MultiGram III SFC儀器上，使用來自Regis Technologies之(R,R)-Whelk-O1管柱，5 µm粒度，15 cm×3 cm，藉由對掌性SFC來分離rac
-(1S
,2R
)-6,7-二氟-1,2-二甲基-2-(三氟甲基)-1,2-二氫-4H
-呋喃并[2,3-c
]𠳭烯-4-酮(1348 g，4.366 mol)，得到：
第一溶離異構體 (rt = 1.85 min) ：
(1R
,2S
)-6,7-二氟-1,2-二甲基-2-(三氟甲基)-1,2-二氫-4H
-呋喃并[2,3-c
]𠳭烯-4-酮(僅收集分析樣品)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.57 (ddd, J = 9.0, 5.5, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 10.3, 9.0, 7.0 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.45 (dt, J = 6.9, 2.2 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值320.04718，實驗值321.3 (M+1)+
；319.4 (M-1)-
。
第二溶離異構體 (rt = 2.38 min) ：
(1S
,2R
)-6,7-二氟-1,2-二甲基-2-(三氟甲基)-1,2-二氫-4H
-呋喃并[2,3-c
]𠳭烯-4-酮(366.99 g，26%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.57 (ddd, J = 9.0, 5.5, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 10.3, 9.0, 7.0 Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.45 (dt, J = 6.9, 2.2 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值320.04518，實驗值321.4 (M+1)+
；319.4 (M-1)-
。
步驟
2
：
在40 psi壓力之氫下攪拌(1S
,2R
)-6,7-二氟-1,2-二甲基-2-(三氟甲基)-1,2-二氫-4H
-呋喃并[2,3-c
]𠳭烯-4-酮(0.89 kg，2.78 mol)及20%氫氧化鈀/碳(50%濕度，0.39 kg，0.278 mol)於MeOH (12 L)中之溶液隔夜。在反應隔夜之後，觀測到反應溫度上升至37℃且將混合物冷卻至24℃且持續氫化總共48小時。混合物經由矽藻土過濾，用MeOH (20 L)洗滌且在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於甲苯(4 L)中且在真空中濃縮，且重複此過程。在40℃下，在真空中乾燥殘餘物隔夜，得到呈米色固體狀之(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(1.0 kg，91%純度，100%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) 10.20 (br s, 1H), 6.94 (br t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.79-6.69 (m, 1H), 5.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 6.1, 8.2 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.94 (quin, J = 7.7 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 0.77 (br d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。
步驟
3
：
在環境溫度下，在攪拌下，在氮氣下將碳酸鉀(2.0 kg，14.4 mol)及碘甲烷(800 mL，12.8 mol)相繼添加至(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(1.0 kg，2.82 mol)於乙腈(10 L)中之溶液中。在攪拌隔夜之後，再添加碘甲烷(120 mL，2 mmol)。在攪拌隔夜之後，再添加碘甲烷(60 mL，0.85 mmol)且攪拌混合物3天。反應混合物用MTBE (30 L)稀釋，用矽藻土(1 kg)處理且經由用MTBE (10 L)洗滌之矽藻土床(1 kg)過濾。濾液再經由用MTBE (4 L)洗滌之矽藻土(1 kg)過濾且在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於甲苯(4 L)中且在真空中濃縮，且重複此過程。在40℃下，在真空中乾燥殘餘物隔夜，得到呈棕色固體狀之(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(0.99 kg，90%純度，95%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) 7.14-7.00 (m, 2H), 5.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 6.2, 8.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.97 (quin, J = 7.8 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.72 (br d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
步驟
4
及
5
：
在氮氣下，在環境溫度下，在攪拌下將甲氧鈉(25%於甲醇中，65 mL，0.28 mol)添加至(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(0.98 kg，2.66 mol)於THF (10 L)中之溶液中。在5小時之後，相繼添加MeOH (1 L)、水(1 L)及單水合氫氧化鋰(0.168 kg，4.0 mol)且攪拌混合物隔夜。將反應混合物倒入1 M HCl (4.4 L，4.4 mol)中，接著用MTBE (20 L)萃取。再用MTBE (2×5 L)萃取水層且合併之有機層用鹽水(2 L)洗滌，脫水(Na2
SO4
)，接著在攪拌下用活性碳(50 g，5% w/w)處理1小時。混合物經由矽藻土過濾，用MTBE (2×4 L)洗滌且在真空中濃縮濾液。將殘餘物溶解於甲苯(4 L)中且在真空中濃縮，接著溶解於MTBE (4 L)中且再在真空中濃縮，得到呈琥珀色油狀之(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(1.06 kg，77.7%純度)，其未經進一步純化即使用。
步驟
6
：
在100 L Chemglass反應器中，將粗(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(2.09 kg，77%純度，4.54 mol)溶解於MTBE (25 L)中，接著在環境溫度下，在84 rpm下攪拌。將(R
)-1-苯乙胺(0.704 kg，5.81 mol)及MTBE (2 L)之混合物添加至反應器中，接著再添加MTBE，使反應器中之總體積達到30 L。在2小時之後，再向反應物中添加MTBE (2 L)且在總共3.5小時之後，過濾混合物，用MTBE (2 L)洗滌。使用用於沖洗固體之MTBE (4 L)沖洗反應器，接著將固體壓縮且在布赫納漏斗(Büchner funnel)上脫水2小時。將固體產物餅狀物鬆開，接著在布赫納漏斗上，在氮氣流下且在真空中脫水隔夜。經分離之固體在對流烘箱中，在40℃下脫水24小時，得到呈灰白色固體狀之(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(R
)-1-苯基乙-1-胺鹽(1.86 kg，95.7%純度，74%，經3個步驟)。1
H NMR, 400 MHz, DMSO-d6
) 8.34 (br s, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 4.58 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 7.8, 9.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.60 (quin, J = 7.5 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.71-0.59 (m, 3H) ppm。
步驟
7
：
向(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(1R
)-1-苯乙胺鹽(10.6 g，22.29 mmol)於MTBE (250 mL)中之懸浮液中添加HCl (200 mL，2 M，400.0 mmol)。分離各層且有機層用水(200 mL)洗滌，脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到呈油狀之(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(8.4 g，99%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.96 (ddd, J = 7.9, 5.6, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 9.2, 7.3 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.5, 8.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.74 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.64 (t, J = 1.2 Hz, 3H), 0.79 (dq, J = 7.4, 2.3 Hz, 3H) ppm。
步驟
8
：
向經冰冷卻之(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(63 mg，0.1672 mmol)於2-甲基四氫呋喃(0.6 mL)中之溶液中添加DMF (1.8880 mg，2 μL，0.0258 mmol)，接著小心地添加乙二醯氯(37.830 mg，26 μL，0.2980 mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於2-甲基四氫呋喃(0.6 mL)中。添加6-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(25 mg，0.1643 mmol)及三乙胺(34.122 mg，47 μL，0.3372 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。反應混合物用水(5 mL)淬滅且與乙酸乙酯(10 mL)一起分配。分離各層且有機相用鹽水(5 mL)洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(Biotage Isolera，12 g SiliaSep 25 µm Silicycle急驟筒，0至100%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈淡黃色玻璃樣油狀之6-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(72 mg，83%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.04 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.88 (td, J = 9.2, 7.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.99 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 3.97 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.76-2.68 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 0.82-0.69 (m, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值488.1371，實驗值489.14 (M+1)+
。
步驟
9
：
在室溫下攪拌6-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(72 mg，0.1388 mmol)於氨(7 M於甲醇中)(1 mL，7 M，7.0000 mmol)中之溶液隔夜且接著在真空中濃縮，得到無色油。藉由急驟層析(Biotage Isolera，12 g SiliaSepC18 Monomeric 25 µm Silicycle急驟筒，30至90%含有0.1%氫氧化銨之乙腈/含有0.1%氫氧化銨之水)純化。將含有產物之溶離份冷凍脫水，得到呈白色固體狀之6-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(114
，24.5 mg，36%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.85 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.90 (td, J = 9.2, 7.5 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.03 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 10.9, 8.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.79-2.70 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 0.81-0.78 (m, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值473.1374，實驗值474.15 (M+1)+
。
除了在醯胺偶合步驟8中使用不同的偶合搭配物以外，使用實例23中所描述之方法製備以下化合物：
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 117 | 6-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡𠯤-2-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值474.1326，實驗值475.48 (M+1)+ ；滯留時間：2.4分鐘 | 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.64 (s, 1H), 9.17 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.92 (td, J = 9.2, 7.4 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11.0, 8.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.81-2.73 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 0.81-0.78 (m, 3H) ppm。 |
| 118 | 5-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-3-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值473.1374，實驗值474.46 (M+1)+ ；滯留時間：2.24分鐘 | 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.90 (td, J = 9.2, 7.5 Hz, 1H), 6.32 (br. s, 1H), 5.88 (br. s, 1H), 5.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.1, 8.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.80-2.70 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 0.80-0.74 (m, 3H) ppm。 |
| 119 | 4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值487.153，實驗值488.13 (M+1)+ ；滯留時間：2.54分鐘 | 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.89 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.90 (td, J = 9.2, 7.5 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.05 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.0, 7.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.68 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 0.78 (td, J = 4.9, 2.4 Hz, 3H) ppm。 |
| 120 | 2-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-4-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值473.1374，實驗值474.1 (M+1)+ ；滯留時間：2.37分鐘 | 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.05 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.0, 8.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.78-2.70 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 0.80-0.77 (m, 3H) ppm。 |
| 121 | 6-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]嘧啶-4-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值474.1326，實驗值475.17 (M+1)+ ；滯留時間：2.3分鐘 | 1 HNMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.22 (br s, 1H), 8.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 16.9, 8.7 Hz, 1H), 5.85 (br s, 1H), 5.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.0, 8.7 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 2.77-2.69 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm。 |
除了使用4-胺基-5-氟吡啶-2-甲酸乙酯代替6-胺基吡啶-2-甲酸甲酯作為醯胺化反應步驟8中之偶合搭配物且在步驟9中，使用乙腈及含有0.1%氫氧化銨之水(30-80%，經10分鐘)藉由MDAP (XBridge C18，19×150 mm，5 µm)來進一步純化產物，接著進行冷凍乾燥以外，使用與實例23中所描述類似之方法製備以下化合物：
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 122 | 4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-氟-吡啶-2-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值491.128，實驗值492.1 (M+1)+ ；滯留時間：2.57分鐘 | 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.05 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.8, 8.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 0.80-0.77 (m, 3H) ppm。 |
除了省略步驟9且使用5-胺基-2-氟苯甲醯胺作為步驟8中之偶合搭配物以外，使用與實例23中所描述類似之方法製備以下化合物：
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 123 | (2R ,3S ,4S ,5R )-N-(3-胺甲醯基-4-氟-苯基)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值490.1327，實驗值491.43 (M+1)+ ；滯留時間：2.5分鐘 | 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.55 (s, 1H), 8.16 (qd, J = 4.5, 3.0 Hz, 1H), 7.89 (q, J = 3.2 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.88 (td, J = 9.2, 7.6 Hz, 1H), 6.77-6.69 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.00 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 10.9, 8.1 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.77-2.70 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 0.79-0.76 (m, 3H) ppm。 |
除了在步驟8中使用5-氘-4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯代替6-胺基吡啶-2-甲酸甲酯以外，使用與實例23中所描述類似之方法製備以下化合物。使用庚烷-乙酸乙酯(0至100%)，藉由正相層析(Biotage Isolera，12 g，SiliaSep 25 µm Silicycle急驟筒)進行純化。
實例 24
4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-3-氟-吡啶-2-甲醯胺(126
)
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 124 | 5-氘-4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值474.1437，實驗值475.15 (M+1)+ ；滯留時間：2.51分鐘 | 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.73 (br s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.63 (br s, 1H), 5.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.0, 8.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.79-2.71 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 0.80-0.77 (m, 3H) ppm。 |
步驟
1
：
向經冰冷卻之(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(99 mg，0.2571 mmol)(參見實例23，步驟7)於2-甲基四氫呋喃(1 mL)中之溶液中添加DMF(1.8880 mg，2 μL，0.0258 mmol)，接著小心地添加乙二醯氯(58.200 mg，40 μL，0.4585 mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於2-甲基四氫呋喃(0.4 mL)中。添加氫氧化銨(28% w/w)(360.00 mg，0.4 mL，28 % w/v，10.272 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。反應混合物用水(10 mL)淬滅且與乙酸乙酯(15 mL)一起分配。分離各層且有機相用鹽水(10 mL)洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色油狀之(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺(105 mg，98%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.51 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 4.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.93 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.69-2.62 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 0.67 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 3H) ppm。
步驟
2
：
將(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺(100 mg，0.2354 mmol)、4-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸甲酯(144 mg，0.2583 mmol)、Pd(OAc)2
(11 mg，0.0490 mmol)、碳酸銫(153 mg，0.4696 mmol)及Xantphos (55 mg，0.0951 mmol)懸浮於2-MeTHF (2 mL)中且加熱至100℃保持16小時。反應物用乙酸乙酯(5 mL)稀釋且相繼用水(5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌。將有機層脫水(硫酸鈉)，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(Biotage Isolera，12 g SiliaSep 25 µm Silicycle急驟筒，由DCM裝載，0至100%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈淡黃色油狀之4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-3-氟-吡啶-2-甲酸甲酯(42 mg，29%)。ESI-MSm/z
計算值506.1276，實驗值507.5 (M+1)+
。
步驟
3
：
將4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-3-氟-吡啶-2-甲酸甲酯(37 mg，0.0599 mmol)及氨(7 M於甲醇中)(1 mL，7 M，7.0000 mmol)於甲醇(0.5 mL)中之混合物攪拌1小時且接著在真空中濃縮。使用乙腈及含有0.1%氫氧化銨之水(30-80%，經10分鐘)藉由MDAP (XBridge C18，19×150 mm，5 µm)純化，得到呈白色固體狀之4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-3-氟-吡啶-2-甲醯胺(126
，5.9 mg，20%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.09 (br s, 1H), 8.46 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.04 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.3, 7.7 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.79-2.71 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 0.80-0.78 (m, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值491.128，實驗值492.13 (M+1)+
。
除了在醯胺偶合步驟2中使用不同的偶合搭配物且對於化合物128
及127
，使用含有0.1%氫氧化銨之乙腈及含有0.1%氫氧化銨之水之梯度藉由逆相層析(Biotage Isolera，12 g，SiliaSepC18 Monomeric 25 µm Silicycle急驟筒)進行步驟3中之純化，接著進行冷凍乾燥以外，使用與實例24中所描述類似之方法製備以下化合物：
實例 25 rel
-(2S,
3R,
4R,
5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(131
)、rel
-(2R,
3S,
4S,
5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(132
)、rel
-(2R,
3S,
4R,
5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(133
)及rel
-(2S,
3R,
4S,
5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(134
)
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 128 | 4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-甲基-吡啶-2-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值487.153，實驗值488.12 (M+1)+ ；滯留時間：2.58分鐘 | 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.75 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.90 (td, J = 9.2, 7.5 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.50 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.69 (s, 3H), 0.80-0.78 (m, 3H) ppm。 |
| 127 | 4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-6-氟-吡啶-2-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值491.128，實驗值492.41 (M+1)+ ；滯留時間：2.66分鐘 | 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.77 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 5.56 (br s, 1H), 5.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.79-2.71 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 0.80-0.77 (m, 3H) ppm。 |
| 128 | 4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-3-甲基-吡啶-2-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值487.153，實驗值488.17 (M+1)+ ；滯留時間：2.42分鐘 | 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.88 (br s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 16.7, 8.9 Hz, 1H), 5.54 (br s, 1H), 5.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.0, 7.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 0.80 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 3H) ppm。 |
| 129 | 3-氘-4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值474.1437，實驗值475.21 (M+1)+ ；滯留時間：2.48分鐘 | 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.77 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.90 (td, J = 9.2, 7.3 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 11.0, 8.2 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.79-2.70 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 0.80-0.77 (m, 3H) ppm。 |
| 130 | 6-氘-4-[[(2R ,3S ,4S ,5R )-3-(3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值474.1437，實驗值475.19 (M+1)+ ；滯留時間：2.5分鐘 | 1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.67 (br s, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.90 (td, J = 9.2, 7.3 Hz, 1H), 5.59 (br s, 1H), 5.01 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.78-2.71 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 0.80-0.77 (m, 3H) ppm。 |
步驟
1
：
向掛有溫度計及空氣電容器之3頸1 l燒瓶中添加rac
-(4R
,5R
)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(42 g，108.7 mmol)及1,4-二㗁烷(500 mL)。攪拌混合物且脫氣且用氮氣吹掃。相繼添加KOAc (32 g，326.1 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(32 g，126.0 mmol)。將反應混合物抽成真空且用氮氣回填(3次)。向此反應混合物中添加Pd(dppf)Cl2
(4 g，5.467 mmol)，首先加熱至60℃，接著當穩定時，使溫度上升至80℃ (以避免放熱)。使反應在80℃下，在氮氣下，在攪拌下繼續進行20小時。接著，將反應混合物冷卻至環境溫度且用乙酸乙酯(300 mL)及水(100 mL)稀釋。混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗滌若干次直至不再出現產物(5×100 ml)。接著，分離濾液且用乙酸乙酯萃取水層兩次(100 mL)。將合併之有機層脫水且使用Whatman 1PS疏水相分離器濾紙過濾。在真空中濃縮濾液，得到47 g棕色油。將粗產物(47 g)吸附至矽藻土(Telos nm)上且通過Florisil (矽酸鎂)墊，用100%庚烷洗滌直至不再出現產物(總共4個溶離份)。合併濾液且在真空中濃縮，得到呈黏稠的黃色油狀之rac
-(4S
,5R
)-4,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(47 g，95%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 1.55 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.32 (s, 12H), 1.28 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值364.1669，實驗值365.3 (M+1)+
。
步驟
2
：
向rac
-(4S
,5R
)-4,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸酯(3 g，7.414 mmol)、1-溴-3,4-二氟-2-甲基-苯(1.4 g，6.763 mmol)及Pd(dppf)Cl2
.CH2
Cl2
(350 mg，0.4286 mmol)於1,4-二㗁烷(60 mL)中之溶液中添加K3
PO4
水溶液(8 mL，2 M，16.00 mmol)。將混合物脫氣且置放於氮氣氛圍下。在100℃下攪拌反應物2小時。將混合物分配於水與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水層3次。合併有機相，脫水且使用Whatman 1PS疏水相分離器濾紙過濾。在真空中濃縮濾液，得到棕色油。藉由急驟層析(RF combiflash companion，24 g預裝填金二氧化矽管柱，0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈淡黃色油狀之rac
-(4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(2.21 g，67%)。1
H NMR (500 MHz, 甲醇-d4
) δ 7.10 (dt, J = 10.3, 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.09 (dq, J = 7.5, 2.4 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值364.10977，實驗值365.2 (M+1)+
。
步驟
3
：
將鎂粉末(200 mg，8.229 mmol)裝入壓力管且用氮氣吹掃。向反應容器中添加rac
-(4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(2.02 g，5.545 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液。將混合物脫氣且置放於氮氣氛圍下。添加幾滴1,2-二溴乙烷(5 µL，0.05802 mmol)。劇烈攪拌反應混合物且在70℃下加熱6小時。
再連續添加3份鎂粉末(200 mg，8.229 mmol)，接著添加一滴1,2-二溴乙烷(5 µL，0.05802 mmol)。在70℃下攪拌混合物隔夜，歷時88小時。將反應混合物冷卻至0℃，接著打開壓力容器。將經冷卻之混合物逐滴添加至含有1 M HCl之經冷卻之燒杯中。在0℃下攪拌反應物30分鐘直至全部Mg固體溶解。在真空中濃縮混合物以移除MeOH。用乙酸乙酯萃取剩餘水溶液(3次)。將合併之有機萃取物脫水且使用Whatman 1PS疏水相分離器濾紙過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈無色油狀之作為主要非對映異構體之rac
-(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(1.487 g，76%)。ESI-MSm/z
計算值352.10977，實驗值353.0 (M+1)+
。
步驟
4
：
向經冷卻之rac
-(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(1.487 g，4.221 mmol)於2-Me-THF (20 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1.4 g，12.48 mmol)(內部溫度上升至約5℃)且在環境溫度下攪拌反應物1小時。在添加第三丁醇鉀後，反應混合物顏色變成黃色。用乙酸乙酯及1 N NaOH稀釋反應物。分離水層。再用1 M NaOH洗滌有機物(2次)。將合併之有機層脫水且使用Whatman 1PS疏水相分離器濾紙過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈無色油狀之作為主要非對映異構體之rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(1.01 g，71%)。ESI-MSm/z
計算值338.09415，實驗值337.0 (M-1)-
。
步驟
5
：
向在0℃下，在氮氣下攪拌之rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(200 mg，0.591 mmol)及DMF (2 µL，0.026 mmol)於2-甲基-四氫呋喃(4.8 mL)中之溶液中添加乙二醯氯(154.2 mg，106.0 µL，1.215 mmol)。經30分鐘將混合物升溫至室溫。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於2-甲基-四氫呋喃(4.8 mL)中。將此溶液添加至經冰冷卻之4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(110.7 mg，0.728 mmol)及TEA (278.6 mg，383.7 µL，2.753 mmol)於2-甲基-四氫呋喃(4.8 mL)中之溶液中。攪拌所得混合物且經18小時升溫至環境溫度。用水(5 mL)淬滅反應混合物且分離各層。用EtOAc (2×10 mL)萃取水層。將合併之有機物萃取物脫水且使用Whatman 1PS疏水相分離器濾紙過濾。在真空中濃縮濾液，得到油。藉由急驟層析(RF combiflash companion，4 g預裝填二氧化矽管柱，0-50%含有2% NH4
OH之EtOAc:EtOH (3:1)/庚烷)純化，得到作為主要非對映異構體之rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(235 mg，59%)。ESI-MSm/z
計算值472.14215，實驗值473.3 (M+1)+
；471.3 (M-1)-
。
步驟
6
：
將rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(235 mg，0.4975 mmol)溶解於氨(1 mL，7 M，7.000 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之作為主要非對映異構體之rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(221.4 mg，49%)。ESI-MSm/z
計算值457.1425，實驗值458.4 (M+1)+
；456.4 (M-1)-
。
步驟
7
：
藉由在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自Daicel之Chiralpak IG管柱，5 μm粒度，25 cm×10 mm之對掌性SFC，接著使用來自Waters之X-bridge C18 OBD管柱(150×19 mm，5 mm粒度)之逆相HPLC-MS (經16.0分鐘使用梯度溶離；移動相A=H2
O (0.1%氫氧化銨)，移動相B=CH3
CN，流動速率=19 mL/min，注射體積≤2000µL，管柱溫度=25℃)來純化rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(221.4 mg，49%)，得到：
第一溶離異構體 (rt = 3.93 min) ： rel
-(2S
,3R
,4R
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(131
，4.1 mg，14%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.71 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 2.85 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.64 (s, 3H), 0.71 - 0.66 (m, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值457.1425，實驗值458.2 (M+1)+
；456.2 (M-1)-
。
第二溶離異構體 (rt = 4.33 min) ： rel
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(132
，3.6 mg，13%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.69 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 2.85 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 1.63 (s, 3H), 0.73 - 0.62 (m, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值457.1425，實驗值458.2 (M+1)+
；456.2 (M-1)-
。
第三溶離異構體 (rt = 5.05 min) ： rel
-(2R
,3S
,4R
,5S
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(133
，2.4 mg，8%)。ESI-MSm/z
計算值457.1425，實驗值458.2 (M+1)+
；456.2 (M-1)-
。
第四溶離異構體 (rt = 6.87 min) ： rel
-(2S
,3R
,4S
,5R
)-4-[[3-(3,4-二氟-2-甲基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(134
，2.2 mg，8%)。ESI-MSm/z
計算值457.1425，實驗值458.2 (M+1)+
；456.2 (M-1)-
。
除了用於鈴木偶合步驟2之條件與實例11步驟3中使用之條件類似以外，以1-溴-4-(二氟甲基)-3-氟-2-甲氧基-苯為起始物質，使用實例25中所描述之方法製備以下化合物。在與實例11步驟4中所描述類似之條件下，使用氫大氣壓，藉由Pd(OH)2
進行還原步驟3。在步驟7中，在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自YMC Co., Ltd之Chiralart Amylose-SA管柱，5 µm粒度，25 cm×20 mm，藉由對掌性SFC來進行純化：
實例 26 rel
-(2S
,3R
,4R
,5S
)-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(137
)及rel
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(138
)
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 135 | rel -(2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-[4-(二氟甲基)-3-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Chiralart Amylose-SA管柱上之SFC之第一溶離異構體，rt = 3.36 min) | ESI-MSm/z 計算值505.14362，實驗值506.3 (M+1)+ ；504.3 (M-1)- ；滯留時間：3.28分鐘 | |
| 136 | rel -(2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-[4-(二氟甲基)-3-氟-2-甲氧基-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Chiralart Amylose-SA管柱上之SFC之第二溶離異構體，rt = 4.40 min) | ESI-MSm/z 計算值505.14362，實驗值506.3 (M+1)+ ；504.3 (M-1)- ；滯留時間：3.28分鐘 |
步驟
1
：
將rac
-(4R
,5R
)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(3.48 g，9.00 mmol)、[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]酸(1.977 g，8.95 mmol)、Na2
CO3
(1.9 g，17.93 mmol)及Pd(PPh3
)4
(520 mg，0.45 mmol)於PhMe (50 mL)、MeOH (5 mL)及水(5 mL)中之混合物脫氣，接著在80℃下加熱16小時。使混合物冷卻至環境溫度且用EtOAc稀釋。有機層用鹽水洗滌，脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(40 g SiO2
，0至30% EtOAc/石油)純化，得到呈無色油狀之rac
-(4S
,5R
)-3-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(2.67 g，72%)。ESI-MSm/z
計算值413.10617，實驗值414.6 (M+1)+
。
步驟
2
：
向rac
-(4S
,5R
)-3-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸酯(2.16 g，5.226 mmol)及Pd/C (濕潤，Degussa，5.2 g，4.89 mmol)中添加EtOH (50 mL)。將混合物脫氣且在氫氣球下攪拌16小時，接著經由矽藻土過濾，用甲醇洗滌。在真空中濃縮濾液。向殘餘物中添加Pd/C (濕潤，Degussa，5.2 g，4.89 mmol)且將混合物再懸浮於EtOH (50 mL)中。將混合物脫氣且在氫氣球下攪拌16小時，接著經由矽藻土過濾，用甲醇洗滌。在真空中濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之包括rac
-(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯之非對映異構體之混合物(2.01 g，93%)。ESI-MSm/z
計算值415.12183，實驗值416.7 (M+1)+
。
步驟
3
：
向由步驟2獲得之rac
-(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(2.01 g，4.84 mmol)於THF (32 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1.63 g，14.53 mmol)。攪拌反應物3天，接著用EtOAc稀釋且用1 M HCl淬滅。用EtOAc萃取水層且將合併之有機層脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到包括rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸之非對映異構體之混合物(2.09 g)，其未經進一步純化即使用。
步驟
4
：
向在0℃下攪拌之由步驟3獲得之rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(500 mg，1.29 mmol)於DCM (11 mL)中之溶液中添加DMF (10 µL，0.13 mmol)及乙二醯氯(340 µL，3.90 mmol)。在真空中濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於DCM (8 mL)中，且逐滴添加至在0℃下攪拌之4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(300 mg，1.97 mmol)及Et3
N (1000 µL，7.18 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中。添加DMAP (15 mg，0.1228 mmol)且在此溫度下攪拌反應物10分鐘，接著升溫至環境溫度。在攪拌隔夜之後，反應混合物在DCM中稀釋且用1 M HCl溶液洗滌。將有機層脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中直接濃縮至矽膠上。藉由急驟層析(40 g SiO2，0至100% EtOAc/石油)純化，得到包括rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯之非對映異構體之混合物(252 mg，37%)。ESI-MSm/z
計算值521.13855，實驗值522.6 (M+1)+
；520.7 (M-1)-
。
步驟
5
：
將由步驟4獲得之rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(252 mg，0.4833 mmol)溶解於甲醇氨(15 mL，7 M，105.0 mmol)中且攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物，得到包括rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺之非對映異構體之混合物(250 mg)。
步驟
6
：
使用來自Regis Technologies之(R,R)-Whelk-O1管柱，5 µm粒度，25 cm×21.2 mm，藉由對掌性SFC來分離由步驟5獲得之rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(250 mg，0.4937 mmol)，得到：
第一溶離異構體 (rt = 1.04 min 及 1.10 min) ：
4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺之兩種立體異構體之混合物，其未經進一步純化。
第二溶離異構體 (rt = 1.28 min 及 1.34 min) ：
4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺之兩種立體異構體之混合物。其他分離步驟列舉於下文中。
第三溶離異構體 (rt = 1.52 min) ：
4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺之立體異構體，其未經進一步表徵。
第四溶離異構體 ( rt = 1.93 min) ： rel
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(138
，26.4 mg，10%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.64 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.22 (t, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.93 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 0.76 - 0.66 (m, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值506.1389，實驗值507.6 (M+1)+
；505.7 (M-1)-
。
在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自Daicel之Chiralpak AS-H管柱，5 µm粒度，25 cm×10 mm，藉由對掌性SFC來進一步分離第二溶離峰：
第一溶離異構體 (rt = 3.01 min) ： rel
-(2S
,3R
,4R
,5S
)-4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(137
，18.4 mg，7%)。ESI-MSm/z
計算值506.1389，實驗值507.5 (M+1)+
；505.5 (M-1)-
。
第二溶離異構體 (rt = 4.09 min) ：
4-[[3-[2-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺之立體異構體，其未經進一步表徵。
除了用於鈴木偶合步驟1之條件與實例13步驟4中所使用之條件類似以外，以4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶為起始物質，使用上文所描述之方法製備以下化合物。使用5 atm氫進行還原步驟2。未進行對掌性SFC分離步驟6且以對映異構體對形式分離產物：
實例 27 rel
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(140
)及rel
-(2S
,3R
,4R
,5S
)-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(141
)
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 139 | rac -(2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 | ESI-MSm/z 計算值506.1389，實驗值507.1 (M+1)+ ；滯留時間：2.327分鐘 | 1 H NMR (301 MHz, 氯仿-d) δ 8.71 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 5.5, 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.63 (br s, 1H), 5.24 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 10.8, 8.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 0.80 (d, J = 5.5 Hz, 3H) ppm。 |
步驟 1 ：
向掛有溫度計及空氣電容器之3頸1 l燒瓶中添加rac-(4R,5R)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(42 g，108.7 mmol)及1,4-二㗁烷(500 mL)。攪拌混合物且脫氣且用氮氣吹掃。相繼添加KOAc (32 g，326.1 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(32 g，126.0 mmol)。將反應混合物抽成真空且用氮氣回填(3次)。向此反應混合物中添加Pd(dppf)Cl2
(4 g，5.467 mmol)，首先加熱至60℃，接著當穩定時，使溫度上升至80℃ (以避免放熱)。使反應在80℃下，在氮氣下，在攪拌下繼續進行20小時。接著，將反應混合物冷卻至環境溫度且用乙酸乙酯(300 mL)及水(100 mL)稀釋。混合物經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗滌若干次直至不再出現產物(5×100 ml)。接著，分離濾液且用乙酸乙酯萃取水層兩次(100 mL)。將合併之有機層脫水且使用Whatman 1PS疏水相分離器濾紙過濾。在真空中濃縮濾液，得到47 g棕色油。將粗產物(47 g)吸附至矽藻土(Telos nm)上且通過Florisil (矽酸鎂)墊，用100%庚烷洗滌直至不再出現產物(總共4個溶離份)。合併濾液且在真空中濃縮，得到呈黏稠的黃色油狀之rac
-(4S
,5R
)-4,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(47 g，95%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 1.55 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.32 (s, 12H), 1.28 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值364.1669，實驗值365.3 (M+1)+
。
步驟
2
：
將rac
-(4S
,5R
)-4,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(47 g)溶解於水(50 mL)及THF (100 mL)之1:2混合物中。添加高碘酸鈉(50 g，233.8 mmol)且在環境溫度下攪拌反應物1小時。用冰浴冷卻反應混合物。添加1 M HCl (60 mL)且攪拌反應混合物60分鐘(白色固體沈澱)。用水(50 mL)及乙酸乙酯(100 mL)稀釋混合物。過濾白色固體且用乙酸乙酯洗滌。相繼用硫代硫酸鈉(在每次洗滌時劇烈振盪以移除微量的碘)(3×50 ml)及鹽水溶液洗滌濾液。合併之有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾且在真空中濃縮(保持水浴處於室溫)。獲得乳膏狀固體(23 g)且用冷的庚烷濕磨，得到呈白色固體狀之rac
-((4S
,5R
)-2-(乙氧基羰基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氫呋喃-3-基)酸(16.66 g，54%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 6.84 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.18 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.51 (d, J=
1.2 Hz, 3H), 1.39 (t, J=
7.1 Hz, 3H), 1.32 (dq, J=
7.2, 2.4 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值282.08865，實驗值281.2 (M-1)-
。
步驟
3
：
向rac
-((4S
,5R
)-2-(乙氧基羰基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氫呋喃-3-基)酸(902 mg，3.79 mmol)及Pd(PPh3
)4
(82 mg，0.071 mmol)於二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加K2
CO3
水溶液(3.5 mL，2 M，7.000 mmol)。反應物最初在100℃下攪拌2小時，接著在115℃下攪拌3小時。再添加30 mg Pd(PPh3
)4
且在回流下再攪拌混合物30分鐘。將混合物分配於水與乙酸乙酯之間。再用乙酸乙酯洗滌水層兩次。合併之有機相用鹽水洗滌，脫水(MgSO4
)且在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2
，0至25% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色油狀之rac
-(4S
,5R
)-3-(6-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(1.05 g，75%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.07 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.63 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06 (dq, J = 7.3, 2.2 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值395.1156，實驗值396.3 (M+1)+
。
步驟
4
：
在帕爾燒瓶中，在氮氣下，向Pd(OH)2
(475 mg，20% w/w，0.67 mmol)中添加rac
-(4S
,5R
)-3-(6-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)-4,5-二氫呋喃-2-甲酸乙酯(250 mg，0.632 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液。將燒瓶連接至帕爾振盪器且置放於氫氣氛圍(60 psi，4巴)下。在環境溫度下振盪反應物隔夜。經由矽藻土墊小心地過濾反應混合物。在真空中濃縮所收集之濾液，得到rac
-(4S
,5R
)-3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯之非對映異構體之約1:1混合物(170毫克，68%)。ESI-MSm/z
計算值397.13126，實驗值398.2 (M+1)+
。
步驟
5
：
向rac
-(4S
,5R
)-3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸乙酯(160 mg，0.4027 mmol)於2-MeTHF (6 mL)中之溶液中添加KOt
-Bu (95 mg，0.8466 mmol)且在環境溫度下攪拌反應物30分鐘。藉由添加2 M HCl溶液來淬滅反應物。添加乙酸乙酯。經分離之有機層用鹽水洗滌，脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之rac
-(4S
,5R
)-3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(150 mg，100%)，一種非對映異構體為主要成分。ESI-MSm/z
計算值369.09995，實驗值368.1 (M-1)-
。
步驟
6
：
向rac
-(4S
,5R
)-3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(150 mg，0.4062 mmol)及4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(79 mg，0.5192 mmol)於乙酸乙酯(3 mL)中之溶液中添加TEA (170 µL，1.220 mmol)及T3P (325 µL，50% w/w，0.5460 mmol)。在50℃下攪拌反應物3小時。用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物。再用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機物用鹽水洗滌，脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2
，75% EtOAc/庚烷)純化，得到呈無色油狀之主要非對映異構體rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(70 mg，34%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 11.1, 7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.92 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 0.77 (dt, J = 7.5, 2.3 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值503.14795，實驗值504.4 (M+1)+
；502.3 (M-1)-
。
步驟
7
：
將rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸酯(70 mg，0.1390 mmol)溶解於甲醇氨(3 mL，7 M，21.00 mmol)中且在環境溫度下攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物，得到rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(26 mg，38%)。ESI-MSm/z
計算值488.1483，實驗值489.3 (M+1)+
；487.3 (M-1)-
。
步驟
8
：
在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自Phenomenex, Inc.之Lux i-Cellulose-5管柱，5 µm粒度，25 cm×10 mm，藉由對掌性SFC來分離rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(26 mg，0.053 mmol)，得到：
第一溶離異構體 (rt = 4.12 min) ： rel
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(140
，8.2 mg)。1
H NMR (500 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.95 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 0.79 (dd, J = 7.7, 2.6 Hz, 3H) ppm; 未觀測到醯胺NH及NH2
質子。ESI-MSm/z
計算值488.1483，實驗值489.4 (M+1)+
；487.3 (M-1)-
。
第二溶離異構體 (rt = 4.71 min) ： rel
-(2S
,3R
,4R
,5S
)-4-[[3-[6-(二氟甲基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(141
，10.1 mg)。1
H NMR (500 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.96 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 0.80 (dq, J = 7.4, 2.3 Hz, 3H) ppm; 未觀測到醯胺NH及NH2
質子。ESI-MSm/z
計算值488.1483，實驗值489.3 (M+1)+
；487.3 (M-1)-
。
除了在步驟3中使用2-溴-3-甲氧基吡啶代替3-溴-6-(二氟甲基)-2-甲氧基-吡啶且用於還原步驟4之條件與實例1步驟2中使用之條件類似以外，使用與實例27中所描述類似之方法製備以下化合物。在步驟8中，在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自Daicel之Chiralpak IC管柱(用於142
及143
)且使用Chiralcel OD-H管柱(144
及145
)，5 µm粒度，25 cm×20 mm，藉由對掌性SFC來進行純化：
實例 28
4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-[2-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(146
)
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| 142 | rel -(2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Chiralpak IC管柱上之SFC之第一溶離峰，rt = 1.84 min) | ESI-MSm/z 計算值438.1515，實驗值440.3 (M+1)+ ；437.2 (M-1)- ；滯留時間：2.84分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 10.4, 7.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.01 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 0.73 (dq, J = 7.6, 2.4 Hz, 3H) ppm。 |
| 143 | rel -(2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(3-甲氧基-2-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Chiralpak IC管柱上之SFC之第二溶離峰，rt = 2.20 min) | ESI-MSm/z 計算值438.1515，實驗值440.1 (M+1)+ ；437.2 (M-1)- ；滯留時間：2.84分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 甲醇-d4) δ 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.01 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 0.73 (dq, J = 7.5, 2.3 Hz, 3H) ppm。 |
| 144 | rel -(2S ,3R ,4R ,5S )-4-[[3-(3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Chiralcel OD-H管柱上之SFC之第一溶離峰，rt = 4.26 min) | ESI-MSm/z 計算值452.16714，實驗值453.2 (M+1)+ ；451.3 (M-1)- ；滯留時間：2.64分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.68 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 1H), 7.98 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.07 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.86 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 0.94 - 0.74 (m, 3H) ppm。 |
| 145 | rel -(2R ,3S ,4S ,5R )-4-[[3-(3-甲氧基-2-甲基-4-吡啶基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺 (Chiralcel OD-H管柱上之SFC之第二溶離峰，rt = 5.04 min) | ESI-MSm/z 計算值452.16714，實驗值453.3 (M+1)+ ；451.3 (M-1)- ；滯留時間：2.64分鐘 | 1 H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 8.62 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.79 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 0.75 (dt, J = 7.3, 2.4 Hz, 3H) ppm。 |
步驟
1
：
在室溫下，向經攪拌之(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(13.5 g，38.107 mmol)及碳酸鉀(6.85 g，49.564 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之混合物中添加苯甲基溴(9.7784 g，6.8 mL，57.172 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。再添加一份苯甲基溴(3.3074 g，2.3 mL，19.338 mmol)且繼續攪拌6小時。再添加一份碳酸鉀(2.6 g，18.812 mmol)及苯甲基溴(3.3074 g，2.3 mL，19.338 mmol)且攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用水(100 mL)稀釋且用乙醚(3×100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(50 mL)洗滌，脫水(Na2
SO4
)，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2
，0至50% EtOAc/庚烷)純化，得到呈黃色油狀之(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(2-苯甲基氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯與(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(2-苯甲基氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸苯甲酯之2:3混合物(12.2 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟
2
：
在氬氣下，在0℃下，向含經攪拌之(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(2-苯甲基氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯與(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(2-苯甲基氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸苯甲酯之2:3混合物(1.5 g，1.3007 mmol)之2-甲基四氫呋喃(5 mL)中添加第三丁醇鉀(438 mg，3.9033 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物15分鐘，接著在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物用乙醚(20 mL)稀釋且用鹽酸水溶液(2 M溶液)酸化。用乙醚(20 mL)萃取水相且合併之有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，脫水(Na2
SO4
)，過濾且在真空中濃縮。使用含有0.1%氫氧化銨之乙腈及含有0.1%氫氧化銨之水(0:100至100:0)，藉由逆相層析(Biotage Isolera，120 g，SiliaSep C18 Monomeric 25 µm Silicycle急驟筒)純化，得到呈白色固體狀之(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(2-苯甲基氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(760 mg)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.37-7.33 (m, 5H), 6.99-6.87 (m, 2H), 5.23 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.0, 7.8 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 0.66 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 3H) ppm; 未觀測到醇OH。ESI-MSm/z
計算值430.1204，實驗值429.04 (M-1)-
。
步驟
3
：
向(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(2-苯甲基氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(3.3 g，5.378 mmol)於乙酸乙酯(20 mL)中之溶液中添加4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(1.22 g，8.018 mmol)、TEA (2.24 mL，16.07 mmol)及T3P (6.4 mL，21.52 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物4小時。將反應混合物分配於乙酸乙酯(30 ml)與水(60 ml)之間。分離有機層且用水(1×50 ml)及鹽水(1×20 mL)洗滌，脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(24 g，預裝填SiO2
，使用0-100% EtOAc/石油醚)純化，得到產物呈油狀之4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(2-苯甲基氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(2.3 g，65%)。ESI-MSm/z
計算值564.16833，實驗值565.1 (M+1)+
。
步驟
4
：
在氫氣氛圍(1 atm，氣球)下攪拌4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(2-苯甲基氧基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(1.5 g，2.438 mmol)及10%鈀/碳(75 mg，0.705 mmol)於乙醇(20 mL)中之混合物3.5小時。反應混合物經由矽藻土過濾且在真空中濃縮，得到固體，用庚烷濕磨，過濾且在真空中脫水。將固體溶解於二氯甲烷/甲醇(9:1，50 mL)及飽和碳酸氫鈉(50 mL)水溶液中。用二氯甲烷/甲醇(9:1，2×50 mL)萃取水相。合併之有機萃取物用水(50 mL)洗滌，脫水(Na2
SO4
)，過濾且在真空中濃縮。用庚烷濕磨固體，得到呈米色固體狀之4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(1.07 g，60%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.23 (br s, 1H), 10.82 (br s, 1H), 8.52 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (q, J = 2.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.17 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.81-2.72 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 0.67 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值474.1214，實驗值475.15 (M+1)+
。
步驟
5
：
向4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(100 mg，0.2108 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加1,1-二氟-3-(碘甲基)環丁烷(244 mg，1.052 mmol)及碳酸銫(103 mg，0.3161 mmol)。在環境溫度下攪拌混合物48小時。將反應混合物分配於TBME (10 ml)與水(10 ml)之間。再用TBME (10 mL)萃取水層。合併之有機溶離份用鹽水(1×10 mL)洗滌，脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-[2-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(80 mg，47%)。ESI-MSm/z
計算值578.16516，實驗值579.2 (M+1)+
。
步驟
6
：
向4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-[2-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(80 mg，0.1383 mmol)於甲醇(1 mL)中之溶液中添加甲醇氨(500 µL，7 M，3.500 mmol)且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。在真空中濃縮混合物且藉由逆相製備型(鹼性溶離劑)純化產物，得到4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-[2-[(3,3-二氟環丁基)甲氧基]-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(146
，39 mg，49%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.73 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 5.12 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.26 (dt, J = 10.4, 6.5 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.66 (m, 3H), 2.65 - 2.45 (m, 3H), 1.61 (s, 3H), 0.76 - 0.64 (m, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值563.1655，實驗值564.2 (M+1)+
。實例 29
4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-[2-(環丁氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(147
)
步驟
1
及
2
：
向(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(200 mg，0.5645 mmol)於MeCN (2 mL)及DMF (1 mL)之混合物中之溶液中添加K2
CO3
(250 mg，1.809 mmol)及溴環丁烷(200 mg，1.481 mmol)。在密封小瓶中將混合物加熱至75℃保持90分鐘。在完成後，混合物用DCM稀釋且與水一起分配。將有機相脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化，得到(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-[2-(環丁氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(70 mg，30%)。將此物質立即放入THF (1 mL)中且在環境溫度下添加第三丁醇鉀(60 mg，0.5347 mmol)。混合物用DCM (10 mL)稀釋且與飽和氯化銨溶液(10 mL)一起分配。分離有機物，脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-[2-(環丁氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(50 mg，22%)，其未經進一步純化即使用。ESI-MSm/z
計算值394.12036，實驗值393.5 (M-1)-
。
步驟
3
及
4
：
在環境溫度下，將乙二醯氯(30 µL，0.3439 mmol)逐滴添加至經攪拌之(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-[2-(環丁氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(50 mg，0.1268 mmol)及DMF (2 µL，0.02583 mmol)於DCM (500 µL)中之溶液中。攪拌混合物30分鐘。在酸氯化物形成完成後，在真空中濃縮溶液且將殘餘物溶解於DCM (300 µL)中。在環境溫度下，將所得溶液添加至經攪拌之4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(25 mg，0.1643 mmol)及TEA (30 µL，0.2152 mmol)於DCM(300 µL)中之溶液中且攪拌2小時。混合物用100 µL甲醇淬滅且藉由急驟層析純化，得到4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-[2-(環丁氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(30 mg，45%)。ESI-MSm/z
計算值528.16833，實驗值527.6 (M+1)+
。
將殘餘物溶解於甲醇氨(4 mL，7 M，28.00 mmol)中且在環境溫度下攪拌直至完全轉化。藉由急驟層析純化，得到4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-[2-(環丁氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(147
，13 mg，17%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.73 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.65 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz, 1H), 2.77 (h, J = 7.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 2.14 (ddt, J = 35.2, 19.5, 10.2 Hz, 2H), 1.70 (dd, J = 11.7, 9.0 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.48 (dtd, J = 18.2, 10.3, 7.8 Hz, 1H), 0.72 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值513.1687，實驗值514.6 (M+1)+
及512.5 (M-1)-
。實例 30
4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(148
)
步驟
1
：
在環境溫度下，將DMSO (80 µL，1.127 mmol)及NIS (1.7 g，7.556 mmol)添加至經攪拌之(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(2.2 g，6.210 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中。在空氣下，在環境溫度下攪拌混合物30分鐘。在完成之後，在真空中濃縮混合物。藉由急驟層析純化，得到(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基-5-碘基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(2.78 g，93%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.49 (dt, J = 6.4, 2.1 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 8.3, 5.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.75 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.90 - 0.85 (m, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值479.9857，實驗值481.1 (M+1)+
及479.1 (M-1)-
。
步驟
2
：
將K2
CO3
(2.5 g，18.09 mmol)及MeI (1 mL，16.06 mmol)添加至(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基-5-碘基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(2.8 g，5.831 mmol)於MeCN (25 mL)中之溶液中。在密封小瓶中將混合物加熱至75℃保持90分鐘。混合物在DCM中稀釋且與飽和NaCl水溶液一起分配。將有機萃取物脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-5-碘基-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(2.8 g，97%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.53 (dq, J = 6.5, 1.5 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.73 (p, J = 8.4, 7.8 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.80 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值494.00134，實驗值495.2 (M+1)+
。
步驟
3
：
在-78℃下，將iPrMgCl.LiCl (100 µL，1.3 M，0.1300 mmol)逐滴添加至經攪拌之(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-5-碘基-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(70 mg，0.1416 mmol)於THF (1.5 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌所得混合物10分鐘。在-78℃下，用D2
O (0.1 mL，5.542 mmol)於THF (1.5 mL)中之溶液淬滅所得混合物。將反應混合物升溫至環境溫度，用DCM稀釋且與鹽水一起分配。分離有機層，脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(43 mg，82%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.16 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.82 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 0.86 (dt, J = 7.6, 1.9 Hz, 3H) ppm。
步驟
4
：
在室溫下，將第三丁醇鉀(120 mg，1.069 mmol)添加至經攪拌之(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(100 mg，0.2708 mmol)於THF (1.5 mL)中之溶液中。在5分鐘之後，藉由添加飽和氯化銨溶液(3 mL)來淬滅混合物且用DCM (3 mL)稀釋。水相用DCM (5 mL)洗滌，用1 N HCl酸化至pH 0且用DCM (2×10 mL)萃取。將合併之有機萃取物脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(95 mg，99%)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MSm/z
計算值355.09534，實驗值354.2 (M-1)-
。
步驟
5
及
6
：
在環境溫度下，將乙二醯氯(70 µL，0.8024 mmol)逐滴添加至經攪拌之(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(90 mg，0.2533 mmol)及DMF (3 µL，0.03874 mmol)於DCM (1000 µL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物30分鐘。在活化完成後，在真空中濃縮混合物且再溶解於DCM (500 µL)中。在環境溫度下，將此所得溶液添加至4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(50 mg，0.3286 mmol)及三乙胺(50 µL，0.3587 mmol)於DCM (500 µL)中之攪拌溶液中。在完成轉化後，用0.1 mL MeOH淬滅混合物。藉由急驟層析純化，得到4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(31 mg，25%)，其按原樣用於下一步驟中。ESI-MSm/z
計算值489.14334，實驗值490.4 (M+1)+
；488.4 (M-1)-
。
將4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(31 mg)放入氨之甲醇溶液(8.5 mL，7 M，59.50 mmol)中且在環境溫度下攪拌直至完全轉化成相應的醯胺。將最終化合物自3:1之MeCN:水凍乾，得到4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(5-氘-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(148
，17.4 mg，14%，93%同位素純度(對於D))。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.70 (s, 1H), 8.49 (d, J=
5.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J=
2.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (dd, J=
5.6, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 5.10 (d, J=
10.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J=
10.2, 7.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J=
2.0 Hz, 3H), 2.77 (p, J=
7.5 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 0.73 (d, J=
7.4 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值474.14368，實驗值475.4 (M+1)+
；473.4 (M-1)-
。實例 31
4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-乙烯基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(149
)
步驟
1
：
向(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(1.3 g，3.670 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加甲醇氨(10 mL，7 M，70.00 mmol)且在環境溫度下攪拌混合物14小時。在真空中濃縮混合物，得到呈白色固體狀之(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺(1.2 g，87%)。ESI-MSm/z
計算值339.0894，實驗值340.2 (M+1)+
。
步驟
2
：
向經冰浴冷卻之(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺(1.2 g，3.537 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加吡啶(572 µL，7.072 mmol)，接著經5分鐘逐份添加三氟甲烷磺酸三氟甲基磺醯酯(4.59 mL，1 M，4.590 mmol)。將反應混合物升溫至環境溫度且分配於DCM (20 mL)與水(20 ml)之間。有機相用鹽水(1×10 mL)洗滌，脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(12 g SiO2
，0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之[6-[(2R
,3S
,4S
,5R
)-2-胺甲醯基-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲烷磺酸酯(1.2 g，72%)。ESI-MSm/z
計算值471.03867，實驗值472.2 (M+1)+
。
步驟
3
：
將[6-[(2R
,3S
,4S
,5R
)-2-胺甲醯基-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-3-基]-2,3-二氟-苯基]三氟甲烷磺酸酯(200 mg，0.4243 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(130 mg，0.8441 mmol)、碳酸銫(276 mg，0.8471 mmol)及RuPhos-Pd-G3 (35 mg，0.04185 mmol)之混合物懸浮於甲苯(2 mL)及水(0.2 mL)中。將懸浮液脫氣(N2
/真空，3個循環)且加熱至80℃保持5小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且分配於TBME (20 ml)與水(20 ml)之間。再用TBME (10 mL)萃取水層。合併之有機萃取物用鹽水(1×10 mL)洗滌，脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(12 g SiO2
，0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-乙烯基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺(50 mg，30%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.13 (ddd, J = 17.3, 8.3, 3.3 Hz, 2H), 6.63 - 6.51 (m, 2H), 5.75 - 5.63 (m, 3H), 4.94 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.7, 8.1 Hz, 1H), 2.62 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 0.76 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值349.1101，實驗值350.2 (M+1)+
。
步驟
4
：
在二㗁烷(3 mL)中組合4-溴吡啶-2-甲酸甲酯(35 mg，0.1620 mmol)、Xantphos (20 mg，0.03457 mmol)、碳酸銫(85 mg，0.2609 mmol)、Pd(OAc)2
(4 mg，0.01782 mmol)及(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-乙烯基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺(30 mg，0.08589 mmol)。將懸浮液脫氣(N2
/真空，3個循環)且在90℃下，在氮氣下加熱4小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且分配於TBME (10 ml)與水(10 ml)之間。再用TBME (10 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(1×10 mL)洗滌，脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(12 g SiO2
，0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-乙烯基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(20 mg，47%)。ESI-MSm/z
計算值484.14215，實驗值485.4 (M+1)+
。
步驟
5
：
向4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-乙烯基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(8 mg，0.01651 mmol)於甲醇(1 mL)中之溶液中添加甲醇氨(235 µL，7 M，1.645 mmol)且在環境溫度下攪拌混合物14小時。在真空中濃縮混合物。藉由逆相製備型HPLC (Waters Sunfire C18，10 μM，100Å管柱，梯度經14分鐘0%-100% B (溶劑A：含0.1% NH3
之水；溶劑B：MeCN)，25 mL/min)純化，得到4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-乙烯基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺149
(2.5 mg，31%)。1
H NMR (500 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.50 (dd, J = 5.5, 0.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 17.8, 11.6 Hz, 1H), 5.81 - 5.64 (m, 2H), 5.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 10.4, 8.0 Hz, 1H), 2.77 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.82 (dq, J = 7.4, 2.3 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值469.1425，實驗值470.4 (M+1)+
。
可藉由化合物149
之氫化(例如，Pd/C，H2
)來獲得4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(2-乙基-3,4-二氟-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺。實例 32 rel
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺(150
)及rel
-(2S
,3R
,4R
,5S
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺(151
)
步驟
1
：
向經冰冷卻之rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(90 mg，0.2306 mmol)(參見實例4，步驟1)於DCM (1.2 mL)中之溶液中添加乙二醯氯(45 µL，0.5159 mmol)且攪拌混合物且經30分鐘升溫至室溫，隨後觀測到完全轉化成酸氯化物。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DCM(750 µL)中且向經冰冷卻之2-溴-5-甲基-吡啶-4-胺(46 mg，0.2459 mmol)及TEA (40 µL，0.2870 mmol)於DCM (750 µL)中之溶液中添加DMF (8 µL，0.1033 mmol)。攪拌所得混合物且經2小時升溫至環境溫度。用1滴水及MeOH(2 mL)淬滅反應混合物且在真空中濃縮。藉由急驟層析(4g SiO2
，0至100% EtOAc/己烷)純化，得到rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-N-(2-溴-5-甲基-4-吡啶基)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺(55 mg，43%)。ESI-MSm/z
計算值558.0389，實驗值561.4 (M+1)+
；559.5 (M-1)-
。
步驟
2
及
3
：
rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-N-(2-溴-5-甲基-4-吡啶基)-3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲醯胺(50 mg，0.08940 mmol)、Pd(dppf)Cl2
·DCM (7 mg，0.008572 mmol)及TEA (30 µL，0.2152 mmol)於DMF (700 µL)及MeOH (300 µL)中之懸浮液。將CO鼓泡通過反應混合物，密封容器且加熱至80℃保持20小時。在真空中濃縮反應混合物，得到rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯，其按原樣用於下一步驟中。ESI-MSm/z
計算值538.13385，實驗值539.6 (M+1)+
；537.7 (M-1)-
。
將rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(40 mg，0.07429 mmol)放入含氨之甲醇溶液(2.4 mL，7 M，16.80 mmol)之MeOH (2.4 mL)中。在環境溫度下攪拌混合物。在完成之後，在真空中濃縮混合物。藉由急驟層析純化，得到rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺(22 mg，57%，經2個步驟)。ESI-MSm/z
計算值523.1342，實驗值524.5 (M+1)+
；522.6 (M-1)-
。
步驟
4
：
在來自Berger Instruments之Minigram SFC儀器上，使用來自Daicel之Chiralpak AS-H管柱，5 µm粒度，25 cm×10 mm，藉由對掌性SFC來分離rac
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺(20 mg，0.038 mmol)，得到：
第一溶離異構體 (rt = 2.12 min) ： rel
-(2R
,3S
,4S
,5R
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺(150
，9 mg，44%)。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.51 - 8.42 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.29 (td, J = 9.4, 7.6 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 73.1, 1.2 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.8, 7.9 Hz, 1H), 2.86 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.72 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.89 (dq, J = 7.5, 2.4 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值523.1342，實驗值524.4 (M+1)+
；522.4 (M-1)-
。
第二溶離異構體 (rt = 3.44 min) ： rel
-(2S
,3R
,4R
,5S
)-4-[[3-[2-(二氟甲氧基)-3,4-二氟-苯基]-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]-5-甲基-吡啶-2-甲醯胺(151
，7 mg，35%)。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4
) δ 8.54 - 8.42 (m, 2H), 7.41 (ddd, J = 9.0, 5.4, 2.3 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 9.4, 7.6 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 73.0, 1.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 10.8, 7.9 Hz, 1H), 2.86 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.72 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 0.89 (dq, J = 7.5, 2.4 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值523.1342，實驗值524.4 (M+1)+
；522.4 (M-1)-
。實例 33
4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺(152
)
步驟
1
：
在室溫下且在空氣下，將NCS (1 g，7.489 mmol)及DMSO (80 µL，1.127 mmol)添加至(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(2 g，5.645 mmol)於MeOH (18 mL)中之溶液中。攪拌混合物直至完成轉化。在真空中濃縮反應混合物。藉由急驟層析純化，得到(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(5-氯-3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(2.05 g，93%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.23 - 7.19 (m, 1H), 5.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 8.4, 5.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 1.46 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 0.90 - 0.85 (m, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值388.05008，實驗值386.9 (M-1)-
。
步驟
2
：
在密封管中，向(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(5-氯-3,4-二氟-2-羥基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(1.9 g，4.888 mmol)於MeCN (20 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(2 g，14.47 mmol)及碘甲烷(650 µL，10.44 mmol)。將混合物加熱至75℃保持2小時。混合物用1:1之水/鹽水(20 mL)稀釋且用DCM萃取。將有機萃取物脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化，得到呈黃色結晶固體狀之(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(1.85 g，94%)。1
H NMR (500 MHz, 氯仿-d) δ 7.30 (ddq, J = 7.6, 3.0, 1.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.82 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 0.87 (dq, J = 7.7, 2.0 Hz, 3H) ppm。
步驟
3
：
在0℃下，向將攪拌之(2S
,3S
,4S
,5R
)-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸甲酯(800 mg，1.986 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(450 mg，4.010 mmol)。攪拌混合物直至完成轉化。藉由添加飽和氯化銨溶液(3 mL)來淬滅反應混合物且與DCM (3 mL)一起分配。用DCM (5 mL)萃取水相且藉由添加1 N HCl溶液將pH值調節至0。用DCM (2×10 mL)萃取水相兩次。將合併之有機萃取物脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸，其未經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MSm/z
計算值388.05008，實驗值386.9 (M-1)-
。
步驟
4
及
5
：
向經攪拌之(2R
,3S
,4S ,
5R
)-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-甲酸(250 mg，0.643 mmol)及DMF (7 µL，0.090 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液中逐滴添加乙二醯氯(130 µL，1.490 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物30分鐘。在真空中濃縮溶液。將殘餘物溶解於DCM (1.5 mL)中且在環境溫度下添加至4-胺基吡啶-2-甲酸甲酯(130 mg，0.8544 mmol)及TEA(130 µL，0.9327 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中。攪拌反應混合物2小時。藉由添加甲醇(100 µL)來淬滅混合物。藉由急驟層析純化，得到4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MSm/z
計算值522.0981，實驗值523.0 (M+1)+
;521.0 (M-1)-
。
將4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲酸甲酯放入氨之甲醇溶液(20 mL，7 M，140.0 mmol)中且在環境溫度下攪拌。在完成之後，在真空中濃縮混合物且冷凍乾燥(MeCN:水，3:1)，得到4-[[(2R
,3S
,4S
,5R
)-3-(5-氯-3,4-二氟-2-甲氧基-苯基)-4,5-二甲基-5-(三氟甲基)四氫呋喃-2-羰基]胺基]吡啶-2-甲醯胺152
(45 mg，13%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.62 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 10.1, 7.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.78 (p, J = 7.4 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 0.76 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值507.09842，實驗值508.0 (M+1)+
;506.1 (M-1)-
。中間物 A
3,3-二氟丁-2-酮
步驟
1
：
在25℃下，向經攪拌之2,2-二氟丙酸(100 g，908.60 mmol)於DCM (1000 mL)中之溶液中添加DIPEA (348.74 g，470 mL，2.6983 mol)。攪拌反應混合物15分鐘。添加EDC.HCl (209 g，1.0902 mol)及HOBt (147 g，1.0879 mol)且在25℃下攪拌反應混合物15分鐘。向反應物中添加N
,O
-二甲基羥基胺鹽酸鹽(133 g，1.3635 mol)，攪拌16小時。添加水且用DCM (2×200 ml)萃取混合物。用水(2×200 ml)及鹽水(200 ml)洗滌合併之有機層。藉由在真空中蒸餾(192-196℃)來純化，得到呈無色油狀之2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基-丙醯胺(70.5 g，51%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 3.72 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 1.81 (t, J = 19.20 Hz, 3H) ppm。
步驟
2
：
在-78℃下，向經攪拌之2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基-丙醯胺(70 g，457.14 mmol)於甲苯(350 mL)中之溶液緩慢地逐滴添加MeMgBr (1:3含THF之甲苯)(489 mL，1.4 M，684.60 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物2小時。在0℃下，藉由添加HCl (685 mL，2 M，1.3700 mol)來淬滅混合物。添加冷水。用水洗滌有機層。藉由蒸餾(100℃)來純化，得到3,3-二氟丁-2-酮(26.3 g，53%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 2.33 (s, 3H), 1.69 ( t, J = 19.12 Hz, 3H) ppm。中間物 B
2-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦
步驟
1
：
在無水DMF (100 mL)中混合1-溴-2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯(10 g，41.49 mmol)、雙(四甲基乙二醇)二硼(11.00 g，43.32 mmol)及乙酸鉀(12.00 g，122.3 mmol)。將混合物脫氣(真空/N2
，3個循環)。添加Pd(dppf)Cl2
·DCM (3.4 g，4.163 mmol)且將反應混合物脫氣(真空/N2
，3個循環)。將反應混合物加熱至110℃保持18小時。反應混合物用水(300 mL)及EtOAc (150 mL)稀釋，攪拌30分鐘，經由矽藻土墊過濾，用EtOAc洗滌。分離有機相且用水(2×150)及鹽水(2×150 ml)洗滌，脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮。在氟羅里矽土(florisil)墊(200 g，0至10% DCM/己烷)上純化，得到呈黃色油狀之2-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(8.43 g，71%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.71 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.28-7.96 (m, 3 H), 1.28 (s, 12 H);19
F NMR (471 MHz, DMSO-d6
) δ -82.70 (d, J = 74.5 Hz), -106.63 (s) ppm。
除了使用1,4-二㗁烷代替DMF作為溶劑以外，使用與中間物B中所描述類似之方法製備以下中間物：
中間物 C
2-(3-(二氟甲基)-4-氟-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| M | 2-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-3-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.57 ( t, J=7.76 Hz, 1H ), 7.17 (t, J=8.72 Hz, 1H), 6.95 (t, J= 75.08 Hz, 1H) 2.16 (s, 3H) 1.32 (s, 12H) ppm。 | |
| N | 4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶 |
步驟
1
：
向1-溴-3-(二氟甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯(1.60 g，6.274 mmol)及Pd(PPh3
)2
Cl2
(200 mg，0.2849 mmol)於1,4-二㗁烷(25 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(1.6 mL，11.03 mmol)及TEA (2.5 mL，17.94 mmol)。藉由用氮氣鼓泡5分鐘來將混合物脫氣。在密封小瓶中，在100℃下加熱反應物3小時。在真空中濃縮反應物且裝載至固體負載物上。藉由急驟層析(0至25% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之2-[3-(二氟甲基)-4-氟-2-甲氧基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(1.15 g，53%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.84 (ddt, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (td, J = 53.9, 1.1 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)。ESI-MSm/z
計算值302.1301，滯留時間：1.03分鐘。中間物 D
2-(3-氯-4-氟-2-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦
步驟
1
：
將經烘乾之500 ml三頸燒瓶與冷凝器及溫度計側接。添加鎂(321 mg，13.21 mmol)屑。藉由真空/N2
將燒瓶抽成真空三次且接著在真空中保持三十分鐘，同時將燒瓶加熱至65℃。使用經氮氣吹掃之針，向燒瓶中添加THF (12.5 mL)且用氮氣再次吹掃混合物。向反應物中添加碘(3 mg，0.01182 mmol)。在65℃下攪拌混合物直至反應物變成清澈的淡黃色(約1小時)。停止加熱混合物。逐滴添加頻哪醇硼烷(1.74 g，13.60 mmol)。觀測到氣體逸出。逐滴添加1-溴-3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯(2500 mg，10.44 mmol)於THF (12.5 mL)中之溶液。將反應混合物靜置以經30分鐘冷卻至環境溫度且在環境溫度下攪拌1.5小時。將反應混合物小心地逐滴添加至經攪拌之1 M HCl溶液(50 ml)中(觀測到劇烈的泡騰現象)且靜置10分鐘直至全部Mg固體溶解。用TBME稀釋混合物。分離水層且用TBME萃取(2次)，通過相分離器濾筒且在真空中濃縮，得到2-(3-氯-4-氟-2-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(2.8152 g，94%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.57 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.30 (s, 12H). ESI-MSm/z
計算值286.09433，實驗值287.0 (M+1)+；滯留時間：1.06分鐘。
使用1-溴-4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯作為起始物質，使用與中間物D中所描述類似之方法製備以下中間物：
中間物 E
(4-氟-2-甲氧基-3-甲基苯基)酸
| 化合物編號 | 化合物名稱 | LC/MS | NMR ( 位移， ppm) |
| O | 2-(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦 | 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.11 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 1.29 (s, 12H) ppm。19 F NMR (376 MHz, DMSO-d6 ) δ -110.32 (ddt, J = 9.5, 7.3, 2.2 Hz) ppm。 |
步驟
1
：
向經攪拌之3-氟-2-甲基-苯酚(50 g，396.42 mmol)於DCM (2.5 L)中之溶液中緩慢添加異丙胺(23.460 g，34.5 mL，396.89 mmol)。將反應混合物冷卻至-78℃。經2小時10分鐘逐份添加N-溴丁二醯亞胺(NBS)(70 g，393.29 mmol)且再攪拌混合物30分鐘。將混合物升溫至25℃。添加2 N HCl (500 mL)且攪拌混合物15分鐘。分離有機層且在真空中濃縮，保持水浴處於15℃。向殘餘物中添加己烷(500 mL)且攪拌混合物10分鐘。過濾混合物且在真空中濃縮液體，保持水浴處於15℃，得到呈淺棕色油狀之6-溴-3-氟-2-甲基-苯酚(73 g，90%)。1
H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 7.24-7.21 (m, 1H), 6.55 (t, J = 8.8Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 2.20 (s, 3H) ppm。
步驟
2
：
在環境溫度下，向經攪拌之6-溴-3-氟-2-甲基-苯酚(40 g，195.10 mmol)於丙酮(400 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(135 g，976.80 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物10分鐘。經10分鐘逐滴添加甲基碘(39 g，17.105 mL，274.77 mmol)且在25℃下攪拌混合物16小時。過濾反應混合物且用丙酮(50 ml)洗滌固體殘餘物。在減壓下，在15℃下濃縮母液。添加己烷(200 ml)且攪拌混合物15分鐘。收集固體且用己烷(8 ml)洗滌。在15℃下，在減壓下濃縮母液。藉由蒸餾(520 mm Hg，192-196℃)來純化，得到1-溴-4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯(32.4 g，76%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.33-7.30 (m, 1H), 6.72 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.23 (s, 3H) ppm。
步驟
3
：
在25℃下，向經攪拌之鎂屑(5 g，205.72 mmol)於THF (50 ml)中之混合物中添加碘(50 mg，0.1970 mmol)。攪拌混合物直至反應物變成清澈的淡黃色。在環境溫度下逐滴添加1-溴-4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯(2.5 g，11.4 mmol)。當觀測到反應起始時，逐滴添加剩餘的1-溴-4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯(22.5 g，102.71 mmol)於THF (200 ml)中之溶液。攪拌混合物40分鐘。將反應物冷卻至-78℃且逐滴添加硼酸三異丙酯(64.385 g，79 mL，342.34 mmol)。將混合物升溫至環境溫度且攪拌16小時。藉由添加2 N HCl水溶液(25 ml)來淬滅反應物且攪拌15分鐘。混合物用水(125 ml)稀釋且用乙酸乙酯(2×250 ml)萃取。分離有機層，用水(250 ml)洗滌，脫水(Na2
SO4
)且在真空中濃縮。在0℃下，將己烷(25 ml)添加至殘餘物中且攪拌混合物5分鐘。過濾所得固體，用10 ml冷凍的己烷洗滌且脫水，得到(4-氟-2-甲氧基-3-甲基-苯基)酸(11.5 g，55%)。1
H NMR (400MHz, DMSO-d6
) δ 7.96 (br s, 2H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H ), 6.88 (t , J = 8.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.11 (s, 3H) ppm。中間物 F
1-溴-3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯
步驟
1
：
向經攪拌之2-溴-3-氟-苯酚(25 g，130.89 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(52 g，388.20 mmol)及K2
CO3
(55 g，397.96 mmol)於1,4-二㗁烷(250 mL)及水(25 mL)之混合物中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2
.DCM (7.5 g，9.1840 mmol)。藉由用氮氣鼓泡15分鐘來將混合物脫氣。將混合物加熱至90℃保持16小時。將反應混合物經由矽藻土墊過濾。用水(300 mL)稀釋所收集之母液。用EtOAc (2×50 mL)萃取水相。將合併之有機萃取物脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2
，0-1% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之3-氟-2-乙烯基-苯酚(14.5 g，72%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.06 (q, J = 8.16 Hz, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 6.66-6.61 (m, 2H), 5.88 (d, J = 18.04, 1H), 5.60 (d, J = 11.7, 1H), 5.48 (s, 1H) ppm。
步驟
2
：
向經攪拌之3-氟-2-乙烯基-苯酚(14.5 g，94.470 mmol)於乙醇(145 mL)中之溶液中添加鈀/碳(2.9 g，10% w/w，2.3877 mmol)。藉由用氮氣鼓泡10分鐘來將混合物脫氣。在氫氣球壓力下攪拌反應混合物6小時。將混合物經由矽藻土過濾，用乙醇洗滌且在真空中濃縮濾液。藉由急驟層析(SiO2
，0-1% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之2-乙基-3-氟-苯酚(13 g，93%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.0 (q, J = 7.96 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 4.90 (br s, 1H), 2.66 (q, J = 7.24 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.52 Hz, 3H) ppm。
步驟
3
：
在-10℃下，向經攪拌之2-乙基-3-氟-苯酚(13 g，88.117 mmol)及異丙胺(4.6920 g，6.9 mL，79.377 mmol)於DCM (274 mL)中之溶液中逐份添加NBS (14 g，78.659 mmol)。攪拌反應混合物15分鐘。藉由添加2 N HCl水溶液來淬滅反應物。用DCM (2×500 mL)萃取混合物。將合併之有機層脫水(Na2
SO4
)且在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2
，0-1% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之6-溴-2-乙基-3-氟-苯酚(11 g，55%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.23 (dd, J = 4.76 Hz, J = 5.8 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 8.72 Hz, 1H), 5.6 (d, J = 1.64 Hz, 1H), 2.74 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm。
步驟
4
：
在0℃下，向經攪拌之6-溴-2-乙基-3-氟-苯酚(11 g，48.208 mmol)及K2
CO3
(16.5 g，119.39 mmol)於DMF (110 mL)中之溶液中逐滴添加甲基碘(13.680 g，6 mL，96.379 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物12小時。用冰水(250 mL)稀釋混合物。用己烷(3×500 mL)萃取水相。分離有機層，脫水(MgSO4
)，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2
，0-1% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之1-溴-3-乙基-4-氟-2-甲氧基-苯(11 g，94%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.32 (dd, J = 6.08 Hz, J = 6.04 Hz 1H), 6.72 (t, J = 8.84 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.70 (q, 2H), 1.18 (t, J = 7.52 Hz, 3H) ppm。中間物 G
3-溴-6-(二氟甲基)-2-甲氧基吡啶
步驟
1
：
在0℃下，在密封管中，向經攪拌之3-溴-2-氯-6-甲基-吡啶(8 g，38.747 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加甲氧鈉(20 mL，於MeOH中之25% w/v溶液，92.552 mmol)。在100℃下加熱反應混合物16小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (3×100 mL)萃取。將合併之有機層脫水(Na2
SO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之3-溴-2-甲氧基-6-甲基-吡啶(5.5 g，70%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.35 (s, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值200.9789，實驗值202.01 (M+1)+
；滯留時間：1.69分鐘。
步驟
2
：
在環境溫度下，向經攪拌之3-溴-2-甲氧基-6-甲基-吡啶(5.5 g，27.221 mmol)於第三丁醇(150 mL)及水(300 mL)中之溶液中添加KMnO4
(13 g，82.261 mmol)。在70℃下加熱反應混合物16小時。藉由添加1 M HCl水溶液(80 mL)來淬滅反應混合物。攪拌所得混合物30分鐘，過濾且用EtOAc (2×100 mL)洗滌。用EtOAc (2×50 mL)萃取母液。用0.5 N NaOH水溶液(2×100 mL)洗滌合併之有機層。收集水層，藉由添加12 N HCl水溶液來酸化且用DCM (2×100 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，脫水(Na2
SO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸(3.1 g，49%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 13.27 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值230.9531，實驗值232.0 (M+1)+
；滯留時間：1.34分鐘。
步驟
3
：
向經攪拌之5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸(3 g，12.929 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(1.5 g，14.153 mmol)。接著添加甲基碘(3.8760 g，1.7 mL，27.308 mmol)且在環境溫度下攪拌混合物16小時。藉由添加冰冷的水(50 mL)來淬滅反應混合物。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取水相。合併之有機層用水(2×100 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，脫水(Na2
SO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(2.02 g，63%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.87 (s, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值244.9688，實驗值246.1 (M+1)+
；滯留時間：3.21分鐘。
步驟
4
：
在-78℃下，向經攪拌之5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(2 g，8.128 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中添加氫化二異丁基鋁(14 mL，於甲苯中之25% w/v溶液，24.610 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。藉由添加飽和酒石酸鈉水溶液(50 mL)來淬滅反應混合物。攪拌混合物30分鐘，接著用DCM (3×100 mL)萃取。將合併之有機層脫水(Na2
SO4
)，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之(5-溴-6-甲氧基-2-吡啶基)甲醇(1.62 g，91%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值216.9738，實驗值218.0 (M+1)+
；滯留時間：2.93分鐘。
步驟
5
：
向經攪拌之(5-溴-6-甲氧基-2-吡啶基)甲醇(1.6 g，7.3378 mmol)於DCM (80 mL)中之溶液中添加MnO2
(8 g，92.021 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物16小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮，得到呈灰白色固體狀之5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-甲醛(1.22 g，77%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.88 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H) ppm。
步驟
6
：
在-20℃下，向經攪拌之5-溴-6-甲氧基-吡啶-2-甲醛(1.2 g，5.5547 mmol)於DCM (30.000 mL)中之溶液中緩慢添加DAST (1.9740 g，1.5 mL，12.246 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物16小時。藉由添加冰水來淬滅反應混合物。藉由添加固體碳酸氫鈉來將溶液之pH指調節至8-10。收集有機相，用水及鹽水洗滌，脫水(Na2
SO4
)，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(SiO2
，100%己烷)純化，得到呈淡黃色油狀之3-溴-6-(二氟甲基)-2-甲氧基-吡啶(900 mg，65%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 - 6.75 (m, 1H), 3.96 (s, 3H) ppm。中間物 H
4-胺基-5-氟吡啶甲酸乙酯
步驟
1
：
在氮氣氛圍下，在25-30℃下，向2-溴-5-氟吡啶-4-胺(25 g，0.131 mol)於DCM (250 mL)中之混合物中添加TEA (66.17 g)。將反應混合物冷卻至15-20℃。經15至30分鐘緩慢添加Boc酸酐(57.13 g，0.262 mol)。觀測到3至5°放熱。使溫度上升至25-30℃且保持24-36小時。再添加TEA (13.23 g，0.131 mol)及Boc酸酐(14.27 g，0.065 mol)且在25-30℃下再攪拌混合物12-18小時。藉由在10-20℃下經1-2小時緩慢添加水(250 mL)來淬滅反應混合物。分離水層且用DCM (125 mL×2)萃取。合併之有機萃取物用10% NaCl水溶液(250 mL)洗滌，脫水(Na2
SO4
)，過濾且在真空中濃縮。將EtOAc (25 ml)添加至棕色固體中且在25-30℃下攪拌混合物10-15分鐘。在25-30℃下緩慢添加己烷(50.0 mL)，此引起固體沈澱。在25-30℃下攪拌混合物30至45分鐘。過濾固體，用己烷(12.5 mL)洗滌且在40-45℃下，在真空中脫水2-3小時，得到(2-溴-5-氟吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(26.68 g，70%產率)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (br s, 1H), 1.56 (s, 9H) ppm。
步驟
2
：
之帕爾瓶中，在氮氣氛圍下，在25-30℃下，向(2-溴-5-氟吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(15 g，51.25 mmol)於乙醇(300 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2
(7.54 g，10.3 mmol)及TEA (15.64 g，154.5 mmol)。在帕爾加氫器中，在60 psi之一氧化碳壓力下，在75-80℃下振盪所得混合物16-20小時。將反應混合物冷卻至25-30℃。將混合物經由矽藻土墊過濾且用乙醇(150 mL)洗滌。在40-45℃下，在真空中濃縮濃縮濾液。藉由急驟層析(SiO2
，0至10% EtOAc/己烷)純化，得到4-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氟吡啶甲酸乙酯(10 g，68%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm。
步驟
3
：
在TFA (56 mL)及DCM (140 mL)之混合物中，在環境溫度下攪拌4-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氟吡啶甲酸乙酯(14 g，49.25 mmol)。在反應完成後，在真空中濃縮混合物且藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液將溶液之pH值調節至8-9。用乙酸乙酯萃取水相。在真空中濃縮有機萃取物，得到4-胺基-5-氟吡啶甲酸乙酯(7.53 g，83%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值184.0648，實驗值184.84 (M+1)+
。中間物 I
4-氯-6-氟吡啶甲酸甲酯
步驟
1
：
在室溫下，向經攪拌之4-氯吡啶-2-甲酸甲酯(625 mg，3.643 mmol)於乙腈(15 mL)中之混合物中一次性添加氟化銀(1.7 g，11.655 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。再添加氟化銀(530 mg，3.634 mmol)且繼續攪拌24小時。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉(50 mL)水溶液及乙酸乙酯(50 mL)中且經由矽藻土墊過濾。有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，脫水(Na2
SO4
)且在真空中濃縮。藉由急驟層析(25g SiO2
，0至100% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之4-氯-6-氟吡啶甲酸甲酯(200 mg，28%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d
) δ 8.03 (dd, J = 1.4, 0.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H) ppm。中間物 J
4-胺基吡啶甲酸甲酯-5-d 
步驟
1
：
在氘氣氛圍(氣球)下，在室溫下攪拌4-胺基-5-碘基-吡啶-2-甲酸甲酯(1 g，3.5965 mmol)、K2
CO3
(0.5 g，3.6178 mmol)及鈀/碳(200 mg，5% w/w，0.0940 mmol)於甲醇-d4 (8 mL)中之混合物20小時。混合物經由矽藻土過濾，用甲醇洗滌且在真空中濃縮，得到白色固體。藉由逆相層析(Biotage Isolera，30 g，SiliaSep C18 Monomeric 25 µm Silicycle急驟筒，0至100%含有0.1%氫氧化銨之乙腈/含有0.1%氫氧化銨之水)純化，得到呈白色固體狀之4-胺基-5-氘-吡啶-2-甲酸甲酯(77 mg，13%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.03 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.29 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值153.0649，實驗值154.08 (M+1)+
。中間物 K
4-氯吡啶甲酸甲酯-3-d 
步驟
1
：
將2,2,6,6-四甲基哌啶(3.442 g，4.147 mL，24.369 mmol)於THF (40 mL)中之溶液冷卻至-50℃。經10分鐘逐滴添加 n
BuLi (1.6 M於己烷中)(20.307 mL，1.6 M，32.492 mmol)。攪拌反應混合物5分鐘，接著添加吡啶-2-甲酸(1 g，8.1229 mmol)。在攪拌10分鐘之後，將反應混合物升溫至0℃且添加氧化氘(813.40 mg，0.813 mL，40.614 mmol)。攪拌反應混合物30分鐘。在真空中濃縮混合物，得到淡棕色固體，將其在DCM與MeOH之9:1混合物(20 mL)中攪拌30分鐘。過濾固體且在真空中濃縮濾液，得到第一批3-氘化吡啶-2-甲酸(353 mg，32%)。固體經歷第二次相同處理，得到第二批3-氘化吡啶-2-甲酸(214 mg，19%)。1
H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.53 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H) ppm。藉由NMR觀測到93%氘併入。
步驟
2
：
在45℃下，向亞硫醯氯之溶液(1.957 g，1.2 mL，16.451 mmol)中添加DMF (47.200 mg，0.05 mL，0.6457 mmol)。添加3-氘化吡啶-2-甲酸(400 mg，3.0617 mmol)且在75℃下加熱反應混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加甲苯(1 mL)。在真空中濃縮混合物且重複相同過程。添加甲醇且在室溫下攪拌混合物30分鐘，接著在真空中濃縮。將殘餘物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液(3 mL)與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水相且將合併之有機萃取物脫水(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(Biotage Isolera，25 g，SiliaSep 25 µm Silicycle急驟筒，30%至100%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈淺棕色固體狀之4-氯-3-氘-吡啶-2-甲酸甲酯(210 mg，38%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H) ppm。中間物 L
4-氯吡啶甲酸甲酯-6-d 
步驟
1
：
在80℃下攪拌1-氧化2-羧基吡啶(2.94 g，21.135 mmol)及氘氧化鈉(5 mL，於水中之40% w/v溶液，46.493 mmol)於重水(5 mL)中之混合物4小時。將反應混合物冷卻至環境溫度。在0℃下，將混合物倒入濃鹽酸(6 mL)中且藉由過濾來收集固體。用濃鹽酸將濾液酸化至pH 1且藉由過濾來收集額外固體。合併固體以產生呈白色固體狀之2-羧基吡啶1-氧化-6-d
(2.08 g，67%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 18.67 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H) ppm。藉由NMR觀測到95%氘併入。
步驟
2
：
在室溫下，向經攪拌之甲苯(2.5 mL)及DMF (5 mL)之混合物中添加POCl3
(822.50 mg，0.5 mL，5.3642 mmol)。將混合物冷卻至0℃且添加2-羧基吡啶1-氧化-6-d
(150 mg，1.0170 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物5分鐘，接著在環境溫度下再攪拌18小時。將混合物在真空中濃縮至其體積之約50%。添加甲醇(5 mL)且再將混合物在真空中濃縮至其體積之約50%。將所得溶液添加至飽和NaHCO3
水溶液(20 mL)中且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，脫水(Na2
SO4
)，過濾且在真空中濃縮。合併粗物質與相同規模之另一批料。藉由急驟層析(Biotage Isolera，12 g，SiliaSep 25 µm Silicycle急驟筒，0至50%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到呈無色油狀之4-氯吡啶甲酸甲酯-6-d
(29 mg，14%)。1
H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.01 (s, 3H) ppm。ESI-MSm/z
計算值172.015，實驗值173.01 (M+1)+
；滯留時間：1.15分鐘。實例 34 偵測及量測 NaV 抑制特性之 E - VIPR 分析法
鈉離子通道為電壓依賴性蛋白質，其可藉由施加電場來誘導膜電壓變化而活化。電刺激儀器及使用方法(稱為E-VIPR)描述於國際公開案第WO 2002/008748 A3號及C.-J. Huang等人.Characterization of voltage - gated sodium channel blockers by electrical stimulation and fluorescence detection of membrane potential
, 24 Nature Biotech. 439-46 (2006)中，其皆以全文引用之方式併入。儀器包含微量滴定盤處理器、用於激勵香豆素染料同時同步記錄香豆素及氧喏發射之光學系統、波形產生器、電流控制或電壓控制放大器及插入分析盤孔中之平行電極對。在整合式電腦控制下，此儀器將經使用者程式化之電刺激方案傳遞至微量滴定盤之孔內的細胞。
在運作E-VIPR分析法之前16-20小時，將表現具有完全通道活性之人類NaV
1.8之截短形式的HEK細胞以25,000個細胞/孔之密度接種至預塗有基質膠的微量滴定384孔盤中。在接種至細胞盤中之前，向最終細胞懸浮液中添加2.5-5% KIR2.1 Bacmam病毒。HEK細胞在補充有10% FBS (胎牛血清，合格；Sigma #F4135)、1% NEAA (非必需胺基酸，Gibco #11140)、1% HEPES (Gibco #15630)、1% Pen-Strep (青黴素(Penicillin)-鏈黴素(Streptomycin)；Gibco #15140)及5 µg/ml之殺稻瘟菌素(Blasticidin)(Gibco #R210-01)之達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(DMEM)中生長。細胞在具有帶通氣孔的蓋之細胞培養瓶中，在90-95%濕度及5% CO2
下擴增。
試劑及儲備溶液：
100 mg/mL之Pluronic F-127 (Sigma #P2443)，於無水DMSO中
化合物盤：Corning 384孔聚丙烯圓底#3656
細胞盤：384孔經組織培養物處理之盤(Greiner #781091-1B)
2.5-5% KIR 2.1 Bacmam病毒(自製)，如J. A. Fornwald等人,Gene Expression in Mammalian Cells Using BacMam , a Modified Baculovirus System
, 1350 Methods in Molecular Biology 95-116 (2016)之章節3.3中所描述製備，其全部內容以引用之方式併入。所使用之濃度可取決於各批料之病毒力價。
含5 mM DiSBAC6
(3)(一種電壓敏感性氧喏受體，CAS編號169211-44-3；5-[3-(1,3-二己基六氫-4,6-二側氧基-2-硫酮基-5-嘧啶基)-2-丙烯-1-亞基]-1,3-二己基二氫-2-硫酮基-4,6(1H,5H)-嘧啶二酮)之無水DMSO。DiSBAC6
(3)之製備與DiSBAC4
(3)類似，如Voltage Sensing by Fluorescence Resonance Energy Transfer in Single Cells
, Gonzalez, J.E.及Tsien, R.Y. (1995)Biophys . J .
69, 1272-1280中所描述。
在無水DMSO中製備5 mM CC2-DMPE，一種可商購之膜結合香豆素磷脂FRET供體(ThermoFisher Scientific目錄號K1017，CAS編號393782-57-5；十四烷酸，1,1'-[(1R)-1-[8-(6-氯-7-羥基-2-側氧基-2H-1-苯并哌喃-3-基)-3-羥基-3-氧離子基-8-側氧基-2,4-二氧雜-7-氮雜-3-磷辛-1-基]-1,2-乙二基]酯)。亦參見Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer
, Gonzalez, J.E.及Tsien, R.Y. (1997)Chem. Biol.
4, 269-277。
在H2
O中製備電壓分析法背景抑制化合物(VABSC-1)(89-363 mM，用於保持溶解性之範圍)
人類血清(HS，Millipore #S1P1-01KL，或Sigma SLBR5469V及SLBR5470V，以50%/50%混合物形式，用於25%分析法最終濃度)
浴液1緩衝液：
含160 mM氯化鈉(9.35 g/L)、4.5 mM氯化鉀(0.335 g/L)、10 mM葡萄糖(1.8 g/L)、1 mM氯化鎂(無水)(0.095 g/L)、2 mM氯化鈣(0.222 g/L)、10 mM HEPES (2.38 g/L)之水。
Na/TMA Cl浴液1緩衝液：
含96 mM氯化鈉(5.61 g/L)、4.5 mM氯化鉀(0.335 g/L)、64 mM四甲基銨(TMA)-Cl (7.01 g/L)、10 mM葡萄糖(1.8 g/L)、1 mM氯化鎂(無水)(0.095 g/L)、2 mM氯化鈣(0.222 g/L)、10 mM HEPES (2.38 g/L)之水。
己基染料溶液(2倍濃度)：
含有0.5% β-環糊精(在每次使用前新鮮製備，Sigma #C4767)、8 μM CC2-DMPE及2 μM DiSBAC6
(3)之浴液1緩衝液。藉由添加等於CC2-DMPE與DiSBAC6
(3)之組合體積之10% Pluronic F127儲備液來製備溶液。製備之順序為首先將Pluronic及CC2-DMPE混合，接著添加DiSBAC6
(3)，接著在渦旋的同時添加浴液1/β-環糊精。
化合物上樣緩衝液(2倍濃度)：含有50% HS (在不存在人類血清(HS)之情況下進行之實驗中省略)、1 mM VABSC-1、0.2 mg/ml之BSA(於浴液-1中)、9 mM KCl、0.75% DMSO之Na/TMA Cl浴液1緩衝液。
分析方案(7個關鍵步驟)：
1) 為了在各孔中達到最終濃度，在11點劑量反應，3倍稀釋物中，自0.075 mM之中間儲備液濃度將400 nL各化合物以250倍所需最終濃度預先以點滴形式(在純DMSO中)添加至聚丙烯化合物盤中，產生細胞盤中之300 nM最終濃度之最高劑量。將媒劑對照物(純DMSO)及陽性對照物(現有的NaV
1.8抑制劑，在分析法中最終為25 µM於DMSO中)分別手動添加至各盤之最外側管柱中。化合物盤用45微升/孔之化合物上樣緩衝液回填，在將化合物1:1轉移至細胞盤中(參見步驟6)後，產生化合物之250倍稀釋物。分析法中之所有孔之最終DMSO濃度為0.625% (向化合物上樣緩衝液中補充0.75% DMSO，使得最終DMSO濃度為0.625%)。調整此分析法稀釋方案使得能夠在存在HS之情況下或在最終分析法體積改變時測試更高的劑量範圍。
2) 製備己基染料溶液。
3) 製備細胞盤。在分析當天，抽吸培養基且用80 μL浴液-1緩衝液洗滌細胞三次，各孔中保持25 μL殘餘體積。
4) 向細胞盤中每孔施配25 µL己基染料溶液。細胞在室溫下或在環境條件下，在黑暗中培育20分鐘。
5) 向化合物盤中每孔施配45 μL化合物上樣緩衝液。
6) 用每孔80 μL浴液-1緩衝液洗滌細胞盤三次，保留25 μL殘餘體積。接著，以25微升/孔自化合物盤轉移至各細胞盤中。混合物在室溫下/在環境條件下培育30分鐘。
7) 使用對稱兩相波形，使用電流控制型放大器遞送刺激波脈衝，用E-VIPR讀取含有化合物之細胞盤。使用者程式化電刺激方案為1.25-4 Amp且在10 Hz下遞送4-6毫秒脈衝寬度(取決於電極組成)歷時10秒。進行各孔之刺激前記錄歷時0.5秒以獲得未受刺激之強度基線。在刺激波形之後為0.5秒刺激後記錄，以檢驗達成靜止狀態之弛豫。在200 Hz採集率下量測所有E-VIPR反應。
資料分析：
分析資料且以在460 nm及580 nm通道中所量測之發射強度的標準化比率形式報導。隨時間變化之反應以使用下式獲得之比率形式報導：
藉由計算初始(Ri
)及最終(Rf
)比率來進一步縮減資料。此等資料為在部分或全部刺激前時間期間及在刺激時間期間之樣品點期間的平均比率值。接著，計算螢光比率(Rf
/Ri
)且以時間之函數形式報導。
藉由在存在陽性對照物之情況下及在不存在藥理學試劑(DMSO媒劑陰性對照物)之情況下進行分析法來獲得對照反應。對陰性(N
)及陽性(P
)對照物之反應係如上所述來計算。接著，化合物拮抗劑活性百分比A
定義為：
其中X為測試化合物之比率反應。使用此分析方案，繪製劑量反應曲線且產生本發明之各種化合物之IC50
值，如以下表1及2中所報導。表 1
. 在E-VIPR分析法中，在存在人類血清之情況下產生之本發明之化合物之IC50
值(A = IC50
＜ 0.01 µM；B = 0.1 µM ＞ IC50
≥ 0.01 µM；C = 1 µM ＞ IC50
≥ 0.1 µM；D = IC50
≥ 1 µM)
表 2
. 在E-VIPR分析法中，在不存在人類血清之情況下產生之本發明之化合物之IC50
值(A = IC50
＜ 0.01 µM；B = 0.1 µM ＞ IC50
≥ 0.01 µM；C = 1 µM ＞ IC50
≥ 0.1 µM；D = IC50
≥ 1 µM)
| 化合物編號 | IC50 (μM) |
| 1 | B |
| 2 | C |
| 3a | D |
| 3b | A |
| 4 | D |
| 5 | B |
| 6 | D |
| 7 | A |
| 8 | D |
| 9 | A |
| 10 | D |
| 11 | A |
| 12 | D |
| 13 | B |
| 14 | D |
| 15 | A |
| 16 | D |
| 17 | A |
| 18 | A |
| 19 | A |
| 20 | D |
| 21 | D |
| 22 | B |
| 23 | B |
| 24 | D |
| 25 | A |
| 26 | A |
| 27 | B |
| 28 | B |
| 29 | D |
| 30 | C |
| 31 | D |
| 32 | A |
| 33 | C |
| 34 | D |
| 35 | C |
| 36 | D |
| 37 | C |
| 38 | D |
| 39 | C |
| 40 | D |
| 41 | B |
| 44 | A |
| 45 | B |
| 46 | D |
| 47 | B |
| 51 | D |
| 52 | A |
| 53 | A |
| 54 | C |
| 55 | A |
| 56 | A |
| 57 | D |
| 58 | D |
| 59 | D |
| 60 | B |
| 61 | C |
| 63 | D |
| 64 | B |
| 65 | D |
| 66 | C |
| 67 | D |
| 68 | B |
| 69 | D |
| 70 | D |
| 71 | D |
| 72 | B |
| 73 | D |
| 74 | B |
| 75 | D |
| 76 | C |
| 77 | D |
| 78 | B |
| 79 | D |
| 80 | D |
| 81 | C |
| 82 | D |
| 83 | C |
| 84 | D |
| 85 | D |
| 86 | D |
| 87 | C |
| 88 | D |
| 89 | A |
| 90 | D |
| 91 | C |
| 92 | D |
| 93 | A |
| 94 | A |
| 95 | D |
| 96 | D |
| 97 | D |
| 98 | D |
| 99 | D |
| 100 | D |
| 101 | D |
| 102 | D |
| 103 | D |
| 104 | D |
| 105 | B |
| 106 | D |
| 107 | D |
| 108 | C |
| 109 | D |
| 110 | C |
| 111 | D |
| 112 | C |
| 113 | B |
| 115 | A |
| 116 | A |
| 137 | D |
| 138 | B |
| 146 | B |
| 150 | D |
| 151 | B |
| 化合物編號 | IC50 (μM) |
| 42 | A |
| 43 | C |
| 50 | B |
| 114 | B |
| 117 | B |
| 118 | A |
| 119 | A |
| 120 | B |
| 121 | A |
| 122 | A |
| 123 | A |
| 124 | A |
| 126 | A |
| 127 | A |
| 128 | A |
| 128 | B |
| 129 | A |
| 131 | D |
| 132 | A |
| 133 | B |
| 134 | C |
| 135 | D |
| 136 | A |
| 139 | D |
| 140 | B |
| 141 | D |
| 147 | A |
| 148 | A |
| 149 | A |
| 152 | A |
可在不偏離熟習此項技術者顯而易見之範疇的情況下對本文所述之實施例進行多種修改及改變。本文中所描述之特定實施例係僅作為實例提供。
圖1描繪化合物7
，形式A之XRPD圖案特徵。
圖2描繪化合物7
，形式A之TGA熱分析圖特徵。
圖3描繪化合物7
，形式A之DSC熱分析圖特徵。
圖4描繪化合物7
，形式B之XRPD圖案特徵。
圖5描繪化合物7
，形式B之固態13
C NMR譜圖特徵。
圖6描繪化合物7
，形式B之固態19
F NMR譜圖特徵。
圖7描繪化合物7
，形式B之TGA熱分析圖特徵。
圖8描繪化合物7
，形式B之DSC熱分析圖特徵。
圖9描繪化合物7
，形式B之IR譜圖特徵。
圖10描繪化合物7
，形式B之熱橢球圖特徵。
圖11描繪化合物9
，形式A之熱橢球圖特徵。
圖12描繪化合物11 ，
形式A之XRPD圖案特徵。
圖13描繪化合物11
，形式B之XRPD圖案特徵。
圖14描繪化合物11
，形式A之熱橢球圖特徵。
圖15描繪化合物19
，形式A之XRPD圖案特徵。
圖16描繪化合物19
，形式A之固態13
C NMR譜圖特徵。
圖17描繪化合物19
，形式A之固態19
F NMR譜圖特徵。
圖18描繪化合物19
，形式A之熱橢球圖特徵。
圖19描繪化合物22
，形式A之XRPD圖案特徵。
圖20描繪化合物22
，形式A之固態13
C NMR譜圖特徵。
圖21描繪化合物22
，形式A之固態19
F NMR譜圖特徵。
圖22描繪化合物23
，形式A之XRPD圖案特徵。
圖23描繪化合物23
，形式A之固態13
C NMR譜圖特徵。
圖24描繪化合物23
，形式A之固態19
F NMR譜圖特徵。
圖25描繪化合物23
，形式A之熱橢球圖特徵。
圖26描繪化合物25
，形式A之XRPD圖案特徵。
Claims (116)
- 一種式(I)化合物，， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X2a 為N、N+ -O- 或C-R2a ； X4a 為N、N+ -O- 或C-R4a ； X5a 為N、N+ -O- 或C-R5a ； X6a 為N、N+ -O- 或C-R6a ； 各R獨立地為H或C1 -C6 烷基； R2a 、R4a 、R5a 及R6a 各自獨立地為H、鹵基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； R4b1 及R4b2 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C1 -C6 鹵烷基； R5b1 及R5b2 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或C1 -C6 鹵烷基； X3c 為N或C-R3c ； X4c 為N或C-R4c ； X5c 為N或C-R5c ； X6c 為N或C-R6c ； R2c 為H、OH、鹵基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基或-L1 -L2 -(C3 -C6 環烷基)，其中該環烷基視情況經1-2個鹵基取代； L1 為一鍵或O； L2 為一鍵或C1 -C6 伸烷基； R3c 為H、鹵基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； R4c 為H、鹵基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； R5c 為H、鹵基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基；及 R6c 為H、鹵基、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； 限制條件為X2a 、X4a 、X5a 及X6a 中不超過兩者為N或N+ -O- ；及 限制條件為X3c 、X4c 、X5c 及X6c 中不超過一者為N。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X2a 為C-R2a ； X5a 為C-R5a ； X6a 為C-R6a ； R4b1 及R4b2 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； R5b1 及R5b2 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基； X3c 為C-R3c ； X4c 為C-R4c ； X5c 為C-R5c ； X6c 為C-R6c ；及 R2c 為H、OH、鹵基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基。
- 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式(I-A)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1或2之化合物，其中該化合物具有式(I-B)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a 為C-R4a ；且R4a 為H或鹵基。
- 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4a 為N。
- 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R為H或CH3 。
- 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R為H。
- 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2a 為C-R2a ；且R2a 為H、鹵基或C1 -C6 烷基。
- 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X2a 為C-R2a ；且R2a 為H。
- 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X5a 為C-R5a ；且R5a 為H、鹵基或C1 -C6 烷基。
- 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X5a 為C-R5a ；且R5a 為H。
- 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X6a 為C-R6a ；且R6a 為H、鹵基或C1 -C6 烷基。
- 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X6a 為C-R6a ；且R6a 為H。
- 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4b1 及R4b2 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基。
- 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4b1 及R4b2 各自獨立地為H或C1 -C6 烷基。
- 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4b1 及R4b2 各自獨立地為H或CH3 。
- 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4b1 為C1 -C6 烷基且R4b2 為H。
- 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4b1 為H且R4b2 為C1 -C6 烷基。
- 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4b1 為CH3 且R4b2 為H。
- 如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4b1 為H且R4b2 為CH3 。
- 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5b1 及R5b2 各自獨立地為H、C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。
- 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5b1 及R5b2 各自獨立地為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。
- 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5b1 及R5b2 各自獨立地為H、CH3 或CF3 。
- 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5b1 為C1 -C6 烷基且R5b2 為C1 -C6 鹵烷基。
- 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5b1 為C1 -C6 鹵烷基且R5b2 為C1 -C6 烷基。
- 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5b1 為CH3 且R5b2 為CF3 。
- 如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5b1 為CF3 且R5b2 為CH3 。
- 如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2c 為OH、C1 -C6 烷氧基或C1 -C6 鹵烷氧基。
- 如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X3c 為C-R3c 。
- 如請求項30之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3c 為H、鹵基或C1 -C6 烷基。
- 如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X4c 為C-R4c ；且R4c 為H、鹵基或C1 -C6 鹵烷基。
- 如請求項32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4c 為鹵基。
- 如請求項1至33中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X5c 為C-R5c ；且R5c 為H或鹵基。
- 如請求項34之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5c 為H。
- 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X6c 為C-R6c ；且R6c 為H或鹵基。
- 如請求項36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6c 為H。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自表A。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自表B或表C。
- 一種如請求項1至39中任一項之化合物。
- 如請求項40之化合物，其中該化合物呈結晶固體形式。
- 如請求項40之化合物，其中該化合物具有下式：。
- 如請求項42之化合物，其中該化合物呈結晶固體形式。
- 如請求項43之化合物，其中該結晶固體形式為形式A。
- 如請求項44之化合物，其中形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：9.9、13.9、15.7及19.0。
- 如請求項44或45之化合物，其中形式A之特徵在於具有186℃處之熔融起始及187℃處之峰之DSC熱分析圖。
- 如請求項43之化合物，其中該結晶固體形式為形式B。
- 如請求項47之化合物，其中形式B之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：12.8、14.1、15.2、18.5及20.3。
- 如請求項47或48之化合物，其中形式B之特徵在於在172.5、172.1、168.5、168.3、168.0、151.5、148.3、147.8、127.7、122.7、116.6、115.1、110.6、86.5、80.2、63.2、44.3、23.0及13.1 ppm之化學位移處具有峰之固態13 C NMR譜圖或在-137.1及-152.8 ppm之化學位移處具有峰之固態19 F NMR譜圖。
- 如請求項47至49中任一項之化合物，其中形式B之特徵在於具有182℃處之熔融起始及183℃處之峰之DSC熱分析圖。
- 如請求項47至50中任一項之化合物，其中形式B之特徵在於在3501、3356、1684、1565、1505及1122 cm- 1 處具有峰之IR譜圖。
- 如請求項47至51中任一項之化合物，其中形式B之特徵在於斜方晶晶體系統，如藉由單晶X射線分析所測定。
- 如請求項52之化合物，其中形式B之特徵在於P21 21 21 空間群，如藉由單晶X射線分析所測定。
- 如請求項52或53之化合物，其中形式B之特徵在於具有以下尺寸之單位晶胞，如藉由單晶X射線分析所測定：a=7.3929(2) Å；b=14.5827(4) Å；c=18.9312(6) Å；α=90°；β=90°；及γ=90°。
- 如請求項47至54中任一項之化合物，其中形式B可藉由將該化合物溶解於乙酸乙酯中且接著藉由添加正庚烷作為反溶劑使該化合物結晶而獲得。
- 如請求項40之化合物，其中該化合物具有下式：。
- 如請求項56之化合物，其中該化合物呈結晶固體形式。
- 如請求項57之化合物，其中該結晶固體形式為形式A。
- 如請求項58之化合物，其中形式A之特徵在於斜方晶晶體系統，如藉由單晶X射線分析所測定。
- 如請求項58或59之化合物，其中形式A之特徵在於I222空間群，如藉由單晶X射線分析所測定。
- 如請求項58至60中任一項之化合物，其中形式A之特徵在於具有以下尺寸之單位晶胞，如藉由單晶X射線分析所測定：a=12.0172(5) Å；b=15.6682(6) Å；c=24.1406(11) Å；α=90°；β=90°；及γ=90°。
- 如請求項40之化合物，其中該化合物具有下式：。
- 如請求項62之化合物，其中該化合物呈結晶固體形式。
- 如請求項63之化合物，其中該結晶固體形式為形式A。
- 如請求項64之化合物，其中形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：10.1、13.7、14.1、16.3及20.0。
- 如請求項63之化合物，其中該結晶固體形式為形式B。
- 如請求項66之化合物，其中形式B之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：6.8、13.2、16.1、20.6及21.3。
- 如請求項64或65之化合物，其中形式A之特徵在於單斜晶晶體系統，如藉由單晶X射線分析所測定。
- 如請求項64、65及68中任一項之化合物，其中形式A之特徵在於P21 空間群，如藉由單晶X射線分析所測定。
- 如請求項64、65、68及69中任一項之化合物，其中形式A之特徵在於具有以下尺寸之單位晶胞，如藉由單晶X射線分析所測定：a=12.0863(2) Å；b=7.48310(10) Å；c=23.9904(4) Å；α=90°；β=90.0130(10)°；及γ=90°。
- 如請求項40之化合物，其中該化合物具有下式：。
- 如請求項71之化合物，其中該化合物呈結晶固體形式。
- 如請求項72之化合物，其中該結晶固體形式為形式A。
- 如請求項73之化合物，其中形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：13.7、15.2及18.2。
- 如請求項73或74之化合物，其中形式A之特徵在於在171.4、141.6、118.0、112.2、23.0及11.6 ppm之化學位移處具有峰之固態13 C NMR譜圖或在-74.6、-141.5及-154.6 ppm之化學位移處具有峰之固態19 F NMR譜圖。
- 如請求項73至75中任一項之化合物，其中形式A之特徵在於單斜晶晶體系統，如藉由單晶X射線分析所測定。
- 如請求項73至76中任一項之化合物，其中形式A之特徵在於P21 空間群，如藉由單晶X射線分析所測定。
- 如請求項73至77中任一項之化合物，其中形式A之特徵在於具有以下尺寸之單位晶胞，如藉由單晶X射線分析所測定：a=11.2266(3) Å；b=7.3948(2) Å；c=13.1432(4) Å；α=90°；β=100.3980(1)°；及γ=90°。
- 如請求項40之化合物，其中該化合物具有下式：， 其中當藉由如實例6步驟7中所描述之SFC來分離外消旋非對映異構體(在5-位置處具有差向異構性)之混合物時，該化合物具有第三溶離異構體之絕對立體化學。
- 如請求項79之化合物，其中該化合物呈結晶固體形式。
- 如請求項80之化合物，其中該結晶固體形式為形式A。
- 如請求項81之化合物，其中形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：9.2、10.4及15.7。
- 如請求項81或82之化合物，其中形式A之特徵在於在167.7、126.0、115.9、43.5及20.3 ppm之化學位移處具有峰之固態13 C NMR譜圖或在-82.2、-83.1、-111.7及-114.4 ppm之化學位移處具有峰之固態19 F NMR譜圖。
- 如請求項40之化合物，其中該化合物具有下式：。
- 如請求項84之化合物，其中該化合物呈結晶固體形式。
- 如請求項85之化合物，其中該結晶固體形式為形式A。
- 如請求項86之化合物，其中形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：17.2、19.3及22.3。
- 如請求項86或87之化合物，其中形式A之特徵在於在171.1、149.3、123.3、41.6及20.0 ppm之化學位移處具有峰之固態13 C NMR譜圖或在-78.2、-113.5及-115.1 ppm之化學位移處具有峰之固態19 F NMR譜圖。
- 如請求項86至88中任一項之化合物，其中形式A之特徵在於單斜晶晶體系統，如藉由單晶X射線分析所測定。
- 如請求項86至89中任一項之化合物，其中形式A之特徵在於P21 空間群，如藉由單晶X射線分析所測定。
- 如請求項86至90中任一項之化合物，其中形式A之特徵在於具有以下尺寸之單位晶胞，如藉由單晶X射線分析所測定：a=7.8661(3) Å；b=7.9167(3) Å；c=16.8777(7) Å；α=90°；β=98.487(2)°；及γ=90°。
- 如請求項40之化合物，其中該化合物具有下式：， 其中當藉由如實例7步驟11中所描述之SFC來分離對映異構體之外消旋混合物時，該化合物具有第二溶離異構體之絕對立體化學。
- 如請求項92之化合物，其中該化合物呈結晶固體形式。
- 如請求項93之化合物，其中該結晶固體形式為形式A。
- 如請求項94之化合物，其中形式A之特徵在於在以下角度(2θ±0.2度)處具有繞射之XRPD圖案：6.8、7.9及13.8。
- 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項40至95中任一項之化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑或媒劑。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項40至95中任一項之化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑或媒劑。
- 一種抑制個體中電壓閘控之鈉通道之方法，其包含向該個體投與如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、如請求項40至95中任一項之化合物或如請求項96或97之醫藥組合物。
- 如請求項98之方法，其中該電壓閘控之鈉通道為NaV 1.8。
- 一種用於治療個體之慢性疼痛、腸痛、神經性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、發炎性疼痛、癌症疼痛、特發性疼痛、手術後疼痛、內臟疼痛、多發性硬化、恰克-馬利-杜斯症候群(Charcot-Marie-Tooth syndrome)、失禁、病理性咳嗽或心律不整或減輕其嚴重程度的方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、如請求項40至95中任一項之化合物或如請求項96或97之醫藥組合物。
- 如請求項100之方法，其中該方法包含治療該個體之神經性疼痛或減輕其嚴重程度。
- 如請求項101之方法，其中該神經性疼痛包含疱疹後神經痛。
- 如請求項101之方法，其中該神經性疼痛包含小型纖維神經病或特發性小型纖維神經病。
- 如請求項101之方法，其中該神經性疼痛包含糖尿病性神經病。
- 如請求項100之方法，其中該方法包含治療該個體之肌肉骨骼痛或減輕其嚴重程度。
- 如請求項105之方法，其中該肌肉骨骼痛包含骨關節炎疼痛。
- 如請求項100之方法，其中該方法包含治療該個體之急性疼痛或減輕其嚴重程度。
- 如請求項107之方法，其中該急性疼痛包含急性手術後疼痛。
- 如請求項100之方法，其中該方法包含治療該個體之手術後疼痛或減輕其嚴重程度。
- 如請求項109之方法，其中該手術後疼痛包含囊炎切除術疼痛。
- 如請求項109之方法，其中該手術後疼痛包含赫尼亞縫合術(herniorrhaphy)疼痛。
- 如請求項109之方法，其中該手術後疼痛包含腹壁成形術疼痛。
- 如請求項100之方法，其中該方法包含治療該個體之內臟疼痛或減輕其嚴重程度。
- 一種用於治療個體之疼痛或減輕其嚴重程度之方法，其包含向該個體投與有效量之如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、如請求項40至95中任一項之化合物或如請求項96或97之醫藥組合物。
- 如請求項98至114中任一項之方法，其中該個體係經一或多種其他治療劑治療，該一或多種其他治療劑係與用該化合物、醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物進行之治療同時、在該治療之前或在該治療之後投與。
- 一種如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、如請求項40至95中任一項之化合物或如請求項96或97之醫藥組合物之用途，其係用作藥劑。
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