JP2014503528A - カゼインキナーゼ1δ(CK1δ)阻害剤及びタウオパチーなどの神経変性疾患の治療におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
カゼインキナーゼ1を含むいくつかのプロリン指向性及び非プロリン指向性プロテインキナーゼが、アルツハイマーの脳におけるPHF-タウの生成において役割を有することが示唆された。哺乳類のカゼインキナーゼ-1は、多数のアイソフォームCK1α、CK1β、CK1y1、CK1y2、CK1y3、CK1δ、及びCK1εとして存在する。潜在的なタウキナーゼとしてのCK1δの役割は特に興味深いが、それは、等価な対照に比べてアルツハイマーの脳の海馬中でCK1δタンパク質が30倍を超えて増加する(Ghoshal, Nらの文献(1999) Am. J. Pathol 155, 1163-1172)一方で、そのmRNA含有量は24倍増加する(Yasojima, K.らの文献(2000) Brain Res 865, 116-120)ことが報告されており、CK1がPHFと強く関連していることも示されているからである(Kuret, J.らの文献(1997) J. Neurochem 69, 2506-2515)。CK1δは、タウに対するリン酸化部位特異的モノクローナル抗体を使用して検出する2つのエピトープでタウをリン酸化することも報告されており、非神経細胞におけるCK1δの外因性発現は微小管に対するタウの結合を低下させる(Li, G.らの文献(2004) J. Biol. Chem. 279, 15938-15945)。アルツハイマー病との関連で留意すべきことは、濃縮体と共にアルツハイマーの脳の特徴となっている老人斑の成分であるアミロイドベータ-ペプチド(Aβ)によりCK1活性が刺激される(Chauhan, A.らの文献(1993) Brain Res. 629, 47-52)という報告である。CK1のアルツハイマー病への可能性のある関与に関する追加のエビデンスは、ニューロン中のAβ生成の制御におけるCK1の報告されている影響から来ている(Flajolet, M.らの文献(2007) PNAS USA 104, 4159-4164)。さらなる研究は、PHF-タウ中の少なくとも6つの新規に特定されたリン酸化部位(全てセリン又はスレオニン残基上)がCK1δにより生成可能であることを確認した。CK1が唯一の公知のキナーゼである3つの部位を含む、CK1が強力な候補キナーゼであるPHF-タウ中のいくつかのリン酸化部位の知見は、CK1がアルツハイマー病の病因に重要な寄与をし得ることを意味している(Hangerらの文献(2007) J. Biol. Chem. 282, 23645-23654)。
「Het A」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4員又は5員の複素環系を表し、式中、前記環系は1個以上の(例えば1〜3個の)さらなる環に任意に縮合して、最大4個の環を含む多環系を形成し;
X及びYは、独立に、結合、-C(R7a)(R8a)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6a、-N(R6a)-C(R7a)(R8a)-、-N(R6a)-(CH2)2-、-N(R6a)-(CH2)3-、-CH2-N(R6a)-(CH2)2-、-N(R6a)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6a)-CO-CH2-、-N(R6a)-CO-(CH2)2-、-CO-N(R6a)-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-CH=C(R6a)-CO-、=CH-、-CH=CH-、=CH-CO-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6a)=CH-、-NH-N=C(H)-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6a)-、-CH=C(R6a)-NH-CO-、-CH=C(R6a)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-N(R6a)-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7a)CO-、-CH=C(R5a)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6a)-CO-、-CO-CH2-C(R6a)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6a)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7a)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6a)-、-S-CH2-CO-N(R6a)-CH2-、-SO2-N(R6a)-C(R7a)(R8a)-CONH-、-SO2-N(R6a)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6a)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6a)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6a)-CH2-、-CO-N(R6a)-CH2-CH2-、-CO-N(R6a)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6a)-CO-CH2-O-、-N(R6a)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6a)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、X及びYの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5aは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6aは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7a)(R8a)-ヘテロアリールを表し、式中、R6aの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7a及びR8aは、水素又はC1-6アルキルを独立に表し;
R1a及びR2aは、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を独立に表し、式中、R1a及びR2aは1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4a基により置換されていてよく;
R4aは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、-NH-アリール、-NH-SO2-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4aの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4aの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
nは0〜3の整数を表し;
R3aは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O、=S、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アルキル、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R3aの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4a基により任意に置換されていてよく、式中、R3aの前記C1-6アルキル基は1個以上のヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号
「Het B」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員の複素環系を表し、式中、前記環系は1個以上の(例えば1〜3個の)さらなる環に縮合して、最大4個の環を含む多環系を形成し;
Zは、結合、-C(R7b)(R8b)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6b、-N(R6b)-C(R7b)(R8b)-、-N(R6b)-(CH2)2-、-N(R6b)-(CH2)3-、-CH2-N(R6b)-(CH2)2-、-N(R6b)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6b)-CO-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-CH=C(R6b)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6b)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6b)-、-CH=C(R6b)-CO-NH-CH2-、-CH=C(R6b)-NH-CO-、-CH=C(R6b)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-C(R5b)(R6b)-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-NH-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7b)CO-、-CH=C(R5b)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6b)-CO-、-CO-CH2-C(R6b)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6b)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7b)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6b)-、-S-CH2-CO-N(R6b)-CH2-、-SO2-N(R6b)-C(R7b)(R8b)-CONH-、-SO2-N(R6b)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6b)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6b)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6b)-CH2-、-C(H)(R6b)-CO-N(R5b)-CH2-、-CO-N(R6b)-CH2-CH2-、-CO-N(R6b)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6b)-CO-CH2-O-、-N(R6b)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-CO-CH2-N(R6b)-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6b)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Zの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5bは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6bは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、COOH、-COOC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール、-O-CO-ヘテロアリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7b)(R8b)-ヘテロアリールを表し、式中、R6bの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7b及びR8bは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1bは、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R1bは、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4b基により置換されていてよく;
R4bは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CH2-CO-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、-NH-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4bの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4bの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
mは、0〜3の整数を表し;
R2bは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O、=S、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アルキルを表し、式中R2bの前記C1-6アルキル基は1個以上のヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号54、373、458、496、585、590、594、596-597、601-602、649、703、778、877、891、910、912、926、及び962-963以外であることを条件とする)。
「Het C」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員の複素環系を表し、式中、前記環系は1個以上の(例えば、1〜3個の)さらなる環に任意に縮合して、最大4個の環を含む多環系を形成し;Xc及びYcは、独立に、結合、-C(R7c)(R8c)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6c、-N(R6c)-C(R7c)(R8c)-、-N(R6c)-(CH2)2-、-N(R6c)-(CH2)3-、-CH2-N(R6c)-(CH2)2-、-N(R6c)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6c)-CO-CH2-、-CO-N(R6c)-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-CH=C(R6c)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6c)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6c)-、-CH=C(R6c)-NH-CO-、-CH=C(R6c)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-NH-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R6c)(R7c)CO-、-CH=C(R5c)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6c)-CO-、-CO-CH2-C(R6c)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6c)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7c)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6c)-、-S-CH2-CO-N(R6c)-CH2-、-SO2-N(R6c)-C(R7c)(R8c)-CONH-、-SO2-N(R6c)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6c)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6c)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6c)-CH2-、-CO-N(R6c)-CH2-CH2-、-CO-N(R6c)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6c)-CO-CH2-O-、-N(R6c)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6c)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Xc及びYcの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5cは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6cは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7c)(R8c)-ヘテロアリールを表し、式中、R6cの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7c及びR8cは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1c及びR2cは、独立に、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R1c及びR2cは、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4c基により置換されていてよく;
R4cは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4cの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4cの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
pは、0〜3の整数を表し;
R3cは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O、=S、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アルキル、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R3cの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4c基により任意に置換されていてよく、式中、R3cの前記C1-6アルキル基は、1個以上のヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号161、648、658、680、726、824、867、880、892、896、901、903、906、928、及び944以外であることを条件とする)。
なおさらなる実施態様において、R1cとR2cの一方は非置換のアリール(例えば、フェニル)を表し、他方は非置換の単環式ヘテロアリール(例えば、ピリジニル又はピラゾリル)を表す。
一実施態様において、pは0〜2の整数を表す。一実施態様において、pは0を表す。代わりとなる実施態様において、pは1を表す。代わりとなる実施態様において、pは2を表す。
一実施態様において、pが1を表す場合、R3cは単環式ヘテロアリール環系(例えば、ピリジニル)を表す。
一実施態様において、pが2を表す場合、R3cは=O及びシアノを表す。
2-フェニル-N-(ピリジン-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物700);
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-フェニルキナゾリン-4-アミン(化合物868);
4-{[2-(チオフェン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}ベンズアミド(化合物870);
2-フェニル-N-(1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物894);
2-[2-メチル-4-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール(化合物949);
2-[2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール(化合物950);
5-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-オキソ-6-(ピリジン-4-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(化合物951);
4-[(2-フェニルキナゾリン-4-イル)アミノ]フェノール(化合物957);
N-(4-メトキシフェニル)-2-(チオフェン-2-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物973);
N-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物977);
6-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)-N-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン(化合物986);及び
4-[(2-フェニルキナゾリン-4-イル)アミノ]ベンズアミド(化合物993);
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。この実施態様の化合物は、本明細書に記載されるCK1δ阻害アッセイにおいて試験され、25%を超える阻害を示した。
2-フェニル-N-(ピリジン-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物700);
2-フェニル-N-(1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物894);
2-[2-メチル-4-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール(化合物949);及び
6-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)-N-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン(化合物986);
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。この実施態様の化合物は、本明細書に記載されるCK1δ阻害アッセイにおいて試験され、50%を超える阻害を示した。
2-フェニル-N-(ピリジン-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物700);及び
2-フェニル-N-(1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物894);
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。この実施態様の化合物は、本明細書に記載されるCK1δ阻害アッセイにおいて試験され、80%を超える阻害を示した。
「Het D」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員の複素環系を表し、式中、前記環系は1個以上の(例えば、1〜3個の)さらなる環に縮合して、最大4個の環を含む多環系を形成し;
Zdは、結合、-C(R7d)(R8d)-、-(CH2)-C(R7d)(R8d)-、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6d、-N(R6d)-C(R7d)(R8d)-、-N(R6d)-(CH2)2-、-N(R6d)-(CH2)3-、-CH2-N(R6d)-(CH2)2-、-N(R6d)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6d)-CO-CH2-、-CO-N(R6d)-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-CH=C(R6d)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6d)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6d)-、-CH=C(R6d)-NH-CO-、-CO-O-CH2-、-CH=C(R6d)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-NH-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7d)CO-、-CH=C(R5d)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6d)-CO-、-CO-CH2-C(R6d)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6d)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7d)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6d)-、-S-CH2-CO-N(R6d)-CH2-、-SO2-N(R6d)-C(R7d)(R8d)-CONH-、-SO2-N(R6d)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6d)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6d)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6d)-CH2-、-CO-N(R6d)-CH2-CH2-、-CO-N(R6d)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6d)-CO-CH2-O-、-N(R6d)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6d)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Zdの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5dは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6dは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7d)(R8d)-ヘテロアリールを表し、式中、R6dの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7d及びR8dは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1dは、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R1dは、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4d基により置換されていてよく;
R4dは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4dの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4dの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
qは0〜3の整数を表し;
R2dは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O、=S、=NH、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アルキルを表し、式中、R2dの前記C1-6アルキル基は、1個以上のヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号273、286、467、533、544、571、591、662、783、795、806、884、887、895、902、908、921、932、934、942、959-960、及び1001以外であることを条件とする)。
「Het E」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員の複素環系を表し;
Zeは、結合、-C(R7e)(R8e)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6e、-N(R6e)-C(R7e)(R8e)-、-N(R6e)-(CH2)2-、-N(R6e)-(CH2)3-、-CH2-N(R6e)-(CH2)2-、-N(R6e)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6e)-CO-CH2-、-CO-N(R6e)-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-C(R6e)=N-NH-CO-、-CH=C(R6e)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6e)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6e)-、-CH=C(R6e)-NH-CO-、-CH=C(R6e)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-N(R6e)-CO-N(R7e)-、-NH-CS-N(R6e)-CH(R7e)-、-CO-NH-CS-N(R6e)-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-N(R6e)-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7e)CO-、-CH=C(R5e)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6e)-CO-、-CO-CH2-C(R6e)-CH2-CO-、-C(R6e)-CO-CH2-、-CO-CH2-N(R6e)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7e)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6e)-、-S-CH2-CO-N(R6e)-CH2-、-SO2-N(R6e)-C(R7e)(R8e)-CONH-、-SO2-N(R6e)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6e)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6e)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6e)-CH2-、-CO-N(R6e)-CH2-CH2-、-CO-N(R6e)-CH2-CH2-O-CO-、-CO-N(R6e)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6e)-CO-CH2-O-、-N(R6e)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-C(R6e)=N-SO2-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO)(R6e)-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6e)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Zeの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5eは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6eは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-C1-6アルキレン-ヘテロアリール、-NH-CO-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7e)(R8e)-ヘテロアリールを表し、式中、R6eの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7e及びR8eは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1eは、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R1dは、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4e基により置換されていてよく;
R4eは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-SO2NH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-NH-NH2、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-CO-NH-アリール、-NH-SO2-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-C1-4アルキレン-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、アリール又はヘテロアリール基を表し、式中、R4eの前記C1-6アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4eの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
rは、0〜3の整数を表し;
R2eは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルキニル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O、=S、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アルキルを表し、式中、R2eの前記C1-6アルキル又はC1-6アルキニル基は、1個以上のヒドロキシル又はアルキルアミノ基により任意に置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号250、647、685、751、769、803、874、876、893、900、911、913-914、916、920、927、936-937、940、943、及び945以外であることを条件とする)。
「Het F」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む複素環系を表し、式中、前記環系は1個以上の(例えば、1〜3個の)さらなる環に縮合して、最大4個の環を含む多環系を形成し;
R1fは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキルを表し、式中、R1fの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
sは、1〜3の整数を表し;
但し、該化合物が化合物番号592及び595以外であることを条件とする)。
Zgは、結合、-C(R7g)(R8g)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6g、-N(R6g)-C(R7g)(R8g)-、-N(R6g)-(CH2)2-、-N(R6g)-(CH2)3-、-CH2-N(R6g)-(CH2)2-、-N(R6g)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6g)-CO-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-CH=C(R6g)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6g)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6g)-、-CH=C(R6g)-NH-CO-、-CH=C(R6g)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-NH-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7g)CO-、-CH=C(R5g)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6g)-CO-、-CO-CH2-C(R6g)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6g)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7g)-、-S-C(R6g)(R7g)-CO-、-S-CH2-CO-N(R6g)-、-S-CH2-CO-N(R6g)-CH2-、-SO2-N(R6g)-C(R7g)(R8g)-CONH-、-SO2-N(R6g)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6g)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6g)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6g)-CH2-、-CO-N(R6g)-CH2-CH2-、-CO-N(R6g)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6g)-CO-CH2-O-、-N(R6g)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6g)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Zgの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5gは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6gは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7g)(R8g)-ヘテロアリールを表し、式中、R6gの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7g及びR8gは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1gは、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R1gは1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4g基により置換されていてよく;
R4gは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4gの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4gの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
tは、0〜3の整数を表し;
R2gは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O、=S、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アルキルを表し、式中、R2gの前記C1-6アルキル基は、1個以上のヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号789、839、及び924以外であることを条件とする)。
なおさらなる実施態様において、式(IG)の化合物は、本明細書に記載される化合物825又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物である。
「Het H1」及び「Het H2」は、独立に、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員の複素環系を表し;
Zhは、結合、-C(R7h)(R8h)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6h、-N(R6h)-C(R6h)(R7h)-、-N(R6h)-(CH2)2-、-N(R6h)-(CH2)3-、-CH2-N(R6h)-(CH2)2-、-N(R6h)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6h)-CO-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-CH=C(R6h)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6h)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6h)-、-CH=C(R6h)-NH-CO-、-CH=C(R6h)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-NH-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7h)CO-、-CH=C(R5h)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6h)-CO-、-CO-CH2-C(R6h)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6h)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7h)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6h)-、-S-CH2-CO-N(R6h)-CH2-、-SO2-N(R6h)-C(R7h)(R8h)-CONH-、-SO2-N(R6h)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6h)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6h)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6h)-CH2-、-CO-N(R6h)-CH2-CH2-、-CO-N(R6h)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6h)-CO-CH2-O-、-N(R6h)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6h)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Zhの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5hは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6hは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7h)(R8h)-ヘテロアリールを表し、式中、R6hの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7h及びR8hは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1h及びR2hは、独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R1h及びR2hの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R1h及びR2hの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
u及びvは、独立に、0〜3の整数を表し;
但し、該化合物が化合物番号757及び878以外であることを条件とする)。
本文脈において、「医薬として許容し得る塩」という用語は、患者に有害でない塩を示すものとする。そのような塩には、医薬として許容し得る酸付加塩、医薬として許容し得る金属塩、及び医薬として許容し得るアルカリ付加塩(akaline addition salt)がある。酸付加塩には、無機酸並びに有機酸の塩がある。
本明細書での「ハロゲン」への言及は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。
本明細書での「C1-6アルコキシ」への言及は、C1-6アルキルが本明細書において定義された-O-C1-6アルキル基を意味する。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、又はヘキソキシなどがある。
本明細書での「C3-8シクロアルキル」への言及は、3〜8個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を意味する。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチルなどがある。
本明細書での「ヘテロ原子」への言及は、窒素、硫黄、又は酸素原子を意味する。
本発明のさらなる態様によると、タウオパチーなどの神経変性疾患の治療に使用するための、式(IA)-(IH)の化合物のいずれか1つを含む医薬組成物が提供される。
液体医薬組成物は、一般的に、水、石油(petroleum)、動物性又は植物性の油、鉱油、又は合成油などの液体担体を含む。
生理食塩水、デキストロース、若しくは他の糖類溶液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール、若しくはポリエチレングリコールなどのグリコールが含まれてよい。
(CK1δ阻害アッセイ)
本発明の化合物は、US 2010/0152157、EP 1,636,375、又はHangerらの文献(2007)J. Biol. Chem. 282, 23645-23654に記載のアッセイプロトコルに従って、カゼインキナーゼ1デルタ(CK1δ)の阻害に関して試験できる。具体的には、アッセイは、下記のプロトコルに従って実施した。
基本反応緩衝液;20 mM Hepes (pH 7.5)、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、0.02% Brij35、0.02 mg/ml BSA、0.1 mM Na3VO4、2 mM DTT、1% DMSO
要求される補足因子が、個別に各キナーゼ反応に加えられることに留意されたい。
1. 示される基質を、上述の新しく調製した基本反応緩衝液に調製する
2. 必要な補足因子を基質溶液に与える
3. 示されるキナーゼを基質溶液に与え、穏やかに混合する
4. DMSO中の化合物をキナーゼ反応混合物に与える
5. 33P-ATP(比放射能0.01μCi/μl 最終)を反応混合物に与えて、反応を開始する
6. キナーゼ反応物を120分間室温でインキュベートする
7. 反応物をP81イオン交換紙(Whatman 3698-915番)にスポットする
8. フィルターを0.75%リン酸中で徹底的に洗浄する
CK1d-Genbank受け入れ番号NP_620693
リコンビナントヒト全長構築物。GSTタグ付き、昆虫細胞中に発現。
アッセイにおける最終濃度=4nM
基質:CK1tide
基質配列:
追加の補足因子は全く反応混合物に加えられないことに留意されたい。
Claims (29)
- 式(IC)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物:
「Het C」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員の複素環系を表し、式中、前記環系は1個以上の(例えば、1〜3個の)さらなる環に任意に縮合して、最大4個の環を含む多環系を形成し;Xc及びYcは、独立に、結合、-C(R7c)(R8c)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6c、-N(R6c)-C(R7c)(R8c)-、-N(R6c)-(CH2)2-、-N(R6c)-(CH2)3-、-CH2-N(R6c)-(CH2)2-、-N(R6c)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6c)-CO-CH2-、-CO-N(R6c)-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-CH=C(R6c)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6c)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6c)-、-CH=C(R6c)-NH-CO-、-CH=C(R6c)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-NH-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R6c)(R7c)CO-、-CH=C(R5c)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6c)-CO-、-CO-CH2-C(R6c)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6c)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7c)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6c)-、-S-CH2-CO-N(R6c)-CH2-、-SO2-N(R6c)-C(R7c)(R8c)-CONH-、-SO2-N(R6c)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6c)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6c)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6c)-CH2-、-CO-N(R6c)-CH2-CH2-、-CO-N(R6c)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6c)-CO-CH2-O-、-N(R6c)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6c)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Xc及びYcの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5cは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6cは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7c)(R8c)-ヘテロアリールを表し、式中、R6cの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7c及びR8cは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1c及びR2cは、独立に、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R1c及びR2cは、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4c基により置換されていてよく;
R4cは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4cの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4cの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
pは、0〜3の整数を表し;
R3cは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O、=S、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アルキル、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R3cの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4c基により任意に置換されていてよく、式中、R3cの前記C1-6アルキル基は、1個以上のヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号161、648、658、680、726、824、867、880、892、896、901、903、906、928、及び944以外であることを条件とする)。 - Het Cが、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員の複素環系を表し、前記環系がフェニル環などの1個のさらなる環に任意に縮合している、請求項1記載の医薬組成物。
- Het Cが、キナゾリニルなどの、ピリジニル、ピリミジニル、又はキナゾリニルを表す、請求項2記載の医薬組成物。
- Xc及びYcが、独立に、結合、又はNHなどのNR6cを表す、請求項1〜3のいずれか一項記載の医薬組成物。
- XcとYcの一方が結合を表し、他方がNHを表す、請求項4記載の医薬組成物。
- R1c及びR2cが、独立に、アリール(例えば、フェニル)、二環式ヘテロシクリル(例えば、ベンゾジオキシニル)、単環式ヘテロアリール(例えば、ピリジニル、ピラゾリル、又はチオフェニル)、又は二環式ヘテロアリール環系(例えば、ベンゾオキサゾリル)を表し、式中、R1c及びR2cが、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ(例えば、メトキシ)、又は-CONH2から選択される、1個以上の(例えば、1個の)R4c基により置換されていてよい、請求項1〜5のいずれか一項記載の医薬組成物。
- R1c及びR2cが、独立に、アリール(例えば、フェニル)又は単環式ヘテロアリール(例えば、ピリジニル、ピラゾリル、又はチオフェニル)を表し、式中、R1c及びR2cが、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ(例えば、メトキシ)、又は-CONH2から選択される、1個以上の(例えば、1個の)R4c基により置換されていてよい、請求項6記載の医薬組成物。
- R1c及びR2cが、独立に、非置換のアリール(例えば、フェニル)又は非置換の単環式ヘテロアリール(例えば、ピリジニル又はピラゾリル)を表す、請求項7記載の医薬組成物。
- pが、0などの0〜2の整数を表す、請求項1〜8のいずれか一項記載の医薬組成物。
- R3cが、=O、シアノ、又は単環式ヘテロアリール環系(例えば、ピリジニル)を表す、請求項1〜8のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記式(IC)の化合物が、化合物:
2-フェニル-N-(ピリジン-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物700);
N-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-2-フェニルキナゾリン-4-アミン(化合物868);
4-{[2-(チオフェン-3-イル)キナゾリン-4-イル]アミノ}ベンズアミド(化合物870);
2-フェニル-N-(1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物894);
2-[2-メチル-4-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール(化合物949);
2-[2-(ピリジン-2-イル)-4-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-5-イル]-1,3-ベンゾオキサゾール(化合物950);
5-(1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-2-オキソ-6-(ピリジン-4-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(化合物951);
4-[(2-フェニルキナゾリン-4-イル)アミノ]フェノール(化合物957);
N-(4-メトキシフェニル)-2-(チオフェン-2-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物973);
N-(4-メトキシフェニル)-2-(ピリジン-2-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物977);
6-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)-N-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン(化合物986);及び
4-[(2-フェニルキナゾリン-4-イル)アミノ]ベンズアミド(化合物993);
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される、請求項11記載の医薬組成物。 - 前記式(IC)の化合物が、化合物:
2-フェニル-N-(ピリジン-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物700);及び
2-フェニル-N-(1H-ピラゾール-4-イル)キナゾリン-4-アミン(化合物894);
のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される、請求項12記載の医薬組成物。 - 式(IA)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む医薬組成物:
「Het A」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4員又は5員の複素環系を表し、式中、前記環系は1個以上の(例えば1〜3個の)さらなる環に任意に縮合して、最大4個の環を含む多環系を形成し;
X及びYは、独立に、結合、-C(R7a)(R8a)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6a、-N(R6a)-C(R7a)(R8a)-、-N(R6a)-(CH2)2-、-N(R6a)-(CH2)3-、-CH2-N(R6a)-(CH2)2-、-N(R6a)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6a)-CO-CH2-、-N(R6a)-CO-(CH2)2-、-CO-N(R6a)-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-CH=C(R6a)-CO-、=CH-、-CH=CH-、=CH-CO-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6a)=CH-、-NH-N=C(H)-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6a)-、-CH=C(R6a)-NH-CO-、-CH=C(R6a)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-N(R6a)-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7a)CO-、-CH=C(R5a)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6a)-CO-、-CO-CH2-C(R6a)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6a)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7a)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6a)-、-S-CH2-CO-N(R6a)-CH2-、-SO2-N(R6a)-C(R7a)(R8a)-CONH-、-SO2-N(R6a)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6a)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6a)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6a)-CH2-、-CO-N(R6a)-CH2-CH2-、-CO-N(R6a)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6a)-CO-CH2-O-、-N(R6a)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6a)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、X及びYの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5aは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6aは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7a)(R8a)-ヘテロアリールを表し、式中、R6aの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7a及びR8aは、水素又はC1-6アルキルを独立に表し;
R1a及びR2aは、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を独立に表し、式中、R1a及びR2aは1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4a基により置換されていてよく;
R4aは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、-NH-アリール、-NH-SO2-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4aの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4aの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
nは0〜3の整数を表し;
R3aは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O、=S、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アルキル、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R3aの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4a基により任意に置換されていてよく、式中、R3aの前記C1-6アルキル基は1個以上のヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号
- 式(ID)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物:
(式中、
「Het D」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員の複素環系を表し、式中、前記環系は1個以上の(例えば、1〜3個の)さらなる環に縮合して、最大4個の環を含む多環系を形成し;
Zdは、結合、-C(R7d)(R8d)-、-(CH2)-C(R7d)(R8d)-、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6d、-N(R6d)-C(R7d)(R8d)-、-N(R6d)-(CH2)2-、-N(R6d)-(CH2)3-、-CH2-N(R6d)-(CH2)2-、-N(R6d)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6d)-CO-CH2-、-CO-N(R6d)-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-CH=C(R6d)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6d)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6d)-、-CH=C(R6d)-NH-CO-、-CO-O-CH2-、-CH=C(R6d)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-NH-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7d)CO-、-CH=C(R5d)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6d)-CO-、-CO-CH2-C(R6d)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6d)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7d)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6d)-、-S-CH2-CO-N(R6d)-CH2-、-SO2-N(R6d)-C(R7d)(R8d)-CONH-、-SO2-N(R6d)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6d)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6d)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6d)-CH2-、-CO-N(R6d)-CH2-CH2-、-CO-N(R6d)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6d)-CO-CH2-O-、-N(R6d)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6d)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Zdの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5dは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6dは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7d)(R8d)-ヘテロアリールを表し、式中、R6dの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7d及びR8dは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1dは、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R1dは、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4d基により置換されていてよく;
R4dは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4dの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4dの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
qは0〜3の整数を表し;
R2dは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O、=S、=NH、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アルキルを表し、式中、R2dの前記C1-6アルキル基は、1個以上のヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号273、286、467、533、544、571、591、662、783、795、806、884、887、895、902、908、921、932、934、942、959-960、及び1001以外であることを条件とする)。 - 式(IE)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物:
「Het E」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む6員の複素環系を表し;
Zeは、結合、-C(R7e)(R8e)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6e、-N(R6e)-C(R7e)(R8e)-、-N(R6e)-(CH2)2-、-N(R6e)-(CH2)3-、-CH2-N(R6e)-(CH2)2-、-N(R6e)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6e)-CO-CH2-、-CO-N(R6e)-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-C(R6e)=N-NH-CO-、-CH=C(R6e)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6e)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6e)-、-CH=C(R6e)-NH-CO-、-CH=C(R6e)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-N(R6e)-CO-N(R7e)-、-NH-CS-N(R6e)-CH(R7e)-、-CO-NH-CS-N(R6e)-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-N(R6e)-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7e)CO-、-CH=C(R5e)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6e)-CO-、-CO-CH2-C(R6e)-CH2-CO-、-C(R6e)-CO-CH2-、-CO-CH2-N(R6e)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7e)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6e)-、-S-CH2-CO-N(R6e)-CH2-、-SO2-N(R6e)-C(R7e)(R8e)-CONH-、-SO2-N(R6e)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6e)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6e)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6e)-CH2-、-CO-N(R6e)-CH2-CH2-、-CO-N(R6e)-CH2-CH2-O-CO-、-CO-N(R6e)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6e)-CO-CH2-O-、-N(R6e)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-C(R6e)=N-SO2-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO)(R6e)-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6e)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Zeの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5eは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6eは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-C1-6アルキレン-ヘテロアリール、-NH-CO-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7e)(R8e)-ヘテロアリールを表し、式中、R6eの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7e及びR8eは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1eは、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R1dは、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4e基により置換されていてよく;
R4eは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-SO2NH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-NH-NH2、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-CO-NH-アリール、-NH-SO2-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-C1-4アルキレン-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4eの前記C1-6アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4eの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
rは、0〜3の整数を表し;
R2eは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、C1-6アルキニル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O、=S、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アルキルを表し、式中、R2eの前記C1-6アルキル又はC1-6アルキニル基は、1個以上のヒドロキシル又はアルキルアミノ基により任意に置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号250、647、685、751、769、803、874、876、893、900、911、913-914、916、920、927、936-937、940、943、及び945以外であることを条件とする)。 - 式(IF)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物:
「Het F」は、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む複素環系を表し、式中、前記環系は1個以上の(例えば、1〜3個の)さらなる環に縮合して、最大4個の環を含む多環系を形成し;
R1fは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキルを表し、式中、R1fの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
sは、1〜3の整数を表し;
但し、該化合物が化合物番号592又は595以外であることを条件とする)。 - 前記式(IF)の化合物が、本明細書に記載される化合物:53、79、124-125、205、289、299、301-302、353-355、397、500、又は511のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される、請求項20記載の医薬組成物。
- 式(IG)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物:
Zgは、結合、-C(R7g)(R8g)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6g、-N(R6g)-C(R7g)(R8g)-、-N(R6g)-(CH2)2-、-N(R6g)-(CH2)3-、-CH2-N(R6g)-(CH2)2-、-N(R6g)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6g)-CO-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-CH=C(R6g)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6g)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6g)-、-CH=C(R6g)-NH-CO-、-CH=C(R6g)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-NH-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7g)CO-、-CH=C(R5g)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6g)-CO-、-CO-CH2-C(R6g)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6g)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7g)-、-S-C(R6g)(R7g)-CO-、-S-CH2-CO-N(R6g)-、-S-CH2-CO-N(R6g)-CH2-、-SO2-N(R6g)-C(R7g)(R8g)-CONH-、-SO2-N(R6g)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6g)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6g)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6g)-CH2-、-CO-N(R6g)-CH2-CH2-、-CO-N(R6g)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6g)-CO-CH2-O-、-N(R6g)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6g)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Zgの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5gは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6gは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7g)(R8g)-ヘテロアリールを表し、式中、R6gの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7g及びR8gは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1gは、アリール、C3-8シクロアルキル、単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環系を表し、式中、R1gは1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)R4g基により置換されていてよく;
R4gは、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R4gの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R4gの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
tは、0〜3の整数を表し;
R2gは、ハロゲン、ハロC1-6アルキル、C1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-S-C1-6アルキル、-CH2-S-C1-6アルキル、-S-C2-6アルキニル、アミノ、シアノ、NO2、=O、=S、-SO2-C1-6アルキル、-CONH2、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-NH-C1-6アルキル、-NH-CO-C1-6アルキル、-NH-CO-CH=CH-CH2-N(Me)2、C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-CO-NH-CH(Me)-COOH、-S-CH2-CO-N(Et)2、-NH-(CH2)2-OH、-NH-(CH2)3-OH、-NH-CH(Et)-CH2-OH、-CO-NH-(CH2)3-OH、-CH(CH2OH)2、又は-S-CH2-CO-NH-CO-NH-C1-6アルキルを表し、式中、R2gの前記C1-6アルキル基は、1個以上のヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
但し、該化合物が、化合物番号789、839、及び924以外であることを条件とする)。
一実施態様において、式(IG)の化合物は、本明細書に記載される化合物:98-101、248、257、259-260、266、271、380、394、449、461、464、477、502-504、523、530、535、574、673、713、779、788、825、881-882、935、956、968、972、又は996のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される。 - 前記式(IG)の化合物が、本明細書に記載される化合物:98、101、248、257、259-260、266、271、380、394、又は530のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される、請求項22記載の医薬組成物。
- 式(IH)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、医薬組成物:
「Het H1」及び「Het H2」は、独立に、O、N、又はSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員の複素環系を表し;
Zhは、結合、-C(R7h)(R8h)-、(CH2)2、-O-、-S-、-CH2-O-、-(CH2)2-O-、NR6h、-N(R6h)-C(R6h)(R7h)-、-N(R6h)-(CH2)2-、-N(R6h)-(CH2)3-、-CH2-N(R6h)-(CH2)2-、-N(R6h)-CO-、-CH2-NH-CO-(CH2)2-、-N(R6h)-CO-CH2-、=N-、-C(H)(CN)-、-C(=N-NH-COC1-6アルキル)-、-CH=C(R6h)-CO-、=CH-、-N=CH-、-N=C(Me)-、-C(R6h)=CH-、-NH-CO-C(=CH-ヘテロアリール)-、-C=C(Me)2-、-CH=CH-CO-N(R6h)-、-CH=C(R6h)-NH-CO-、-CH=C(R6h)-CO-O-CH2-、-CS-S-CH2-、-NH-CS-NH-、-NH-CS-NH-CH2-、-NH-CS-NH-(CH2)2-、-CH2-N(CSNH2)-CH2-、-S-CH2-、-S-(CH2)2-O-、SO2、-NH-SO2-、-CH2-NH-SO2-、CO、-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、-O-CH2-CO-、-(CH2)2-CO-、COO、-COO-C(R7h)CO-、-CH=C(R5h)-CONH-CH2-、-CO-CH2-N(R6h)-CO-、-CO-CH2-C(R6h)-CH2-CO-、-CO-CH2-N(R6h)-CH2-、-CO-NH-N=C(R7h)-、-S-CH2-CO-、-S-CH2-CO-N(R6h)-、-S-CH2-CO-N(R6h)-CH2-、-SO2-N(R6h)-C(R7h)(R8h)-CONH-、-SO2-N(R6h)-CH(-CH2-アリール)-CONH-CH2-、-CH(-S-C1-6アルキル)-C(Me)(OH)-、-CH2-C(R6h)(OH)-、-C(OH)(CH(Me)(C3-8シクロアルキル))-CH2-、-C(OH)(R6h)-CH2-、-CH(Me)-NH-CO-CH2-、-CO-N(R6h)-CH2-、-CO-N(R6h)-CH2-CH2-、-CO-N(R6h)-CH2-CH2-CO-NH-CH2-、-CO-NH-C(-CONH2)=CH-、-CO-NH-CH(-CONH2)-CH2-、-CH2-C(H)(Me)-CH2-S-、-O-CH2-CO-NH-、-CH2-N(R6h)-CO-CH2-O-、-N(R6h)-CO-CH2-O-、-C(H)(-CH2-アリール)-、-C(H)(-CH2-ヘテロアリール)-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-C(NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-N=C(-アリール)-、-NH-N=C(-アリール)-CO-、-NH-C(=N-CO-C1-6アルキル)-NH-(CH2)2-、-C(-NH-アリール)=N-N=CH-、-NH-C(-NH-アリール)=N-CONH-、-C(=CH-アリール)-CONH-CH2-、-CH=C(R6h)-CONH-、-CH(-CH2-アリール)-NH-CO-、又は-CH(OH)-を表し、式中、Zhの前記アリール又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、NO2、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく;
R5hは、水素、C1-6アルキル、又はシアノを表し;
R6hは、水素、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、シアノ、C3-8シクロアルキル、-CH2-C3-8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-C1-6アルキレン-アリール、-CO-アリール、-CO-ヘテロアリール、又は-C(R7h)(R8h)-ヘテロアリールを表し、式中、R6hの前記アリール基は、1個以上のハロゲン又はC1-6アルコキシ基により任意に置換されていてよく;
R7h及びR8hは、独立に、水素又はC1-6アルキルを表し;
R1h及びR2hは、独立に、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アルコキシ、-O-C1-6アルケニル、ハロC1-6アルコキシ、-COOH、-CO-C1-6アルキル、-COO-C1-6アルキル、-CONH2、-CH2-CONH2、-NH-C1-6アルキル、-NH-C2-6アルケニル、-NH-CO-C1-6アルキル、-CO-NH-C1-6アルキル、-O-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-CH2-CH2-CO-NH-C1-6アルキル、-S-C1-6アルキル、-SO-C1-6アルキル、-SO2-C1-6アルキル、-SO2-NH-C1-6アルキル、-S-CH2-CO-C2-6アルケニル、-SO2-OH、アミノ、シアノ、NO2、=O、-CO-NH-(CH2)2-OMe、-NH-C3-8シクロアルキル、-CO-ヘテロシクリル、-CO-ヘテロアリール、-COO-(CH2)2-ヘテロシクリル、-OCH2-アリール、-OCH2-ヘテロアリール、-CH2-O-CO-アリール、-O-アリール、-NH-CO-ヘテロアリール、-NH-CO-CH2-アリール、アリール、又はヘテロアリール基を表し、式中、R1h及びR2hの前記アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基は、1個以上のハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、=S、又はヒドロキシル基により任意に置換されていてよく、式中、R1h及びR2hの前記C1-6アルキル又はC2-6アルケニル基は、1個以上のヒドロキシル、アミノ、シアノ、C1-6アルコキシ、CONH2、又は-COO-C1-6アルキル基により任意に置換されていてよく;
u及びvは、独立に、0〜3の整数を表し;
但し、該化合物が化合物番号757及び878以外であることを条件とする)。 - 前記式(IH)の化合物が、本明細書に記載される化合物:395、433、689、又は786のいずれか又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物から選択される、請求項24記載の医薬組成物。
- 療法に使用するための、請求項1〜25のいずれか一項記載の式(IA)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、又は(IH)の化合物。
- タウオパチーなどの神経変性疾患の治療におけるカゼインキナーゼデルタ(CK1δ)阻害剤として使用するための、請求項1〜25のいずれか一項記載の式(IA)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、又は(IH)の化合物。
- 前記タウオパチーが、アルツハイマー病、第17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症(FTDP-17)、進行性核上性麻痺(PSP)、ピック病、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症(MSA)、鉄蓄積を伴う神経基底変性、1型(ハレルフォルデン・スパッツ)、嗜銀顆粒性認知症、ダウン症候群、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ボクサー認知症、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー病、筋強直性ジストロフィー、ニーマンピック病C型、進行性皮質下グリオーシス、プリオンタンパク質脳アミロイドアンギオパチー、神経原線維変化型認知症、脳炎後パーキンソニズム、亜急性硬化性全脳炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症/パーキンソン認知症複合、神経原線維変化/認知症を伴う非グアム型運動ニューロン疾患、及びパーキンソン病から選択される、請求項27記載の化合物。
- 前記タウオパチーがアルツハイマー病を含む、請求項27又は28記載の化合物。
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