BR112021002928A2

BR112021002928A2 - terapia de combinação usando antagonistas do receptor 4 de quimocina c-c (ccr4) e um ou mais inibidores de ponto de verificação imunológico

Info

Publication number: BR112021002928A2
Application number: BR112021002928-1A
Authority: BR
Inventors: Shijie Li; Venkat Reddy Mali; Rajinder Singh; Ju Yang; Penglie Zhang
Original assignee: Chemocentryx, Inc.
Priority date: 2018-08-29
Filing date: 2019-08-28
Publication date: 2021-05-11
Also published as: JP2021536442A; IL280831B1; KR20210053306A; EP3843734A1; MX2021002302A; EP3843734A4; CA3109498A1; MA53503A; WO2020047030A1; US20230097128A1; US20200069673A1; IL280831B2; AU2019327430A1; TW202023555A; IL280831A; US11446289B2; SG11202101454PA; CN112601526A

Abstract

TERAPIA DE COMBINAÇÃO USANDO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR 4 DE QUIMOCINA C-C (CCR4) E UM OU MAIS INIBIDORES DE PONTO DE VERIFICAÇÃO IMUNOLÓGICO. A presente invenção refere-se à terapia de combinação de um antagonista do receptor 4 da quimiocina C-C (CCR4) e um ou mais inibidores do ponto de verificação imunológico no tratamento de câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TERA-

PIA DE COMBINAÇÃO USANDO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR 4 DE QUIMOCINA C-C (CCR4) E UM OU MAIS INIBIDORES DE PONTO DE VERIFICAÇÃO IMUNOLÓGICO".

REFERÊNCIAS CRUZADAS A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade sob 35 USC § 119 (e) para o Pedido Provisório U.S. com os números de série 62/724.412 depositado em 29 de agosto de 2018 e 62/771.853 deposi- tado em 27 de novembro de 2018, as divulgações de cada um são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.

DECLARAÇÃO QUANTO AOS DIREITOS A INVENÇÕES FEITAS SOB PESQUISA E DESENVOLVIMENTO PATROCINADO FEDE- RALMENTE NÃO APLICÁVEL REFERÊNCIA A UMA "LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS", UMA TABE- LA OU UM APÊNDICE DE LISTAGEM DE PROGRAMA DE COM- PUTADOR SUBMETIDO EM UM DISCO COMPACTO NÃO APLICÁVEL ANTECEDENTES

[002] O câncer é uma classe de doenças em que um grupo de células apresenta replicação e crescimento desregulados. Modelos recentes de câncer envolvem o sistema imunológico, incluindo homing celular e pontos de verificação imunológicos, no desenvolvimento e progressão do câncer. Embora um grande progresso tenha sido feito no entendimento da base biológica do câncer, essa doença continua sendo uma das principais causas de morte.

[003] O receptor 4 de quimiocina CC, CCR(4), primeiro identifica- do por Power et al. (Power et al. (1995) J. Biol. Chem. 270: 19495- 19500), é um receptor acoplado à proteína G que se liga a quimiocinas incluindo CCL22, também conhecida como Quimiocina Derivada do

Macrófago (MDC; uma quimiocina CC relatada como sendo um quimi- oatraente para o subconjunto Th2 de células T de sangue periférico, células dendríticas e células assassinas naturais (NK) e CCL17, tam- bém conhecida como TARC(quimiocina regulada por timo e ativação), que também é produzida por monócitos e células dendríticas.

[004] A CCR(4) está envolvida em processos de imunorregula- ção, como o homing de células para tecidos específicos, incluindo o homing de linfócitos T para a pele e os pulmões (vide, por exemplo, Campbell et al. (1999) Nature 400: 776-780, Gonzalo et al. (1999) J. Immunol. 163: 403-5 411, Lloyd et al. (2000) J. Exp. Med. 191: 265- 273, Kawasaki et al. (2001) J. Immunol. 166: 2055-2062). Moduladores da atividade de CCR4 foram descritos, por exemplo, em WO 2013/082490.

[005] O antígeno 4 de linfócito T citotóxico (CTLA-4) é considera- do um regulador chave das respostas imunológicas adaptativas. Em particular, entende-se que CLTA-4 desempenha um papel central na manutenção e no repertório de respostas de células T emergentes. Como tal, CTLA-4 é reconhecido como um possível alvo terapêutico para o tratamento de câncer e inflamação como um inibidor de ponto de verificação imunológico. Os moduladores CLTA-4 foram descritos, por exemplo, em WO 2018/035710.

[006] A morte programada-1 (PD-1) é uma proteína receptora transmembranar que regula negativamente a função das células T através da interação com seus dois ligandos nativos PD-L1 e PD-L2. Como CTLA4, PD-1 também é um regulador central do sistema imuno- lógico e também é considerado um inibidor do ponto de verificação imunológico. Os moduladores PD-1/PD-L1 foram descritos, por exem- plo, em WO 2018/005374.

[007] Dado o papel do homing celular e das vias do ponto de veri- ficação imunológico no desenvolvimento e progressão do câncer, exis-

te a necessidade de desenvolver terapias de combinação que possam melhorar o tratamento do câncer.

BREVE SUMÁRIO

[008] A presente divulgação é projetada para a terapia de combi- nação de um antagonista do Receptor 4 de Quimiocina C-C (CCR4) e um ou mais inibidores de ponto de verificação no tratamento de cân- cer.

[009] Em algumas modalidades, o antagonista do receptor CCR4 apresenta a seguinte fórmula I: (I) onde cada variável é descrita abaixo.

[0010] Em algumas modalidades, o antagonista de CCR4 apresen- ta a seguinte fórmula: (Composto 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0011] Em algumas modalidades, o antagonista de CCR4 apresen- ta a seguinte fórmula:

(Composto 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0012] Em algumas modalidades, o antagonista de CCR4 apresen- ta a seguinte fórmula: (Composto 3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0013] Em algumas modalidades, o antagonista de CCR4 apresen- ta a seguinte fórmula: (Composto 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0014] FIG. 1 ilustra o projeto de estudo usado para o modelo de tumor pancreático ortotópico KCM.

[0015] FIG. 2A-C exibe o tumor primário + peso do pâncreas (Pai- nel A), o tumor total + peso do pâncreas (Painel B) e o peso do baço (Painel C) de cada coorte testada. A terapia de combinação de um an- ticorpo anti-CTLA-4 e Composto 1 reduziu o peso do tumor em compa-

ração com o anticorpo ou Composto 1 sozinho.

[0016] FIG. 3A-F relata as quantidades relativas de populações de células imunes supressoras em cada coorte testada. Os painéis A-C relatam as células por grama de tecido, enquanto os painéis D-F rela- tam a poRcentagem de células CD45+. Os painéis A e D relatam célu- las T-reg; os painéis B e E relatam células G-MDSC; e os painéis C e F relatam células M-MDSC.

[0017] FIG. 4 ilustra o projeto de estudo usado para o modelo de tumor de câncer de cólon CT26.

[0018] FIG. 5 esquematiza a taxa de sobrevivência de camundon- gos durante o estudo de cada coorte testada no modelo de tumor CT26.

[0019] FIG. 6 esquematiza o volume médio do tumor em camun- dongos de cada coorte testada

[0020] FIG. 7A-D esquematiza o volume do tumor individual em camundongos de cada coorte picado. O painel A relata o isótipo de anticorpo e grupo de veículo; O painel B relata o isótipo de anticorpo e o grupo do Composto 1; O painel C relata o anticorpo anti-CTLA-4 e o grupo de veículo; e o painel D relata o anticorpo anti-CTLA-4 e o Gru- po do Composto 1.

[0021] FIG. 8A-F esquematiza o volume do tumor em camundon- gos desafiados e virgem usando células de câncer de cólon CT26 e células de câncer de mama 4T1. Camundongos desafiados novamen- te são aqueles com regressão tumoral completa previamente tratados com anti-CTLA-4 (6 camundongos) ou anti-CTLA-4 e Composto 1 (8 camundongos). Os camundongos virgens são aqueles que foram pre- viamente desafiados com células de câncer de cólon CT26. O painel A mostra que 5/6 camundongos do grupo de tratamento anti-CTLA-4 eram resistentes à reintrodução do tumor CT26; O painel B mostra que nenhum dos camundongos do grupo de tratamento anti-CTLA-4 era resistente a células tumorais 4T1; O painel C mostra que 8/8 camun- dongos do grupo de tratamento anti-CTLA-4/Composto 1 eram resis- tentes à reintrodução do tumor CT26; O painel D mostra que 2 dos 8 camundongos do grupo de tratamento anti-CTLA-4/Composto 1 eram resistentes a células tumorais 4T1; O painel E mostra que todos os camundongos virgens mostraram crescimento tumoral quando desafi- ados pela primeira vez com células CT26; e o Painel F mostra que ne- nhum dos camundongos virgens era resistente às células tumorais 4T1.

[0022] FIG. 9A-C esquematiza os resultados de citometria de fluxo de amostras de sangue obtidas dos camundongos testados na FIG. 8. O painel A mostra que, antes do novo desafio, os camundongos previ- amente expostos às células CT26 (e tratados com CTLA-4 ou anti- CTLA-4 e Composto 1) têm células T citotóxicas contra as células tu- morais CT26, enquanto os camundongos virgens não. Os painéis B e C mostram o número de células T citotóxicas responsivas contra célu- las tumorais CT26 antes do novo desafio e 1 semana após o novo de- safio.

DESCRIÇÃO DETALHADA I. Geral

[0023] A presente divulgação é projetada para a descoberta sur- preendente e inesperada de que a terapia de combinação usando um antagonista de CCR4 e um ou mais inibidores de ponto de verificação imunológico melhora significativamente o tratamento de câncer em comparação com um ou mais inibidores de ponto de verificação por conta própria. II. Abreviatura e Definições

[0024] O termo "alquila", por si só ou como parte de outro substi- tuinte, significa, salvo indicação em contrário, um radical hidrocarbone- to de cadeia linear ou ramificada, tendo o número de átomos de car-

bono designado (isto é, C1-8 significa um a oito carbonos). Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t- butila, isobutila, sec-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila e se- melhantes.

O termo "alquenila" refere-se a um grupo alquila insaturado tendo uma ou mais ligações duplas.

Da mesma forma, o termo "al- quinila" refere-se a um grupo alquila insaturado tendo uma ou mais ligações triplas.

Exemplos de tais grupos alquila insaturados incluem vinila, 2-propenila, crotila, 2-isopentenila, 2-(butadienila), 2,4- pentadienila, 3-(1,4-pentadienila), etinila, 1- e 3-propinila, 3-butinila e os homólogos e isômeros superiores.

O termo "cicloalquila" refere-se a anéis de hidrocarboneto tendo o número indicado de átomos no anel (por exemplo, C3-6cicloalquila) e sendo totalmente saturados ou tendo não mais do que uma ligação dupla entre os vértices do anel. "Cicloal- quila" também refere-se a anéis de hidrocarbonetos bicíclicos e policí- clicos, tais como, por exemplo, biciclo[2.2.1]heptano, bici- clo[2.2.2]octano, etc.

O termo "heterocicloalquila" refere-se a um grupo cicloalquila que contém de um a cinco heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, em que os átomos de nitrogênio e enxofre são op- cionalmente oxidados e o (s) átomo (s) de nitrogênio são opcionalmen- te quaternizados.

A heterocicloalquila pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico.

Exemplos não limitativos de gru- pos heterocicloalquila incluem pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1,4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina- S-óxido, tiomorfolina-S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetra-hidrofurano, tetridrotiofeno, quinuclidina e seme- lhantes.

Um grupo heterocicloalquila pode ser ligado ao restante da molécula através de um anel de carbono ou um heteroátomo.

Para termos tais como cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila, significa que um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila é ligado através de um ligante alquila ou alquileno ao restante da molécula. Por exemplo, ci- clobutilmetil- é um anel de ciclobutila que está ligado a um ligante de metileno ao restante da molécula.

[0025] O termo "alquileno" por si só ou como parte de outro substi- tuinte significa um radical divalente derivado de um alcano, como exemplificado por -CH2CH2CH2CH2-. Normalmente, um grupo alquila (ou alquileno) terá de 1 a 24 átomos de carbono, com aqueles grupos tendo 10 ou menos átomos de carbono sendo preferidos na presente divulgação. Uma "alquila inferior" ou "alquileno inferior" é um grupo alquila ou alquileno de cadeia mais curta, geralmente tendo quatro ou menos átomos de carbono. Da mesma forma, "alquenileno" e "alquini- leno" referem-se às formas insaturadas de "alquileno" tendo ligações duplas ou triplas, respectivamente.

[0026] O termo "heteroalquila", por si só ou em combinação com outro termo, significa, salvo indicação em contrário, uma cadeia linear ou ramificada estável, ou radical hidrocarboneto cíclico, ou combina- ções dos mesmos, consistindo no número declarado de átomos de carbono e de um a três heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em O, N, Si e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxo- fre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode opcionalmente ser quaternizado. O (s) heteroátomo (s) O, N e S podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroal- quila. O heteroátomo Si pode ser colocado em qualquer posição do grupo heteroalquila, incluindo a posição na qual o grupo alquila está ligado ao restante da molécula. Os exemplos incluem -CH2-CH2-O- CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N (CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, - CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, e -CH=CH-N(CH3)-CH3. Até dois heteroátomos po- dem ser consecutivos, como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3 e -CH2-O- Si(CH3)3. Da mesma forma, os termos "heteroalquenila" e "heteroal-

quinila" por si só ou em combinação com outro termo, significam, a menos que indicado de outra forma, um grupo alquenila ou grupo al- quinila, respectivamente, que contém o número declarado de carbonos e tendo de um a três heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em O, N, Si e S, e em que os átomos de nitrogênio e enxo- fre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode opcionalmente ser quaternizado. O (s) heteroátomo (s) O, N e S podem ser colocados em qualquer posição interior do grupo heteroal- quila.

[0027] O termo "heteroalquileno" por si só ou como parte de outro substituinte significa um radical divalente, saturado ou insaturado ou poli-insaturado, derivado de heteroalquila, conforme exemplificado por -CH2-CH2-S-CH2CH2- e -CH2-S-CH2 -CH2-NH-CH2-, O CH2CH=CH, CH2CH=C(H)CH2O CH2- e SCH2C≡C. Para grupos heteroalquileno, os heteroátomos também podem ocupar um ou ambos os terminais da cadeia (por exemplo, alquilenóxi, alquilenodióxi, alquilenamino, alqui- lenediamino e semelhantes).

[0028] Os termos "alcóxi", "alquilamino" e "alquiltio" (ou tioalcóxi) são usados no seu sentido convencional e referem-se a grupos alquila ligados ao restante da molécula por meio de um átomo de oxigênio, um grupo amino ou um átomo de enxofre, respectivamente. Além dis- so, para grupos dialquilamino, as porções alquila podem ser iguais ou diferentes e também podem ser combinadas para formar um anel de 3-7 membros com o átomo de nitrogênio ao qual cada um está ligado. Consequentemente, um grupo representado como NRaRb pretende incluir piperidinila, pirrolidinila, morfolinila, azetidinila e semelhantes.

[0029] Os termos "halo" ou "halogênio", por si próprios ou como parte de outro substituinte, significam, a menos que indicado de outra forma, um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Além disso, termos como "haloalquila", pretendem incluir monohaloalquila e polihaloalqui-

la. Por exemplo, o termo "C1-4 haloalquila" inclui trifluorometila, 2,2,2- trifluoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopropila e semelhantes.

[0030] O termo "arila" significa, salvo indicação em contrário, um grupo hidrocarboneto poli-insaturado, tipicamente aromático, que pode ser um único anel ou anéis múltiplos (até três anéis) que são fundidos entre si ou ligados covalentemente. O termo "heteroarila" refere-se a grupos arila (ou anéis) que contêm de um a cinco heteroátomos sele- cionados a partir de N, O e S, em que os átomos de nitrogênio e enxo- fre são opcionalmente oxidados e o (s) átomo (s) de nitrogênio é opci- onalmente quaternizado. Um grupo heteroarila pode ser ligado ao res- tante da molécula por meio de um heteroátomo. Exemplos não limitati- vos de grupos arila incluem fenila, naftila e bifenila, enquanto exem- plos não limitativos de grupos heteroarila incluem piridila, piridazinila, pirazinila, pirimindinila, triazinila, quinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, cinolinila, ftalaziniila, benzotriazinila, purinila, benzimidazolila, benzopi- razolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, isobenzofurila, isoindolila, in- dolizinila, benzotriazinila, tienopiridinila, tienopirimidinila, pirazolopiri- midinila, imidazopiridinas, benzotiaxolila, benzofuranila, benzotienila, indolila, quinolila, isoquinolila, isotiazolila, pirazolila, indazolila, pteri- dinila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, tiadiazoli- la, pirrolila, tiazolila, furila, tienila e semelhantes. Os substituintes para cada um dos sistemas de anel arila e heteroarila mencionados acima são selecionados a partir do grupo de substituintes aceitáveis descrito abaixo.

[0031] Por questões de brevidade, o termo "arila" quando usado em combinação com outros termos (por exemplo, arilóxi, ariltióxi, ari- lalquila) inclui anéis arila e heteroarila como definidos acima. Assim, o termo "arilalquila" pretende incluir aqueles radicais nos quais um grupo arila está ligado a um grupo alquila que está ligado ao restante da mo- lécula (por exemplo, benzila, fenetila, piridilmetila e semelhantes).

[0032] Os termos acima (por exemplo, "alquila," "arila" e "hetero- arila"), em algumas modalidades, incluirão as formas substituídas e não substituídas do radical indicado. Substituintes preferidos para ca- da tipo de radical são fornecidos abaixo. Por questões de brevidade, os termos arila e heteroarila irão se referir a versões substituídas ou não substituídas conforme fornecido abaixo, enquanto o termo "alqui- la" e radicais alifáticos relacionados referem-se a versões não substitu- ídas, a menos que indicado para ser substituído.

[0033] Substituintes para os radicais alquila (incluindo aqueles grupos frequentemente referidos como alquileno, alquenila, alquinila e cicloalquila) podem ser uma variedade de grupos selecionados a partir de: -halogênio, -OR’, -NR’R", -SR', -SiR'R"R’’’, -OC(O)R', -C(O)R’, - CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R’, -NR'-C(O)NR"R’’’, - NR"C(O)2R’, -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, - S(O)R', -S(O)2R’, -S(O)2NR'R", NR'S(O)2R", -CN e -NO2 em um núme- ro variando de zero a (2 m'+1), onde m' é o número total de átomos de carbono em tal radical. R’, R" e R’’’ referem-se, cada um, independen- temente, a grupos hidrogênio, C1-8 alquila não substituída, heteroalqui- la não substituída, arila não substituída, arila substituída por 1-3 halo- gênios, C1-8 alquila não substituída, C1-8 alcóxi ou C1-8 tioalcóxi, ou grupos aril-C1-4 alquila não substituídos. Quando R’ e R" estão ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros. Por exemplo, -NR’R" pretende incluir 1-pirrolidinila e 4-morfolinila. O termo "acila", conforme usado sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a um radical alquila em que dois substituintes no carbono que está mais próximo do ponto de ligação para o radical são substitu- ídos pelo substituinte =O (por exemplo, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH2OR’ e semelhantes).

[0034] Da mesma forma, os substituintes para os grupos arila e heteroarila são variados e são geralmente selecionados a partir de: - halogênio, -OR’, -OC(O)R', -NR’R", -SR’, -R', - CN, -NO2, -CO2R’, CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R’, -NR" C(O)2R', -NR'- C(O)NR" R’’’, NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', - S(O)R’, -S(O)2R', S(O)2NR'R", NR'S(O)2R", N3, perfluoro (C1-C4) alcóxi e perfluoro (C1-C4) alquila, em um número que varia de zero ao núme- ro total de valências abertas no sistema de anéis aromáticos; e onde R’, R" e R’’’ são independentemente selecionados a partir de hidrogê- nio, C1-8 alquila, C3-6 cicloalquila, C2-8 alquenila, C2-8alquinila, arila e heteroarila não substituída, (arila não substituída)-C1-4 alquila e arilóxi- C1-4 alquila não substituído. Outros substituintes adequados incluem cada um dos substituintes de arila acima ligados a um átomo no anel por um éter de alquileno de 1-4 átomos de carbono.

[0035] Dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um substi- tuinte da fórmula -TC(O)-(CH2)qU-, em que T e U são independente- mente -NH-, -O-, -CH2- ou uma ligação simples, e q é um número intei- ro de 0 a 2. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adja- centes do anel arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituí- dos por um substituinte da fórmula -A-(CH2)rB-, em que A e B são in- dependentemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- ou uma ligação simples e r é um número inteiro de 1 a 3. Uma das liga- ções simples do novo anel assim formado pode ser opcionalmente substituída por uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos substi- tuintes sobre átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem ser opcionalmente substituídos por um substituinte da fórmula -(CH2)sX- (CH2)t-, onde s e t são independentemente números inteiros de 0 a 3, e X é -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, ou -S(O)2NR'-. O substituinte R’ em -NR’- e -S(O)2NR’- é selecionado a partir de hidrogênio ou C1-6 al- quila não substituída.

[0036] Conforme usado aqui, o termo "heteroátomo" pretende in- cluir oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S) e silício (Si).

[0037] Para os compostos fornecidos neste documento, uma liga- ção que é projetada a partir de um substituinte (tipicamente um grupo R) para o centro de um anel aromático (por exemplo, benzeno, piridina e semelhantes) será entendida como se referindo a uma ligação forne- cendo uma conexão em qualquer um dos vértices disponíveis do anel aromático. Em algumas modalidades, a representação também incluirá conexão em um anel que é fundido ao anel aromático. Por exemplo, uma ligação projetada no centro da porção de benzeno de um indol, irá indicar uma ligação a qualquer vértice disponível das porções de anel de seis ou cinco membros do indol.

[0038] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" pretende in- cluir sais dos compostos ativos que são preparados com ácidos ou ba- ses relativamente não tóxicos, dependendo dos substituintes particula- res encontrados nos compostos aqui descritos. Quando os compostos da presente divulgação contêm funcionalidades relativamente ácidas, os sais de adição de base podem ser obtidos pelo contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente da base de- sejada, pura ou em um solvente inerte adequado. Exemplos de sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, man- ganês, manganoso, potássio, sódio, zinco e semelhantes. Sais deriva- dos de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e teRciárias, incluindo aminas substituí- das, aminas cíclicas, aminas de ocorrência natural e semelhantes, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosami- na, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, mor-

folina, piperazina, piperadina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e semelhantes. Quando os compostos da presente divulgação contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais de adição de ácido podem ser obtidos pelo contato da forma neutra de tais compostos com uma quantidade suficiente do ácido desejado, puro ou em um solvente inerte adequa- do. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá- veis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, como ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, mono-hidrogenocarbônico, fosfórico, mono-hidrogenofosfórico, di-hidrogenfosfórico, sulfúrico, mo- no-hidrogenossulfúrico, hidriódico ou fosforoso e semelhantes, bem como os sais ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como acéti- co, propiônico, isobutírico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e semelhantes. Também estão incluídos os sais de aminoácidos, como arginato e semelhantes, e os sais de áci- dos orgânicos, como ácidos glucurônicos ou galactunóricos e seme- lhantes (vide, por exemplo, Berge, SM, et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Certos compostos específicos da presente divulgação contêm funcionalidades básicas e ácidas que permitem que os compostos sejam convertidos em sais de adição de base ou de ácido.

[0039] As formas neutras dos compostos podem ser regeneradas por contato do sal com uma base ou ácido e isolando o composto de origem da maneira convencional. A forma parental do composto difere das várias formas de sal em certas propriedades físicas, tais como so- lubilidade em solventes polares, mas caso contrário, os sais são equi- valentes à forma parental do composto para os fins da presente divul- gação.

[0040] Além das formas de sal, a presente divulgação fornece compostos que estão em uma forma de pró-droga. Pró-drogas dos compostos descritos neste documento são aqueles compostos que rapidamente sofrem alterações químicas sob condições fisiológicas para fornecer os compostos da presente divulgação. Além disso, pró- drogas podem ser convertidas nos compostos da presente divulgação por métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, pró-drogas podem ser convertidas lentamente nos compos- tos da presente divulgação quando colocadas em um reservatório de adesivo transdérmico com uma enzima ou reagente químico adequa- do.

[0041] Certos compostos da presente divulgação podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e se destinam a ser englobadas no escopo da presente divulgação. Certos compostos da presente divulgação po- dem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Em geral, to- das as formas físicas são equivalentes para os usos contemplados pe- la presente divulgação e se destinam a estar dentro do escopo da pre- sente divulgação.

[0042] Certos compostos da presente divulgação possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; os ra- cematos, diastereômeros, isômeros geométricos, regioisômeros e isômeros individuais (por exemplo, enantiômeros separados) são to- dos destinados a serem englobados no escopo da presente divulga- ção. Quando os compostos são fornecidos neste documento com uma estereoquímica identificada (indicada como R ou S, ou com designa- ções de ligação em cunha ou tracejado), esses compostos serão en- tendidos por um versado na técnica como sendo substancialmente li- vres de outros isômeros (por exemplo, pelo menos 80%, 90%, 95%, 98%, 99% e até 100% livre do outro isômero).

[0043] Os compostos da presente divulgação também podem con- ter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. As proporções não naturais de um isótopo podem ser definidas como variando da quantidade encon- trada na natureza a uma quantidade que consiste em 100% do átomo em questão. Por exemplo, os compostos podem incorporar isótopos radioativos, como por exemplo trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C), ou isótopos não radioativos, como deutério (2H) ou carbono-13 (13C). Tais variações isotópicas podem fornecer utilidades adicionais àquelas descritas em outras partes desse pedido. Por exemplo, varian- tes isotópicas dos compostos da divulgação podem encontrar utilidade adicional, incluindo, mas não se limitando a, como reagentes de diag- nóstico e/ou imagem, ou como agentes terapêuticos citotóxi- cos/radiotóxicos. Além disso, variantes isotópicas dos compostos da divulgação têm características farmacocinéticas e farmacodinâmicas alteradas que podem contribuir para aumentar a segurança, tolerabili- dade ou eficácia durante o tratamento. Todas as variações isotópicas dos compostos da presente divulgação, sejam radioativas ou não, se destinam a ser englobadas no escopo da presente divulgação.

[0044] Conforme usado neste documento, o termo "antagonista de CCR4 seletivo" refere-se a um composto altamente discriminatório que inibe a atividade de CCR4 com pouca ou nenhuma reatividade cruza- da em proteínas não direcionadas, como CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR12, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6 e/ou CXCR7. Em algumas modali- dades, "antagonistas de CCR4 seletivos" têm um IC50 que é de pelo menos 10; 100; 500; 1.000; 2.000; 5.000; ou mais vezes menor do que para as proteínas como CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR12, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6 e/ou CXCR7 quando medido nos ensaios usados no

Exemplo 3 desse pedido. Em algumas modalidades, "antagonistas de CCR4 seletivos" não inibem a atividade de CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR12, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6 e/ou CXCR7 em concen- trações de 1 µM ou abaixo em ensaios usados no Exemplo 2 desse pedido. As proteínas acima mencionadas são consideradas "não inibi- das" quando mantêm 100%, 99%, 95%, 90% ou 85% de sua atividade nas condições referenciadas com um antagonista de CCR4 seletivo. III. Terapia de Combinação usando Antagonistas de CCR4 e um ou mais Inibidores de Ponto de Verificação Imunológico

[0045] São fornecidos aqui métodos, composições e kits que se beneficiam do efeito sinérgico de antagonistas de CCR4 e inibidores de ponto de verificação imunológico no tratamento do câncer. Um tra- tamento de combinação que inclui um antagonista de CCR4 e um ou mais inibidores do ponto de verificação imunológico é mais eficaz no tratamento do câncer em comparação com cada tratamento isolada- mente.

[0046] O câncer geralmente inclui qualquer uma das várias neo- plasias malignas caracterizadas pela proliferação de células anaplási- cas que tendem a invadir o tecido ciRcundante e metastatizar para no- vos sítios do corpo. Exemplos não limitativos de diferentes tipos de câncer adequados para tratamento usando as composições da pre- sente divulgação incluem câncer de ovário, câncer de mama, câncer de pulmão (tal como caRcinoma de pulmão de células não pequenas), câncer de bexiga, câncer de tireoide, câncer de fígado, câncer pleural, câncer pancreático, câncer cervical, câncer de próstata, câncer testicu- lar, câncer de cólon, câncer anal, câncer colorretal, câncer de ducto biliar, tumores caRcinoides gastrointestinais, câncer de esôfago, cân- cer de vesícula biliar, câncer retal, câncer de apêndice, câncer de in- testino delgado, câncer de estômago (gástrico), câncer renal (ou seja,

caRcinoma de células renais), câncer do sistema nervoso central, cân- cer de pele, coriocaRcinomas, cânceres de cabeça e pescoço, câncer ósseo, saRcomas osteogênicos, fibrossaRcoma, neuroblastoma, glio- ma, melanoma, leucemia (por exemplo, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielóide aguda, leucemia mielói- de crônica ou leucemia de células pilosas), linfoma (por exemplo, lin- foma não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin, linfoma de células B ou linfo- ma de Burkitt) e mieloma múltiplo.

[0047] Em algumas modalidades, o câncer é câncer de pulmão (por exemplo, caRcinoma de pulmão de células não pequenas), mela- noma, um câncer epitelial (por exemplo, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de mama) ou um câncer de sangue (por exemplo, leu- cemia, linfoma, mieloma múltiplo).

[0048] Em algumas modalidades, o câncer é um câncer sólido. Em algumas modalidades, o câncer é câncer pancreático. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de cólon. A. Antagonistas de CCR4

[0049] Antagonistas de CCR4 são compostos que reduzem ou ini- bem a atividade de CCR4. Existem vários desses compostos conheci- dos na técnica. Em algumas modalidades, os antagonistas de CCR4 da presente divulgação são antagonistas de CCR4 seletivos.

[0050] Em algumas modalidades, os antagonistas de CCR4 são um inibidor de molécula pequena de CCR4 com a Fórmula (I): (I) e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, C1-8 ha- loalquila, C1-8 hidroxialquila, C3-8 cicloalquila, halogênio, CN, SO2Me e

C(O)NH2; cada R2 é selecionado a partir de C1-8 alquila, C1-8 haloal- quila, halogênio, CN e C1-8 alcóxi; ou dois grupos R2 ligados a átomos de carbono adjacentes estão opcionalmente ligados para formar um anel de 5 ou 6 membros (alifático ou aromático, cicloalquila ou hetero- cicloalquila); R3 é selecionado a partir de hidrogênio, metila e C1-4 halo- alquila; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, C1-8 ha- loalquila e C1-8 hidroxialquila; cada um dos subscritos n é independentemente um número inteiro de 0 a 3; B é uma ligação ou C(O); Q é um selecionado a partir de C, CH, N, O, S, S(O) e SO2; W, X, Y e Z são independentemente selecionados a partir de C, CH e N, mas Q e W não são ambos N; R5 e R6 estão ausentes ou são independentemente seleci- onados a partir de H, -OH, C1-8 alquila, C1-8 hidroxialquila, C1-4 alcóxi,C1- 4 alquila, -C(O)NRaRb, C1-8 alquileno-C(O)NRaRb, -NH-C1-4 alquile- no-C(O)NRaRb, -C(O)-C1-4 alquileno-NRaRb, -CO2H e isoésteres de ácido, C1-8 alquileno-CO2H e isoésteres de ácido, -N(Ra)C(O)NRaRb, C1-8 alquileno-N(Ra)C(O)NRaRb, -NRaRb, C1-8 alquileno-NRaRb, C1-8 alcóxi, -C(O)ORa, C1-8 alquileno-C(O)ORa, -CN, -C(O)Ra, -SO2Ra e -N(Ra)C(O)Rb; em que cada Ra e Rb são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, C1-8 hidroxialquila, C1-8 haloalquila e C1-8 alcóxi; e R7 está ausente ou é selecionado a partir de H, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila.

[0051] Em um grupo de modalidades, os compostos fornecidos aqui são aqueles em que X e Y não são ambos N. Em outro grupo de modalidades, R3 é H, e cada R2 é independentemente selecionado a partir de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, halogênio e CN.

[0052] Em outro grupo de modalidades, os compostos fornecidos neste documento apresentam a seguinte fórmula (Ia): R1 7

R R6 Q H n X N R5 W Z Y R2 n B H3C R4 R2 (Ia) em que cada um de R1, R2, R4, R5, R6, R7, X, Y, Z, W, Q, B e os subs- critos n, são conforme descrito para a fórmula I. Em modalidades sele- cionadas, X é C ou CH.

[0053] Em outro grupo de modalidades, os compostos fornecidos neste documento apresentam a seguinte fórmula (Ib): R1 7

R R6 Q H n X N R5 W Z R2 n B R4 H3C R2 (Ib) em que cada R2 é selecionado a partir de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, halogênio e –CN, e cada um de R1, R4, R5, R6, R7, X, Z, W, Q, B e os subscritos n, são como descrito para a fórmula I.

[0054] Em outro grupo de modalidades, os compostos fornecidos neste documento apresentam a seguinte fórmula (Ic): (Ic)

em que cada R2 é selecionado a partir de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, halogênio e –CN; o subscrito n é 0 ou 1; e cada um de R1, R4, R6, R7, X, Y, Z e Q, são como descritos para a fórmula I. Em modalidades se- lecionadas, n é 1 e R4 é hidrogênio ou metila.

[0055] Em outro grupo de modalidades, os compostos fornecidos neste documento apresentam a seguinte fórmula (Id): (Id) em que cada R2 é um membro selecionado a partir de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, halogênio e –CN; o subscrito n é 0 ou 1, e cada um de R1, R4, R6, R7, X, Z e Q, são como descritos para a fórmula I. Em modali- dades selecionadas, n é 1 e R4 é hidrogênio ou metila.

[0056] Em outro grupo de modalidades, os compostos fornecidos neste documento apresentam a seguinte fórmula (Ie): (Ie) em que cada R2 é selecionado a partir de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, halogênio e –CN; o subscrito n é 0 ou 1; e cada um de R1, R4, R6, R7, Y, Z e Q, são como descritos para a fórmula I. Em modalidades seleci- onadas, n é 1 e R4 é hidrogênio ou metila.

[0057] Em outro grupo de modalidades, os compostos fornecidos neste documento apresentam a seguinte fórmula (If):

(If) em que cada R2 é selecionado a partir de C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, halogênio e –CN; e cada um de R1, R4, R6, R7 e Q, são como descritos para a fórmula I. Em modalidades selecionadas, R4 é hidrogênio ou metila.

[0058] Em ainda outras modalidades, os compostos são forneci- dos com as fórmulas (I), (Ia) e (Ib), incluindo as modalidades específi- cas fornecidas acima, em que B é C(O). Além disso, são fornecidos compostos em que o anel tendo Z como um vértice do anel é selecio- nado a partir de pirrolidina e piperidina. Em modalidades selecionadas, são fornecidos compostos em que o anel tendo Z como um vértice do anel é selecionado a partir de pirrolidin-2-ila e piperidin-2-ila, e pelo menos um de R5, R6 e R7 é diferente de hidrogênio.

[0059] Em ainda outras modalidades, os compostos são forneci- dos com as fórmulas (I), (Ia) e (Ib), incluindo modalidades específicas fornecidas acima, em que B é uma ligação. Em modalidades relacio- nadas, B é uma ligação e o anel tendo Z como um vértice do anel é selecionado a partir de pirrolidina, piperidina e ciclo-hexano. Em moda- lidades específicas, B é uma ligação e o anel tendo Z como um vértice do anel é selecionado a partir de pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, piperi- din-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila e ciclohexano. Em ainda outras modalidades, B é uma ligação e o anel tendo Z como um vértice do anel é selecionado a partir do grupo consistindo em pirrolidin-1-ila, pir- rolidin-2-ila, piperidin-1-ila, piperidin-2-ila, piperidina -3-ila e ciclohexa- no; e pelo menos um de R5, R6 e R7 é diferente de hidrogênio.

[0060] Em um grupo de modalidades, Z é CH ou N.

[0061] Em algumas modalidades, o antagonista de CCR4 apresen- ta a seguinte fórmula: (Composto 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0062] Em algumas modalidades, o antagonista de CCR4 apresen- ta a seguinte fórmula: (Composto 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0063] Em algumas modalidades, o antagonista de CCR4 apresen- ta a seguinte fórmula: (Composto 3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0064] Em algumas modalidades, o antagonista de CCR4 apresen- ta a seguinte fórmula: (Composto 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0065] Em algumas modalidades, o antagonista de CCR4 é seleci- onado a partir dos compostos ou composições farmacêuticas divulga- dos no documento WO 2013/082490 apresentado pela ChemoCen- tRyx. O conteúdo do qual é incorporado aqui para todos os fins. B. Inibidores de Ponto de Verificação Imunológico

[0066] Pontos de verificação imunológicos são proteínas de sinali- zação que estimulam ou inibem uma resposta imunológica. As compo- sições que têm como alvo os pontos de verificação imunológicos mo- dulam essas proteínas para alterar a resposta imunológica natural de um indivíduo. Esta abordagem direcionada é útil porque células cance- rosas específicas podem contornar esses pontos de verificação para evitar uma resposta imunológica natural. Dois pontos de verificação imunológicos específicos são proteína 1 de morte celular programada (PD-1) e proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4). i. Inibidores PD-1

[0067] A proteína-1 de morte celular programada (PD-1) é uma proteína de ponto de verificação imunológico mais comumente encon- trada em células T. Normalmente, PD-1 se liga aos seus ligandos na- turais PD-L1 e PD-L2, expressos na superfície de diferentes células. Quando associada ao seu ligando natural, as células T são considera- das na posição "desligada". Notavelmente, o número de células cance- rosas expressa níveis anormalmente elevados de PD-L1, o que signifi- ca que a atividade das células T e a resposta imune anticâncer asso- ciada são suprimidas de forma aberrante. De forma crítica, o uso de inibidores PD-1 que bloqueiam a interação com seus ligandos naturais estimula uma resposta imunológica para ajudar a combater o câncer.

[0068] Os inibidores de PD-1 da presente divulgação incluem pe- quenas moléculas e anticorpos.

[0069] Em algumas modalidades, o inibidor PD-1 é um inibidor de PD-1/PD-L1 de molécula pequena.

[0070] Em algumas modalidades, o inibidor de molécula pequena PD-1/PD-L1 apresenta a seguinte fórmula: ou .

[0071] Em algumas modalidades, o inibidor de molécula pequena PD-1/PD-L1 é um composto com a Fórmula (II) (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que:

[0072] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em halogê- nio, C5-8 cicloalquila, C6-10 arila e tienila, em que C6-10 arila e tienila são opcionalmente substituídas por 1 a 5 substituintes Rx;

[0073] cada Rx é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, Rc, CO2Ra, CONRaRb, -C(O)Ra, - OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, NRa-C(O)NRaRb, NRaRb, ORa, O-X1-ORa, O-X1-CO2Ra, O-X1-CONRaRb, X1-ORa, X1-NRaRb, X1- CO2Ra, X1-CONRaRb, SF5, e S(O)2NRaRb, em que cada X1 é um C1-4 alquileno; cada Ra e Rb é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroá- tomos adicionais como membros do anel selecionados a partir de N, O ou S, em que o anel de cinco ou seis membros é opcionalmente subs- tituído por oxo; cada Rc é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila e C1-8 haloalquila; e opcionalmente quando dois substituintes Rx estão em átomos adjacentes, eles são combinados para formar um anel carbo- cíclico ou heterocíclico fundido de cinco, seis ou sete membros, opcio- nalmente substituído por de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, oxo, C1-8 haloalquila e C1-8 alquila;

[0074] cada R2a, R2b e R2c é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, halogênio, CN, Rd, CO2Re, CONReRf, -C(O)Re, -OC(O)NReRf, -NRfC(O)Re, -NRfC(O)2Rd, NRe-C(O)NReRf, NReRf, ORe, O-X2-ORe, O-X2-NReRf, -O-X2-CO2Re, -O-X2-CONReRf, - X2-ORe, -X2NReRf, -X2CO2Re, -X2-CONReRf, SF5, S(O)2NReRf, C6-10 arila e C5-10 heteroarila, em que cada X2 é um C1-4 alquileno; cada Re e Rf é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 adicionais heteroátomos co- mo membros do anel selecionados a partir de N, O e S, e opcional- mente substituídos por oxo; cada Rd é independentemente seleciona- do a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C2-8 alquenila e C1-8 haloalquila;

[0075] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em -NRgRh e C4-12 heterociclila, em que o C4-12 heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 6 Ry;

[0076] cada Ry é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, -CN, -Ri, -CO2Rj, -CONRjRk, -CONHC1-6 al- quil-OH, -C(O)Rj, -OC(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, -NRjC(O)2Rk, CONOH, PO3H2, -NRj-C1-6 alquil-C(O)2Rk, -NRjC(O)NRjRk, -NRjRk, -ORj, -S(O)2NRjRk, -O-C1-6alquil-ORj, -O-C1-6 alquil-NRjRk, -O-C1-6 al-

quil-CO2Rj, -O-C1-6 alquil-CONRjRk, -C1-6 alquil-ORj, - C1-6 alquil-NRjRk, -C1-6 alquil-CO2Rj, -C1-6 alquil-CONRjRk, e SF5,

[0077] em que a porção C1-6 alquila de Ry é opcionalmente ainda substituída por OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1- 8alquila ou CO2H, em que cada Rj e Rk é independentemente selecio- nado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila opcionalmente substituída por 1 a 2 substituintes selecionados a partir de OH, SO2NH2, CONH2, CO- NOH, PO3H2, COO-C1-8alquila ou CO2H, e C1-8 haloalquila opcional- mente substituído por 1 a 2 substituintes selecionados a partir de OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8alquila ou CO2H, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio Rj e Rk pode ser combi- nado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros do anel selecionados a partir de N, O ou S, e opcionalmente substituído por oxo; cada Ri é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em –OH, C1-8 alquila, C2-8 alquenila e C1-8 haloalquila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1- 8alquila ou CO2H;

[0078] Rg é selecionado a partir do grupo consistindo em H, C1-8 haloalquila e C1-8 alquila;

[0079] Rh é selecionado a partir de -C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C1-8 alquil-COOH, C1-8 alquil-OH, C1-8 alquil-CONH2, C1-8 alquil-SO2NH2, C1-8 alquil-PO3H2, C1-8 alquil-CONOH, C1-8 alquil-NRh1Rh2, -C(O)-C1- 8alquila, -C(O)-C1-8alquil-OH, -C(O)-C1-8alquil-COOH, C3-10 cicloalquila,- C3-10 cicloalquil-COOH, -C3-10 cicloalquil-OH, C4-8 heterociclila, -C4-8 he- terociclil-COOH, -C4-8 heterociclil-OH, -C1-8 alquil-C4-8 heterociclila, -C1-8 alquil-C3-10 cicloalquila, C5-10 heteroarila, -C1-8alquil-C5-10 heteroarila, C10 carbociclila, -C1-8 alquil-C6-10 arila, -C1-8 alquil-(C=O)-C6-10 arila, -C1-8 al- quil-NH(C=O)-C1-8 alquenila, -C1-8 alquil-NH(C=O)-C1-8 alquila, -C1-8 al- quil-NH(C=O)-C1-8 alquinila, -C1-8 alquil-(C=O)-NH-C1-8 alquil-COOH, e -

C1-8 alquil-(C=O)-NH-C1-8 alquil-OH opcionalmente substituído por CO2H; ou

[0080] Rh combinado com o N ao qual está ligado é um mono-, di- ou tri-peptídeo compreendendo 1-3 aminoácidos naturais e 0-2 amino- ácidos não naturais, em que os aminoácidos não naturais têm um substituinte de carbo- no alfa selecionado a partir do grupo consistindo em C2-4 hidroxialquila, C1-3 alquil-guanidinila e C1-4 alquil-heteroarila, o carbono alfa de cada aminoácido natural ou não natural é opcionalmente ainda substituído por um grupo metila, e a porção terminal do mono-, di- ou tri-peptídeo é seleciona- da a partir do grupo consistindo em C(O)OH, -C(O)O-C1-6 alquila e PO3H2, em que Rh1 e Rh2 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, C1-6 alquila e C1-4 hidroxialquila; as porções C1-8 alquila de Rh são opcionalmente ainda substituídas por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, COO-C1-8 alquila, PO3H2 e C5-6 heteroarila opcionalmente substituída por 1 a 2 substi- tuintes C1-3 alquila, as porções C10 carbociclila, C5-10 heteroarila e C6-10 arila de Rh são opcionalmente substituídas por 1 a 3 substituintes independen- temente selecionados a partir de OH, B(OH)2, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8alquila, C1-4alquila, C1-4alquil-OH, C1-4alquil-SO2NH2, C1-4 alquil-CONH2, C1-4alquil-CONOH, C1-4alquil- PO3H2, C1-4alquil-COOH e fenila e as porções C4-8 heterociclila e C3-10 cicloalquila de Rh são opcionalmente substituídas por 1 a 4 substituintes Rw; cada substituinte Rw é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, C1-4 alquil-OH, C1-4 alquil-COOH, C1-4 alquil-

SO2NH2, C1-4 alquil CONH2, C1-4 alquil-CONOH, C1-4 alquil-PO3H, OH, COO-C1-8 alquila, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2 e oxo; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em O-C1-8 alquila, O-C1-8 haloalquila, O-C1-8 alquil-Rz, C6-10 arila, C5-10 heteroarila, -O-C1-4 alquil-C6-10arila e -O-C1-4 alquil-C5-10 heteroarila, em que o C6-10 arila e C5-10 heteroarila são opcionalmente substituídos por 1 a 5 Rz; cada Rz é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio -CN, -Rm, -CO2Rn, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn, -O-X3-ORn, -O-X3-NRnRp, -O- X3-CO2Rn, -O-X3-CONRnRp, -X3-ORn, -X3-NRnRp, - X3-CO2Rn, -X3-CONRnRp, -SF5, -S(O)2RnRp, -S(O)2NRnRp e carbocíclico de três a sete membros ou anel heterocí- clico de quatro a sete membros em que o anel carbocíclico de três a sete membros ou anel heterocíclico de quatro a sete membros é opci- onalmente substituído por 1 a 5 Rt, em que cada Rt é independente- mente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, -CO2Rn, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, - NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn, -O-X3-ORn, -O- X3-NRnRp, -O- X3-CO2Rn, -O-X3-CONRnRp, -X3-ORn, -X3-NRnRp, - X3-CO2Rn, -X3-CONRnRp, -SF5, e -S(O)2NRnRp; em que cada X3 é um alquileno C1-4; cada Rn e Rp é inde- pendentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 adicionais heteroátomos como mem- bros do anel selecionados a partir de N, O ou S, e opcionalmente substituídos por oxo; cada Rm é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C2-8 alquenila e C1-8 haloal- quila; e opcionalmente quando dois substituintes Rz estão em átomos adjacentes, eles são combinados para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico fundido de cinco ou seis membros opcionalmente substi- tuído por oxo; n é 0, 1, 2 ou 3; cada R5 é independentemente selecionado a partir do gru- po consistindo em halogênio, -CN, -Rq, -CO2Rr, -CONRrRs, -C(O)Rr, -OC(O)NRrRs, -NRRc(O)Rs, -NRRc(O)2Rq, -NRr-C(O)NRrRs, -NRrRs, -ORr, -O-X4-ORr, -O-X4-NRrRs, -O- X4-CO2Rr, -O-X4-CONRrRs, -X4-ORr, -X4-NRrRs, -X4-CO2Rr, -X4-CONRrRs, -SF5, -S(O)2NRrRs, em que cada X4 é um alquileno C1-4; cada Rr e Rs é independentemente seleciona- do a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando li- gado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o áto- mo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 adicionais heteroátomos como membros do anel selecionados a partir de N, O ou S, e opcionalmente substituídos por oxo; cada Rq é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila e C1-8 haloalquila; R6a é selecionado a partir do grupo consistindo em H, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; cada R6b é independentemente selecionado a partir do gru- po consistindo em F, C1-4 alquila, O-Ru, C1-4 haloalquila, NRuRv, em que cada Ru e Rv é independentemente selecionado a partir de hidro- gênio, C1-8 alquila e C1 8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroá- tomos adicionais como membros do anel selecionados a partir de N, O ou S, e opcionalmente substituído por oxo; e m é 0, 1, 2, 3 ou 4.

[0081] Em algumas modalidades, o composto, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, apresenta a seguinte fórmula (IIa)

(IIa).

[0082] Em algumas modalidades, o composto, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo tendo a fórmula (IIb) (IIb).

[0083] Em algumas modalidades, R1 é selecionado a partir do gru- po consistindo em fenila e tienila, em que a fenila e tienila são opcio- nalmente substituídas por 1 a 5 substituintes Rx. Em algumas modali- dades, R1 é fenila opcionalmente substituída por 1 ou 2 Rx, em que cada Rx é independentemente selecionado a partir de halogênio, C1-8 alquila, O-C1-8 alquila, O-C1-8 haloalquil, NRaRb e CN, e opcionalmente quando dois substituintes Rx estão em átomos adjacentes, eles são combinados para formar um anel heterocíclico fundido de seis mem- bros opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes independen- temente selecionados a partir de oxo, C1-8 haloalquila e C1-8 alquila. Em algumas modalidades, R1 é fenila opcionalmente substituída por F. Em algumas modalidades, R1 é selecionado a partir do grupo consis- tindo em:

[0084] Em algumas modalidades, cada R2a, R2b e R2c é indepen- dentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, halogê- nio, CN, Rd, NReRf, ORe, X2-ORe, X2-NReRf, em que X2 é C1-4 alquile- no; cada Re e Rf é independentemente selecionado a partir de hidro- gênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo áto- mo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 adicionais heteroátomos como membros do anel selecionados a partir de N, O ou S, e opcionalmente substituídos por oxo; cada Rd é independentemen- te selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C2-8 al- quenila e C1-8 haloalquila.

Em algumas modalidades, R2b e R2c são ambos H e R2a é selecionado a partir do grupo consistindo em halogê- nio, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C1-3 haloalquila, CN, OMe e OEt.

Em algumas modalidades, R2b e R2c são H e R2a é halogênio.

Em algumas modalidades, R2b e R2c são H e R2a é Cl.

[0085] Em algumas modalidades, n é 0, 1 ou 2 e cada R5 é inde- pendentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogê- nio, CN, Rq, NRrRs e ORr, em que cada Rr e Rs é independentemen- te selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila e cada Rq é independentemente selecionado a partir do grupo consis- tindo em C1-8 alquila e C1-8 haloalquila. Em algumas modalidades, n é

0.

[0086] Em algumas modalidades, R6a é H. Em algumas modalida- des, m é 0. Em algumas modalidades, m é 1 e R6b é selecionado a partir do grupo consistindo em F, C1-4 alquila, O-Ru, C1-4 haloalquila e NRuRv, em que cada Ru e Rv é independentemente selecionado a par- tir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila. Em algumas modalida- des, m é 1 e R6b é F.

[0087] Em algumas modalidades, é .

[0088] Em algumas modalidades, é .

[0089] Em algumas modalidades, R4 é selecionado a partir do gru- po consistindo em O-C1-4 alquila, O-C1-6 alquil-Rz, C6-10 arila, C5-10 hete- roarila, -O-C1-4 alquil-C6-10arila e -O-C1-4 alquil-C5-10 heteroarila, em que a C6-10 arila e a C5-10 heteroarila são opcionalmente substituídas por 1 a 2 Rz, em que cada Rz é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, -CN, -Rm, -CO2Rn, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn, -S(O)2NRnRp, anel carbocíclico de três a sete membros e anel heterocíclico de quatro a sete membros, em que o anel carbocí- clico de três a sete membros ou heterocíclico de quatro a sete mem- bros é opcionalmente substituído por 1 a 2 Rt, em que cada Rt é inde- pendentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 al- quila, C1-8haloalquila, -CO2Rn, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn, e -S(O)2NRnRp. Em algumas modalidades, R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em O-C1-4 alquila, O-C1-6 alquil-CN, phenila, piridinila, -O-C1-2 alquil-piridinila, -O-C1-2 alquil-pirimidinila, -O-C1-2 alquil- piridazinila, e -O-C1-2 alquil-fenila, em que a piridinila, fenila, pirimidinila e piridazinila é opcionalmente substituída por 1 a 2 Rz, em que cada Rz é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, CO2Rn, NRnRp, ORn e piperidinila opcionalmente substi- tuída por OH.

[0090] Em algumas modalidades, R4 é selecionado a partir do gru- po consistindo em:

[0091] Em algumas modalidades, R4 é.

[0092] Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do gru- po consistindo em NRgRh e C4-6 heterociclila, em que a C4-6 heterocicli- la é opcionalmente substituída por 1 a 3 Ry, em que Rg é selecionado a partir do grupo consistindo em H, C1-8 haloalquila e C1-8 alquila, e em que Rh é -C1-8 alquila substituída por 1 a 3 substituintes independen- temente selecionados a partir de OH, COOH, SO2NH2, CONH2, CONH2, CONOH, COO-C1-8 alquila, C5-6 heteroarila, C5-6 heterociclila e PO3H2, em que a C5-6 heteroarila e a C5-6 heterociclila são opcional- mente substituídas por 1 a 3 substituintes independentemente selecio- nados dentre OH, B(OH)2, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8alquila, C1-4alquila, C1-4alquil-OH, C1-4 alquil-SO2NH2, C1- 4alquil-CONH2, C1-4alquil-CONOH, C1-4alquil-PO3H2 e C1-4 alquil-COOH e em que a C5-6 heterociclila é opcionalmente substituída por oxo.

Em algumas modalidades, R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em azetidinila, pirrolidinila e piperidinila, em que a azetidinila, pirroli- dinila ou piperidinila está ligada através do átomo de nitrogênio e em que a azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila é opcionalmente substituí- da por 1 a 3 Ry, em que cada Ry é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em CO2H, CONOH, PO3H2, OH, SO2NH2, CONH2 e COO-C1-8 alquila.

Em algumas modalidades, R3 é NHRh, em que Rh é -C1-8 alquila substituída por 1 a 2 substituintes independen- temente selecionados a partir de OH, COOH, CONH2, PO3H2, tetrazoli- la, tetrazolonila e pirazolila.

Em algumas modalidades, R3 é seleciona- do a partir do grupo consistindo em:

[0093] Em algumas modalidades, R3 é -NRgRh.

Em algumas mo- dalidades, Rh combinado com o N ao qual está ligado é um mono-, di- ou tri-peptídeo compreendendo 1-3 aminoácidos naturais e 0-2 amino- ácidos não naturais, em que os aminoácidos não naturais têm um substituinte de carbo- no alfa selecionado a partir do grupo consistindo em C2-4 hidroxialquila, C1-3 alquil-guanidinila e C1-4 alquil-heteroarila, o carbono alfa de cada aminoácido natural ou não natural é opcionalmente ainda substituído por um grupo metila, e a porção terminal do mono-, di- ou tri-peptídeo é seleciona- da a partir do grupo consistindo em C(O)OH, -C(O)O-C1-6 alquila e PO3H2.

[0094] Em algumas modalidades, cada aminoácido natural de Rh é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em seri- na, alanina, glicina, lisina, arginina, treonina, fenilalanina, tirosina, as- paratato, asparagina, histidina e leucina.

[0095] Em algumas modalidades, R1 é fenila opcionalmente substi- tuída por 1 a 3 Rx, R6a é H, R4 é selecionado a partir do grupo consis- tindo em O-C1-4 alquila, O-C1-6 alquil-CN, fenila, piridinila, -O-C1-2 alquil- piridinila, -O-C1-2 alquil-pirimidinila, -O-C1-2 alquil-piridazinila e -O-C1-2 alquil-fenila, em que a piridinila, fenila, pirimidinila e piridazinila é opci- onalmente substituída por 1 a 2 Rz, em que cada Rz é independente- mente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, CO2Rn, NRnRp, ORn e piperidinila opcionalmente substituída por OH, e R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em NRgRh e C4-6 hete- rociclila, em que a C4-6 heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 3 Ry, em que Rg é selecionado a partir do grupo consistindo em H, C1-8 haloalquila e C1-8 alquila, e em que Rh é -C1-8 alquila substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, COO-C1-8 alquila, C5-6 hetero- arila, C5-6 heterociclila e PO3H2, em que a C5-6 heteroarila e a C5-6 hete- rociclila são opcionalmente substituídas por 1 a 3 substituintes inde- pendentemente selecionados a partir de OH, B(OH)2, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8alquila, C1-4alquila, C1-4alquil-OH, C1-4alquil-SO2NH2, C1-4alquil CONH2, C1-4alquil-CONOH, C1-4alquil- PO3H2, e C1-4alquil-COOH e em que a C5-6 heterociclila é adicional- mente opcionalmente substituída por oxo.

[0096] Em algumas modalidades, R1 é fenila opcionalmente substi-

tuída por 1 ou 2 Rx, em que cada Rx é independentemente selecionado a partir de halogênio, C1-8 alquila, O-C1-8 alquila, O-C1-8 haloalquila, NRaRb e CN, em que R2b e R2c são ambos H, R2a é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, C1-4 alquila, C1-3 haloalquila, CN, OMe e OEt, R6a é H, m é 0, n é 0, R4 é , e R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em NHRh, azetidinila, pirrolidinila e piperi- dinila, em que a azetidinila, pirrolidinila ou piperidinila está ligada atra- vés do átomo de nitrogênio e em que o azetidinila, pirrolidinila ou pipe- ridinila é opcionalmente substituído por 1 a 3 Ry, em que cada Ry é se- lecionado independentemente a partir do grupo consistindo em CO2H, CONOH, PO3H2, OH, SO2NH2, CONH2 e COO-C1-8 alquila, e em que Rh é C1-8 alquila substituída por de 1 a 2 substituintes independente- mente selecionados a partir de OH, COOH, CONH2, PO3H2, tetrazolila, tetrazolonila e pirazolila. Em algumas modalidades, R2a é halogênio.

[0097] Em algumas modalidades, o inibidor de molécula pequena PD-1/PD-L1 é selecionado a partir dos compostos ou composições farmacêuticas divulgadas em WO 2018/005374 depositado por Che- moCentRyx em 26 de junho de 2017. O conteúdo do qual é incorpora- do aqui para todas finalidades.

[0098] Em algumas modalidades, o inibidor PD-1 é um anticorpo. Em algumas modalidades, o anticorpo inibidor de PD-1 é selecionado a partir de Nivolumab, Pembrolizumab e Pidilizumab. Em algumas mo- dalidades, o anticorpo inibidor de PD-1 é Nivolumab. Em algumas mo- dalidades, o anticorpo inibidor de PD-1 é Pembrolizumab. Em algumas modalidades, o anticorpo inibidor de PD-1 é Pidilizumab.

[0099] Os inibidores PD-1 da presente divulgação pode ser prepa- rado usando métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, os anticor-

pos monoclonais humanos desta divulgação podem ser preparados usando camundongos SCID nos quais células imunes humanas foram reconstituídas de modo que uma resposta de anticorpo humano possa ser gerada após a imunização. Tais camundongos são descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos. 5,476,996 e 5,698,767 de Wilson et al. Os inibidores de PD-1 da presente divulgação podem ser formula- dos para retardar a degradação do composto ou anticorpo ou para mi- nimizar a imunogenicidade do anticorpo. Uma variedade de técnicas é conhecida na técnica para atingir este propósito. ii. Inibidores CTLA-4

[00100] A proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) é uma proteína de ponto de verificação imune mais comumente expres- sa por células T ativadas. Como PD-1, CTLA-4 atua como um regula- dor negativo da função imunológica das células T. Ao fornecer inibido- res de CTLA-4, a regulação negativa é reduzida e a atividade antitu- moral das células T é aumentada.

[00101] Em algumas modalidades, o inibidor de CTLA-4 é um anti- corpo. Em algumas modalidades, o anticorpo inibidor de CLTA-4 tem uma afinidade de ligação de ceRca de 108 M−1 ou mais. Em algumas modalidades, o anticorpo inibidor de CLTA-4 tem uma afinidade de li- gação de ceRca de 109 M−1 ou superior. Em algumas modalidades, o anticorpo inibidor de CTLA-4 inibe a ligação de CTLA-4 humana a B7- 1 ou a B7-2.

[00102] Em algumas modalidades, o anticorpo inibidor de CTLA-4 é selecionado a partir de Ipilimumab, Tremelimumab, AGEN1884 e AGEN2041. Em algumas modalidades, o anticorpo inibidor de CTLA-4 é Ipilimumab. Em algumas modalidades, o anticorpo inibidor de CTLA- 4 é Tremelimumab. Em algumas modalidades, o anticorpo inibidor de CTLA-4 é AGEN1884. Em algumas modalidades, o anticorpo inibidor de CTLA-4 é AGEN2041.

[00103] Em algumas modalidades, o inibidor de CTLA-4 é selecio- nado a partir dos compostos ou composições farmacêuticas divulga- dos em WO/2009/100140 ou WO 2017/194265. O conteúdo de cada um é incorporado aqui para todos os fins.

[00104] Os inibidores de CTLA-4 da presente divulgação podem ser preparados usando métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, os anticorpos monoclonais humanos desta divulgação podem ser prepa- rados usando camundongos SCID nos quais células imunes humanas foram reconstituídas de modo que uma resposta de anticorpo humano possa ser gerada após a imunização. Tais camundongos são descri- tos, por exemplo, nas Patentes US Nos. 5,476,996 e 5,698,767 de Wilson et al. Os inibidores de CTLA-4 da presente divulgação também podem ser formulados para retardar a degradação do composto ou anticorpo ou para minimizar a imunogenicidade do anticorpo. Uma va- riedade de técnicas é conhecida na técnica para atingir este propósito. IV. Métodos de Administração de Terapia Combinada

[00105] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece uma tera- pia de combinação para o tratamento de câncer. A terapia de combi- nação inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antago- nista de CCR4 e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais inibidores do ponto de verificação imunológico. Em algumas mo- dalidades, os um ou mais inibidores do ponto de verificação imunológi- co é um inibidor PD-1. Em algumas modalidades, os um ou mais inibi- dores do ponto de verificação imunológico é um inibidor de CTLA-4. Em algumas modalidades, os um ou mais inibidores do ponto de verifi- cação imune são um inibidor PD-1 e um inibidor CTLA-4. A combina- ção de agentes terapêuticos atua sinergicamente para afetar o trata- mento ou prevenção do câncer.

[00106] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade do composto em questão que irá desencadear a resposta biológica ou médica de uma célula, tecido, sistema ou animal, como um humano, que está sendo procurado pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro provedor de tratamento.

[00107] Dependendo do estado da doença e da condição do objeto, os compostos, anticorpos e formulações da presente divulgação po- dem ser administrados por via oral, parenteral (por exemplo, intramus- cular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, injeção intracisternal ou infu- são, injeção subcutânea, ou implante), inalação, vias de administração nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica. Além disso, os compostos e anticorpos podem ser formulados, sozinhos ou em conjunto, em formu- lações de unidades de dosagem adequadas contendo veículos, adju- vantes e veículos convencionais não tóxicos farmaceuticamente acei- táveis apropriados para cada tipo de administração. A presente divul- gação também contempla a administração dos compostos e anticorpos da presente divulgação em uma formulação de depósito.

[00108] Será entendido que o nível de dose específica e a frequên- cia de dosagem para qualquer paciente em particular podem ser vari- ados e dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e a du- ração da ação desse composto, idade, peso corporal, características hereditárias, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de drogas, a gravidade da condição particular e o hospedeiro em terapia.

[00109] Terapia de combinação inclui a coadministração do antago- nista de CCR4 e um ou mais inibidores de ponto de verificação imuno- lógico, administração sequencial do antagonista de CCR4 e de um ou mais inibidores de ponto de verificação, administração de uma compo- sição contendo o antagonista de CCR4 e um ou mais inibidores de ponto de verificação ou administração simultânea de composições se- paradas de modo que uma composição contenha o antagonista de

CCR4 e uma ou mais composições contenham um ou mais inibidores de ponto de verificação. Em modalidades onde dois inibidores de pon- to de verificação imunológico são administrados, entende-se que cada inibidor de ponto de verificação imunológico pode ser formulado sepa- radamente ou formulado em uma unidade de dosagem única.

[00110] A coadministração inclui a administração do antagonista de CCR4 da presente divulgação dentro de 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 ou 24 horas de um ou mais inibidores de ponto de verificação imu- nológico da presente divulgação. A coadministração também inclui administrar simultânea, quase simultaneamente (por exemplo, dentro de ceRca de 1, 5, 10, 15, 20 ou 30 minutos um do outro) ou sequenci- almente em qualquer ordem. Além disso, o antagonista de CCR4 e um ou mais inibidores de ponto de verificação podem ser administrados uma vez por dia, ou duas, três ou mais vezes por dia, de modo a for- necer o nível de dosagem preferido por dia. V. Kits

[00111] Em alguns aspectos, são fornecidos aqui kits contendo um antagonista de CCR4 e um ou mais inibidores de ponto de verificação imunológico que são úteis para o tratamento de um câncer. Um kit po- de conter uma composição farmacêutica contendo um composto anta- gonista de CCR4, por exemplo, um inibidor de molécula pequena de CCR4 e uma ou mais composições farmacêuticas contendo inibidores de ponto de verificação imunológico, por exemplo, um inibidor anti-PD- 1 e/ou um inibidor anti-CTLA-4. Em alguns casos, o kit inclui materiais escritos, por exemplo, instruções para o uso do composto, anticorpo ou composições farmacêuticas dos mesmos. Sem limitação, o kit pode incluir tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas e bulas com instru- ções para a execução de quaisquer métodos aqui divulgados. VI. Exemplos Exemplo 1: Antagonismo do Receptor 4 de Quimiocina C-C

(CCR4) Aumenta a Eficácia de Inibição de Ponto de Verificação em Modelos de Tumor de Camundongo (Sumário)

[00112] As quimiocinas e seus receptores influenciam muitos dos processos característicos do câncer: eles atuam não apenas nos leu- cócitos infiltrantes, mas também nos fibroblastos, células endoteliais e diretamente em alguns tipos de células tumorais. Foi descoberto que o receptor 4 de quimiocina C-C (CCR4) e seus ligandos são altamente expressos em vários tipos de tumores humanos e estão associados a um prognóstico ruim. O antagonismo de CCR4 demonstrou reduzir o crescimento do tumor em vários modelos de tumor de camundongo. Aqui foi avaliada a inibição de pequenas moléculas de CCR4 como um agente terapêutico para potencializar os efeitos dos inibidores de pon- to de verificação nos modelos de tumor CT26 e KCM. Métodos

[00113] O modelo de câncer de cólon CT26 subcutâneo e o modelo de câncer pancreático KCM ortotópico foram usados para avaliar os efeitos de um inibidor CCR4, Composto 1, em combinação com anti- corpo anti-CTLA-4 (BioXcell: anti-CTLA-4 de camundongo (Clone: 9H10), criado em Syrian Hamster, purificado com proteína G). As célu- las CT26 foram implantadas nos flancos de camundongos Balb/c fê- meas com 9 semanas. Os camundongos foram randomizados em gru- pos de estudo com base nos tamanhos do tumor no dia 6, e a dosa- gem do Composto 1 e do anti-CTLA-4 começou no dia 7. Para o mo- delo de câncer pancreático ortotópico, as células KCM foram implan- tadas diretamente no pâncreas, e dosagem do Composto 1 e anti- CTLA-4 também começou no dia 7. O Composto 1 foi administrado por via oral duas vezes ao dia a 30 mg/kg, e o anti-CTLA-4 foi administra- do IP nos dias 7, 11 e 15 a 100 μg/camundongo. Resultados

[00114] O bloqueio de CCR4 aumentou consideravelmente os efei-

tos terapêuticos de anti-CTLA-4 em ambos os modelos. O inibidor anti- CTLA-4/CCR4 combinado diminuiu significativamente o tamanho do tumor e aumentou a proporção de sobreviventes de longo prazo no modelo CT26. A resposta antitumoral foi específica para CT26; os so- breviventes de longo prazo eram resistentes à reinoculação com célu- las CT26 (sem dosagem adicional de qualquer uma das drogas), mas os tumores de mama 4T1 cresceram bem após o desafio de sobrevi- ventes de CT26. Os camundongos com regressão tumoral exibiram uma alta proporção de células T CD8 que reconheceram um neoantí- geno específico de CT26, conforme ilustrado por coloração com tetrâ- mero de peptídeo-MHC AH1.

[00115] Embora a sobrevivência de longo prazo ainda não tenha sido examinada no modelo KCM, o Composto 1 sozinho reduziu signi- ficativamente a carga tumoral em 3 estudos independentes. O anti- CTLA-4 sozinho propoRcionou inibição substancial do crescimento do tumor neste modelo, que foi ainda melhorado pelo Composto 1. Exemplo 2: Composto 1 é um Inibidor CCR4 Altamente Potente e Seletivo

[00116] A seletividade do Composto 1 foi testada determinando o valor IC50 contra um painel diverso de receptores, enzimas e canais iônicos. O Composto 1 foi considerado altamente específico para CCR4. Vide Tabela 1. Tabela 1: Seletividade do Composto 1 Receptor Tampão IC50 (nM) Receptor Tampão IC50 (nM) CC R1 >10,000 CC R10 >10,000 CC R2 >10,000 CC R12 >10,000 CC R4 2 CXC R1 >10,000 CC R5 >10,000 CXC R2 >10,000 CCR6 >10,000 CXC R3 >10,000 7 4 CC R >10,000 CXC R >10,000 CCR8 >10,000 CXCR6 >10,000

Receptor Tampão IC50 (nM) Receptor Tampão IC50 (nM) CCR9 >10,000 CXC R7 >10,000 Duffy >10,000

[00117] A atividade de ligação do Composto 1 em humanos e ca- mundongos é relatada na Tabela 2. Tabela 2: Atividade Cruzada de Espécies Espécie Células Ligação IC50 (nM) Quimiotaxia A2 (nM) Tampão Tampão 100% de soro 125 I-CCL17 CCL22 CCL22 Humano CEM 23 2 20 Linfócitos 37 10 20 Camun- mCC R4-Baf3 4 60 dongo mCC R4-293 27 Exemplo 3: Terapia de Combinação Usando um Modelo de Tumor Pancreático Ortotópico KCM

[00118] Conforme descrito resumidamente no Exemplo 1, acima, um modelo de câncer pancreático KCM foi usado para avaliar a eficá- cia de um inibidor de CCR4 em combinação com um anticorpo anti- CTLA-4. O projeto de estudo é mostrado na FIG. 1. Os camundongos foram divididos em 4 grupos (n = 12 cada grupo): anticorpo de isótipo + Veículo; Anticorpo de Isótipo + Composto 1; anti-CTLA-4 + veículo; anti-CTLA-4 + Composto 1. Os camundongos usados foram camun- dongos fêmeas C57BL/6 de 7-8 semanas de idade. Anti-CTLA-4 (BioXcell: anti-CTLA-4 de camundongo (Clone: 9H10), criado em Syri- an Hamster, purificado com proteína G) e anticorpo de controle com- patível com isótipo foram injetados i.p. a 100 µg/camundongo nos dias 7, 11 e 16. Composto 1 (40 mg/kg) e dose de veículo p.i. duas vezes ao dia (bid). As células KCM em matrigel foram injetadas no pâncreas.

[00119] Após a conclusão do estudo, o peso do tumor/pâncreas pa- ra cada grupo foi medido. Os resultados são mostrados na figura. A-C. Conforme exibido nesta figuRa, o Composto 1 sozinho ou em combi-

nação com anti-CTLA-4 reduziu a carga tumoral no modelo de tumor KCM. Neste modelo, a maioria dos camundongos desenvolve um tu- mor secundário na parede abdominal perto dos locais de incisão. Es- tes tumores secundários foram dissecados e os pesos incluídos no tumor total mais os pesos do pâncreas. Os tumores primários foram pesados juntamente com o pâncreas, uma vez que não podem ser se- parados cirurgicamente. Os pesos do baço também foram reduzidos pelo tratamento com o Composto 1. Os níveis de composto adequados foram confirmados medindo as concentrações de composto no plasma no vale no dia 12.

[00120] Mudanças nas populações de células imunológicas supres- soras também foram medidas na conclusão deste estudo. No dia 25 após a inoculação das células KCM, o tumor primário (juntamente com o pâncreas) e o tumor secundário foram dissecados, picados e digeri- dos com colagenase D para análise de células imunes por citometria de fluxo. Pâncreas de camundongos com operação simulada foram processados e analisados. Os resultados que observam as alterações nas células T-regulatórias, G-MDSC e M-MDSC do material de pro- cesso são mostrados na FIG. 3A-F. Estas populações de células são mostradas como número de células por grama de tecido (Painéis A-C) ou como poRcentagem de células CD45+ (Painéis D-F). Embora ne- nhuma mudança tenha sido observada nas células T reguladoras (CD4+/FoxP3+), as células supressoras de mieloide monocíticas e granulocíticas (mMDSC - CD11b+/Ly6G-/Ly6C-alta, gMDSC- CD11b+/Ly6G+/Ly6C-baixa) mostraram uma tendência de diminuição com tratamento com a-CTLA-4/Composto 1 vs. tratamento com a- CTLA-4 sozinho. Exemplo 4: Terapia de Combinação usando um Modelo de Câncer de Cólon CT26

[00121] Conforme descrito resumidamente no Exemplo 1, acima,

um modelo de câncer de cólon CT26 foi usado para avaliar a eficácia de um inibidor de CCR4 em combinação com um anticorpo anti-CTLA-

4. O projeto de estudo é mostrado na FIG. 4. Os camundongos foram divididos em 4 grupos (n = 12 cada grupo): anticorpo de isótipo + veí- culo; anticorpo de isótipo + Composto 1; veículo anti-CTLA-4+; anti- CTLA-4 + Composto 1. Os camundongos usados foram camundongos fêmeas C57BL/6 de 7-8 semanas de idade. Anti-CTLA-4 (BioXcell: an- ti-CTLA-4 de camundongo (Clone: 9H10), criado em Syrian Hamster, purificado com proteína G) e anticorpo de controle compatível com isó- tipo foram injetados i.p. a 100 µg/camundongo nos dias 7, 11 e 16. Composto 1 (40 mg/kg) e dose de veículo p.i. duas vezes ao dia (bid). No início do estudo, as células CT25 foram injetadas por via subcutâ- nea (s.c.).

[00122] O volume do tumor e a poRcentagem de sobrevivência fo- ram monitorados ao longo do estudo. A taxa de sobrevivência é repre- sentada graficamente na FIG. 5, e o volume médio do tumor é repre- sentado graficamente na FIG. 6. Como visto na FIG. 6, a combinação do Composto 1 com um anti-CTLA-4 reduziu o crescimento do tumor e melhorou a sobrevivência. Tamanhos de tumor individuais de cada grupo de tratamento são mostrados na FIG. 7A-D. Observe como ca- mundongos específicos no grupo aCTLA-4 + Veículo (Painel C) têm tumores que não respondem completamente ao tratamento com aC- TLA-4, enquanto a combinação em aCTLA + Composto 1 mostra que todos os tumores respondem ao tratamento (Painel D).

[00123] Três meses após a última dosagem, camundongos com re- gressão tumoral completa previamente tratados com a-CTLA-4 (6 ca- mundongos) ou a-CTLA-4/Composto 1 (8 camundongos) foram desafia- dos novamente com células tumorais CT26 s.c. no flanco esquerdo, e es- ses camundongos também foram injetados com células de câncer de mama de camundongo 4T1 s.c no flanco direito. Os resultados são mos-

trados na figura. 8A-F. Como pode ser visto nesta figuRa, 1 de 6 camun- dongos previamente tratados com a-CTLA-4 (Painel A), enquanto ne- nhum dos 8 camundongos previamente tratados com a-CTLA- 4/Composto 1, desenvolveu tumores CT26 (Painel B). Todos os 6 ca- mundongos previamente tratados com a-CTLA-4 desenvolveram tumores 4T1 (Painel D), enquanto 2 de 8 previamente tratados com a-CTLA- 4/Composto 1 não desenvolveu tumores 4T1 (Painel E). Todos os 5 ca- mundongos virgens desenvolveram tumores CT26 e 4T1 (Painéis C e F).

[00124] As células sanguíneas de camundongos na FIG. 8 foram coradas com peptídeo AH1 maRcado com fluorescência, antes e 7 di- as após a reintrodução com CT26. AH1 é o peptídeo imunodominante para a resposta de células T citotóxicas contra células tumorais CT26, e ele maRca células T CD8+ reativas ao antígeno CT26. A análise de citometria de fluxo dessas amostras é mostrada na FIG. 9A-C. Estas células T CD8+ reativas ao antígeno CT26 estão amplamente ausen- tes do sangue periférico de camundongos virgens, mas são abundan- tes na maioria dos camundongos CT26 sobreviventes, mesmo 3 me- ses após a última dosagem (Painel A e B). O novo desafio com células CT26 aumentou ainda mais o número dessas células nos camundon- gos sobreviventes de tratamentos anteriores, mas teve efeitos míni- mos em camundongos virgens (Painel C).

[00125] Embora a invenção anterior tenha sido descrita com alguns detalhes por meio de ilustração e exemplo para fins de clareza de compreensão, um versado na técnica apreciará que certas mudanças e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindica- ções anexas. Além disso, cada referência aqui fornecida é incorporada por referência em sua totalidade na mesma medida como se cada re- ferência fosse incorporada individualmente por referência. Onde existir um conflito entre o presente pedido e uma referência fornecida neste documento, o presente pedido deve dominar.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método de tratamento de câncer em um mamífero, o re- ferido método caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um antagonista do receptor 4 da quimiocina C-C (CCR4) e um ou mais inibidores do ponto de verificação imunoló- gico.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido antagonista de CCR4 é um antagonista de CCR4 seletivo.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que o referido antagonista de CCR4 apresenta a se- guinte Fórmula: (I) e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C1-8 hidroxialquila, C3-8 cicloalquila, halogênio, CN, SO2Me e C(O)NH2; cada R2 é selecionado a partir de C1-8 alquila, C1-8 haloal- quila, halogênio, CN e C1-8 alcóxi; ou dois grupos R2 ligados a átomos de carbono adjacentes estão opcionalmente ligados para formar um anel de 5 ou 6 membros (alifático ou aromático, cicloalquila ou hetero- cicloalquila); R3 é selecionado a partir de hidrogênio, metila e C1-4 halo- alquila; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, C1-8 haloalquila e C1-8 hidroxialquila; cada um dos subscritos n é independentemente um número inteiro de 0 a 3; B é uma ligação ou C(O); Q é um selecionado a partir de C, CH, N, O, S, S(O) e SO2; W, X, Y e Z são independentemente selecionados a partir de C, CH e N, mas Q e W não são ambos N; R5 e R6 estão ausentes ou são independentemente seleci- onados a partir de H, -OH, C1-8 alquila, C1-8 hidroxialquila, C1-4 alcóxi,C1- 4 alquila, -C(O)NRaRb, C1-8 alquileno-C(O)NRaRb, -NH-C1-4 alquile- no-C(O)NRaRb, -C(O)-C1-4 alquileno-NRaRb, -CO2H e isoésteres de ácido, C1-8 alquileno-CO2H e isoésteres de ácido, -N(Ra)C(O)NRaRb, C1-8 alquileno-N(Ra)C(O)NRaRb, -NRaRb, C1-8 alquileno-NRaRb, C1-8 alcóxi, -C(O)ORa, C1-8 alquileno-C(O)ORa, -CN, -C(O)Ra, -SO2Ra e -N(Ra)C(O)Rb; em que cada Ra e Rb são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-8 alquila, C1-8 hidroxialquila, C1-8 haloalquila e C1-8 alcóxi; e R7 está ausente ou é selecionado a partir de H, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que o referido inibidor de CCR4 apresenta a se- guinte fórmula: (Composto 1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que o referido inibidor de CCR4 apresenta a se-

guinte fórmula: (Composto 2) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que o referido inibidor de CCR4 apresenta a se- guinte fórmula: (Composto 3) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizado pelo fato de que o referido inibidor de CCR4 apresenta a se- guinte fórmula: (Composto 4) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o referido um ou mais inibidores de ponto de verificação imune é um inibidor da proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) ou um inibidor de proteína-1 de morte celular programada (PD-1).

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o referido inibidor de PD-1 é um inibidor de PD-1/PD- L1 de molécula pequena.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o referido inibidor de PD-1/PD-L1 de molécula peque- na é selecionado a partir do grupo consistindo em: ou .

11. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o referido inibidor de PD-1 é um composto com a Fórmula (II): (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em halogê- nio, C5-8 cicloalquila, C6-10 arila e tienila, em que C6-10 arila e tienila são opcionalmente substituídas por 1 a 5 substituintes Rx; cada Rx é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, Rc, CO2Ra, CONRaRb, -C(O)Ra, - OC(O)NRaRb, -NRbC(O)Ra, -NRbC(O)2Rc, NRa-C(O)NRaRb, NRaRb, ORa, O-X1-ORa, O-X1-CO2Ra, O-X1-CONRaRb, X1-ORa, X1-NRaRb, X1- CO2Ra, X1-CONRaRb, SF5, e S(O)2NRaRb, em que cada X1 é um C1-4 alquileno; cada Ra e Rb é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroá-

tomos adicionais como membros do anel selecionados a partir de N, O ou S, em que o anel de cinco ou seis membros é opcionalmente subs- tituído por oxo; cada Rc é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila e C1-8 haloalquila; e opcionalmente quando dois substituintes Rx estão em átomos adjacentes, eles são combinados para formar um anel carbo- cíclico ou heterocíclico fundido de cinco, seis ou sete membros, opcio- nalmente substituído por de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de halo, oxo, C1-8 haloalquila e C1-8 alquila; cada R2a, R2b e R2c é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, halogênio, CN, Rd, CO2Re, CONReRf, -C(O)Re, -OC(O)NReRf, -NRfC(O)Re, -NRfC(O)2Rd, NRe-C(O)NReRf, NReRf, ORe, O-X2-ORe, O-X2-NReRf, -O-X2-CO2Re, -O-X2-CONReRf, - X2-ORe, -X2NReRf, -X2CO2Re, -X2-CONReRf, SF5, S(O)2NReRf, C6-10 arila e C5-10 heteroarila, em que cada X2 é um C1-4 alquileno; cada Re e Rf é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 adicionais heteroátomos co- mo membros do anel selecionados a partir de N, O e S, e opcional- mente substituídos por oxo; cada Rd é independentemente seleciona- do a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C2-8 alquenila e C1-8 haloalquila; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em -NRgRh e C4-12 heterociclila, em que o C4-12 heterociclila é opcionalmente substituída por 1 a 6 Ry; cada Ry é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, -CN, -Ri, -CO2Rj, -CONRjRk, -CONHC1-6 al- quil-OH, -C(O)Rj, -OC(O)NRjRk, -NRjC(O)Rk, -NRjC(O)2Rk, CONOH, PO3H2, -NRj-C1-6 alquil-C(O)2Rk, -NRjC(O)NRjRk, -NRjRk, -ORj,

-S(O)2NRjRk, -O-C1-6alquil-ORj, -O-C1-6 alquil-NRjRk, -O-C1-6 al- quil-CO2Rj, -O-C1-6 alquil-CONRjRk, -C1-6 alquil-ORj, - C1-6 alquil-NRjRk, -C1-6 alquil-CO2Rj, -C1-6 alquil-CONRjRk, e SF5, em que a porção C1-6 alquila de Ry é opcionalmente ainda substituída por OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1- 8alquila ou CO2H, em que cada Rj e Rk é independentemente selecio- nado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila opcionalmente substituída por 1 a 2 substituintes selecionados a partir de OH, SO2NH2, CONH2, CO- NOH, PO3H2, COO-C1-8alquila ou CO2H, e C1-8 haloalquila opcional- mente substituído por 1 a 2 substituintes selecionados a partir de OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8alquila ou CO2H, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio Rj e Rk pode ser combi- nado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroátomos adicionais como membros do anel selecionados a partir de N, O ou S, e opcionalmente substituído por oxo; cada Ri é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em –OH, C1-8 alquila, C2-8 alquenila e C1-8 haloalquila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por OH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1- 8alquila ou CO2H; Rg é selecionado a partir do grupo consistindo em H, C1-8 haloalquila e C1-8 alquila; Rh é selecionado a partir de -C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C1-8 alquil-COOH, C1-8 alquil-OH, C1-8 alquil-CONH2, C1-8 alquil-SO2NH2, C1-8 alquil-PO3H2, C1-8 alquil-CONOH, C1-8 alquil-NRh1Rh2, -C(O)-C1- 8alquila, -C(O)-C1-8alquil-OH, -C(O)-C1-8alquil-COOH, C3-10 cicloalquila,- C3-10 cicloalquil-COOH, -C3-10 cicloalquil-OH, C4-8 heterociclila, -C4-8 he- terociclil-COOH, -C4-8 heterociclil-OH, -C1-8 alquil-C4-8 heterociclila, -C1-8 alquil-C3-10 cicloalquila, C5-10 heteroarila, -C1-8alquil-C5-10 heteroarila, C10 carbociclila, -C1-8 alquil-C6-10 arila, -C1-8 alquil-(C=O)-C6-10 arila, -C1-8 al- quil-NH(C=O)-C1-8 alquenila, -C1-8 alquil-NH(C=O)-C1-8 alquila, -C1-8 al-

quil-NH(C=O)-C1-8 alquinila, -C1-8 alquil-(C=O)-NH-C1-8 alquil-COOH, e - C1-8 alquil-(C=O)-NH-C1-8 alquil-OH opcionalmente substituído por CO2H; ou Rh combinado com o N ao qual está ligado é um mono-, di- ou tri-peptídeo compreendendo 1-3 aminoácidos naturais e 0-2 amino- ácidos não naturais, em que os aminoácidos não naturais têm um substituinte de carbo- no alfa selecionado a partir do grupo consistindo em C2-4 hidroxialquila, C1-3 alquil-guanidinila e C1-4 alquil-heteroarila, o carbono alfa de cada aminoácido natural ou não natural é opcionalmente ainda substituído por um grupo metila, e a porção terminal do mono-, di- ou tri-peptídeo é seleciona- da a partir do grupo consistindo em C(O)OH, -C(O)O-C1-6 alquila e PO3H2, em que Rh1 e Rh2 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H, C1-6 alquila e C1-4 hidroxialquila; as porções C1-8 alquila de Rh são opcionalmente ainda substituídas por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir de OH, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, COO-C1-8 alquila, PO3H2 e C5-6 heteroarila opcionalmente substituída por 1 a 2 substi- tuintes C1-3 alquila, as porções C10 carbociclila, C5-10 heteroarila e C6-10 arila de Rh são opcionalmente substituídas por 1 a 3 substituintes independen- temente selecionados a partir de OH, B(OH)2, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2, COO-C1-8alquila, C1-4alquila, C1-4alquil-OH, C1-4alquil-SO2NH2, C1-4 alquil-CONH2, C1-4alquil-CONOH, C1-4alquil- PO3H2, C1-4alquil-COOH e fenila e as porções C4-8 heterociclila e C3-10 cicloalquila de Rh são opcionalmente substituídas por 1 a 4 substituintes Rw; cada substituinte Rw é independentemente selecionado a partir de C1-4 alquila, C1-4 alquil-OH, C1-4 alquil-COOH, C1-4 alquil- SO2NH2, C1-4 alquil CONH2, C1-4 alquil-CONOH, C1-4 alquil-PO3H, OH, COO-C1-8 alquila, COOH, SO2NH2, CONH2, CONOH, PO3H2 e oxo; R4 é selecionado a partir do grupo consistindo em O-C1-8 alquila, O-C1-8 haloalquila, O-C1-8 alquil-Rz, C6-10 arila, C5-10 heteroarila, -O-C1-4 alquil-C6-10arila e -O-C1-4 alquil-C5-10 heteroarila, em que o C6-10 arila e C5-10 heteroarila são opcionalmente substituídos por 1 a 5 Rz; cada Rz é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio -CN, -Rm, -CO2Rn, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, -NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn, -O-X3-ORn, -O-X3-NRnRp, -O- X3-CO2Rn, -O-X3-CONRnRp, -X3-ORn, -X3-NRnRp, - X3-CO2Rn, -X3-CONRnRp, -SF5, -S(O)2RnRp, -S(O)2NRnRp e carbocíclico de três a sete membros ou anel heterocí- clico de quatro a sete membros em que o anel carbocíclico de três a sete membros ou anel heterocíclico de quatro a sete membros é opci- onalmente substituído por 1 a 5 Rt, em que cada Rt é independente- mente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, -CO2Rn, -CONRnRp, -C(O)Rn, -OC(O)NRnRp, -NRnC(O)Rp, - NRnC(O)2Rm, -NRn-C(O)NRnRp, -NRnRp, -ORn, -O-X3-ORn, -O- X3-NRnRp, -O- X3-CO2Rn, -O-X3-CONRnRp, -X3-ORn, -X3-NRnRp, - X3-CO2Rn, -X3-CONRnRp, -SF5, e -S(O)2NRnRp; em que cada X3 é um alquileno C1-4; cada Rn e Rp é inde- pendentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 adicionais heteroátomos como mem- bros do anel selecionados a partir de N, O ou S, e opcionalmente substituídos por oxo; cada Rm é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila, C2-8 alquenila e C1-8 haloal- quila; e opcionalmente quando dois substituintes Rz estão em átomos adjacentes, eles são combinados para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico fundido de cinco ou seis membros opcionalmente substi- tuído por oxo; n é 0, 1, 2 ou 3; cada R5 é independentemente selecionado a partir do gru- po consistindo em halogênio, -CN, -Rq, -CO2Rr, -CONRrRs, -C(O)Rr, -OC(O)NRrRs, -NRRc(O)Rs, -NRRc(O)2Rq, -NRr-C(O)NRrRs, -NRrRs, -ORr, -O-X4-ORr, -O-X4-NRrRs, -O- X4-CO2Rr, -O-X4-CONRrRs, -X4-ORr, -X4-NRrRs, -X4-CO2Rr, -X4-CONRrRs, -SF5, -S(O)2NRrRs, em que cada X4 é um alquileno C1-4; cada Rr e Rs é independentemente seleciona- do a partir de hidrogênio, C1-8 alquila e C1-8 haloalquila, ou quando li- gado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o áto- mo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 adicionais heteroátomos como membros do anel selecionados a partir de N, O ou S, e opcionalmente substituídos por oxo; cada Rq é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em C1-8 alquila e C1-8 haloalquila; R6a é selecionado a partir do grupo consistindo em H, C1-4 alquila e C1-4 haloalquila; cada R6b é independentemente selecionado a partir do gru- po consistindo em F, C1-4 alquila, O-Ru, C1-4 haloalquila, NRuRv, em que cada Ru e Rv é independentemente selecionado a partir de hidro- gênio, C1-8 alquila e C1 8 haloalquila, ou quando ligado ao mesmo átomo de nitrogênio pode ser combinado com o átomo de nitrogênio para formar um anel de cinco ou seis membros tendo de 0 a 2 heteroá- tomos adicionais como membros do anel selecionados a partir de N, O ou S, e opcionalmente substituído por oxo; e m é 0, 1, 2, 3 ou 4.

12. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o referido inibidor PD-1 é um anticorpo anti-PD-1.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracteriza- do pelo fato de que o referido anticorpo anti-PD-1 é selecionado a par- tir do grupo consistindo em Nivolumab, Pembrolizumab e Pidilizumab.

14. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o referido inibidor de CTLA-4 é um anticorpo anti- CTLA-4.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracteriza- do pelo fato de que o referido anticorpo anti-CTLA-4 é selecionado a partir do grupo consistindo em Ipilimumab, Tremelimumab, AGEN1884 e AGEN2041.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o referido um ou mais inibi- dores de ponto de verificação imune é um inibidor da proteína 4 asso- ciada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) e um inibidor de proteína-1 de morte celular programada (PD-1).

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- do pelo fato de que o referido inibidor de PD-1 é um anticorpo anti-PD- 1 e o referido inibidor de CTLA-4 é um inibidor de anti-CTLA-4.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracteriza- do pelo fato de que o referido inibidor anti-PD-1 é selecionado a partir do grupo consistindo em Nivolumab, Pembrolizumab e Pidilizumab e o referido inibidor de CTLA-4 é selecionado a partir do grupo consistindo em Ipilimumab, Tremelimumab, AGEN1884 e AGEN2041.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é um câncer sólido.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que o referido câncer é câncer de cólon.

21. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que o referido câncer é câncer pancreático.

Petição 870210015914, de 18/02/2021, pág. 66/96 KCM (0,2M de células) Dosagem de áCTLA-4 (3X) Fim de estudo

Dia 1

Dosagem de composto 1 (p.o.bid) 1/11

Níveis de plasma do composto Níveis de plasma do composto

Tumor primário +peso do pâncreas Tumor total +peso do pâncreas Peso Peso lo lo lo lo cu cu cu cu í í Ve Ve í í Ve Ve 4+ o+ o+ 4+ A- Is Is A-

TL

C a-

C a- Peso do baço Peso do baço (g) lo lo cu cu í í Ve Ve o+ 4+ Is A-

TL

C a-

(células/g) Is o+ Ve í Petição 870210015914, de 18/02/2021, pág. 68/96 cu lo a-

C

TL A- 4+ Ve í cu alta (células/g) lo Células T-reg Is o+ Ve ícu l o a-

C 3/11

TL A- 4+ Ve í cu baixa (células/g) lo Is o+ Ve í cu lo a-

C

TL A- 4+ Ve í cu lo de Is o+ Ve í cu lo Petição 870210015914, de 18/02/2021, pág. 69/96 a-

C

TL A- 4+ Ve í cu lo alta Células T-reg Is (% de o+ Ve í cu lo a-

C 4/11

TL A- 4+ Ve í cu baixa lo (% de Is o+ Ve í cu lo a-

C

TL A- 4+ Ve í cu lo

Petição 870210015914, de 18/02/2021, pág. 70/96 CT26 (0,25M de células) Dosagem de áCTLA-4 (3X) Fim de estudo

Dia 1 5/11

Dosagem de composto 1 (p.o.bid) Níveis de plasma do composto

Taxa de sobrevivência

Dosagem de composto 1 Percentual de sobrevivência (%)

Anticorpo

Iso+Veículo Iso+ Composto 1 aCTLA4+Veículo aCTLA4+ Composto 1

Dias após inoculação

Volume tumoral médio

Iso+Veículo Iso+ Composto 1 aCTLA4+Veículo Volume tumoral (mm3)

aCTLA4+ Composto 1

Dosagem de ab

Início do composto

Dias após inoculação

Volume tumoral Volume tumoral (Iso + Veículo) (Iso + Composto 1) Volume tumoral (mm3)

Volume tumoral (mm3) Dosagem de ab Dosagem de ab

Início do composto Início do composto

Dias após inoculação Dias após inoculação

Volume tumoral Volume tumoral (aCTLA-4 + Veículo) (aCTLA-4 + Composto 1) Volume tumoral (mm3)

Volume tumoral (mm3)

Dosagem de ab Dosagem de ab

Início do composto Início do composto

Dias após inoculação Dias após inoculação

Tratamento prévio: Crescimento tumoral de CT26

5/6 camundongos são

Volume tumoral (mm3) resistentes a CT26

Novo desafio com CT26:

Dias após re-inoculação com CT26

Tratamento prévio:

Crescimento tumoral de 4T1 Volume tumoral (mm3)

0/6 camundongos são resistentes a 4T1

Primeiro desafio com 4T1:

Dias após inoculação com 4T1

Tratamento prévio: a-CTLA-4/Composto 1 Crescimento tumoral de CT26

Volume tumoral (mm3) 8/8 camundongos são resistentes a CT26

Novo desafio com CT26:

Dias após re-inoculação com CT26

Tratamento prévio: A-CTLA-4/Composto 1 Volume tumoral de 4T1 Volume tumoral (mm3)

2/8 camundongos são resistentes a 4T1

Primeiro desafio com 4T1:

Dias após inoculação com 4T1

Tratamento prévio: Camundongos virgens Crescimento tumoral de CT26

Volume tumoral (mm3) 8/8 camundongos são resistentes a CT26

Primeiro desafio com CT26

Dias após re-inoculação com CT26

Tratamento prévio: Camundongos virgens Crescimento tumoral de 4T1 Volume tumoral (mm )

0/5 camundongos são 3 resistentes a 4T1

Primeiro desafio com 4T1: Primeiro desafio com 4T1:

Dias após inoculação com 4T1

Camundongos ct26 com regressão completa Tratamento de tumor antes de novo desafio com ct26 prévio: Composto 1 Virgens Antes de novo desafio 1 semana após novo desafio (3 meses após última dosagem de composto 1): com CT26 Células Células Número de células/3ul de sangue Número de células/3ul de sangue lo s lo s en en cu cu ag ag í í Ve Ve Vi Vi + + A4 A4

TL

C

C a- a- Tratamentos prévios não Tratamentos prévios não doseados após novo desafio doseados após novo desafio