KR20230149729A - Ccr4 길항제 - Google Patents

Ccr4 길항제 Download PDF

Info

Publication number
KR20230149729A
KR20230149729A KR1020230044119A KR20230044119A KR20230149729A KR 20230149729 A KR20230149729 A KR 20230149729A KR 1020230044119 A KR1020230044119 A KR 1020230044119A KR 20230044119 A KR20230044119 A KR 20230044119A KR 20230149729 A KR20230149729 A KR 20230149729A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
alkyl
mmol
group
ethyl
Prior art date
Application number
KR1020230044119A
Other languages
English (en)
Inventor
핑첸 판
레베카 엠. 루이
라이언 제이. 스캠프
주 양
유 왕
이빈 젱
펭리에 장
Original Assignee
케모센트릭스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 케모센트릭스, 인크. filed Critical 케모센트릭스, 인크.
Publication of KR20230149729A publication Critical patent/KR20230149729A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

화학식 (I)을 갖는 화합물이 제공된다:
(I)
여기서 그룹/문자 R1a, R1b, m, R2, R3, R4, X, Y, A, B, n, q, L, 및 Q는 본원에 제공된 의미를 갖는다. 화합물은 CCR4 길항제로서 유용하며, CCR4 활성에 의해 조절된 질환 및 병태의 치료에 유용하다.

Description

CCR4 길항제 {CCR4 ANTAGONISTS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제63/332,331호(2022년 4월 19일자로 출원) 및 제63/380,126호(2022년 10월 19일자로 출원)에 대해 35 U.S.C § 119(e)에 따른 우선권의 이익을 주장하며, 이들 각각의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
미국 연방 정부 지원 연구 및 개발에 따라 이루어진 발명에 대한 권리에 관한 진술
해당 없음
콤팩트 디스크에 담아 제출된 "서열 목록", 표, 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 대한 참조
해당 없음
배경기술
케모카인은 대식세포, T 세포, 호산구, 호염구 및 호중구를 염증 부위로 유인하기 위해 매우 다양한 세포에 의해 방출되는 화학주성 사이토카인이다(문헌[Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall, et al., Curr. Opin. Immunol. 6:865-873 (1994)] 및 문헌[Murphy, Rev. Immun., 12:593-633 (1994)]에 리뷰됨). 화학주성을 자극하는 것 외에도, 다른 변화가 반응 세포에서 케모카인에 의해 선택적으로 유도될 수 있으며, 이는 세포 형상의 변화, 세포내 유리 칼슘 이온 농도([Ca2+])의 일시적인 상승, 과립 엑소사이토시스, 인테그린 상향조절, 생체활성 지질(예를 들어, 류코트리엔)의 형성 및 호흡 폭발(백혈구 활성화와 관련됨)을 포함한다. 따라서, 케모카인은 감염 또는 염증 부위에 대한 염증 매개체 방출, 화학주성 및 혈관외 유출을 유발하는 염증 반응의 초기 유발자이다.
처음 두 시스테인이 단일 아미노산으로 분리되어 있는지(C-X-C) 또는 인접해 있는지(C-C)에 따라 케모카인의 2가지 주요 부류인 CXC(알파) 및 CC(베타)가 있다. 알파 케모카인, 예컨대 인터루킨-8(interleukin-8; IL-8), 호중구-활성화 단백질-2(neutrophil-activating protein-2; NAP-2) 및 흑색종 성장 자극 활성 단백질(melanoma growth stimulatory activity protein; MGSA)은 주로 호중구에 대해 화학주성인 반면, 베타 케모카인, 예컨대 RANTES, MIP-la, MIP-lb, 단핵구 화학주성 단백질-l (MCP-l), MCP-2, MCP-3 및 에오탁신은 대식세포, T 세포, 호산구 및 호염기구에 대해 화학주성이다(문헌[Deng, et al., Nature, 381:661-666 (1996)]). 케모카인은 "케모카인 수용체"로 칭해지는 G-단백질 커플링 7개-막관통 도메인 단백질 패밀리에 속하는 특정 세포 표면 수용체에 결합한다(문헌[Horuk, Trends Pharm. Sci., 15:159-165 (1994)]에 리뷰됨).
케모카인 수용체는, 동계 리간드에의 결합시에, 관련 삼량체성 G 단백질을 통해 세포내 신호를 전달하여 세포내 칼슘 농도를 빠르게 증가시킨다. 베타-케모카인에 결합하거나 반응하는 적어도 11가지의 인간 케모카인 수용체와 알파 케모카인에 결합하는 적어도 7가지의 인간 케모카인 수용체가 있다. 추가로, CX3CR1(프랙트알킨 수용체)은 프랙트알킨 케모카인에 결합할 수 있으며, 이는 처음 두 시스테인 사이의 일련의 3개의 아미노산으로 구별된다. 케모카인 수용체는 류마티스 관절염 및 아테롬성 동맥 경화증과 같은 자가면역 병상뿐만 아니라 천식 및 알러지 질환을 포함하는 염증 및 면역 조절 장애 및 질환의 중요한 매개체인 것으로 결부되었다.
CC 케모카인 수용체 4, CCR4는 처음에 Power 등에 의해 확인되었고 (문헌[Power et al. (1995) J. Biol. Chem. 270:19495-19500]), 대식세포 유래 케모카인(MDC; 말초 혈액 T 세포, 수지상 세포 및 자연 살해자(NK) 세포의 Th2 하위세트에 대한 화학유인물질로 보고된 CC 케모카인)으로도 공지된 CCL22, 및 TARC(흉선 및 활성화-조절 케모카인)로도 공지된 CCL17(이는 또한 단핵구 및 수지상 세포에 의해 생성됨)을 포함하는 케모카인에 결합하는 G 단백질-커플링 수용체이다.
전장 인간 CCR4 단백질(GenBank 등록 번호 X85740; SWISS-PROT 등록 번호 P51679)이 기술되었으며(예를 들어 문헌[Imai et al. (1998) J. Biol. Chem. 273:1764-1768] 참조), 이는 서열 번호 l로 나타낸 서열을 갖는다.
CCR4의 전체적인 분포는 알려져 있지 않지만 수용체는 주로 말초 혈액 T 림프구에서 발현되며 약 20%의 성인 말초 혈액 이펙터/기억 CD4+ T 세포 상에서 발견된다. CCR4는 피부 및 폐로의 T 림프구 귀환에 관여하며(예를 들어 문헌[Campbell et al. (1999) Nature 400:776-780], 문헌[Gonzalo et al. (1999) J. Immunol. 163:403- 5 411], 문헌[Lloyd et al. (2000) J. Exp. Med. 191:265-273], 문헌[Kawasaki et al. (2001) J. Immunol. 166:2055-2062] 참조), 피부 귀환 표현형을 갖는 거의 모든 T 세포, CTLA+ T 세포 상에서 발견된다. 사실, CCR4는 피부 T 세포 림프종에서 고도로 발현되며, 항-CCR4 단클론 항체로 이러한 세포를 표적화하는 것은 이러한 암세포를 사멸시키는 데 효과적인 것으로 입증되었다(참고문헌).
보다 최근에, CCR4는 암세포와 면역계 사이의 상호작용에서 중요한 역할을 하는 것으로 입증되었다. CCR4는 많은 조절 T 세포(Treg)에 의해 발현되는데, 이의 기능 장애는 이펙터 T 세포가 암세포를 파괴하는 것을 상기 조절 T 세포가 못하게 한다(참고문헌). 또한, CCR4는 Treg 세포가 종양에 진입하는 데 역할을 할 가능성이 있으며 그 기능의 차단은 이펙터 세포가 종양을 파괴하는 것을 가능하게 할 것이다.
따라서 CCR4는 백혈구가 참여하는 피부 병상에서 중요한 역할을 할 수 있다. Treg 트래피킹(trafficking)에서의 그의 역할은 이것이 면역 종양학에서 역할을 할 가능성이 있음을 나타낸다. 또한, CCR4는 일부 다른 세포 유형, 특히 아마도 단핵구/대식세포 및 수지상 세포 상에서 발현될 가능성이 있는 것으로 보인다. CCR4의 임상적 중요성을 고려할 때, CCR4 기능을 조절하는 화합물의 확인은 새로운 치료제 개발에 대한 매력적인 방법을 나타낸다. 이러한 화합물 및 그의 사용 방법이 본원에 제공된다.
본 발명에서, 하기 화학식 I을 갖는 화합물이 제공된다:
[화학식 I]
여기서, 기/문자 R1a, R1b, m, R2, R3, R4, X, Y, A, B, n, q, L 및 Q는 [발명을 실시하기 위한 구체적인 내용]에 제공된 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물과, CCR4 활성에 의해 조절되는 질환 및 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 본원에서 제공되는 화합물은 추가의 CCR4-조절 화합물을 스크리닝하는 방법에 유용하다.
해당 없음
본 발명의 다양한 실시 형태 및 양태가 본원에 예시되고 설명되지만, 이러한 실시 형태 및 양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 이제 개시 내용(들)을 벗어나지 않고서 수많은 변형, 변경 및 치환이 당업자에게 생각날 것이다. 본원에 기술된 본 발명의 실시 형태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있음을 이해해야 한다.
본원에서 사용되는 단락 제목은 구조화를 위한 것일 뿐이고, 기술된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 제한 없이, 특허, 특허 출원, 논문, 서적, 매뉴얼, 및 보고서를 포함하여 본 출원에서 인용된 모든 문헌, 또는 문헌의 일부는 임의의 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 명백히 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단수형 용어는 하나 이상을 의미한다.
용어 "포함하다", "함유하다" 및 "갖다" 및 이들의 파생어는 본원에서 포괄적인 개방형 용어로 상호교환가능하게 사용된다. 예를 들어, "포함하는", "함유하는" 또는 "갖는"의 사용은 포함하거나, 갖거나, 함유하는 요소가 무엇이든 이것이 그 동사를 포함하는 절의 주어가 포함하는 유일한 요소가 아님을 의미한다.
그 자체의 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 "알킬"이라는 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 탄소 원자수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다(즉, C1-8은 1 내지 8개의 탄소를 의미함). 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다. 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 불포화 알킬 기를 지칭한다. 이와 유사하게, 용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 불포화 알킬 기를 지칭한다. 이러한 불포화 알킬 기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부티닐, 및 더 고급인 동족체 및 이성질체를 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 표시된 수의 고리 원자(예를 들어, C3-6시클로알킬)를 갖고 완전히 포화되거나 고리 정점들 사이에 하나 이하의 이중 결합을 갖는 탄화수소 고리를 지칭한다. "시클로알킬"은 또한 이환식 및 다환식 탄화수소 고리, 예를 들어 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄 등을 지칭함을 의미한다.
용어 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 표시된 수의 고리 정점(예를 들어, 3원 내지 7원 고리)을 갖고 고리 정점으로서 N, O, 및 S로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 단환식 고리를 지칭하며, 여기서, 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 선택적으로 4차화된다. 헤테로시클로알킬은 단환식, 이환식 또는 다환식 고리 시스템일 수 있고, 가교, 스피로시클릭 고리 시스템 또는 융합 고리 시스템일 수 있다. 헤테로시클로알킬 기의 비제한적 예는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 디옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥시드, 티오모르폴린-S,S-옥시드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 퀴누클리딘 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬 기는 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 부분 불포화 헤테로시클로알킬 기는 고리에 하나 이상의 이중 결합을 갖지만 헤테로시클로알킬 기는 방향족이 아니다.
그 자체의 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 "알킬렌"이라는 용어는 -CH2CH2CH2CH2-로 예시되는 바와 같이 알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌) 기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이고, 다른 실시 형태에서, 이들 기는 본 발명에서 10개 이하의 탄소 원자를 가질 것이다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 더 짧은 사슬의 알킬 또는 알킬렌 기이다. 이와 유사하게, "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 이중 또는 삼중 결합을 갖는 "알킬렌"의 불포화 형태를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 본원에 도시된 임의의 화학 구조에서 단일, 이중 또는 삼중 결합과 교차하는 물결선, ""은 분자의 나머지 부분에 대한 단일, 이중 또는 삼중 결합의 부착점을 나타낸다. 로 표시되는 결합은 선택적 이중 결합을 나타내는 것을 의미한다. 이와 같이, 상기 기호는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
용어 "알콕시", "알킬아미노" 및 "알킬티오"(또는 티오알콕시)는 통상적인 의미로 사용되며, 각각 산소 원자, 아미노 기 또는 황 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬 기를 지칭한다. 추가로, 디알킬아미노 기의 경우, 알킬 부분들은 동일하거나 상이할 수 있으며, 또한 조합되어, 상기 알킬 부분 각각이 부착된 질소 원자와 함께 3~7원 고리를 형성할 수 있다. 따라서, 디알킬아미노 또는 -NRaRb로 표시되는 기는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아제티디닐 등을 포함함을 의미한다.
용어 "디-(C1-4 알킬)아미노-C1-4 알킬"은 C1-4 알킬 기(1 내지 4개의 탄소의 알킬렌 연결기)를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되고 동일하거나 상이할 수 있는 2개의 C1-4 알킬 기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸)를 갖는 아미노 기를 지칭한다. 디-(C1-4 알킬)아미노-C1-4 알킬 기의 예는 디메틸아미노메틸, 2-(에틸(메틸)아미노)에틸, 3-(디메틸아미노)부틸 등을 포함한다.
그 자체의 또는 또 다른 치환체의 일부로서의 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 달리 언급되지 않는 한 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함함을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1-4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함함을 의미한다. 유사한 방식으로, 용어 "할로알콕시"는 모노할로알콕시 및 폴리할로알콕시를 포함함을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1-4 할로알콕시"는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 4-클로로부톡시 등을 포함함을 의미한다.
용어 "히드록시알킬"은 치환체로서 1개 또는 2개의 히드록실 기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭함을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1-6 히드록시알킬"은 2-히드록시에틸 및 2,4-디히드록시부틸을 포함함을 의미한다.
용어 "및 산 등배전자체"는 달리 언급되지 않는 한, 카르복실산과 유사한 수준의 활성(또는 용해도와 같은 다른 화합물 특성)을 제공하는 산성 작용기 및 입체 특성 및 전자 특성을 갖는, 카르복실산을 대체할 수 있는 기를 의미한다. 대표적인 산 등배전자체는 히드록삼산, 술폰산, 술핀산, 술폰아미드, 아실-술폰아미드, 포스폰산, 포스핀산, 인산, 테트라졸 및 옥소-옥사디아졸을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 규소(Si)를 포함함을 의미한다.
용어 "치환체"는 모 분자의 수소 원자(들) 대신 치환된 원자 또는 원자 그룹이다. 본 명세서에서 치환체의 비제한적 예는 R1 및 R2를 포함하고, 이들 치환체는 1가 또는 2가 치환체일 수 있다. 1가 치환체는 단일 결합을 통해 모 모이어티의 하나의 수소 원자를 대체함으로써 모 모이어티에 결합된다. 1가 치환체가 대체하는 수소 원자는 모 모이어티의 탄소 또는 질소 원자로부터의 이용가능한 수소 원자일 수 있다. 2가 치환체는 이중 결합을 통해 모 모이어티의 2개의 이용가능한 수소 원자를 대체함으로써 모 모이어티에 결합된다. 본 명세서에 기술된 치환체는 불안정한 분자를 생성하는 방식으로 모 모이어티에 부착될 수는 없음이 이해된다.
용어 "제약상 허용가능한 염"은 본원에 기술된 화합물에서 발견되는 특정 치환체에 따라 상대적으로 비독성인 산 또는 염기를 이용하여 제조되는 활성 화합물의 염을 포함함을 의미한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성인 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가염은 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 염기(니트(neat) 또는 적합한 불활성 용매 중)와 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 제약상 허용가능한 무기 염기로부터 유도된 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망간, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 제약상 허용가능한 유기 염기로부터 유도된 염은 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은, 치환 아민, 환형 아민, 자연 발생 아민 등을 포함하는 1차, 2차 및 3차 아민의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 작용기를 함유하는 경우, 산 부가염은 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 산(니트(neat) 또는 적합한 불활성 용매 중)과 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 제약상 허용가능한 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 것과, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등과 같은 상대적 비독성 유기 산으로부터 유도된 염을 포함한다. 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기 산의 염이 또한 포함된다(예를 들어, 문헌[Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19] 참조). 본 발명의 소정의 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 함유한다.
화합물의 중성 형태는 통상적인 방식으로 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 단리함으로써 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 특성 면에서 다양한 염 형태와 상이하지만, 그 외에는 염은 본 발명의 목적을 위해 화합물의 모 형태와 동등하다.
염 형태에 더하여, 본 발명은 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기술된 화합물의 전구약물은 생리학적 조건 하에서 쉽게 화학적 변화를 겪어 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 추가로, 전구약물은 생체 외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치될 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화 형태와, 수화된 형태를 포함한 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 동등하며 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하고 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 보유하고; 입체이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 부분입체 이성질체, 기하이성질체, 위치이성질체 및 개별 입체이성질체(예를 들어, 별개의 거울상 이성질체)는 모두 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물은 또한 그러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비정상적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 동위원소의 비정상적인 비율은 자연에서 발견되는 양으로부터 당해 원자의 100%로 이루어진 양까지의 범위로 정의될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위원소, 또는 중수소(2H) 또는 탄소-13(13C)과 같은 비방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 이러한 동위원소 변이체는 이 출원과 함께 다른 곳에서 설명된 것에 추가 유용성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 동위원소 변이체는 진단 및/또는 영상화 시약 또는 세포독성/방사선독성 치료제로서의 유용성을 포함하지만 이에 한정되지 않는 추가적인 유용성을 찾을 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물의 동위원소 변이체는 치료 동안 향상된 안전성, 내약성 또는 효능에 기여할 수 있는 변경된 약동학 및 약력학 특성을 가질 수 있다. 방사성이든 아니든, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변이체는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
"대상체"는 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 포유동물과 같은 동물을 포함하는 것으로 본원에서 정의된다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "CCR4-매개 병태 또는 질환"이라는 어구 및 관련 어구 및 용어는 부적절한, 예를 들어 정상보다 더 적거나 더 큰 CCR4 기능 활성을 특징으로 하는 병태 또는 질환을 지칭한다. 부적절한 CCR4 기능 활성은, 정상적으로는 CCR4를 발현하지 않는 세포에서의 CCR4 발현, 증가된 CCR4 발현(예를 들어, 염증성 및 면역조절성 장애 및 질환을 초래함) 또는 감소된 CCR4 발현의 결과로 발생할 수 있다. 또한, 부적절한 CCR4 기능 활성은 TARC 및/또는 MDC를 정상적으로는 분비하지 않는 세포에 의한 TARC 및/또는 MDC 분비, 증가된 TARC 및/또는 MDC 발현(예를 들어, 염증성 및 면역조절성 장애 및 질환을 초래함) 또는 감소된 T ARC 및/또는 MDC 발현의 결과로 발생할 수 있다. CCR4-매개 병태 또는 질환은 부적절한 CCR4 기능 활동에 의해 전적으로 또는 부분적으로 매개될 수 있다. 그러나, CCR4-매개 병태 또는 질환은 CCR4의 조절이 근본적인 병태 또는 질환에 어느 정도 영향을 미치는 것이다(예를 들어, CCR4 길항제는 적어도 일부 환자에서 환자 웰빙의 일부 개선을 초래한다).
용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 찾고 있는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어낼 대상 화합물의 양을 의미한다.
일반사항
본 발명의 화합물은 CCR4 기능을 조절할 수 있고, 다양한 염증성 및 면역조절성 장애 및 질환의 치료에 유용하다.
실시 형태
화합물
일 양태에서, 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 I]
여기서,
R1a는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -CN, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 R1b는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -CN, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, -ORa, -N(Ra)2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-8 시클로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, -C(O)NH2, 히드록시, -NH2, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 수소, 할로겐, 히드록시, -CN, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -NH2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-8 시클로알킬, -SO2Me, 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 N 또는 C(R4)이며, X 및 Y 중 적어도 하나는 N이고;
는 단일 또는 이중 결합이고;
A는 C, N 또는 C(R5a)이되, 단, A가 N인 경우 는 단일 결합이고;
B는 N 또는 C(R5b)이며, A 및 B 중 적어도 하나는 N이고;
q는 0 내지 4의 정수이고;
각각의 R5는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -C(O)OH, 할로겐, 히드록시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R5는 조합되어 비인접 고리 정점들 사이에 1개 또는 2개의 탄소 가교체를 형성하고;
R5a는 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5b는 수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 결합, -O-, -C(O)-C0-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌- -C(O)-, -C(O)N(Ra)-C0-4 알킬렌-, -S(O)2-C0-4 알킬렌 및 -N(Ra)C(O)-C0-4 알킬렌-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는
N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 고리 정점을 갖고 0 내지 4개의 Rb로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클릴;
0 내지 3개의 Rb로 치환된 C1-8 알킬; 및
N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 고리 정점을 갖고 0 내지 4개의 Rb로 치환된 7 내지 11원 스피로시클릴;
N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 고리 정점을 갖고 0 내지 4개의 Rb로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
각각의 Ra는 H 및 C1-4 알킬 (OH 또는 -C(O)OH로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 히드록시, 할로겐, 옥소, -C0-4 알킬렌-N(Ra)2, -CO2Ra, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, -C1-4 알킬렌-CO2Ra, -C0-4 알킬렌-헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 5 내지 6개의 고리 구성원 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자 고리 정점을 갖고, 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Rc로 선택적으로 치환됨), -C0-4 알킬렌-C3-8 시클로알킬(1 내지 3개의 Rc로 선택적으로 치환됨), -C(O)-C1-4 알킬, 및 -C0-4 알킬렌-C(O)N(Ra)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rc는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 본원에 제공된다:
[화학식 I]
여기서,
R1a는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -CN, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 R1b는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -CN, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 H, -ORa, -N(Ra)2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 할로겐, C1-4 알킬, CN, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 수소, 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-8 시클로알킬, -SO2Me 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 N 또는 C(R4)이며, X 및 Y 중 적어도 하나는 N이고;
는 단일 또는 이중 결합이고;
A는 C, N 또는 C(R5a)이고;
B는 N 또는 C(R5b)이며, A 및 B 중 적어도 하나는 N이고;
q는 0 내지 4의 정수이고;
각각의 R5는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 할로알킬 및 C1-4 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R5는 조합되어 비인접 고리 정점들 사이에 1개 또는 2개의 탄소 가교체를 형성하고;
R5a는 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5b는 수소 및 C1-4 알킬이고;
L은 결합, -C(O)-, -CH2C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)N(Ra)-, 및 -N(Ra)C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q는
N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 고리 정점을 갖고 0 내지 4개의 Rb로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클릴; 및
0 내지 3개의 Rb로 치환된 C1-8 알킬
로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
각각의 Ra는 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 Rb는 히드록시, 옥소, -N(Ra)2, -CO2Ra, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알킬렌-CO2Ra, 및 C1-4 알킬렌-N(Ra)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시 형태에서, L 기에 있어서 첫 번째의 열거된 모이어티는 가변 위치 B를 포함하는 고리에 부착된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 광학적으로 풍부하거나 광학적으로 순수하다.
한 그룹의 실시 형태에서, n이 1인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 그룹의 실시 형태에서, R1a 및 R1b가 각각 할로겐인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 그룹의 실시 형태에서, R2가 H 또는 CH3인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 그룹의 실시 형태에서, R3이 할로겐인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 그룹의 실시 형태에서, 각각의 R4가 수소, 할로겐, -CN, C1-4 알킬, 및 C1-4 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 그룹의 실시 형태에서, R4가 수소인 화학식 I의 화합물이 제공된다. 또 다른 그룹의 실시 형태에서, Q가 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐(이들 각각은 0 내지 2개의 Rb로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
또 다른 그룹의 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Ia, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 갖는다:
[화학식 Ia]
.
일부 선택된 실시 형태에서, Q가 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐(이들 각각은 0 내지 2개의 Rb로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ia의 화합물이 제공된다. 다른 선택된 실시 형태에서, Q가 0 내지 3개의 Rb로 치환된 C1-8 알킬인 화학식 Ia의 화합물이 제공된다. 다른 추가의 선택된 실시 형태는 L이 결합, -C(O)-, -CH2C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)N(CH3)-, 및 -N(CH3)C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
또 다른 그룹의 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Ib, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 갖는다:
[화학식 Ib]
.
일부 선택된 실시 형태에서, Q가 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐(이들 각각은 0 내지 2개의 Rb로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ib의 화합물이 제공된다. 다른 선택된 실시 형태에서, Q가 0 내지 3개의 Rb로 치환된 C1-8 알킬인 화학식 Ib의 화합물이 제공된다. 다른 추가의 선택된 실시 형태는 L이 결합, -C(O)-, -CH2C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)N(CH3)-, 및 -N(CH3)C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
또 다른 그룹의 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Ic1, Ic2, 또는 Ic3, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 갖는다:
[화학식 Ic1]
[화학식 Ic2]
[화학식 Ic3]
.
일부 선택된 실시 형태에서, Q가 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐(이들 각각은 0 내지 2개의 Rb로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ic1, Ic2, 또는 Ic3의 화합물이 제공된다. 다른 선택된 실시 형태에서, Q가 0 내지 3개의 Rb로 치환된 C1-8 알킬인 화학식 Ic1, Ic2, 또는 Ic3의 화합물이 제공된다. 다른 추가의 선택된 실시 형태는 L이 결합, -C(O)-, -CH2C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)N(CH3)-, 및 -N(CH3)C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
또 다른 그룹의 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 하위화학식 Id1, Id2, 또는 Id3, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 갖는다:
[화학식 Id1]
[화학식 Id2]
[화학식 Id3]
.
일부 선택된 실시 형태에서, Q가 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐(이들 각각은 0 내지 2개의 Rb로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Id1, Id2, 또는 Id3의 화합물이 제공된다. 다른 선택된 실시 형태에서, Q가 0 내지 3개의 Rb로 치환된 C1-8 알킬인 화학식 Id1, Id2, 또는 Id3의 화합물이 제공된다. 다른 추가의 선택된 실시 형태는 L이 결합, -C(O)-, -CH2C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)N(CH3)-, 및 -N(CH3)C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
일부 선택된 실시 형태에서, 화학식 Ie1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 Ie1]
여기서, Q, L, B, A, q 및 R5는 화학식 I에 대해 상기 제공된 의미를 갖는다.
일부 실시 형태에서, 화학식 If1, If2, If3의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 If1]
[화학식 If2]
[화학식 If3]
.
여기서, 각각의 Rb는 H, Cl 또는 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단, 적어도 하나의 Rb는 H이다.
일부 선택된 실시 형태에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic1, Ic2, Ic3, Id1, Id2, Id3, Ie1, If1, If2, If3, Ig1 내지 Ig10, 및 Ih1 내지 Ih12의 화합물이 제공되며, 여기서, Q는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
,
여기서,
각각의 Rb는 C1-4 알킬, F, Cl, OH, 및 -N(H)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rb1은 H, C1-4 알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4할로알킬, -C(O)-C1-3 알킬, -C(O)-O-C1-3 알킬, -C1-3 알킬렌-C(O)OH, 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 Ig1 내지 Ig10의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 Ig1]
[화학식 Ig2]
[화학식 Ig3]
[화학식 Ig4]
[화학식 Ig5]
[화학식 Ig6]
[화학식 Ig7]
[화학식 Ig8]
[화학식 Ig9]
[화학식 Ig10]
여기서, 각각의 Rb는 C1-4 알킬, F, Cl, OH, 및 -N(H)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rb1은 H, C1-4 알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4할로알킬, -C(O)-C1-3 알킬, -C(O)-O-C1-3 알킬, -C1-3 알킬렌-C(O)OH, 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 Ih1 내지 Ih12의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 Ih1]
[화학식 Ih2]
[화학식 Ih3]
[화학식 Ih4]
[화학식 Ih5]
[화학식 Ih6]
[화학식 Ih7]
[화학식 Ih8]
[화학식 Ih9]
[화학식 Ih10]
[화학식 Ih11]
[화학식 Ih12]
여기서, 각각의 Rb는 C1-4 알킬, F, Cl, 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 OH, F 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 선택된 실시 형태에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic1, Ic2, Ic3, Id1, Id2, Id3, Ie1, If1, If2, If3, Ig1 내지 Ig10, 및 Ih1 내지 Ih12의 화합물이 제공되며, 여기서, R3은 C1-4 알킬, Cl, F, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, 시클로프로필, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-3 알킬렌-O-C1-3 알킬, 히드록시, -NH2, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R3은 Cl, F, -OCH3, -OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCF3, OCHF2, -C(CH2)2OH, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R3은 할로겐, -CH3, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -OC(H)(CH3)2, CN, -NH2, CF3, -OCF3, 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, R3은 Cl이다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 ++ 또는 +++ 활성을 갖는 하기 표 1의 화합물로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 +++ 활성을 갖는 하기 표 1의 화합물로부터 선택된다.
B. 조성물
상기 제공된 화합물에 더하여, 인간 및 동물에서 CCR4 활성을 조절하기 위한 조성물은 전형적으로 제약 담체 또는 희석제를 함유할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물과, 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. "제약상 허용가능한"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 상용성이어야 하고 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 제약 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고 약학 및 약물 전달 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 담체(이는 하나 이상의 보조 성분을 구성함)와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분화 고체 담체 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시키고, 그 후 필요한 경우 생성물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조된다. 제약 조성물에서 활성 대상 화합물은 질환의 진행 또는 상태에 대해 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 포함된다.
활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구 사용에 적합한 형태로, 예를 들어 정제, 트로키제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 산제 또는 과립, 에멀젼 및 자가-유화액(미국 특허 출원 제2002-0012680호에 기술된 바와 같음), 경질 또는 연질 캡슐, 시럽, 엘릭시르, 용액, 협측 패치, 경구 겔, 츄잉 검(chewing gum), 츄어블(chewable) 정제, 발포성 산제 및 발포성 정제로서 존재할 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 약학적으로 품격이 있고 기호성이 우수한(palatable) 제조물을 제공하기 위해 감미제, 착향제, 착색제, 산화방지제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 셀룰로오스, 이산화규소, 산화알루미늄, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, PVP, 셀룰로오스, PEG, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 활택제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 더 오랜 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 장용으로 또는 다르게 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 또한 정제는 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성하도록 미국 특허 제4,256,108호; 제4,166,452호; 및 제4,265,874호에 기술된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 또한, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로 제공될 수 있다. 추가로, 에멀젼은 오일과 같은 수비혼화성 성분으로 제조될 수 있으며, 모노-디글리세리드, PEG 에스테르 등과 같은 계면활성제로 안정화될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제로는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시-프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트래거캔스 검 및 아카시아 검이 있으며; 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물유, 예를 들어 아라키스유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유, 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 개시된 것 및 착향제를 첨가하여 기호성이 우수한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 산제 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 착향제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물유, 예를 들어 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광유, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예를 들어 아카시아 검 또는 트래거캔스 검, 자연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 착향제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스를 이용하여 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 점활제, 보존제 및 착향제 및 착색제를 함유할 수 있다. 경구 용액은 예를 들어 시클로덱스트린, PEG 및 계면활성제와 조합하여 제조할 수 있다.
제약 조성물은 살균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 살균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 살균 주사용 용액 또는 현탁액(예를 들어 1,3-부탄 디올 중 용액으로서)일 수 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 살균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 이 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하여 임의의 온화한 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제 제조에 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가로, 본 화합물은 용액 또는 연고에 의한 안구 전달을 통해 투여될 수 있다. 또한, 대상 화합물의 경피 전달은 이온영동 패치 등에 의해 달성될 수 있다. 국소 사용을 위해, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 국소 적용은 또한 구강 세정제 및 가글의 사용을 포함함을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 표적화가능 약물 담체로서 적합한 중합체인 담체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸-아스파르트아미드-페놀, 또는 폴리에틸렌옥시드-폴리라이신(팔미토일 잔기로 치환됨)을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 제어된 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 중합체 부류인 담체, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교결합 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다. 중합체 및 반투과성 중합체 매트릭스는 판막, 스텐트, 튜빙, 보철물 등과 같은 성형품으로 형성될 수 있다.
상기 내용을 고려하여, 제약상 허용가능한 부형제 및 화학식 I, Ia, Ib, Ic1, Ic2, Ic3, Id1, Id2, Id3, Ie1, If1, If2, If3, Ig1 내지 Ig10, 또는 Ih1 내지 Ih12(상기 기술된 바와 같음), 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물의 실시 형태가 본원에서 제공된다.
C. 사용 방법
또 다른 양태에서, 본 발명은 CCR4-매개 병태 또는 질환을 갖는 대상체에게 치료적 유효량의 임의의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 CCR4-매개 병태 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 방법에 사용하기 위한 화합물로는 본원에서 실시 형태에 제공된 화합물과, 하기 실시예, 첨부된 도면에 구체적으로 개시된 화합물, 및 본원에 특정 구조가 제공된 화합물이 있다.
염증, 감염 및 암과 관련된 질환 및 병태는 본 화합물 및 조성물로 치료 또는 예방될 수 있다. 한 그룹의 실시 형태에서, 인간 또는 다른 종의 만성 질환을 포함한 질환 또는 병태는 CCR4 기능의 억제제로 치료될 수 있다. 이러한 질환 또는 병태는 다음을 포함한다: (1) 알러지 질환, 예컨대 전신 아나필락시스 또는 과민 반응, 약물 알러지, 곤충 자상 알러지 및 식품 알러지, (2) 염증성 장 질환, 예컨대 크론병, 궤양성 대장염, 회장염 및 장염, (3) 질염, (4) 건선 및 염증성 피부병, 예컨대 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알러지성 접촉 피부염, 피부근염, 편평태선, 수포성 유천포창, 두드러기 및 소양증, (5) 혈관염, (6) 척추관절병증, (7) 피부경화증, (8) 천식 및 호흡기 알러지성 질환, 예컨대 알러지성 천식, 운동 유발성 천식, 알러지성 비염, 과민성 폐질환 등, (9) 자가면역 질환, 예컨대 관절염(류마티스성 및 건선성 포함), 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 제1형 당뇨병, 사구체신염 등, (10) 이식편 거부반응(동종이식편 거부반응 및 이식편 대 숙주 질환 포함), 및 (11) 백혈병, 림프종 및 다음을 포함하는 기타 혈액 매개 암: 피부 T 세포 림프종, 균상 식육종, 급성 림프모구성 백혈병 등, 및 (12) 원하지 않는 염증 반응이 억제되어야 하는 기타 질환, 예컨대 아테롬성 동맥 경화증, 근염, 신경퇴행성 질환(예를 들어, 알츠하이머병), 뇌염, 수막염, 간염, 신장염, 패혈증, 사르코이드증, 알러지성 결막염, 중이염, 만성 폐쇄성 폐질환, 부비동염, 베체트 증후군 및 통풍.
또 다른 그룹의 실시 형태에서, 질환 또는 병태는 CCR4 기능의 작용제로 치료될 수 있다. CCR4 작용제로 치료되는 질환의 예는 암, 혈관형성 또는 혈관신생이 역할을 하는 질환(신생물성 질환, 망막병증 및 황반 변성), 감염성 질환(바이러스 감염, 예를 들어 HIV 감염 및 세균 감염) 및 면역억제성 질환, 예컨대 장기 이식 병태 및 피부 이식 병태를 포함한다. 용어 "장기 이식 병태"는 골수 이식 병태 및 고형 장기(예를 들어, 신장, 간, 폐, 심장, 췌장 또는 이들의 조합) 이식 병태를 포함함을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명의 방법은 알러지성 질환(피부 알러지 및 알러지성 기도 장애 포함), 아토피성 피부염을 포함한 아토피성 알러지성 병태, 건선, 암(고형 종양 및 전이성 질환 포함) 및 천식으로부터 선택되는 질환 또는 병태의 치료에 관한 것이다. 치료할 질환 및 대상체의 상태에 따라, 본 발명의 화합물들은 경구, 비경구(예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, ICV, 뇌수조내 주사 또는 주입, 피하 주사, 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로로 투여될 수 있으며, 각각의 투여 경로에 적합한 통상적인 비독성의 제약상 허용가능한 담체, 아쥬반트 및 비히클을 함유하는 적합한 투여 단위 제형으로 단독으로 또는 함께 제형화될 수 있다. 본 발명은 또한 데포 제형으로 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 고려한다.
당업자는 CCR4 활성을 조절하는 약제들이 치료 요법에서 다른 치료제 및/또는 화학요법제 또는 방사선과 조합될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 경우에, 화학요법제 또는 방사선의 양은 본 발명의 조성물과의 조합 없이 제공되는 경우 치료이하 용량(sub-therapeutic)인 양이다. 당업자는 "조합"이 치료제들의 조합을 포함할 수 있음을 인식할 것이다(즉, 2가지 이상의 약물이 혼합물로서 투여될 수 있거나, 또는 적어도 동시에 투여될 수 있거나 또는 적어도 상이한 시점에 대상체에게 도입되지만 둘 다 동시에 대상체의 혈류에 있도록 도입될 수 있다). 추가로, 본 발명의 조성물은 제2 치료 요법 전 또는 후에, 예를 들어 소정 용량 또는 선량의 화학요법제 또는 방사선 조사 전 또는 후에 투여될 수 있다.
케모카인 수용체 조절을 필요로 하는 병태의 치료 또는 예방에서 적절한 투여량 수준은 일반적으로 일일 환자 체중 1 kg당 약 0.001 내지 100 mg이며, 이는 단일 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여량 수준은 일일 약 0.01 내지 약 25 mg/kg; 더 바람직하게는 일일 약 0.05 내지 약 10 mg/kg이다. 적합한 투여량 수준은 일일 약 0.01 내지 25 mg/kg, 일일 약 0.05 내지 10 mg/kg, 또는 일일 약 0.1 내지 5 mg/kg일 수 있다. 이 범위 내에서 투여량은 일일 0.005 내지 0.05 mg/kg, 0.05 내지 0.5 mg/kg 또는 0.5 내지 5.0 mg/kg일 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 바람직하게는 1.0 내지 1000 mg의 활성 성분, 특히 1.0, 5.0, 10.0, 15.0 mg, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 mg의 활성 성분(치료받을 환자에 대한 투여량의 증상적 조절을 위해)을 함유하는 정제의 형태로 제공된다. 화합물은 일일 1 내지 4회, 바람직하게는 일일 1회 또는 2회 요법으로 투여될 수 있다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 투여 빈도는 다양할 수 있고, 사용된 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 대상체의 연령, 체중, 유전적 특징, 일반적인 건강, 성별 및 식이와, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 및 요법을 받고 있는 대상체에 있어서의 특정 병태의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것임이 이해될 것이다.
한 그룹의 실시 형태에서, 본원에 기술된 화합물 및 조성물은 암 및 CCR4 신호전달과 관련된 질환 또는 병태를 예방 및 치료하기 위한 관련 유용성을 갖는 다른 화합물 및 조성물과 조합될 수 있다. 이러한 다른 약물은 본 발명의 화합물 또는 조성물과 동시에 또는 순차적으로 그를 위해 일반적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 제약 조성물은 본 발명의 화합물 또는 조성물에 더하여 이러한 다른 약물을 함유한다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 또는 조성물에 더하여 하나 이상의 다른 활성 성분 또는 치료제를 또한 함유하는 것들을 포함한다. 별개로 투여되거나 동일 제약 조성물로 투여되는, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 조합될 수 있는 다른 치료제의 예는 다음을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 시스플라틴, 파클리탁셀, 메토트렉세이트, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 클로람부실, 카르무스틴, 카보플라틴, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 티오테파, 로무스틴, 세무스틴, 5-플루오로우라실, 코르티코스테로이드, 칼시뉴린 억제제, NSAID, 5-리폭시게나아제 억제제 및 시타라빈. 본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 다양할 수 있으며, 각 성분의 유효 용량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로 각각의 유효 용량이 사용된다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 제2 항암제와 조합되는 경우, 본 발명의 화합물 대 제2 항암제의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위이다. 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합은 또한 일반적으로 상기 언급된 범위 내에 있지만, 각 경우에 각 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
염증의 치료 방법
또한, 본 발명의 화합물 및 조성물은 염증 치료에 유용하고, 본 발명의 화합물을 이용한 암 또는 염증의 치료 전, 상기 치료 후 또는 상기 치료와 동시에 치료를 필요로 할 수 있는 치료적 유용성을 갖는 다른 화합물 및 조성물과 조합될 수 있다. 따라서, 조합 방법 및 조성물도 건선, 피부근염, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 다발 관절염, 다발성 경화증, 알러지 질환, 아토피성 피부염 및 천식, 및 상기 언급된 병상을 포함한 염증성 또는 자가면역 장애, 병태 및 질환과 같은 관심 병태 또는 질환을 예방 및 치료하기 위한 본 발명의 구성요소이다.
예를 들어, 염증 또는 자가면역 또는 예를 들어 관절염 관련 골 손실의 치료 또는 예방에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 항염증제 또는 진통제, 예를 들어 아편 작용제, 리폭시게나아제 억제제, 예컨대 5-리폭시게나아제 억제제, 시클로옥시게나아제 억제제, 예컨대 시클로옥시게나아제-2 억제제, 인터류킨 억제제, 예컨대 인터류킨-1 억제제, NMDA 길항제, 산화질소의 억제제 또는 산화질소 합성의 억제제, 비스테로이드계 항염증제, 또는 사이토카인 억제 항염증제, 예를 들어 아세트아미노펜, 아스피린, 코데인, 펜타닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄, 스테로이드계 진통제, 수펜타닐, 선린닥, 테니답 등과 같은 화합물과 함께 사용될 수 있다. 이와 유사하게, 본 화합물 및 조성물은 상기 열거된 진통제; 카페인, H2 길항제(예를 들어 라니티딘), 시메티콘, 수산화알루미늄 또는 수산화마그네슘과 같은 강화제; 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 자일로메타졸린, 프로필헥세드린 또는 레보 데속시 에페드린과 같은 충혈 제거제; 코데인, 히드로코돈, 카라미펜, 카르베타펜탄, 또는 덱스트로메토르판과 같은 진해제; 이뇨제; 및 진정 또는 비진정 항히스타민제와 함께 투여될 수 있다.
언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 조성물은 본 발명의 화합물 및 조성물이 유용한 질환 또는 병태의 치료, 예방, 억제 또는 개선에 사용되는 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 본 발명의 화합물 또는 조성물과 동시에 또는 순차적으로 그를 위해 일반적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 조성물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 조성물에 더하여 이러한 다른 약물을 함유하는 제약 조성물이 고려된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 또는 조성물에 더하여 하나 이상의 다른 활성 성분 또는 치료제를 또한 함유하는 것들을 포함한다. 별개로 투여되거나 동일 제약 조성물로 투여되는, 본 발명의 화합물 또는 조성물과 조합될 수 있는 다른 치료제의 예는 다음을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: (a) VLA-4 길항제, (b) 코르티코스테로이드, 예컨대 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 덱사메타손, 플루티카손, 히드로코르티손, 부데소니드, 트리암시놀론, 살메테롤, 살메테롤, 살부타몰, 포르메테롤; (c) 면역억제제, 예컨대 시클로스포린(시클로스포린 A, Sandimmune®, Neoral®), 타크롤리무스(FK-506, Prograf®), 라파마이신(시롤리무스, Rapamune®) 및 기타 FK-506 타입 면역억제제, 및 미코페놀레이트, 예를 들어 미코페놀레이트 모페틸(CellCept®); (d) 항히스타민제(H1-히스타민 길항제), 예컨대 브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌나민, 히드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 사이프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민, 피릴아민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데스카르보에톡실로라타딘 등; (e) 비스테로이드계 항천식제(예를 들어, 테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤 및 피르부테롤), 테오필린, 크로몰린 나트륨, 아트로핀, 이프라트로피움 브로마이드, 류코트리엔 길항제(예를 들어, 자프믈루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 이랄루카스트, 포빌루카스트 및 SKB-106,203), 류코트리엔 생합성 억제제(질류톤, BAY-1005); (f) 비스테로이드계 항염증제(NSAID), 예컨대 프로피온산 유도체(예를 들어, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로페닉산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(예를 들어, 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체(예를 들어, 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 바이페닐카르복실산 유도체(예를 들어, 디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄(예를 들어, 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트(예를 들어, 아세틸 살리실산 및 술파살라진) 및 피라졸론(예를 들어, 아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존 및 페닐부타존); (g) 시클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제, 예컨대 셀레콕시브(Celebrex®) 및 로페콕시브(Vioxx®); (h) 포스포디에스테라아제 타입 IV(PDE IV)의 억제제; (i) 금 화합물, 예컨대 오라노핀 및 오로티오글루코스, (j) TNF-알파 조절제, 예컨대 에타너셉트(Enbrel®), (k) 항체 요법제, 예컨대 오르토클론(OKT3), 다클리주맙(Zenapax®), 바실릭시맙(Simulect®), B 세포 조절제, 예컨대 리툭시맙(Rituxan®) 및 인플릭시맙(Remicade®), (l) 케모카인 수용체의 다른 길항제, 특히 CCR1, CCR5, CXCR2, CXCR3, CCR2, CCR3, CCR(4), CCR7, CCR9, CX3CR1 및 CXCR6; (m) 활택제 또는 연화제, 예컨대 바셀린 및 라놀린, (n) 각질 용해제(예를 들어, 타자로텐), (o) 비타민 D3 유도체, 예를 들어, 칼시포트리엔 또는 칼시포트리올(Dovonex®), (p) PUVA, (q) 안트랄린(Drithrocreme®), (r) 에트레티네이트(Tegison®) 및 이소트레티노인 및 (s) 다발성 경화증 치료제, 예컨대 인터페론 β-1β(Betaseron®), 인터페론 β-1α(Avonex®), 아자티오프린(Imurek®, Imuran®), 글라티라머 아세테이트(Capoxone®), 글루코코르티코이드(예를 들어, 프레드니솔론) 및 시클로포스파미드, (t) DMARDS, 예컨대 메토트렉세이트, (u) T 세포 동시자극 조절제, 예컨대 아바타셉트(Orencia®), (v) 기타 화합물, 예컨대 5-아미노살리실산 및 이의 전구약물, 히드록시클로로퀸, D-페니실라민, 항대사물질, 예컨대 아자티오프린, 6-메르캅토퓨린 및 메토트렉세이트, DNA 합성 억제제, 예컨대 히드록시우레아 및 미세소관 교란제, 예컨대 콜히친. 본 발명의 화합물 대 제2 활성 성분의 중량비는 다양할 수 있으며, 각 성분의 유효 용량에 따라 달라질 것이다. 일반적으로 각각의 유효 용량이 사용된다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 NSAID와 조합되는 경우, 본 발명의 화합물 대 NSAID의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게는 약 200:1 내지 약 1:200의 범위이다. 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합은 또한 일반적으로 상기 언급된 범위 내에 있지만, 각 경우에 각 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
실시예
하기 실시예는 예시를 위해 제공되는 것으로서 청구된 발명을 한정하기 위해 제공되는 것이 아니다.
하기에서 사용되는 시약 및 용매는 Aldrich Chemical Co.(미국 위스콘신주 밀워키 소재)와 같은 상업적 공급처로부터 얻을 수 있다. 1H-NMR 스펙트럼을 Varian Mercury 400 MHz NMR 분광계에 기록하였다. 주요 피크는 TMS와 관련하여 제공되며 다음 순서로 표로 작성된다: 다중도(s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선) 및 양성자 수. 질량 분석 결과를 질량 대 전하의 비, 이어서 각 이온의 상대적 존재비(괄호 안)로 보고한다. 실시예에서, 가장 일반적인 원자 동위원소를 포함하는 M+H(또는 언급된 바와 같이 M-H) 이온에 대해 단일 m/e 값을 보고한다. 동위원소 패턴은 모든 경우에 예상 화학식에 상응한다. 샘플 전달을 위해 HP1100 HPLC를 사용하여 Hewlett-Packard MSD 전기분무 질량 분석기에서 전기분무 이온화(ESI) 질량 분석법 분석을 수행하였다. 일반적으로 피분석물을 메탄올에 0.1 mg/mL로 용해시켰고, 1 마이크로리터를 전달 용매와 함께 질량 분석계에 주입하였는데, 이는 100 달톤으로부터 1500 달톤까지 스캔되었다. 모든 화합물은 전달 용매로서 아세토니트릴/물(1% 포름산을 포함함)을 사용하여 포지티브 ESI 모드에서 분석할 수 있다. 아래에 제공된 화합물은 또한, 전달 시스템으로서 아세토니트릴/물 중 2 mM NH4OAc를 사용하여 네거티브 ESI 모드에서 분석할 수 있다.
하기 약어를 실시예 및 본 발명의 설명 전반에 걸쳐 사용한다: rt, 실온; HPLC, 고압 액체 크로마토그래피; TFA, 트리플루오로아세트산; LC-MSD, 액체 크로마토그래프/질량 선택적 검출기; LC-MS, 액체 크로마토그래피/질량 분석계; Pd2dba3, 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐; THF, 테트라히드로푸란; DMF, 디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸포름아미드; DCM, 디클로로메탄; DMSO, 디메틸 술폭시드; TLC, 박층 크로마토그래피; KHMDS, 칼륨 헥사메틸디실라잔; ES, 전기분무; sat., 포화.
본 발명의 범주 내의 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 반응을 사용하여 하기 기술된 바와 같이 합성될 수 있다. 당업자는 또한 본 발명의 표적 화합물을 합성하기 위해 대안적인 방법이 사용될 수 있고, 본 문서의 본문 내에 기술된 접근법은 철저한 것은 아니지만 관심 화합물에 광범위하게 적용가능하고 실용적인 경로를 제공한다는 것을 인식할 것이다.
이 특허에서 청구된 특정 분자는 상이한 호변이성질체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있으며 이들 화합물의 이러한 모든 변형이 청구된다.
이 텍스트에서 핵심 화합물을 합성하는 데 사용되는 실험 절차에 대한 상세한 설명은 분자를 식별하는 물리적 데이터, 및 이와 관련된 구조적 묘사로 설명되는 분자로 이어진다.
당업자는 또한 유기 화학의 표준 워크업 절차 동안 산 및 염기가 빈번하게 사용된다는 것을 인식할 것이다. 모 화합물의 염은, 이것이 필요한 고유 산도 또는 염기도를 보유하는 경우 본 특허에 기술된 실험 절차 중에 때때로 생성된다.
합성 실시예
실시예 1: tert -부틸 ( R )-2-(4-(5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
단계 a: MeCN (100 mL) 중 2,4,5-트리클로로피리미딘 (5.0 g, 27.3 mmol) 및 (R)-1-(2,4-디클로로페닐)에탄-1-아민 (5.18 g, 27.3 mmol)의 용액에 트리메틸아민 (3.8 mL, 27.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 내용물을 농축시키고, 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2,5-디클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)피리미딘-4-아민을 제공하였다. MS: (ES) m/z: C12H10Cl4N3 [M+H]+에 대한 이론치 336.0, 실측치 336.0.
단계 b: DMSO (30 mL) 중 (R)-2,5-디클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)피리미딘-4-아민 (1.0 g, 2.97 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.55 g, 2.95 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.6 mL, 14.9 mmol) 및 플루오르화세슘 (0.45 g, 2.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하고, 그 후 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 및 수성 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-4-(5-클로로-4-((1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C21H27Cl3N5O2 [M+H]+에 대한 이론치 486.1, 실측치 486.2.
단계 c: 디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-(5-클로로-4-((1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (1.3 g, 2.67 mmol)의 용액에 디옥산 중 4.0 M HCl 용액 (5 mL, 19.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 내용물을 농축시켜 (R)-5-클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-아민을 제공하였다. MS: (ES) m/z: C16H19Cl3N5 [M+H]+에 대한 이론치 386.1, 실측치 386.0.
단계 d: DCM (3 mL) 중 (R)-5-클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-아민 (300 mg, 0.709 mmol) 및 (tert-부톡시카르보닐)-D-프롤린 (168 mg, 0.78 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (190 mg, 0.99 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (90 mg, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 그 후 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 tert-부틸 (R)-2-(4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (회전이성질체들의 혼합물) δ 7.85 (s, 0.5H), 7.84 (s, 0.5H), 7.38 (s, 0.5H), 7.37 (s, 0.5H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.53 - 5.39 (m, 2H), 4.67 (d, J = 3.6 Hz, 0.5H), 4.55 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 0.5H), 3.75 - 3.36 (m, 9H), 2.25 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.58 (s, 1.5H), 1.53 (m, 2.5H), 1.46 (s, 4.5H), 1.38 (m, 4.5H). MS: (ES) m/z: C26H34Cl3N6O3 [M+H]+에 대한 이론치 583.2, 실측치 583.2.
실시예 2: 2-(4-( D -프롤릴)피페라진-1-일)-5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘의 합성
디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 (R)-2-(4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (190 mg, 0.325 mmol)의 용액에 디옥산 중 4.0 M HCl (1.0 mL, 4.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 그 후 건조상태까지 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 2-(4-(D-프롤릴)피페라진-1-일)-5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.05 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 6.25 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.61 - 5.39 (m, 1H), 4.88 (bs, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 3H), 3.75 - 3.27 (m, 6H), 2.59 - 2.43 (m, 1H), 2.19 (ddd, J = 13.6, 7.2, 7.2 Hz, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.92 (ddd, J = 13.1, 6.6, 6.6 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C21H26Cl3N6O [M+H]+에 대한 이론치 483.1, 실측치 483.1.
실시예 3: 5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-2-(4-((2-히드록시에틸)- D -프롤릴)피페라진-1-일)피리미딘의 합성
MeCN (1 mL) 중 2-(4-(D-프롤릴)피페라진-1-일)-5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘 (50 mg, 0.084 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (35 mg, 0.25 mmol) 및 2-요오도에탄올 (0.01 mL, 0.128 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 물로 켄칭하였다. 내용물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-2-(4-((2-히드록시에틸)-D-프롤릴)피페라진-1-일)피리미딘을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.62 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 2H), 4.02 - 3.73 (m, 6H), 3.65 - 3.57 (m, 3H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 2.69 - 2.50 (m, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 1.90 (m, 2H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C23H30Cl3N6O2 [M+H]+에 대한 이론치 527.1, 실측치 527.2.
실시예 4: 3-(( R )-2-(4-(5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-일)프로판산의 합성
톨루엔 (1 mL) 중 2-(4-(D-프롤릴)피페라진-1-일)-5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘 (50 mg, 0.084 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.03 mL, 0.167 mmol) 및 아크릴산 (0.01 mL, 0.146 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 건조상태까지 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 3-((R)-2-(4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-일)프로판산을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4, 1H), 5.61 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.68 (m, 1H), 3.96 - 3.75 (m, 5H), 3.75 - 3.62 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.53 - 3.39 (m, 3H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 6.6, 6.6 Hz, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C24H30Cl3N6O3 [M+H]+에 대한 이론치 555.1, 실측치 555.2.
실시예 5: tert -부틸 ( S )-2-(4-(5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성
DCM (3 mL) 중 (R)-5-클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-아민 (300 mg, 0.709 mmol) 및 (tert-부톡시카르보닐)-L-프롤린 (168 mg, 0.78 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (190 mg, 0.99 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (90 mg, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 그 후 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 tert-부틸 (S)-2-(4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (회전이성질체들의 혼합물) δ 7.85 (s, 0.5H), 7.84 (s, 0.5H), 7.39 (s, 0.5H), 7.37 (s, 0.5H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.54 - 5.37 (m, 2H), 4.67 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 4.54 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 0.5H), 3.75 - 3.40 (m, 9H), 3.32 - 3.22 (m, 1H), 2.25 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.57 (s, -2.5H), 1.54 (s, 1.5H), 1.46 (s, 4.5H), 1.39 (s, 4.5H). MS: (ES) m/z: C26H34Cl3N6O3 [M+H]+에 대한 이론치 583.2, 실측치 583.2.
실시예 6: 2-(4-( L -프롤릴)피페라진-1-일)-5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘의 합성
디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-2-(4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (377 mg, 10.34 mmol)의 용액에 디옥산 중 4.0 M HCl (2.6 mL, 10.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 그 후 건조상태까지 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 2-(4-(L-프롤릴)피페라진-1-일)-5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.09 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.23 (m, 1H), 5.52 - 5.44 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 3H), 3.73 - 3.64 (m, 1H), 3.63 - 3.40 (m, 5H), 3.37 - 3.27 (m, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.20 (ddd, J = 14.0, 7.1, 7.1 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J = 7.4, 6.7, 6.7 Hz, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.62 (d, J = 6.9, 3H). MS: (ES) m/z: C21H26Cl3N6O [M+H]+에 대한 이론치 483.1, 실측치 483.1.
실시예 7: 1-(4-(5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-(( R )-피롤리딘-2-일)에탄-1-온의 합성
단계 a: DMF (2 mL) 중 (R)-5-클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-아민 히드로겐 클로라이드 (40 mg, 0.090 mmol), (R)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)아세트산 (30 mg, 0.13 mmol) 및 HATU (80 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.080 mL, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 여과시켰다. 여과액을 수집하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 tert-부틸 (R)-2-(2-(4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C27H36Cl3N6O3 [M+H]+에 대한 이론치 597.2, 실측치 597.3.
단계 b: tert-부틸 (R)-2-(2-(4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.080 mmol)를 디옥산 중 4.0 M HCl 용액 (2 mL, 8 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반시키고, 건조상태까지 증발시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 1-(4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-((R)-피롤리딘-2-일)에탄-1-온을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.63 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.95 (m, 1H), 3.50 - 3.82 (m, 9H), 3.22 - 3.33 (m, 1H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 2.80 - 2.87 (m, 1H), 2.20 - 2.30 (m, 1H), 2.03 - 2.15 (m, 1H), 1.92 - 2.02 (m, 1H), 1.71 - 1.82 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C22H28Cl3N6O [M+H]+에 대한 이론치 497.1, 실측치 497.2.
실시예 8: (( R )-아제티딘-2-일)(4-(5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논의 합성
단계 a: DMF (2 mL) 중 (R)-5-클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-아민 히드로겐 클로라이드 (40 mg, 0.090 mmol), (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-카르복실산 (30 mg, 0.15 mmol) 및 HATU (80 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.080 mL, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 여과시켰다. 여과액을 수집하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-2-(4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C25H32Cl3N6O3 [M+H]+에 대한 이론치 569.2, 실측치 569.2.
단계 b: tert-부틸 (R)-2-(4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.070 mmol)를 디옥산 중 4.0 M HCl 용액 (2 mL, 8 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반시키고, 건조상태까지 증발시키고, 역상 HPLC로 정제하여 ((R)-아제티딘-2-일)(4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 - 5.66 (m, 1H), 5.51 - 5.50 (m, 1H), 4.10 - 4.19 (m, 1H), 3.88 - 3.98 (m, 1H), 3.74 - 3.84 (m, 3H), 3.61 - 3.70 (m, 2H), 3.46 - 3.56 (m, 1H), 3.34 - 3.45 (m, 2H), 2.86 - 2.97 (m, 1H), 2.52 - 2.67 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C20H24Cl3N6O [M+H]+에 대한 이론치 469.1, 실측치 469.1.
실시예 9: ( R )-(4-(5-클로로-4-((1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(3-메틸아제티딘-3-일)메타논의 합성
단계 a: DMF (2 mL) 중 (R)-5-클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-아민 히드로겐 클로라이드 (50 mg, 0.12 mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산 (38 mg, 0.19 mmol) 및 HATU (100 mg, 0.26 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.10 mL, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 여과시켰다. 여과액을 수집하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-3-(4-(5-클로로-4-((1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C26H34Cl3N6O3 [M+H]+에 대한 이론치 583.2, 실측치 583.3.
단계 b: tert-부틸 (R)-3-(4-(5-클로로-4-((1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)-3-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (65 mg, 0.11 mmol)를 디옥산 중 4.0 M HCl 용액 (2 mL, 8 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반시키고, 건조상태까지 증발시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 (R)-(4-(5-클로로-4-((1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(3-메틸아제티딘-3-일)메타논을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 - 5.64 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.48 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.70 (m, 5H), 3.16 - 3.40 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C21H26Cl3N6O [M+H]+에 대한 이론치 483.1, 실측치 483.1.
실시예 10: ( R )-2-아미노-1-(4-(5-클로로-4-((1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온의 합성
단계 a: DMF (2 mL) 중 (R)-5-클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-아민 히드로겐 클로라이드 (40 mg, 0.090 mmol), 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산 (39 mg, 0.19 mmol) 및 HATU (54 mg, 0.14 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.040 mL, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 여과시켰다. 여과액을 수집하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-(1-(4-(5-클로로-4-((1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C25H34Cl3N6O3 [M+H]+에 대한 이론치 571.2, 실측치 571.2.
단계 b: tert-부틸 (R)-(1-(4-(5-클로로-4-((1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트 (37 mg, 0.064 mmol)를 디옥산 중 4.0 M HCl 용액 (2 mL, 8 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시키고, 고진공 하에 건조상태까지 증발시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 (R)-2-아미노-1-(4-(5-클로로-4-((1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 1H), 5.63 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.62 - 3.78 (m, 8H), 1.68 (s, 6H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C20H26Cl3N6O [M+H]+에 대한 이론치 471.1, 실측치 471.1.
실시예 11: ( R )-1-(4-(5-클로로-4-((1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-(디메틸아미노)에탄-1-온의 합성
DMF (2 mL) 중 (R)-5-클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-아민 히드로겐 클로라이드 (35 mg, 0.080 mmol), 디메틸글리신 (15 mg, 0.15 mmol) 및 HATU (50 mg, 0.13 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.050 mL, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 여과시켰다. 여과액을 수집하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-(4-(5-클로로-4-((1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-2-(디메틸아미노)에탄-1-온을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 - 7.27 (m, 2H), 5.38 - 5.51 (m, 2H), 3.37 - 3.68 (m, 8H), 3.12 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C20H26Cl3N6O [M+H]+에 대한 이론치 471.1, 실측치 471.1.
실시예 12: (4-(5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(( R )-피페리딘-2-일)메타논의 합성
DCM (2 mL) 중 (R)-5-클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.47 mmol) 및 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산 (112 mg, 0.49 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (127 mg, 0.82 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (58 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 그 후 건조상태까지 농축시켰다. 상기 물질을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 (4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)((R)-피페리딘-2-일)메타논을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4, 1H), 5.60 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 5H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.05 (dd, J = 13.6, 10.0 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C22H28Cl3N6O [M+H]+에 대한 이론치 497.1, 실측치 497.2.
실시예 13: 2-(4-( D -프롤릴)피페라진-1-일)-5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-6-메틸피리미딘의 합성
단계 a: MeCN (60 mL) 중 2,4,5-트리클로로-6-메틸-피리미딘 (3.00 g, 15.2 mmol) 및 트리에틸아민 (3.2 mL, 22.8 mmol)의 용액에 (1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에탄아민 (2.89 g, 15.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,5-디클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-6-메틸-피리미딘-4-아민)을 생성하였다. MS: (ES) m/z: C13H12Cl4N3 [M+H]+에 대한 이론치 350.0, 실측치 350.0.
단계 b: DMSO (3 mL) 중 2,5-디클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-6-메틸-피리미딘-4-아민 (400 mg, 1.14 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (212 mg, 1.14 mmol), CsF (173 mg, 1.14 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.61 mL, 3.42 mmol)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 가열하였다. 내용물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-[5-클로로-4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-6-메틸-피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C22H29Cl3N5O2 [M+H]+에 대한 이론치 500.1, 실측치 500.1.
단계 c: DCM (0.5 mL) 중 tert-부틸 4-[5-클로로-4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-6-메틸-피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (560 mg, 1.12 mmol)의 용액에 디옥산 중 4.0 M HCl (3.0 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 건조상태까지 농축시켜 5-클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-6-메틸-2-피페라진-1-일-피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (480 mg, 1.10 mmol)를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C17H21Cl3N5 [M+H]+에 대한 이론치 400.1, 실측치 400.0.
단계 d: DMF (1 mL) 중 5-클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-6-메틸-2-피페라진-1-일-피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.125 mmol) 및 (2R)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산 (27 mg, 0.125 mmol)의 용액에 DIPEA (0.065 mL, 0.374 mmol) 및 HATU (47 mg, 0.125 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 그 후 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2R)-2-[4-[5-클로로-4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-6-메틸-피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C27H36Cl3N6O3 [M+H]+에 대한 이론치 597.2, 실측치 597.1.
단계 e: tert-부틸 (2R)-2-[4-[5-클로로-4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-6-메틸-피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.117 mmol) 및 디옥산 중 4.0 M HCl 용액 (1.0 mL, 4.00 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 건조상태까지 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 2-(4-(D-프롤릴)피페라진-1-일)-5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-6-메틸피리미딘)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.30 (m, 12H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.16 - 1.88 (m, 3H), 1.58 (d, J = 8.4 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C22H28Cl3N6O [M+H]+에 대한 이론치 497.1, 실측치 497.1.
실시예 14: 2-(( S )-4-( D -프롤릴)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일)-5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-6-메틸피리미딘의 합성
tert-부틸 (S)-2-(히드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트를 출발 물질 중 하나로 사용하여 유사한 절차로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 - 5.52 (m, 1H), 4.80 - 4.36 (m, 4H), 4.25 - 4.00 (m, 1H), 3.81 - 3.55 (m, 3H), 3.52 - 3.30 (m, 4H), 3.22 - 2.80 (m, 2H), 2.57 - 2.45 (m, 5H), 2.43 - 2.38 (m, 3H), 2.16 - 1.92 (m, 3H), 1.57 (d, J = 8.4 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C23H29Cl3N6O2 [M+H]+에 대한 이론치 527.1, 실측치 527.2.
실시예 15: ( R )- N -(1-(5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 및 (R)-2,5-디클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)피리미딘-4-아민을 출발 물질로 사용하여 유사한 절차로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.10 (m, 3H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.45 - 3.30 (m, 5H), 3.19 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.11 - 1.86 (m, 5H), 1.57 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.31 -1.15 (m, 1H). MS: (ES) m/z: C22H28Cl3N6O [M+H]+에 대한 이론치 497.1, 실측치 497.1.
실시예 16: 2-(( R )-4-( D -프롤릴)-2-메틸피페라진-1-일)-5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘의 합성
tert-부틸 (R)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 및 (R)-2,5-디클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)피리미딘-4-아민을 출발 물질로 사용하여 유사한 절차로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.60 - 5.51 (m, 1H), 4.71 - 4.61 (m, 2H), 4.35 - 4.05 (m, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 1H), 3.58 - 3.22 (m, 6H), 3.20 - 2.88 (m, 1H), 2.68 - 2.42 (m, 1H), 2.17 - 1.83 (m, 3H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 - 0.79 (m, 3H). MS: (ES) m/z: C22H28Cl3N6O [M+H]+에 대한 이론치 497.1, 실측치 497.1.
실시예 17: 2-( D -프롤릴)-5-(5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄의 합성
tert-부틸 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 및 (R)-2,5-디클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)피리미딘-4-아민을 출발 물질로 사용하여 유사한 절차로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (s, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 2H), 5.70 - 5.50 (m, 1H), 5.12 - 4.60 (m, 4H), 4.05 - 3.25 (m, 6H), 2.90 - 2.65 (m, 1H), 2.57 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 1.86 (m, 5H), 1.60 (s, 3H). MS: (ES) m/z: C22H25Cl3N6O [M+H]+에 대한 이론치 495.1, 실측치 495.1.
실시예 18: [(2 R )-4-[5-클로로-4-[[(1 R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]피리미딘-2-일]-2-메틸-피페라진-1-일]-[(2 R )-피롤리딘-2-일]메타논의 합성
단계 a: DMF (1 mL) 중 2,5-디클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]피리미딘-4-아민 (150 mg, 0.45 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.093 mL, 0.53 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 (2R)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (89 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2R)-4-[5-클로로-4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]피리미딘-2-일]-2-메틸-피페라진-1-카르복실레이트를 무색 오일로서 생성하였다. MS: (ES) m/z: C22H29Cl3N5O2 [M+H]+에 대한 이론치 500.1, 실측치 500.1.
단계 b: 디옥산 중 4 N HCl 용액 (2 mL, 8 mmol) 중 tert-부틸 (2R)-4-[5-클로로-4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]피리미딘-2-일]-2-메틸-피페라진-1-카르복실레이트 (170 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 고체 생성물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 잔존 용매를 진공에서 제거하여 5-클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리미딘-4-아민을 생성하였다. MS: (ES) m/z: C17H21Cl3N5 [M+H]+에 대한 이론치 400.1, 실측치 400.1.
단계 c: DCM (1 mL) 중 5-클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리미딘-4-아민(62 mg, 0.14 mmol), (2R)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산 (31 mg, 0.14 mmol), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (38 mg, 0.20 mmol)의 혼합물에 4-(디메틸아미노)피리딘 (18 mg, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl(수성)로 켄칭하고, 수성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2R)-2-[(2R)-4-[5-클로로-4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]피리미딘-2-일]-2-메틸-피페라진-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C27H36Cl3N6O3 [M+H]+에 대한 이론치 597.2, 실측치 597.2.
단계 d: 디옥산 중 4 N HCl 용액 (1 mL, 4 mmol) 중 tert-부틸 (2R)-2-[(2R)-4-[5-클로로-4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]피리미딘-2-일]-2-메틸-피페라진-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (47 mg, 0.079 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 고체를 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 잔존 용매를 진공에서 제거하여 [(2R)-4-[5-클로로-4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]피리미딘-2-일]-2-메틸-피페라진-1-일]-[(2R)-피롤리딘-2-일]메타논을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.92 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.70 - 5.56 (m, 1H), 4.69 - 4.48 (m, 1H), 4.36 - 4.11 (m, 1H), 4.09 - 3.73 (m, 2H), 3.64 - 3.32 (m, 5H), 2.61 - 2.46 (m, 1H), 2.17 - 1.84 (m, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 3H), 1.40 - 1.10 (m, 4H). MS: (ES) m/z: C22H28Cl3N6O [M+H]+에 대한 이론치 497.1, 실측치 497.1.
실시예 19: [(2 R )-4-[5-클로로-4-[[(1 R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]피리미딘-2-일]-2-메틸-피페라진-1-일]-피페라진-1-일-메타논의 합성
단계 a: DCM (1 mL) 중 5-클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (80 mg, 0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.088 mL, 0.51 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 4-클로로카르보닐피페라진-1-카르복실레이트 (75 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 내용물을 실온에서 9시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-((R)-4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C27H37Cl3N7O3 [M+H]+에 대한 이론치 612.2, 실측치 612.2.
단계 b: 디옥산 중 4 N HCl 용액 (1 mL, 4 mmol) 중 tert-부틸 4-((R)-4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.049 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 고체 생성물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 잔존 용매를 진공에서 제거하여 [(2R)-4-[5-클로로-4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]피리미딘-2-일]-2-메틸-피페라진-1-일]-피페라진-1-일-메타논을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz,CD3OD ) δ 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 5.60 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 3H), 3.56 - 3.34 (m, 7H), 3.28 - 3.18 (m, 5H), 3.13 (s, 1H), 1.60 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C22H29Cl3N7O [M+H]+에 대한 이론치 512.1, 실측치 512.1.
실시예 20: [(2 R ,5 S )-4-[5-클로로-4-[[(1 R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]피리미딘-2-일]-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-[(2 R )-피롤리딘-2-일]메타논의 합성
단계 a: DMF (5 mL) 중 2,5-디클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]피리미딘-4-아민 (300 mg, 0.89 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (140 mg, 1.1 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 (2R,5S)-2,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (190 mg, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 내용물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2R,5S)-4-[5-클로로-4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]피리미딘-2-일]-2,5-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C23H31Cl3N5O2 [M+H]+에 대한 이론치 514.1, 실측치 514.1.
단계 b: 1,4-디옥산 중 4 N HCl 용액 (2 mL, 8 mmol) 중 tert-부틸 (2R,5S)-4-[5-클로로-4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]피리미딘-2-일]-2,5-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트 (216 mg, 0.42 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 고체 생성물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 잔존 용매를 진공에서 제거하여 5-클로로-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민을 생성하였다. MS: (ES) m/z: C18H23Cl3N5 [M+H]+에 대한 이론치 414.1, 실측치 414.1.
단계 c: DCM (1 mL) 중 5-클로로-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-((2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민(100 mg, 0.21 mmol), (2R)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산 (68 mg, 0.32 mmol), 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (61 mg, 0.32 mmol)의 혼합물에 4-(디메틸아미노)피리딘 (26 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하고, 수성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2R)-2-[(2R,5S)-4-[5-클로로-4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]피리미딘-2-일]-2,5-디메틸-피페라진-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C28H38Cl3N6O3 [M+H]+에 대한 이론치 611.2, 실측치 611.2.
단계 d: 디옥산 중 4 N HCl 용액 (1 mL, 4 mmol) 중 tert-부틸 (2R)-2-[(2R,5S)-4-[5-클로로-4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]피리미딘-2-일]-2,5-디메틸-피페라진-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (64 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 고체 생성물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 잔존 용매를 진공에서 제거하여 [(2R,5S)-4-[5-클로로-4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]피리미딘-2-일]-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-[(2R)-피롤리딘-2-일]메타논을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 - 8.41 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.55 - 5.36 (m, 1H), 4.86 - 3.95 (m, 7H), 3.30 - 3.11 (m, 3H), 2.47 - 2.19 (m, 2H), 2.04 - 1.83 (m, 3H), 1.85 - 1.64 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 - 0.92 (m, 4H). MS: (ES) m/z: C23H30Cl3N6O [M+H]+에 대한 이론치 511.2, 실측치 511.1.
실시예 21: 2-(3-(4-(5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2 H )-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올의 합성
단계 a: DCM (300 mL) 중 피리디늄 클로로크로메이트 (30 g, 140 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 (3S)-3-(4-히드록시-1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트 (10 g, 35 mmol)를 첨가하였다. 내용물을 실온에서 72시간 동안 교반시키고, 2 M K2CO3 수용액을 첨가하였다. 2상 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (3S)-3-(4-옥소-1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C15H30N2O4 [M+H3O]+에 대한 이론치 301.2, 실측치 301.2.
단계 b: N2 분위기 하에 -78℃에서 THF (100 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-(4-옥소-1-피페리딜)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.3 g, 22 mmol)의 혼합물에 THF 중 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (27 mL, 27 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 -20℃에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 -78℃까지 냉각시켰다. THF 40 mL 중 N,N-비스(트리플루오로메탄술포닐)아닐린 (10 g, 29 mmol)의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl (수성)로 켄칭하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (3S)-3-[4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C16H26F3N2O5S [M+H]+에 대한 이론치 415.1, 실측치 415.2.
단계 c: 톨루엔 (6 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 2.4 mmol), 포타슘 페녹시드 (480 mg, 3.6 mmol), 트리페닐포스핀 (38 mg, 0.14 mmol), 및 비스(피나콜라토)디보론 (670 mg, 2.7 mmol)의 혼합물에 N2 가스를 5분간 살포하였다. Pd(PPh3)2Cl2 (51 mg, 0.072 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 내용물을 H2O로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (3S)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C21H38BN2O4 [M+H]+에 대한 이론치 393.3, 실측치 393.3.
단계 d: 1,4-디옥산/H2O의 1:1 용액 (4 mL) 중 2,5-디클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]피리미딘-4-아민 (260 mg, 0.76 mmol), tert-부틸 (3S)-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.76 mmol), 및 탄산칼륨 (320 mg, 2.3 mmol)의 혼합물에 N2 가스를 5분 동안 살포하였다. Pd(dppf)Cl2-DCM 복합체 (31 mg, 0.038 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 내용물을 H2O로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-(4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C27H35Cl3N5O2 [M+H]+에 대한 이론치 566.2, 실측치 566.2.
단계 e: 디옥산 중 4 N HCl 용액 (1 mL, 4mmol) 중 tert-부틸 3-(4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 고체 생성물을 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하고, 잔존 용매를 진공에서 제거하여 5-클로로-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-(1-(피페리딘-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C22H27Cl3N5 [M+H]+에 대한 이론치 466.1, 실측치 466.1.
단계 f: 아세토니트릴 (0.5 mL) 중 5-클로로-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-(1-(피페리딘-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (45 mg, 0.097 mmol), 및 탄산칼륨 (41 mg, 0.3 mmol)의 혼합물에 2-요오도에탄올 (17 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 조 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 2-(3-(4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-일)에탄-1-올을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.63 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.81 (m, 5H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 4H), 3.13 (s, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.35 - 2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C24H31Cl3N5O [M+H]+에 대한 이론치 510.2, 실측치 510.2.
실시예 22: 3-(3-(4-(5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2 H )-일)피페리딘-1-일)프로판산의 합성
톨루엔 (1 mL) 중 5-클로로-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-(1-(피페리딘-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (45 mg, 0.097 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (52 mg, 0.40 mmol)의 혼합물에 아크릴산 (50 mg, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 3-(3-(4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-일)프로판산을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 5.62 (q, J = 7.9, 7.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.53 - 3.33 (m, 6H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.93 - 2.75 (m, 4H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.22 - 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.56 (d, J = 7.5 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C25H31Cl3N5O2 [M+H]+에 대한 이론치 538.2, 실측치 538.2.
실시예 23: 3-(3-(4-(5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2 H )-일)피페리딘-1-일)프로판아미드의 합성
아세토니트릴 (0.5 mL) 중 5-클로로-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-(1-(피페리딘-3-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (45 mg, 0.097 mmol), 및 탄산칼륨 (54 mg, 0.4 mmol)의 혼합물에 3-브로모프로판아미드 (18 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 조 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 3-(3-(4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-피리미딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-일)프로판아미드를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.69 - 5.57 (m, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 2H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.52 - 3.32 (m, 6H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.06 - 2.81 (m, 2H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.35 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.57 (d, J = 7.3 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C25H32Cl3N6O [M+H]+에 대한 이론치 537.2, 실측치 537.2.
실시예 24: 5-클로로- N -[(1 R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-[4-(3-피페리딜)피페라진-1-일]피리미딘-4-아민의 합성
단계 a: DMF (5 mL) 중 2,5-디클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]피리미딘-4-아민 (500 mg, 1.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (210 mg, 1.6 mmol)의 혼합물에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 내용물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 그 후 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-[5-클로로-4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C21H27Cl3N5O2 [M+H]+에 대한 이론치 486.1, 실측치 486.1.
단계 b: DCM (4 mL) 중 tert-부틸 4-[5-클로로-4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (540 mg, 1.1 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1.5 g, 13 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 K2CO3 (수성)으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 5-클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-피페라진-1-일-피리미딘-4-아민을 생성하였다. MS: (ES) m/z: C16H19Cl3N5 [M+H]+에 대한 이론치 386.1, 실측치 386.1.
단계 c: 5-클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-피페라진-1-일-피리미딘-4-아민 (340 mg, 0.88 mmol), tert-부틸 3-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 0.89mmol), 트리에틸아민 (180 mg, 1.8 mmol), 및 아세트산 (110 mg, 1.8 mmol)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 (220 mg, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고, 그 후 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 3-[4-[5-클로로-4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]피리미딘-2-일]피페라진-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C26H36Cl3N6O2 [M+H]+에 대한 이론치 569.2, 실측치 569.2.
단계 d: 디옥산 중 4 N HCl 용액 (5 mL, 20 mmol) 중 tert-부틸 3-[4-[5-클로로-4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]피리미딘-2-일]피페라진-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 건조상태까지 농축시켜 5-클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-[4-(3-피페리딜)피페라진-1-일]피리미딘-4-아민을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 49.0, 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.65 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.19 - 3.33 (m, 11H), 3.24 - 2.90 (m, 3H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C21H28Cl3N6 [M+H]+에 대한 이론치 469.1, 실측치 469.1.
실시예 25: 3-[3-[4-[5-클로로-4-[[(1 R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]피리미딘-2-일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]프로판산의 합성
톨루엔 (1 mL) 중 5-클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-[4-(3-피페리딜)피페라진-1-일]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (48 mg, 0.088 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (46 mg, 0.35 mmol)의 혼합물에 아크릴산 (45 mg, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 NaHCO3 (수성)으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 3-[3-[4-[5-클로로-4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]피리미딘-2-일]피페라진-1-일]-1-피페리딜]프로판산을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 - 8.28 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.57 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 4H), 3.49 - 3.34 (m, 4H), 3.25 - 3.00 (m, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 3H), 2.79 - 2.59 (m, 4H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.66 (m, 2H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C24H32Cl3N6O2 [M+H]+에 대한 이론치 541.2, 실측치 541.2.
실시예 26: 2-([3,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-클로로- N -(( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)피리미딘-4-아민의 합성
단계 a: 에탄올 (2 mL) 및 톨루엔 (4 mL) 중 tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (400 mg, 1.29 mmol) 및 4-요오도피리딘 (265 mg, 1.29 mmol)의 용액에 2 M K2CO3 수용액 (2 mL, 3.88 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (74 mg, 0.065 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 3시간 동안 가열하고, 그 후 내용물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 5,6-디히드로-[3,4'-바이피리딘]-1(2H)-카르복실레이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C15H21N2O2 [M+H]+에 대한 이론치 261.2, 실측치 261.2.
단계 b: MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 5,6-디히드로-[3,4'-바이피리딘]-1(2H)-카르복실레이트 (136 mg, 0.52 mmol)의 용액에 PtO2 (54 mg, 0.24 mmol) 및 아세트산 (0.15 mL, 2.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에 50 psi에서 3일 동안 Parr 진탕기에 두었다. 내용물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 tert-부틸 [3,4'-바이피페리딘]-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C15H29N2O2 [M+H]+에 대한 이론치 269.2, 실측치 269.2.
단계 c: DMSO (1 mL) 중 tert-부틸 [3,4'-바이피페리딘]-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.52 mmol) 및 (R)-2,5-디클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)피리미딘-4-아민 (176 mg, 0.52 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필아민 (0.45 mL, 2.61 mmol), 이어서 플루오르화세슘 (79.2 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 내용물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 1'-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-[3,4'-바이피페리딘]-1-카르복실레이트를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C27H37Cl3N5O2 [M+H]+에 대한 이론치 568.2, 실측치 568.2.
단계 d: 디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 1'-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-[3,4'-바이피페리딘]-1-카르복실레이트 (140 mg, 0.52 mmol)의 용액에 디옥산 중 4.0 M HCl 용액 (2 mL, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 건조상태까지 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC에서 정제하여 2-([3,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-클로로-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)피리미딘-4-아민을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.4, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 3.05 - 2.78 (m, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.84 - 1.64 (m, 3H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.57 - 1.49 (m, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 2 H), 0.91 (s, 1H). MS: (ES) m/z: C22H29Cl3N5 [M+H]+에 대한 이론치 468.1, 실측치 486.2.
실시예 27: 2-(1'-(5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-[3,4'-바이피페리딘]-1-일)에탄-1-올의 합성
MeCN (1 mL) 중 2-([3,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-클로로-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)피리미딘-4-아민 (75 mg, 0.15 mmol)의 용액에 K2CO3 (62 mg, 0.45 mmol) 및 2-요오도에탄올 (44 mg, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 4시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하였다. 내용물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 2-(1'-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-[3,4'-바이피페리딘]-1-일)에탄-1-올을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.67 - 5.46 (m, 1H), 4.46 - 4.26 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 5.3, 5.3 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 14.0, 14.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 3H), 2.74 (dd, J = 12.3 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.63 (m, 5H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.30 - 1.17 (m, 2H), 1.04 - 0.80 (m, 1H). MS: (ES) m/z: C24H33Cl3N5O [M+H]+에 대한 이론치 512.2, 실측치 512.3.
실시예 28: 3-(1'-(5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-[3,4'-바이피페리딘]-1-일)프로판산의 합성
톨루엔 (1 mL) 중 2-([3,4'-바이피페리딘]-1'-일)-5-클로로-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)피리미딘-4-아민 (75 mg, 0.15 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.74 mmol) 및 아크릴산 (0.02 mL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 85℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 내용물을 농축시키고, 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 3-(1'-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-[3,4'-바이피페리딘]-1-일)프로판산을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.61 - 5.53 (m, 1H), 4.36 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1 H), 3.60 - 3.46 (m, 3H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.66 (m, 5H), 1.59 (d, J = 7.2, Hz, 3H), 1.32 - 1.15 (m, 2H), 1.06 - 0.85 (m, 1H). MS: (ES) m/z: C25H33Cl3N5O2 [M+H]+에 대한 이론치 540.2, 실측치 540.2.
실시예 29: ( R )- N -((3 R ,4 S )-1-(4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
단계 a: DMSO (2 mL) 중 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (350 mg, 2.1 mmol) 및 (R)-1-(2,4-디클로로페닐)에탄-1-아민 (400 mg, 2.1 mmol)의 용액에 DIPEA (1.8 mL, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5-플루오로피리미딘-4-아민을 제공하였다. MS: (ES) m/z: C12H10Cl3FN3 [M+H]+에 대한 이론치 320.0, 실측치 320.0.
단계 b: DMSO (1 mL) 중 (R)-2-클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5-플루오로피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.31 mmol) 및 tert-부틸 ((3R,4S)-3-히드록시피페리딘-4-일)카르바메이트 (77 mg, 0.35 mmol)의 용액에 DIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((3R,4S)-1-(4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)카르바메이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C22H29Cl2FN5O3 [M+H]+에 대한 이론치 500.2, 실측치 500.2.
단계 c: 디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 ((3R,4S)-1-(4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)카르바메이트 (110 mg, 0.22 mmol)를 함유하는 용액에 디옥산 중 4.0 M HCl (1 mL, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 그 후 농축시켜 (3R,4S)-4-아미노-1-(4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-3-올을 생성하였다. MS: (ES) m/z: C17H21Cl2FN5O [M+H]+에 대한 이론치 400.1, 실측치 400.1.
단계 d: DMF (1 mL) 중 (3R,4S)-4-아미노-1-(4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)피페리딘-3-올 (85 mg, 0.19 mmol) 및 (tert-부톡시카르보닐)-D-프롤린 (50 mg, 0.23 mmol)을 함유하는 용액에 HATU (148 mg, 0.39 mmol), 이어서 Et3N (0.11 mL, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-2-(((3R,4S)-1-(4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C27H36Cl2FN6O4 [M+H]+에 대한 이론치 597.2, 실측치 597.3.
단계 e: 디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 (R)-2-(((3R,4S)-1-(4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (102 mg, 0.17 mmol)를 함유하는 용액에 디옥산 중 4.0 M HCl (1 mL, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 그 후 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 (R)-N-((3R,4S)-1-(4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.82 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.75 - 5.52 (m, 1H), 4.87 - 4.83 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.24 (dd, J = 8.5, 6.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.53 - 3.36 (m, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 3H), 3.22 - 2.95 (m, 1H), 2.43 (ddd, J = 12.7, 8.4, 6.2 Hz, 1H), 2.12 - 1.88 (m, 4H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C22H28Cl2FN6O2 [M+H]+에 대한 이론치 497.2, 실측치 497.2.
실시예 30: ( R )-5-(4-(4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-2-온의 합성
단계 a: DMSO (2 mL) 중 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (350 mg, 2.1 mmol) 및 (R)-1-(2,4-디클로로페닐)에탄-1-아민 (400 mg, 2.1 mmol)의 용액에 DIPEA (1.8 mL, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5-플루오로피리미딘-4-아민을 제공하였다. MS: (ES) m/z: C12H10Cl3FN3 [M+H]+에 대한 이론치 320.0, 실측치 320.0.
단계 b: (R)-2-클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5-플루오로피리미딘-4-아민 (624 mg, 0.91 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (400 mg, 2.15 mmol)의 혼합물에 DIPEA (1.7 mL, 9.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 추가량의 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (400 mg, 2.15 mmol)를 첨가하고, 내용물을 115℃에서 추가 16시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-4-(4-((1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C21H27Cl2FN5O2 [M+H]+에 대한 이론치 470.1, 실측치 470.1.
단계 c: 디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-(4-((1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.32 mmol)를 함유하는 용액에 디옥산 중 4.0 M HCl (1 mL, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 그 후 농축시켜 (R)-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5-플루오로-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-아민 히드로클로라이드를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C16H19Cl2FN5 [M+H]+에 대한 이론치 370.1, 실측치 370.1.
단계 d: DMF (0.5 mL) 중 (R)-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5-플루오로-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (130 mg, 0.32 mmol) 및 (R)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (51 mg, 0.40 mmol)을 함유하는 용액에 HATU (242 mg, 0.64 mmol), 이어서 Et3N (0.15 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-5-(4-(4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-2-온을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 7.99 - 7.87 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.73 - 5.55 (m, 1H), 4.74 (dt, J = 8.0, 3.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.48 (m, 8H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C21H24Cl2FN6O2 [M+H]+에 대한 이론치 481.1, 실측치 481.1.
실시예 31: (5 R )-5-(4-(5-클로로-4-((1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-2-온의 합성
단계 a: 바이알에 2,4,5-트리클로로피리미딘 (91 mg, 0.50 mmol), DMF (4 mL), 1-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)에탄아민 (208 mg, 1.00 mmol) 및 DIPEA (0.35 mL, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 실온까지 냉각시키고, 물 및 포화 NaHCO3으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 여과시키고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,5-디클로로-N-[1-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)에틸]피리미딘-4-아민을 생성하였다. MS: (ES) m/z: C12H9Cl4FN3 [M+H]+에 대한 이론치 354.0, 실측치 354.0.
단계 b: 2,5-디클로로-N-[1-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)에틸]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.28 mmol)의 바이알에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.00 g, 5.37 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 125℃에서 1시간 동안 교반시키고, 실온까지 냉각시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-[5-클로로-4-[1-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)에틸아미노]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C21H26Cl3FN5O2 [M+H]+에 대한 이론치 504.1, 실측치 504.1.
단계 c: tert-부틸 4-[5-클로로-4-[1-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)에틸아미노]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (120 mg, 0.24 mmol)를 함유하는 플라스크에 디옥산 중 4.0 M HCl (3.0 mL, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, 그 후 건조상태까지 농축시켜 5-클로로-N-[1-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)에틸]-2-피페라진-1-일-피리미딘-4-아민 히드로클로라이드를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C16H18Cl3FN5 [M+H]+에 대한 이론치 404.1, 실측치 404.0.
단계 d: DMF (1 mL) 중 5-클로로-N-[1-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)에틸]-2-피페라진-1-일-피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (35 mg, 0.079 mmol)의 바이알에 (2R)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (25 mg, 0.19 mmol), HATU (70 mg, 0.18 mmol), 및 Et3N (0.10 mL, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, 물로 켄칭하고, 분취용 HPLC로 정제하여 (5R)-5-[4-[5-클로로-4-[1-(2,4-디클로로-5-플루오로-페닐)에틸아미노]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]피롤리딘-2-온을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 10, 1.2 Hz, 1H), 5.63 - 5.55 (m, 1H), 4.73 - 4.67 (m, 1H), 3.80 - 3.59 (m, 7H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C21H23Cl3FN6O2 [M+H]+에 대한 이론치 515.1, 실측치 515.1.
실시예 32: 3-(1'-(5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-[3,4'-바이피페리딘]-1-일)프로판아미드의 합성
DCM (4 mL) 중 3-(1'-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-[3,4'-바이피페리딘]-1-일)프로판산 (32 mg, 0.058 mmol)의 바이알에 옥살릴 디클로라이드 (50 mg, 0.39 mmol) 및 DMF (0.05 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15 m 동안 교반시키고, 그 후 건조상태까지 농축시켰다. 수득된 잔사를 DCM에 재용해시키고, DCM (0.3 mL) 중 포화 NH3 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(1'-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-[3,4'-바이피페리딘]-1-일)프로판아미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 5.47 - 5.40 (m, 1H), 4.45 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.55 - 3.20 (m, 5H), 2.97 - 2.60 (m, 6H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 4H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.30 - 1.05 (m, 2H); MS: (ES) m/z: C25H34Cl3N6O [M+H]+에 대한 이론치 539.2, 실측치 539.2.
실시예 33: 2-(4-( D -프롤릴)피페라진-1-일)-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-히드록시피리미딘의 합성
[4-[4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-5-메톡시-피리미딘-2-일]피페라진-1-일]-[(2R)-피롤리딘-2-일]메타논 히드로클로라이드 (50 mg, 0.10 mmol)의 바이알에 BBr3 (0.13 mL, 1.37 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 그 후 0℃까지 냉각시키고, 물 및 MeOH를 첨가하였다. 내용물을 건조상태까지 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 2-(4-(D-프롤릴)피페라진-1-일)-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-히드록시피리미딘을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.63 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.32 (m, 10H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.14 - 1.90 (m, 3H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C21H27Cl2N6O2 [M+H]+에 대한 이론치 465.1, 실측치 465.1.
실시예 34: ( R )- N -((3 S ,4 S )-1-(4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-메톡시피리미딘-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
단계 a: 2-클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-5-메톡시-피리미딘-4-아민 (250 mg, 0.75 mmol)의 바이알에 tert-부틸 N-[(3S,4S)-3-히드록시-4-피페리딜]카르바메이트 (325 mg, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 125℃에서 3시간 동안 교반시키고, 실온까지 냉각시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 N-[(3S,4S)-1-[4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-5-메톡시-피리미딘-2-일]-3-히드록시-4-피페리딜]카르바메이트를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C23H32Cl2N5O4 [M+H]+에 대한 이론치 512.2, 실측치 512.3.
단계 b: 바이알에 tert-부틸 N-[(3S,4S)-1-[4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-5-메톡시-피리미딘-2-일]-3-히드록시-4-피페리딜]카르바메이트 (380 mg, 0.74 mmol) 및 디옥산 중 4.0 M HCl (3.0 mL, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, 건조상태까지 농축시켜 (3S,4S)-4-아미노-1-[4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-5-메톡시-피리미딘-2-일]피페리딘-3-올 히드로클로라이드를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C18H24Cl2N5O2 [M+H]+에 대한 이론치 412.1, 실측치 412.1.
단계 c: DMF (2 mL) 중 (3S,4S)-4-아미노-1-[4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-5-메톡시-피리미딘-2-일]피페리딘-3-올 히드로클로라이드 (40 mg, 0.089 mmol)의 바이알에 (2R)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산 (28 mg, 0.130 mmol), HATU (70 mg, 0.18 mmol), 및 Et3N (0.10 mL, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, 물 및 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4를 통해 여과시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2R)-2-[[(3S,4S)-1-[4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-5-메톡시-피리미딘-2-일]-3-히드록시-4-피페리딜]카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C28H39Cl2N6O5 [M+H]+에 대한 이론치 609.2, 실측치 609.3.
단계 d: tert-부틸 (2R)-2-[[(3S,4S)-1-[4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-5-메톡시-피리미딘-2-일]-3-히드록시-4-피페리딜]카르바모일]피롤리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.084 mmol)를 함유하는 바이알에 디옥산 중 4 N HCl (2.0 mL, 8.19 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, 건조상태까지 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 원하는 생성물 (R)-N-((3S,4S)-1-(4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-메톡시피리미딘-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)피롤리딘-2-카르복스아미드를 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.64 - 5.54 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.50 - 3.32 (m, 3H), 3.17 (dd, J = 11.4, 11.4 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 11.8, 11.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 4H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 1H). MS: (ES) m/z: C23H31Cl2N6O3 [M+H]+에 대한 이론치 509.2, 실측치 509.2.
실시예 35: ( R )-5-(4-(4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-메톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-2-온의 합성
DMF (1.5 mL) 중 N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-5-메톡시-2-피페라진-1-일-피리미딘-4-아민 히드로클로라이드 (35 mg, 0.084 mmol)의 바이알에 (2R)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (25 mg, 0.19 mmol), HATU (85 mg, 0.22 mmol), 및 Et3N (0.10 mL, 0.72 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, 물로 켄칭하고, 분취용 HPLC로 정제하여 (R)-5-(4-(4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-메톡시피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-2-온을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.67 - 5.59 (m, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80 - 3.51 (m, 8H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.45 - 2.25 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C22H27Cl2N6O3 [M+H]+에 대한 이론치 493.1, 실측치 493.1.
실시예 36: 2-(4-( D -프롤릴)피페라진-1-일)-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-메톡시피리미딘의 합성
단계 a: DMF (12 mL) 중 2,4-디클로로-5-메톡시-피리미딘 (754 mg, 4.21 mmol)의 바이알에 (1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에탄아민 (800 mg, 4.21 mmol) 및 DIPEA (0.77 mL, 4.42 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반시키고, 실온까지 냉각시키고, 물 및 포화 NaHCO3으로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 여과시키고, 건조상태까지 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-5-메톡시-피리미딘-4-아민을 생성하였다. MS: (ES) m/z: C13H13Cl3N3O [M+H]+에 대한 이론치 332.0, 실측치 332.0.
단계 b: 바이알에 2-클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-5-메톡시-피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.60 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.00 g, 5.37 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 125℃에서 5시간 동안 교반시키고, 실온까지 냉각시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-[4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-5-메톡시-피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C22H30Cl2N5O3 [M+H]+에 대한 이론치 482.2, 실측치 482.1.
단계 c: tert-부틸 4-[4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-5-메톡시-피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트 (280 mg, 0.58 mmol)를 함유하는 플라스크에 디옥산 중 4.0 M HCl (4.0 mL, 16.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, 그 후 건조상태까지 농축시켜 N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-5-메톡시-2-피페라진-1-일-피리미딘-4-아민 히드로클로라이드를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C17H22Cl2N5O [M+H]+에 대한 이론치 382.1, 실측치 382.1.
단계 d: DMF (2 mL) 중 N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-5-메톡시-2-피페라진-1-일-피리미딘-4-아민 (170 mg, 0.44 mmol)의 바이알에 (2R)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산 (110 mg, 0.51 mmol), HATU (200 mg, 0.53 mmol), 및 Et3N (0.30 mL, 2.15 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, 물 및 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4를 통해 여과시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2R)-2-[4-[4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-5-메톡시-피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C27H37Cl2N6O4 [M+H]+에 대한 이론치 579.2, 실측치 579.3.
단계 e: tert-부틸 (2R)-2-[4-[4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-5-메톡시-피리미딘-2-일]피페라진-1-카르보닐]피롤리딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.28 mmol)의 바이알에 디옥산 중 4.0 M HCl (4.0 mL, 16.0 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, 건조상태까지 증발시키고, 포화 NaHCO3으로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 여과시키고, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [4-[4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-5-메톡시-피리미딘-2-일]피페라진-1-일]-[(2R)-피롤리딘-2-일]메타논을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.67 - 5.59 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 8.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 - 3.33 (m, 10H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 3H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C22H29Cl2N6O2 [M+H]+에 대한 이론치 479.2, 실측치 479.3.
실시예 37: 2-(4-( D -프롤릴)피페라진-1-일)-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘의 합성
단계 a: DMF (6 mL) 중 2,4-디클로로피리미딘-5-올 (1.00 g, 6.06 mmol) 및 탄산세슘 (2.57 g, 7.88 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (1.69 g, 7.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 그 후 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 및 수성 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,4-디클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘을 제공하였다. MS: (ES) m/z: C6H4Cl2F3N2O [M+H]+에 대한 이론치 247.0, 실측치 246.9.
단계 b: DMF (8 mL) 중 2,4-디클로로-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘 (590 mg, 2.39 mmol) 및 (R)-1-(2,4-디클로로페닐)에탄-1-아민 (450 mg, 2.39 mmol)의 용액에 DIPEA (1.2 mL, 7.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하고, 그 후 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 및 수성 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-아민을 제공하였다. MS: (ES) m/z: C14H12Cl3F3N3O [M+H]+에 대한 이론치 400.0, 실측치 400.0.
단계 c: DMSO (3 mL) 중 (R)-2-클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-아민 (500 mg, 1.25 mmol)의 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2.10 g, 11.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 및 수성 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-4-(4-((1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C23H29Cl2F3N5O3 [M+H]+에 대한 이론치 550.2, 실측치 550.2.
단계 d: DCM (1.6 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-(4-((1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.53 g, 0.96 mmol)의 용액에 디옥산 중 4.0 M HCl (2.4 mL, 9.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 건조상태까지 농축시켜 N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-피페라진-1-일-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-아민을 제공하였다. MS: (ES) m/z: C18H21Cl2F3N5O [M+H]+에 대한 이론치 450.1, 실측치 450.1.
단계 e: DMF (0.8 mL) 중 N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-피페라진-1-일-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.191 mmol) 및 (2R)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산 (49 mg, 0.23 mmol)의 용액에 HATU (94 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 내용물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 그 후 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 tert-부틸 (R)-2-(4-(4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C28H36Cl2F3N6O4 [M+H]+에 대한 이론치 647.2, 실측치 647.3.
단계 f: DCM (0.2 mL) 중 tert-부틸 (R)-2-(4-(4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.154 mmol)의 용액에 디옥산 중 4.0 M HCl (0.4 mL, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 건조상태까지 농축시켜 2-(4-(D-프롤릴)피페라진-1-일)-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.70 - 5.50 (m, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 3H), 3.90 - 3.72 (m, 3H), 3.70 - 3.57 (m, 4H), 3.56 - 3.32 (m, 3H), 2.55 - 2.50 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C23H28Cl2F3N6O2 [M+H]+에 대한 이론치 547.2, 실측치 547.2.
실시예 38: ( R )-5-(4-(5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르보닐)피롤리딘-2-온의 합성
단계 a: 톨루엔/H2O의 10:3 용액 (13 mL) 중 (R)-2,5-디클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)피리미딘-4-아민 (702 mg, 2.08 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (810 mg, 2.62 mmol), 및 탄산칼륨 (1.40 g, 4.87 mmol)의 혼합물에 N2 가스를 5분 동안 살포하였다. Pd(dppf)Cl2-DCM 복합체 (120 mg, 0.0705 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 내용물을 H2O로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-4-(5-클로로-4-((1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트를 생성하였다. MS: (ES) m/z: C22H26Cl3N4O2 [M+H]+에 대한 이론치 483.1, 실측치 483.1.
단계 b: DCM (4 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-(5-클로로-4-((1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (900 mg, 1.86 mmol)의 용액에 디옥산 중 4.0 M HCl (3.0 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 건조상태까지 농축시켜 (R)-5-클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘-4-아민을 제공하였다. MS: (ES) m/z: C17H18Cl3N4 [M+H]+에 대한 이론치 383.1, 실측치 383.1.
단계 c: DMF (1.8 mL) 중 (R)-5-클로로-N-(1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.438 mmol) 및 (2R)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (68 mg, 0.53 mmol)의 용액에 HATU (250 mg, 0.657 mmol) 및 DIPEA (0.5 mL, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 내용물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 그 후 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 정제하여 (R)-5-(4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-카르보닐)피롤리딘-2-온을 생성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.90 - 5.70 (m, 1H), 4.80 - 4.60 (m, 1H), 4.50 - 4.20 (m, 2H), 3.80 - 3.65 (m, 2H), 2.80 - 2.30 (m, 5H), 2.10 - 1.90 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C22H23Cl3N5O2 [M+H]+에 대한 이론치 494.1, 실측치 494.1.
실시예 39: ( R )-5-(4-(5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-2-온의 합성
DMF (1 mL) 중 5-클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-피페라진-1-일-피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 (2R)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (21 mg, 0.16 mmol), EDCI (31 mg, 0.16 mmol), 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (13 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 24시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하였다. 내용물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-5-(4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-2-온을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.07 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.57 - 5.40 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 9.7, 4.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.35 (m, 8H), 2.56 - 2.42 (m, 1H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.52 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C21H24Cl3N6O2 [M+H]+에 대한 이론치 497.1, 실측치 497.1.
실시예 40: ( R )-4-(4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)-1-메틸이미다졸리딘-2-온의 합성
단계 a: 4:1의 THF/H2O (5 mL) 중 벤질 (4R)-1-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-4-카르복실레이트 (250 mg, 1.1 mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (49 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 3시간 동안 교반시키고, 그 후 농축시켰다. 잔사를 MeCN (5 mL)으로 희석시키고, 고체를 Et2O로 세척하고, 진공에서 건조시켜 리튬 (4R)-1-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-4-카르복실레이트를 제공하였다. C5H7N2O3 [M-H]- 143.0, 실측치 143.0.
단계 b: DMF (1 mL) 중 5-클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-피페라진-1-일-피리미딘-4-아민 (205 mg, 0.11 mmol)의 용액에 리튬 (4R)-1-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-4-카르복실레이트 (18 mg, 0.12 mmol), EDCI (26 mg, 0.16 mmol), 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (13 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 24시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하였다. 내용물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-(4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)-1-메틸이미다졸리딘-2-온을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.55 - 5.44 (m, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.58 (q, J = 8.0, 6.7 Hz, 4H), 3.52 - 3.38 (m, 4H), 2.80 - 2.70 (m, 3H), 1.52 (d, J = 7.9 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C21H25Cl3N7O2 [M+H]+에 대한 이론치 512.1, 실측치 512.1.
실시예 41: ( R )-5-(( S )-4-(5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-2-온의 합성
단계 a: DMSO (1 mL) 중 2,5-디클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 tert-부틸 (3S)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (57 mg, 0.28 mmol), 및 DIPEA (0.055 mL, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 24시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하였다. 내용물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C22H29Cl3N5O2 [M+H]+에 대한 이론치 500.1, 실측치 500.1.
단계 b: 디옥산 중 4 N HCl (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.090 mmol)의 용액을 25℃에서 30분간 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 Et2O로 희석시켜 고체를 침전시켰다. 현탁액을 여과시키고, 고체를 진공에서 건조시켜 5-클로로-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-((S)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민을 제공하였다. MS: (ES) m/z: C17H21Cl3N5 [M+H]+에 대한 이론치 400.1, 실측치 400.1.
단계 c: DCM (1 mL) 중 5-클로로-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-((S)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-아민 (44 mg, 0.10 mmol)의 용액에 (2R)-5-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (14 mg, 0.11 mmol), HATU (42 mg, 0.16 mmol), 및 DIPEA (0.052 mL, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하였다. 내용물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-5-((S)-4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-2-온을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 1H), 5.47 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.81 - 4.62 (m, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 4.34 - 4.13 (m, 2H), 3.94 - 3.64 (m, 1H), 3.20 - 2.69 (m, 3H), 2.57 - 2.23 (m, 3H), 2.14 - 1.88 (m, 1H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.19 - 1.00 (m, 3H). MS: (ES) m/z: C22H26Cl3N6O2 [M+H]+에 대한 이론치 511.1, 실측치 511.1.
실시예 42: (2 R ,5 S )- N -((3 S ,4 S )-1-(5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-3-플루오로피페리딘-4-일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
단계 a: 톨루엔 (6 mL) 중 tert-부틸 (3S,4S)-4-아미노-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 1.1 mmol), 이소벤조푸란-1,3-디온 (170 mg, 1.1 mmol), 및 브롬화아연(II) (260 mg, 1.1 mmol)의 혼합물에 트리메틸(트리메틸실릴옥시)실란 (280 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 18시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하였다. 내용물을 9:1의 메탄올/에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[(3S,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]이소인돌린-1,3-디온을 제공하였다. MS: (ES) m/z: C13H14FN2O2 [M+H]+에 대한 이론치 249.1, 실측치 249.1.
단계 b: DMF (2 mL) 중 2,5-디클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]피리미딘-4-아민 (102 mg, 0.30 mmol)의 용액에 2-[(3S,4S)-3-플루오로-4-피페리딜]이소인돌린-1,3-디온 (75 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 24시간 동안 교반시키고, 그 후 농축시켰다. 조 물질을 메탄올 (1 mL)에 용해시키고, 히드라진 (0.095 mL, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 그 후 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[(3S,4S)-4-아미노-3-플루오로-1-피페리딜]-5-클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]피리미딘-4-아민을 제공하였다. MS: (ES) m/z: C17H20Cl3FN5 [M+H]+에 대한 이론치 418.1, 실측치 418.1.
단계 c: DCM (1 mL) 중 2-[(3S,4S)-4-아미노-3-플루오로-1-피페리딜]-5-클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]피리미딘-4-아민 (23 mg, 0.050 mmol)의 용액에 (2R,5S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (13 mg, 0.055 mmol), HATU (21 mg, 0.55 mmol), 및 DIEA (0.026 mL, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 16시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하였다. 내용물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2R,5S)-2-(((3S,4S)-1-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-3-플루오로피페리딘-4-일)카르바모일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C28H37Cl3FN6O3 [M+H]+에 대한 이론치 629.2, 실측치 629.2.
단계 d: 1,4-디옥산 중 4 N HCl (1 mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-2-(((3S,4S)-1-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-3-플루오로피페리딘-4-일)카르바모일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.011 mmol)의 용액을 25℃에서 30분간 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 20 mL의 Et2O로 희석시켜 고체를 침전시켰다. 현탁액을 여과시키고, 고체를 진공에서 건조시켜 (2R,5S)-N-((3S,4S)-1-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)-3-플루오로피페리딘-4-일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 - 8.93 (m, 1H), 8.79 - 8.66 (m, 1H), 8.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.34 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.46 - 3.86 (m, 7H), 3.10 - 2.89 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.80 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 1H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C23H29Cl3FN6O [M+H]+에 대한 이론치 529.1, 실측치 529.1.
실시예 43: (2 R ,5 S )- N -((3 S ,4 S )-1-(4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드의 합성
단계 a: 포름산 (2.3 mL, 60.0 mmol) 및 아세트산 무수물 (3.4 mL, 36.4 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 25℃까지 냉각시키고, 그 후 2,4-디클로로피리미딘-5-올 (1.0 g, 6.1 mmol) 및 아세트산나트륨 (250 mg, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 포화 NaHCO3 (수성)으로 켄칭하였다. 2상 혼합물을 톨루엔을 이용하여 진탕시키고, 생성된 층들을 분리하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 그 후 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2,4-디클로로피리미딘-5-일) 포르메이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C5H3Cl2N2O2 [M+H]+에 대한 이론치 193.0, 실측치 193.0.
단계 b: DCM (2.5 mL) 중 (2,4-디클로로피리미딘-5-일) 포르메이트 (460 mg, 2.4 mmol)의 용액에 N-에틸-N-(트리플루오로-λ4-술파닐)에탄아민 (1.2 g, 7.2 mmol)을 25℃에서 적가하였다. 반응물을 25℃에서 48시간 교반시키고, 그 후 포화 NaHCO3(수성)으로 켄칭하였다. 2상 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,4-디클로로-5-(디플루오로메톡시)피리미딘을 제공하였다. MS: (ES) m/z: C5H3Cl2F2N2O [M+H]+에 대한 이론치 215.0, 실측치 215.0.
단계 c: DMF (3 mL) 중 2,4-디클로로-5-(디플루오로메톡시)피리미딘 (170 mg, 0.79 mmol) 및 DIPEA (0.55 mL, 3.1 mmol)의 용액에 (1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에탄아민 (150 mg, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하였다. 내용물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-5-(디플루오로메톡시)피리미딘-4-아민을 제공하였다. MS: (ES) m/z: C13H11Cl3F2N3O [M+H]+에 대한 이론치 368.0, 실측치 368.0.
단계 d: DMF (1.1 mL) 중 2-클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-5-(디플루오로메톡시)피리미딘-4-아민 (200 mmol, 0.54 mmol) 및 DIPEA (0.19 mL, 1.1 mmol)의 용액에 tert-부틸 N-[(3S,4S)-3-히드록시-4-피페리딜]카르바메이트 (120 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하였다. 내용물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 ((3S,4S)-1-(4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)카르바메이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C23H30Cl2F2N5O4 [M+H]+에 대한 이론치 548.2, 실측치 548.2.
단계 e: 디옥산 중 4 N HCl 중 tert-부틸 ((3S,4S)-1-(4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)카르바메이트 (85 mg, 0.15 mmol)의 용액을 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 Et2O로 희석시켜 고체를 침전시켰다. 현탁액을 여과시키고, 고체를 진공에서 건조시켜 (3S,4S)-4-아미노-1-[4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일]피페리딘-3-올을 제공하였다. MS: (ES) m/z: C18H22Cl2F2N5O2 [M+H]+에 대한 이론치 448.1, 실측치 448.1.
단계 f: DCM (1 mL) 중 (3S,4S)-4-아미노-1-[4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]-5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일]피페리딘-3-올 (40 mg, 0.077 mmol)의 용액에 (2R,5S)-5-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (19 mg, 0.084 mmol), HATU (32 mg, 0.084 mmol), 및 DIPEA (0.051 mL, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 16시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하였다. 내용물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (2R,5S)-2-(((3S,4S)-1-(4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)카르바모일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C29H39Cl2F2N6O5 [M+H]+에 대한 이론치 659.2, 실측치 659.2.
단계 g: 1,4-디옥산 중 4 N HCl (1 mL) 중 tert-부틸 (2R,5S)-2-(((3S,4S)-1-(4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)카르바모일)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (24 mg, 0.033 mmol)의 용액을 25℃에서 30분간 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 Et2O로 희석시켜 고체를 침전시켰다. 현탁액을 여과시키고, 고체를 진공에서 건조시켜 (2R,5S)-N-((3S,4S)-1-(4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일)-3-히드록시피페리딘-4-일)-5-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 - 8.68 (m, 1H), 8.51 - 8.28 (m, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 2H), 7.29 - 6.79 (m, 1H), 5.43 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.69 - 3.81 (m, 8H), 3.74 - 3.59 (m, 2H), 3.38 - 3.18 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.87 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 4.5 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C24H31Cl2F2N6O3. [M+H]+에 대한 이론치 559.2, 실측치 559.2.
실시예 44: 2-(4-( D -프롤릴)피페라진-1-일)-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-(디플루오로메톡시)피리미딘의 합성
단계 a: 2-클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-5-(디플루오로메톡시)피리미딘-4-아민 (170 mmol, 0.45 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.3 g, 7.2 mmol)의 혼합물. 반응물을 125℃에서 7시간 동안 교반시키고, 그 후 25℃까지 냉각시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-4-(4-((1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C22H28Cl2F2N5O3 [M+H]+에 대한 이론치 518.2, 실측치 518.2.
단계 b: 디옥산 중 4 N HCl 중 tert-부틸 (R)-4-(4-((1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.25 mmol)의 용액을 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 Et2O로 희석시켜 고체를 침전시켰다. 현탁액을 여과시키고, 고체를 진공에서 건조시켜 N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-5-(디플루오로메톡시)-2-피페라진-1-일-피리미딘-4-아민을 제공하였다. MS: (ES) m/z: C17H20Cl2F2N5O [M+H]+에 대한 이론치 418.1, 실측치 418.1.
단계 c: DCM (1 mL) 중 N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-5-(디플루오로메톡시)-2-피페라진-1-일-피리미딘-4-아민 (40 mg, 0.081 mmol)의 용액에 (2R)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산 (19 mg, 0.090 mmol), HATU (34 mg, 0.090 mmol), 및 DIPEA (0.055 mL, 0.33 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하였다. 내용물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-2-(4-(4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C27H35Cl2F2N6O4 [M+H]+에 대한 이론치 615.2, 실측치 615.2.
단계 g: 1,4-디옥산 중 4 N HCl (1 mL) 중 tert-부틸 (R)-2-(4-(4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-(디플루오로메톡시)피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.061 mmol)의 용액을 25℃에서 30분간 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 Et2O로 희석시켜 고체를 침전시켰다. 현탁액을 여과시키고, 고체를 진공에서 건조시켜 2-(4-(D-프롤릴)피페라진-1-일)-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)-5-(디플루오로메톡시)피리미딘을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.34 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 6.89 (t, J = 72.2, 70.5 Hz, 1H), 5.71 - 5.58 (m, 1H), 4.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.35 (m, 11H), 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.19 - 1.88 (m, 3H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS: (ES) m/z: C22H27Cl2F2N6O2. [M+H]+에 대한 이론치 515.2, 실측치 515.2.
실시예 45: 5-클로로- N -(( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-(4-((( S )-피롤리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민의 합성
단계 a: THF (18 mL) 중 피리딘-4-올 (500 mg, 5.3 mmol), tert-부틸 (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (980 mg, 5.3 mmol), 트리페닐포스핀 (1.4 g, 5.3 mmol)의 혼합물에 DIAD (1.1 g, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 24시간 동안 교반시키고, 그 후 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (3R)-3-(4-피리딜옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C14H21N2O3 [M+H]+에 대한 이론치 265.2, 실측치 265.2.
단계 b: MeOH (2 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-(4-피리딜옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (580 mg, 2.2 mmol)의 용액에 산화백금(IV) (50 mg, 0.22 mmol), 및 진한 HCl (0.36 mL, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 Parr 반응기에서 H2 (50 psi) 하에 20℃에서 24시간 동안 진탕시켰다. 상기 혼합물을 Celite를 통해 여과시키고, 여과액을 농축시켜 tert-부틸 (3S)-3-(4-피페리딜옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C14H27N2O3 [M+H]+에 대한 이론치 271.2, 실측치 271.2.
단계 c: DMF (2 mL) 중 2,5-디클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.59 mmol)의 용액에 tert-부틸 (3S)-3-(4-피페리딜옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (180 mg, 0.59 mmol), 및 DIPEA (0.21 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 24시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하였다. 내용물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (S)-3-((1-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C26H35Cl3N5O3 [M+H]+에 대한 이론치 570.2, 실측치 570.2.
단계 d: 1,4-디옥산 중 4 N HCl (2 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-((1-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.053 mmol)의 용액을 25℃에서 30분간 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 Et2O로 희석시켜 고체를 침전시켰다. 현탁액을 여과시키고, 고체를 진공에서 건조시켜 5-클로로-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-(4-(((S)-피롤리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 5.66 - 5.52 (m, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 3.94 - 3.69 (m, 4H), 3.63 - 3.43 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 3H), 2.27 - 2.01 (m, 2H), 1.96 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.40 (m, 5H), 1.35 - 1.19 (m, 1H). MS: (ES) m/z: C21H27Cl3N5O [M+H]+에 대한 이론치 470.1, 실측치 470.1.
실시예 46: 2-(( S )-3-((1-(5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)에탄-1-올의 합성
MeCN (1 mL) 중 5-클로로-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-(4-(((S)-피롤리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 (16 mg, 0.030 mmol)의 용액에 2-요오도에탄올 (5.2 mg, 0.030 mmol) 및 탄산칼륨 (24 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 18시간 동안 교반시키고, 그 후 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 2-((S)-3-((1-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)옥시)피롤리딘-1-일)에탄-1-올을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.49 - 5.39 (m, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 4H), 3.21 - 3.07 (m, 3H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.51 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.37 - 1.26 (m, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 1H). MS: (ES) m/z: C23H31Cl3N5O2 [M+H]+에 대한 이론치 514.2, 실측치 514.2.
실시예 47: 5-클로로- N -(( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-(4-((( S )-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민의 합성
MeCN (1 mL) 중 5-클로로-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-(4-(((S)-피롤리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.092 mmol)의 용액에 수성 포름알데히드 용액 (2.9 mg, 0.97 mmol), Et3N (0.013 mL, 0.092 mmol), 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (24 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 24시간 동안 교반시키고, 그 후 농축시켰다. 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 5-클로로-N-((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)-2-(4-(((S)-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피페리딘-1-일)피리미딘-4-아민을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 5.61 - 5.51 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.62 (m, 3H), 3.50 - 3.34 (m, 3H), 3.14 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.50 - 2.04 (m, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 2H), 1.63 - 1.46 (m, 4H), 1.39 (s, 1H). MS: (ES) m/z: C22H29Cl3N5O [M+H]+에 대한 이론치 484.1, 실측치 484.1.
실시예 48: 2-(1-( D -프롤릴)피페리딘-4-일)-5-클로로-4-((( R )-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘의 합성
단계 a: EtOH(70 mL) 중 tert-부틸 4-카르밤이미도일피페리딘-1-카르복실레이트 (3.5 g, 15 mmol)의 용액에 에틸 2-클로로-3-옥소-프로파노에이트 (2.3 g, 15 mmol) 및 탄산칼륨 (6.3 g, 45 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반시키고, 그 후 Celite를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(5-클로로-4-히드록시-피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C14H19ClN3O3 [M-H]-에 대한 이론치 312.1, 실측치 312.1.
단계 b: 톨루엔 (16 mL) 중 tert-부틸 4-(5-클로로-4-히드록시-피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 3.3 mmol)의 현탁액에 DIPEA (1.1 mL, 6.5 mmol), 그 후 옥시염화인(V) (0.30 mL, 3.3 mmol)을 적가하였다. 반응물을 120℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-(4,5-디클로로피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C14H20Cl2N3O2 [M+H]+에 대한 이론치 332.1, 실측치 332.1.
단계 c: DMF (5 mL) 중 tert-부틸 4-(4,5-디클로로피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (480 mg, 1.4 mmol)의 용액에 (1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에탄아민 (270 mg, 1.4 mmol) 및 DIPEA (0.50 mL, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하였다. 내용물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-[5-클로로-4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C22H28Cl3N4O2 [M+H]+에 대한 이론치 485.1, 실측치 485.1.
단계 d: 1,4-디옥산 중 4 N HCl (2 mL) 중 tert-부틸 4-[5-클로로-4-[[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노]피리미딘-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.82 mmol)의 용액을 25℃에서 30분간 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 Et2O로 희석시켜 고체를 침전시켰다. 현탁액을 여과시키고, 고체를 진공에서 건조시켜 5-클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-(4-피페리딜)피리미딘-4-아민을 제공하였다. MS: (ES) m/z: C17H20Cl3N4 [M+H]+에 대한 이론치 385.1, 실측치 385.1.
단계 e: DMF (1 mL) 중 5-클로로-N-[(1R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-(4-피페리딜)피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 (2R)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산 (26 mg, 0.12 mmol), HATU (46 mg, 0.12 mmol), 및 DIPEA (0.50 mL, 2.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반시키고, 그 후 물로 켄칭하였다. 내용물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (R)-2-(4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트를 제공하였다. MS: (ES) m/z: C27H35Cl3N5O3 [M+H]+에 대한 이론치 582.2, 실측치 582.2.
단계 f: 1,4-디옥산 중 4 N HCl (2 mL) 중 tert-부틸 (R)-2-(4-(5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.053 mmol)의 용액을 25℃에서 30분간 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 Et2O로 희석시켜 고체를 침전시켰다. 현탁액을 여과시키고, 고체를 진공에서 건조시켜 2-(1-(D-프롤릴)피페리딘-4-일)-5-클로로-4-(((R)-1-(2,4-디클로로페닐)에틸)아미노)피리미딘을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.38 (s, 1H), 8.53 - 8.44 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 5.80 - 5.64 (m, 1H), 4.72 (dt, J = 49.3, 8.3 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 38.4, 13.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.82 (m, 1H), 3.78 - 3.55 (m, 2H), 3.42 (dt, J = 30.8, 9.0 Hz, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 1H), 2.26 - 1.86 (m, 4H), 1.86 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 3H), 1.53 - 1.25 (m, 2H). MS: (ES) m/z: C22H27Cl3N5O [M+H]+에 대한 이론치 482.1, 실측치 482.1.
생물학적 실시예
CEM 세포는 CCR4를 내인성으로 발현한다
화학주성 분석을 사용하여, CCR4와 같은 케모카인 수용체를 통해 매개되는 이동의 차단에서의 잠재적인 수용체 길항제의 효능을 결정할 수 있다. 이 분석은 5 μm 기공 크기의 폴리카르보네이트 막을 갖춘 ChemoTX® 마이크로챔버 시스템을 사용하여 일상적으로 수행한다.
HBSS: CEM 세포를 실온에서 400 x g에서 원심분리하여 수집하고, 그 후 0.1% BSA가 포함된 행크 균형 염 용액(Hanks' Balanced Salt Solution; HBSS) 완충액에 5백만개/ml로 현탁시킨다. 테스트되는 화합물을 최대 최종 농도 10 μM (또는 그의 용매(DMSO)의 동등한 부피)로부터 연속 희석시키고, 그 후 세포/완충액 혼합물에 첨가한다. 이와는 별개로, EC50 농도(0.1 nM)의 재조합 인간 CCL22(MDC)를 ChemoTX® 플레이트의 하단 웰에 둔다. 5 μm(기공 크기) 폴리카르보네이트 막을 플레이트에 두고, 세포/화합물 혼합물 20 μL를 상기 막의 각 웰로 옮긴다. 플레이트를 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하고, 그 후 폴리카르보네이트 막을 제거하고, 5 μl의 DNA 삽입 염료 CyQUANT(Invitrogen, 미국 캘리포니아주 칼즈배드 소재)를 하단 웰에 첨가한다. 이동한 세포의 수에 상응하는 형광의 양을 Spectrafluor Plus 플레이트 판독기(TECAN, 미국 캘리포니아주 새너제이 소재)를 사용하여 측정한다.
FBS: CEM 세포를 실온에서 400 x g에서 원심분리하여 수집하고, 그 후 1% HEPE가 포함된 100% 소 태아 혈청(FBS)에 5백만개/ml로 현탁시킨다. 테스트되는 화합물을 최대 최종 농도 10 μM (또는 그의 용매(DMSO)의 동등한 부피)로부터 연속 희석시키고, 그 후 세포/완충액 혼합물에 첨가한다. 이와는 별개로, EC50 농도(0.1 nM)의 재조합 인간 CCL22(MDC)를 ChemoTX® 플레이트의 하단 웰에 둔다. 5 μm(기공 크기) 폴리카르보네이트 막을 플레이트에 두고, 세포/화합물 혼합물 20 μL를 상기 막의 각 웰로 옮긴다. 플레이트를 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하고, 그 후 폴리카르보네이트 막을 제거하고, 5 μl의 DNA 삽입 염료 CyQUANT(Invitrogen, 미국 캘리포니아주 칼즈배드 소재)를 하단 웰에 첨가한다. 이동한 세포의 수에 상응하는 형광의 양을 Spectrafluor Plus 플레이트 판독기(TECAN, 미국 캘리포니아주 새너제이 소재)를 사용하여 측정한다.
하기 표에서 활성을 다음과 같이 제공한다:
IC50 < 100 nM (+++);
≥ 100 nM 및 < 1000 nM (++); 및
≥ 1000 nM.
[표 1]

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I]

    [여기서,
    R1a는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -CN, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 R1b는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -CN, C1-4 알콕시, 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 H, -ORa, -N(Ra)2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, C1-4 알킬, 할로겐, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-8 시클로알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-4 알콕시-C1-4 알킬, -C(O)NH2, 히드록시, -NH2, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R4는 수소, 할로겐, 히드록시, -CN, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, -NH2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-8 시클로알킬, -SO2Me, 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0 내지 2의 정수이고;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 N 또는 C(R4)이며, X 및 Y 중 적어도 하나는 N이고;
    는 단일 또는 이중 결합이고;
    A는 C, N 또는 C(R5a)이되, 단, A가 N인 경우 는 단일 결합이고;
    B는 N 또는 C(R5b)이며, A 및 B 중 적어도 하나는 N이고;
    q는 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 R5는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, -C(O)OH, 할로겐, 히드록시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R5는 조합되어 비인접 고리 정점들 사이에 1개 또는 2개의 탄소 가교체를 형성하고;
    R5a는 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5b는 수소, C1-4 알킬, 및 C1-4 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L은 결합, -O-, -C(O)-C0-4 알킬렌-, -C1-4 알킬렌- -C(O)-, -C(O)N(Ra)-C0-4 알킬렌-, -S(O)2-C0-4 알킬렌 및 -N(Ra)C(O)-C0-4 알킬렌-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q는
    N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 고리 정점을 갖고 0 내지 4개의 Rb로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클릴;
    0 내지 3개의 Rb로 치환된 C1-8 알킬; 및
    N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 고리 정점을 갖고 0 내지 4개의 Rb로 치환된 7 내지 11원 스피로시클릴;
    N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 고리 정점을 갖고 0 내지 4개의 Rb로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    각각의 Ra는 H 및 C1-4 알킬 (OH 또는 -C(O)OH로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb는 히드록시, 할로겐, 옥소, -C0-4 알킬렌-N(Ra)2, -CO2Ra, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, -C1-4 알킬렌-CO2Ra, -C0-4 알킬렌-헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴은 5 내지 6개의 고리 구성원 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자 고리 정점을 갖고, 헤테로아릴은 1 내지 3개의 Rc로 선택적으로 치환됨), -C0-4 알킬렌-C3-8 시클로알킬(1 내지 3개의 Rc로 선택적으로 치환됨), -C(O)-C1-4 알킬, 및 -C0-4 알킬렌-C(O)N(Ra)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rc는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨].
  2. 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I]

    (여기서,
    R1a는 수소, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -CN, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택되고;
    m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 R1b는 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, -CN, C1-4 알콕시 및 C1-4 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 H, -ORa, -N(Ra)2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 C1-4 알킬, 할로겐, CN, 및 CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R4는 수소, 할로겐, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C3-8 시클로알킬, -SO2Me 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 N 또는 C(R4)이며, X 및 Y 중 적어도 하나는 N이고;
    는 단일 또는 이중 결합이고;
    A는 C, N 또는 C(R5a)이고;
    B는 N 또는 C(R5b)이며, A 및 B 중 적어도 하나는 N이고;
    q는 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 R5는 C1-4 알킬, 히드록시, C1-4 할로알킬 및 C1-4 히드록시알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 R5는 조합되어 비인접 고리 정점들 사이에 1개 또는 2개의 탄소 가교체를 형성하고;
    R5a는 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 C1-4 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5b는 수소 및 C1-4 알킬이고;
    L은 결합, -C(O)-, -CH2C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)N(Ra)-, 및 -N(Ra)C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q는
    N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자 고리 정점을 갖고 0 내지 4개의 Rb로 치환된 4 내지 7원 헤테로시클릴; 및
    0 내지 3개의 Rb로 치환된 C1-8 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원이고;
    각각의 Ra는 H 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 Rb는 히드록시, 옥소, -N(Ra)2, -CO2Ra, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4 알킬렌-CO2Ra, 및 C1-4 알킬렌-N(Ra)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, L 기에 있어서 첫 번째의 열거된 모이어티는 가변 위치 B를 포함하는 고리에 부착된, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 광학적으로 풍부하거나 광학적으로 순수한, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 및 각각의 R1b는 할로겐인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H 또는 CH3인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐(이들 각각은 0 내지 2개의 Rb로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물:
    [화학식 Ia]
    ,
    또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  11. 제10항에 있어서, Q는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐(이들 각각은 0 내지 2개의 Rb로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제10항에 있어서, Q는 0 내지 3개의 Rb로 치환된 C1-8 알킬인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, L은 결합, -C(O)-, -CH2C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)N(CH3)-, 및 -N(CH3)C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물:
    [화학식 Ib]
    ,
    또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  15. 제14항에 있어서, Q는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐(이들 각각은 0 내지 2개의 Rb로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  16. 제14항에 있어서, Q는 0 내지 3개의 Rb로 치환된 C1-8 알킬인, 화합물.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 Ic1, Ic2 또는 Ic3을 갖는 화합물:
    [화학식 Ic1]

    [화학식 Ic2]

    [화학식 Ic3]
    ,
    또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  18. 제17항에 있어서, Q는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐(이들 각각은 0 내지 2개의 Rb로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제17항에 있어서, Q는 0 내지 3개의 Rb로 치환된 C1-8 알킬인, 화합물.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 Id1, Id2 또는 Id3을 갖는 화합물:
    [화학식 Id1]

    [화학식 Id2]

    [화학식 Id3]
    ,
    또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  21. 제20항에 있어서, Q는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페라지닐(이들 각각은 0 내지 2개의 Rb로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제20항에 있어서, Q는 0 내지 3개의 Rb로 치환된 C1-8 알킬인, 화합물.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, L은 결합, -C(O)-, -CH2C(O)-, -C(O)CH2-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(O)N(CH3)-, 및 -N(CH3)C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  24. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물:
    [화학식 If1]

    [화학식 If2]

    [화학식 If3]
    ,
    또는 이의 제약상 허용가능한 염
    (여기서, 각각의 Rb는 H, Cl 또는 F로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, 단, 적어도 하나의 Rb는 H임).
  25. 제1항 내지 제8항, 제10항, 제14항, 제17항, 제20항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    ,
    여기서,
    각각의 Rb는 C1-4 알킬, F, Cl, OH, 및 -N(H)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb1은 H, C1-4 알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4할로알킬, -C(O)-C1-3 알킬, -C(O)-O-C1-3 알킬, -C1-3 알킬렌-C(O)OH, 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물:
    [화학식 Ig1]

    [화학식 Ig2]

    [화학식 Ig3]

    [화학식 Ig4]

    [화학식 Ig5]

    [화학식 Ig6]

    [화학식 Ig7]

    [화학식 Ig8]

    [화학식 Ig9]

    [화학식 Ig10]
    ,
    또는 이의 제약상 허용가능한 염
    (여기서, 각각의 Rb는 C1-4 알킬, F, Cl, OH, 및 -N(H)CH3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb1은 H, C1-4 알킬, C1-4 히드록시알킬, C1-4할로알킬, -C(O)-C1-3 알킬, -C(O)-O-C1-3 알킬, -C1-3 알킬렌-C(O)OH, 및 -C(O)NH2로 이루어진 군으로부터 선택됨).
  27. 제1항에 있어서, 하기 화학식 중 하나를 갖는 화합물:
    [화학식 Ih1]

    [화학식 Ih2]

    [화학식 Ih3]

    [화학식 Ih4]

    [화학식 Ih5]

    [화학식 Ih6]

    [화학식 Ih7]

    [화학식 Ih8]

    [화학식 Ih9]

    [화학식 Ih10]

    [화학식 Ih11]

    [화학식 Ih12]
    ,
    또는 이의 제약상 허용가능한 염
    (여기서, 각각의 Rb는 C1-4 알킬, F, Cl, 및 OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 OH, F 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택됨).
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-4 알킬, Cl, F, C1-4 할로알킬, C1-4 히드록시알킬, 시클로프로필, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-3 알킬렌-O-C1-3 알킬, 히드록시, -NH2, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R3은 Cl, F, -OCH3, -OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCF3, OCHF2, -C(CH2)2OH, 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  30. 제28항에 있어서, R3은 할로겐, -CH3, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -OC(H)(CH3)2, CN, -NH2, CF3, -OCF3, 및 -OCHF2로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  31. 제28항에 있어서, R3은 Cl인, 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 표 1로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  33. 제약상 허용가능한 부형제 및 제1항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  34. 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법: (1) 알러지 질환, (2) 염증성 장 질환, (3) 질염, (4) 건선 및 염증성 피부병, (5) 혈관염, (6) 척추관절병증, (7) 피부경화증, (8) 천식 및 호흡기 알러지성 질환, (9) 자가면역 질환, (10) 이식편 거부반응, (11) 원하지 않는 염증 반응이 억제되어야 하는 기타 질환, 및 암.
  35. 제34항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 알러지성 질환, 건선, 아토피성 피부염 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
KR1020230044119A 2022-04-19 2023-04-04 Ccr4 길항제 KR20230149729A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202263332331P 2022-04-19 2022-04-19
US63/332,331 2022-04-19
US202263380126P 2022-10-19 2022-10-19
US63/380,126 2022-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230149729A true KR20230149729A (ko) 2023-10-27

Family

ID=88420621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020230044119A KR20230149729A (ko) 2022-04-19 2023-04-04 Ccr4 길항제

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230382894A1 (ko)
JP (1) JP2023159050A (ko)
KR (1) KR20230149729A (ko)
TW (1) TW202404958A (ko)
WO (1) WO2023205618A2 (ko)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103204816B (zh) * 2012-01-16 2016-04-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 哌嗪基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
CN108250290B (zh) * 2018-02-23 2024-03-12 上海捌加壹医药科技有限公司 Ccr4的n端重组蛋白及其用途
AU2019327430A1 (en) * 2018-08-29 2021-03-18 Chemocentryx, Inc. Combination therapy using C-C chemokine receptor 4 (CCR4) antagonists and one or more immune checkpoint inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023205618A3 (en) 2023-11-30
TW202404958A (zh) 2024-02-01
JP2023159050A (ja) 2023-10-31
US20230382894A1 (en) 2023-11-30
WO2023205618A9 (en) 2024-02-22
WO2023205618A2 (en) 2023-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10647696B2 (en) Substituted benzimidazoles and benzopyrazoles as CCR(4) antagonists
US11884654B2 (en) Substituted anilines as CCR(4) antagonists
ES2536281T3 (es) Antagonistas del receptor CXCR4
JP2008503573A (ja) ケモカイン・レセプターｃｃｒ５のモジュレーターとしての新規ピペリジン／８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体
KR20230149729A (ko) Ccr4 길항제
CA3176957A1 (en) Aminopyrimidine derivatives and their use as aryl hydrocarbon receptor modulators