ES2536281T3 - Antagonistas del receptor CXCR4 - Google Patents

Antagonistas del receptor CXCR4

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ES2536281T3
ES2536281T3 ES11773227.1T ES11773227T ES2536281T3 ES 2536281 T3 ES2536281 T3 ES 2536281T3 ES 11773227 T ES11773227 T ES 11773227T ES 2536281 T3 ES2536281 T3 ES 2536281T3
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Giles Brown
Michael Higginbottom
Alison Stewart
Lee Patient
Allison Carley
Iain Simpson
Edward Daniel Savory
Kathryn Oliver
Andrew Graham Cole
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable: **Fórmula** en donde: R1 se selecciona de alquilo C1-4, ciano, -COR3, -CONR3R4 y heteroarilo, en donde (a) dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-5, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-6, fluoroalcoxi C1-4, alcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), fluoroalcoxi(C1-4)-alquilo(C1-4), arilo C6-10, heteroarilo, -NR5AR5B, -alquil(C1-4)-NR5AR5B, -NR4C(O)O-alquilo(C1-4), -NR4C(O)-alquilo(C1-4), -NR4C(O)O-fluoroalquilo(C1-4), -NR4C(O)-fluoroalquilo(C1-4), -NR4C(O)NR5AR5B, -C(O)NR5AR5B, -C(O)R4, -C(O)OR4, -NR4S(O)2-alquilo(C1-4) y -NR4S(O)2-fluoroalquilo(C1-4), y (b) dicho alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo y alcoxi C1-4; X se selecciona de radicales de fórmulas (A)-(F) inclusive, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4 y fluoroalcoxi C1-4, en donde el enlace marcado * está unido a R1 y el enlace marcado ** está unido a Y: **Fórmula** Y se selecciona de radicales de fórmulas (H), (J), (K) y (M), cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo C1-4, un radical divalente alquileno C1-4 que forma un puente entre carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4, un radical divalente fluoroalquileno C1-4 que forma un puente entre carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina y fluoroalcoxi C1-4, en donde el enlace marcado * está unido a X y el enlace marcado ** está unido a R2:**Fórmula** y n y m son cada uno independientemente 1 o 2; R2 se selecciona de radicales de fórmulas (N)-(R) inclusive, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fluoroalquilo C1-4 y fluoroalcoxi C1-4, en donde el enlace marcado * está unido a Y: **Fórmula** y o y p son cada uno independientemente 1 o 2, y W es O o NR9;

Description

Antagonistas del receptor CXCR4.
Introducción
La invención se refiere a compuestos que son antagonistas de CXCR4, a composiciones que los contienen, a procedimientos para su preparación, y a su uso en medicina, en particular para el tratamiento de afecciones que responden al antagonismo del receptor CXCR4, tales como el cáncer (incluyendo cánceres del sistema hematopoyético, tales como mieloma múltiple y linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón de células no pequeñas, de mama y neuroblastoma), metástasis de cáncer, VIHfSIDA, neuropalía, neuropalía relacionada con el VIH, inflamación del cerebro, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad y neovascularización retiniana, y a métodos para prevenir, tratar o mejorar estas afecciones. Esta invención se refiere ademas al uso de compuestos que son antagonistas de CXCR4 para usar en procedimientos de aféresis de citoblastos incluyendo, por ejemplo, promover la liberación y movilización de citoblastos, incluyendo hemocitoblastos y citoblastos no hematopoyéticos y citoblastos progenitores, antes de recolección.
Antecedentes de la invención
El CXCR4 es un receptor acoplado a proteína G cuyo ligando endógeno natural es la citoquina SDF-1 (factor derivado del estroma 1) o CXCL 12. El CXCR4 se descubrió como un correceptor, con CD4, para la entrada de VIH-1 trópico para la linea de linfocitos T (X4) en linfocitos T. La manipulación del CXCR4 (en combinación con el factor estimulador de colonia de granulocitos (G-CSF)) ha demostrado mejorar el resultado de la movilización de hemocitoblastos (Broxmeyer et al., 2005) y de células progenitoras endoteliales (Pitchford et al., 2009). La interacción CXCR4-SDF-1 también es un regulador principal del tráfico de citoblastos cancerosos en el cuerpo humano (Croker y Allan, 2008) y tiene una función clave en el avance y la metástasis de diferentes tipos de células de cancer en órganos con expresión alta de SDF-1 (Zlotnik, 2008). En vista de estas importantes funciones biológicas mediadas por CXCR4, las moléculas pequeñas antagonistas del receptor CXCR4 son prometedoras como futuros productos terapéuticos para el trasplante de citoblastos y para el tratamiento de enfermedades tales como la retinopalía diabética, cáncer, VIH y SIDA.
Movilización de hemocitoblaslos
Los hemocitoblastos o HSC se usan ampliamente en el tratamiento de canceres del sistema hematopoyético, p. el., el mieloma múltiple y linfoma no Hodgkin. La movilización y recolección de HSC pennite el uso de farmacos citotóxicos para matar las células tumorales en la médula ósea. Posteriormente, el sistema hematopoyético se puede reintroducir usando los citoblastos previamente recogidos.
Normalmente, los citoblastos y células progenitoras son atraídas y retenidas en la médula ósea por acción del SDF-1 generado localmente en el CXCR4 expresado por dichas células (véase, p. ej. Lapidot et al., 2005). Los citoblastos usados en trasplante se pueden movilizar de los donanles (trasplante alogénico) o pacientes (trasplante autólogo) después de 4 o 5 dias de tratamiento con G-CSF. El G-CSF se usa en aproximadamente 70 por ciento de los trasplantes de hemocitoblastos (siendo el resto trasplantes de médula ósea y de cordón umbilical, Copelan, 2006) y actúa reduciendo la expresión de CXCR4 en los citoblastos y reduciendo los niveles de SDF-1 de la médula (Levesque et al., 2003). El éxito en dichos tratamientos se basa en el éxito del reinjerto de los citoblastos aislados. Si no se aíslan suficientes citoblastos «5x106I1<g) entonces no es probable que el reinjerto tenga éxito y el paciente no será tratado. Múltiples días de tratamiento con G-CSF puede producir solo suficiente rendimiento en aproximadamente 50% de los casos. Ahora se usa el antagonista de CXCR4 Mozobil para aumentar la eficacia de la movilización, produciendo una tasa de éxito aproximada de 90%. Los autores de la invención prevén que una sola administración del antagonista de CXCR4, con un retraso de la movilización de solo unas horas, generará suficientes citoblastos para el trasplante eficaz (Devine el al., 2008). Esperan que dichos citoblastos muestren mayor eficacia de reinjerto ya que no tendrán reducida la expresión de este receptor por el tratamiento con G-CSF.
Movilización de citoblastos no hematopoyéticos y células progenitoras
Se ha visto un aumento en el SDF-1 plasmatico en una variedad de modelos incluyendo el infarto cardiaco (Kucia et al., 2004; Wojakowski el al., 2004), accidenle cerebrovascular (Kucia el al., 2006), daño hepalico (Halch el al., 2002), daño renal, (Togel et al., 2005), daño pancreático (Hess et al., 2003), fracturas óseas (Sata et al., 2005) y daño pulmonar (Gomperts et al., 2006). Se cree que el aumento de SDF-1 es producido por el daño tisular y que los gradientes de esta citoquina actúan para atraer citoblastos relevantes al sitio de la lesión. Esto sugiere una aplicación práctica de citoblastos terapéuticos para una amplia variedad de lesiones, las cuales son todas reguladas por la ruta de CXCR4JSDF-1 . Es interesante que Pitchford et al. (2009) mostraron que diferentes factores de crecimiento (VEGF, GCSF) administrados con antagonistas de CXCR4 producían la movilización de diferentes poblaciones de citoblastos sugiriendo que se podían usar combinaciones adecuadas de factores para aislar citoblastos para reparar tejidos específicos
VIH y dolor asociado con el VIH
Hay una relación conocida entre el CCR5 y el VIH (Alkhatib et al ., 1996). Los receptores CXCR4 y CCR5 actúan como cofactores de entrada para la infección por el VIH. Brevemente, la unión de la proteína gp120 del VIH a CD4 en la superficie de linfocitos CD4+ o macrófagos, expone un dominio en la proteína gp120 que entonces también se une al receptor CCR5 o CXCR4, antes de la inserción vírica en la membrana plasmática. Se ha mostrado que los antagonistas de CXCR4 reducen la infectividad de las cepas X4 de los virus (Fransen et al., 2008), sugiriendo así que el uso de antagonistas de CXCR4 sería eficaz en tratamientos de la infección por el VIH, en especial en combinación con antagonistas de CCR5 tales como Maraviroc. La cepa X4 del VIH es la más patógena, y estas cepas tienden a predominar en las etapas finales de la infección cuando el dolor neuropático se convierte en un problema creciente para los pacientes. La neuropatía periférica dolorosa afecta a aproximadamente 50% de los pacientes de VIH. La proteína gp120 del VIH se une a CXCR4 y/o CCR5 que son expresados en células neuronales y gliales (Pardo et al, 2001; Oh et al., 2001), produciendo daño axonal periférico (Melli et al, 2006) e iniciando una cascada neurotóxica dirigida por citoquinas que implica células gliales e inmunitarias (Herzberg y Sagen, 2001; Milligan et al, 2000, 2001). La terapia antirretroviral altamente activa (HAART) también puede producir neuropatía dolorosa (Dalakas et al, 2001), pero se prevé que esta sea menos común al usar terapias mejoradas.
Por lo tanto, los autores de la invención esperan que antagonistas de CXCR4 muestren propiedades antivíricas tanto de potenciación de la cognición como de alivio del dolor neuropático, y se puedan administrar con otras terapias anti(retro)virales así como analgésicos tales como amitriptilina, duloxetina y opiáceos
Dolor e inflamación
Puesto que en la penetración de la barrera hematoencefalica por leucocitos y monocitos también influye el receptor CXCR4, los autores de la invención esperan que formas de inflamación cerebral y neurodegeneración (Bachis et al.,
J. Neuroscience, 2006, 26, 6771) sean viricamente inducidas o no, sean tratables por terapia con antagonistas de CXCR4 (Kohler et al., 2008; McAndless et al., 2008). Igualmente, la expresión de CXCR4 en neuronas sensoriales primarias sugiere que los antagonistas de este receptor podrían actuar como analgésicos en el control del dolor (Oh et al., J. Neurosci. 2001, 21, 5027-35). Además, la potente acción quimiotáctica de SDF-1 en células inflamatorias (Gouwy et al., Eur J Immuno/. 2011 , 41 , 963-73), sugiere que los antagonistas de CXCR4 podrian servir como productos terapéuticos antiinflamatorios.
Neovascularización retiniana
La neovascularización retiniana es una causa principal de ceguera en pacientes con diabetes y degeneración macular relacionada con la edad. El eje SDF-1fCXCR4 está fuertemente implicado en la neovascularización ocular y se ha sugerido como una diana para tratar la retinopalía diabética. El bloqueo del receptor CXCR4 previene el reclutamiento de células progenitoras endoteliales, esenciales para la formación de nuevos microvasos, que son parte de la patología de la retinopalía diabética (Lima e Silva et al., 2009). Se espera que los efectos de los antagonistas de CXCR4 sean aditivos con los de los anticuerpos para VEGF tales como Avastin. Por lo tanto, se espera que la administración tópica e intravítrea del antagonista de CXCR4 sea un tratamiento eficaz de la degeneración retiniana con la diabetes y el envejecimiento.
Cáncer y metástasis de cáncer
Varios tipos de cancer (incluyendo de pulmón de células no pequeñas, de mama y neuroblastoma) expresan CXCR4, y el SDF-1 es altamente expresado en órganos internos que representan los destinos metastásicos principales de las correspondientes células cancerosas (para una revisión, véase Ben Baruch, 2008). CXCR4 y SDF1 también están implicados en el mantenimiento de citoblastos cancerosos (Wang et al., 2006; Croker y Allan, 2008) yen la reaparición de tumores después de terapia de radiación. La función del eje SDF-1/CXCR4 en el cáncer y metástasis por citoblastos cancerosos se discute en Gelmini S et al., 2008. El bloqueo de CXCR4 prevenía tanto la vasculogénesis como la recaída de tumores glioblastoma multiformes (Kioi et al., 2010), después del tratamiento con radiación. Esta capacidad para inhibir la vasculogénesis derivada de tumor lleva a esperar que los antagonistas de CXCR4 sean eficaces cuando se administren con otros agentes antiangiogénicos incluyendo los que inhiben el VEGF (p. ej. avastin y aflibercept) e inhibidores de receptores de VEGF y PDGF tales como cediranib, sunitinib, sorafenib, pazopanib, tivozanib vatalanib. vandertanib, brivanib. dovitinib, motesanib, telatinib y axitinib (Bhargava y Robinson, CUff Oneol Rep (2011) 13:103-111). Otros agentes antiangiogénicos para usar junto con antagonistas de CXCR4 incluyen los que inhiben el EGF, angiopoyetinas, MMP-9, TNF, bFGF, CXCL8, HGF y TF (Nozawa et al., Proe Natl Aead Sei U S A. 103, 12493-12498, 2006; Murdoch et al., Natura Raviews Caneer8, 618-631 2008). Por lo tanto, se espera que los antagonistas de CXCR4-1 sean útiles para prevenir la metástasis en tratamientos antiangiogénicos, asi como en la protección y mantenimiento de citoblastos del cimcer, y en la sensibilización de tumores de radioterapia
El documento W001/14333 enseña compuestos de piperidina sustituida útiles como moduladores de la actividad de receptores de quimioquinas. El documento W02008f079279 enseña compuestos de piperidina-piperazina con actividad de antagonista de CXCR3. Los compuestos de piperidina-piperazina descritos en el documento W02008/079279 son negados por la presente invención. El documento W02006/071875 enseña compuestos de
homopiperazina sustituidos, que son moduladores del receptor CXCR7.
Los documentos W02008f121065, W02004f089913, W094f15928, EP0431580, US6191130, EP1571146, y Berardi et al, J. Med. Chem., 2008, 51, 23, 7523-7531, describen compuestos estructuralmente relacionados con los compuestos de la presente invención.
Breve descripción de la invención
Esta invención proporciona una clase de compuestos que son antagonistas det receptor CXCR4, y su uso en indicaciones que responden al antagonismo del receptor CXCR4 como los mencionados antes.
Descripción detallada de la invención
Según la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:
(1)
en donde R', X, Y, Y R2 son como se definen en la reivindicación 1.
Los compuestos de fórmula (1) anteriores se pueden preparar en forma de sales, en especial sus sales, N-óxidos, hidratos, solvatos y formas polimorfas farmacéuticamente aceptables. Cualquier reivindicación de un compuesto en la presente memoria, o referencia en la presente memoria a "compuestos de la invención", "compuestos de los que se ocupa la invención", "compuestos de fórmula (1)" y similares, incluye sales, N-óxidos, hidratos, solvatos y formas polimorfas de dichos compuestos.
Aunque la definición anterior incluye potencialmente moléculas con allo peso molecular, es preferible, en línea con los principios generales de la práctica de química médica, que los compuestos de los que se ocupa esta invención tengan pesos moleculares como maximo de 600
Los compuestos de la invención son antagonistas del receptor CXCR4. Por lo tanto, en otro aspecto amplio, la invención proporciona un compuesto para usar en el tratamiento de, o en la preparación de una composición para el tratamiento de enfermedades o afecciones que responden a la reducción de la actividad mediada por CXCR4, en donde la enfermedad o afección se selecciona de: cáncer incluyendo cánceres del sistema hematopoyético, tales como mieloma múltiple y linfoma no Hodgkin, cancer de pulmón de células no pequeñas, de mama y neuroblastoma, metástasis de cáncer, VIHfSIDA, neuropatía, neuropatía relacionada con el VIH, dolor, inflamación, inflamación del cerebro, neurodegeneración, degeneración cognitiva, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización, neovascularización retiniana, angiogénesis o vasculogénesis, e infecciones víricas.
Los compuestos de los que se ocupa la invención se pueden usar para reducir la actividad mediada por CXCR4, ex VIVO o In VIVO .
En un aspecto de la invención, los compuestos de la invención se pueden usar en la preparación de una composición para el tratamiento del cancer, incluyendo cánceres del sistema hematopoyético, tales como mieloma múltiple y linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón de células no pequeñas, de mama y neuroblastoma, metástasis de cáncer, VIHfSIDA, neuropatia, neuropatia relacionada con el VIH, dolor, inflamación, inflamación del cerebro, neurodegeneración, degeneración cognitiva, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización retiniana, e infecciones viricas
En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de los tipos de enfermedades anteriores, que comprende administrar a un sujeto que padece dicha enfermedad una cantidad eficaz de un compuesto de la invención
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto para usar en la aféresis de citoblastos incluyendo la movilización de hemocitoblastos y la movilización de células progenitoras y citoblastos no hematopoyéticos. La aféresis en su significado más amplio es un procedimiento en el que se extrae sangre y se separa en sus componentes, por ejemplo por diálisis; algunos componentes son retenidos y el resto se usa para otros procedimientos médicos, tal como devolverlos al donante o a otro sujeto por transfusión. Por lo tanto, la aféresis se puede aplicar, por ejemplo, para recoger citoblastos del plasma para el uso posterior en el trasplante de citoblastos. Un ejemplo adicional de una aplicación terapéutica de la aféresis de citoblastos es en la reducción de la leucopenia que de lo contrario sería una consecuencia de la quimioterapia y radioterapia. Los citoblastos son dañados durante la quimioterapia o radioterapia, la aféresis de citoblastos se puede usar para recoger citoblastos del cuerpo antes de dicho tratamiento, y después devolverlos sin dañar al cuerpo, una vez acabada la radioterapia o quimioterapia.
En otro aspecto, el procedimiento de aféresis se puede implementar antes del tratamiento de un sujeto con quimioterapia o radioterapia, con el fin de reducir la leucopenia inducida por la quimioterapia o radioterapia.
En otro aspecto, los compuestos de la invención se pueden administrar como un adyuvante a la quimioterapia o radioterapia para sensibilizar los tumores a dicha quimioterapia o radioterapia.
En otro aspecto, los compuestos de la invención se pueden usar para inhibir la neovascularización, angiogénesis o vasculogénesis
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención junto con uno o más vehículos yfo excipientes farmacéutica mente aceptables.
En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención junto con uno o mas agentes antiangiogénicos. En una realización, el agente antiangiogénico es un inhibidor del receptor de VEGF. En otra realización, el agente antiangiogénico es un inhibidor del receptor de PDGF. En otra realización, el agente antiangiogénico se selecciona de cediranib, sunilinib, sorafenib, pazopanib, tivozanib vatalanib, vandertanib, brivanib, dovitinib, motesanib, telatinib y axitinib
Los compuestos de la invención se pueden administrar en una variedad de formas farmacéuticas. Por lo tanto, se pueden administrar por vía oral, por ejemplo como comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, pastillas, suspensiones acuosas y oleosas, polvos o gránulos dispersables. Los compuestos se pueden administrar en una formulación sublingual, por ejemplo, una formulación bucal. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía parenteral, sea vía subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraestemal, transdérmica, por inhalación, intranasal, o por técnicas de infusión. Los compuestos también se pueden administrar como supositorios Por lo tanto, los compuestos de la invención se administran por vía oral, o por inhalación, o vía intranasal, pero preferiblemente los compuestos de la invención se administran por vía oral y más preferiblemente, los compuestos de la invención se administran en forma de un comprimido o cápsula. En relación con lo último, a menudo se preferirá la administración de los compuestos en una forma de capsula de gelatina dura, o en una de las muchas formulaciones de liberación sostenida conocidas en la técnica.
Los compuestos de la invención tipicamente se formulan para la administración con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, p. ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, p ej., sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio, yfo polietilenglicoles; agentes aglutinantes; p. ej., almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes,
p. ej., almidón, acido alginico, alginatos o glicolato sódico de almidón; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes, tales como lecitinas, polisorbatos, laurilsulfatos; y en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaCiones farmacéuticas se pueden fabricar de una forma conocida, por ejemplo, mediante procedimientos de mezclamiento, granulación, formación de comprimidos, recubrimiento con azúcar, o recubrimiento con película
Las dispersiones liquidas para administración oral pueden ser jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como vehículos, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina yfo manitol yfo sorbitol. Las suspensiones y emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o poli{alcohol vinílico). Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, p. ej., agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, p. ej. propilenglicol, y si se desea, una cantidad adecuada de hidrocloruro de lidocaina
Puesto que los compuestos de la invención se administran preferiblemente por via oral, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, como se ha definido antes, y un vehiculo farmacéuticamente aceptable, en forma de una cápsula o comprimido
Las soluciones para inyección o infusión pueden contener como vehiculo, por ejemplo, agua estéril o preferiblemente pueden estar en forma de soluciones estériles, acuosas, salinas isotónicas.
Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto especifico usado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos y gravedad de la enfermedad particular sometida a tratamiento. Los niveles de dosis óptimos y la frecuencia de administración se determinarán mediante ensayos clínicos, como se requiere en la técnica. Sin embargo, se espera que una dosis tipica esté en el intervalo de aproximadamente 0,001 aSO mg por kg de peso corporal.
Term inología
Las siguientes definiciones se aplicarán a lo largo de toda la memoria descriptica y reivindicaciones adjuntas, salvo que se exponga o indique otra cosa
Cuando elementos presentes en los compuestos de la invención existan como isótopos diferentes, por ejemplo carbono (C 13 y CI4 ), nitrógeno (N 14 y N15 ) e hidrogeno (H1 y H2 es decir deuterio), dichos compuestos forman parte de la invención independientemente de la forma isotópica del elemento presente en el compuesto. En particular, cuando un compuesto de la invención tiene un átomo de hidrógeno en cualquier posición, dicho hidrógeno se puede sustituir por deuterio. Se sabe en la técnica que la sustitución por deuterio puede aumentar la estabilidad metabólica de las moléculas biológicamente activas.
El término "halógeno" indica un sustituyente flúor, cloro, bromo o yodo. En una realización actualmente preferida el halógeno es flúor o cloro .
La expresión "alquilo C ... b" en donde a y b son números enteros, indica un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de a a b átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo Cl .• !" incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butdo, isobutilo, see-butilo y tere-butilo, y "alquilo Cl-6 " incluye los anteriores y pentilo y hexilo de cadena lineal y ramificada.
La expresión "fIuoroalquilo C ...b" en donde a y b son números enteros, indica un grupo alquilo Ca-b lineal o ramificado sustituido con uno o más átomos de flúor. Por ejemplo, fluoroalquilo Cl-4 incluye fluorometilo, trifluorometilo, 2fluoroetilo y 2,2,2-triftuoroetilo
La expresión "alcoxi Ca.b" en donde a y b son números enteros, se refiere a un grupo alquilo Ca.b lineal o ramificado, que está unido al resto de la molécula por un átomo de oxigeno. Por ejemplo, alcoxi CI-4 incluye metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
La expresión "fluoroalcoxi Ca-b" en donde a y b son números enteros, indica un grupo fluoroalqui\o Ca.b que está unido al resto de la molécula por un átomo de oxígeno. Por ejemplo, los grupos "ftuoroalcoxi CI-4" incluyen triftuorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi.
La expresión "alcoxi(Ca_b}-alquilo(C<;-<Il" en donde a, b, C y d son números enteros, indica un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de a a b átomos de carbono, conectado a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiende de c a d álomos de carbono Por ejemplo, "alcoxi(CI-4}-alquilo(Cl-4)" incluye meloximelilo, meloxielilo, eloxielilo, isopropoxielilo, n-butoxielilo y terc-butoxielilo En un ejemplo altemalivo "alcoxi{Cl.2)-alquilo{CI-4r incluye metoximetilo, metoxietilo y etoxietilo.
La expresión "ftuoroalcoxi(Ca-b)-alquilo(Cc-d)" en donde a, b, c y d son números enleros, indica un grupo alcoxi{Ca.b)alquilo(C<;-<I) susliluido con uno o más álomos de flúor. Por ejemplo, "f1uoroalcoxi(Cl-4}-alquilo(Cl-4)" incluye trifluorometoximetilo y Irifluorometoxietilo.
La expresión ' cicloalquilo C~-b' en donde a y b son números enteros, indica un anillo hidrocarbonalo monociclico salurado que tiene de a a b álomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquilo C3-5" incluye ciclopropilo, ciclobulilo y ciclopentilo. La expresión ·cicloalquilo CM" también incluye un sistema de anillos de ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo que está condensado con un grupo arilo CS.11l, tal como fenilo.
La expresión "cicloalquil(Ca-b)-alquilo(C<;-<I)" en donde a, b, c y d son números enteros, indica un anillo hidrocarbonado monocíclico saturado que tiene de a a b átomos de carbono conectado a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiende de cad átomos de carbono Por ejemplo, "cicloalquil(C3-5}-alquilo(CI-4)" incluye cidopropilmetilo y ciclobulilmelilo
Salvo que se especifique olra cosa, el lérmino "helrerociclilo' o "anillo helerociclico' indica un anillo monociclico salurado que tiene de 4 a 7 álomos en el anillo con al menos un heteroatomo lal como 0 , N o S, y el reslo de los atomos del anillo son carbono. Los ejemplos de anillos heterociclicos incluyen piperidinilo, telrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, piperazinilo y homopiperazinilo. Cuando esla presente, el atomo de azufre puede eslar en una forma oxidada (es decir, s =o o O=S=O). Los grupos heterocidicos de ejemplos que contienen azufre en forma oxidada son 1,1-dióxido-tiomorfolinilo y 1,1-dióxido-isotiazolidinilo. El término "hetrerociclilo" o "anillo heterociclico" también incluye un sistema de anillos en el que el "helrerociclilo" o "anillo helerociclico" está condensado con un sistema de anillo de arilo C6-11l, tal como fenilo
Salvo que se especifique olra cosa, la expresión "helerociclil-alquilo(Ca-b)" en donde a y b son números enteros, indica un anillo heterocíclico como se ha definido antes que está directamente unido a un grupo alquilo C. b lineal o ramificado por un álomo de carbono o nitrógeno de dicho anillo. Por ejemplo, los grupos "helerociclil-alquilo(Cl-4)" incluyen piperidin-1-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo y morfolin-4-ilmetilo
Salvo que se especifique de otra forma, el término "heleroarilo' indica un sislema de anillo heteroaromálico monocídico o bicidico condensado, que comprende de 5 a 10 átomos en el anillo, y en el que uno o más de los átomos del anillo son distintos de carbono, tales como nitrógeno, azufre u oxigeno. Solo es necesario que un anillo sea aromálico y dicho resto heleroarilo puede estar unido al reslo de la molécula por un átomo de carbono o nilrógeno en cualquier anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furilo, pirrolilo, lienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, quinazolinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzofuranilo, 2,3dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, azabencimidazol, benzotriazolilo y cromanilo.
Salvo que se especifique de otra forma, la expresión "arilo Ca-b" en donde a y b son números enteros, indica un
sistema de anillos hidrocarbonado monociclico o bicíclico condensado que comprende de a a b atomos en el anillo y en donde al menos un anillo es un anillo aromatico. Por ejemplo, los grupos "arilo CS-lO" incluyen fenilo, indenilo, 2,3dihidroindenilo (indanilo), 1-naftilo, 2-naftilo o 1,2,3,4-tetrahdronaflilo
Salvo que se especifique de otra forma, la expresión ~aril(Ca.b)-alquilo(Cc-dl" en donde a, b, c y d son números enteros, se refiere a un grupo arilo Ca.b que está directamente unido a un grupo alquila Ce-<! lineal o ramificado. Por ejemplo, los grupos "aril(Cs-1oralqu ilo(C l -4)" incluyen fenilmetilo (es decir, bencilo) y feniletilo
Salvo que se especifique de otra forma, la expresión "heteroaril-alquilo(Ca.bl" en donde a y b son números enteros, indica un anillo de heteroarilo como se ha definido antes, que esta directamente unido a un grupo alquilo Ca.blineal o ramificado por un átomo de carbono o nitrógeno de dicho anillo. Por ejemplo, los grupos "heteroaril-alquilo(Cl -4l" incluyen 2-(piridin-2-il)-etilo y 1,2,4-oxadiazol-5-ilmetilo.
Los compuestos de la invención pueden existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantiómeras, diastereoisómeras y tautómeras , incluyendo pero no limitado a formas cis y trans, formas E y l, formas R, S Y meso, formas ceto y enólicas. Salvo que se especifique otra cosa, una referencia a un compuesto particular incluye todas dichas formas isómeras, incluyendo racémicas y otras mezclas de los mismos. Cuando sea adecuado, dichos isómeros se pueden separar de sus mezclas por la aplicación o adaptación de métodos conocidos (p. ej., técnicas cromatográficas y técnicas de recristalización). Cuando sea adecuado, dichos isómeros se pueden preparar por la aplicación o adaptación de métodos conocidos (p. ej., síntesis asimétrica).
Como se usa en la presente memoria, el término "sal" incluye sales de adición de base, adición de ácido y de amonio. Como se ha mencionado brevemente, los compuestos anteriores de la invención que son ácidos pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, con bases tales como hidróxido de metales alcalinos,
p. ej., hidróxidos de sodio y potasio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, p. ej ., hidróxidos de calcio, bario y magnesio; con bases orgánicas, p. ej., N-metil-D-glucamina, colina, tris(hidroximetil)amino-metano, L-arginina, Llisina, N-etil-piperidina, dibencilamina y similares. Los compuestos de la invención que son basicos, pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, con acidos inorgánicos, p. ej., con ácidos hidrohálicos tales como écidos clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos, p. ej., con ácidos acético, triftuoroacético, tartárico, succinico, fumárico, maleico, málico, salicilico, cítrico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, benzoico, bencenosulfónico, glutámico, lactico y mandélico, y similares Aquellos compuestos (1) que tienen un nitrógeno básico también pueden formar sales de amonio cuaterna rio con un contraión farmacéuticamente aceptable tal como cloruro, bromuro, acetato, formiato, p-toluenosulfonato, succinato, hemisuccinato, naftaleno-bis-sulfonato, metanosulfonato, trinuoroacetato, xinafoato y similares. Para una revisión sobre las sales, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002)
Se espera que los compuestos de la invención se puedan preparar en forma de hidratos y solvatos. Cualquier referencia en la presente memoria, incluyendo las reivindicaciones en la presente memoria, a "compuestos de los que se ocupa la invención" o "compuestos de la invención" o "los presentes compuestos" y similares, incluyen referencias a sales, hidratos y solvatos de dichos compuestos. El término "solvato" se usa en la presente memoria para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o mas moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se usa cuando dicho disolvente es agua.
Los compuestos individuales de la invención pueden existir en una forma amorfa yfo varias formas polimorfas y se pueden obtener en diferentes habitos cristalinos. Cualquier referencia en la presente memoria, incluyendo las reivindicaciones en la presente memoria, a "compuestos de los que se ocupa la invención" o "compuestos de la invención" o "los presentes compuestos· y similares, incluyen referencias a los compuestos independientemente de la forma amorfa o polimorfa
Algunos compuestos de la invención, que tienen un átomo de nitrógeno en un anillo aromático, pueden formar Nóxidos, y la invención incluye compuestos de la invención en su forma de N-óxido
En los compuestos de la invención. en cualquier combinación compatible. y teniendo en cuenta que los compuestos preferiblemente tienen un peso molecular menor de 600·
El grupo R 1
Como se ha definido antes, Rse selecciona de alquilo Cl-4 tal como metilo, etilo, n-°;sopropilo, n-, sec-°terc
butilo, ciano, _COR3, _CONR3R4 y heteroarilo tal como furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, quinazolinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzofuranilo, 2,3dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo y croman ilo , en donde
(a) dicho heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno ° mas sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno tal como flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C'-6 tal como metilo, etilo, n
o isopropilo, n-butila, isobutilo, sec-butilo y t-butilo, y pentilo o hexilo de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C3-S tal como ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, alcoxi C' -4 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, nbutoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, fluoroalquilo C,.e tal como mono, di o trifluorometilo, 2-fluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo, fluoroalcoxi C'-4 tal como trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi, alcoxi(C'-4}-alquilo(C '-4) tal como
metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, isopropoxietilo, n-butoxietilo y terc-butoxietilo, f1uoroalcoxi(Cl-4}-alquilo(C'-4) tal como trifluorometoximetilo y trifluorometoxietilo, arilo C6-lO tal como fenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo (indanilo), 1-naftilo, 2-naftilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, heteroarilo tal como furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, quinazolinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, oxadiazolilo, lIadiazolilo, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo,
benzotriazolilo y cromanilo, _NRSAR58, _alquil(C,-4}-NRSAR5B, -NR4C(O)0-alquilo(C,-4), -NRC(0J:;alquilo(C' -41, -NR4C(010-fluoroalqUllo(C,-4), NR4 C(0)-fluoroalquilo(C, -4), _NR4 C(0)NRSAR5B, -C(O)NRSAR , -C(O)R ,
-
C(O)OR , -NRS(O)z-alqUllo(C, -4) y -NR4S(O)2-fluoroalqUllo(C,-4), y
(b) dicho alquilo C'-4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo y alcoxi C'-4 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi;
El grupo X
Como se ha definido antes, X se selecciona de los radicales de fórmulas (A), (B), (C), (D), (E), o (F) inclusive, estando cualquiera de ellas opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C'-4 tal como metilo, etilo, n-o isopropilo, no, sec-o terc-butilo, alcoxi C'-4 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tere-butoxi, f1uoroalquilo C'-4 tal como fluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo, y f1uoroalcoxi C'-4 tal como trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi.
El grupo Y
Como se ha definido antes, Y se selecciona de los radicales de fórmulas (H) tales como piperazina y homopiperazina, (J) lales como amino-piperidina y amino-homopiperidina, (K) lales como amino-piperidina y aminohomopiperidina, y (M) tales como oxi-piperidina, cualquiera de los cuales está opCionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo C'-4 tal como metilo, etilo, n-o isopropilo, no, sec-o terc-butilo, un radical divalente alquileno C'-4 que forma un puente entre carbonos de dicho anillo de dicha homopiperazina o piperazina, los ejemplos incluyen -CH2-, -CH2CHZ-y -CH2CH2CHz-, alcoxi C'-4tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, fluoroalquilo C' -4 tal como fluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo, un radical divalente fluoroalquileno C'-4 que forma un puente entre carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina, los ejemplos incluyen -CHz-, -CH2CH2-y -CH2CH2CH2-en donde uno o más hidrógenos se sustituyen por flúor, y fluoroalcoxi C'-4 tal como trifluorometoxi y 2,2,2 -trifluoroetoxi
El grupo R2
Como se ha definido antes, R2 se selecciona de radicales de fórmula (N ), (O), (P), (Q), (R) inclusive, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo C'-4 tal como metilo, etilo, n-o isopropilo, no, sec-o tere-butilo, alcoxi C'-4 tal como metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tere-butoxi, fluoroalquilo C'-4 tal como f1uorometilo, trifluorometilo, 2-f1uoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo y fluoroalcoxi C'-4tal como trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi
El grupo R3
Como se ha definido antes, R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C,.etal como metilo, etilo, n-o isopropilo, n-butilo, isobulilo, sec-bulilo y terc-butilo, penlilo y hexilo lineal o ramificado, cicloalquilo Cl-5 tal como ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, cicloalquil(Cl-s)-alquilo(C,-4) tal como ciclopropilmetílo y ciclobutilmetilo, heterociclilo tal como piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, 1,1-dióxido-lIomorfoliniI0 y 1, 1-dióxido-isotiazolidinilo, heterociclil-alquilo(C '-4) tal como piperidin-1-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo y morfolin-4-ilmetilo, arilo C6-,O tal como fenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo (indanilo), 1-naftilo, 2-naflilo °1,2,3,4-telrahidronaflilo, aril(C6-10)-alquilo(C l-4) tal como fenilmetilo (es decir, bencilo) y feniletilo, heteroarilo tal como furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, liazolilo, isoliazolilo, piridinilo, pirimidinilo, lelrazolilo, quinazolinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzofuranilo, 2,3dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo y cromanilo, y heleroaril-alquilo(Cl-4) lal como 2-(piridin-2-il )-elilo y 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilmelilo, en donde
(i) dicho alquilo C,.e, cicloalquilo C3.5, heterociclilo o la parte de heterociclilo de dicho heterociclil-alquilo(C'-4), o la parle de alquilo C1.e de dicho heterociclil-alquilo(C l-4), aril(C6-lO)-alquilo(Cl-4) o heteroaril-alquilo(C '-4), está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxi,
alcoxi Cl-4 lal como meloxi, eloxi, n-propoxi, isopropoxi, n-buloxi, isobuloxi, sec-buloxi y terc-buloxi, y _NR~;'·'R~6, Y
(ii) dicho arilo CS-10 o heteroarilo, o la parte de arilo C6-1ode dicho aril(C6-10)-alquilo(Cl-4) o la parte de heteroarilo de dicho heleroaril-alquilo(Cl-4}, eslá opcionalmenle susliluido con uno o más susliluyenles independienlemenle seleccionados de halógeno lal como flúor, cloro o bromo, hidroxi, ciano, nilro, alquilo Cl-4 tal como melilo, etilo, n-o isopropilo, n-, sec-o terc-butilo, alcoxi C1-4 tal como meloxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, fluoroalquilo C l-4 tal como fluorometilo, trifluorometilo, 2fluoroetilo y 2,2,2-lrifluoroelilo, fluoroalcoxi Cl-4 lal como Irifluoromeloxi y 2,2,2-lrifluoroeloxi, alcoxi(Cl-4)alquilo(Cl-4) lal como meloximelilo, metoxielilo, etoxielilo, isopropoxietilo, n-butoxielilo y t-buloxietilo,
NRSARs6
fluoroalcoxi(Cl-4)-alquilo(Cl-4) tal como trifluorometoximetilo y trifluorometoxietilo, _, -alquil(Cl-4)
NRSAR58 4
, -NR4 C(O)O-alquil0!.81j)¡ -NR4Ct?)-alquilo(Cl-4), -NRC(O)O-fluoroalquilo(Cl-4), -NR4 C(O)
fluoroalquilo(Cl-4), -NR4C(O)NR R , -C(O)NR RS6, _C(O)R4, _C(O)OR, -NR4S(O)2-alquilo(Cl-4) y -NRS(On.fluoroalqu ilo(C 1-4);
RSA Y RS6 Los grupos R4,
5A
Como se ha definido antes, R4, RY R58 se selecciona cada uno independientemenle de hidrógeno, alquilo C'-4 lal como metilo, etilo, n-o isopropilo, n-, sec-o terc-butilo, y fluoroalquilo(C l-4) tal como fluorometilo, trifluorometilo, 2fluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo,
o
R3 Y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 7 miembros lal como pirrolidina, piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina y morfolina, o un anillo de heteroarilo tal como pirrol, imidazol, indol, isoindol, indazol, o purina, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo Cl-4 tal como metilo, etilo, n-o isopropilo, n-, sec-o tere-butilo, f1uoroalquilo Cl-4 tal como fluoromelilo, trifluoromelilo, 2-f1uoroetilo y 2,2,2Irifluoroetilo, y alcoxi C1-4 lal como meloxi, eloxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobuloxi, sec-buloxi y tere-buloxi.
Grupo Re
Como se ha definido antes, Re se selecciona de alquilo C,.e tal como metilo, etilo, n-o isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-bulilo, y penlilo y hexilo lineal o ramificado, cicloalquilo C3-5 lal como cidopropilo, ciclobulilo y cidopentilo, cicloalquil(C3-s)-alquilo(Cl-4) tal como ciclopropilmetilo y ciclobutilmetilo, heterociclilo tal como piperidinilo, tetrahidropiranilo, telrahidrofuranilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, 1, 1-dióxido-liomorfolinilo y 1, 1-dióxido-isotiazolidinilo, heterociclil-alquilo(Cl-4) tal como piperidin-1-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo y morfolin-4-ilmetilo, arilo C6-10 tal como fenilo, indenilo, 2,3-dihidroindenilo (indanilo), 1-naftilo, 2-naftilo o 1,2,3,4-letrahidronaftilo, heteroarilo, y aril(C6-10)alquilo(C1-4) tal como fenilmetilo (es decir, bencilo) y feniletilo, en donde
(¡j i) dicho alquilo C,~, cicloalquilo C3-5, heterociclilo, o la parte de alquilo C1~ de dicho heterociclil-alquilo(Cl-4), o aril(Cs-lO)-alquilo(Cl-4), o la parte de heterociclilo de dicho heterociclil-alquilo(Cl-4), está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxi y alcoxi Cl-4 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi, y
(iv) dicho arilo Cs-1o o la parte de arilo Cs-1o de dicho aril(Cs-1O)-alquilo(C1-4) está opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno incluyendo flúor o cloro, hidroxi, ciano, nilro, alquilo Cl-4 lal como melilo, elilo, n-o isopropilo, n-, sec-o tere-bulilo, alcoxi Cl-4 tal como meloxi, eloxi, n-propoxi, isopropoxi, n-buloxi, isobutoxi, sec-buloxi y terc-butoxi, fluoroalquilo C1-4 lal como f1uoromelilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo, fluoroalcoxi C'-4 tal como trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi, alcoxi(C'-4)-alquilo(Cl-4) tal como metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, isopropoxietilo, n-butoxietilo y t-butoxietilo y fluoroalcoxi(Cl-4)-alquilo(C1-4) tal como trifluorometoximetilo y trifluorometoxietilo;
El grupo R9
R9
se selecciona de hidrógeno, cicloalquilo C3-S lal como ciclopropilo o cidobutilo o ciclopentilo, aril(C6-10)alquilo(C1-4) tal como fenilmetilo (bencilo) y alquilo Cl~ tal como metilo, etilo, n-o isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo y t-butilo, y pentilo y hexilo lineal o ramificado, en donde cualquier resto alquilo está opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo y alcoxi Cl-4 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-buloxi y terc-buloxi,
o
10A 106
Los grupos Ry R
lOA 100
Como se ha definido antes, Ry Rse selecciona cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo Cl~ tal como metilo, etilo, n-o isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-bulilo, pentilo y hexilo lineal o ramificado, en donde dicho alquilo Cl-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo y alcoxi Cl-4 tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-buloxi, isobuloxi, sec-buloxi y terc-buloxi ,
o
R111A
Y RIOR
, junto con el átomo de nitrógeno al que estan unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros tal como pirrolidina, piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina y morfolina, o un anillo de heteroarilo lal como pirrol, imidazol, indol, isoindol, indazol, y purina, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo C I-4 tal como metilo, etilo, n-o isopropilo, n-, sec-o terc-butilo, fluoroalquilo C'-4 tal como ftuorometilo, trifluorometilo, 2-ftuoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo, y alcoxi CI-4 lal como metoxi, eloxi, n-propoxi, isopropoxi, n-buloxi, isobuloxi, sec-buloxi y terc-butoxi.
En una realización actualmente preferida de la invención R1 es CONR3R4 o heteroarilo tal como benzoxazolilo, indolilo, azaindolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de, por ejemplo, halógeno tal como flúor, cloro, ciano, alquilo C'-6 tal como metilo, elilo, propilo, isopropilo, terc-bulilo, n-butilo, cicloalquilo C3-5 tal como ciclopropilo, ciclopentilo, alcoxi C'-4 tal como metoxi, f1uoroalquilo CI-6 tal como triftuorometilo, f1uoroalcoxi CI-4, y heteroarilo tal como piridilo.
En una realización actualmente preferida de la invención R 1 es CONR3R4 en donde R4 es hidrógeno o metilo y R3 se selecciona de tetrahidropiranilo, isopropilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, imidazoliletilo, metoxietilo, Nmetilimidazolilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, 1-ftuoroetilo, oxazolilmetilo, piridilmetilo, 2,2-difluorometilo, tetrahidrofuranilo, metilo, etilo, n-o isopropilo, n-sec-o terc-butilo , ciclopropilo, hidroxietilo, cianoetilo, fenilo, piridilo, clorofenilo, metoxifenilo, metilfenilo, hidroxifenilo, tiazoloilmetilo, indolilo, metoxipropilo, tetrahidroisoquinolinilo, furilmetilpiridiletilo, tiazolilo, ciclopropilmetilo. En una realización preferida, cualquiera de los sustituyentes R3 está opcionalmente sustiluido con uno o mas suslituyentes opcionales lales como halógeno o alquilo Cl-4.
En una realización actualmente preferida de la invención X es un radical 2,6-piridilo de fórmula (A).
En una realización actualmente preferida de la invención alternativa Y es un radical homopiperazinilo de fórmula (H) cuando n es 2, o un radical piperazina de fórmula (H) cuando n es 1, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo C 1-4 lal como metilo, un radical divalente alquileno Cl-4 que forma un puente entre carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina tal como -CH2CH2-o -CH2CH2CH2-, alcoxi Cl-4 tal como metoxi, f1uoroalquilo Cl-4 tal como di-y triftuorometilo, o un radical divalente f1uoroalquileno CI-4 que forma un puente entre los carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina, y fluoroalcoxi CI-4 tal como mono-, di-, y trifluorometoxi.
Todavía en otra realización actualmente preferida de la invención, Y es un radical homopiperazinilo de fórmula (H) cuando n es 2, o un radical piperazina de fórmula (H) cuando n es 1, estando cualquiera de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de ftúor, hidroxilo, alquilo CI-4 tal como metilo, un radical divalente alquileno C1-4 que forma un puente entre carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina lal como -etileno-o -propileno-, alcoxi C'-4 tal como metoxi, f1uoroalquilo Cl-4 tal como di-y trifluorometilo,
o un radical divalente ftuoroalquileno CI-4 que forma un puente entre los carbonos del anillo de dicha homopiperazina
o piperazina, y f1uoroalcoxi Cl-4lal como mono-, di-, y Iriftuoromeloxi, y R2 se selecciona de un radical 4-piperidina de fórmula (N) en donde o es 2 y p es 1, un radical 1,4-ciclohexilo de fórmula (R) o un radical -CH2morfolin-3-ilo de fórmula (Q) en donde w es 0 , y en donde dicha 4-piperidina, y dichos radicales 1,4-ciclohexilo y dicho -CH2morfolin3-ilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de ftúor, hidroxilo, alquilo Cl-4 lal como metilo, etilo, alcoxi CI-4 tal como metoxi, fluoroalquilo Cl-4 tal como mono-, di·, y trifluorometilo, y fluoroalcoxi CI-4 tal como mono, di., y triftuorometoxi
En una realización alternativa actualmente preferida de la invención, Y es un radical piperazina de fórmula (H) en donde n es 1, opcionalmente sustituido como se ha definido antes, y R2 es un radical 4-azepina de fórmula (N) en donde O es 2 y P es 2, estando dicho radical 4-azepina opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo C'-4 tal como metilo, alcoxi Cl-4 tal como metoxi, fluoroalquilo Cl-4 tal como triftuorometilo y ftuoroalcoxi Cl-4.
En una realización preferida R3 es piridilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno tal como flúor o coloro, alquilo CI-4 tal como metilo o etilo o isopropilo, alcoxi Cl-4 tal como metoxi, o fluoroalquilo Cl-4.
En una realización alternativa, R3 es 4-piridilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos metilo.
Utilidades
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de canceres Los ejemplos de dichos canceres incluyen cánceres del sistema hematopoyético, tales como mieloma múltiple y linfoma no Hodgkin. Los ejemplos de otros farmacos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento de canceres que incluyen, por ejemplo, cánceres del sistema hematopoyético, incluyen agentes que inhiben faclores de
crecimiento tales como GCSF y VEGF (p. ej ., avastin y aflibercept).
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de lesiones, incluyendo daño en el corazón, higado, riñón, cerebro y huesos. Los ejemplos de otros farmacos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento de dichas lesiones, incluyen agentes que inhiben factores de
5 crecimiento tales como GCSF y VEGF.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de infecciones víricas, por ejemplo de VIHfSIDA. Los ejemplos de otros fármacos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento de infecciones víricas incluyen, por ejemplo, antagonistas de CCR5 incluyendo maraviroc y SCH532702, y antirretrovirales que incluyen inhibidores de la transcriptasa inversa (p. ej., zidovudina, abacavir, didanosina,
10 zalcitabina, estavudina, lamivudina, emtricitabina, tenofovir, adefovir, nevirapina, efavirenz, etravirina, delavirdina, etc.), e inhibidores de proteasas del VIH (p. ej ., saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir), e inhibidores de integrasa (p. ej., raltegravir), y antivirales tales como aciclovir y pleconaril
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la neuropatia. Un ejemplo de neuropatia es la neuropatía periférica relacionada con el VIH, que afecta a aproximadamente 50% de los pacientes de VIH. Los
15 ejemplos de otros fármacos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento de la neuropatia, incluyendo la neuropatia periférica relacionada con el VIH, incluyen opiáceos tales como fenantilo, antiepilépticos tales como gabapentina y pregabalina, y compuestos tricíclicos tales como amitriptilina
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la neovascularización retiniana, que es la causa
20 principal de ceguera en pacientes con diabetes y degeneración macular relacionada con la edad. Los ejemplos de otros fármacos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento de la neovascularización retiniana incluyen inhibidores del VEGF tales como avastin y lucentis.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de varios tipos de cáncer, incluyendo cáncer de pulmón de células no pequeñas, de mama y neuroblastoma. Los ejemplos de otros farmacos que se pueden usar en
25 combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento del cáncer incluyen otros fármacos anticancerígenos, incluyendo agentes antiangiogénicos tales como avastin e inhibidores de receptores de VEGF y PDGF tales como lucentis y sutent
Síntesis
Los compuestos de la fórmula (1) anterior, se pueden preparar por, o de forma análoga a métodos convencionales.
30 La preparación de compuestos intermedios y compuestos de acuerdo con los ejemplos de la presente invención, se puede ilustrar en particular, pero no limitar, mediante los siguientes esquemas. Las definiciones de variables en las estructuras en los esquemas de la presente memoria se corresponden con las de las correspondientes posiciones en las fórmulas indicadas en la presente memoria
Esquema 1 Preparación de compuestos de fórmula (1) en donde X es un radical 2,6-piridilo de fórmula (A)
Hal .. CI. Br
R' ' v,H
'O'
l
h
R'_H""""~
1'líN.....yCI
V
HiY'H en donde R1, R2, R3, R4, X e Y son como se han definido en la fórmula (l).
Los compuestos de fórmula general (1) en donde X es un radical 2,6-piridilo se pueden preparar fácilmente a partir 5
de compuestos intermedios de fórmula general (111 ) (como se ilustra en el esquema 1 anterior) por desplazamiento
R2
del halógeno con H_Y_o alternativamente por desplazamiento del halógeno con H-Y-H (o una versión 2
adecuadamente protegida del mismo) y posterior adición del grupo R, por ejemplo, por alquilación reductora con un compuesto carbonilico de fórmula O=R2 El grupo H_Y_R2 se puede preparar, por ejemplo, por alquilación reductora de H-Y-H (o una versión adecuadamente protegida del mismo) con un compuesto carbonilico de fórmula O=R2. Los compuestos intermedios de fórmula general (111) se pueden preparar fácilmente por ejemplo por reacción de Suzuki de un ácido borónico R'S(OH12 con 2-cloro-6-yodopiridina, por condensación de una amina R3R4NH2 con ácido 6
cloropiridina-2-carboxilico, o por condensación de una a-halogenocetona con 6-cloropiridina-2-carboximidamida Todas estas alternativas se ilustran en la sección experimental más adelante.
Esquema 2 Preparación alternativa de compuestos de fórmula (1) en donde X es un radical 2,6-piridilo de fórmula
(Al.
Rl = heteroarilo
J
en donde R', R2, R3, R4, X e Y son como se han definido en la fórmula (1)
Los compuestos de fórmula general (1) en donde X es un radical 2,6-piridilo alternativamente se pueden preparar fácilmente a partir de compuestos intermedios de fórmula general (IV) (como se ilustra en el esquema 2 anterior) por ejemplo por condensación con una amina R3R4NH2, por conversión del grupo ácido carboxilico en un grupo cetona R3CO, o por conversión del grupo carboxilico en un grupo heteroarilo por procedimientos convencionales. Los compuestos intermedios de fórmula general (IV) se pueden preparar fácilmente a partir de compuestos intermedios de fórmula general (V) por desprotección del éster terc-bulilico. Los compuestos intermedios de fórmula general (V) a su vez se pueden ~reparar fácilmente a partir de 6-cloropiridina-2-carboxilato de terc-butilo por desplazamiento del halógeno con H-Y-R o alternativamente por desplazamiento del halógeno con H-Y-H (o una versión adecuadamente protegida del mismo) y posteriormente adición del grupo R2, por ejemplo por alquilación reductora con un compuesto carbonilico de fórmula O=R2 El grupo H_Y_R2se puede preparar, por ejemplo, por alquilación reductora de H-Y-H (o una versión adecuadamente protegida del mismo) con un compuesto carbonilico de fórmula O=R2. Todas estas alternativas se ilustran en la sección experimental más adelante
Los grupos R' Y Ren los esquemas 1 y 2 también se pueden convertir por métodos sintéticos convencionales en los grupos alternativos R1 y R2 Las rutas descritas en los esquemas 1 y 2 se refieren a X que es un radical 2,6piridilo de fórmula (A). Se pueden usar métodos análogos para preparar compuestos de fórmula (1) donde X es alternativamente un radical de fórmulas (B)-(G) inclusive.
El experto en la técnica conoce las condiciones adecuadas para las etapas de reacción individuales. Las condiciones de reacción particulares para ejemplos de la invención también se describen en la sección experimental Los materiales de partida necesarios para preparar los compuestos de fórmula (1) están disponibles en el comercio,
o se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica.
Los procedimientos descritos a continuación en la sección experimental se pueden llevar a cabo para dar un compuesto de la invención en forma de una base libre o como una sal de adición de ácido. Una sal de adición de acido fannacéuticamente aceptable se puede obtener disolviendo la base libre en un disol .....ente orgánico adecuado y tratando la solución con un acido, de acuerdo con procedimientos convencionales para preparar sales de adición de acido a partir de compuestos basicos. Los ejemplos de ácidos que forman sales de adición se han mencionado antes
Los compuestos de fórmula (1) pueden tener uno o más atamos de carbono quirales, y por lo tanto se pueden obtener en forma de isómeros ópticos, p. ej., como un enantiómero puro, o como una mezcla de enantiómeros (racemato) o como una mezcla que contiene diastereoisómeros. La separación de mezclas de isómeros ópticos para obtener enantiómeros puros es bien conocida en la técnica y se puede conseguir, por ejemplo, por cristalización fraccionada de sales con ácidos ópticamente activos (quiral) o por separación cromatografica en columnas quirales
Los productos quimicos usados en las rutas sintéticas definidas en el presente documento pueden incluir, por ejemplo, disolventes, reactivos, catalizadores y grupos protectores y reactivos de desprotección de grupos. Los 5 ejemplos de grupos protectores son t-butoxicarbonilo (Boc) y bencilo. Los métodos descritos antes también pueden incluir adicionalmente etapas, sea antes o después de las etapas descritas específicamente en el presente documento, para añadir o eliminar grupos protectores adecuados con el fin de permitir finalmente la síntesis de compuestos. Además, se pueden llevar a cabo varias etapas sintéticas en una secuencia u orden altemativo para dar los compuestos deseados. Las transformaciones de química sintética y metodologías de grupo protector
10 (protección y desprotección) útiles en la sintesis de compuestos aplicables se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, los descritos en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 38 Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyc/opedia of Reagents forOrganic Synthesis, John W iley and Sons (1995) y ediciones posteriores de los mismos.
15 Se han usado las siguientes abreviaturas· La cita de una lista de grupos químicos en cualquier definición de una variable en la presente memoria incluye la definición de esa variable como cualquier grupo individual o combinación de grupos listados. La cita de una realización en la presente memoria incluye esa realización como cualquier realización individual o en combinación
" .
acuoso
BINAP
2,2'-Bis(d ifenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo
Bao
terc Butiloxicarbonilo
DAST
Trifluoruro de dietilaminoazufre
DCE
1,2-Dicloroetano
DCM
Dicloromelano
DI PEA
N,N-Diisopropiletilamina
DMA
Dimetilacelamida
DME
1,2 Dimetoxietano
DMF
N,N-Dimetilformamida
EDC.HCI
Hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
ES
Electropulverización
ESI
Ionización por electropulverización
EbN
Trietilamina
E120
Eter dietílico
EtOAc
Acetato de etilo
EtOH
Etanol
HBTU
HexaHuorofosfato de 2 -(1 H benzotriazol-1 il}-1,1 ,3,3 tetrametiluronio
HOBt
N-Hidroxibenzotriazol
HONB
endo-N-H idroxibicido[2. 2 .1]hept -5-eno-2 ,3-dicarboxi mida
HPLC
Cromatografia de líquidos de allo rendimiento
HPLC-MS
Cromatografia de líquidos de allo rendimiento-Espectrometria de masas
HRMS
~spectrometría de masas de alta resolución
IBX
Acido 2-yodoxibenzoico
101
Compuesto intermedio
IPA
Isopropanol
LCMS
Cromatografía de liquidos-Espectrometría de masas
M
Molar
MeCN
Acetonitrilo
MeOH
Metanol
IMHI
Ion molecular protonado
MSD-TOF
Detector selectivo de masas-Tiempo de vuelo
NEM
N-Etilmorfolina
NMP
N-metilpirrolidona
PPh3
Trifenilfosfina
Proc
Procedimiento
sal.
saturado
MP
Material de partida
TFA
Acido trifluoroacetico
THF
Tetrahidrofurano
TLe
Cromatografía de capa fina
5 con cualesquiera otras realizaciones o partes de las mismas.
La invención se ilustrará ahora además por los siguientes ejemplos no limitantes. Los ejemplos especificas a continuación deben considerarse simplemente ilustrativos y no limitantes del resto de la descripción en modo alguno Sin más elaboración, se cree que el experto en la técnica puede usar, basándose en la descripción de la presente memoria, la presente invención en su extensión completa. Todas las referencias y publicaciones citadas en la
10 presente memoria se incorporan por este medio por referencia en su totalidad
Ejemplos y compuestos intermedios
Metodos experimentales
Todos los reactivos eran de calidad comercial y se usaron como se recibieron sin purificación adicional salvo que se especifique lo contrario. Se usaron en todos los casos disolventes de calidad reactivos. Los espectros de masas de 15 alta resolución (HRMS) se obtuvieron en un MSD-TOF de Agilent conectado a un sistema de HPLC Agilent 1100 Durante los análisis se comprobó la calibración mediante dos masas y se corrigió automáticamente cuando era necesario. Los espectros se adquirieron en modo de electropulverización positivo. El intervalo de masas adquirido era mIz 100-1100. Se usó la detección del peñil de picos de masas. La HPLC analítica se llevó a cabo en un sistema Agilent 1100 usando una columna Phenomenex Synergi, RP-Hidro, 150 x 4,6 mm, 4 IJm, con un caudal de 1,5 mi por 20 min a 300C y un gradiente de acetonitrilo (+TFA al 0,085%) en agua (+TFA al 0,1%) al 5-100% a lo largo de 7 min, (200-300 nm), salvo que se exponga otra cosa. La cromatografía ultrarrápida se llevó a cabo en un sistema CombiFlash Campan ion equipado con columnas de sílice RediSep o GraceResolv o un sistema Flash Master Personal equipado con tubos Giga de sílice Strata SI-1 o en una columna de vidrio por gravedad (sílice leN, 18-32 IJm, 60 A). La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en un sistema Gilson (bomba Gilson 322 con bomba de
25 equilibrado Gilson 321 e inyector automático Gilson 215) equipado con columnas Phenomenex Synergi Hidro RP 150 x 10 mm, ACE-5AQ, 100 x 21 ,20 mm o YMC ODS-A 100/150 x 20 mm. La cromatografía en columna de fase inversa se llevó a cabo en un sistema Gilson (bomba Gilson 321 y colector de fracciones Gilson FC204) equipado con columnas de sílice Merck LiChroprep® RP-18 (40-63 um). Las irradiaciones con microondas se llevaron a cabo usando un microondas Biotage o CEM. Las hidrogenaciones se llevaron a cabo usando H--cube Thales o H--cube
30 Midi. Los compuestos se nombraron automáticamente usando ACD 6.0. Todos los compuestos se secaron en un horno con vacío durante la noche. Los rendimientos se han redondeado al % más cercano. Cuando no se incluyen los rendimientos, se usaron los compuestos intermedios brutos. Las reacciones se siguieron por TLC, LCMS o HPLC. Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente salvo que es indique otra cosa Compuesto intermedio 1
2 -(Dibencilamino)ciclopentan-1-ol
p
~N-o
HO
Se disolvieron hidrocloruro de 2-aminociclopentanol (500 mg, 3,63 mmol) y benzaldehído (810 mg, 7,63 mmol) en
5 DCM (20 mi), se añadió NaBH(OAch (2,31 g, 10,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h_ l a mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mi), se lavó con solución ac. sal. de Na2C03, (40 mi), salmuera (30 mi) y se secó (MgS04 ). la mezcla de reacción se agitó con resina de isocianato durante 18 h, se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (436 mg, 43%) en forma de un aceite incoloro. lCMS (ES+¡: 282,1 [MH]'.
Compuesto intermedio 2
10 N,N-Dibencil-2-fluorociclopentan-1-amina
El compuesto intermedio 1 (400 mg, 1,42 mmol) se disolvió en DCM (20 mi) y se ai'ladió DAST (344 mg, 2,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h, se diluyó con DCM (30 mi), se lavó con solución ac_ sal. de NaHC03 (40 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (330 mg, 82%) en forma de una
15 goma marrón claro. LCMS (ES'): 284,1 [MH(
Compuesto intermedio 3
2 -Fluorociclopentan-1-a mina
El compuesto intermedio 2 (330 mg, 116 mmol) se disolvió en MeOH (15 mi) y se hidrogenó usando un H -Cube (80
20 bar, 60°C, 1 ml/min) sobre PdfC al 10%. La solución en MeOH resultante se usó sin purificar. LCMS (ES'): 104,0 [MHr.
Compuesto intermedio 4
1-Fluoropropan-2-a mina
25 Se disolvieron fluoroacetona (500 mg, 6,57 mmol), bencilamina (704 mg, 6,57 mmol) y NaBH(OAch (4,18 g, 19,7 mmol) en DCM (20 mi) y se agitaron durante 18 h_ La mezcla de reacción se diluyó con DCM (80 mi), se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (75 mI), salmuera (75 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en MeOH (10 mi), se añadió PdfC al 10% (100 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 d en atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la solución en MeOH resultante se usó sin
30 purifica r. LCMS (ES· ): 77,8 [MH)'
Compuesto intermedio 5
4,4,4-T rifluorobutan-2 -am ina
HNJ F
, '-+F
F
El compuesto intermedio 5 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 4 usando 4,4,4-trifluoro-2-butanona en lugardefluoroacetona LCMS(ES) 128,1 [MHt
Compuesto intermedio 6
1,1-Difluoropropan-2-amina
El compuesto intermedio 6 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 4 usando 1,1-difluoroacetona en lugar de fluoroacetona_ LCMS (ES· ): 96,0 [MHf
Compuesto intermedio 7
1-{2 -Fluoro-1-ftuorometi l--etil)-piperidin-4~ona
o=CrC:
Se disolvieron 1,4-pentadien-3-o1 (200 mg, 2,38 mmol) e IBX (999 mg, 3,57 mmol) en DCE (15 mi) y se calentaron a 70°C durante 3 h_La mezcla de reacción se filtró, se diluyó con MeOH (10 mi) y se añadió 2-fluoro-1-fluorometiletilamina (226 mg, 2,38 mmol)_La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 3 h_ Se añadió resina de isocianato y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, se filtró y se concentró a vacío para dar el
15 compuesto del titulo bruto (160 mg, 38%) en forma de una goma naranja LCMS (ES·): 178,1 [MHf
Compuestos intennedios 8-20
Los compuestos intermedios 8-20 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 7; véase la tabla 1 a continuación.
In!
Estructura MP Rendimiento LCMS (ES+) Nombre del compuesto intermedio
•
O~NZ · 44% 156,2 [MHt 1-[(2 R)-Butan-2 -il)piperidin-4-ona
9
O~N-C · 46% 156,2 [MHt 1-[(2S )-Butan-2 -il)piperidin-4-ona
10
O~rCF Int 4 37% 160,1 IMH ]' 1-( 1-Fluoropropa n-2 -il)piperidin-4-ona
11
O={}~F Int 6 38% 178,1 [MHt 1-(1 ,1-Difluoropropan-2-il)piperidin-4-ona
12
O~N-\.F , , · 33% 196,2 [MHt 1-[(2S)-1,1, 1-Trifluoropropan-2-il)piperidin-4-ona
13
O=()-\-F,, · 33% 196,2 [MHt 1-[(2R)-1 ,1, 1-Trifluoropropan-2-il)piperidin-4-ona
,.
O~N~F , , · 29% 210,1 [MHt 1-(1 ,1,1-Trifluoro-2-metilpropan-2-il)piperidin-4on,
15
o=Cr<--+,F Int 5 29% 210,1 [MHt 1-(4,4,4-T rifluorobutan-2 -il)piperidin-4-ona
16
O~Ny Int 3 20% 186,1 [MHt 1-(2 -Fluorociclopentil)piperidin-4-ona
17
O~Nbr " · 45% 204,1 [MHt 1-[(1 R)-1-Feniletil)piperidin-4-ona
1.
O~N-<Or " , · 39% 222,1 [MHt 1-[(1 R)-1-(4-Fluorofenil)etil)piperidin-4-ona
19
o=()'"<Q".1 · 43% - 1-[(1 R)-2 ,3-Dihidro-1 H-inden-1-il)piperidin-4-ona
20
O~Na",1 · 45% 216,1 [MHt 1-[(1 S)-2,3-Dihidro-1 H-inden-1-il)piperidin-4-ona
Tabla 1. Preparación de compuestos intermedios de piperidin-4-ona IBX
HO~
DIsponible en el comercIo Compuesto intermedio 21 1-(2-Metoxietil)piperidin-4-ona
Se disolvieron hidrocloruro de 4-piperidona monohidrato (1 ,00 g, 6,50 mmol), éter de 2-bromoelilo y metilo (1,00 g, 7,20 mmol) y K2C03 (1,80 g, 13,0 mmol) en MeCN (20 mi) y la mezcla de reacción se agiló a 75°C duranle 6 h_La mezcla de reacción se fi llró y los disolventes se separaron a vacio_ El residuo se disolvió en DCM (30 mi), se agiló
5 con resina de isocianato durante 2 h, se secó (MgS04) y se concentró a vacio para dar el compuesto del título bruto (180 mg, 18%) en forma de una goma incolora.
Compuestos intermedios 22-25
Los compuestos intermedios 22-25 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 21 ; véase la tabla 2 a continuación.
10 Tabla 2· Preparación de compuestos intermedios de piperidin-4-ona
s
O~NH + Br-A
101
Estructura Rendimiento LCMS (ES+) Nombre del compuesto intermedio
22
o=CrC 20% 156,2 [MHt 1-(Bula n-2-il)piperidin-4-ona
23
O~N-< 11% 170,2 [MHt 1-(Pentan-3-il)piperidin-4-ona
2.
O~N-<J 11% 168,2 [MHt 1-Ciclopentilpiperid in -4-ona
25
O~N'd' 91% 224,0 [MHt 1-[(2 -Clorofen il)metil)piperidin -4-ona
Compuesto intermedio 26
1-Bromopentan-2-ona
B'~
Se disolvió 2-pentanona (10,6 mi, 100 mmol) en MeOH (60 mi) y se enfrió a _5°C Se añadió bromo (5,13 mi, 100 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Se añadió agua (30 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente_ La mezcla de reacción se vertió en agua (100 mi) y se extrajo con DCM (2 x 200 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con solución
20 ac. sal. de NaHC03 (200 mI), agua (200 mi), se secaron (CaCI2) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por destilación en aparato Kugelrohr para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (8,22 g, 50%)
Compuestos intennedios 27-32
Los compuestos intermedios 27-32 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 26; véase la tabla 3 a continuación
Tabla 3: Preparación de alfa-bromocetonas
.',
Inl Estructura
Rendimiento
Nombre del compuesto intennedio
1-Bromo-3-metilbutan-2-ona
61 %
~3¡
2-Bromo-1 -ciclopropiletan-1-ona
97%
".~
3-Bromobutan-2-ona
32%
..Yl
3-Bromopentan-2-ona
32%
":{
2-Bromo-1-ciclopropilpropan-1-ona
50%
~
63%
2-Bromo-1 -ciclopropilbutan-1-ona
"/v
Compuesto intermedio 33 3-Yodohexan-2-ona
~
I
Se disolvieron 2-hexanona (4,94 mi, 39,9 mmol) y yodo (20,2 g, 79,9 mmol) en DME (100 mi) y se agitaron durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mi) y se lavó con tiosulfato potásico ac. 1 M (200 mi), Na2C03 ac. 1 M (200 mi) y agua (1 00 mi). La fracción orgánica se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se
10 purificó por destilación en aparato Kugelrohr (120°C, 1 mBar) para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite marrón oscuro (2,46 g, 27%).
Compuesto intermedio 34
N-{1-[Metoxi(metil)carbamoil)propil}ca rba mato de terc-butilo
15 Se disolvieron ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-butirico (500 mg, 2,46 mmol), HBTU (1,03 g, 2,71 mmol) y DIPEA (1 ,22 mi, 7,38 mmol) en DMF (10 mi) y se agitaron durante 30 mino Se añadió hidrocloruro de N,Odimetilhidroxilamina (360 mg, 3,69 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto dellítulo (380 mg, 63%) en forma de un aceite de color crema. LCMS (ES'): 269,2 [MNaf.
20 Compuesto intermedio 35
Ácido 4-aminohexan-3-ona 2,2,2-trifluoroacético
~NH,
o .TFA
El compuesto intermedio 34 (4,97 g, 20,2 mmol) se disolvió en THF (100 mi) y se añadió bromuro de elilmagnesio (20,0 mi, 3,2 M en 2-metiltetrahidrofurano, 64,0 mmol ). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h, se inactivó con solución ac. sat de NH4 CI (20 mi) y se extrajo con EIOAc (2 x 200 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se
5 lavaron con Hel ac. 1 M (200 mi), Na2CO) ac. 1 M (200 mi), se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en DCM (100 mi), se añadió TFA (25 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h Y se concentró a vacio para dar el compuesto del titulo bruto (4,98 g) en forma de una goma roja LCMS (ES'): 116,2 [MHf.
Compuesto intermedio 36
10 6-Cloropiridina-2-carboxilato de tere-bulilo
Se disolvió acido 6-cloropiridina-2-carboxílico (5,00 g, 31,7 mmol) en DCM (150 mi) y se añadieron cloruro de oxalilo (5,45 mi, 63,5 mmol) y DMF (1 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, se concentró a vacio y se destiló azeotr6picamente con DCM. El residuo se disolvió en THF (150 mI) y se añadió ferc-butóxido potásico (3,39 mg,
15 47,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se inactivó con agua (250 mi) y se extrajo con DCM (3 x 150 mi). Las fracciones organicas combinadas se lavaron con solución ac. sal. de NaHC03 (150 mi), se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del titulo (3,11 g, 46%) en forma de un sólido blanco LCMS (ES'): 236,1 [MNa)'
Compuesto intermedio 37
20 6-Cloropiridina-2-carboxilato de metilo
'oJL,"" ,el
U
Se disolvió acido 6-cloropiridina-2-carboxilico (15,0 g, 0,11 mol) en DCM (300 mi) y se añadieron DMF (1,5 mI) y cloruro de oxalilo (27,4 g, 0,22 mol) gota a gota a lo largo de 10 mino La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se añadió gota a gota MeOH (50 mi) a lo largo de 5 min y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h. Los disolventes
25 se separaron a vacio y el residuo se destiló azeotrópicamente DCM (2 x 150 mi) para dar el compuesto dellítulo bruto (16,5 g, 100%) en forma de un sólido verde LCMS (ES'): 154,5 [MH]'
Compuesto intermedio 38
6-Cloro-N-(ciclopropilmetil)piridina-2-carboxamida
30 Se disolvió ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico (5,00 g, 31,7 mmol) en DCM (100 mi) y se añadieron DMF (0,5 mi) y cloruro de oxalilo (6,54 mi, 76,2 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se concentró a vacio y se destiló azeotrópicamente con DCM. El residuo se disolvió en DCM (100 mi), se añadieron DI PEA (22,6 mi, 127 mmol) y aminometilciclopropano (5,51 mi, 63,5 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se lavó con solución ac. sal. de NaHC03 (250 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacio para
35 dar el compuesto del titulo bruto (6,50 g, 97%) en forma de una goma marrón claro. LCMS (ES·): 211,2 [MH)'.
Compuestos intennedios 39-44
Los compuestos intermedios 39-44 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 38; véase la tabla 4 a continuación
Tabla 4: Preparación de compuestos intermedios de 6-cloro-piridina-2-carboxamida
A'...
NH
R'
'01
, A'N-,. A Rend imiento bruto LCMS (ES+) Nombre del compuesto intermedio
39
O , ~ I N-H 37% 234 ,2 [MHr 6-Cloro-N-(piridin-4-il)pirid ina-2-carboxamida
40
0, ~ I N-H 100% 248,0 [MHr 6-Cloro-N-(2-metilpiridin-4-il)pirid ina-2-carboxamida
41
Y:~ I ~__ 96% 248,2 [MHr 6-Cloro-N-(3-metilpiridin-4-il)pirid ina-2-carboxamida
42
Ji~ I N-H 46% 262 ,1 [MHr 6-Cloro-N-(2,6-dimetilpiridin-4-il)piridina-2-carboxamida
43
V N ' A H 94% 248,3 [MHr 6-Cloro-N-(piridin-3-ilmetil)piridina-2-carboxamida
44
"'Y"N" \:8 H 71% 254 ,2 [M Hf 6-Cloro-N-( 1 ,3-tiazol-2 -ilmetil)p iridina-2-carboxa mida
Compuesto intermedio 45 6-Cloropiridina-2-carboxamida
Se disolvieron ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico (1,20 g, 7,62 mmol) y cloruro amónico (0,81 g, 15,2 mmol) en DMF
(20 mi) y se añadieron DIPEA (5,31 mi, 30,5 mmol), HONB (2,05 g, 11,4 mmol) y HBTU (4,33 g, 11,4 mmol). La
mezcla de reacción se agitó durante 1 h Y los disolventes se separaron a vacío. El residuo se repartió entre DCM (50
10 mi) y HCI ac. 1 M (50 mi) y las fracciones acuosas se extrajeron con DCM (2 x 25 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con solución ac. sat de NaHC03 (50 mi), salmuera (50 mi), se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío. El residuo se recristalizó en MeOH/agua para dar el compuesto del título (1 ,12 g, 94%) en forma de un sólido blanco LCMS (ES+): 157,4 [MHr
Compuesto intermedio 46
15 6-Cloro-N-( 4-oxohexan-3-il )pirid ina-2 -carboxamida
~)l(.<"c,
O H
U
El compuesto intermedio 46 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 45, usando el compuesto intermedio 35 en lugar de cloruro amónico, para dar el compuesto del título bruto (33%) en forma de un aceite naranja. LCMS (ES·): 255,1 [MH(
Compuesto intermedio 47
N-Butil-6-cloropiridina-2-carboxamida
~)L/""/HU cl
Se disolvieron ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico (500 mg, 3,17 mmol), EDC.HCI (1,34 g, 6,98 mmol) y HOBN (1,42 g, 7,93 mmol) en DCM (30 mi) y se añadieron NEM (914 mg, 7,93 mmol) y n-butilamina (376 ¡JI, 3,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h, se lavó con solución ac. sal. de NaHC03 (2 x 20 mi), HCI ac. 1 M (2 x 20 mi), salmuera (20 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del titulo (321 mg, 48%) en forma de un liquido incoloro. LCMS (ES' ): 213,5 [MHr.
Compuesto intermedio 48
6-Cloro-N-etilpiridina-2-carboxamida
El compuesto intermedio 48 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 47, usando etilamina en lugar de n-butilamina para dar el compuesto del titulo bruto (45%) en forma de un líquido incoloro LCMS (ES'): 185,5 [MHr
Compuesto intermedio 49
6-Cloro-N-[3-( 1 H-imidazol-1 il)propil)pirid ina-2 -carboxam ida
4'-N...............NJL-'~-'CI
N~ HU
Se disolvió ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico (1,00 g, 6,35 mmol) en DCM (20 mi) y se añadieron HOSt (1,03 g, 7,62 mmol), EDC.HCI (1,46 g, 7,62 mmol) y 1-(3-aminopropil)imidazol (0,95 g, 7,62 mmol). La mezcla de reacción se agit6 durante 18 h, se diluyó con DCM (130 mi), se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (100 mi), salmuera (30 mi), agua (30 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se trituró con agua para dar el compuesto del título bruto (1 ,05 g, 63%) en forma de un sólido blanquecino. LCMS (ES'): 266 [MH)'.
Compuesto intermedio 50
2-(6-Cloropirid in-2-il)-1-metil-1 H-indol
" ¡, N .6 ~ el
lA
~
Se disolvieron 2-cloro-6-yodopiridina (400 mg, 1,67 mmol), acido N-metilindol-2-borónico (292 mg, 1,67 mmol), tetrakis(trifenilfsofina)paladio (O ) (154 mg, 0,13 mmol) y Na2C03 (442 mg. 4,18 mmol) en agua (10 mi) y dioxano (10 mi) y se calentaron usando un aparato de microondas (110°C, absorción atta) durante 1 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se repartió entre DCM (50 mi) yagua (30 mI). La fracción acuosa se extrajo con DCM (30 mi) y las fracciones organicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título bruto (406 mg) en forma de una goma marrón LCMS (ES'): 243,2 [MHf
Compuestos intermedios 51-60
Los compuestos intermedios 51-60 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 50; véase la tabla 5 a continuación
Tabla 5: Reacciones de Suzuki con 2-Cloro-6-yodopiridina At...8(OHh
1'¡(N....yCI R\rN....yCI
Pd(PPh:J.
V V
Inl
R' Rendimiento bruto LCMS (ES' ) Nombre del compuesto intermed io
51
<)--NBOCN h ", 62% 330,3 IMHr 2 -(6-Cloropirid in-2-il)-1 H-pirrolo[3, 2-b ]pirid ina-1carboxilato de terc-butilo
52
Q~~~ 100% 330,3 IMHr 2 -(6-Cloropirid in-2 -il)-1 H-pirrolo[3, 2 -c]pirid ina-1 -carboxilato de terc-butilo
53
to~~c 60% 330,3 IMHr 2 -(6-Cloropirid in-2 -il)-1 H-pirrolo[2 , 3-c]pirid ina-1 carboxilato de terc-butilo
54
(}-NB".--, '-, 90% 330,3 IMHr 2 -(6-Cloropirid in-2-il)-1 H-pirrolo[2 , 3-b ]pirid ina-1carboxilato de terc-butilo
55
<}-NBOCh," 67% 329,0 IMHr 2-(6-Cloropirid in-2-il)-1 H-indol-1-carboxilato de tercbutilo
56
e> _s"OO' , iY'" 39%" 370,2 [MHf 2-[ 1-(Bencenosulfon il)-1 H-pirrolo[2,3-b ]piridin-3-il]6-cloropiridina
57
;yr~ " 78% 329,0 IMHr 3-(6-Cloropirid in-2.il)-1 H-indol-1-carboxilato de tercbutilo
58
NC, toaoc ...,,; -- 100% 355,2 IMHr 2 -(6-Cloropirid in-2 -il )-6-ci a no-1 H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
59
-u,toB"..& -', 100% 359,1 IMHr 2 -(6-Cloropirid in-2-il )-6-metoxi-1 H-indol-1carboxilato de terc-butilo
60
o-{ )-NBoc ..& --, 100% 359,4 IMHr 2 -(6-Cloropirid in-2-il )-5-metoxi-1 H-indol-1carboxilato de terc-butilo
-Usado el correspondiente derivado de éster de plnacol en lugar del áCido borónlco Compuesto intermedio 61 6-Cloropiridina-2-carboximidamida
NH
H,N~CI
Se disolvió 2-cloro-6-cianopiridina (11,2 g, 80,8 mmol) en EtOH (200 mi), se pasó Hel gaseoso a través de la solución durante 5 min y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. El disolvente se separó a vacio y el residuo se disolvió en una solución de amoniaco 7 M en MeOH (100 mI) y se agitó durante 3 d. El disolvente se separó a vacío y el residuo se trituró con EtOAc (3 x 50 mi) para dar el compuesto del titulo bruto en forma de un sólido de color rosa pálido (12,3 g, 98%). LCMS (ES+): 156,2 [MH(
Compuesto intermedio 62
2-Cloro-6-{5-metil-1 H-imidazol-2-il )piridina
El compuesto intermedio 61 (500 mg, 3,21 mmol), bromoacetona (296 ¡JI, 3,53 mmol) y K2C03 (444 mg, 3,21 mmol)
se disolvieron en EtOH (10 mi) y se calentaron a reflujo durante 2 h. Se añadió bromoacetona adicional (148 ¡JI, 1,77
mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reHujo durante 4 h. Los disolventes se separaron a vacio y el residuo se
10 disolvió en Na2C03 ac. 1 M (50 mi) y se extrajeron con EtOAc (3 x 50 mi). Las fracciones orgimicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío. El residuo se purifiCó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (420 mg, 68%) en fonna de una goma naranja LCMS (ES'): 194,1 [MHt
Compuestos intennedios 63-74
Los compuestos intermedios 63-74 se prepararon de forma similar al compuesto intennedio 62 usando el compuesto 15 intermedio de alfa-bromocetona adecuado; véase la tabla 6 a continuación.
Tabla 6: Preparación de imidazoles a partir del compuesto intermedio 61
cr.-bromo o cr., yodo-cetonas
Ay.N...yCI
V
Rendimiento LCMS
R'
MP
Nombre del compuesto intermedio (ES' ) bruto
,
"-fJ1
.
2 -Cloro-6-( 5-etil·1 H-im idazol-2 -il)pirid ina
32%
N ", H
222,2
"-f)...
2 -Cloro-6-( 5-propil.1 H-imidazol-2 -il)piridina
77%
IMH]'
H
222,1 2-Cloro-6-[5-(propa n-2-il)-1 H-imidazol-2 -il]pirid ina
73%
(-{J.
IMH]'
H
220,2
[>--4'(\ ~
2 -Cloro-6-( 5-ciclopropil-1 H-imidazol-2 -il)pirid ina
88%
NJ ··.
IMH]'
"
,
248,1
VJ1
2 -Cloro-6-[5-(trifluorometil).1 H-imidazol-2 -il]piridina
27%
N'··
IMH]'
F
"
. 236,2 2-(5-T erc-butil-1 H-imidazol-2-il}-6-cloropirid ina
54%
IMH]'
-t-fl· r ~ V)
256,2
.
2-Cloro-6-( 5-fenil-1 H-imidazol-2-il)piridina
25%
-
N"·
IMH]'
H
208,1 2 -Cloro-6-( 4 ,5-di metil· 1 H-imidazol-2 -il)piridina
50%
Y-J1
IMH]'
N"· H
222,2 2-Cloro-6-( 5-etil-4-metil-1 H-imidazol-2-il)piridina
42%
Y-J1
1M"]' H
N",
2-Cloro-6-( 5-ciclopropil-4-metil-1 H-imidazol-2
234,1
13%
Y-J
IMH]'
il)piridina
N '.
"
248,1
)-N
2 -Cloro-6-( 5-ciclopropil-4-etil-1 H-imidazol-2 -il)pirid ina
15%
IMH]'
NJ ··.
H
236,1 2 -Cloro-6-( 4-metil-5-propil-1 H-imidazol-2 -il)piridina
45%
IMH]'
~J1.
"
,
DIsponible en el comercIo Compuesto intermedio 75 2 -Cloro-6-( 4 ,5-dietil-1 H-imidazol-2-il)pirid ina
Se disolvieron el compuesto intermedio 46 (1,81 g, 7,11 mmol) y acetato amónico (274 mg, 3,55 mmol) en amoniaco 7 M en metanol (15 mi) y se calentaron usando un aparato de microondas a 100°C durante 30 min y a 1200C durante 30 mino Se añadió acetato amónico adicional (1,00 g, 13,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó usando un aparato de microondas a 120°C durante 2 h, se vertió en agua (100 mi) y se extrajo con DCM (3 x 100 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografia en columna para dar el compuesto dellltulo (1,54 g, 92%) en forma de un aceite amarillo LCMS (ES'), 236,1 [MH]'.
Compuesto intermedio 76
2-Cloro-6-(4-etil-1-metil-1 H-imidazol-2-il)piridina
, r N/ '-«N~~CI
> [
"
Se disolvieron el compuesto intermedio 63 (203 mg, 0,98 mmol) y NaH (47,0 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 1,17 mmol) en THF (10 mi), se añadió yodometano (67,0 111, 1,08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se vertió en agua (25 mi) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título bruto en forma de un aceite amarillo pálido (212 mg, 98%). LCMS (ES')· 222,2 [MHf
Compuesto intermedio 77
2 -Cloro-6-{1 H-imidazo[4 ,5-c]piridin-2 -il}piridina
-
~ h N
N." CI
~ [
¿
~
Se disolvieron ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico (2,00 g, 12,7 mmol), 3,4-diaminopiridina (1,52 g, 14,0 mmol) y DIPEA (2,43 mi, 14,0 mmol) en DMF (20 mi) y se añadió HBTU (5,29 g, 14,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 h Y se concentró a vacio. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mi), se lavó con Na2C03 ac. 1 M (2 x 100 mi), agua (100 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacio. El residuo se purificó por cromatografia en columna, se disolvió en AcOH y se calentó a 120°C durante 50 mino El disolvente se separó a vacío y el residuo se suspendió en Na2CO:) ac. 1 M (50 mi) y se extrajo con EtOAc (5 x 50 mi). Las fracciones orgimicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y recristalización en MeOH para dar el compuesto del titulo (534 mg, 37%) en forma de un sólido blanco
Compuesto intermedio 78
6-(1 ,4-Diazepan-1-il)piridina-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 36 (3,00 g, 14,0 mmol) se disolvió en DMA (60 mi) y se añadió homopiperazina (7,03 g, 70,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó usando un aparato de microondas (180OC, absorción alla) durante 35 min y los disolventes se separaron a vacío. El residuo se disolvió en DCM (150 mi) y se lavó con solución ac. sal. de Na2CO:) (100 mi), salmuera (100 mi), se secó (MgS04) y los disolventes se separaron a vacio para dar el compuesto del título bruto (3,37 g, 87%) en forma de un líquido amarillo. LCMS (ES·): 278,1 [MHr.
Compuestos intermedios 79-118
Los compuestos intermedios 79-118 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 78, haciendo reaccionar 6-cloro-2-sustituido-piridinas con homopiperazina; véase la tabla 7 a continuación
Tabla 7: Preparación de compuestos intermedios 6-(1,4-diazepan-1-il)-2-sustituido-piridina
R~NyNr'JH
V
In!
R' MP Rendimiento bruto LCMS (ES") Nombre del compuesto intermedio
79
H)'", In! 45 . 221 ,2 [MHr 6-(1 ,4-Diazepan-1-il)piridina-2-carboxa mida
80
/')'... H In! 48 66% 249,6 [MHr 6-(1,4-Diazepan-1-il)-N-etilpiridina-2carboxamida
81
V~.JI.·· In! 38 87% 275,4 [MHr N-(Ciclopropilmetil)-6-(1,4-diazepan-1-il)piridina2-carboxamida
82
/'./')C. H In! 47 63% 277,7 [MHr N-Butil-6-(1,4-diazepan-1-il)pirid ina-2carboxamida
83
Ú)t H In! 39 90% 298,2 [MHf 6-(1,4-Diazepan-1-il)-N-(pirid in-4-il)piridina-2carboxamida
8.
ONJ.. H In! 40 78% 312,2 [MHf 6-(1,4-Diazepan-1-il)-N-(2-metilpiridin-4il)piridina-2-carboxamida
85
N~\J In! 41 . 312,2 [MHr 6-(1,4-Diazepan-1-il)-N-(3-metilpiridin-4il)piridina-2-carboxamida
86
ÚNJ... H In! 42 70% 326,3 [MHr 6-(1,4-Diazepan-1-il)-N-(2,6-dimetilpiridin-4il)piridina-2-carboxamida
87
V~.JI.· In! 43 80% 312,4 [MHr 6-(1,4-Diazepan-1-il)-N-(pirid in-3-ilmetil)pirid ina2-carboxamida
88
(---r)"\S H In! 4. " 318,3 [MHr 6-(1 ,4-Diazepan-1-il)-N-(1 ,3-tiazol-2ilmetil)pirid ina-2-carboxamida
89
0N...............NJf·. ~ H In! 49 76% . 6-(1 ,4-Diazepan-1-il)-N-[3-(1 H-imidazol-1iI)propil)piridina-2-carboxamida
90
{ )-{ ¿. In! 50 - 307,2 [MHr 2-[6-( 1,4-Diazepan-1-il)piridin-2-il)-1-metil-1 Hindol
91
~'H N &_'. In! 51" - 294,4 [MHr 1-(6-{1H-Pirrolo[3,2-b) pirid in-2-il}piridin-2-il)-1,4diazepano
In!
R' MP Rendimiento bruto LCMS (ES') Nombre del compuesto intermedio
92
CC In! 52' 90% 294,4 [MHf 1-(6-{1H-Pirroto[3,2-e]pirid in-2-il}piridin-2-il)-1 ,4diazepano
93
(j-~ h ' -o In! 53' , 294,4 IM H]" 1-(6-{1H-Pirrolo[2,3-c]pirid in-2-il}piridin-2-il}-1,4-diazepano
94
().~ ,-; ". In! 54' · 294,4 IM H]" 1-(6-{1H-Pirrolo[2,3-b1pirid in-2-il}piridin-2-il}-1,4diazepano
95
( }-~ ~ . In! 55' · 293,1 IM H]" 2-[6-( 1,4-Diazepan-1-il)piridin-2-il]-1H-indol
96
~.él· In! 56' , 294,4 IMH]" 1-(6-{ 1H-Pirrolo[2,3-b1pirid in-3-il}piridin-2-il}-1,4diazepano
97
~.&.. In! sr 90% 293,1 IMH]" 3-[6-( 1,4-Diazepan-1-il)piridin-2-il]-1H-indol
98
Nto In! 58' · 318,2 IM H]" 2-[6-( 1,4-Diazepan-1-il)piridin-2-il]-1H-indol-6carbonilrilo
99
-too. In! 59' · 323,2 IM H]" 2-[6-( 1,4-Diazepan-1-il)piridin-2-il]-6-metoxi-1Hindol
100
'o-Q!L. In! 60' · 323,4 IM H]" 2-[6-( 1,4-Diazepan-1.il)piridin-2-il]-5-metoxi-1Hindol
101
rJl N'·· H In! 62 · 258,3 IM H]" 1-[6-(5-Metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]-1,4diazepano
102
0:-1. H In! 77 74% 295,2 IMH]" 1-(6-{ 1H-lmidazo[4,5-c]piridin-2-il}pirid in-2-il r 1,4-diazepano
103
"--{l.. H In! 63 26% 272 IM H]" 1-[6-(5-Etil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]-1,4diazepano
104
'---{lo. H In! 64 · 286,3 IM H]" 1-[6-(5-Propil-1H-imidazol-2-il)pirid in-2-il]-1,4diazepano
105
)--f~J In! 65 · 286,3 IM H]" 1-{6-[5-(Propan-2-ilr1H-imidazol-2-il]pirid in-2-il}1,4-diazepano
106
{>-(NJ H In! 66 · 284,2 IM H]" 1-[6-(5-Ciclopropil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]1,4-diazepano
In!
R' MP Rendimiento bruto LCMS (ES') Nombre del compuesto intermedio
107
F+-(JF N -, H In! 67 61 % 312,3 [MHf 1-{6-[5-(Trifluorometil}-1H-imidazol-2-il]piridin-2il}-1,4-diazepano
10S
-1---f~J In! 6S · 300,3 IMHf 1-[6-(5-lerc-Bulil-1 H-imidazol-2·il)piridin-2-il)-1 ,4diazepano
109
Q-{J H In! 69 · 320,3 IMHf 1-[6-(5-Fenil-1 H-imidazol-2-il)piridin-2-il]-1,4diazepano
110
-b.,H In! 70 · 272,2 IMHf 1-[6-(4,5-Dimelil-1H-imidazol-2-il)pirid in-2-il]-1,4diazepano
111
b... H In! 71 · 286,3 IMHf 1-[6-(5-Etil-4-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il]1,4-diazepano
112
)-N NJl··. H In! 75 · 300,3 IMHf 1-[6-(4,5-0ielil-1 H-imidazol-2-il)piridin-2-il)-1,4diazepano
113
~J.. H In! 72 83% 298,2 IMHf 1-[6-(5-Ciclopropil-4-metil-1 H-imidazol-2il)piridin-2-il)-1,4-diazepano
114
)-N NJl·,. H In! 73 73% 312,3 IMHf 1-[6-(5-Ciclopropil-4-et il-1H+imidazol-2-il)piridin2-il]-1,4-diazepano
115
}-NNJl··. H In! 74 - 300,2 IMHf 1-[6-(4-Metil-5-propil-1 H-imidazol-2-il)piridin-2-il]1,4-diazepano
116
N", -.;:: ", # 58% 203,1 IMHf 6-(1 ,4-Diazepan-1-il)piridina-2-carbonitrilo
117
'----f:N' NJ ··. In! 76 · 286,2 IMHf 1-[6-(4-Etil-1-m etil-1 H-imidazol-2-il)piridin-2-il]1,4-diazepano
11S
,)l... In! 37 46% 236,6 IMHf 6-(1 ,4-Diazepan-1-il)piridina-2-carboxilato de metilo
El grupo protector Boclbencenosulfomlo se elimina durante el curso de la reacción MDisponible en el comercio Compuesto intermedio 11 9 N-(Ciclopropilmetil)-6-[4-(piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il)piridina-2-carboxamida
El compuesto intermedio 81 (1,50 g, 5,50 mmol) y éster terc-bulílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (1,09 g, 5,50 mmol) se disolvieron en DCM (30 mi) y se añadió NaBH(OAc)3 (5,79 g, 27,3 mmol)_La mezcla de reacción se agitó durante 4 d, se diluyó con DCM (150 mi), se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (2 x 75 mi), salmuera (75 mi) y se secó (MgS04)_ La mezcla de reacción se agitó con resina de isocianato durante 2 h Y los disolventes se 5 separaron a vacio_El residuo se disolvió en DCM (40 mi), se añadió TFA (4 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. Los disolventes se separaron a vacio y el residuo se desaló (K2C03 en DCM) y se purificó por cromatografia en columna para dar el compuesto del titulo (600 mg, 31 %) en fonna de una goma incolora LCMS
(ES') 357,8IMH]'
Compuestos intennedios 120-124
10 Los compuestos intermedios 120-124 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 119, haciendo reaccionar 6-{1 ,4--diazepan-1-il)-2-sustituido-piridinas con éster terc-butllico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico y eliminando el grupo protector Boc; véase la tabla 8 a continuación
Tabla 8: Preparación de compuestos intermedios de 6-[4-{piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il]-2-sustiluido-piridina
O=(JNBOC
ti) nJr'NH
"'Y"'-yN ~
(ji) TFA
V
Inl
R' MP Rend imiento LCMS (ES') Nombre del compuesto intermedio
120
H J •., Inl 79 33% 304,2 [MH]+ 6-[4-(Pip eridin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il]pirid ina-2carboxamida
121
/')i...H Inl 80 . · N-Etil-6-[4-(piperidin-4-il)-1 ,4-diazepa n-1-i I]pirid ina2-carboxamida
122
/'.../"-) 1.., H Inl 82 . · N-Butil-6-[4-(piperid in--4-il )-1,4--d iazepan-1il]piridina-2-carboxamida
123
4"'-N ............... NJ'N~ H Inl 89 38% · N-[3-( 1 H -lmidazol-1-il)propil]-6-[ 4-(piperidi n-4-il)1,4-diazepan-1-il]piridina-2-carboxamida
12.
'oi... Inl 118 33% 319,7 [MH]+ B-[4-(Piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il]pirid ina-2carboxilato de metilo
Compuesto intermedio 125 6-[4-(3-Fluoropiperidin-4-il)-1 ,4--d iazepan -1-il]-N-(pirid in-4-il )piridina-2 -carboxa mida
El compuesto intermedio 125 se preparó de fonna similar al compuesto intermedio 119, usando el compuesto intermedio 83 en lugar del compuesto intennedio 81 y 3-fluoro-4--oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de éster terc-butilico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxllico, para dar el compuesto del título (9%) en forma de una goma incolora. LCMS (ES·): 399,4 [MH(.
Compuesto intermedio 126
1-[6-(5-Ciclopropil-1 H-imidazol-2-il )piridin-2-il]-4-(3-fluoropiperidin --4-il)-1 ,4-diazepano El compuesto intermedio 126 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 119, usando el compuesto intermedio 106 en lugar del compuesto intermedio 81 y 3-Huoro-4-oxopiperidina-1 -carboxilato de terc-butilo en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, para dar el compuesto del título (1%) en forma de un
5 sólido amarillo pálido.
Compuesto intermedio 127
6-[4-(2 -Metilpiperidin -4-il)-1 ,4-diazepan -1 il]-N-(piridin-3-iImetil )piridina-2 -carboxamida
El compuesto intermedio 127 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 119, usando el compuesto
10 intermedio 87 en lugar del compuesto intermedio 81 y 2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, para dar el compuesto del título (49%) en forma de una goma incolora.
Compuesto intermedio 128
6-{4-[(3R,4 R )-3-Hidroxipiperid in-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}-N-(pirid in-3-ilmetil) piridina-2-carboxa m ida
El compuesto intermedio 87 (2,00 g, 7,29 mmol) se disolvió en EtOH (30 mi) y se añadieron 7 -oxa-3azabicido[4.1.0]heptano-3-carboxilato de terc-butilo (4,36 g, 21,9 mmol) y Et3N (2,03 mi, 14,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reHujo durante 20 h, se diluyó con DCM (200 mi), se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (100 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase
20 inversa. El residuo se disolvió en DCM (2 mi), se añadió TFA (0,5 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h Los disolventes se separaron a vacio y el residuo se disolvió en DCM (50 mi), se lavó con solución ac. sal. de Na2CO::¡ (25 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacio para dar el compuesto del titulo bruto.
Compuesto intermedio 129
6-{4-[ 1-(Propan-2-il )piperidin-4-il)-1 ,4-dia zepan-1-il}piridin a-2 -carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 78 (3,37 g, 12,2 mmol) se disolvió en DCM (125 mi) y se añadieron 1-(propan-2-il)piperidin4-ona (3,61 mi, 24,3 mmol) y NaBH(OAch (12,9 g, 60,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con DCM (250 mi) y se inactivó con solución ac. sal. de Na2C03 (150 mi). La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 mi) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacio. El residuo
30 se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (3,29 g, 67%) en forma de un líquido amarillo. LCMS (ES·): 403,5 [MH)'.
Compuestos intermedios 130-133
Los compuestos intermedios 130-133 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 129, por alquilación redudora de 6-(1 ,4-diazepan-1-il}-2-sustituido-piridinas; véase la tabla 9 a continuación
Tabla 9: Alquilación reductora de 6-(1 ,4-diazepan-1-il)-2-sustituido-piridinas
O=()-R' f'N r'N-R' R''CrNJ'-.J
I '
A
101
R' R' MP! Rend imiento LCMS (ES' ) Nombre del compuesto intermed io
130
:J-J. ---O' Inl25 Inl78 67% 403,5 IMH)' 6-( 4-{ 1-[{2-Clofofen il)metil]pi peridin-4-il}-1 ,4-diazepa n-1-il)pirid ina -2-carboxilato de lerc-butilo
131
N~_ '. ---< Int116 45% 328,2 IMH)' 6-{4-[ 1-(Propa n-2-il )piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il} pirid inas-2 -ca rbonitrilo
132
N.:iS:_ ' . -_oC Int8 Int116 1% 342,2 IMH)' 6-( 4-{ 1-[(2 R)-Butan-2 -il]piperidin-4-il}-1 ,4-diazepan-1il )piridina-2-ca rbonitrilo
133
'051. -O' Inl25 Int 124 26% 443,7 IMH)' 6-{ 4-{ 1-[{2 -Clorofen il)metil]piperidin-4-il}-1 ,4-diazepan1-il)pirid ina-2-carboxilato de metilo
Compuesto intermedio 134 Acido 6-[4-(4-terc-butilciclohexil)-1 ,4-diazepan-1-il)piridina-2-carboxílico
El compuesto intermedio 78 (1,00 g, 3,61 mmol) y 4-terc-butilciclohexanona (560 mg, 3,61 mmol) se disolvieron en
DCM (50 mi) y se añadió NaBH(OAch (3,06 g, 14,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 d, se diluyó
con DCM (150 mi), se lavó con solución ac. sat. de NazCO) (100 mi), salmuera (75 mi), se secó (MgS04) y se
10 concentró a vacio. El residuo se disolvió en DCM (75 mi) y TFA (6 mi) y se agitó durante 8 d. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografia en columna de fase inversa para dar el compuesto del titulo (536 mg, 41%) en forma de un sólido blanco LCMS (ES+): 360,5 [MHt
Compuesto intermedio 135
Acido 6-{4-[ 1-(propa n-2 -il )piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2-carbox:ílico
El compuesto intermedio 129 (3,29 g, 8,17 mmol) se disolvió en DCM (80 mI), se añadió TFA (40 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se neutralizó con Na2C03 ac. 1 M La solución acuosa se lavó con DCM, se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para dar el compuesto del título (2,19 g, 77(/0) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES'): 347,5 [MH(
20 Compuesto intermedio 136 Acido 6-{4-{1-[{2-clorofenil)metil]piperidin-4-il}-1 ,4-diazepan-1 -il)piridina-2-carbox:ilico
El compuesto intermedio 136 se preparé de fonna similar al compuesto intermedio 135, usando el compuesto intermedio 130 en lugar del compuesto intermedio 129 para dar el compuesto del titulo (77%) en fonna de un sólido blanco_ LCMS (ES·): 347,5 [MHf
5 Compuesto intermedio 137
N-Hidroxi-6-{4-[ 1-(propan-2 -il)piperidin -4-il]-1 , 4-diazepan ~1-il}pirid ina-2-carboxim idamida
El compuesto intennedio 131 (830 mg. 2,53 mmol) se disolvió en EtOH (20 mi) y se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (880 mg, 12,7 mmol) y NaHC03(1,06 g, 12,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 800(;
10 durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el precipitado se separó por filtración. Las aguas madre se concentraron a vacío para dar el compuesto dellítulo bruto (910 mg, 99%) en forma de una goma amarillo claro. LCMS(ES'): 361 ,1 [MH(
Compuesto intermedio 138
1-[6-(5-Metil-1 ,2, 4--oxad iazol.3-il)pirid in-2 -il]-4-[ 1.(propan -2 -iI)piperidin-4-i~~1 , 4--d iazepano
El compuesto intennedio 138 se preparó de fonna similar al compuesto intermedio 137, usando el compuesto intermedio 132 en lugar del compuesto intermedio 131 , para dar el compuesto del titulo bruto (65%) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES· ): 375,3 [MH(.
Compuesto intermedio 139
20 1-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]-4-[6-(2H-1 ,2,3,4-tetrazol-5-il)piridin-2-il]-1 ,4--diazepano
El compuesto intennedio 131 (982 mg, 3,00 mmol), NaN3 (215 mg, 3,30 mmol) y NH4CI (250 mg, 4,50 mmol) se disolvieron en DMF (5 mi) y se calentaron a 120°C durante 4 h. Se añadió NH4CI adicional (125 mg, 2,25 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 5,5 h. El disolvente se separó a vacío, se añadió NaN3(100 mg, 1,53
25 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 7 h_ El residuo se purificó por cromatografia en columna para dar el compuesto del título (168 mg, 15%) en fonna de un sólido rojo oscuro.
Compuesto intermedio 140
N-{[Metoxi(metil)carbamoil)metil}carbamato de terc-butilo
30 Se disolvió ácido 2-{[(terc-butoxi)carbonil)amino}acético (5,00 g, 28,5 mmol) en DCM (50 mi), se añadió COI (5,09 g, 31,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadió hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (3,06 g, 31,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h _Se añadió EtOAc (150 mi) y la mezcla de reacción se lavó con HCI ac_ 1 M (50 mi), solución ac_ sal. de NaHC03 (2 x 50 mi), se secó (Na2S04) y se concentró a vacío para dar el compuesto del titulo bruto (5,13 g, 82%) en forma de un sólido blanco.
Compuesto intermedio 141
N-(2-0xohexil)carbamato de terc-butilo
El compuesto intermedio 140 (1,09 g, 5,00 mmol) se disolvió en THF (10 mi) a -10°C, se añadió cloruro de n
5 butilmagnesio (7,50 mi, 2,0 M en THF, 15,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió solución ac. saL de NH4CI (60 mi) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 20 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (1 ,00 g, 93%) en forma de un aceite incoloro
Compuesto intermedio 142
10 Hídrocloruro de 1-aminohexan-2-ona
H,N~
O
El compuesto intermedio 141 (995 mg, 4,62 mmol) se disolvió en HCI (10 mi, 4,0 M en dioxano) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h. Los disolventes se separaron a vacío para dar el compuesto del título bruto (653 mg, 94%) en forma de un sólido blanquecino.
15 Compuesto intermedio 143
N-(2 -Oxohexil)-6-{4-[ 1-(propan-2 -il )piperi din-4-il]-1 , 4-diazepan-1-il}piridina-2 -carboxa m ida
Se disolvieron el compuesto intermedio 142 (252 mg, 1,66 mmol), compuesto intermedio 135 (1,33 g, 1,66 mmol) y HBTU (760 mg, 1,99 mmol) en DCM (7,5 mi) y DMF (2,5 mi), se añadió DI PEA (1,72 g, 13,3 mmol) y la mezcla de
20 reacción se agitó durante la noche. Se añadió DCM (10 mi) y la mezcla de reacción se lavó con agua (3 x 5 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del titulo (457 mg , 62%) en forma de un sólido blanquecino
Compuesto intermedio 144
6-{4-[1-(Propan-2-il )piperidin-4-il)-1 A-dia zepan-1-il}piridin a-2 -carboxilato d e metilo
El compuesto intermedio 129 (105 mg, 0,26 mmol) se disolvió en HCI (2 mi, 4,0 M en dioxano) y DCM (2 mI) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadió MeOH (4 mi), la mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 7,5 h Y los disolventes se separaron a vacio. El residuo se repartió entre EtOAc y solución ac. sal. de NaHC03, y la fracción orgánica se secó (MgS04) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (59,0
30 mg, 63%) en forma de un aceite naranja_
Compuesto intermedio 145
6-{4-[ 1-(Propa n-2-il )piperidin-4-il]-1 A-dia zepan-1-il}piridin a-2 -carbohidrazid a
Se disolvieron el compuesto intermedio 144 (300 mg, 0,83 mmol) e hidrazina hidrato (280 mg, 5,60 mmol) en MeOH (5 mi) y se agitaron durante la noche. Los disolventes se separaron a vacío, el residuo se disolvió en MeOH y los disolventes se separaron a vacío para dar el compuesto dellítulo bruto (265 mg, 89%) en forma de un vidrio amarillo pálido
Compuesto intermedio 146
N'-[(6-{ 4-[ 1-( Propa n-2-il)piperid in-4-ilj-1 ,4-diazepan-1-il}pi ridin -2-il )carbon il]ciclopropa noca rbohidrazida
Se disolvieron el compuesto intermedio 145 (60,0 mg, 0,16 mmol) y Ei3N (81,0 mg, 0,80 mmol) en DCM, se enfriaron a OOC y se añadió una solución de cloruro de ciclopropanocarbonilo (16,7 mg, 0,16 mmol) en DCM. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió DCM y la mezcla de reacción se lavó dos veces con solución ac. sal. de Na2C03. se secó (MgS04) y se concentró a vacío para dar el compuesto del titulo
10 bruto (58,0 mg, 85%) en forma de un sólido blanquecino. LCMS (ES+): 429 [MHr.
Compuesto intermedio 147
1-(6-{4-[ 1-(Propa n-2-il)piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il}piridin -2-il )propan -1-ona
El compuesto intermedio 131 (320 mg, 0,98 mmol) se disolvió en THF (10 mi) y se enfrió a ooC. Se añadió gota a
15 gota cloruro de etilmagnesio (1,50 mi, 2,0 M en THF, 3,00 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución ac. sal. de NH4CI (20 mi) y solución ac. sal. de Na2C03 (20 mi) y se extrajo con EtOAc (20 mi x 2). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título bruto (300 mg, 85%) en forma de una goma naranja.
Compuesto intermedio 148
20 (2 E}-3-( Dimetilamino }-2-metil-1-(6-{4-[ 1-(propa n-2-il)piperid in-4-il)-1 ,4-d iazepan-1-il}piridin-2 -il )prop-2-en-1-ona
El compuesto intermedio 147 (300 mg, 0,84 mmol) se disolvió en DMFfDMA (3 mi) y se calentó a reflujo durante la noche. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo (45,0 mg, 20%) en forma de una goma naranja. LCMS (ES+): 414,4 [MHr.
25 Compuesto intermedio 149
5-Metil-1 ,4-diazepan-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió 5-metil-[1 ,4jdiazepan (600 mg, 5,25 mmol) en DMF (7,5 mI) y se enfrió a ooC. Se añadió gota a gota una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (1,03 g, 4,70 mmol) y trietilamina (3,60 mi, 26,0 mmol) en DCM (1 mi) a lo
30 largo de 3 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se disolvió en DCM (20 mi) y se lavó con solución ac sal. de Na2C03 (5 mi). La fracción acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 mi) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna, se disolvió en DCM (20 mI) y se lavó con NaOH ac. 2 M (10 mI). La fracción acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 mi) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío para dar el compuesto dellítulo (194 mg,
35 17%) en foona de un aceite amarillo LCMS (ES'): 215,3 [MH]'
Compuesto intermedio 150
N-(Ciclopropil metil)-6-(7 -metil-1 ,4-d iazepan-1-il)piridina-2 -carboxamida Se disolvieron el compuesto intermedio 38 (60,5 mg, 0,29 mmol), compuesto intermedio 149 (123 mg, 0,57 mmol) y DIPEA (200 ~I, 1,15 mmol) en NMP (750 ~I) Y se calentaron usando un aparato de microondas (1850 C, alta absorción) durante 80 min _ Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se disolvió en DCM (10 mi) y se lavó
5 con solución ac. sat. de Na2C03(1 mi). La fracción acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 mi) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacio_El residuo se purificó por cromatografia en columna para dar el compuesto del titulo bruto (50,0 mg) en forma de un aceite marrón LCMS (ES" ): 289,4 [MHt
Compuesto intermedio 151
1-Bencil-5,5--d ideuterio-1,4--d iazepano
Se disolvió 1-bencil-1,4---diazepan-5--ona (2,00 g, 9,79 mmol) en THF (40 mi), se añadió gota a gota LiAID4 (9,80 mi, 2,0 M en THF, 19,6 mmol) a lo largo de 5 min y la mezcla de reacción se agitó durante 24 h_La mezcla de reacción se inactivó con solución ac_ sat de NaHC03, se filtró y se concentró a vacio para dar el compuesto del título bruto (1,80 g, 96%) en forma de una goma amarillo pálido.
15 Compuesto intermedio 152
6-( 4-Bencil-7 ,7 --d ideuterio-1 ,4--d iazepan-1-il )-N-(pirid in-4-il )pirid ina -2-carboxamida
Se disolvieron el compuesto intermedio 39 (800 mg, 3,42 mmol) y el compuesto intermedio 151 (988 mg, 5,14 mmol) en NMP (2 mi) y la mezcla de reacción se calentó usando un aparato de microondas (200°C, absorción alla) durante
20 3 h. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo (320 mg, 24%) en forma de una goma amarillo pálido_ LCMS (ES·)· 390,4 [MH]'
Compuestos intermedios 153-156
Los compuestos intermedios 153-1 56 se prepararon de forma similar al compuesto intennedio 152, haciendo reaccionar 6-cloro-2-sustituido-piridinas con homopiperazinas sustituidas; véase la tabla 10 a continuación.
'o,
Estructura MPI Rendimiento LCMS (ES· ) Nombre del compuesto intermedio
153
D~Nv~\)NJb Int38 Int151 48% 277,4 [MHf 6-(4-Bencil-7, 7 -dideuterio-1 ,4-diazepan-1-il)N-(ciclopropilmetil)piridina-2-carboxamida
154
Ú\)0NH::;,.. N N"NJH I ¿ Int39 0NHHNJ 53% 312,4 [MHf 6-(6-Metil-1,4-diazepan-1-il)-N-(piridin-4il)pirid ina-2-carboxamida
155
HO O CrV~~N Int38 H~NH HNJ 47% 291 ,1 [MHf N-(Ciclopropilmetil}-6-(5-hidroxi-1 ,4diazepan-1-il)pirid ina-2-ca rboxamida
156
v~\)dH Int38 ijH 93% 289,4 [MHf N-(Ciclopropilmetil}-6-(5-metil-1 ,4-d iazepa n1-il)piridina-2 -carboxa m ida
Compuesto intermedio 157 6-(7,7 -Dideuterio-1 ,4-d iazepan-1-il )-N-(piridin-4-il)pirid ina -2-carboxamida
El compuesto intermedio 152 (315 mg, 0,81 mmol) se disolvió en MeOH (50 mi) y se hidrogenó usando un H-Cube
(80 bar, 60OC, 1 mlfmin) sobre PdfC al 10%. Los disolventes se separaron a vacío para dar el compuesto del título
bruto (186 mg, 77%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES+): 300,5 [MH)'.
10 Compuesto intermedio 158
N-(Ciclopropilmetil)-6-(7, 7 -dideulerio-1 ,4-diazepan-1 il)piridina-2-carboxamida
El compuesto intermedio 158 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 157, usando el compuesto intermedio 153 en lugar del compuesto intermedio 152, para dar el compuesto del título (48%) en forma de una 15 goma amarillo claro. LCMS (ES+): 277,4 [MH)'
Compuesto intermedio 159
7,7 -Oid euterio-1-[ 1-(propa n-2 -il)piperidin-4-il)-1 ,4-diazepano O
HCY-o-<
Se disolvieron el compuesto intermedio 151 (150 mg, 0,78 mmol), 1-(propan-2-il)piperidin-4-ona (110 mg, 0,78
5 mmol) y NaBH(OAch (496 mg, 2,34 mmol) en OCM (15 mi) y se agitaron durante 4 d_La mezcla de reacción se diluyó con OCM (25 mi), se lavó con solución ac. sat. de Na2C03 (40 mi), salmuera (40 mi), se secó (MgS04) y se agitó con resina de isocianato durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y los disolventes se separaron a vacio. El residuo se disolvió en MeOH (25 mi) y se hidrogenó usando un H-Cube (80 bar, 60°C, 1 mVmin) sobre Pd/C al 10% Los disolventes se separaron a vacio para dar el compuesto del titulo bruto (135 mg, 76%) en forma de una goma
10 incolora. LCMS (ES·): 228,5 [MH(
Compuesto intermedio 160
1-Bencil-3-metil-1,4-diazepan -5-ona
Se disolvió 1-bencil-3-metil-piperidin-4-ona (5,00 g, 24,6 mmol) en CHCI3 (50 mi), la mezcla de reacción se enfrió a
150°C y se añadió gota a gota H2S04 conc_ (12 ml)_ Se añadió NaN3 (3,20 g, 49,2 mmol) en porciones a lo largo de 10 min y la mezda de reacciÓn se agitó a temperatura ambiente durante 18 h Y a 50°C durante 2 h_ Se añadió agua helada (120 mi) y la mezcla de reacción se neutralizó con NaOH, se extrajo con OCM (2 x 50 mI), se secó (MgS04) y se concentró a vacio para dar el compuesto dellítulo bruto (4,86 g, 91%) en foona de un sólido blanquecino LCMS (ES'), 219,3 IMH]'
20 Compuesto intermedio 161
1-Bencil-3-metil-1,4-diazepano
El compuesto intermedio 160 (4,86 g, 22,3 mmol) se disolvió en EhO (100 mi) y se añadió gota a gota UAIH4 (11,7 mi, 4,0 M en Et20, 46,8 mmol) a lo largo de 10 min_ La mezcla de reacción se agitó durante 4 h, se inactivó con 25 agua, se filtró, se secó (MgS04) y se concentró a vacio para dar el compuesto del titulo bruto (4,15 g, 91%) en forma de una goma incolora. LCMS (ES'): 205,3 [MHr.
Compuesto intermedio 162
1-Bencil-5,5-d ideuterio-3-metil-1 ,4-diazepano
30 El compuesto intermedio 162 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 161 , usando LiAI04 en lugar de LiAIH4, para dar el compuesto del titulo bruto (84%) en foona de una goma amarillo claro LCMS (ES'): 207,3 [MHr
Compuestos intermedios 163-172
Los compuestos intermedios 163-172 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 159, por alquilación reductora de homopiperazinas sustituidas con bendlo con la cetona adecuada y posteriormente desbencilación; 35 véase la tabla 11 a continuación.

Tabla 11. Preparación de compuestos intermedios de piperidin-4-il-homopiperazina
'o,
Estructura MPI Rend imienlo LCMS (ES· ) Nombre del compuesto intermedio
163
Hd~NBOC Int 151 0=CNBOC 99% 286,5 [M H( 4-(7,7 -Dideuterio-1,4-diazepan-1-il)piperidina-1carboxilal o de terc-bulilo
164
O (\"-0'HNJ """"- Int 151 Inl8 47% 242,3 [M H( 1-{ 1-[(2 R }-Butan-2 -il]piperid in-4-il}-7 , 7 -d ideuterio1,4-diazepano
165
D (\0 -<HNJD Int 151 Inl9 75% 242,3 [MH( 1-{ 1-[(25 }-Butan-2 -il]piperid in-4-il}-7 , 7 -d ideuterio1,4-diazepano
166
~~N~HNJ F F F Int 151 Int12 46% 282,3 [M H( 7,7 -Dideuterio-1-{1-[(25)-1 , 1, 1-trifluoropropan-2il)piperidin-4-il}-1,4-diazepano
167
D (\D --O HNJD Int 151 Inl24 30% 254,3 [M H( 1-( 1-Ciclopenlilpiperid in-4-il)-7 , 7 -dideulerio-1 ,4diazepano
168
HQ-0-< Int 161 0=CN-\ 69% 240,4 [M H( 2-Metil-1-[ 1-(propa n-2-il)piperid in-4-il)-1 ,4-d iazepano
169
AD -<HNJ;D Int 162 0=CN-< 62% 242,5 [M H( 7,7 -Did euterio-2-melil-1-[ 1-(propa n-2-il)piperid in-4il]-1,4-diazepano
170
o r\"-CN~ HN~ F: Int 162 Inl 12 54% 296,5 [M Hf 7,7 -Dideulerio-2-metil.1-{1-[(2S)-1 , 1,1· trifluoropropa n-2 -il]piperidin-4-il}-1 ,4-diazepano
171
O r\DBOO HN~ In! 162 O=l2;NBoc 45% 300,3 [M Hf 4-(7,7 -Dideuterio-2-metil-1,4-diazepan-1il)piperidina-1-carboxilato de tere-bulile
172
JSrCr< 69H "' [ "O=l2;N-\ 65% 252,2 [M Hf 6-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]-3, 6diazabiciclo[3.2.2]nonano
DIsponible en el comercIo Compuesto intermedio 173 6-Bromo-N-(pirid in-4-il)piridina-2-carboxamida
Se disolvió ácido 2-bromopiridina-6-carboxilico (5,00 g, 24,8 mmol) en DCM (100 mi) y DMF (1 mi), y se añadió gota a gola cloruro de oxalilo (7,54 g, 59,4 mmol) a lo largo de 5 min_ La mezcla de reacción se agitó durante 2 h Y los disolventes se separaron a vacio. La mezcla de reacción destiló azeotrópicamente dos veces con DCM y se disolvió en DCM (100 mi). Se añadieron gota a gota DIPEA (12.8 g, 99,0 mmol) y 4-aminopiridina (4,66 g, 49,5 mmol) y la
10 mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se lavó con solución ac. sal. de NaHC03 (50 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vado. El residuo se recristalizó en MeOH para dar el compuesto del título (5,00 g, 73%) en forma de un sólido blanquecino. LCMS (ES' )· 278,2 [MHf
Compuesto intermedio 174
6-Bromo-N-(ciclopropilmetil)piridina-2-carboxamida
El compuesto intermedio 174 se preparó de forma similar al compuesto intennedio 173. usando
aminometilciclopropano en lugar de 4-aminopiridina, para dar el compuesto del titulo (77%) en forma de un sólido
amarillo claro. LCMS (ES'): 255,2 [MHr.
Compuesto intermedio 175
20 6-[5,5-Dideuterio-4-(piperidin-4-il}-1 ,4-diazepan -1-il]-N-(pi ridin-4-il)piridina-2 -carboxa mida Se suspendieron el compuesto intermedio 163 (734 mg, 2,57 mmol), compuesto intermedio 173 (650 mg, 2,34 mmol), carbonato de cesio (1,14 g, 3,51 mmol), acetato de paladio (37,0 mg, 0,16 mmol) y BINAP (146 mg, 0,23 mmol) en dioxano (10 mi). La mezcla de reacción se desgasificó durante 15 min y se calentó a 95°C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a vacio, se disolvió en DCM, se filtró y se concentró a vacio. El residuo se purificó
5 por cromatografía en columna. El residuo se disolvió en DCM (8 mi), se añadió TFA (4 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se repartió entre DCM (40 mi) y solución ac. sal. de Na2C03 (40 mi). La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 40 mi) y las fracciones orgimicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacio para dar el compuesto del título (602 mg, 67%) en forma de un líquido amarillo. LCMS (ES·): 383,6 [MHf .
10 Compuesto intermedio 176
6-[4-(3-Fluoropiperidin-4+il)-7 ,7-d ideuterio-1 ,4-d iazepan-1 +il]-N-(piridin-4-il}piridina-2 -carboxa mida
~'1 ~-'f'N Fr---·H
~N ,...N NJ~
H ,,1
Se disolvieron el compuesto intermedio 157 (75,0 mg, 0,25 mmol) y 3-f1uoro-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tercbutilo (54,4 mg, 0,25 mmol) en DCM (10 mi) y se añadió NaBH(OAch (266 mg, 1,25 mmol). La mezcla de reacción
15 se agitó durante 20 d, se diluyó con DCM (50 mi), se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (40 mI), salmuera (30 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa y se disolvió en MeOH (10 mi) y TFA (1 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h Y los disolventes se separaron a vacío para dar el compuesto del titulo.
Compuesto intermedio 177
20 [6-(5~Ciclopropil-4-metil-1 H-imidazol-2 -il)pirid in-2-il]-4-(3-Huoropiperid in-4-il)-1 ,4-diazepano
El compuesto intermedio 177 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 176, usando el compuesto intermedio 113 en lugar del compuesto intermedio 157, para dar el compuesto del título bruto (100%) en forma de un liquido amarillo. LCMS (ES·)· 399,2 [MHf
25 Compuesto intermedio 178
4-(4-Bencil-7, 7 -dideuterio-1 ,4-diazepan+ 1.iI}-3-fluoropiperidina-1-carhoxilalo de lerc-bulilo
D F
f") r\~NBoc
~NJ
Se disolvieron el compuesto intermedio 151 (400 mg, 2,08 mmol), éster terc-butílico del ácido 3-fluoro-4-oxopiperidina-1-carboxilico (452 mg, 2,08 mmol) y NaBH(OAch (1,32 g, 6,24 mmol) en DCM (25 mi) y se agitó durante 4
30 d. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (25 mi), se lavó con solución ac. sal. de Na.zC03 (40 mi), salmuera (40 mi), se secó (MgS04) y se agitó con resina de isocianato durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto dellítulo bruto (480 mg, 59%) en forma de una goma incolora. LCMS (ES·): 394,5 IMHr
Compuesto intermedio 179
35 4-{4-Bencil-1 ,4-diazepan-1-il }-3-nuoropiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
F
f") ('N-CNBoc
~NJ
El compuesto intermedio 179 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 178, usando 1-bencil-1,4diazepan en lugar del compuesto intermedio 151 , para dar el compuesto del título bruto (42%) en forma de una goma incolora. LCMS (ES·): 392,5 [MHf.
Compuesto intermedio 180
1-Bencil-4-[3-fluoro-1-(propa n-2-il)piperid in-4-il)-5,5-d ideuterio-1 ,4 -d iazepano
r") Ao'>--N--\ ~N~-U
El compuesto intermedio 178 (480 mg, 1,22 mmol) se disolvió en MeOH (20 mi) y TFA (2 mi) y se agitó durante 18 h.
5 Los disolventes se separaron a vacío, el residuo se disolvió en DCM (20 mi) y se añadieron acetona (142 mg, 2,44 mmol) y NaBH(OAch (1,29 g, 6,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con DCM (20 mi), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO:J. (25 mi), se secó (MgS04) y se agitó con resina de isocianato durante 18 h La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacio para dar el compuesto del titulo bruto (300 mg, 73%) en forma de una goma incolora. LCMS (ES'): 336,5 [MHr .
10 Compuesto intermedio 181
Bencil-4-[3-fluoro-1 -(propan-2-il)piperid in-4-il)-1,4-d iazepano
El compuesto intermedio 181 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 180, usando el compuesto intermedio 179 en lugar del compuesto intermedio 178, para dar el compuesto del titulo (71 %) en forma de un sólido 15 blanco. LCMS (ES '): 334,5 [MHr.
Compuesto intermedio 182
[3-Fluoro-1-(propan-2-il)piperidin-4-il)-7, 7 -dideuterio-1,4-diazepano
El compuesto intermedio 180 se disolvió en MeOH (30 mi) y se hidrogenó usando un H-Cube (80 bar, 60°C, 1
20 mlfmin) sobre PdfC al 10%. Los disolventes se separaron a vacio para dar el compuesto dellítulo bruto (155 mg, 71%) en forma de una goma incolora LCMS (ES'): 246,4 [MH]'
Compuesto intermedio 183
1-[3-Fluoro-1-(propa n-2 -il )piperidin-4-il]-1 ,4-diazepano
25 El compuesto intermedio 183 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 182, usando el compuesto intermedio 181 en lugar del compuesto intermedio 180, para dar el compuesto del titulo bruto (73%) en forma de una goma incolora. LCMS (ES· ): 244,4 [MH)'"
Compuesto intermedio 184
N-Metoxi-N-metil-6-{4-[ 1-(propa n-2-il)piperid in-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2 -carboxa mida
Se disolvieron el compuesto intermedio 135 (500 mg, 1,44 mmol), hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (422 mg, 4,33 mmol), DIPEA (1,76 mi, 10,1 mmol) y HBTU (547 mg, 1,44 mmol) en DMF (8 mi) y se agitaron durante 20 h Los disolventes se separaron a vacio y el residuo se diluyó con DCM (50 mi), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO;) (30 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacio. El residuo se purificó por cromatografia en columna para
35 dar el compuesto del título (380 mg, 68%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES'): 390,5 [MH)'.
Compuesto intermedio 185
6-[5 ,5-Dideuterio-3-meti 1-4-(piperidin-4-il }-1 ,4-d iazepa n-1-il)-N-(pirid in-4-il)piridina-2-carboxa mida
~") tort°I"'H
~N N~ N~'-.J'
H I ¿
El compuesto intermedio 185 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 175, usando el compuesto 5 intermedio 171 en lugar del compuesto intermedio 163, para dar el compuesto del título (21 %) en forma de un líquido amarillo. LCMS (ES·): 397,2 [MHr.
Compuesto intermedio 186
4-{3-Bencil-3, 6-d iazabiciclo[3.2 .2)nonan-6-il}-3-fluoropiperid ina -1 ca rboxilato de terc-butilo
10 El compuesto intermedio 186 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 178, usando 3-bencil-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano en lugar del compuesto intermedio 151 , para dar el compuesto del título (93%) en forma de una goma amarillo pálido. LCMS (ES·): 418,4 [MHr.
Compuesto intermedio 187
3-Bencil-6-[3-nuoro-1-(propan-2 -il)piperid in-4-il]-3,6-d iaza biciclo[3. 2.2]nona no
El compuesto intermedio 187 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 180, usando el compuesto intermedio 186 en lugar del compuesto intermedio 178, para dar el compuesto del título (90%) en forma de una goma amarillo pálido. LCMS (ES·)· 360,4 [MHr Compuesto intermedio 188
20 6-[3-Fluoro-1-(propa n-2-il )piperidin-4-il]-3, 6-diazabiciclo[3 .2. 2]nonano
El compuesto intermedio 188 se preparó de forma similar al compuesto intermed io 182, usando el compuesto intermedio 187 en lugar del compuesto intennedio 180, para dar el compuesto del titulo (44%) en forma de una goma amarillo pálido. LCMS (ES·)· 270,4 [MH]'
25 Compuesto intermedio 189 4-{3-Bencil-3, 6-d iazabiciclo[3.2 .2]nonan-6-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 189 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 186, usando 4-oxopiperidina-1carboxilato de terc-butilo en lugar de éster terc-butílico del ácido 3-nuoro-4-oxo-piperidina-1-carboxílico, para dar el
30 compuesto del titulo bruto en forma de un liquido amarino. LCMS (ES'): 400,3 [MH(
Compuesto intermedio 190
4-{3, 6-Diazabiciclo[3.2 .2]nonan-6-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto intermedio 189 (1 ,29 g, 3,24 mmol) se disolvió en MeOH (100 mi) y se hidrogenó usando un H-cube (80 bar, 60°C, 1 ml/min) sobre Pd/C al 10%_ Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (596 mg, 60%) en forma de una goma amarilla. LCMS
5 (ES'): 310,3 [MHf
Compuesto intermedio 191
6-[6-(Piperidin.4-il)-3,6--diazabiciclo[3_2.2)nonan-3-il)-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
El compuesto intermedio 191 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 175, usando el compuesto 10 intermedio 190 en lugar del compuesto intermedio 163, para dar el compuesto dellítulo bruto (42%) en forma de un líquido amarillo. LCMS (ES'): 407,2 [MH(.
Compuesto intermedio 192
N-(Ciclopropil metil )-6-{3, 1 O-d iazabicic!o[4 .3.1)decan-3-il}piridina-2 -carboxa mida
15 Se suspendieron 10-bencil-3,10-diaza-biciclo[4.3.1]decano (785 mg, 3,41 mmol), el compuesto intermedio 174 (790 mg, 3,10 mmol), carbonato de cesio (1 ,00 g, 3,04 mmol), acetato de paladio (45,0 mg, 0,20 mmol) y BINAP (192 mg, 0,31 mmol) en dioxano (25 mi), se desgasificaron y se calentaron a 95°C durante 18 h_ Los disolventes se separaron a vacío, el residuo se diluyó con DCM, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, se disolvió en EtOH (20 mi) y se hidrogenó usando un balón de hidrógeno a 50°C sobre Pd(OH)o'C al 10%
20 durante 60 h_La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, lavando con EtOH y se concentró a vacio El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (89,0 mg, 49%)
Compuesto intermedio 193
6-{3,1 0-Diazabiciclo[4.3. 1]decan-3-il}-N-(piridin-4-il)piridina-2 -carboxa m ida
ü\yrJr N I'
H fi
25 El compuesto intermedio 193 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 192, usando el compuesto intermedio 39 en lugar del compuesto intermedio 174, para dar el compuesto del titulo bruto (28%) en forma de una goma amarilla_ LCMS (ES+): 338,5 [MH(
Compuesto intermedio 194
6-Cloro-N-(ciciopropilmetil)-3-metilpiridina-2-carboxamida
Se disolvieron ácido 6-cloro-3-metilpiridina-2-carboxilico (595 mg, 3,47 mmol), aminometilciclopropano (356 ~l, 4,16 mmol), EDC_HCI (1,46 g, 7,63 mmol), HOBN (1,54 g, 8,67 mmol) y NEM (1,10 mi, 8,67 mmol) en DCM (30 mi) y se agitaron durante 16 h. La mezcla de reacción se lavó con solución ac. sal. de NaHC03(30 mi), HCI ac. 1 M (30 mi), salmuera (30 mi), se secó (MgSO,,) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para
35 dar el compuesto del titulo (215 mg, 28%) en forma de un sólido amarillo_ LCMS (ES'): 225,5 [MHf Compuesto intermedio 195 N-(Ciclopropil metil)-6-( 1 ,4-diazepa n-1-il)-3-metilpiridina-2 -carboxa mida
El compuesto intermedio 195 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 81 , usando el compuesto
intermedio 194 en lugar del compuesto intermedio 38, para dar el compuesto del titulo bruto en forma de un líquido
amarillo. LCMS (ES·): 289,2 [MHt
Compuesto intermedio 196
1-(1 ,3-Tiazol-2 -il }-1 ,4-d iazepano
10 Se disolvieron 2-bromotiazol (1,00 g, 6,10 mmol) y homopiperazina (2,44 g, 24,4 mmol) en DMA (1 mI) y se calentaron usando un aparato de microondas (180oC, absorción alta) durante 30 mino La mezcla de reacción se disolvió en DCM (50 mi), se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (50 mi), salmuera (50 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacio para dar el compuesto del título bruto (1,05 g, 94%) en forma de un sólido amarillo. LCMS (ES' ): 184,2 [MHr .
15 Compuesto intermedio 197
Ácido 6-[( 1-bencilpiperidin-4-il}oxi)p irid ina -2-ca rboxílico
Se disolvieron 6-cloropiridina-2-carboxilato de terc-butilo (1 ,00 g, 4,68 mmol) y N-bencilpiperidin-4-o1 (1 ,88 g, 9,83 mmol) en dioxano (10 mi). Se añadió NaH (393 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 9,83 mmol) y la mezcla de
20 reacción se calentó usando un aparato de microondas (80°C, absorción alta) durante 1 h. Los disolventes se separaron a vacio y el residuo se disolvió en MeOH (100 mi), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para dar el compuesto del titulo (860 mg, 59%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES'): 313,1 [MHt
Compuesto intermedio 198
25 6-[( 1 Bencilpiperidin-4-il }oxi]-N-(piridin-4-il)pirid ina-2 -ca rboxa m ida
El compuesto intermedio 197 (430 mg, 1,38 mmol) se disolvió en DCM (20 mi) y se añadió cloruro de oxalilo (419 mg, 3,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, los disolventes se separaron a vacío y el residuo se disolvió en DCM (20 mi ). Se añadieron DIPEA (711 mg, 5,51 mmol) y 4-aminopiridina (259 mg, 2,75 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mi), se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (75 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (360 mg, 67%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES·): 389,2 [MHr.
Compuesto intermedio 199
6-(Piperidin--4-iloxi)-N-(piridin--4-il)pirid ina -2-carboxam ida
El compuesto intermedio 198 (360 mg, 0,93 mmol) se disolvió en MeOH (30 mi) y la mezcla de reacción se
hidrogenó usando un H-Cube (80 bar, 60OC, 1,0 mllmin) sobre PdfC al 10%_Los disolventes se separaron a vacío
para dar el compuesto del titulo bruto (231 mg, 84%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES·): 299,2 [MH(
Compuesto intermedio 200
6-{[ 1-(Azepan-4-il)piperidin-4-il]oxi}-N-(pi ridin-4-il )piridina -2-carboxamida
El compuesto intermedio 199 (77,0 mg, 0,26 mmol) se disolvió en DCM (6 mi) y se añadieron N-Boc-hexahidro-1H
azepina-4-ona (110 mg, 0,52 mmol) y NaBH(OAch (273 mg, 1,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4
d, se diluyó con DCM (10 mi), se lavó con solución ac_ sal. de Na2CO) (1 0 mi), se secó (MgS04) y se concentró a
10 vacio. El residuo se disolvió en DCM (6 mi), se añadió TFA (3 mI) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a vacio, se disolvió en DCM (10 mi), se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (10 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío para dar el compuesto del titulo bruto (102 mg, 100%) en forma de un liquido amarillo_ LCMS (ES+¡: 396,2 [MHf
Compuesto intermedio 201
15 3-({6-[(Piridin-4-il)carbamoil]piridin-2-il}amino)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Se disolvieron el compuesto intermedio 39 (250 mg, 1,07 mmol ), ester terc-butílico del ácido 3-amino-piperidina-lcarboxilico (515 !JI, 2,67 mmol) y DI PEA (746 !JI, 4,28 mmol) en NMP (2 mi) y se calentó usando un aparato de microondas (185OC, absorción alta) durante 200 min_ La mezcla de reacción se disolvió en DCM (20 mi), se lavó con
20 solución ac. sal. de NH4CI (10 mi x 5), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó parcialmente por columna para dar el compuesto dellítulo bruto en forma de un aceite marrón. LCMS (ES~): 398,2 [MH(.
Compuesto intermedio 202
N-( 1-{6 -[eCiclopropilmelil)carbamo il)piridi n-2 -il}piperid in-4-il)carba mato de terc-butilo
25 El compuesto intermedio 202 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 201 , usando el compuesto intermedio 38 en lugar del compuesto intermedio 39 y 4-N-(terc-butoxicarbonil)aminopiperidina en lugar de ester terc-butílico del ácido 3-amino-piperidina-l-carboxilico, para dar el compuesto del titulo (584 mg, 99%) en forma de un sólido blanco_ LCMS (ES·): 375,7 [MH( .
Compuesto intermedio 203
30 6-(4-Aminopiperidin-1 il)-N-(ciclopropilmetil)piridina-2-carboxamida
El compuesto intermedio 202 (584 mg, 1,56 mmol) se disolvió en MeOH (2 mi) y se añadió HCI (4 mi, 2 M en E~O)
La mezcla de reacción se agitó durante 16 h Y los disolventes se separaron a vacio para dar el compuesto del titulo
bruto (484 mg) en forma de una goma rosa claro_
35 Compuesto intermedio 204
(3R}-1-[6-( 5-C iclopropil-1 H-imidazol-2-il)piridin-2 -il)pirrol idin-3-amina Se disolvieron el compuesto intermedio 66 (2,00 g, 9,10 mmol), éster terc-butílico del ácido (R)-pirrolidin-3-ilcarbamico (5,08 g, 27,3 mmol) y DIPEA (6,34 mi, 36,4 mmol) en DMA (40 mi) y la mezcla de reacción se calentó usando un aparato de microondas (180OC, absorción alta) durante 2 h. Los disolventes se separaron a vacio y el
5 residuo se disolvió en DCM (100 mi), se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (50 mI), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, se disolvió en DCM (8 mi) y se añadió TFA (4 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h, los disolventes se separaron a vacío y el residuo se desaló usando un cartucho de SPE de MP-TsOH, eluyendo con amoniaco 7 N en MeOH. Los disolventes se separaron a vacío para dar el compuesto del titulo bruto (2,45 g) en forma de un liquido marrón LCMS (ES+): 270,2 [MH)'
10 Compuesto intermedio 205
4-{[ (3R )-1-[6-(5-Ciclopropil-1 H-imidazol-2-il )piridin-2 -il)pirrolidin-3-il]carbamoil}piperidina-1-ca rboxilato de terc-butilo
r>--{~N""o-\ /\
H l) O~NBoc
Se disolvieron el compueslo intermedio 204 (400 mg, 1,49 mmol) y ácido 1-(lerc-buloxicarbonil)piperidina-4carboxilico (341 mg, 1,49 mmol) en DCM (5 mi) y se añadieron DIPEA (0,65 mi, 3,71 mmol), EDC (346 mg, 2,23
15 mmol) y HONB (399 mg, 2,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h Y se repartió entre DCM (50 mi) y solución ac. sal. de Na2C03 (30 mi). La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mI) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacio. El residuo se purifiCÓ por cromatografia en columna para dar el compuesto del título (241 mg, 34%) en forma de un líquido ama rillo. LCMS (ES' ): 481,1 [MH]'.
Compuesto intermedio 206
20 N-[(3R)-1-[6-( 5-Ciclopro pil-1 H-imidazol-2 -il)piridin-2 -il]pirrolidin-3-il]-1-(propan-2 -il)piperid ina-4--carboxa m ida
~ ¡--N o-H
c.>-""JI,,,,N""N Nl.-/\ H l) Ó' G N--<
El compuesto intermedio 205 (241 mg, 0,50 mmol) se disolvió en DCM (6 mi), se añadió TFA (3 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se desaló usando un cartucho de SPE de MP-TsOH, eluyendo con amoniaco 7 N en MeOH. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se
25 disolvió en DCM (10 mi). Se añadieron acetona (0,33 mi, 4,51 mmol) y NaBH(OAch (1,06 g, 5,01 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h Y se inactivó con solución ac. sal. de Na2C03 (50 mi). Se añadió DCM (50 mi) y la fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 30 mi). Las fracciones organicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografia en columna para dar el compuesto del titulo (75,0 mg, 35%) en forma de una goma amarilla LCMS (ES'): 423,2 [MH)'
30 Compuesto intermedio 207
(3R )-1-[6-( 5-C iclopropil-4-metil-1 H-imidazol-2 -il)piridin -2-i l]pirrolidin-3-a mina
El compuesto intermedio 207 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 204, usando el compuesto intermedio 72 en lugar del compuesto intermedio 66, para dar el compuesto del título bruto en forma de un liquido
35 marrón. LCMS (ES'): 284,3 [MH(
Compuesto intermedio 208
(3R )-N-[(3R)-1-[6-(5-Ciclopropil-4-m etil-1 H-imidazol-2-il)p irid in-2 -il]pirrol idin .3-il]pirrolid ina-3--carboxamida
Se disolvieron éster terc-butílico del ácido (R)-pirrolidina-1 ,3-dicarboxílico (912 mg, 4,23 mmol), DIPEA (5,16 mi, 29,6 mmol), HBTU (1 ,61g, 4,23 mmol) y el compuesto intermedio 207 (1 ,20 g, 4,23 mmol) en DMF (10 mi) y se agitaron durante 20 h_ La mezcla de reacción se concentró a vacio, se diluyó con DCM (100 mi) y se lavó con solución ac. 5 sal. de Na2C03 (50 mi). La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 mi) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y se disolvió en DCM (6 ml)_ Se añadió TFA (3 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h_La mezcla de reacción se concentró a vacío y se desaló usando un cartucho de SCX, eluyendo con amoniaco 7 N en MeOH. La mezcla de reacción se concentró a vacio para dar el compuesto del titulo bruto (806 mg) en forma de un sólido marrón LCMS (ES· ): 381,2
10 [MHf
Compuesto intermedio 209
(3S)-N-[ (3R )-1 [6-(5-Ciclopropil-4-metil-1 H-i midazol-2 -il )pirid in-2 -il]pirrol idin -3-il]pirrolid ina-3--carboxamida
El compuesto intermedio 209 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 208, usando éster 1-terc-butílico 15 del acido (S)-pirrolidina-1,3-dicarboxilico en lugar de éster 1-terc-butilico del ácido (R)-pirrolidina-1,3-dicarboxilico, para dar el compuesto deltilulo bruto en forma de un liquido marrón LCMS (ES'): 381,2 [MH]'
Compuesto intermedio 210
(3R)-1-Ciclopentil-N-[ (3R)-1 [6-( 5--ciclopropil-4-metil-1 H-im idazol-2 -il)piridin-2 -il]pirrolid in-3-il)pirrol idina-3carboxamida
El compuesto intermedio 208 (269 mg, 0,71mmol) se disolvió en DCM (10 mi), se añadieron ciclopentanona (188 IJI, 2,12 mmol) y NaBH(OAch (749 mg, 3,53 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h_ La mezcla de reacción se inactivó con solución ac. sal. de Na2C03 (30 mi) y se diluyó con DCM (30 mi). La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mi) y las fracciones organicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacio
25 El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (52,0 mg, 16%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES'): 449,1 [MHr .
Compuesto intermedio 211
(3S )-1-C iclopentil-N-[ (3R)-1-[6-(5-ciclopropil-4-m etil-1 H-imidazol-2 -il)piridin -2-il]pirrolidin-3-il]pirrolid ina-3-ca rboxamida
30 El compuesto intermedio 211 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 210, usando el compuesto intermedio 209 en lugar del compuesto intermedio 208, para dar el compuesto dellítulo (68,0 mg, 24%) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES'): 449,1 [MHr.
Compuesto intermedio 212
6-[(3R}-3-Aminopirrolid in-1-il]-N-(pirid in-4-il)piridina -2-ca rboxamida
o.\)o-NH,
N I ~
H A
El compuesto intermedio 212 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 204, usando el compuesto intermedio 39 en lugar del compuesto intermedio 66, para dar el compuesto del titulo bruto en forma de un sólido blanco. LCMS (ES\ 284,2 [MH(
5 Compuesto intermedio 213
N-(Piridin-4+il)-6-[(3R}-3 ..([(3R)-pirrolidin-3-ilmetil]amino}p¡rrolidin-1~jllpiridina-2-carboxamida
El compuesto intermedio 212 (500 mg, 1,76 mmol) se disolvió en DCM (15 mi). Se añadieron (3R)-3-formilpirrolidina1-carboxilato de bencilo (412 mg, 1,76 mmol) y NaBH(OAch (411 mg, 1,94 mmol) y la mezcla de reacción se agitó
10 durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mi), se inactivó con agua (5 mi) y la fracción orgánica se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (5 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacio. El residuo se purificó por cromatografia en columna y se disolvió en MeOH (21 mI). La solución se hidrogenó usando un H-Cube (80 bar, 60°C, 1 ml/min) sobre PdfC al 10%. Los disolventes se separaron a vacío para dar el compuesto del titulo bruto (300 mg, 80%). LCMS (ES<¡: 367,3 [MHf
15 Compuesto intermedio 214
N-(Piridin-4-il)-6-[(3R)-3-{[(3S)-pirrolidin-3-ilmetillamino}pirrolidin-1-illpiridina-2-carboxamida
El compuesto intennedio 214 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 213, usando (3S)-3formylpirrolidina-1-carboxilato de bencilo en lugar de (3R)-3-formilpirrolidina-1-carboxilato de bencilo, para dar el
20 compuesto del titulo bruto en fonna de una goma amarilla (93'%). LCMS (ES~): 367,3 [MHf.
Compuesto intermedio 215
6-[(3R}-3-[ (Piperidin-4-ilmetil laminolp irrolidin-1-ill-N-(pirid in-4-il)pirid ina-2 -carboxa m ida
o.\)o-~L(J
N I NH
H A
El compuesto intennedio 212 (500 mg, 1,76 mmol) se disolvió en DCM (20 mi) y se añadieron éster terc-butilico del
25 acido 4-formilpiperidina-1-carboxilico (376 mg, 1,76 mmol) y NaBH(OAch (748 mg, 3,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con DCM (100 mi) y se inactivó con agua (50 mi). La fracción organica se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (50 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacio. El residuo se purificó por cromatografia en columna, se disolvió en DCM (40 mi) y se añadió TFA (10 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h Y se desaló usando un cartucho de SPE de MP-TsOH, eluyendo con amoniaco 7 N en MeOH, para dar
30 el compuesto del titulo bruto en forma de una goma amarilla. LCMS (ES+): 381 ,2 [MHr.
Compuesto intermedio 2 16
N-(2 -Aminoetil)-6-(5-ciclopropil-1 H-im ida zol-2 -il)piridin -2 -amina
Se disolvieron el compuesto intennedio 66 (770 mg, 3,51 mmol), etilendiamina (1 ,17 mI, 17,5 mmol) y DIPEA (2,44 mi, 14,0 mmol) en NMP (13 mi) y la mezcla de reacción se calentó usando un aparato de microondas (200-220oC, absorción alta) durante 80 mino Se añadió etilendiamina adicional (1 ,17 mi, 17,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó usando un aparato de microondas (220OC, absorción alta) durante 50 mino La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 mi), se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (20 mI), se secó (MgS04) y se concentró a vacio. El residuo se purificó parcialmente por cromatografía en columna para dar el compuesto del titulo bruto (1,20 g) en
5 forma de una goma amarilla. LCMS (ES+): 244,2 [MHr .
Compuestos intermedios 217-223
Los compuestos intermedios 217-223 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 216, por reacción de SNAr de aminas con 6-cloro-2-sustituido-piridinas; véase la tabla 12 a continuación
R''(rel
, I
10 "

Tabla 12: Reacciones de SNAr de aminas con 6-cloro-2-sustituido-piridinas
lo'
Estructura MPI Rendimiento LCMS (ES· ) Nombre del compuesto intermedio
217
,,-<~HN "" N-../'NHH I ' b Int 63 94% 232,2 [MHf N-(2 -Aminoetil)-6-(5-etil-1 H-imidazol-2 -il)piridin2-amina
218
h H N\)N-../'NHH I ' b Int 72 95% 258 ,3 [MHf N-(2 -Aminoetil)-6-(5-ciclopropil-4-metil-1 Himidazol-2-il)piridin-2-amina
219
N~,\:JH~ N N" N...............NH H I ' A Int 39 Usado el bruto 258 ,3 [M Hf 6-[(2-Aminoetil)amino]-N-(pirid in-4-il)piridina-2carboxam ida
220
N~il \:J)~ I N N" N............... NH H I '" I Int 39 Usado el bruto 286,4 [M Hf 6-{Metil[2-(metilamino)etil]amino}-N-(piridin-4il)pirid ina-2 -carboxa m ida
221
N~) \)H~ N N.::: N..............-NH2 H I A Int 39 Usado el bruto 272,4 [MHf 6-[(3-Aminopropil)am ino]-N-(pirid in-4-il)piridina2-carboxamida
222
Ú \)r. NH" I N"" N...) H I '" Int 39 78% 284,4 [M Hf 6-( Pi perazin-1-il)-N-(pirid in-4-il)piridina-2carboxamida
223
)-N ('NH N~N...)H l b Int 72 64% 284,2 [M Hf 1-[6-(5-Ciclopropil-4-metil-1 H-imidazol -2il)pirid in-2-il]piperazina
Compuesto intermedio 224 3-[(2-{[6-(5-Ciclopropil-1 H-im idazol-2 -il)p irid in-2-il]amino }etil)ca rba moil]pirrolid ina-1-ca rboxilato de terc-butilo
~ ¡-N H \)
t.>-" ... ' N N
~~-../'~ NBec
Se disolvieron el éster terc-butílico del ácido pirrolidina-1 ,3-dicarboxílico (221 mg, 1,03 mmol), DIPEA (1,25 mi, 7,19 mmol), HBTU (390 mg, 1,03 mmol) y el compuesto intermedio 216 (250 mg, 1,03 mmol) en DMF (10 mi) y se agitaron durante 20 h. Los disolventes se separaron a vacio y el residuo se diluyó con DCM (20 mi) y se lavó con solución ac. sat. de Na2C03 (10 mi). La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mi) y las fracciones organicas
5 combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (335 mg, 74%) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES'): 441,1 [MHr.
Compuesto intermedio 225
1-Ciclopentil-N-(2 -{[6-( 5 -ciclopropil-1 H-imidazol-2 -il)pirid in-2 -il]amino}etil)p irrolidina-3-carboxa mida
~,f"N H
\J
~N.\)N~N-../'N 11
H I H N~
A
10 El compuesto intermedio 224 (335 mg, 0,76 mmol) se disolvió en DCM (4 mi), se añadió TFA (1 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Los disolventes se separaron a vacio y el residuo se repartió entre DCM (20 mi) y NaOH ac. 1 M (20 mi). La fracción acuosa se hizo básica a pH 14 con NaOH y se extrajo con DCM (3 x 50 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacio. La mitad del residuo se disolvió en DCM (5 mi) y se añadieron ciclopentanona (60,0 ¡JI, 0,57 mmol) y NaBH(OAch (161 mg, 0,76 mmol). La mezcla de
15 reacción se agitó durante la noche, se diluyó con DCM (10 mi) y se inactivó con agua (5 mi). La fracción organica se lavó con solución ac. sat. de Na2C03 (5 mI), se secó (MgS04) y se concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (150 mg) en forma de un aceite amarillo. LCMS (ES'): 409,2 [MHr.
Compuesto intermedio 226
(3R}-N-(2 -([6-(S-Ciclopropil-4-metil-1 H-imidazol-2 -il)pirid in-2 -il]am ino}etil)p irrolidina-3-carboxa mida
El compuesto intermedio 226 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 208, usando el compuesto intermedio 218 en lugar del compuesto intermedio 207, para dar el compuesto del título bruto en forma de una goma amarilla. LCMS (ES·): 355,2 [MH)'.
Compuesto intermedio 227
25 (3R}-1 Ciclopentil-N-(2 -{[6-(5-ciclopropil-4-metil-1 H-imidazol-2 -il)piridin-2-il)amino}etil)pirrolidina-3-carboxamida
El compuesto intermedio 227 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 21 0, usando el compuesto intermedio 226 en lugar del compuesto intermedio 208, para dar el compuesto del titulo bruto (91 %) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES·): 423,2 [MH(
30 Compuesto intermedio 228
3-[(2-{[6-(5-Ciclopropil-1 H-im idazol-2 -il)p irid in-2-il)amino}etil)amino ]piperid ina-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto intermedio 216 (300 mg, 1,23 mmol) se disolvió en DCM (5 mi) y se añadieron 3-oxopiperidina-1carboxilato de terc-butBo (270 mg, 1,36 mmol) y NaBH(OAch (523 mg, 2,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con DCM (10 mi) y se inactivó con agua (5 mi). La fracción organica se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (5 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (226 mg, 43%) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES '): 427,1 [MH)'.
Compuestos intermedios 229-233
Los compuestos intermedios 229-233 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 228, por alquilación reductora de los compuestos intermedios 216, 218 Y 219; véase la tabla 13 a continuación. Tabla 13: A1quilación reductora de los compuestos intermedios 205, 207 Y 208
(A6 = Boe)
'o,
Estructura MPI Rendimiento LCMS (ES') Nombre del compuesto intermedio
229
I-N H DN~N"""""""'N NBoeH I H Int218 47% 441 ,2 [MH)' 3-[(2 -{[6-(S-Ciclopropil-4-metil-1 H-im idazol-2il) pirid in-2 -il]am ino }etil)a mino ]piperidina-1carboxilato de terc-butilo
230
;-~ H ,OBoe N~N"""""""'NH I ¿ H Int218 63% 441 ,2 [MH)' 4-[(2-{[6-(5-C iclopropil-4-metil-1 H-imidazol-2il) pirid in-2-il]am ino }etil)a mino ]piperidina-1carboxilato de terc-butilo
231
~\)H NJ.)aocN N..., N""""'-N H [A H Int216 55% 413,1 [MH)' 3-[(2 -{[6-(5-C iclopropil-1 H-i midazol-2il) pirid in-2-il]am ino }etil)a mino ]pirrolidina-1carboxilato de terc-butilo
232
0\)-" /)::,.. N ~ N""""'-N H lA H Int219 Usado el bruto 455,2 [MH)' 4-{[2-({6-[(Pirid in-4-il)carbamoyl)piridin-2il}a mino }elil]amino }azepan-1-carboxilato de terc-butilo
233
I-\yH !)BocN N.:" N__N H lA H Int218 64% 455,2 [MH)' 4-[(2 -{[6-(5-Ciclopropil-4-metil-1 H-imidazol-2il) pirid in-2 -il]am ino }etil)a mino ]azepan-1carboxilato de terc-butilo
Compuesto intermedio 234 N-{2-1(2-{[6-(5-Ciclopropil-1 H-im idazol-2 -il)piridin-2 -il]amino}etil)carba moil)etil}ca rba mato de terc-butilo
10 El compuesto intermedio 234 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 224, usando ácido 3-tercbutoxicarbonilaminopropiónico en lugar de éster 1-terc-butílico del ácido pirrolidina-1,3-dicarboxílico, para dar el compuesto del titulo bruto (61%) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES'): 415,1 [MH]"'.
Compuesto intermedio 235
3-(Ciclopenlila mino )-N-( 2-{[6-( 5-ciclopropil-1 H-imidazol-2-il )piridin-2-il]a mino }elil )propa nam ida
El compuesto intermedio 235 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 225, usando el compuesto intermedio 234 en lugar del compuesto intermedio 224, para dar el compuesto del titulo bruto (77%) en forma de un aceite amarillo pálido. LCMS (ES'): 383,2 [MHr.
Compuesto intermedio 236
1-(Propan-2-il)azepan-4-ona
Se disolvió N-Boc-hexahidro-1H-azepin-4-ona (3,00 g, 14,1 mmol) en DCM (50 mi), se añadió TFA (15 mI) y la
5 mezcla de reacción se agitó durante 2 h_Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se repartió entre DCM (500 mi) y solución ac_ sal. de Na2C03(500 ml)_ La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 250 mi) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en DCM (50 mi) y se añadieron acetona (10 mi) y NaBH(OAch (2,18 g, 141 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con DCM (200 mi) y se inactivó con solución ac_ sal. de Na2C03 (150 ml)_La fracción orgánica se secó (MgS04) y se
10 concentró a vacío para dar el compuesto del título bruto (2,18 g) en forma de un líquido marrón. LCMS (ES· ): 156,2 IMHr
Compuesto intermedio 237
4-( 4-{6-[(Pirid in--4-il)ca rbamoil)piridin-2 -il} piperazin-1 il)azepan-1-carboxilato de terc-butilo
15 El compuesto intermedio 222 (1 ,88 g, 6,64 mmol) se disolvió en DCM (125 mi) y se añadieron 4-oxoazepan-1carboxilato de terc-butilo (2,12 g, 9,95 mmol) y NaBH(OAch (7,03 g, 33,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 h, se diluyó con DCM (50 mi), se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (75 mi), salmuera (50 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacio_ El residuo se disolvió en DCM (100 mi), se agitó con resina de isocianato (4 g) durante 1,5 h, se filtró y se concentró a vacio_El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa
20 para dar el compuesto del titulo (2,17 g, 68%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES' ): 481,5 [MHr.
Compuesto intermedio 238
Tetra kis( ácido 2,2 ,2-trifluoroacético); 6-[4-( azepan-4-il)piperazin-1-il)-N-(piridin--4-il)piridina-2-carboxamida
El compuesto intermedio 237 (1 ,88 g, 6,64 mmol) se disolvió en DCM (100 mi), se añadió TFA (15 mi) y la mezcla de
25 reacción se agitó durante 20 h_Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna en fase inversa para dar el compuesto del titulo (3,94 g, 71 %) en forma de un sólido rojo oscuro_ LCMS (ES'): 381 ,5 [MHf
Compuesto intermedio 239
2-( {4-[6-(Butilcarbamoil) piridin-2 -il]-1 ,4-di azepan-1-il}metil)morfolina--4--carboxilato de terc-b utilo
El compuesto intermedio 82 (130 mg, 0,47 mmol) se dísolvíó en DCM (6 mi) y se añadíeron éster terc-butílico del ácido 2-formilmorfolina-4--carboxilico (111 mg, 0,52 mmol) y NaBH(OAch (498 mg, 2,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche_Se añadieron éster terc-butílico del ácido 2-formilmorfolina-4--carboxílico (50,6 mg, 0,24 mmol) y NaBH(OAch (50,9 mg, 0,24 mmol) adicionales y la mezcla de reacción se agitó durante la noche 35 La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mi), se inactivó con agua (5 mi) y la fracción orgánica se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (5 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó parcialmente por
cromatografía en columna para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo (156 mg, 70%). LCMS (ES) : 476,4 [MHf Compuesto intermedio 240 4-{4-[6-(5-Ciclopropil-4-metil-1 H-im idazol-2-il)pirid in-2 -il]p iperazin-1-il}azepan-1-ca rboxilato de terc-butilo
5
El compuesto intermedio 240 se preparó de forma similar al compuesto intermed io 237, usando el compuesto
intermedio 223 en lugar del compuesto intermedio 222 , para dar el compuesto del título bruto (56%) en forma de una
goma amarilla. LCMS (ES+): 481 ,3 [MH(
Compuesto intermedio 241
1O
3-[2-(4-Bencil-1,4-diazepan-1-il)-2-oxoeti l)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Se disolvieron el ácido 4-N-Boc-morfolina-3-acético (500 mg, 2,04 mmol) y bencil-homopiperazina (388 mg , 2,04
mmol) en DMF (20 mi) y se enfriaron a oOC. Se añadieron DI PEA (553 mg , 4,28 mmol) y HBTU (773 mg, 2,04 mmol)
y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Los disolventes se separaron a vacio y el residuo se repartió entre
15
DCM (100 mi) yagua (50 mi ). La fracción orgánica se lavó con Na2C03 ac 1 M (25 mi), salmuera (25 mi), se secó
(MgS04 ) y se concentró a vacío . El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para dar el
compuesto del título (730 mg , 86%) en forma de una goma amarillo claro . LCMS (ES' ): 418,4 [MHr.
Compuesto intermedio 242
1-( 4-Bencil-1 ,4-d iazepan-1-il)-2 -[4-(propan-2-il )morfol in-3-il]etan-1-ona
20
El compuesto intermedio 241 (730 mg, 1,75 mmol) se disolvió en DCM (20 mi) y se añadió TFA (2 mI). La mezcla de
reacción se ag itó durante 16 h Y se concentró a vado. El residuo se disolvió en DCM (20 mi) y se añadió acetona (1
mi). La mezcla de reacción se ag itó durante 30 min , se añadió NaBH(OAch (1 ,11 g, 5,25 mmol) y la mezcla de
reacción se agitó durante 6 d. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mI), se lavó con solución ac. sat. de
25
Na2C03 (25 mi), salmuera (25 mi), se secó (MgS04 ) y se concentró a vacío para dar el compuesto del titulo (0,62 g,
99%) en forma de una goma amarillo claro LCMS (ES'): 360,5 [MHf
Compuesto intermedio 243
1-{2 -[4-(Propan-2-il )mortolin-3-il]etil}-1 ,4-diazepano
El compuesto intermedio 242 (0,62 g, 1,73 mmol) se disolvió en THF (20 mi), se añadió LiAIH4 (0,71 mi, 2,4 M en THF, 1,70 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con salmuera (10 mi) y se repartió entre DCM (50 mi) yagua (20 mi). La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mi) y las fracciones organicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mi), se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío El residuo se hidrogenó usando un H-Cube (80 bar, 60°C, 1 ml/min) sobre Pd/C al 10% para dar el compuesto del titulo (0,42 g, 95%) en forma de una goma amarilla LCMS (ES): 256,5 [MH¡'
Compuesto intermedio 244
Metanosulfonato de 3-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)propilo
q.;o~ro
/~,
5 O
Se disolvieron 3-bromo-1-propanol (100 mg, 0,72 mmol), K2C03 (249 mg, 1,80 mmol) y 1,2,3,4-tetrahidrisoquinolina (95,8 mg, 0,72 mmol) en MeCN (2 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en DCM (10 mi) y se añadieron cloruro de metanosulfonilo (82,4 mg, 0,72 mmol) y EllN (87,4 mg, 0,86 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se
10 diluyó con DCM (20 mi), se lavó con solución ac. sal. de NaHC03 (20 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío para dar el compuesto del titulo bruto (72,2 mg) en foona de una goma incolora LCMS (ES+): 270,3 [MHt
Compuesto intermedio 245
Metanosulfonato de 3-(3,3-d ifluoropirrolidin-1-il)propilo
15 El compuesto intermedio 245 se preparó de foona similar al compuesto intermedio 244, usando hidrocloruro de 3,3difluoropirrolidina en lugar de 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, para dar el compuesto del título (150 mg, 86%) en forma de una goma incolora. LCMS (ES')· 244,2 [MHf
Compuesto intermedio 246
6-[4-(3-Cloro-2 -hidroxipropil)-1 ,4-d iazepa n-1-il)-N-(piridin-3-ilmetil )piridina-2 --carboxa mida
Se suspendieron el compuesto intermedio 87 (500 mg, 1,61 mmol) y NaHC03(141 mg, 1,69 mmol) en EtOH (20 mi), se añadió epiclorohidrina (156 mg, 1,69 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 d. Se añadió más epiclorohidrina (78,0 mg, 0,85 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 d. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (206 mg , 32%) en
25 forma de un sólido blanco. LCMS (ES+): 404 [MHr.
Compuesto intermedio 247
3-[{ 4-Bencil-1 ,4-diazepan-1-il)carbonil)-4-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Se disolvió ácido (S}-4-Boc-2-piperazinacarboxílico (530 mg, 2,17 mmol) en MeOH (25 mI) y se añadió formaldehído
30 (1,76 mi, al 37% en peso en agua, 21,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, se añadió NaBH(OAch (0,92 g, 4,34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa. El residuo y bencil-homopiperazina (0,41 g, 2,17 mmol) se disolvieron en DMF (20 mi) y se enfriaron a OOC. Se añadieron DI PEA (0,59 g, 4,56 mmol) y HBTU (0,82 g, 2,17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo
35 se repartió entre DCM (100 mi) yagua (50 mi). La fracción orgánica se lavó con Na2C03 ac. 1 M (25 mi), salmuera (25 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa para dar el compuesto dellítulo (0,64 g, 71 %) en foona de una goma amarillo claro. LCMS (ES+): 417,4 IMHr
Compuesto intermedio 248 1-Bencil-4-{[1-metil-4-(p ropa n-2-il)piperazin-2 -iljea rbonil)-1 ,4-d iazepano
El compuesto intermedio 247 (0,64 g, 1,54 mmol) se disolvió en DCM (20 mi), se añadió TFA (2 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se disolvió en DCM (20 mi) y se añadió acetona (1 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y se añadió NaBH(OAch (0,98 g, 4,63 mmol) La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h, se diluyó con DCM (50 mi), se lavó con solución ac. sat. de Na2C03 (25 mi), salmuera (25 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío para dar el compuesto del titulo (0,46 g, 82%) en forma de una goma amarillo claro LCMS (ES'): 359,5 [MHf
Compuesto intermedio 249
1-{[1 Metil-4-(propan-2-il)piperazin-2-iljmetil}-1 ,4-diazepano
El compuesto intermedio 248 (0,46 g, 1,27 mmol) se disolvió en THF (20 mi) y se añadió LiAIH4 (0,54 mi, 2,4 M en THF, 1,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h, se inactivó con salmuera (10 mI) y se repartió entre DCM (50 mi) yagua (20 mi). La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mi) y las fracciones organicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mi), se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío. El residuo se hidrogenó usando un H-Cube (80 bar, 60°C, 1 mlfmin) sobre Pd/C al 10% para dar el compuesto del título (0,29 g, 89%) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES\ 255,5 [MH(
Compuesto intermedio 250
(2S)-2-(Hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
HO-"
I-'-NBoc
0\..J
Se disolvió acido (S}-N-Boc-2-morfolina-camoxílico (2,00 g, 8,65 mmol) en THF (30 mi) y se añadió borano (25,9 mi, 1,0 M en THF, 25,9 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2,5 h Y se inactivó con agua (10 mi). La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en DCM (30 mi), se lavó con solución ac. sat. de Na2C03 (2 x 20 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío para dar el compuesto del titulo bruto (1,74 g, 92%) en forma de un aceite amarillo pálido LCMS (ES'): 240,3 [MNa j'
Compuesto intermedio 251
(2S)-2-(Hidroximetil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Se disolvieron el compuesto intermedio 250 (500 mg, 2,30 mmol) y IBX (1,29 g, 4,60 mmol) en DCE (20 mi) y se calentaron a 70°C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con solución ac. sat. de Na2C03 (10 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío para dar el compuesto del titulo bruto (684 mg) en forma de un aceite amarillo pálido.
Compuesto intermedio 252
(2 R )-2-[( 4-{6-[(Pirid in-4-il )cama moiljpirid in-2 -il}-1 ,4-d iazepan-1-il)metil] morfolina-4-camoxil ato de terc-butilo Se disolvieron el compuesto intermedio 81 (150 mg, 0,55 mmol), N-(3-bromopropil)-ftalimida (147 mg, 0,55 mmol) y
5
El compuesto intermedio 83 (150 mg, 0,50 mmol) se disolvió en DCM (6 mi) y se añadieron el compuesto intermedio 251 (1 19 mg , 0,55 mmol) y NaBH(OAch (535 mg , 2,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadieron compuesto intermedio 251 (52,7 mg , 0,25 mmol) y NaBH(OAch (51,9 mg , 0,25 mmol) adicionales y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mi) y se inactivó con agua (5 mi). La fracción orgánica se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (5 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del titulo en forma de un aceite amarillo (211 mg, 84% de rendimiento).
Compuesto intermedio 253
1O
N-(Ciclopropil metíl )-6-{ 4-[3-( 1 ,3-dioxo-2 ,3-d ihidro-1 H-isoíndol-2 -il)propil)-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2 -carboxa mida
K.C03 (113 mg, 0,82 mmol) en MeCN (2 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 600C durante 12 h. La mezcla de
reacción se filtró, se lavó con DCM, se agitó con resina de isocianato durante 2 h, se filtró y se concentró a vacío
15 para dar el compuesto del titulo (240 mg, 95%) en forma de una goma amarilla. LCMS (ES'): 462,8 [MHr.
Compuesto intermedio 254
1-(Piridin-2-il)-1,4-diazepano
N NnJH
I ~
ó
cr
Se disolvieron 2-cloropiridina (3,00 g, 26,4 mmol), DI PEA (9,20 mi, 52,8 mmol) y homopiperazina (7,90 g, 79,3 mmol)
20 en DMA (10 mi) y se calentaron usando un aparato de microondas (180-200oC, absorción alta) durante 40 mino La mezcla de reacción se diluyó con DCM (150 mI), se lavó con solución ac. sal. de Na.C03 (100 mi), salmuera (100 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacio para dar el compuesto del título (3,41 g, 72%) en forma de un liquido marrón. LCMS (ES'): 178,6 [MH(
Compuestos intermedios 255-257
25 Los compuestos intermedios 255-257 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 254, por reacción de SNAr de 2-cloropiridinas con homopiperazina; véase la tabla 14 a continuación.
Tabla 14 Reacciones de SNAr de 2-cloropiridinas
HN r'JH
101
Estructura Rendimiento LCMS (ES) Nombre del compuesto intermedio
255
'1::lJH lA - 192,5 [MH]' 1-(6-Metilpiridin-2-il)-1,4-diazepano
256
()Hj)N1 " - 192,5IMH]' 1-(5-Metilpirid in-2-il)-1,4-diazepano
257
{' 'NH 9'NJI ~ " - 192,5 [MHr 1-(4-Metilpirid in-2-il)-1,4-diazepano
Compuesto intermedio 258 1-(Piperidin-4-il}-4-(pirid in-2 -il)-1 ,4-diazepano
5 El compuesto intermedio 254 (400 mg, 2,26 mmol) se disolvió en DCM (5 mi) y se añadieron Boc-piperidona (540 mg, 2,71 mmol) y NaBH(OAch (2,39 g, 11,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con DCM (20 mi) y se ¡nactivó con agua (15 mi). La fracción orgánica se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (10 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacio. El residuo se disolvió en DCM (2 mi), se añadió TFA (1 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Los disolventes se separaron a vacio y el residuo se disolvió en DCM (10 mi), se lavó con
10 solución ac. sal. de Na2CO) (5 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacio para dar el compuesto dellítulo bruto (361 mg, 61%) en forma de un sólido amarillo. LCMS (ES'): 261,7 [MHf .
Compuestos intermedios 259-261
Los compuestos intermedios 259-261 se prepararon de forma similar al compuesto intermedio 258, por alquilación reductora y desprotección de los compuestos intermedios 255-257; véase la tabla 15 a continuación
15 Tabla 15: Preparación de compuestos intermedios de 4-(piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il]piridina
O~NBOC
(i) (ii)TFA
In!
Estructura InU Rendimiento LCMS (ES') Nombre del compuesto intermedio
259
("N-()H 'ONJ 1" Int255 77% 275,7 IMH]' 1-(6-Metilpiridin-2-il}-4-(piperidin-4-il)-1 ,4diazepano
260
("N-eNH j)NJ 1" Int256 41 % 275,7IMH]' 1-(5-Metilpiridin-2-il}-4-(piperidin-4-il)-1 ,4diazepano
261
O-GNH 9'N1 " Inl257 43% 275,8 IMH]' 1-( 4-Metilpiridin-2-il)-4-(piperidin-4-il)-1 ,4diazepano
Compuesto intermedio 262 4-{ 1-[(2-Clorofen il)metil)piperidin-4-il}-1 ,4-diazepan -1-carboxilato de terc-butilo
('J-GN'>,--{CI
80cN
U
Se disolvieron el compuesto intermedio 25 (10,0 g, 44,7 mmol) y Boc-homopiperazina (9,85 g 49,2 mmol) en DCM
5 (250 mi) y se añadió NaBH(OAch (47,4 g, 224 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h Y se inactivó con agua (200 mi). La fracción orgánica se lavó con Na¡C03 ac. 1 M (200 mi), salmuera (100 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (11 ,0 g, 60%) en forma de un líquido incoloro LCMS (ES+): 408,7 [MHf
Compuesto intermedio 263
10 1-{1 [(2-Clorofenil)metil)piperidin-4-il}-1 ,4-diazepano
El compuesto intermedio 262 (11,0 g, 27,0 mmol) se disolvió en DCM (100 mi), se añadió TFA (10,0 mi, 135 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se repartió entre DCM (200 mi) yagua (200 mi). La fracción acuosa se hizo básica a pH 14 con NaOH, se extrajo con DCM (3 x 100 mI) y
15 las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío para dar el compuesto del titulo (7,42 g, 89%) en forma de un líquido amarillo pálido LCMS (ES'): 308,7 [MHr
Compuesto intermedio 264
2 -Bromo-N-( ciclopropil metil)-1 ,3-tiazol-4-ca rboxam ida
20 Se disolvieron ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (500 mg, 2,40 mmol), aminometilciclopropano (247 ~I , 2,88 mmol), EDC.HCI (1,01 g, 5,29 mmol), HOBN (1 ,08 g, 6,01 mmol) y NEM (765 ~I, 6,01 mmol) en DCM (30 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La fracción orgánica se lavó con solución ac. sal. de NaHC03 (30 mi), HCI ac_ 1 M (30 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del titulo (404 mg, 64'%) en forma de un sólido blanco. LCMS (ES·): 261,4 [MHt.
25 Compuesto intermedio 265
2-Cloro-N-[3-( 1 H-imidazol-1 il )propil)-6-metilpiri mid ina -4-carboxamida
El compuesto intermedio 265 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 264, usando ácido 2-cloro-4metilpirimidina-5-carboxílico en lugar de ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico y 1-(3-aminopropil)imidazol en lugar de
30 aminometilciclopropano, para dar el compuesto del titulo bruto LCMS (ES·): 280,5 [MHf
Compuesto intermedio 266
6-Cloro-N-(ciclopropilmetil)-4-metilpirid ina-2-carboxamida Se disolvió ácido 6-cloro-4-metilpiridina-2-carboxílico (422 mg, 2,46 mmol) en DCM (10 mi) y se añadieron cloruro de oxalilo (422 1-11, 4,92 mmol) y DMF (100 1-11). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, los disolventes se separaron a vacio y el residuo se destiló azeotrópicamente con DCM. El residuo se disolvió en DCM (10 mI), se añadieron DIPEA (1,63 mi, 9,84 mmol) y aminometilciclopropano (427 1.11, 4,92 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1
5 h. La mezcla de reacción se diluyó con OCM (40 mi), se lavó con solución ac. sal. de NaHC03 (50 mi), Hel ac. 1 M (50 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del titulo (494 mg, 69%) en fonna de un liquido amarillo LCMS (ES'): 225,5 [MH)'
Compuesto intermedio 267
2-Cloro-N-(ciclopropilmetil)piridina-4-carboxamida
El compuesto intennedio 267 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 264, usando ácido 2cloroisonicotínico en lugar de ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico, para dar el compuesto del título (58%) en forma de un sólido amarillo pálido. LCMS (ES')· 211,5 [MHf
Compuesto intermedio 268
15 N-(Ciclopropilmetil)-2-(1 ,4-diazepan-1-il)piridina-4-carboxamida
El compuesto intennedio 268 se preparó de fonna similar al compuesto intennedio 81 , usando el compuesto
intermedio 267 en lugar del compuesto intermedio 38, para dar el compuesto del titulo bruto en forma de un liquido
amarillo. LCMS (ES· ): 275,7 [MH)'.
Compuesto intermedio 269
N-(Ciclopropil metil)-2 -[4 -(piperid in-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il)piridina-4-carboxa mida
El compuesto intermedio 269 se preparó de fonna similar al compuesto intermedio 119, usando el compuesto
intermedio 268 en lugar del compuesto intermedio 81 , para dar el compuesto del titulo (37%) en forma de un liquido
amarillo. LCMS (ES·): 358,7 [MH)'.
Compuesto intermedio 270
6-Cloro-N-(ciclopropilmetil)-5-metoxipiridina-2-carboxam ida
El compuesto intermedio 270 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 264, usando ácido 6-cloro-5metoxipiridina-2-carboxílico en lugar de ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico, para dar el compuesto del título (75%) en forma de un líquido incoloro. LCMS (ES'): 241 ,5 [MHf.
Compuesto intermedio 271
N-(Ciclopropil metil)-6-( 1 ,4-diazepan -1-il)-5-metoxipirid ina -2 -carboxamida
r'NH
.---/'N N~ NJ
V H\)I ¿ /'
o
El compuesto intermedio 271 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 81 , usando el compuesto intermedio 270 en lugar del compuesto intermedio 38, para dar el compuesto del titulo bruto en forma de un líquido amarillo. LCMS (ES·): 305,7 [MH(
5 Compuesto intermedio 272
N-(Ciclopropil metil)-S-m etoxi-6-[ 4-(piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il]piridina-2 -carboxa mida
El compuesto intermedio 272 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 119, usando el compuesto intermedio 271 en lugar del compuesto intermedio 81, para dar el compuesto del título (24%) en forma de un liquido 10 amarillo. LCMS (ES·): 388,7 [MHt
Compuesto intermedio 273
6-[4-(Piperidin-4-il)-7 , 7 -dideulerio-1 ,4-diazepan-1-il]-N-(pi ridin-4-il)piridina-2--carboxa mida
n \5--'i"N f'NH
~N "N NJ\......J
H ",1
El compuesto intermedio 273 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 176, usando 4-oxopiperidina-115 carboxilato de terc-butilo en lugar de 3-fluoro-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo, para dar el compuesto del titulo bruto (100%) en forma de un liquido amarillo. LCMS (ES+): 383,5 [MH(
Compuesto intermedio 274
N-( 1-{6-[(Pirid in-4-il lca rba moil)piridin-2 -il}piperidin-4-il}carba mato de terc-butilo
20 El compuesto intermedio 274 se preparó de forma similar al compuesto intermedio 201 , usando 4-N-(tercbutoxicarbonil)aminopiperidina en lugar de éster terc-butilico del ácido 3-amino-piperidina-1-carboxilico, para dar el compuesto del titulo bruto en forma de un sólido blanco. LCMS (ES+): 39S,4 [MHf.
Ejemplo 1 Procedimiento general A 25 N-(Oxa n-4-ilmetil)-6-{4-[ 1-(propa n-2 -il )piperidin-4-il)-1 ,4-d iazepan-1-il}piridina-2 -carboxa m ida
Se disolvieron el compuesto intermedio 135 (75,0 mg, 0,22 mmol), EDC.HCI (91,3 mg, 0,48 mmol), HONS (97,0 mg, 0,54 mmol) y NEM (275 !JI, 2,16 mmol) en DCM (1 mi). Se añadió 4-aminometilletrahidropirano (125 mg, 1,08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 mi) y la fracción 30 orgánica se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (20 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (31,4 mg, 33%) en
forma de una goma incolora. HRMS (ESI~) calculado para C2sH4,Ns0 2: 443,326026, encontrado 443,326896. HPLC: Rf 3,70 min, 100% de pureza Ejemplo 2 Procedimiento general B N-(Oxan-4-il}-6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1 il}piridina-2-carboxamida
Se disolvieron el compuesto intermedio 135 (650 mg, 1,88 mmol), 4-aminotetrahidropirano (210 mg, 2,07 mmol),
DIPEA (970 mg, 7,52 mmol) y HBTU (710 mg, 1,88 mmol) en DMF (10 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante
20 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se diluyó con DCM (100 mi), se lavó con solución ac. sal. de
10 Na2CO:) (1 0 mi), se secó (MgS04) y los disolventes se separaron a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa se desaló (K2C03 en DCM) para dar el compuesto dellítulo (300 mg, 38%) en forma de una goma incolora HRMS (ESI+) calculado para C24H39Ns0 2: 429,310376, encontrado 429,311726. HPLC: Rf 3,61 min, 100% de pureza.
Ejemplo 3
15 N-[3-(1 H-Imidazol-1-il)propil]-6-{ 4-[ 1-(propan-2 -il)piperid in-4-il]-1 ,4 -d iazepan-1-il}piridina-2 -carboxa mida
El compuesto intermedio 135,3TFA (217 mg, 0,32 mmol) se disolvió en DCM (3 mi), se añadieron cloruro de oxalilo
(232 !JI, 2,70 mmol) y DMF (100 !JI) Y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h. Los disolventes se separaron a
vacío y el residuo se disolvió en DCM (3 mi). Se añadieron DIPEA (446 !JI, 2,70 mmol) y 1-(3-aminopropil)imidazol
20 (129 !JI, 1,08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2,5 d. Se añadió DCM (30 mi) y la mezcla de reacción se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (25 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa y cromatografia en columna para dar el compuesto del titulo (7,16 mg, 6%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C2SH39N70 453,321609, encontrado 453,320079. HPLC: Rf 3,92 min, 100% de pureza.
25 Ejemplos 4-58
Los ejemplos 4-58 se prepararon de forma similar a los ejemplos 1-2, haciendo reaccionar los compuestos intermedios 135 y 136 con la amina adecuada; véase la tabla 16 a continuación
NH
HO~CN-CN-R' , R~~!crCN-CN-R'
1<,

Tabla 16: Preparación de amidas a partir de los compuestos intermedios 135 y 136 R......
El
Estructura Nombre Int I Proc I Rendimiento HRMS (ES l' ), HPLC
4
O f'N-GN-\"---'U'l:)NJ N-Etil-6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il)-1,4diazepan-1-il}piridina-2 -carboxam ida Inl 135 B 28% HRMS (ESI+) calculado para C21H35N50: 373,284161 , encontrado 373,285491. HPlC: Rf 3,53 min, 98 ,8% de pureza .
5
O f'N-GN-\ ~~'l:)NJ 6-{4-[ 1-(Propan-2-il )pi peridin-4-il }-1 ,4-diazepan1 -il}-N-propilpi ridi na-2 -carboxam ida Int 135 B 19% HRMS (ESI+) calculado para C22H37N50: 387,299811 , encontrado 387,300111 . HPlC: Rf 3,77 min, 99,4% de pureza.
6
~O-GN-\ y~ [.: N-(2 -Metilpropil )-6-{4-[ 1-(propan-2-il )piperidi n4-il)-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2 -carboxam ida Int 135 A 23% HRMS (ESI+) calculado para C23H39N50: 401,315461, encontrado 401,316091. HPlC: Rf 4,03 min, 100% de pureza.
7
~u~O-GN-\ N-Butil-6-{4-[ 1-(propan-2 -il)pi peridin-4-il)-1 ,4diazepan-1-il}piridina-2 -carboxam ida Int 135 B 46% HRMS (ESI+) calculado para C23H39 N50: 401,315461, encontrado 401,316951. HPlC: Rf 4,05 min, 98 ,7% de pureza .
8
O f'N-GN-\F-../'-N'l:)NJH I ¿ N-(2 -Fluoroetil )-6-{4-[ 1-(propan -2-il )piperidin-4il]-1 A-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida Int 135 A 28% HRMS (ESI+) calculado para C21 H34FN50: 391,274739, encontrado 391,276459. HPLC: Rf 3,51 min, 100% de pureza.
9
FY'N~CN-GN-\ F H 1.6 N-(2 ,2 -Difluoroeti 1)-6-{4-[ 1-(propan-2i I )piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2carboxamida Inl135 B 45% HRMS (ESI+) calculado para C21H33F2 N50: 409,265317, encontrado 409,267177. HPl C: Rf 3,72 min, 100% de pureza.
Ej
Estructura Nombre Intl Proc l Rendimiento HRMS (ESr· ), HPLC
10
F>("N-\:rCN-GN-\ F F H I A 6-{4-[1-(Propan-2 -il )pi peridin-4-il]-1 ,4-diazepan1 -il}-N-(2,2, 2-trifluoroelil)piridina-2-carboxam ida In! 135 A 42% HRMS (ESI+) calculado para C21H32F3N50: 427,255895, encontrado 427,256005. HPl C: Rf 4,07 min, 100% de pureza.
11
~-\:rCN-GN-\NI' H '" N-Ciclopropil-6-{4-[ 1 -(propan-2 -í I )piperidi n-4-i 1]1,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida Inl135 B 34% HRMS (ESI+) calculado para C22H35N50: 385,284181 , encontrado 385,285 131 . HPlC: Rf 3,58 min, 99,2% de pureza.
12
HOy/'N-\:r0-()-\ H 1", N-(2-Hidroxieti 1)-6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4iI)-1,4-diazepan-1 -il}piridina-2-carboxamida Inl 135 B 26% HRMS (ESI+) calculado para C21 H35N502: 389,279075, encontrado 389,280655. HPLC: Rf 3,22 min, 100% de pureza.
13
N~-\:rCN-GN-\N I H '" N-(2 -Cianoetil }-6-{4-[1-(propan-2 -i I)pi peridin-4il]-1,4-diazepan-1 -il}piridina-2-car'boxamida Int 135 B 18% HRMS (ESI+) calculado para C22H34N60: 398,27941 , encontrado 398,28101 . HPLC: Rf 3,50 min, 100% de pureza.
14
~Oy/'N-\:rCN-GN-\ H 1", N-(2 -Metoxietil )-6-{{4-1-(propan-2-il )piperidin-4il)-1,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida Int 135 A 11% HRMS (ESI+) calculado para C22H37N502: 403,294725, encontrado 403,295825. HPLC: Rf 3,48 min, 100% de pureza.
15
'O~N-\:rCN-GN-\ H Ió N-(3-Metoxipropil )-6-{ 4-[ 1-(propan-2il )piperidin-4-il J-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2car'boxamida Int 135 B 5% HRMS (ESI+) calculado para C23H39N502: 417,310376, encontrado 417,310116. HPLC: Rf 3,63 min, 100% de pureza.
16
I -\:rf'N-GN-\,...N...............N N.::: NJ H 1", N-[2-(Dimetilamino)etiIJ-6-{4-[1-(propan-2il )piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2car'boxamida Int 135 B 8% HRMS (ESI+) calculado P'''' C23H40N60: 416,32636, encontrado 416,32511. HPLC: Rf 3,06 min, 99,2% de pureza.
Ej
Estructura Nombre Intl Procl Rendimiento HRMS (ESr· ), HPLC
17
-Yr('N-C>-\'(' NNJNI' I ¿ N-Melil-N-(2-metí Ipropil )-6-{4-[ 1 -(propan-2ji )piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2carboxamida In! 135 B 10% HRMS (ESI+) calculado para C24H41N50: 415,331111, encontrado 415,330691. HPl C: Rf 4,06 min, 100% de pureza.
16
U. O ('N-GN-\'\)NJH I¿ N-[(3S)-Oxolan-3-il)-6-{4-[1-(propan-2iI )piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2carboxamida Inl135 B 26% HRMS (ESI+) calculado para C23H37N502: 415,294725, encontrado 415,296125. HPlC: Rf 3,51 min, 100% de pureza.
19
O,·JúCN-GN-\ H I¿ N-[(3R)-Oxolan-3-iIJ-6-{4-[1-(propan-2il )piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2carboxamida Inl135 B 22% HRMS (ESI+) calculado para C23H37N502: 415,294725, encontrado 415,295925. HPLC: Rf 3,50 min, 100% de pureza.
20
-Yr('N-GN -\U~ [~NJ N-[(2 R )-Oxolan-2-ilmetil)-6-{4-[ 1-(propan-2i I )piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2carboxamida Int 135 A 32% HRMS (ESI+) calculado para C24H39N502: 429,310376, encontrado 429,311996. HPLC: Rf 3,69 min, 100% de pureza.
21
ca O ('N-GN-\ ~ ¿ N~NJ 1-[(6-{4-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il)-1 ,4diazepan-1-il}piridin-2-il )carbon il]-2, 3-dihidro1 H-indol Int 135 B 18% HRMS (ESI+) calculado para C27H37N50: 447,299811 , encontrado 447,301341. HPLC: Rf 4,35 min, 99,2% de pureza.
22
-Yro-GN-\00 IN~ N 2-[(6-{4-[1 -(Propan-2-il)piperidin-4-il)-1,4diazepan-1-il}piridin-2-il )carbon ilJ-1 ,2,3,4tetrahidroisoquinolina Int 135 B 13% HRMS (ESI+) calculado para C28H39N50: 461,315461 , encontrado 461,317701 . HPLC: Rf 4,39 min, 100% de pureza.
23
Q -Yr('N-GN-(<:;". N ~ NJ H I¿ N-Fenil-6-{4-[ 1-(propan-2 -il)piperidin-4-il)-1 ,4diazepan-1-il}piridina-2 -carboxam ida Int 135 B 34% HRMS (ESI+) calculado para C25H35N50: 421,284161, encontrado 421,285491 . HPlC: Rf 4,38 min, 100% de pureza.
Intl Procl
HRM$ (ES t·), HPLC
Ej Estructura
Nombre
Rendimiento
N-(2 -Hidroxifenil )-6-{4-[ 1-(propan-2 -il )pipendin
~N\)CN-GN-\
4-iIJ-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2 -carboxam ida
OH H I ¿
CI'O \)(';N-GN-\
~ I '<: '-'"'
¿
N-(4-Clorofeni 1)-6-{4-[ 1-(propan-2-il )piperidin-4il]-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida
N-(4-Metoxifenil )-6-{4-[1-(propan-2-il)piperidi n
/Oú~\:r0-o-\
4-ill-' ,4 -diazepan-1-il}piridina-2 -carboxam ida
N-( 4-Metilfenil }-6-{4-[1-(propan-2 -í I)pi peridin-4
'ú~\)O-GN-\
il]-1,4-diazepan-1 .il}piridina-2-car'boxamida
6-{4-[ 1-(Propan-2-il )pi peridin-4-il )-1 ,4-diazepan
CtN\)CN-GN-\
1 ·il}-N-(pi ridin-2 -il )pi ridina-2 -carboxamida
H I
¿
6-{4-[ 1-( Propan-2 -il )pi peridin-4-il}-1 ,4-diazepan
(l~\)CN-GN-\
1 ·il}-N-(pi ridin-3-il )pi ridina-2 -carboxamida
6-{4-[ 1-(Propan-2 -il )pi peridin-4-il)-1 ,4-diazepan-
Ú~\)CN-GN-\
1 -il}-N-(pi ridin-4-il )pi ridina-2 -carboxamida
In! 135
B 3%
Int 135 B 22%
Int 135 B 3% Int 135 B 4%
Int 135 B 11%
Int 135 B 11%
Int 135 B 2%
HRMS (ESI+) calculado para C25H35N502: 437,279075, encontrado 437,280385. HPl C: Rf 4,27 min, 98,9% de pureza.
HRMS (ESI+) calculado para C25H34CIN50: 455,245188, encontrado 455,245978. HPlC: Rf 4,81 min, 100% de pureza.
HRMS (ESI+) calculado para C26H37N502: 451,294725, encontrado 451,296235. HPlC: Rf 4,32 min, 99,7% de pureza.
HRMS (ESI+) calculado para C26H37N50: 435,299811 , encontrado 435,301201 . HPlC: Rf 4,58 min, 99,7% de pureza.
HRMS (ESI+) calculado para C24H34N60: 422,27941, encontrado 422,28007. HPlC: Rf 3,89 min, 100% de pureza.
HRMS (ESI+) calculado para C24H34N60: 422,27941, encontrado 422,28131. HPlC: Rf 3,31 min, 99,7% de pureza.
HRMS (ESI+) calculado para C24H34N60: 422,27941, encontrado 422,27983. HPlC: Rf 3,18 min, 100% de pureza.
Ej
Estructura Nombre Intl Procl Rendimiento HRMS (ESr· ), HPLC
31 32
f'Jl \;/'N-GN-(S N I N-.;: NV H ¿ ?--\)r\-GN-(N....:; N NJN ' H 1", 6-{4-[ 1-(Propan-2-il )pi peridin-4-il]-1 ,4-diazepan1 -il}-N-( 1 ,3-tiazol-2-i I )piridina-2-carboxam ida 6-{4-[ 1-(Propan-2 -il )pi peridin-4-i1 J-1 ,4-diazepan1 -il}-N-( 1 ,3-liazol-5-i I )piridina-2-carboxam ida In! 135 B 13% Inl 135 B 79% HRMS (ESI+) calculado para C22H32N60S: 428,23583, encontrado 428,23724. HPl C: Rf 4, 15 min, 99.3% de pureza. HRMS (ESI+) calculado para C22H32N60S; 429,24311, encontrado 429,24149. HPl C: Rf 3,89 min, 100% de pureza.
33
UN-\)CN-GN -(I ¿ H A 6-{4-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il}-1.4-diazepan1 -il}-N-(pi ridin-2 -il meti I)pi ridina-2 -carboxamida Inl 135 B 14% HRMS (ESI+) calculado para C25H36N60: 436,29506, encontrado 436,29685. HPLC: Rf 3, 18 min, 99,6%) de pureza.
34
-\)O-GN -( V N 1""I """ H A 6-{4-[ 1-(Propan-2-il )pi peridin-4-il}-1 ,4-diazepan1 -il-N-(piridin-3-ilmetil )piridina-2 -carboxam ida Inl135 B 36% HRMS (ESI+) calculado para C25H36N60: 436,29506, encontrado 436,29575. HPl C: Rf 3,16 min, 99,7% de pureza.
35
-\)O-GN -(VN 1"" NI ¿: I ¿ N-Metil-6-{4-[ 1-(propan-2 -il)pi peridin-4-il)-1 ,4diazepan-1-il}-N-(piridin-3-ilmetil )piridina-2carboxamida Int 135 B 24% HRMS (ESI+) calculado para C26H38N60: 450,31071 , encontrado 450,31217. HPl C: Rf 3,07 min, 98,7% de pureza.
36
-\)r\-GN-(~ N N", NJ CJH [¿: 6-{4-[ 1-( Propan-2 -il )pi peridin-4-il}-1 ,4-diazepan1-il -N-{piridin-4-ilmetil)piridina-2-carboxamida Int 135 B 6% HRMS (ESI+) calculado para C25H36N60: 436,29506, encontrado 436,29701 . HPl C: Rf 3,14 min, 100% de pureza.
37
\ -\)O-GN -((Y'U 1"" N N ¿ N-[(1-Metil-1 H-imidazol-2-il)metil)-6-{4-[1(propan-2 -il )pi peridin-4-il]-1 ,4-d iazepan-1il}piridina-2-carboxamida Int135 A 29% HRMS (ESI+) calculado para C24H37N70: 439,305959, encontrado 439,306099. HPlC: Rf 3,16 min, 100% de pureza.
Ej
Estructura Nombre Intl Procl Rendimiento HRMS (ESr· ), HPLC
38
OIT'N\)CN-GN-('-~ H I '" N-( 1 ,3-0xazol-2-il melil)-6-{4-[ 1-(propan-2ji)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2carboxamida In! 135 A 26% HRMS (ESI+) calculado para C23H34N602: 426,274324, encontrado 426,275144. HPl C: Rf 3,55 min, 100% de pureza.
39
NY'N\)O-GN-( '-8 H I '" 6-{4-[ 1-(Propan-2-il )pi peridin-4-il )-1 .4-diazepan1-il}-N-(1 ,3-tiazol-2-ilmetil)piridina-2carboxamida Inl135 B 34% HRMS (ESI+) calculado para C23H34N60S: 442,25148, encontrado 442,2535. HPlC: Rf 3,70 min, 100% de pureza.
40
lfN\)O-GN-(,,1 H 1", N-(F uran-2 -il metíl)-6-{4-(1-(propan-2il )piperidin-4-il]-1 .4-diazepan-1-il}piridina-2carboxamida Inl135 B 7% HRMS (ESI+) calculado para C24H35N502: 425,279075, encontrado 425,280715. HPLC: Rf 3,92 min, 100% de pureza.
41
\)f'N-GN-(tj~ 1"" NJ O '" N-( 1 ,3-0xazol-4-ilmelil)-6-(4-[ 1-(propan-2i I )piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2carboxamida Int 135 B 26% HRMS (ESI+) calculado para C23H34N602: 426,274324, encontrado 426,272804. HPLC: Rf 3,51 min, 100% de pureza.
42
\)f'-GN -(NjN "" NJ~sl H 1", 6-{4-1-( Propan-2 -il )piperidin-4-i 1)-1 ,4-diazepan1-il}-N-(1 ,3-liazol-4-ilmelil)piridina-2carboxamida Int 135 B 12% HRMS (ESI+) calculado para C23H34N60S: 442,25148, encontrado 442,25304. HPl C: Rf 3,61 min, 100% de pureza.
43
O f'N-GN-(,SjN~NJ1.. I H IN '" 6-{4-[ 1-(Propan-2 -il )pi peridin-4-il]-1 ,4-diazepan1 -il}-N-( 1 ,3-liazol-5-i Imeli l)piridina-2carboxamida Int 135 B 10% HRMS (ESI+) calculado para C23H34N60S: 442,25148, encontrado 442,25317. HPl C: Rf 3,24 min, 98,2% de pureza.
44
0j\)O-GN-((, I ~ l'N '" N-( 1 ,3-0xazol-5-ilmetil)-6-{4-[ 1-(propan-2il )piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2carboxamida Inl135 B 12% HRMS (ESI+) calculado para C23H34N602: 426,274324, enconlrado 426,275794. HPLC: Rf 3,19 min, 99,4% de pureza.
Ej
Estructura Nombre Intl Procl Rendimiento HRM$ (ESt· ), HPLC
45
~ \)('N-eN--<~N............... N NJNI' H '" N-[2-(1 H-I midazol-'-il )eli 1]-6-{4-[1-(propan-2iI )piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2carboxamida In! 135 A 24% HRMS (ESI+) calculado para C24H37N70: 439,305959, encontrado 439,306109. HPl C: Rf 3,14 min, 100% de pureza.
46
ce.-\)o-eN --<NI' H '" 6-{4-[ 1-(Propan-2 -il )pi peridin-4-i1 J-1 ,4-diazepan1 -il}-N-[2-(piridin-2-il )etil]piridi na-2-carboxam ida Inl135 B 12% HRMS (ESI+) calculado para C26H38N60: 450,31071 , encontrado 450,3113. HPlC: Rf 3, 19 min, 100% de pureza.
47
yo ('N-eNe'~~NJ V_~ 6-(4-{1-[(2-Clorofenil)melil)piperidin-4-il}-1,4diazepan1-il }-N-( oxan-4-ilmetil )pi ridi na-2carboxamida Inl136 A 47% HRMS (ESI+) calculado para C29H40CIN502: 525,287053, encontrado 525,284223. HPLC: Rf 3,96 min, 100% de pureza.
48
O ('N-eN(j'~1~~NJ V_~ 6-( 4-{1-[(2 -Clorofeni I )metil)piperidin-4-il}-1 ,4diazepan-1-il }-N-(2 ,2 ,2-trifluoroeli l)piridina-2carboxamida Inl136 A 50% HRMS (ESI+) calculado para C25H31CIF3N50: 509,216923, encontrado 509,218693. HPLC: Rf 4,40 min, 99,6% de pureza.
49
O ('N-eNe'.f'~~NJ V_~ 6-(4-{1-[(2-Clorofenil)metil)piperidin-4-il}-1,4diazepan-l-il }-N-(3-metilbutil )piridina-2carboxamida Int136 A 56% HRMS (ESI+) calculado para C28H40CIN50: 497,292139, encontrado 497,290299. HPLC: Rf 4,66 min, 99,3% de pureza.
50 51
O ('N-eNe'rN~NJ V ~ O H ¿ -, \~\j('N-eN e 'NIN, NJ V ~ H -" _ 6-(4-{1-[(2-Clorofeni I )metil)piperidin-4-il}-l ,4diazepan-l-il }-N-(2 -metoxietil )piridina-2carboxamida 6-( 4-{1-[(2 -Clorofeni I )metil)piperidin-4-il}-1 ,4diazepan-1-il }-N-[ (2 R )-oxolan-2 -i Imetil]piridina2-carboxamida Int136 A 56% Inl136 A 48% HRMS (ESI+) calculado para C26H36CIN502: 485,255753, encontrado 485,253443. HPl C: Rf 3,94 min, 100% de pureza. HRMS (ESI+) calculado para C28H38CIN502: 511,271403, encontrado 511,270223. HPLC: Rf 3,87 min, 99,5% de pureza.
Ej 52 53 54
Estructura O O r\-eN)j' N'l:)NJ V ~ H A' -Cl \r('N-{)(j'"NI N, NJ V ~ H ¿ _ O O ('N-eN)j' ~ N'l:)NJ '1 , H l A - Nombre 6-( 4-{ 1-[(2-Clorofeni I )melillPiperidin-4-il}-1 ,4diazepan-1-il}-N-( oxan-4-il )pi rid ina-2carboxamida 6-( 4-{ 1-[(2-Clorofeni I )metil)piperidin-4-il)-1 ,4diazepan-1-il }-N-(piridina-3-il )pi ridina-2carboxamida 6-( 4-{ 1-(2-Clorofeni I )metil)piperidin-4-il}-1 ,4diazepan-1-il }-N-(piridina-4-il )pi ridina-2· carboxamida Intl Proc l Rendimiento In! 136 A 43% Inl136 A 53% Inl 136 A 8% HRMS (ESr· ), HPLC HRMS (ESI+) calculado para C28H38CIN502; 512,27868, encontrado 512,2796. HPl C: Rf 3,82 min, 100% de pureza . HRMS (ESI+) calculado para C28H33CI N60; 505,24771 , encontrado 505,2475. HPlC: Rf 3,61 min, 99,3% de pureza . HRMS (ESI+) calculado para C28H33CI N60: 504,240437, encontrado 504,241067. HPLC: Rf 3,67 min, 100% de pureza.
55
cr:I A ('N N CI~\)NJ--(Jes 6-( 4-{ 1-[ (2 -Clorofeni I )melil)piperidin-4-il)-1 ,4diazepan-1-il }-N-(piridina-3-ilmetil )piridina-2carboxamida Inl136 A 38% HRMS (ESI+) calculado para C29H35CI N60: 518,256087, encontrado 518,254667. HPLC: Rf 3,49 min, 99,5% de pureza.
56
l(\)('N-GNb ' N I N", N-..-J '1 ~ H A' - 6-( 4-{ 1-[ (2 -Clorofeni I )melil)piperidin-4-il)-1 ,4diazepan-1-il }-N-(piridina-4-ilmetil )piridina-2carboxamida Inl136 A 39% HRMS (ESI+) calculado para C29H35CI N60: 519,26336, encontrado 519,26306. HPl C: Rf 3,39 min, 99,4 de pureza.
57
6ih\r('N-eN elN N, NJ es H l A - 6-( 4-{ 1-[(2-Clorofeni I )metil)piperidin-4-il}-1 ,4diazepan-1-il )-N-( 1 ,3-oxazol-2 -i Imetil )piridina-2carboxamida Inl 136 A 29% HRMS (ESI+) calculado para C27H33CIN602: 508,235352, encontrado 508,23531. HPLC: Rf 3,85 min, 99,2% de pureza.
56
9~ N ('N N CI ~\)NJ--(Jo 6-( 4-{ 1-[(2-Clorofeni I )metil)piperidin-4-il}-1 ,4diazepan-1-il )-N-( 1 ,3-oxazol-4-i Imetil )piridina-2carboxamida Inl 136 A 48% HRMS (ESI+) calculado para C27H33CIN602: 508,235352, encontrado 508,235412. HPlC: Rf 3,91 min, 99,0% de pureza.
Ejemplo 59 N-(Ciclopropil metil)-6-{ 4-[ 1-( 1 ,3-difluoropropan-2 -il)piperidin -4-ill-1 ,4-diazepan-1-il}pirid ina-2 -ca rboxamida
Se disolvieron el compuesto intermedio 81 (100 mg, 0,36 mmol) y el compuesto intermedio 7 (64,6 mg, 0,36 mmol)
5 en DCM (10 mi) y se añadió NaBH(OAch (386 mg, 1,82 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 d, se diluyó con DCM (50 mi), se lavó con solución ac. sat. de Na2CO) (40 mi), salmuera (30 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (2,80 mg, 2%) en forma de una goma incolora. HRMS (ESI+) calculado para C23H35F2N50· 435,280967, encontrado 435,280897 HPLC: Rf 3,86 min, 100% de pureza
10 Ejemplos 60-124
Los ejemplos 60-124 se prepararon de forma similar al ejemplo 59, haciendo reaccionar los compuestos intermedios 81-88,90-115 Y 117 con el derivado de piperidin-4-ona adecuado; véase la tabla 17 a continuación.
O~N-R6 R
R))CNH R))CN-GN-"

Tabla 17: Alquilaciones reductoras de los compuestos intermedios 81-88, 90-115 Y 117
Ej ,
Estructura Nombre Inl Rendimiento HRMS (ESI ), HPLC
60
O f'N-GNJ V~\)NJ N-(Ciclopropilmetil )-6-[4-( 1-etilpiperidin-4-il)1,4-diazepan-1-il)piridina-2-carboxamida 81, * 31% HRMS (ESI+) calculado para C22H35N50: 385,284161, encontrado 385,284971 . HPLC: Rf 3,87 min, 99,5% de pureza.
61
\jf'N-<).JV N N, NJH 1 A N-(Ciclopropilmetil }-6-[4-( 1-propilpiperidin-4il)-1,4-diazepan-1 -il)piridina-2-carboxamida 81, * 30% HRMS (ESI+) calculado para C23H37N50: 399,299811, encontrado 399,299541 , HPlC: Rf 3,93 min, 100% de pureza.
62
\jf'~-{)-<lV~ I~ NJ N-(Ciclopropilmetil )-6-[4-( 1ciclopropilpiperidin-4-il)-1,4-diazepan-1il)piridina-2-carboxamida 81, * 40% HRMS (ESI+) calculado para C23H35N50: 397,284161, encontrado 397,284451 . HPLC: Rf 3,89 min, 99,8% de pureza,
63
o f'N-GN--\ V~\)NJ N-(Ciclopropilmetil )-6-{4-[ 1-(propan-2il )piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2carboxamida 81 , * 36% HRMS (ESI+) calculado para C23H37N50: 399,299811 , encontrado 399,300391. HPLC: Rf 3,90 min, 99,4% de pureza.
64
VN\jCN-GN-fH lA 6-[4-( 1-terc-Butilpiperidin-4-il )-1 ,4-diazepan-1-il)-N-( ciclopropil meti I)piridina-2carboxamida 81, * 14% HRMS (ESI+) calculado para C24H39N50: 413,315461, encontrado 413,315521. HPLC: Rf 3,90 min, 96,1% de pureza.
65
\jf'N-GN)V N I",NJ H A 6-{4-[ 1-(Butan-2 -i l)piperidin-4-il)-1 ,4diazepan-1-i I}-N-( ciclopropil metil)piridina-2carboxamida 81 , 22 25% HRMS (ESI+) calculado para C24H39N50: 413,315461, encontrado 413,315641 . HPl C: Rf 4,05 min, 99,7% de pureza.
66
v~\)CN-GN--C N-(Ciclopropilmetil }-6-{4-[ 1-(pentan-3il )piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1 -il}piridina-2carboxamida 81 , 23 36% HRMS (ESI+) calculado para C25H41 N50: 427,331111, encontrado 427,331491 , HPLC: Rf 4, 13 min, 100% de pureza.
Ej .
Estructura Nombre In!
Rendimiento
HRMS (ESI ), HPlC HRMS (ESI+) calculado paraN-(Ciclopropilmelil }-6-{4-[ 1-( 1-fI uoropropanC23H36FN50: 417,290389, encontrado
2 -il)pi peridin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-iI}pi ridina-281, 10 9%
vloo-GN-C
417,291219. HPlC: Rf 3,59 min, 100% de carboxamida
pureza. HRMS (ESI+) calculado para
N-(Ciclopropilmelil)-6-{4-[1 -(1,1C23H35F2N50: 435,280967, encontradodifluoropropan-2-il)piperidin-4-il]-1,4
81, 11
21%
VN\:rCN-GN-)-F
435,282337. HPlC: Rf 3,99 min, 100% de
H ( F
diazepan-1-i I}piridi na-2 -carboxam ida
¿
pureza. HRMS (ESI+) calculado para
N-(Ciclopropilmelil)-6-(4-{1-[(2S)-1,1,1C23H34F3N50: 453,271545, encontradotrifluoropropan-2 -ilJpiperidi n-4-il}-1 ,481, 12
5%
v\:rCN-G~,
453,273405. HPlC: Rf 5,16 min, 99,2% dediazepan-1-i I )piridi na-2 -carboxam ida
~ I ¿ F F
pureza. HRMS (ESI+) calculado para
N-(Ciclopropilmelil )-6-{4-( 1-(4,4,4C24H36F3N50: 467,287195, encontrado
trifluorobutan-2-il )piperidin-4-i 1]-1 ,4-diazepan81, 15 9%
\:ro-GNF
V~ (N, N ,l-<
467,288465. HPlC: Rf 4,13 min, 100% de 1-il}pi ridina-2 -carboxamida
¿ ,
pureza. HRMS (ESI+) calculado para
N-(Ciclopropilmelil )-6-{4-[ 1-(2
O ('~-CN
C23H37N502: 415,294725, encontrado
metoxietil)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1
81 , 21
17%
VN-l:)N~N )
415,296525. HPlC: Rf 3,85 min, 100% de
H I -o
il}piridina-2-carboxamida
¿
pureza.
6-[4-(1-Ciclopentilpiperidi"l-4-il}-1,4HRMS (ESI+) calculado para C25H39N50:
diazepan-1-i I)-N-( ciclopropilmeti l)piridina-272 81 , 24 6% 425,315461, encontrado 425,315921.
v~\:rCN-GN-(J
carboxamida HPlC: Rf 4,07 min, 100% de pureza.
HRMS (ESI+) calculado paraN-(Ciclopropilmelil )-6-{4-[1-(2C25H38FN50: 443,306039, encontrado
fluorociclopentil )piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan
81, 16
4%
v~\:rCN-GNy
443,304639. HPlC: Rf 3,87 min, 100% de 1-il}pi ridina-2 -carboxamida
pureza (gradiente 20-100°(0). HRMS (ESI+) calculado para C28H39N50:
N-(Ciclopropilmetil)-6-(4-{1-[(1 R)-1461 ,315461 , encontrado 461 ,316741 .
7.
feniletiIJpiperidin-4-il}-1 ,4-diazepan-181, 17 5%
v~-\)CN-GNb
HPlC: Rf 4,03 min, 100% de purezail)piridina-2-carboxamida (gradiente 20-100%)
Ej .
Estructura Nombre In! Rendimiento HRMS (ESI ), HPlC
75
\)(\-CN~V N N, NJ V~ H 1 ¿ _ F N-(Ciclopropilmetil)-6-(4-{1 -[(1R)-1 -(4fluorofenil )etilJpipe ridin-4-il)-1 ,4-diazepan-1il)piridina-2-carboxamida 81 , 18 7% HRMS (ESI+) calculado para C28H38FN50: 479,306039, encontrado 479,306619. HPlC: Rf 3,96 min, 100% de pureza.
76
\)n-CN"«yV~ 1; NJ ::' N-(Ciclopropilmetil )-6-( 4-{ 1-[ (1 R)-2,3-dihidro1 H-inden-l-illpiperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-lil)piridina-2-carboxamida 81 , 19 10% HRMS (ESI+) calculado para C29H39N50: 473,315461 , encontrado 473,316401 . HPlC: Rf 4,29 min, 99,6% de pureza.
77
v~\)CN-C~ N-(Ciclopropilmetil )-6-( 4-{ 1-[ (1 S )-2, 3-dihidro1 H-inden-l-illpiperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-lil)piridina-2-carboxamida 81 , 20 5% HRMS (ESI+) calculado para C29H39N50: 473,315461, encontrado 473,314341. HPlC: Rf 4, 12 min, 100% de pureza.
78
Ú\)f\-{)Z/::,.. N NJNI' H " 6-( 4-{ 1-[(2R )-Butan-2 -illpiperidin-4-il}-1 ,4diazepan-l-i I )-N-(piridina-4-il )pi ridina-2carboxamida 83, 8 20% HRMS (ESI+) calculado para C25H36N60: 436,29506, encontrado 436,29509. HPlC: Rf 3,56 min, 100% de pureza.
79
Ú O f'N()--</::,.. N~NJ H 1¿ 6-( 4-{ 1-[(2S )-Butan-2 -il)piperidin-4-il}-1 ,4diazepan-l-i I )-N-(piridina-4-il )pi ridina-2carboxamida 83, 9 15% HRMS (ESI+) calculado para C25H36N60: 436,29506, encontrado 436,29628. HPlC: Rf 3,57 min, 100% de pureza.
80
Ú O f'N-CN-';:" ~~NJ 6-14-( 1-terc-Butilpiperidin-4-il)-1 ,4-diazepan1-iIJ-N-(piridi na-4-il )piridina-2 -carboxamida 83, • 17% HRMS (ESI+) calculado para C25H36N60: 436,29506, encontrado 436,29503. HPlC: Rf 3,50 min, 100% de pureza.
81
Ú \:rCN-CN-\-F NI.... F F H "" N-(Piridin-4-il)-6-(4-{1 -1(2R)-1 ,1,1· trifluoropropan-2 -il)piperidi n-4-il)-1 ,4diazepan-l -i I )piridi na-2 -carboxam ida 83, 13 1% HRMS (ESI+) calculado para C24H31 F3N60, 476,251144, encontrado 476,253024. HPlC: Rf 4,15 min , 98,3% de pureza.
82
Ú O f'N-CN-);,"~NJ FNI"" F F H " N-(Piridin-4-il)-6-(4-{1-[(2S)-1 ,1,1trifluoropropan-2 -ilJpiperidi n-4-il}-l ,4diazepan-l-i I )piridi na-2 -carboxam ida 83, 12 11 % HRMS (ESI+) calculado para C24H31 F3N60: 476,251144, encontrado 476,251594. HPlC: Rf 4,36 min, 100% de pureza.
Ej . 83
Estructura ú~r\-(}-ZJ~ N NJN I <H ¿ Nombre 6-[4-(1 -Ciclopentilpiperidin-4-il)-1,4diazepan-1-i 1)-N-(piridina-4-il )pi ridina-2carboxamida 'n! 83, 24 Rendimiento 2% HRMS (ESI ), HPlC HRMS (ESI+) calculado para C26H36N60: 448,29506, encontrado 448,29628. HPlC: Rf3,61 min, 100% de pureza.
84
&~~('N-CNlj'~ N N...,NJ '1~ H 1""", _ 6-(4-{1 -[(2-Clorofenil)metil) piperidin-4-il}-1 ,4diazepan-1-i I )-N-(2-metilpi ridi n-4-iI)pi ridina-2carboxamida 84 , 25 13% HRMS (ESI+) calculado para C29H35C'N60: 516,256067 , encontrado 518,257537. HPlC: Rf 3,74 min, 100% de pureza.
85
O'\:ro-CNlj ~N N",N '1' H l A - 6-( 4-{ 1-[ (2-Clorofenil )metil)piperidin-4-il}.1 ,4diazepan-1-i I )-N-(2, 6-dimetilpiridin-4il)piridina-2-carboxamida 86, 25 13% HRMS (ESI+) calculado para C30H37CIN60: 532,271738 , encontrado 532,272528. HPLC: Rf 3,81 min, 100% de pureza.
86
O,\)'f'N-G N-< '" N "" N~H I¿ N-(2 -Metilpiridin-4-il)-6-{4-[ 1-(propan-2il )piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2carboxamida 84, • 8% HRMS (ESI+) calculado para C25H36N60: 437,30234, encontrado 437,30215. HPlC: Rf 4,44 min, 100% de pureza.
87
N~ -Y;f'N-G N-< ;;:,.... N N...-: N~ H Ió N-(2 ,6-Dimetilpiridi n-4-il )-6-{4-[ 1-(propan-2il )piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2carboxamida 86, • 30% HRMS (ESI+) calculado para C26H38N60: 451,31799, encontrado 451,31717. HPlC: Rf 4,68 min, 99,8% de pureza.
88 89
y \)'f'N-G N-\'" N "" N~H I ¿ -\)('N-GN-\-FVN N", NJ FF l A H lA N-(3-Metilpiridin-4-il)-6-{4-[ 1-(propan-2il )piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2carboxamida N-(Piridin-3-ilmetil)-6-(4-{1-[(2S)-1 ,1,1trifluoropropan-2 -il)piperidi n-4-il}-1 ,4diazepan-1-i I )piridi na-2 -carboxam ida 85, • 87 , 12 89% 14% HRMS (ESI+) calculado para C25H36N60: 437,30234, encontrado 437,30194. HPlC: Rf 4,37 min, 100% de pureza. HRMS (ESI+) calculado para C25H33F3N60: 490,266794, encontrado 490,268534. HPlC: Rf 3,98 min , 97,4% de pureza.
Ej. 90
Estructura -\)('N-GN-\VN IN, NJ FjlA H ¿; FF Nombre N-(Piridin-3-ilmeti 1)-6-{4-[ 1-( 4, 4,4trifluorobutan-2 -il )piperidin-4-i 1]-1 ,4-diazepan1-il}pi ridina-2 -carboxamida In! 87 , 15 Rendimiento 23% HRMS (ESI ), HPlC HRMS (ESI+) calculado para C26H35F3N60: 504,282444 , encontrado 504,284294. HPlC: Rf 3,39 min, 99,4% de pureza.
91
~('N-GNt.fV~ I N~ NJ F/ N-(Piridin-3-ilmetil)-6-{4-[1 -(1, 1, 1-trifluoro-2metilpropan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan1-il}pi ridina-2 -carboxamida 87 , 14 10% HRMS (ESI+) calculado para C26H35F3N60: 504,282444, encontrado 504,283234. HPlC: Rf 3,88 min 98,7% de pureza (gradiente 20-1 00%).
92
vN~CN-GNiJ lA H A - 6-(4-{1-(1 R)-1-Feniletil]piperidin-4-il}-1 Adiazepan-1-i I )-N-(piridina-3-ilmetil )piridina-2carboxamida 87 , 17 5% HRMS (ESI+) calculado para C30H38N60: 498,31071 , encontrado 498,31218. HPlC: Rf 3,34 min , 99,2% de pureza (gradiente 20-100%).
93 94
\, ~CN-GN-\-F ~ 1; F F S,N ('--O-\'( ~NJN N F N I F F H A N-Butil-6-(4-{1-1(2S)-1, 1, 1-trifl uoropropan-2il]piperidin-4-il}-1 ,4-diazepan-1-il )piridina-2carboxamida N-(1 ,3-Tiazol-2-ilmetil}-6-(4-{1 -[(2S)-1, 1,1trifluoropropan-2 -il1piperidi n-4-il}-1 ,4diazepan-1-i I )piridi na-2 -carboxam ida 82 , 12 88 , 12 46% 9% HRMS (ESI+) calculado para C23H36F3N50: 455,287195, encontrado 455,288705. HPl C: Rf 5,45 min , 99,1% de pureza. HRMS (ESI+) calculado para C23H31F3N60S: 496,223215, encontrado 496,225335. HPlC: Rf 4,92 min, 100% de pureza.
95
()-{ O-GN--\¿ NI ' ¿ 1-Melil-2 -(6-{4-[ 1-(propan-2 -il )piperidin-4-ill1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2-il}-1 H-indol 90, • 8% HRMS (ESI+) calculado para C27H37N5; 432,31217, encontrado 432,31149. HPlC: Rf 5,11 min, 100% de pureza.
96
<: ).~ ('N-GN--\N¿ NNJI ' ¿ 1-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]-4-(6-{1 Hpirrolo[3 ,2-b lpi ridi na-2-il}pi ridi na-2-il )-1 Adiazepan 91, • 8% HRMS (ES I+) calculado para C25H34N6: 418,284495, encontrado 418,285865. HPlC: Rf 3,60 min, 100% de pureza.
97
N~ )-~ ('N-GN--\ ¿ NNJI ' A 1-1 1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]-4-(6-{1 Hpirrolo[3 ,2-cJpi ridi na-2-il}piridi na-2-il )-1 Adiazepan 92, • 1% HRMS (ES I+) calculado para C25H34N6; 419,29177, encontrado 419,29028. HPlC: Rf 3,64 min, 99,1% de pureza .
Ej . Estructura
Nombre In! Rendimiento HRMS (ESI ), HPlC
C}J ('N-GN-\98 A líN", NJ 1",
1-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]-4-(6-{1 Hpirrolo[2 ,3-c jpi ridi na-2-il}piridi na-2-il )-1 ,4diazepan 93, • 1% HRMS (ESI+) calculado para C25H34N6; 419,29177, encontrado 419,29202. HPlC: Rf 3,79 min, 99,2% de pureza .
(~ ~ ('N-GN-\99 ¿. N NJ 1 ' V
1-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]-4-(6-{1 Hpirrolo[2 ,3-b ]pi ridi na-2 -il}pi ridi na-2 -il )-1 ,4-diazepan 94, • 9% HRMS (ESI+) calculado para C25H34N6: 418,284495, encontrado 418,286015. HPlC: Rf 3,98 min, 98 ,8% de pureza.
C>:1 ('N-GN-\100 N, NJ 1",
2-(6-{4-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il)-1 ,4diazepan-1-il} piridina-2-il)-1 H-indol 95, • 6% HRMS (ESI+) calculado para C26H35N5: 417,289246, encontrado 417,290196. HPlC: Rf 4,93 min, 100% de pureza.
~ n-c-\101 ó\)NJ N I 1 ' -'"
1-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]-4-(6-{1 Hpirrolo[2 ,3-b ]pi ridi na-3-il}piridi na-2 -il )-1 ,4diazepan 96, • 14% HRMS (ESI+) calculado para C25H34N6: 418,284495, encontrado 418,286275. HPlC: Rf 3,57 min, 99,7% de pureza.
Ó\)('N-GN-\102 r" N,NJ -1 ", No,
3-(6-{4-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il)-1 ,4diazepan-1-i I}piridi na-2 -il)-1 H-indol 97, • 2% HRMS (ESI+) calculado para C26H35N5: 417,289246, encontrado 417,289786. HPlC: Rf 3,67min, 100% de pureza.
~('N-0-\103 '" "" NJ1",
2 -(6-{4-[1-( Propan-2 -il )pi perid in-4-il)-1 ,4diazepan-1 -i I}piridi na-2 -il)-1 H-indol-6carbonitrilo 98, • 2% HRMS (ESI+) calculado para C27H34N6; 443,29177, encontrado 443,29233. HPlC: Rf 5,10 min, 98,4% de pureza.
-b-~ N CN-0-<104 '" 1 ' '"
6-metoxi-2-(6-{ 4-[ 1-(propan-2-il )pi peridin-4il)-1 ,4-diazepan-1 -il}piridina-2-il)-1 H-indol 99, • 9% HRMS (ESI+) calculado para C27H37N50; 448,30709, encontrado 448,30676. HPlC: Rf 5,04 min, 100% de pureza.
Ej. Estructura
Nombre In! Rendimiento HRMS (ESI ), HPlC
O-{}-~ f'N-Cr<105 A NNJI ~ A
5-Metoxi-2 -(6-{ 4-[ 1-(propan-2 -il )pi peridin-4il)-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2-il)-1 H-indol 100, • 4% HRMS (ESI+) calculado para C27H37N50: 447,299811, encontrado 447,299691. HPlC: Rf 4,72 min, 100% de pureza.
106 Q-~('N-O--<N N NJ H I ~ ¿
1-(6-{3H-1 midazo[4, 5-c )piridin-2 -il}piridi n-2 -il)4-[ 1-(propan-2-il )pi peridin-4-il]-1 ,4-diazepano 102, • 15% lCMS (ES ' ): 420,0 IMH]'. HPlC: Rf 3,37 min, 100% de pureza.
-r\:rO-GN-\107 N N N H I ~ A
1-[6-(4-Metil-1 H-imidazol-2-il)piridina-2-il)-4-[1 -(propan-2 -il )piperidin-4-il]-1 ,4-diazepano 101 , • 3% HRMS (ESI+) calculado para C22H34N6; 383,29177, encontrado 383,29163. HPLC: Rf 3,36 min, 98,7% de pureza.
Y\)CN-GN -\108 N "" NH I A
1-[6-(4-Etil-1 H-imidazol-2-il)pi ridina-2-il]-4-[1(propan-2 -il )pi peridin-4-il)-1 ,4-<1 iazepano 103, • 31% HRMS (ESI+) calculado para C23H36N6: 396,300145, encontrado 396,300705. HPlC: Rf 3,41 min, 99,4% de pureza.
~\)f'N-GN-(109 N "" NJH I ¿
1-[ 1-(Propan-2-il )pi peridi n-4-i 1)-4-[6-(4-propil1 H-imidazol-2-il)piridina-2-il)-1 ,4-diazepano 104, • 10% HRMS (ES I+) calculado para C24H38N6; 411,32307, encontrado 411,32318. HPl C: Rf 3,76 min, 99,4% de pureza.
x\)O-GN-\110 H I A
1-6-[4-( Propan-2 -il)-1 H-imidazol-2 -ilJpi ridina2 -il}-4-[ 1-(propan-2 -il )piperidin-4-il]-1 ,4diazepano 105, • 12% HRMS (ESI+) calculado para C24H38N6; 411 ,32307, encontrado 411,32324. HPl C: Rf 3,72 min, 98,9% de pureza.
K\:rf'N-GN-\111 N N NJ H I ~ &'
1-[6-( 4-Ciclopropi 1-1 H-im idazol-2 -i I)pi ridina-2il)-4-[ 1-(propan-2 -il )piperidin-4-i 1) -1 ,4diazepano 106, • 17% HRMS (ESI+) calculado para C24H36N6; 409,30742, encontrado 409,30743. HPlC: Rf 3,61 min, 98,7% de pureza.
K N f'N-GN-\112 F N~NJF H I &'
1-[ 1-(Propan-2-il )pi peridi n-4-i 1]-4-{6-[4(trifluorometil)-1 H-imidazol-2 -il]piridina-2 -i I}1,4-diazepano 107, • 4% HRMS (ESI+) calculado para C22H31F3N6: 436,25623, encontrado 436,25566. HPLC: Rf 4,32 min, 97,2% de pureza.
Ej .
Estructura Nombre In! Rendimiento HRMS (ESI ), HPlC
113
+-{\)('N-GN-\N N NJ H l' &' 1-[6-( 4-terc-Butil-1 H-imidazol-2 -il )piridi na-2il)-4-[ l-(propan-2 -il )piperidin-4-i 1]-1 ,4diazepano 108, • 14% HRMS (ESI+) calculado para C25H40N6: 424,331445, encontrado 424,330735. HPlC: Rf 5,28 min, 98,0% de pureza (gradiente 5-50%).
114
Q-{\)('N-GN-\ _ ~ 1"" NJ &' 1-[6-(4-Fenil-1 H-im idazol-2 -il) pi ridina-2-iIJ-4[1-(propan-2-il )piperidin-4-il]-l ,4-diazepano 109, • 28% HRMS (ESI+) calculado para C27H36N6: 444,300145, encontrado 444,300585. HPlC: Rf 3,97 min, 98 ,3% de pureza.
115
~\)CN-GN-\F~ I ~ F F A 1-[6-(4-Etil-1 H-imidazol-2-il)pi ridina-2-il]-4-{1[(2S)-1,1 ,1-trifluoropropan-2-il]piperidin-4-il}1,4-diazepano 103,12 8% HRMS (ESI+) calculado para C23H33F3N6: 450,27188, encontrado 450,27393. HPlC: Rf 4,42 min, 99,7% de pureza.
116
~\)('N-CN-CN N", NJ H A 1-{1-[ (2R )-Butan-2 -illpiperidin-4-il}-4-[6-( 4etil-1 H-imidazol-2-il)piridina-2-il]-1,4diazepano 103, 8 22% HRMS (ESI+) calculado para C24H38N6; 411 ,32307, encontrado 411 ,32349. HPlC: Rf 3,65 min, 100% de pureza.
117
-K\)('N-GN-fN N." NJ H I &' 1-[6-( 4-terc-Butil-1 H-imidazol-2 -il )piridi na-2il)-4-( l-Ierc-bulilpi peridin-4-il )-1 ,4-diazepano 108, • 22%) HRMS (ES I+) calculado para C26H42N6: 438,347095, encontrado 438,348015. HPlC: Rf 3,91 min, 97,1% de pureza.
118
~\)O-GN-\ 1-[6-(4, 5-Dimelil-1 H-imidazol-2 -il )piridi na-2il)-4-[ l-(propan-2 -il )piperidin-4-i 1]-1 ,4diazepano 110, • 12% HRMS (ESI+) calculado para C23H36N6; 397,30742, encontrado 397,30603. HPlC: Rf 3,51 min, 100% de pureza.
119
>-\)('N-GN-\N N." NJ H I A 1-[6-(5-Eti 1-4-meti1-1 H-im idazol-2 -i I)pi ridina-2il)-4-[ 1-(propan-2-il )piperidin-4-i 1]-1 ,4diazepano 111 , • 14% HRMS (ESI+) calculado para C24H38N6; 411 ,32307, encontrado 411 ,32303. HPlC: Rf 3,69 min, 96,9% de pureza.
120
}\)('N-GN-\N N NJ H l ' &' 1-[6-(4, 5-Dietil-1 H-imidazol-2-il)piridina-2 -iIJ-4-[ 1-(propan-2 -il )pi peridin-4-il]-1 ,4-diazepano 112, • 6% HRMS (ESI+) calculado para C25H40N6: 425,33872, encontrado 425,3381. HPlC: Rf 3,93 min, 96,8% de pureza.
Ej .
Estructura Nombre In! Rendimiento HRMS (ESI ), HPlC
121
h r\-()-\N~NJH I ¿ 1-[6-( 4-Ciclopropi 1-5-metil-1 H-imidazol-2il )piridina-2-i 1)-4-[ 1-(propan-2 -il)piperidin-4-il)1,4-diazepano 113, • 8% HRMS (ESI+) calculado para C25H38N6: 423,32307, encontrado 423,32352. HPlC: Rf 3,79 min, 98,3% de pureza.
122
}N r\-GN-\ ~~NJ 1-[6-( 4-Ciclopropi 1-5-etil-1 H-imidazol-2il )piridina-2-i 1)-4-[ 1-(propan-2 -il)piperidin-4-il)1,4-diazepano 114, • 11 %1 HRMS (ESI+) calculado para C26H40N6: 437,33872, encontrado 437,33795. HPl C: Rf 4,00 min, 99,1% de pureza .
123
f-ta-o-GN-\N "" N H I ¿ 1-[6-(5-Metil-4-propil-1 H-imidazol-2il )piridina-2-i 1)-4-[ 1-(propan-2 -il)piperidin-4-il)1,4-diazepano 115, • 9% HRMS (ESI+) calculado para C25H40N6: 425,33872, encontrado 425,33743. HPlC: Rf 3,95 min, 100% de pureza.
12.
'--f:N/ f'N-GN-\ N~NJ 1-[6-(4-Etil-1-metil-1 H-im idazol-2-il)piridina-2il)-4-[ 1-(propan-2-il)piperidin-4-il)-1,4diazepano 117, • 35% HRMS (ESI+) calculado para C24H38N6: 411,32307, encontrado 411 ,32251 . HPl C: Rf 3,47 min, 99,6% de pureza .
Ejemplo 125 N-(Ciclopropil metil)-3-m etil-6-{4-[ 1-(propa n-2-il )piperid in-4-il)-1 ,4-diazepan -1-il)piridina-2 -carboxa mida
El ejemplo 125 se preparó de forma similar al ejemplo 63, usando el compuesto intermedio 195 en lugar del 5 compuesto intermedio 81, para dar el compuesto del título (12%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C24H39N50: 413,315461, encontrado 413,315661 HPLC: Rf 4,01 min, 98,7% de pureza
Compuesto de referencia 126
1-[1 -(2,3-Dihidro-1 H-inden-1-il)piperidin-4-il)-4-(1 ,3-tiazol-2-il)-1 ,4-diazepano
10 Se disolvieron el compuesto intermedio 196 (150 mg, 0,82 mmol) y el compuesto intermedio 19 racémico (176 mg, 0,82 mmol) en DCM (15 mi) y se añadió NaBH(OAch (867 mg, 4,09 mmo!). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con DCM (25 mi), se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (30 mi), salmuera (25 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo (64,1 mg, 21 %) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C22H30N4S· 382,219118, encontrado
15 382,220358. HPLC: Rf 3,45 min, 98,9% de pureza.
Ejemplo 127
N-{Ciclopropil metí1 )-6-{4-[ 1-( 1-metoxipropan-2 -íl)piperidin -4-il)-1 ,4-diazepa n-1-il}pirid ina-2-carboxamida
o ('N I'w-I .--/'N~'N-..-J \.....J )
V H I -O
h
Se disolvieron el compuesto intermedio 119 (90,0 mg, 0,25 mmol) y metoxiacetona (22,2 mg, 0,25 mmol) en DCM (7
20 mi) y se añadió NaBH(OAch (267 mg, 1,25 mmo!). La mezcla de reacción se agitó durante 3 d, se diluyó con DCM (50 mi), se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (30 mi), salmuera (30 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacio. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa y se desaló (KZC03 en DCM) para dar el compuesto dellítulo (13,4 mg, 12%) en forma de una goma amarillo claro. HRMS (ESI+) calculado para C24H39N502 429,310376, encontrado 429,311516. HPLC: Rf 3,94 min, 99,1% de pureza.
25 Ejemplos 128-139
Los ejemplos 128-139 se prepararon de forma similar al ejemplo 127, haciendo reaccionar los compuestos intermedios 119-123 con el aldehído o cetona adecuado; véase la tabla 18 a continuación.
R'(rCN-QH O=A6 N ('N í'N-R'
RV'
l' J "--.J
'"

Tabla 18: Alquilaciones reductoras de los compuestos intermedios 119-123
Ej . Estructura
Nombre MPI Rendimiento HRMS (ES¡+¡, HPLC
128 V~-\)O-{}-<J
N-(Ciclopropilmetil )-6-{4-[1-( oxolan-3-il )piperidin-4il]-1,4-diazepan-l-il}piridina-2-carboxamida Int 119 12% HRMS (ES I+) calculado para C24H37N5Q2: 427,294725, encontrado 427 ,295685 HPlC: Rf 3,76 min, 99,1 % de pureza.
129 O ('~--CNbV~~NJ r_~
6-[4-( 1-Bencilpiperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il]-N(ciciopropilmetil )piridina-2-carboxamida Int 119 23% HRMS (ESI+) calculado para C27H37N5Q: 447,299811, encontrado 447 ,301461 HPlC: Rf 4,23 min, 97 ,3% de pureza.
130 -\)('~-GNQV N N." NJ 9 ~ H I ¿ _ F
N-(Ciclopropilmetil )-6-(4-{1-[ (4fl uorofenil )metiljpiperidi n-4-i 1}-1 A-diazepan-1il)piridina-2-carboxamida Int 119 25% HRMS (ES I+) calculado para C27H36FN5Q: 465,290389, encontrado 465,291239. HPlC: Rf 4,29 min, 96 ,9% de pureza.
131 VN~CN-CNo H 1", _
N-(Ciclopropilmetil )-6-(4-{ 1-[ (2metilfeni l)metil]piperidin-4-il}-l ,4-diazepan-1il)piridina-2-carboxamida Int 119 25% HRMS (ESI +) calculado para C28H39N50: 461 ,315461 , encontrado 461 ,317091 HPlC: Rf 4,32 min, 98 ,6% de pureza.
132 O ('N-Z)1j'V~~NJ r_~
6-(4-{ 1-[ (2-Clorofenil )metiljpiperidin-4-il}-l ,4diazepan-1-il)-N-(ciclopropil metil )piridina-2carboxamida Int 119 59% HRMS (ESI+) calculado para C27H36CIN50: 481 ,260839, encontrado 481 ,262229 HPlC: Rf 5,14 min, 98 ,4% de pureza.
133 -\)('N-GN-BV~ I ~ NJ '1_'
N-(Ciclopropilmetil )-6-(4-{1-[ (2metoxifenil )meti I]pi peridin-4-il}-1 ,4-diazepan-1il)piridina-2-carboxamida Int 119 45% HRMS (ES I+) calculado para C28H39N502: 477,310376, encontrado 477 ,311266 HPlC: Rf 4,31 min, 97 ,8% de pureza.
Ej. Estructura
Nombre MPI Rendimiento HRMS (ESI+), HPLC
O ('~--CNo134 VN~NJ r~ H [A -el
6-(4-{ 1-[ (3-Clorofenil )metiljpiperidin-4-il}-1 ,4diazepan-1-il}-N-(ciclopropil metil )piridina-2carboxamida Int 119 34% HRMS (ESI+) calculado para C27H36CIN50: 481,260839, encontrado 481 ,262369 HPlC: Rf 4,45 min, 97,6% de pureza.
\)f;N--CN(j' 135 V~ I ~ NJ 'I_~ F
6-(4-{ 1-[ (2-Cloro-4-fl uorofenil )metil¡piperidin-4-i I}1 ,4-diazepan-1-il }-N-( ciciopropi Imeli l)piridina-2carboxamida Int 119 39% HRMS (ESI+) calculado para C27H35CIFN50: 499,251417, encontrado 499,253217 HPlC: Rf 4, 38 min, 97 ,2% de pureza.
\)('N-GN<j'136 H2N IN; NJ r¡_~ l\)~N-GN<j'137 N IN,NJ r~ H ¿ _
6-(4-{ 1-[{2 -Clorofenil )metillpiperidin-4-il}-1 ,4diazepan-1-il )pi ridi na-2-carboxamida 6-(4-{ 1-[ (2-Clorofenil )metillpiperidin-4-il}-1 ,4diazepan-1-il}-N-elilpiridina-2 -carboxam ida Int 120 20% Int 121 1% HRMS (ESI+) calculado para C23H30CIN50: 427,213888, encontrado 427,214648 HPl C: Rf 3,72 min, 100% de pureza. HRMS (ESI+) calculado para C25H34CIN50: 455,245188, encontrado 455,247018. HPlC: Rf 3,99 min, 99,1 % de pureza.
<\yO-GN<j'138
N-Bulil-6-(4-{ 1-[ (2-clorofenil )meli l]piperidin-4-il}-1 ,4diazepan-1-il )pi ridi na-2-carboxamida Int 122 7% HRMS (ESI+) calculado para C27H38CIN50: 483,276489, encontrado 483,277239 HPlC: Rf 4,44 min, 99,8% de pureza.
~lN 139 (\y('N-GN(j'~ 1 ~ N-.....-J '1 _~
6-( 4-{ 1-[ (2-Clorofenil )metillpiperidin-4-il}-1 ,4diazepan-1-il}-N-[3-( 1 H-imidazol-1-il)propil]piridina2-carboxamida Int 123 43% HRMS (ESI+) calculado para C29H38CIN70: 535,282637, encontrado 535,284117 HPlC: Rf 3,61 min, 97 ,5% de pureza.
Ejemplo 140 1-Metil-2-(6-{4-[1-(propan-2 -il)piperidin -4 -il]-1 ,4-diazepan -1-il}pirid in-2 -il)-1 H-1 ,3-benzodiazol
Se disolvieron el compuesto intermedio 135 (200 mg, 0,58 mmol), EDC.HCI (167 mg, 0,87 mmol), HONS (156 mg,
5 0,87 mmol), N-metil-1,2-fenilendiamina (177 mg, 1,45 mmol) y DIPEA (144 mi, 0,87 mmol) en DCM (4 mi) y se agitaron a 45°C en un tubo sellado durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 mi), se lavó con solución ac. sal. de NaHC03 (25 mi), salmuera (25 mi) y se concentró a vacio. El residuo se purificó por cromatografia en columna, se disolvió en ácido acético (2 mi) y se calentó usando un aparato de microondas (1500C, absorción alla) durante 30 mino Los disolventes se separaron a vacio y el residuo se disolvió en DCM (25 mi), se
10 lavó con solución ac. sal. de NaHC03 (25 mi), salmuera (25 mi) y se concentró a vacio. El producto se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo (44,3 mg, 18%) en fonna de una goma incolora HRMS (ESI+) calculado para C26H36N6; 433,30742, encontrado 433,30667. HPLC: Rf 3,66 min, 100% de pureza.
Ejemplos 141-152
Los ejemplos 141-152 se prepararon de forma similar al ejemplo 140, haciendo reaccionar el compuesto intermedio 15 135 con la anilina adecuada; véase la tabla 19 a continuación.
RR -'
HO\:r0-CN R'CrCN-CN
-
'_

Tabla 19: Formación de amida y ciclado con el compuesto intermedio 135
Ej .
Estructura Nombre Reactivo Rendimiento HRMS (ESI ), HPLC
141
<: }-\)(\{)--\N "" NJ H 1", 2-(6-{4-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il)1 ,4-diazepan-1 -il}piridina-2-il)-1 H-1,3benzodiazol ((NH2 " NH, 24% HRMS (ESI+) calculado para C25H34N6: 418,284495, encontrado 418 ,286455. HPlC: Rf 4,36 min , 99,6% de pureza.
142
(}-\)('N-{)--\N N", NJF H 1 '" 7-FI uoro-2 -(6-{4-[ 1-(propan-2il )piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1il}piridina-2-il)-1 H-1 ,3-benzodiazol C;XNH, " NH,F 2% HRMS (ES I+) calculado para C25H33FN6; 437,28235, encontrado 437 ,28098. HPLC: Rf 3,94 min, 100% de pureza.
143
r-<-\)('N--GN--\N N< NJ H 1 '" 7 -Metil-2 -(6-{4-[ 1-(propan-2 -il)pi peridin4-il)-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2-il)-1 H-1,3-benzodiazol yeNH, " NH, 7%1 HRMS (ESI+) calculado para C26H36N6; 433,30742 , encontrado 433 ,30569, HPLC: Rf 3,91 min, 100% de pureza.
144
Ft-Q-\)('N_{)~N N NJH 1 < '" 2-(6-{4-[ I -(Propan-2-il)piperidin-4-il)1,4-diazepan-l-il}piridina-2-il)-6(trinuorometil)-1 H-1 ,3-benzodiazol yONH,F ,, 1 F NH2F 5% HRMS (ESI+) calculado para C26H33F3N6; 487,27916, encontrado 487,27872. HPLC: Rf 4,50 min, 98 ,3% de pureza ,
145
F-Q\)('N--GN--\N "" NJH 1 '" 5,6-Dinuoro-2 -(6-{4-1-(propan-2il )piperidi n-4-il)-1 ,4-diazepan-l il}piridina-2-il)-1 H-1 ,3-benzodiazol Fú'NH2 ,, 1 F NH2 6% HRMS (ESI+) calculado para C25H32F2N6; 455,27293, encontrado 455,27115. HPLC : Rf 4,12 min, 100% de pureza.
146
-D-\)('N--GN--\N N NJH I < '" 5,6-Dimetil-2-(6-{4-[ 1-(propan-2il )piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-l il)piridina-2-il)-1 H-1 ,3-benzodiazol XXNH2 ,, 1 NH, 2% HRMS (ESI+) calculado para C27H38N6: 447,32307, encontrado 447 ,32205. HPLC: Rf 4, 17 min, 100% de pureza.
Ej.
Estructura Nombre Reactivo Rendimiento HRMS (ESI ), HPlC
147
F-{ -}-\)O-GN-\ N '" NH 1 ¿ 6-FI uoro-2 -(6-{4-[ 1-(propan-2il )piperidi n-4-il]-l ,4-diazepan-lil}piridina-2-il)-1 H-l ,3-benzodiazol M NH2 ,, 1 F NH2 4% HRMS (ESI+) calculado para C25H33FN6; 437,28235, encontrado 437,28287. HPlC: Rf 3,86 min, 99,2% de pureza.
148
-\ }-\)f'N-G N -\N N NJ H l' ¿ 6-Eti 1-2-(6-{4-[ 1-( propan-2..j1 )piperidin-4-iIJ-l ,4-diazepan-l -il}piridina-2-il)-1 H-1,3-benzodiazol ~NH, ,, 1 NH, 6% HRMS (ESI+) calculado para C26H36N6; 433,30742, encontrado 433,3064. HPlC: Rf 3,97 min, 99,4%) de pureza.
149
NC-{ }-r f'N-GN-\ ~~NJ 2-(6-{4-[1 -(Propan-2-il)piperidin-4-il)1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2-il)-1 H-1 ,3benzodiazol-6-carbonitrilo ÚNH~ ,, 1 NC NH2 7%, HRMS (ESI+) calculado para C26H33N7 ; 444,28702, encontrado 444,2869. HPlC: Rf 4, 13 min, 99,1 %de pureza.
150
'o-{ }-\)f'N-GN-\ N N NJ H l ' ¿ 6-Metoxi-2-(6-{4-[ 1-(propan-2il )piperidi n-4-il]-l ,4-diazepan-lil}piridina-2-il)-1 H-1 ,3-benzodiazol Ú NH2 ,,1 ~ NH, 4% HRMS (ESI+) calculado para C26H36N60; 449,30234, encontrado 449,30258. HPlC: Rf 3,91 min, 100% de pureza.
151
( -~~CN-GN-\ 2-(6-{4-[l-(Propan-2-il)piperidin-4-il)1,4-diazepan-1-il}piridina-2-il)-1,3benzotiazol (rSH,,1 NH, 17% HRMS (ESI+) calculado para C25H33N5S: 435,245667, encontrado 435,247347. HPl C: Rf 6,21 min, 98 ,7% de pureza.
152
Q-~f'N-GN-\~ N NJ NI' ¿ 2-(6-{4-[1 -(Propan-2-il)piperidin-4-il)1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2-il)-1 ,3benzoxazol (r0H,,1 NH, 20% HRMS (ESI+) calculado para C25H33 N50: 419,268511, encontrado 419,269101 . HPlC: Rf 4,43 min, 100% de pureza.
Ejemplo 153 1-[6-(5-Metil-1 ,2,4-oxad iazol-3-il)pirid in-2-il]-4-[ 1-(propa n-2-¡I)piperidin-4-i~-1 ,4-d iazepa no
Se disolvieron el compuesto intennedio 137 (125 mg, 0,35 mmol) y DIPEA (108 mg, 0,83 mmol) en DCM (10 mi), se
5 añadió cloruro de acetilo (28,6 mg, 0,36 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (75 mi) y solución ac. sat. de NaZC03 (25 mi) y la fracción orgimica se separó y se lavó con salmuera (25 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacio. El residuo se suspendió en MeCN (2 mi) y xilenos (5 mi) y se calentó a 150°C durante 3 h. Los disolventes se separaron a vacio y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (10,0 mg, 11%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado
10 para C21H32N60· 384,26376, encontrado 384,26221 HPLC: Rf 3,64 min, 98,5% de pureza
Ejemplo 154
1-{1-[(2 R}-Butan-2 -il]pip eridin-4-il}-4-[6-(5-propil-1 ,2, 4-oxadiazol-3-il )piridin-2 -il]-1 ,4-diazepano
~O.~N{'J-GNZ
N
N '1
""
El ejemplo 154 se preparó de forma similar al ejemplo 153, usando el compuesto intennedio 138 en lugar del
15 compuesto intermedio 137 y cloruro de butanoilo en lugar de cloruro de acetilo, para dar el compuesto del título (8%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C24H38N60; 427,31799, encontrado 427,31772. HPLC: Rf 4,60 min, 100% de pureza
Ejemplos 155-167
Los ejemplos 155-167 se prepararon de forma similar al ejemplo 153, haciendo reaccionar el compuesto intermedio 20 137 con el cloruro de acilo adecuado; véase la tabla 20 a continuación.
~~N,-_r-<\._l-< A'rJ<yCN-GN-<
-
V

Tabla 20: Sintesis de 1 ,2,4-oxadiazoles a partir del compuesto intermedio 137 HO NH (' /"
Ej, Estructura
Nombre Reactivo Rendimiento HRMS (ESI ), HPLC
,--<O-N ('N--cN-< 155 ',,~NJ
Trihidrocloruro de 1-[6-(5-etil-1,2,4oxadiazol-3-il) piridina-2-il)-4-[ 1-(propan-2il)piperidin-4-il]-l,4-diazepan J el 2% HRMS (ESI+) calculado para C22H34N60: 398,27941 , encontrado 398,27911. HPLC: Rf 3,98 min, 98 ,7% de pureza.
~O-N (' --cN-( 156 '~NJN I "
1-[1-(Propan-2 -i I)pi peridin-4-il)-4-[6-(5-propil1,2,4-oxadiazol-3-il)piridina-2-il]-1,4diazepano ~el 10% HRMS (ESI+) calculado para C23H36N60: 412,29506, encontrado 412 ,2952. HPl C: Rf 4,22 min, 97 ,8% de pureza.
"--y~-N n D-<157 '~NJNN ' 1 "
1-[6-(5-Buti 1-1 ,2,4-oxadiazol-3-i l)piridina-2il)-4-[l-(propan-2-il)piperidin-4-il)-l ,4diazepano Vel 8% HRMS (ESI+) calculado para C24H38N60; 427,31799, encontrado 427,31738. HPl C: Rf 4,80 min, 100% de pureza.
,¡t-N n --cN-<158 ~~NJN
1-{6-[5-(Propan-2-il)-1 ,2,4-oxadiazol-3il¡pi ridina-2 -il}-4-[ 1-(propan-2 -il )piperidin-4il)-l,4-diazepano °'-(\, 9% HRMS (ESI+) calculado para C23H36N60; 413,30234 , encontrado 413,30133. HPl C: Rf 4,44 min, 99,6% de pureza .
.:r0 -N n --cN-(159 ',,~NJ
1-[6-(5-terc-Buti 1-1 ,2 ,4-oxadiazol-3il )pi ridina-2 -il)-4-[ 1-(propan-2 -il )piperidin-4il)-l,4-diazepano ~el 11 % HRMS (ESI+) calculado para C24H38N60; 427,31799, encontrado 427,31732 . HPlC: Rf 4,69 min, 99,3% de pureza.
~~-N ('-0-<160 '~NJNN I "
1-{6-(5-(2 ,2-Dimetil propil)-1 ,2 ,4-oxadiazol-3illpi ridina-2 -il}-4-[ 1-(propan-2 -il )piperidin-4il)-l,4-diazepano Del 7% HRMS (ESI+) calculado para C25H40N60; 441 ,33364, encontrado 441,33356. HPlC: Rf 4,93 min, 98,4% de pureza.
O-N n --cN-( 161 ~~NJNN , I "
1-(6-(5-Ciciopropil-1 ,2,4-oxadiazol-3il )pi ridina-2-il)-4-[ 1-(propan-2-il )piperidin-4il)-1,4-diazepano ~el 10% HRMS (ESI+) calculado para C23H34N60: 410,27941 , encontrado 410,28114. HPlC: Rf 4, 14 min, 100% de pureza.
Ej.
Estructura
O-N n -CN-\
0-4~NJ N
N "1
'>. -O O-N ('N-CN-\
Y~N-J
N "1
'"
Q-<~~CN-CN-\
'>. 1
Q--<~~CN-CN-\
'>. 1
()-<~~CN-CN-\
'>. 1
<)-<~~CN-CN-\ ", 1
Nombre
1-16-(5-Ciclopentil-1 ,2 ,4-oxadiazol-3il )pi ridina-2-il)-4-[ 1-(propan-2-il )piperidin-4il)-1,4-diazepano
1-{6-[5-(Metoximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-3il]pi ridina-2-il}-4-1-( propan-2-il )pi peridi n-4-i 1]1,4-<liazepano
1-16-(5-Fenil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il )pi ridina-2il)-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il)-1,4diazepano
Tetrahidrocloruro de 1-[1 -(propan-2il )piperid in-4-il)-4-{6-[5-(piridina-2 -il}-1 ,2,4oxadiazol-3-il]pi ridi na-2 -il}-1 ,4-<liazepano
Tetrahidrocloruro de 1-[1-(Propan-2il )piperid in-4-il)-4-{6-[5-(piridina-3-il}-1 ,2,4oxadiazol-3-illpi ridi na-2 -il}-1 ,4-<liazepano
Tetrahidrocloruro de 1-[1-(Propan-2il )piperid in-4-il]-4-{6-[5-(piridina-4-il)-1 ,2,4oxadiazol-3-illpi ridi na-2 -il}-1 ,4-<liazepano
Reactivo
O
lf'CI
......oJel
O
(i'CI c(COI
/.N
dCI
N
~CI
N
¿
Rendimiento
13%
9%
2%
5%
5%
5%
HRMS (ESI ), HPLC
HRMS (ESI+) calculado para C25H38N60: 439,31799, encontrado 439,31766. HPLC: Rf 4,84 min, 100% de pureza.
HRMS (ESI+) calculado para C22H34N602: 414,274324, encontrado 414,275334. HPLC: Rf 3,79 min, 98,7% de pureza.
HRMS (ESI+) calculado para C26H34N60: 446,27941 , encontrado 446,28124. HPLC: Rf 4,60 min, 97,1 % de pureza.
HRMS (ESI+) calculado para C25H33N70: 447,274659, encontrado 447,274189. HPLC: Rf 3,99 min, 98,1 % de pureza.
HRMS (ESI+) calculado para C25H33 N70: 447,274659, encontrado 447,274019. HPLC: Rf 3,90 min, 98,5% de pureza.
HRMS (ESI+) calculado para C25H33 N70: 447,274659, encontrado 447,275379. HPLC: Rf 3,70 min, 99,4% de pureza.
Ejemplo 168 1-[6-(2 -Metil-2 H-1 ,2 ,3 ,4-tetrazol-5-il)pirid in-2-il]-4-[ 1-(propan -2-il)piperid in-4-il]-1 ,4-d iazepano
El compuesto inteonedio 139 (317 mg, 0,86 mmol) se disolvió en DMF (6 mi), se añadió NaH (69,0 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 1,71 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 mino La mezcla de reacción se enfrió a oee y se añadió una solución de Mel (182 mg, 1,28 mmol) en DMF (1 mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante la noche y se añadió salmuera (25 mi). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 15 mi) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mi), se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío. El residuo se lavó con heptano y se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo (14,0 mg, 4%) en forma de un sólido ama rillo. HRMS (ESI+) calculado para C20H32N8· 384,274993, encontrado 384,276623. HPLC: Rf 6,20 min, 97,7% de pureza.
Ejemplo 169
1-[6-(3-Ciclopropil-1 ,2,4 -oxad iazol-5-il)piridin-2 -H]-4-[ 1-(propan-2 -il )piperidi n-4-il]-1 ,4-diazepa no
El compuesto intermedio 135 (130 mg, 0,36 mmol) se disolvió en DCM (10 mi) y se añadieron cloruro de oxalilo (92,0 mg, 0,72 mmol) y DMF (100 ¡JI). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h Y los disolventes se separaron a vacio. Se disolvieron el residuo y DIPEA (111 mg, 0,86 mmol) en DCM (75 mi) y se enfriaron a OOC. Se añadió N'hidroxiciclopropanocarboximidamida (37,0 mg, 0,37 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a OOC durante 1 h Y a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (75 mi) y solución ac. sal. de Na2C03 (25 mi) y la fracción orgánica se lavó con salmuera (25 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se suspendió en xilenos (10 mi) y se calentó a 150°C durante 1 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo (5,20 mg, 4%) en foona de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C23H34N60 · 410,27941, encontrado 410,28058. HPLC: Rf 4,18 min, 98,6% de pureza .
Ejemplo 170
1-[6-(3-Fen il-1 ,2 ,4-oxad iazol-5-il)pirid in-2 -il]-4-[ 1-(propan -2 -il)piperid¡n-4-i~-1 ,4--<l iazepano
El ejemplo 170 se preparó de foona similar al ejemplo 169, usando N'-hidroxibencenocarboximidamida en lugar de N'-hidroxiciclopropanocarboximidamida, para dar el compuesto del titulo (6%) en foona de una goma amarina. HRMS (ESI+) calculado para C26H34N60: 446,27941, encontrado 446,28042. HPLC: Rf 4,73 min, 98,2% de pureza.
Ejemplo 171
1-[6-(5-Butil-1 ,3-oxazol-2 -il)pirid in-2 -il]-4-[ 1-(propa n-2-il )piperid in-4-il]-1 ,4-diazepano
El compuesto inteonedio 143 (222 mg, 0,50 mmol) se disolvió en MeCN (1,5 mi) y se añadió a una solución de PPh3 (393 mg, 1,50 mmol) y hexacloroetano (355 mg, 1,50 mmol) en MeCN (5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, se añadió Et3N (300 mg, 3,00 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. Se añadió una solución adicional de PPh3 (131 mg, 0,50 mmol) y hexacloroetano (119 mg, 0,50 mmol) en MeCN (1 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. Se añadieron salmuera y solución ac. sal. de NaHC03 y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi y 2 x 30 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (20,0 mg, 9%) en forma de una goma naranja. HRMS (ESI+) calculado para C25H39N50: 425,315461, encontrado 425,316761. HPLC: Rf 4,74 min, 98,8% de pureza.
Ejemplo 172
1-[6-(5-Ciclopropil-1 ,3 ,4--oxadiazol-2 -il)piridin-2-il]-4-[ 1-(propan-2-il)piperidi n-4-il]-1 ,4-diazepano
Se calentaron el compuesto intermedio 146 (249 mg, 0,58 mmol) y POCh (7 mi) a 100°C durante 3 h. Los disolventes se separaron a vacio, se añadió solución ac. sal. de Na2C03 (13 mi) y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (x 3), se secó (MgS04) y se concentró a vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna y
10 HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (15,0 mg, 6%) en forma de una goma amarillo claro. HRMS (ESI+) calculado para C23H34N60: 410,27941, encontrado 410,28076 HPLC: Rf 3,76 min, 98,1% de pureza
Ejemplo 173
Trihidrocloruro de 1 [6-(4-metil-1 H-pirazol-3-il)piridin-2-il]-4-[1-{propan-2-il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepano
~O-CN-<
.3HCI
15 Se calentaron el compuesto intermedio 148 (45,0 mg, 0,11 mmol), hidrato de hidrazona (4 mi) y MeOH (unas gotas) a temperatura de reflujo durante 4 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa. El residuo se disolvió en DCM (10 mi) y Hel (5 mi, 2,0 M en Etl0) y los disolventes se separaron a vacio para dar el compuesto del titulo (3,6() mg, 9%) en forma de una goma amarillo claro. HRMS (ESI+) calculado para C22H34N6; 382,284495, encontrado 382,285835 HPLC: Rf 3,30 min, 100% de
20 pureza.
Ejemplos 174-184
Los ejemplos 174-184 se prepararon de forma similar al ejemplo 63, por alquilación reductora; véase la tabla 21 a continuación.
Tabla 21 : Alquilaciones reductoras de los compuestos intermedios 150 y 154-158
R,",NYY~HV
O·;j::P-A6 R\NyYy"', V l.....AR6
Ej .
Estructura Nombre Inl Rendimiento HRMS (ESI ), HPLC
174
VN~'(}O-\H ,,1 N-(Ciclopropil metil )-6-{7 -metil-4-[ 1-(propan2-il )piperidin-4-il)-l ,4-diazepan -1 -il}piridina2-carboxamida 150' 8% HRMS (ESI+) calculado para C24H39N50: 413,315461 , encontrado 413,315301. HPlC: Rf 3,84 min, 97,7% de pureza.
175
ú\)-f'N-GN-\:::.... N IN.... NJ H ¿ 6-{7, 7 -Dideuterio-4-[ 1-(propan-2 -il )piperidin4-il)-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridina-4il)piridina-2-carboxamida 157, * 19% HRMS (ESI+) calculado para C24H3212H]2N60: 424,29506, encontrado 424,29478. HPlC: Rf 3,45 min, 100% de pureza.
176
Q 0n-o iNI~ N N~ ~ N N.... NJ H 1 ¿ 6-(4-{1-[(2R}-Bulan-2-il]piperidin-4-il}-7 ,7dideulerio-1 A-diazepan-1-il )-N-(piridina-4il)piridina-2-carboxamida 157, 8 11 % HRMS (ESI+) calculado para C25H34[2H]2N60: 438,31071 , encontrado 438,31087. HPLC : Rf 3,56 min, 99,6% de pureza.
177
Ú \)-f'N-GN-<~ I N N", NJ H 1 ¿ 6-(4-{1-[(2S}-Bulan-2-il]piperidin-4-il}-7, 7dideuterio-1 A-diazepan-1-il )-N-(piridina-4il)piridina-2-carboxamida 157, 9 8% HRMS (ESI+) calculado para C25H34[2H)2N60: 438,31071 , encontrado 438,3108. HPlC: Rf 3,56 min, 99,3% de pureza.
178
ú-\)-f'N-GN~~ N N NJ F , F F H ¿ 6-(7,7 -Dideuterio-4-{1 -[(2S}-1, 1,1trifluoropropan-2-il]pi peridin-4-il}-1 ,4diazepan-l -il)-N-(pi ridina-4-il )piridina-2carboxamida 157,12 10% HRMS (ESI+) calculado para C24H29[2H]2F3N60: 478,266794, encontrado 478,264914. HPlC: Rf 4,35 min, 98,6% de pureza.
179
Ú \)-f'N-GN-D~ I N N", NJ H 1 ¿ 6-[4-(I-Ciclopentilpiperidin-4-il)-7, 7dideuterio-1 A-diazepan-l-il)-N -(piridina-4il)piridina-2-carboxamida 157, 24 1% HRMS (ESI+) calculado para C26H34[2H)2N60: 450,31071 , encontrado 450,30879. HPlC: Rf 3,63 min, 99,3% de pureza.
Ej .
Estructura Nombre 'ni Rendimiento HRMS (ESI ), HPLC
180
Ú O 0:Y-\-{}-o' :::,... N~NJ fJ ~ H [.& _ 6-( 4-{ 1 -[(2 -Clorofenil )metiljpi peridin-4-il}-7 ,7dideuterio-1 A-diazepan-1-il )-N-(piridin-4il)piridina-2-carboxamida 157, 25 39% HRMS (ESI+) calculado para C28H31 [2H]2CIN60: 506,256087, encontrado 506,256737. HPLC: Rf 3,84 min, 99,6% de pureza.
181
°h-G-<O N N V~~NJ N-( Ciclopropil metil )-6-{7, 7 -dideuterio-4-[ 1(propan-2-il)piperidin-4-ilj.1,4-diazepan-1. il}piridina-2-carboxamida 158, * 9% LCMS (ES ' ): 402.4 [MH)'. HPLC: Rf 4,79 min , 99,6% de pureza.
182
ú~~tN-CN-< 6-{6-Metil-4-[ 1-(propan-2-il )piperidin-4-ilj1 ,4-diazepan. 1-i1}-N-(piridin-4-il )piridina-2carboxamida 154, * 46% HRMS (ESI+) calculado para C25H36N60: 436,29506, encontrado 436,29564. HPLC: Rf 3,53 min, 99,6% de pureza.
183
H~ ~0N-CN-<V~ [~NJ N-(Ciclopropil metil )-6-{6-hidroxi-4-[ 1(propan-2-il)piperidin-4-ilj.1,4-diazepan-1 . il}piridina-2-carboxamida 155, * 14% HRMS (ESI+) calculado para C23H37N502 : 415,294726, encontrado 415,296206. HPLC: Rf 3,62 min , 100% de pureza.
184
v~~CN-O-< N-(Ciclopropil metil )-6-{5-melil-4-[1-(propan2 -il )piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan -1-il}piridina2-carboxamida 156, * 17% HRMS (ESI+) calculado para C24H39N50: 413,315461 , encontrado 413,315271. HPlC: Rf 3,85 min , 98,5% de pureza.
Disponible en el comercio
Ejemplo 185 6-{4-[3-Fluoro-1-(propa n-2-il )piperid in-4-i 1)-1 ,4-diazepan-1-il}-N-(pirid in-3-ilmetil)pirid ina-2-c a rboxamida
El compuesto intermedio 43 (224 mg, 0,90 mmol) se disolvió en dioxano (3 mi) y se añadieron NaOtBu (111 mg,
5 1,15 mmol), Pd2(dbah (30,1 mg, 0,03 mmol), Xantphos (53,7 mg, 0,07 mmol) y el compuesto intermedio 183 (200 mg, 0,82 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3 d. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se disolvió en DCM, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (5,61 mg, 1%) en forma de un sólido amarillo claro. HRMS (ESI+) calculado para C25H35FN60: 454,285638, encontrado 454,287278. HPLC: Rf 3,07 min, 99,7% de pureza.
10 Ejemplo 186
6-{5 ,5-Dideuterio-4-[ 1-(propa n-2-il )piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il}-N-(pirid in-4-il )piridina-2-carboxa mida
Se disolvieron el compuesto intennedio 173 (150 mg, 0,54 mmol), el compuesto intermedio 159 (123 mg, 0,54 mmol), BINAP (33,6 mg, 0,05 mmol), acetato de paladio (8,50 mg, 0,04 mmol) y CSZC03 (264 mg, 0,81 mmol) en
15 dioxano (2 mi) y se calentaron a 1000C durante 4 d. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (14,1 mg, 6%) en forma de una goma amarillo claro. HRMS (ESI+) calculado para C24H32[2H]2N60: 424,29506, encontrado 424,29411. HPLC: Rf 3,43 min, 98,5% de pureza
Ejemplos 187-202
20 Los ejemplos 187-202 se prepararon de forma similar al ejemplo 186, por reacciones de Buchwald-Hartwig con los compuestos intennedios 173 y 174; véase la tabla 22 a continuación.
Tabla 22: Reacciones de Buchwald-Hartwig de los compuestos intermedios 173 y 174
Y_R2 R\rN"Y'Y
A'U' I ' B, o ~R2 '"
Ej.
Estructura Nombre
Rendimiento
HRMS (ESI ), HPlC HRMS (ESI+) calculado para6-{4-[3-FI uoro-1-(propan-2 -il )piperidi n-4-i 1]C24H3112HI2FN60 442,285638, 187 S, S-dideuterio-1 .4-diazepan-1-il}-N-( piridin-4173,182 6%
Ú\)O~N-<
encontrado 442,283958. HPlC: Rf 3,42il)piridina-2-carboxamida
min, 98,2% de pureza. HRMS (ESI+) calculado para
~ I ¿,
6-(4-{ 1 -[(2 R )-Butan-2 -ilJpiperid in-4-il}-5 ,5C2SH34[2H]2N60: 438,31071 , encontrado 188 dideuterio-1.4-diazepan-1-il)-N-(piridin-4
173,164 16%
Ú \:r~~()-<
438,310S3. HPlC: Rf 3,54 min, 99,6% de
~ N [N..., NJ
il)piridina-2-carboxamida pureza.
H A
HRMS (ESI+) calculado para6-( 4-{ 1 -[(2S }-Butan-2 -il]piperidin-4-il}-S, 5C2SH34[2HJ2N60: 438,31071 , encontrado
Ú\)?;DNUZ
189 dideuterio-1 A-diazepan-1-il)-N-(piridin-4173,165 6% 438,3094. HPlC: Rf 3,54 min, 100% de :::... N I N..., NJ il)piridina-2-carboxamida pureza.
H A
6-(5,S-Dideuterio-4-{1 -[(2S)-1 ,1,1HRMS (ESI+) calculado para
lrifluoropropan-2-il]pi peridin-4-il}-1 ,4C24H29[2H]2F3N60: 478,266794, 190 173,166 16%
Ú\:ro~C}~F
diazepan-1-il)-N-(pi ridin-4-il )piridi na-2encontrado 478,264634. HPLC: Rf 4,35
~ I ~ F F carboxamida
min, 100% de pureza. HRMS (ESI+) calculado pa",
6-[4-( 1 -Ciclopentilpiperidin-4-il)-5, SC26H34[2H]2N60: 4S0,31071 , encontrado 191 dideuterio-1,4-diazepan-1-il]-N-(piridin-4173,167 2%
Ú \:ro~()-<J
450,31108. HPlC: Rf 3,60 min, 100% de il)piridina-2-carboxamidaN I' pureza.
H '"
N-(Ciclopropil metil )-6-{5, 5-dideuterio-4-[ 1l CMS (ES·): 402,5 [MHf. HPlC: Rf 3,75192 (propan-2-il)piperidin-4-il]-1.4-diazepan-1
174,159 1% min, 99,S% de pureza.
v~\)O~C}-<
il}piridina-2-carboxamida
Ej.
Estructura Nombre 101 Rendimiento HRMS (ESI ), HPlC
193
ÚJ,o,Q-GN-< H 1-<, 6-{3-Metil-4-[ 1-(propan-2 -il )piperidin-4-ilj-l ,4diazepan-l-il}-N-(pi ridin-4-il )piridi na-2carboxamida 173,168 6% HRMS (ESI+) calculado para C25H36N60: 436,29506, encontrado 436,29695. HPl C: Rf 3,54 min, 100% de pureza .
194
v~-\)Q-GN-< N-(Ciclopropil metil )-6-{3-metil-4-[ 1-(propan-2il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-l-il}piridina-2carboxamida 174,168 3% HRMS (ESI+) calculado para C24H39N50: 413,315461 , encontrado 413,316781 . HPlC: Rf4,05 min, 100% de pureza.
195
( \ OÚ-\) N~N-<~ N N~NI'H -<' 6-{5, 5-Dideuterio-3-meti 1-4-[1-(propan-2il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-l-il}-N-(piridin-4il)piridina-2-carboxamida 173, 169 10% HRMS (ESI+) calculado para C25H34[2HI2N60: 438,31071 , encontrado 438,30995. HPLC: Rf 3,53 min, 98,9% de pureza.
196
ú-\)n~N~F~ N I N",N~ FF H -<' 6-(5,5-Dideuterio-3-metil-4-{1-[(2S)-1,1 ,1trifluoropropan-2 -il[pi peridin-4-il}-1 ,4diazepan-l-il)-N-(pi ridin-4-il )piridi na-2carboxamida 173,170 1% HRMS (ESI+) calculado para C25H31 [2HI2F3N60: 492,282444, encontrado 492,281754. HPlC: Rf 4,41 min, 96,2% de pureza .
197
ÚN-\)SN-GN-< H 1-<, 6-{6-[ 1 -(Propan-2-il )piperidin-4 -i 1)-3 ,6diazabiciclo[3.2.2]nonan-3-il}-N-(piridin-4il)piridina-2-carboxamida 173, 172 7% HRMS (ESI+) calculado para C26H36N60: 448,29506, encontrado 448,29647. HPlC: Rf 3,62 min, 100% de pureza.
198
Ú -\)SN-CN-< N I'H -<' 6-{6-[3-FI uoro-1-(propan-2-il )piperidi n-4-i 1]3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonan-3-il}-N-(piridin-4il)piridina-2-carboxamida 173,188 1% HRMS (ESI+) calculado para C26H35FN60: 466,285638, encontrado 466,287348. HPlC: Rf 3,50 min, 99,7% de pureza.
199
v~-\)SN-GN-< Trihidrocloruro de N-(ciclopropilmetil)-6-{6-[1 -(propa n-2-il )piperidin-4-i 1]-3,6diazabiciclo[3.2.2]nonan-3-il}piridina-2carboxamida 174,172 15% HRMS (ES I+) calculado para C25H39N50: 425,315461 , encontrado 425,314961 . HPlC: Rf 3,85 min, 97,5% de pureza.
Ej.
Estructura
VN\:r~N-(}- H I ""
--
.{,
Ú~('N"-Z)
:::,.... N N-.;;: NJ
H I O
h
ÚJ,O()-"h -<
H I -N N
h ~
Nombre
N-(Ciclopropil metil )-6-{3-[ 1-(propan-2il )piperidi n-4-i 1]-3,6-diazabiciclo[3.2 .1]octan-6il}piridina-2-carboxamida
6-( 4-{2 -[4-(Propan-2 -il)morfolin-3-il]etil}-1 ,4diazepan-1-il)-N-(pi ridin-4-il )piridi na-2carboxamida
6-( 4-{((2 R )-1-Melil-4-(propan-2 -i I )piperazin-2iIJmetil}-1,4-diazepan-1-il}-N-(piridin-4il)piridina-2-carboxamida
173, 243
173,249
Rendimiento
32%
15%
2% HRMS (ESI ), HPlC
HRMS (ESI+) calculado para C24H37N50: 411,299811, encontrado 411,298381. HPlC: Rf 3,64 min, 99,2% de pureza .
HRMS (ESI+) calculado para C25H38N602, 452 ,289974, encontrado 452,291804. HPlC: Rf 3,50 min, 99,3% de pureza.
HRMS (ESI+) calculado para C25H37N70: 451 ,305959, encontrado 451,307619. HPlC: Rf 3,59 min, 99,5% de pureza.
Ejemplo 203
6-( 4-{ 1-[(2-Cloro-4-fluorofenil)metil]piperid in-4-il}-5, 5-dideuterio-1 ,4-diazepan-1-il)-N-(pirid in-4-il )piridina-2carboxamida
5 El compuesto intennedio 175 (200 mg, 0,52 mmol) se disolvió en DCM (30 mi) y se añadieron 2-cloro-4fluorobenzaldehído (166 mg, 1,05 mmol) y NaBH(OAch (554 mg, 2,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h, se diluyó con DCM (30 mi), se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (30 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (69,7 mg, 25%) en forma de un sólido amarillo pálido. HRMS (ESI+) calculado para C28H30[2H]2CIFN60' 524,246666, encontrado
10 524,245956. HPLC: Rf 3,93 min, 99,3% de pureza.
Ejemplos 204-209
Los ejemplos 204-209 se prepararon de fonna similar al ejemplo 203, haciendo reaccionar los compuestos intermedios 175, 185, 191 Y 273 con el aldehído adecuado; véase la tabla 23 a continuación.
O",R~
W''1\)Y J' D D
Q~OY~N "' [
N [ NH
H " H ~ N'
R6

Tabla 23: Reacciones de alquilación reductora con los compuestos intermedios 175, 185, 191 Y 273
Ej . Estructura
Nombre Inl Rendimiento HRMS (ESI ), HPlC
rl°20' O O N'-CN13::".. ~~NJ '1_'
6-(4-{ 1-[ (2-Clorofe nil )metillpipe ridin-4-il}-5, 5dideuterio-1 ,4-diazepan-l-il)-N-(piridin-4il)piridina-2-carboxamida 175 18% HRMS (ESI+) calculado para C28H31 [2H]2CIN60: 506,256087 , encontrado 506,256187. HPlC: Rf 3,86 min, 98 ,9% de pureza.
O ~-f'N-CN~'205 ~ N ,...N [ NJ r , H " _ F
6-(4-{ 1-[ (2-Cloro-4-ft uorofenil )metillpiperidin-4il}-7, 7 -dideuterio-l ,4-diazepan-l -il)-N-(piridin-4il)piridina-2-carboxamida 273 17% HRMS (ESI+) calculado para C28H30[2H]2CI FN60: 524,246666, encontrado 524,246206. HPlC: Rf 3,95 min, 99,5% de pureza.
ON\)d~()t5206 H I -'"
6-(4-{ 1-[ (2-Clorofenil )metillpiperidin-4-il}-5, 5dideuterio-3-metil-l ,4-diazepan-l-il)-N-(piridi n-4-il)piridina-2-carboxamida 185 27% HRMS (ESI+) calculado para C29H33[2H]2CIN60: 520,271738, encontrado 520,271778. HPlC: Rf 3,94 min, 100% de pureza.
ON\)d~N~207 H I -'" F
6-(4-{ 1-[ (2-Cloro-4-ft uorofenil )metillpiperidin-4i1}-5,5-dideuterio-3-meti1-1 ,4-diazepan-l-il)-N(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida 185 8% HRMS (ESI+) calculado para C29H32[2H]2CI FN60: 538 ,262316, encontrado 538,261216. HPlC: Rf 4,01 min , 99,1 % de pureza.
Q O 6N-0'd'208 " N~N ? ~ H '" _
6-(6-{ 1-[ (2-Clorofe nil )metillpiperidin-4-il}-3,6diazabiciclo[3.2.2Inonan-3-il)-N-(piridin-4il)piridina-2-carboxamida 191 6% HRMS (ESI+) calculado para C30H35CIN60: 530,256087, encontrado 530,256037. HPlC: Rf 3,98 min, 99,8% de pureza.
Ú\)e-C><j'209 ::".. N [N"",N '1'1'.: H '" _ F
6-(6-{ 1-[ (2-Cloro-4-ft uorofenil )metiljpiperidin-4il}-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonan-3-il)-N-(piridin-4il)piridina-2-carboxamida 191 7% HRMS (ESI+) calculado para C30H34CIFN60: 548,246666, encontrado 548,246636. HPlC: Rf 4,07 min, 100% de pureza.
Ejemplo 210 6-{4-[3-Fluoro-1-(propa n-2-il )piperid in-4-i 1)-1 ,4-diazepan-1-il}-N-(pirid in-4-il )piridina-2 -carboxa mida
El ejemplo 210 se preparó de forma similar al ejemplo 203, usando el compuesto intermedio 125 en lugar del
5 compuesto intermedio 175 y acetona en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldehído, para dar el compuesto del título (22%) en forma de una goma incolora. HRMS (ESI+) calculado para C24H33FN60: 440,269988, encontrado 440,271298. HPLC· Rf 3,40 min, 100% de pureza.
Ejemplos 211-214
Los ejemplos 211-214 se prepararon de forma similar al ejemplo 210, haciendo reaccionar los compuestos 10 intermedios 126, 176 Y 177 con la cetona adecuada; véase la tabla 24 a continuación
F F Ry.J'yY~ R' ,N Y~
VI l......~H '(r l......~'R~

Tabla 24: Reacciones de alquilación reductora con los compuestos intermedios 126, 176 Y 177 O=Rs
Ej . Estructura
Nombre InI Rendimiento HRMS (ESI ), HPLC
Ú o Dh1J-<211 '" 1 N~NJN H ", 1
6-{4-[3-Fluoro-1-(propan-2 -il )piperidin-4il)-7 , 7 -dideuterio-1 ,4-diazepan-1-il}-N(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida 176 21%) HRMS (ESI+) calculado para C24H31[2H)2FN60: 442,285638, encontrado 442,284838. HPLC: Rf 3,86 min, 98 ,2% de pureza.
KY;r\--t>-<212 N N NJ H I ~ h
1-[6-( 4-C iclopropil-1 H-imidazol-2 -i I)piridin2 -il)-4-{3-fluoro-1-(propan-2 -il )piperidin-4il)-1 ,4-diazepano 126 30% HRMS (ESI+) calculado para C24H35FN6: 427,298, encontrado 427,29803. HPLC: Rf 3,58 min, 99,1% de pureza.
" ~\)r\--t>-<213 N N NJ H I ~ h
1-[6-(4-C iclopropil-5-metil-1 H-imidazol-2il )piridin-2-il]-4-[3-fI uoro-1-(propan-2il)piperidin-4-il]-1,4-diazepano 177 15% HRMS (ESI+) calculado para C25H37FN6: 441,31365, encontrado 441,3136. HPlC: Rf 3,71 min, 98,4% de pureza.
21. ~N r\--t}-D~~NJ
1-( 1-Ciclopentil-3-fluoropipe ridi n-4-il)-4-[6(4-ciclopropil-5-metil-1 H-imidazol-2il)piridin-2-il]-1,4-diazepano 177 8% HRMS (ESI+) calculado para C27H39FN6: 467,3293, encontrado 467,3287. HPLC: Rf 3,81 min, 99,3% de pureza.
Ejemplo 215 6-{4-[2 -Metil-1-(propan-2 -il)piperidin -4-il]-1 ,4-d iazepa n-1-i I)-N-(piridin -3-ilmetil )piridina-2 -carboxa mida
El ejemplo 215 se preparó de forma similar al ejemplo 203, usando el compuesto intermedio 127 en lugar del
5 compuesto intermedio 175 y acetona en lugar de 2-cloro-4-fluorobenzaldehído, para dar el compuesto del título (1 %) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C26H38N60: 450,31071, encontrado 450,31244. HPLC: Rf 3,24 min, 100% de pureza.
Ejemplo 216
N-(Ciclopropil metil)-6-{ 4-[(3R)-3-hidroxi-1-(propan-2-il)pip eridin -4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamid a
HO
v~-\)C-CN--<
El ejemplo 216 se preparó de forma similar al ejemplo 203, usando el compuesto intermedio 128 en lugar del compuesto intermedio 175 y acetona en lugar de 2-cloro-4-f1uorobenzaldehído, para dar el compuesto del título (14%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C23H37N502: 415,294726, encontrado 415,295486. HPLC: Rf 3,58 min, 100% de pureza.
15 Ejemplo 217
N-(Ciclopropil melil)-6-{ 1 0-[ 1-(propan-2 -il )piperid in-4-il)-3, 1 O-diaza biciclo[4. 3 .1 )decan-3-il}pirid ina-2-carooxamida
El ejemplo 217 se preparo de forma similar al ejemplo 63, usando el compuesto intermedio 192 en lugar del compuesto intermedio 81 , para dar el compuesto del titulo (11 %) en forma de una goma incolora. HRMS (ESI+)
20 calculado para C26H41 N50: 439,331111 , encontrado 439,333241 . HPLC: Rf 4,18 min, 98,9% de pureza.
Ejemplo 218
6-(1 0-{1-[(2-Clorofenil)melil]piperidin-4-il}-3, 1 0-diazabiciclo[4 .3. 1)decan-3-il)-N-(pirid in-4-il )piridina-2 -carboxa mida
El ejemplo 218 se preparó de forma similar al ejemplo 217, usando el compuesto intermedio 193 en lugar del
25 compuesto intermedio 192 y el compuesto intermedio 25 en lugar de 1-(propan-2-il)piperidin-4-ona, para dar el compuesto del título (23%) en forma de un sólido amarillo. HRMS (ESI+) calculado para C31H37CIN60· 544,271738, encontrado 544,271478 HPLC: Rf 4,08 min, 99,4% de pureza
Ejemplo 219
1-(6-{4-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1 il}piridin -2-il)butan-1-ona
El compuesto intermedio 184 (100 mg, 0,26 mmol) se disolvió en THF (3 mi) y se añadió bromuro de propilmagnesio
(1 ,28 mi, 2 M en Et20 , 2,57 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h Y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en DCM (20 mi), se lavó con solución ac. sato de Na2C03 (15 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacio. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (20,2 mg, 21%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C22H36N40: 372,288912, encontrado 372,290132. HPLC: Rf 4,18 min, 99,2% de pureza.
Ejemplo 220
2-Fenil.1-(6-{4-[1 (propan-2-il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}piridin-2-il)etan-1--ona
El compuesto intermedio 184 (342 mg, 0,88 mmol) se disolvió en THF (8 mi) y se añadió cloruro de bencilmagnesio (8,78 mi, 1 M en Et20, 8,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h Y los disolventes se separaron a vacio. El residuo se disolvió en DCM (20 mi), se lavó con solución ac. sal. de Na¡C03 (15 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo (2,83 mg, 1%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C26H36N40: 420,288912, encontrado 420,290762 HPLC: Rf 4,50 min, 99,6% de pureza
Ejemplo 221
6-( {1-[ 1 -(Propan-2-il)azepan-4-il)piperidin-4-il}oxi)-N-(piridin -4-il )pirid ina -2-carboxam ida
Ú)l/N,>/0Y"1
H
V ~N'()--<
El compuesto intermedio 200 (102 mg, 0,26 mmol) se disolvió en DCM (3 mi) y se añadieron acetona (19,0 ¡JI, 0,26 mmol) y NaBH{OAch (273 mg, 1,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 d, se diluyó con DCM (30 mi) y se inactivó con solución ac_ sal. de Na2C03 (20 mi). La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 15 mi) y las fracciones orgán icas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacio. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo (0,86 mg, 1%) en forma de una goma incolora. HRMS (ESI+) calculado para C25H35N502: 437,279075, encontrado 437,279315 HPLC: Rf 3,45 min, 95,6% de pureza
Ejemplo 222
6-{ {1-[ 1 {Propan-2 .il)piperidin-4-il]piperid in-3-il}amino )-N-(piridin-4-il )piridin a-2-ca rboxamida
El compuesto intermedio 201 (54,0 mg, 0,14 mmoll se disolvió en DCM (4 mi) y se añadió TFA (1 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Los disolventes se separaron a vacio y el residuo se repartió entre DCM (20 mi) y NaOH ac. 1 M (20 mi). La fracción acuosa se hizo básica a pH 14 con NaOH y se extrajo con DCM (3 x 50 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacio. El residuo se disolvió en DCM (5 mi) y se anadieron 1-(propan-2-il)piperidin-4--ona (40,0 ¡JI, 0,27 mmol) y NaBH(OAch (57,0 mg, 0,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 d. Se añadieron 1-(propan-2-il)piperidin-4--ona (40,0 ¡JI, 0,27 mmol) y NaBH(OAch (57,0 mg, 0,30 mmol) adicionales. La mezcla de reacción se agitó durante 1 d. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mi) y se inactivó con agua (5 mi). La fracción orgimica se lavó con solución ac. sal. de Na2C0:3 (5 mI), se secó (MgS04) y se concentró a vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo (2,33 mg, 4 "/0) en forma de una goma blanca. LCMS (ES·): 423,2 [MH]* HPLC · Rf 3,49 min, 99,2% de pureza
Ejemplo 223
(3R)-1-[6-( 4-C iclopropil-1 H-imidazol-2-il)piridin-2 -il]-N-{[ 1-(propan -2-il)piperid in-4-il] metil}pirrolid in-3-a mina
5
El compuesto intermedio 206 (75,0 mg, 0,18 mmol) se disolvió en THF (5 mi), la mezcla de reacción se enfrió a OOC y se añadió LiAIH4 (0,71 mi, 2,4 M en THF, 1,77 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h Y se enfrió a OOC. La mezcla de reacción se diluyó con Et20 (20 mi) y se inactivó con agua (0,40 mi) y NaOH ac. 1 M (0,20 mi). Se añadió MgS04 y la reacción se agitó durante 15 min, se filtró y se concentró a vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (8,39 mg, 12%) en forma de un sólido de color beige. HRMS (ESI+) calculado para C24H36N6' 409,30742, encontrado 409,30701 HPLC: Rf 3,61 min, 99,4% de pureza.
Ejemplo 224
1 O
(3R}-N~{[(3S}-1-Ciclopentilpirrolidin-3-il]metil}-1 .[6-( 4-ciclopropil-5-metil-1 H-imidazol-2 -il)pirid in-2 -il)pirrolidin-3-a mina
El ejemplo 224 se preparó de forma similar al ejemplo 223, usando el compuesto intermedio 210 en lugar del
compuesto intermedio 206, para dar el compuesto dellílulo (22,1 mg, 44%) en forma de un sólido blanco HRMS
(ESI+) calculado para C26H38N6: 435,32307, encontrado 435,32275. HPLC: Rf 3,58 min, 98,4% de pureza.
15 Ejemplo 225
(3R}-N~{[(3R}-1-Ciclopentilpirrolidin-3-il]metil}+1.[6-( 4-ciclopropil-5+metil-1 H-imidazol-2 -il)piridin-2 ~il)pirrolidin-3-amina
El ejemplo 225 se preparó de forma similar al ejemplo 223, usando el compuesto intermedio 211 en lugar del compuesto intermedio 206, para dar el compuesto del titulo (30,3 mg, 46%) en forma de un sólido blanco. HRMS 20 (ESI+) calculado para C26H38N6' 435,32307, encontrado 435,32291. HPLC: Rf 3,57 min, 98,4% de pureza
Ejemplo 226
6-[(3R}-3+( ([ (3S)-1-Ciclopentilpirrolid in-3-il]metil}amino )pirrolidin-1 +il)-N-(piridin-4-il)pirid ina-2 -carboxamida
El compuesto intermedio 213 (300 mg, 0,82 mmol) se disolvió en DCM (10,0 mi), se añadieron ciclopentanona (72,3
25 mg, 0,86 mmol) y NaBH(OAch (347 mg, 1,64 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mi) y se inactivó con agua (5 mi). La fracción or9ánica se lavó con solución ac. sat de Na2C03 (5 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografia en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco (98,9 mg, 28%) HRMS (ESI+) calculado para C25H34N60' 435,28669, encontrado 435,28659. HPLC: Rf 3,26 min, 100% de pureza
30 Ejemplo 227
6-[(3R}-3-( {J (3R )-1-C iclopentilpirrolid in-3-il]metil}amino )pirrolidin-1-il]-N-(piridin-4-il)piridina-2 -ca rboxamida
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El ejemplo 227 se preparó de forma similar al ejemplo 226, usando el compuesto intermedio 214 en lugar del compuesto intermedio 213, para dar el compuesto del titulo (6%) en forma de un sólido amarillo pálido HRMS (ESI+) calculado para C25H34N60: 435,28669, encontrado 435,28711 . HPLC: Rf 3,27 min, 100% de pureza.
Ejemplo 228
6-[(3R}-3-{[( 1-CiclopenliIpiperidin -4-il)metilla mino}pirrolid in-1 +il]-N+(pirid in-4-il)piridina-2 -ca rboxamida
El compuesto intermedio 215 se disolvió en DCM (10 mi) y se añadieron ciclopenlanona (170 mg, 2,02 mmol) y NaBH(OAch (779 mg, 3,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con DCM (25 mi) y se inactivó con agua (10 mi). La fracción orgimica se lavó con solución ac_ sat de Na2C03 (510 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío_ El residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (10,9 mg, 1%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C26H36N60: 449,30234, encontrado 449,30127 HPLC: Rf 3,25 min, 99,8% de pureza
Compuesto de referencia 229
[( 1-Ciclopentilpirrolid in-3-il)metil](2 -{[6-( 5-ciclopropil-1 H-imidazol-2 -il)piridin -2-il]a mino }etil)a mina
, l/N H
P--«N"\)"'"N-/'NU
íI
H I H N~
¿
El compuesto inteonedio 225 (150 mg , 0 ,37 mmol) se disolvió en THF (5 mi) a oee y se añadió gota a gota LiAIH4 (1,00 mi, 2,4 M en THF, 2,40 mmol)_La mezcla de reacción se calentó a 67°C durante 18 h_La mezcla de reacción se enfrió a -5°C) y se inactivó con agua (98 ¡JI), NaOH ac. al 15% (98 ¡JI) y agua (300 ¡JI). El residuo se extrajo con EtOAc (7 x 10 mi) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa y cromatografía en columna para dar el compuesto del titulo (4,07 mg, 3%) en foona de una goma amarillo claro LCMS (ES'): 395,2 [MHf HPLC: Rf 3,70 min, 99,6% de pureza
Compuesto de referencia 230
1-Ciclopentil-N-(2-([6-( 5 --ciclopropil-1 H-imidazol-2 -il)pirid in-2 -il]amino}etil)p iperidin-3-amina
El compuesto intermedio 228 (226 mg, 0,53 mmol) se disolvió en DCM (4 mi), se añadió TFA (1 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se desaló usando un cartucho de SPE de MP-TsOH, eluyendo con amoniaco 7 N en MeOH. La mitad del residuo se disolvió en DCM (5 mi) y se añadieron ciclopentanona (19,8 ¡JI, 0,22 mmol) y NaBH(OAch (85,7 mg, 0,40 mmol ). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con DCM (10 mi) y se inactivó con agua (5 mi ). La fracción orgánica se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (5 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatog rafía en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título bruto (13,2 mg, 17%) en forma de un sólido blanco HRMS (ESI+) calculado para C23H34N6: 395,29177, encontrado 395,29117. HPLC: Rf 3,63 min, 98,2% de pureza.
Compuesto de referencia 231
N-{2 -[( 1-Ciclopentilpiperidin-3-il)amino ]etil}-6-(5-ciclopropil-4-metil-1 H-imid azol-2 -il)pirid in-2 -a mina
El ejemplo 231 se preparó de forma similar al ejemplo 230, usando el compuesto intermedio 229 en lugar del
compuesto intermedio 228, para dar el compuesto del título (22%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+)
calculado para C24H36N6: 409,30742, encontrado 409,30695. HPLC: Rf 3,81 min, 96,7% de pureza.
Compuesto de referencia 232
1-Ciclopentil-N-(2 -([6-( 5 -ciclopropil-4-me1i1-1 H-imidazol-2 -il)piridin -2 -il]a mino }etil )piperidin-4-a mina
El ejemplo 232 se preparó de forma similar al ejemplo 231 , usando el compuesto intermedio 230 en lugar del compuesto intermedio 229, para dar el compuesto del título (11%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) 10 calculado para C24H36N6: 409,30742, encontrado 409,30737 HPLC: Rf 3,78 min, 98,4% de pureza
Compuesto de referencia 233
N-{2-[( 1-Ciclopentilpirrol idin-3-il)amino)etil}..6-(5-ciclopropil-1 H-im idazol-2 -il)piridin-2 -amina
El ejemplo 233 se preparó de forma similar al ejemplo 230. usando el compuesto intermedio 231 en lugar del 15 compuesto intermedio 228, para dar el compuesto del lílulo (11%) en forma de un sólido blanquecino HRMS (ESI+) calculado para C22H32N6: 381,27612, encontrado 381,27554. HPLC: Rf 3,74 min, 98,5% de pureza.
Compuesto de referencia 234
6-[(2-{[1-(Propan-2-il)azepan-4-il)amino}etil)amino]-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
20 El ejemplo 234 se preparó de forma similar al ejemplo 230, usando el compuesto intermedio 232 en lugar del compuesto intermedio 228 y acetona en lugar de ciclopentanona, para dar el compuesto del título (18%) en forma de una goma incolora. HRMS (ESI+) calculado para C22H32N60· 396,26376, encontrado 396,26423. HPLC: Rf 3,35 min, 95,1% de pureza
Compuesto de referencia 235
25 1-[(2 R}-Butan-2 -il)-N-(2-{[6-(4-etil-1 H-imidazol-2-il )piridin-2-il]amino }etil)piperid in-4-a mina
El compuesto intermedio 217 (168 mg, 0,73 mmol) se disolvió en DCM (3 mi) y se añadieron (R}-l-sec-bulilpiperidin-4-ona (169 mg, 1,09 mmol) y NaBH(OAch (308 mg, 1,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se diluyó con DCM (10 mi) y se inactivó con agua (5 mi). La fracción orgánica se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (5 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (66,7 mg, 25%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C21H34N6: 371,29177, encontrado 371,29163 HPLC: Rf 3,52 min, 99,5% de pureza
Compuesto de referencia 236
N-(2 -{[6-(5-Ciclopropil-4 -metil-1 H-imidazol-2-il)piridin-2 -il)amino}etil)-1-(propa n-2-il)piperid in-4-a mina
El ejemplo 236 se preparó de fonna similar al ejemplo 235, usando el compuesto intermedio 218 en lugar del compuesto intennedio 217 y 1-(propan-2-il)piperidin-4-ona en lugar de (R)-1-sec-butil-piperidin-4-ona, para dar el 5 compuesto del titulo (9%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C22H34N6: 383,29177, encontrado 383,29147. HPLC· Rf 3,60 min, 97,2% de pureza
Compuesto de referencia 237
N-(2 -{[3-( C iclopentilamino)propil)amino}etil)-6-(5-ciclopropil-1 H-imidazol-2-il)pirid in-2 -a mina
10 El ejemplo 237 se preparó de fonna similar al ejemplo 229, usando el compuesto intermedio 235 en lugar del compuesto intermedio 225, para dar el compuesto del titulo (17%) en fonna de una goma amarilla HRMS (ESI+) calculado para C21H32N6: 369,27612, encontrado 369,27597. HPLC: Rf 3,62 min, 99,3% de pureza.
Compuesto de referencia 238
6-[Metil(2-{metil[1-(propan-2-il)azepan-4-il)amino}etil)amino)-N-(pirid in-4-il)piridina-2-carboxamida
El compuesto intennedio 220 (163 mg, 0,64 mmol) se disolvió en DCM (10 mi) y se añadieron el compuesto intermedio 236 (299 mg, 1,93 mmol) y NaBH(OAch (880 mg, 3,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 d, se diluyó con DCM (20 mi) y se inactivó con solución ac. sal. de Na2C03 (20 mI). La fracción acuosa se extrajo con DCM (2 x 15 mi) y las fracciones org¿micas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío. El
20 residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo (2,49 mg, 1%) en forma de una goma incolora. HRMS (ESI+) calculado para C24H36N60: 424,29506, encontrado 424,29622. HPLC: Rf 3,43 min, 100% de pureza .
Compuesto de referencia 239
6-[(3-{[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]amino}propil)amino]-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
El ejemplo 239 se preparó de forma similar al ejemplo 238, usando el compuesto intennedio 221 en lugar del compuesto intennedio 220 y 1-(propan-2-il)piperidin-4-ona en lugar del compuesto intermedio 236, para dar el compuesto del titulo (1 <>/0) en forma de un sólido amarillo. HRMS (ESI+) calculado para C22H32N60: 396,26376, encontrado 396,26402 HPLC: Rf 3,38 min, 98,3% de pureza
30 Ejemplo 240
6-( 4-{ 1-[(2-Metilfenil)metil]azepa n-4-il}piperazin -1-il)-N-(pi ridin-4-il)piridina-2 -carboxa m ida El compuesto intermedio 238 (250 mg, 0,30 mmol) se disolvió en MeCN (20 mI) y se añadieron K2C03 (220 mg, 1,58 mmol) y bromuro de 2-metilbencilo (50,0 mg, 0,29 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 3 h Y los disolventes se separaron a vacío. El residuo se repartió entre DCM (100 mi) yagua (50 mi), la fracción orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó (MgS04) y los disolventes se separaron a vacio. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa pa ra dar el compuesto del título (O ,OSO g, 38%) en forma de una goma amarillo claro. HRMS (ESI+) calculado para C29H36N60: 484,29506, encontrado 484,29613. HPLC: Rf 3,86 min, 98,9% de pureza.
Ejemplo 241
6-( 4-{1-[(2 -Cloro-4-f1uorofenil)metil]azepa n-4~il}piperazin-1-il}-N-(piridin-4-il)pirid ina-2 --carboxa m ida
~"'¡ \)rVC)Q~CI
~ N N~
N I'
H ¿ F
10 El compuesto intermedio 238 (50,0 mg, 0,53 mmol) se disolvió en DCM (20 mi) y se añadieron 2-cloro-4fluorobenzaldehido (170 mg, 1,05 mmol) y NaBH(OAch (0,56 g, 2,63 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 96 h, se diluyó con DCM (50 mi), se lavó con solución ac. sal. de Na 2C03 (75 mi), salmuera (50 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (0,060 g, 23%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C28H32CIFN60: 522,231016,
15 encontrado 522,233146 HPLC: Rf 3,91 min, 100% de pureza
Ejemplo 242
6-{4-[ 1-(Propan-2-il )azepan-4-il]piperazin-1-il}-N-(piridin-4-il)piridina-2 --carboxa mida
El compuesto intermedio 237 (71,0 mg, 0,15 mmol) se disolvió en DCM (10 mi), se añadió TFA (1 mi) y la mezcla de
20 reacción se agitó durante 18 h. Los disolventes se separaron a vacío, el residuo se disolvió en DCM (10 mi), y se añadieron acetona (17,2 mg, 0,30 mmol) y NaBH(OAch (157 mg, 0,74 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 7 h, se diluyó con DCM (20 mi), se lavó con solución ac. sat. de Na2C03 (25 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo (12,4 mg, 20%) en forma de una goma amarillo claro. HRMS (ESI+) calculado para C24H34N60: 422,27941, encontrado 422,28141.
25 HPLC: Rf 3,35 min, 97,4% de pureza.
Ejemplo 243
4-{4-[6-(5-Ciclopropil-4-metil-1 H-imidazol-2-il)pirid in-2 -il)p iperazin-1-il}-1-(propan-2-il)azepan
El ejemplo 243 se preparó de forma similar al ejemplo 242, usando el compuesto intermedio 240 en lugar del
30 compuesto intermedio 237, para dar el compuesto del título (49%) en forma de un sólido blanco HRMS (ESI+) calculado para C25H38N6: 423,32307, encontrado 423,32147. HPLC: Rf 3,67 min, 99,6% de pureza.
Ejemplo 244
6-( 4-{[ (2R )-4-(Propan-2-il )morfolin-2 -il)metil)-1 ,4-d iazepan-1-il )-N-(piridin-4-il)piridina-2-carboxamida
El ejemplo 244 se preparó de forma similar al ejemplo 242, usando el compuesto intermedio 252 en lugar del
compuesto intermedio 237, para dar el compuesto del título (15%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+)
calculado para C24H34N602: 438,274324, encontrado 4 8,275684. HPLC: Rf 3,51 min, 99,1% de pureza.
Ejemplo 245
1-Ciclopentil-4-{4-[6-(5-ciclopropil-4-meti 1-1 H-imidazol-2-il )pirid in-2 -il)piperazin-1-il}azepano
El ejemplo 245 se preparó de forma similar al ejemplo 243, usando ciclopentanona en lugar de acetona, para dar el
compuesto del titulo (28%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C27H40N6· 449,33872,
encontrado 449,33856. HPLC: Rt 3,80 min, 99,4% de pureza.
10 Compuesto de referencia 246
1-Ciclopentil-N-(2 -{[6-( 5-ciclopropil-4-me1i1-1 H-imidazol-2 -il)piridin -2 -il]a mino }etil )azepan-4-amina
El ejemplo 246 se preparó de forma similar al ejemplo 245, usando el compuesto intermedio 233 en lugar del compuesto intermedio 240, para dar el compuesto del título (12%) en forma de un sólido blanco HRMS (ESI+) 15 calculado para C25H38N6: 423,32307, encontrado 423,32214 HPLC: Rf 3,78 min, 98,1% de pureza
Compuesto de referencia 247
{[( 3S )-1-Ciclopentilpirrol idin-3-il) metil}(2 -{[6-(5-ciclopropil-4-metil-1 H-imidazol-2 -il )piridin-2-il)a mino }etil lamina
El ejemplo 247 se preparó de forma similar al ejemplo 223, usando el compuesto intermedio 227 en lugar del 20 compuesto intermedio 206, para dar el compuesto del titulo (8,77 mg, 8%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C24H36N6· 409,30742, encontrado 409,30582. HPl C: Rf 3,50 min, 98,2% de pureza
Compuesto de referencia 248
6-( 4-{[ (2 -Clorofen il)metil)amino}piperid in-1-il)-N-( ciclopropilmetil )pirid ina -2-carboxamida
25 Se disolvieron el compuesto intermedio 203 (427 mg, 1,38 mmol) y 2-clorobenzaldehído (193 mg, 1,38 mmol) en DCM (10 mi) y se añadió NaBH(OAch (1 ,46 g, 6,88 mmol). la mezcla de reacción se agitó durante 16 h Y se inactivó con solución ac. sat. de Na2C03 (5 mi). la mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 mi), se lavó con solución ac. sat. de Na¡C03 (3 x 15 mi), salmuera (15 mI), se secó (MgS04) y se concentró a vacío . El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo (22,9 mg, 4%) en forma de una goma ama rillo claro. HRMS
30 (ES1+) calculado para C22H27CIN40; 399,19462, encontrado 399,19543. PLC: Rf 5,16 min, 100% de pureza.
Ejemplo 249
6-( 4-{[ 1 -(Propan-2 -il)piperidin-4-il]a mino}piperid in-1-il)-N-(piridin-4-il )piridin a-2-carnoxamida
El compuesto intermedio 274 (254 mg, 0,64 mmol) se disolvió en DCM (8 mi), se añadió TFA (2 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se repartió entre DCM (20 mi) y NaOH ac. 1 M (10 mi). La fracción acuosa se hizo básica a pH 14 con NaOH y se extrajo con DCM (3 x 50 mi). Las 5 fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y los disolventes se separaron a vacío. El residuo se disolvió en DCM (6 mI) y se añadieron 1-(propan-2-il)piperidin-4-ona (78,0 IJI, 0,53 mmol) y NaBH(OAch (111 mg, 0,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 d. Se añadieron 1-(propan-2-il)piperidin-4-ona (78,0 IJI, 0,53 mmol) y NaBH(OAch (111 mg, 0,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 mi), se inactivó con agua (5 mi) y la fracción orgimica se lavó con solución ac. sal. de Na2C03(5
10 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografia en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo (22,0 mg, 11%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C24H34N60· 422,27941, encontrado 422,28129. HPLC: Rf 3,53 min, 100% de pureza
Ejemplo 250
N-Butil-6-(4-{[ 4-(propa n-2-H)morfolin -2-il] metil}-1 ,4-diazep an -1-H)pirid ina -2-ca rboxamida
El ejemplo 250 se preparó de forma similar al ejemplo 242 usando el compuesto intermedio 239 en lugar del compuesto intermedio 237, para dar el compuesto del título (19%) en forma de una goma incolora. HRMS (ESI+) calculado para C23H39N502: 417,310376, encontrado 417,312286. HPLC: Rf 3,99 min, 100% de pureza.
Compuesto de referencia 251
20 6-{4-[(2 -Cloro-4-Huorofe nil)metil]-1 , 4-d iazepan-1 -il}-N-(pirid in-4-il )piridina-2-camoxamida
El compuesto intermedio 83 (256 mg, 0,86 mmol) se disolvió en DCM (15 mi), se añadieron 2-cloro-4fluorobenzaldehido (149 mg, 0,94 mmol) y NaBH(OAch (907 mg, 4,28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 mi), se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (35 mi), se
25 secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo (116 mg, 31%) en forma de una goma amarillo claro. HRMS (ESI+) calculado para C23H23CIFN50· 439,157516, encontrado 439,157156. HPLC: Rf 4,40 min, 100% de pureza.
Compuesto de referencia 252
N-(Ciclopropil metil)-6-{ 4-[3-( 1 ,2,3 ,4-tetra hidroisOQu inolin-2 -il)propil)-1 ,4-diazepan-1-il}pirid ina-2 -carboxamida
Se disolvieron el compuesto intermedio 81 (100 mg, 0,36 mmol), K2C03 (75,6 mg, 0,55 mmol) y el compuesto intermedio 244 (98,2 mg, 0,36 mmol) en MeeN (2 mi) y se calentaron a 70"C durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con DCM (20 mi) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo (28,4 mg, 17%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C27H37N50:
35 447,299811, encontrado 447,298621. HPLC: Rf 4,18 min, 97,5% de pureza.
Compuesto de referencia 253
N-(Ciclopropil metíl )-6-{4-[3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)propil]-1 ,4-d iazepan-1-il}piridína-2-carboxamida El ejemplo 253 se preparó de forma similar al ejemplo 252, usando el compuesto intermedio 245 en lugar del compuesto intermedio 244, para dar el compuesto del titulo en forma de una goma incolora (15,3 mg, 10%). HRMS (ESI+) calculado para C22H33F2N50: 421 ,265317, encontrado 421 ,265627 HPLC: Rf 3,85 min, 98,8% de pureza
5 Compuesto de referencia 254
6-{4-[2 -Hidroxi-3-(propa n-2 -ilam ino )propi 1)-1 ,4-diazepan-1-il}-N-(pirid in-3-ilmetil)pirid ina-2-c a rboxamida
o ('N, N\:)' NJ " N /
I H I HOH\
h h
El compuesto intermedio 246 (206 mg, 0,51 mmol) se disolvió en IPA (10 mi), se añadió isopropilamina (151 mg, 2,55 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se
10 purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (192 mg, 88%) en forma de un sólido blanco. HRMS (ESI+) calculado para C23H34N602· 426,274324, encontrado 426,276264. HPLC: Rf 2,98 min, 98,3% de pureza.
Ejemplo 255
1-[6-{ 4-Ciclopropil-1 H-imidazol-2 -il )piridin-2 -il]-4-[4-(pirrolidin-1-il )ciclohexil]-1 ,4-d iazepano
Se disolvieron el compuesto intermedio 106 (520 mg, 1,37 mmol) y 4-(pirrolidin-1-il)ciclohexan-1-ona (687 mg, 4,11 mmol) en DCM (10 mi) y se añadió NaBH(OAch(1,02 g, 4,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche, se vertió en Na2C03 ac. 1 M (25 mi) y se extrajo con DCM (3 x 25 mi). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase
20 inversa para dar el compuesto del título (31,0 mg, 5%) en forma de un sólido blanco HRMS (ESI+) calculado para C26H38N6: 435,32307, encontrado 435,32434 HPLC: Rf 3,68 min, 99,7% de pureza
Ejemplo 256
6-[4-( 4-terc-Butilciclohexil)-1 ,4-d iazepan-1-il)-N-(piridin -3-ilmetil)piridina-2 -carboxam ida
25 Se disolvieron el compuesto intermedio 134 (100 mg, 0,28 mmol), 3-{aminometil)-piridina (45,1 mg, 0,42 mmol), HBTU (106 mg, 0,28 mmol) y DIPEA (108 mg, 0,83 mmol) en DMF (2 mi) y se agitaron durante 4 h. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (2,87 mg, 2%) en forma de una goma incolora. HRMS (ESI+) calculado para C27H39N50: 449,315461, encontrado 449,316351. HPLC: Rf 4,77 min, 99,2% de pureza.
30 Ejemplo 257
N-{Piridin-4-il )-6-{ 4-{4-[2 -(trifluorometil )pirrolidin-1-il]ciclohexil}-1 ,4 -diazepa n-1-il)piridina-2-carboxamida
N") ('N-o-9
O
~N\:)'NJ
H I F F
h F
Se agitaron el compuesto intermedio 83 (100 mg, 0,34 mmol), 4-{2-trifluorometil-pirrolidin-1-il)-ciclohexanona (98,9 mg, 0,42 mmol) y NaBH(OAch (356 mg, 1,68 mmol) durante 7 d. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (15 mi), 5
se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (25 mi), salmuera (20 mi), se secó (MgS04) '1 se concentró a vacío . El
residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (5,67 mg, 3%) en foona de una goma amarillo claro. HRMS (ESI+) calculado para C27H35F3N60: 516,282444, encontrado 516,281974. HPLC: Rf 4,11 min, 99,2% de pureza
Compuesto de referencia 258
6-[4-(3-{[(2 -Clorofen il)metil]a mino }propil)-1 ,4-d iazepan-1-il]-N-( ciclopropilmetil)piridina-2 -ca rboxa mida
El compuesto intermedio 253 (200 mg, 0,43 mmol) e hidrazina monohidrato (27,8 mg, 0,87 mmol) se disolvieron en EtOH (20 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 h. Los disolventes se separaron a vacio y se añadieron 2clorobenzaldehído (122 mg, 0,87 mmol), DCM (10 mi) y NaBH(OAch (459 mg, 2,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 mi ), se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (40 mi), salmuera (30 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (13,2 mg, 7%) en forma de una goma incolora. HRMS (ESI+) calculado para C25H34CIN50: 455,245188, encontrado 455,245878. HPLC: Rf 4,36 min, 99,1% de pureza.
Ejemplo 259
6-( 4-{1-[(2 -Clorofen il)metil]piperidin-4-il}-1 ,4-diazepan -1-il )pirid ina -2 -carbonitrilo
El ejemplo 136 (50,0 mg, 0,12 mmol) se disolvió en THF (1 mi), la mezcla de reacción se enfrió a _5°C y se añadieron anhidrido trifluoroacético (19,81-11, 0,14 mmol) y Et3N (39,0 !JI, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h, se concentró a vacío, se diluyó con DCM (20 mI), se lavó con solución ac. sal. de Na2C03 (10 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (12,4 mg, 26%) en forma de un sólido amarillo. HRMS (ESI+) calculado para C23H28CIN5: 409,203324, encontrado 409,203394 HPLC: Rf 4,32 min, 98,1% de pureza
Ejemplo 260
[6-( 4-{ 1 [(2 -Clorofen il)metil)piperidin -4-il}.1 ,4-d iazepan-1-il )piridin -2 -il)metanol
El compuesto inteonedio 133 (190 mg, 0,43 mmol) se disolvió en MeOH (5 mi) y la mezcla de reacción se enfrió a OOC. Se añadió NaBH4 (64,9 mg, 1,72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 d. Se añadió NaBH4 (64,9 mg, 1,72 mmol) adicional y la mezcla de reacción se agitó a 600C durante 3 d. Los disolventes se separaron a vacío y el residuo se repartió entre DCM (25 mi) y solución ac. sal. de Na2C03 (20 mi). La fracción orgánica se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo (31,4 mg, 18%) en forma de un sólido blanquecino. HRMS (ESI+) calculado para C23H31CIN40: 414,218639, encontrado 414,218919. HPLC: Rf 3,37 min, 100% de pureza.
Compuesto de referencia 261
1-{1 -[(2 -Clorofen il)metil]piperidin-4-il}-4-( piridin-2 -il)-1 ,4-diazepano
El compuesto intermedio 258 (361 mg, 1,39 mmol) se disolvió en DCM (15 mi), se añadieron 2-clorobenzaldehido (343 jJl, 3,05 mmol) y NaBH(OAch (1 ,18 g, 5,55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (30 mi) y se inactivó con agua (15 mI). La fracción orgánica se lavó con solución ac. sal.
de Na2C03 (15 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna y
HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (49,4 mg, 9%) en foona de una goma incolora. HRMS (ESI+)
calculado para C22H29CIN4: 384,208075, encontrado 384,208755. HPLG: Rf 3,34 min, 99,2% de pureza.
Ejemplos 262 Y 264; Y compuesto de referencia 263
Los ejemplos 262 y 264, Y el compuesto de referencia 263, se prepararon de forma similar al ejemplo 261 , usando los compuestos intermedios 259-261 en lugar del compuesto intermedio 258; véase la tabla 25 a continuación.
Tabla 25: Reacciones de alquilación reductora de los compuestos intermedios 259-261
o),-_l'
tU 1', el
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X_N~ ~
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Estructura Nombre 'nI Rendimiento HRMS (ES I ), HPLC
262
('N-GN'd''(:rNJ 1_'" 1-{ 1-[(2-Clorofenil )meti I]pi peridin-4-il}-4-(6metilpiridin-2-il)-1,4-diazepano 259 24% HRMS (ESI+ ) calculado para C23H31CIN4: 398,223725, encontrado 398 ,223905. HPLC : Rf 3,47 min, 100% de pureza.
263
('N-eNd ' ~NJ 1_'" 1-{ 1-[(2-Clorofenil )meti I]pi peridi n-4-il}-4-( 5metilpiridin-2-il)-1,4-diazepano 260 35% HRMS (ESI+ ) calculado para C23H31CIN4 : 398,223725, encontrado 398 ,224045. HPLC : Rf 3,50 min, 100% de pureza.
264
('N-GN'd' yNJ 1_'" 1-{ 1-[ (2-Clorofenil )meti I)pi peridi n-4-il}-4-( 4metilpiridin-2-il)-1,4-diazepano 261 21% HRMS (ES I+) calculado para C23H31CIN4: 398 ,223725, encontrado 398,224295. HPlC: Rf 3,44 min, 99,1% de pureza.
Ejemplo 265
2-( 4-{ 1-[(2-Clorofen il)metil)piperidin-4-il}-1 ,4-diazepan -1-il )-N-( ciclopropilmetil }-1 ,3-tiazol-4-ca rboxa mida
El compuesto intermedio 264 (100 mg, 0,38 mmol) y el compuesto intermedio 263 (589 mg, 1,91 mmol) se
5 disolvieron en DMA (2 mi) y la mezcla de reacción se calentó usando un aparato de microondas (180°C, absorción alta) durante 20 mino La mezcla de reacción se repartió entre DCM (40 mi) y solución ac. sat. de Na2C03 (20 mi). La fracción orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó (MgS04) y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en DCM, se agitó con resina de isocianato, durante 3 h Y se filtró. Los disolventes se separaron a vacio y el residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del titulo (20,4 mg, 11%) en
10 forma de un sólido blanquecino HRMS (ESI+) calculado para C25H34CIN50S: 487,217259, encontrado 487,217919. HPLC: Rf 4,14 min, 99,5% de pureza.
Ejemplo 266
2-( 4-{1 -[(2 -Clorofen il)metil)piperidin-4-il}-1 ,4-diazepan -1-il )-N-[3-( 1 H-im idazol-1-il )propil)-6-metilpirimid ina-4
carboxamida
El ejemplo 266 se preparó de forma similar al ejemplo 265, usando el compuesto intermedio 265 en lugar del compuesto intermedio 264, para dar el compuesto del titulo (2%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C29H39CIN80· 550,293536, encontrado 550,293396. HPLC: Rf 3,70 min, 100% de pureza
Compuesto de referencia 267
20 1-{1 -[(2 -Clorofen il)metil)piperidin-4-il}-4-( 1 ,3-tiazol-2 -il)-1 ,4-diazepano
Se disolvió 2-bromotiazol (234 mg, 1,43 mmol) en dioxano (2 mi) y se arladieron terc-hut6xido sódico (175 mg, 1,82 mmol), Pd2(dbah (47,6 mg, 0,05 mmol), Xantphos (84,9 mg, 0,10 mmol) y el compuesto intermedio 263 (400 mg, 1,30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 1060(; durante 3 d Y los disolventes se separaron a vacio. El residuo
25 se disolvió en DCM, se filtré y se concentró a vacio. El residuo se purificó por cromatografía en columna y HPLC de fase inversa para dar el compuesto del título (39,7 mg, 8%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C20H27CIN4S: 390,164495, encontrado 390,164375. HPLC: Rf 3,38 min, 99,3% de pureza.
Ejemplo 268
6-( 4-{ 1-{(2-Clorofenil)metil)piperidin-4-il}-1 ,4-diazepan -1-il )-N-( ciclopropilmetil }-4-metilpirid ina-2 -carboxamida
El ejemplo 268 se preparó de forma similar al ejemplo 267, usando el compuesto intermedio 266 en lugar de 2bromotiazol, para dar el compuesto del titulo (4%) en forma de una goma amarilla. HRMS (ESI+) calculado para C28H38CIN50· 495,276489, encontrado 495,277109. HPLC: Rf 4,51 min, 100% de pureza
Ejemplo 269
35 2-( 4-{1-[(2 -Clorofen il)metil)piperidin-4-il}-1 ,4-diazepan -1-il )-N-( ciclopropilmetil )piridina-4-carboxamida
El ejemplo 269 se preparó de forma similar al ejemplo 132, usando el compuesto intermedio 269 en lugar del
compuesto intermedio 119, para dar el compuesto del titulo (12%) en forma de un sólido blanquecino. HRMS (ESI+)
calculado para C27H36CIN50: 481,260839, encontrado 481 ,262979. HPLC: Rf 3,84 min, 98,8% de pureza.
Ejemplo 270
6-( 4-{1 -[(2 -Clorofen il)metil]piperidin-4-il}-1 ,4-diazepan -1-il )-N-( ciclopropilmetil )-5-metoxipiridina-2 -earboxa mi da
El ejemplo 270 se preparó de forma similar al ejemplo 132, usando el compuesto intennedio 272 en lugar del compuesto intennedio 119, para dar el compuesto del titulo (6%) en forma de una goma incolora. HRMS (ESI+) 10 calculado para C28H38CIN502: 511,271403, encontrado 511 ,273083. HPLC: Rf 4,37 min, 100% de pureza.
Ensayos biológicos
Ensayo de calcio funcional de CXCR4
La actividad funcional de los compuestos de ensayo se ensayó de forma rutinaria midiendo la capacidad de los compuestos para antagonizar la actividad de CXCR4 de una fonna dependiente de la dosis, usando un ensayo de 15 FLlPR, lector de placa de imágenes fluorescentes, del flujo de calcio.
Células HEK293 humanas transfectadas con CXCR4 se cultivaron en medio Eagle modificado por Dulbecco que contenia glucosa 4,5 gil, L-glutamina, piruvato, geneticina 50 IJg/ml e higromicina B 250 IJg/ml, y se mantuvieron a 37°C en una atmósfera controlada humidificada, con 5% de C02. Se llevaron a cabo subcultivos cada 2-3 d.
En la confluencia las células se levantaron usando PBS exento de Caz> y Mg2>/EDTA al 0,02% (p/v), se
20 centrifugaron a 1000 rpm durante 3 min y se volvieron a suspender con 2,5 x 105 células/mI. Las células se cultivaron en una placa negra con fondo transparente, revestida con poli-d-lisina de 384 pocillos (Becton Dickinson) con 7500 células/pocillo. Las placas se incubaron durante la noche a 37°C con 5% de C02. El dia del experimento las células se lavaron con tampón de incubación (HBSS que contenia probenecida 2,5 mM, BSA al 01 % en p/v y HEPES 10 mM, pH 7,4, a 37°C). Después de lavado, las células se cargaron con colorante Fluo-4 AM (Molecular
25 probes) en concentración 2 IJM que contenia ácido plurónico 0,48 IJg/ml, durante 60 min a 37°C con 5% de C02. Después de lavado por completo con tampón de incubación, las células se preincubaron durante 10 min a 37°C antes de usa r
Se usó un protocolo de agonista/antagonista combinado para medir cambios en la concentración de calcio intracelular. Se añadió el compuesto (antagonista) a la placa de células usando un lector de placa de imágenes
30 fluorométrico (FLlPR) (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, EE.UU.). Se registró la fluorescencia base cada segundo durante 10 segundos antes de la adición del compuesto (10 IJI) Y se registró la fluorescencia cada segundo durante 1 min y después cada 6 segundos durante 1 min más. Después se añadió SDF1a (concentración de CE so) Y usando FLlPR se registró la fluorescencia como se ha descrito antes. Se llevó a cabo el cálculo del ajuste de curva y parámetros usando GraphPad Prism 4,0 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA).
35 Se encontró que todos los compuestos ilustrados de la invención eran inhibidores muy potentes de CXCR4 (véase la tabla 26).
Tabla 26· actividad funcional de CXCR4
(A: <20 nM, B: 20-100 nM, C: 100-500 nM, D: 500-1000 nM)
Ejemplo
CXCR4 fKi Ejemplo CXCR4 fKi Ejemplo CXCR4 fKi Ejemplo CXCR4 fKi
1
e 69 e 137 B 205 A
2
e 70 B 138 D 206 A
3
e 71 D 139 e 207 A
Ejemplo
CXCR4 fKi Ejemplo CXCR4 fKi Ejemplo CXCR4 fKi Ejemplo CXCR4 fKi
4
e 72 B 140 o 208 e
B
73 B 141 A 209 e
6
e 74 e 142 B 210 A
7
B 75 e 143 e 211 B
8
e 76 B 144 e 212 e
9
e 77 B 145 A 213 B
e
78 A 146 e 214
e
11
e 79 A 147 B 215 B
12
e 80 A 148 B 216 e
13
e 81 A 149 A 217 e
14
B 82 A 150 B 218 e
e
83 A 151 e 219
e
16
e 84 A 152 e 220 B
17
o 85 B 153 o 221 e
18
e 86 A 154 e 222 o
19
e 87 A 155 e 223 o
e
88 A 156 B 224 A
21
e 89 B 157 e 225 A
22
e 90 B 158 o 226 A
23
A 91 e 159 o 227 A
24
B 92 B 160 e 228 A
e
93 B 161 e 229
e
26
B 94 e 162 e 230 e
27
B 95 e 163 e 231 e
28
A 96 B 164 B 232 e
29
B 97 e 165 e 233 o
A
98 B 166 e 234 e
31
A 99 B 167 B 235 e
32
A 100 B 168 e 236 e
33
B 101 e 169 o 237 e
34
A 102 o 170 e 238 e
e
103 e 171 o 239
e
36
A 104 o 172 e 240 B
37
e 105 D 173 D 241 B
Ejemplo
CXCR4 fKi Ejemplo CXCR4 fKi Ejemplo CXCR4 fKi Ejemplo CXCR4 fKi
38
B 106 A 174 e 242 e
39
B 107 B 175 A 243 e
40
A 108 A 176 A 244 B
41
B 109 B 177 A 245 B
42
B 110 B 178 B 246 B
43
B 111 A 179 A 247 B
44
B 112 o 180 A 248 o
45
B 113 e 181 B 249 e
46
B 114 e 182 B 250 B
47
A 115 e 183 e 251 e
48
e 116 A 184 B 252 o
49
e 117 e 185 e 253 o
50
e 118 B 186 A 254 e
51
B 119 A 187 B 255 e
52
B 120 B 188 A 256 B
53
B 121 A 189 A 257 o
54
A 122 A 190 A 258 e
55
B 123 A 191 A 259 o
56
A 124 B 192 B 260 o
57
B 125 e 193 A 261 e
58
e 126 o 194 B 262 o
59
e 127 B 195 A 263 e
60
o 128 e 196 B 264 e
61
e 129 o 197 B 265 o
62
o 130 e 198 e 266 e
63
A 131 e 199 o 267 e
64
B 132 B 200 o 268 e
65
A 133 B 201 e 269 e
66
B 134 e 202 o 270 e
67
o 135 A 203 A
68
e 136 e 204 A
Eficacia en ensayos de VIH in vitro
El ejemplo 30 ha demostrado una potente actividad en dos ensayos in vitro indicando la potencial utilidad de los compuestos de ensayo para el tratamiento del VIH
El ejemplo 30 se ensayó en un ensayo de unión del VIH, que detecta compuestos que bloquean la unión del virus VIH-11IlB (CXCR4-trópico) a células
El ensayo de unión del VIH-1 CXCR4-trópico usa células MAGI-CCR5 que expresan de fonna natural el CXCR4, que se diseñaron para expresar niveles altos de CD4 y CCR5 y para contener una copia del promotor LTR de VIH-1 que dirige la expresión del gen de la l1-galactosidasa tras la transactivación de Tat del VIH-1 . Las células se incuban con el ejemplo 30 y el virus VIH-1 IBCXCR4-trópico durante 3 horas antes de lavado para separar el fármaco y virus no unidos. Se añade medio de nueva aportación y las placas se incuban durante 48 horas después de lo cual se mide la eficacia antivírica como la inhibición de la expresión del indicador l1-galactosidasa y la citotoxicidad se sigue por tinción con MTS
La figura 1 muestra el efecto del ejemplo 30 en el ensayo de unión del VIH-1 CXCR4-trópico. Más especificamente, la figura 1 muestra que el ejemplo 30 inhibe la unión del VIH-1 CXCR4-trópico con una CI50 de 40 nM.
El ejemplo 30 también se ensayó en un ensayo antivirico de VIH que detecta compuestos que bloquean la multiplicación del VIH-111IB (CXCR4-trópico) a traves de dianas en el ciclo de vida virico. El ensayo antivirico usa células MAGI-CCR5 que expresan el CXCR4 de forma natural que se modificaron genéticamente para expresar niveles altos de CD4 y CCR5 y contener una copia del promotor LTR de VIH-1 que dirige la expresión del gen de la l1-galactosidasa tras la transactivación de Tat del VIH-1 . Las células se incuban con el ejemplo 30 y el virus VIH-1 11IB CXCR4-trópico durante 48 horas, después de lo cual se mide la eficacia antivírica como la inhibición de la expresión del indicador l1-galactosidasa y la citotoxicidad se sigue por linción con MTS
La figura 2 muestra el efecto del ejemplo 30 en el ensayo antivirico del VIH. Mas específicamente, la figura 2 muestra que el ejemplo 30 inhibe la actividad antivírica del VIH-1 , con una CI50 30 nM
Eficacia in vivo
El estudio investigó la capacidad del ejemplo 30, solo y en combinación con G-CSF, para inducir la movilización in vivo de leucocitos en ralones C57BU6, así como progenitores hemalopoyélicos desde la médula ósea a la sangre periférica, valorado por la evaluación de la frecuencia de colonias de células formadoras de colonia (CFC). Las muestras de sangre periférica de cada grupo de ensayo se recogieron 1 h después de inyección. El recuento de leucocitos (WBC) se determinó a partir de la sangre periférica recogida para cada ratón individual. Se evaluaron los progenitores clonogénicos de los linajes multipotenciales (UFC-GEMM). Se añadieron células de sangre periférica a MelhoCult® 3434 en cultivos por triplicado, para el cultivo en placa (0,5-3 x 105 células/placa). Los cultivos se incubaron durante 8 dias a 37"C, 5% de C02 en incubadores humidificados. Se contó el número de colonias de UFC-GEMM mediante microscopio, usando un microscopio invertido, de placas de cultivo de fonna adecuada.
La figura 3 muestra un aumento significativo de leucocitos en la circulación (WBC) 1 hora después de tratamiento con el ejemplo 30, cuando se compara con ratones en el grupo de control con vehiculo. El tratamiento con G-CSF también dio como resultado un aumento en los WBC en la circulación comparado con el grupo con vehículo. Había un aumento significativo de WBC con el ejemplo 30 en combinación con G-CSF después de 1 hora cuando se comparó con ratones tratados solo con G-CSF
La figura 4 muestra la evaluación de progenitores hemalopoyéticos después de tratamiento con el ejemplo 30 y/o GCSF. En particular, la figura 4 muestra un aumento significativo en progenitores hematopoyéticos mixtos multipotenciales (UFC-GEMM/ml) 1 hora después de tratamiento con el ejemplo 30 en combinación con G-CSF cuando se comparaba con el tratamiento solo con G-CSF. Los resultados mostrados en las figuras 3 y 4 apoyan la utilidad del ejemplo 30 y los compuestos de la invención en general, en la aféresis de citoblastos, en particular usos terapéuticos de la aféresis de citoblastos

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Un compuesto de fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable:
    (1)
    en donde
    R1
    5 se selecciona de alquilo Cl-4, ciano, _COR3, _CONR3R4 y heteroarilo, en donde
    (a) dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo Cl-6, cicloalquilo C3:5, alcoxi Cl-4, fluoroalquilo CkB' fluoroalcoxl C1-tA aICOXI(Cl-4.talqUi!O(Cl -4), fluoroalcoxl(Cl-4)-alquilo(Cl-4), anlo Ce.10, heteroanlo, _NRSAR ,
    R58
    -
    alquil(Cl-4}-NR , -NR C(O)O-alquil~Ck-4), -NR4CJO)-alquilo(Cl-4), -NR4C(O)O-fluoroalquilo(Cl-4),
    R5S
    10 -NR4C(O)-fluoroalquilo(Cl-4), -NR4C(O)NR R s, -C(O)NR , _C(O)R4, _C(O)OR4, -NR4S(Oh -alquilo(Cl-4) y -NR4 S(012-fluoroalquilo(CI-4), y
    (b) dicho alquilo Cl-4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo y alcoxi Cl-4:
    X se selecciona de radicales de fórmulas (A)-(F) inclusive, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido
    15 con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, nitro, alquilo Cl-4, alcoxi CI-4, fluoroalquilo Cl -4 y fluoroalcoxi CI-4, en donde el enlace marcado * esta unido a R1 y el enlace marcado u está unido a Y:
    'v"''(Y'' .'C(..
    /-N /-N
    (A) (B) (C)
    ·u '-(r" "(J"
    N
    N
    (O) (E) (F)
    20 Y se selecciona de radicales de fórmulas (H), (J), (K) Y (M), cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más suslituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo Cl-4, un radical divalente alquileno Cl-4 que forma un puente entre carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina, alcoxi Cl-4, fluoroalquilo Cl-4, un radical divalente fluoroalquileno Cl -4 que foona un puente entre carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina y fluoroalcoxi CI-4, en donde el enlace marcado * está unido a X y el enlace marcado
    25 *. está unido a R2:
    ('N/ _N:;Q> ..oÚ
    ._N-yJo .. r;I1 • H m[ ~ Jn N,..
    ,.N ~
    • m
    \
    (M)(H) (J) (K)
    y n y m son cada uno independientemente 1 02;
    R2
    se selecciona de radicales de fórmulas (N)-(R) inclusive, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo alquilo Cl-4, alcoxi CI-4, 30 fluoroalquilo Cl-4 y fluoroalcoxi Cl-4, en donde el enlace marcado' esta unido a y .
    ,lrh _ ,
    NR
    ·..'y(o
    (N) (O) (P) (R)
    yo y p son cada uno independientemente 1 o 2, y W es O o NR9;
    R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C,-6, cicloalquilo C3.5, cicloalquil(C3-5)-alquilo(C,..¡), heterociclilo, heterociclilalquilo(Cl"¡), arilo Cs.,o, heteroarilo, aril(CS.lO)-alquilo(Cl"¡) y heteroaril-alquilo(Cl"¡), en donde
    (i)
    dicho alquilo C'-6, cicloalquilo C3.5, heterociclilo o la parte de heterociclilo de dicho heterociclilalquilo(C,..¡), o la parte de alquilo C,-6 de dicho heterocidil-alquilo(C,..¡), aril(Cs.1O)-alquilo(C1..¡) o heteroarilalquilo(C,..¡), está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxi, ciano, alcoxi C1..¡ y _NRSARsB, y
    (ii)
    dicho arilo CS.lO o heteroarilo, o la parte de arilo CS.lO de dicho aril(Cs.,o)-alquilo(C1..¡) o la parte de heteroarilo de dicho heteroaril-alquilo(C,..¡), esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1..¡, alcoxi C1..¡, fluoroalquilo C1j y fluoroalcoxi C,..¡, alcoxi(C1..¡)-alquilo(C1..¡), fluoroalcoxi(C'1:alquilo(Cl-4), _NRSARsB, -alquil(C,..¡)NR AR5B,. -NR4C(O)O-alqUlIO(C~), -NR4C(O)-alqUllo{C,..¡), -NR C{O)O-fluoroalqUllo{C,..¡), .-NR4C{O)
    R58
    fluoroalqUllo(Cl"¡), -NR4C(O)NR , _C(O)NRSARSB, -C(O)R4, -C(O)OR4, -NR4S(O)z_alqUllo(C,..¡) y -NR4S(O)z-fluoroalquilo(C,..¡);
    R4, RSA Y R58 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C,..¡ y fluoroalquilo Cl"¡,
    o
    RSA Y RSB junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 7 miembros o un anillo de heteroarilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo C,..¡, fluoroalquilo Cl..¡ y alcoxi C,..¡,
    o
    R3 Y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 7 miembros o un anillo de heteroarilo, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo Cl"¡, fluoroalquilo Cl"¡ y alcoxi C,..¡; y
    R6 se selecciona de alquilo C,-6, cicloalquilo C3-5, cicloalquil(C3-5)-alquilo(C,..¡), heterocidilo, heterociclil-alquilo(C,..¡), aril(Ce_10)-alquilo(C,..¡) y arilo Ge.,o, en donde
    (iii) dicho alquilo C,_e, cicloalquilo C3.5, heterociclilo, o la parte de alquilo Cl_e de dicho heterociclilalquilo(C,..¡) o aril(Cs.,o)-alquilo(Cl"¡), o la parte de heterociclilo de dicho heterociclil -alquilo(Cl-4) esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo y alcoxi C,-4, y
    (iv) dicho arilo CS.lO o la parte de arilo CS.lO de dicho aril(Cs.,o)-alquilo(C1..¡) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo Cl"¡, alcoxi Cl"¡, fluoroalquilo Cl"¡ y fluoroalcoxi C,..¡, alcoxi(Cl-4)-alquilo(C,..¡) y fluoroalcoxi(Cl"¡)alquilo(C,..¡);
    R7 se selecciona de alquilo C'-6, cicloalquilo C3-5, cicloalquil(C3-5)-alquilo(C,..¡), heterocidilo, heterociclil-alquilo(C,..¡), aril(CS.l0)-alquilo(Cl"¡) y arilo Ce.l0 y
    _NR1CAR,OB, en donde
    (v)
    dicho alquilo C,-6, cicloalquilo C3.S, heterociclilo, o la parte de alquilo C,.6 de dicho heterociclilalquilo{C,..¡) o aril(C6_1O)-alquilo{C,..¡), o la parte de heterociclilo de dicho heterociclil-alquilo{C,-4) esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo y alcoxi Cl-4, y
    (vi)
    dicho arilo Cs.,o o la parte de arilo Ce.,o de dicho aril{Cs.,o)-alquilo(Cl"¡) está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C1..¡, alcoxi C'-4, fluoroalquilo Cl..¡, fluoroalcoxi C,..¡, alcoxi(C,..¡)-alquilo{C,..¡) y fluoroalcoxi(Cl-4)-alquilo(C,..¡);
    R9
    se selecciona independientemente de hidrógeno, cicloalquilo C3.S, alquilo Cl-6, y aril(CS.lO)-alquilo(C,..¡) en donde cualquier resto alquilo o sistema de anillo de cicloalquilo o arilo CS.lO esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, hidroxilo y alcoxi C1..¡; y
    RICA Y R10B se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C,{I, en donde dicho alquilo C,{I esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo y alcoxi C1..¡,
    o
    R10A
    Y RIOB, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 7 miembros o un anillo de heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo Cl-4, fluoroalquilo Cl-4 y alcoxi Cl."; con la condición de que
    cuando Y es una piperazina de fórmula (H) en donde n = 1, entonces R2 no es piperidina en donde p = 1, Y o = 2.
  2. 2.-Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R' es CONR3R4 o heteroarilo, en donde dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, ciano, alquilo C1,c, cicloalquilo C~5, alcoxi C'-4, fluoroalquilo C,.6, fluoroalcoxi Cl-4 y heteroarilo.
  3. 3.-Un compuesto según la reivindicación 2, en donde R4 es hidrógeno o metilo, y R3 se selecciona del grupo que consiste en:
    (i)
    tetrahidropiranilo, isopropilmetilo, tetrahidropiranilmetilo, imidazoliletilo, metoxietilo, N-metilimidazolilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo, 1-fluoroetilo, oxazolilmetilo, piridilmetilo, 2,2-difluorometilo, tetrahidrofuranilo, metilo, etilo, n-o isopropilo, n-sec-° terc-butilo, ciclopropilo, hidroxietilo, cianoetilo, fenilo, clorofenilo, metoxifenilo, metilfenilo, hidroxifenilo, tiazoloilmetilo, indolilo, metoxipropilo, tetrahidroisoquinolinilo, furilmetilpiridiletilo, tiazolilo, ciclopropilmetilo; o
    (ii)
    piridilo opcionalmente sustituido con uno °más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C l-4, alcoxi C'-4, fluoroalquilo C,-4.
  4. 4.-Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en ·
    (iii) un radical homopiperazina de fórmula (H) cuando n es 2, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo Cl-4, un radical divalente alquileno C'-4 que forma un puente entre carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina, alcoxi Cl-4, fluoroalquilo C'-4 o un radical divalente fluoroalquileno C'-4 que forma un puente entre carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina, y fluoroalcoxi Cl-4; o
    (iv) un radical piperazina de fórmula (H) cuando n es 1, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo C'-4, un radical divalente alquileno C'-4 que forma un puente entre carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina, alcoxi Cl-4, fluoroalquilo C'-4 o un radical divalente fluoroalquileno C'-4 que forma un puente entre carbonos del anillo de dicha homopiperazina o piperazina, y fluoroalcoxi Cl-4.
  5. 5.-Un compuesto según el grupo (iii) de la reivindicación 4, en donde R2 es un radical 4-piperidina de fórmula (N) en donde o es 2 y p es 1, un radical 4-azepina de fórmula (N) en donde o es 2 y P es 2, un radical 1 ,4-ciclohexilo de fórmula (R) o un radical -CH2morfilin-3-ilo de fórmula (a) en donde W es 0 , estando dichos radicales 4-piperidina, 4azeplna, 1,4-ciclohexilo y -CH2mOlfilin-3-ilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo Cl-4, alcoxi C l-4, fluoroalquilo Cl-4 y fluoroalcoxi C'-4
  6. 6.-Un compuesto según el grupo (iv) de la reivindicación 4, en donde R2 es un radical 4-azepina de fórmula (N) en donde o es 2 y P es 2, un radical 1,4-ciclohexilo de fórmula (R) o un radical -CH2molfilin-3-ilo de fórmula (a) en donde W es 0, estando dichos radicales 4-azepina, 1,4-ciclohexilo y -CH2molfilin-3-ilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de flúor, hidroxilo, alquilo C'-4, alcoxi Cl-4, fluoroalquilo Cl-4 y fluoroalcoxi C'-4
  7. 7.-Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula (lA):
    (lA) 222
    en donde Re es como se define en la reivindicación 1, y R' Y Rse seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C1.6, fluoroalquilo C1.6, alcoxi C'-4, alcoxi(C'.2}-alquilo(C'-4), cicloalquilo C~, fluorocicloalquilo C~5, bencilo, alfa-metil-bencilo, y estando cualquiera del bencilo o alfa -metil-bencilo opcionalmente sustituido en el anillo con uno o dos sustiluyentes seleccionados de halógeno, alquilo C'-4, o alcoxi C'-4
  8. 8.-Un compuesto según la reivindicación 7, en donde R2' y R22 se seleccionan independientemente de hidrógeno y metilo, y R6es isopropilo.
    1O
  9. 9.-Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que se selecciona del grupo que consiste en:
    N-(Oxa n-4-ilmetil)-6-{4-[ 1-(propa n-2 -il )piperidin-4-il)-1 ,4-d iazepan-1-il}piridina-2 -carboxa m ida; N-(Oxan-4-il}-6-{ 4-[1(propan-2 -il)piperidin-4-il]-l , 4-diazepan -1-il}piridina -2 -carboxamida; N -[3-( 1 H-I midazol-1-il )propil]-6-{4-[ 1-(propan-2il)piperid in-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}pirid ina-2 -carboxa mida; N -Etil-6-{4-[ 1-(propan-2-il)piperid in-4-il]-l ,4-d iazepa n-1il}piridina-2-ca rboxa mida; 6-{4-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]-1 ,4-d iazepa n-1-il}-N-propilpirid ina-2-ca rboxam ida; N-(2Metilpropil )-6-{4-[ 1-(propan-2-il)piperid in-4-il]-1 ,4-d iazepa n-1-il}piridina-2 -carboxa mida; N-Butil-6-{4-[1-(propan-2il)piperid in-4-il)-1 , 4-diazepan-1-il}pirid ina-2 -carboxa mida; N-(2-Fluoroetil)-6-{ 4-[ l-(propan-2-il)piperid in-4-il)-1 ,4diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida; N-(2,2 -Difluoroetil)-6-{4-[1-(propan-2 -il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}pirid ina2-carboxamida; 6-{4-[1 -(Propan-2-il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}-N-(2 ,2,2-trifluoroetil)piridina-2-carboxamida; NC iclopropil-6-{4-[ l-(propa n-2 -il)piperid in-4-il]-1 , 4-d iazepa n-1-il}piridina-2 -carboxa mida; N-(2-Hidroxietil}-6-{ 4-[ 1(propan-2 -il)piperidin-4-il]-l ,4-diazepan -1-il}piridina -2-ca rboxamida; N-(2-Cia noetil )-6-{4-[ 1 -(propa n-2-il)piperidin-4-il]1 ,4-d iazepan-1-il}piridina-2 -carboxamida; N-(2 -Metoxietil )-6-{4-[ 1-(propan-2 -il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepa n-1-il}pirid ina2 -carboxamida; N-(3-Metoxipropil)-6-{ 4-[ l -(propan-2 -il)piperidin-4-il]-1 ,4 -d iazepan-1-il}piridina-2 -carboxamida; N-[2(Dimeti lam ino )etil)-6-{4-( 1-(propa n-2 -il )piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il}pirid ina-2 -carboxa mida; N -Metil-N-(2metilpropil )-6-{4-[1-(propan-2-il)piperid in-4-il]-1 ,4-d iazepa n-1-il}piridina-2 -carboxa mida; N-[(3S )-Oxolan-3-il]-6-{4-[1(propan-2 -il)piperidin-4-il]-l ,4-diazepan -1-il}piridina-2-carboxamida; N-[(3R }-Oxolan-3-il]-6-{4-[ 1-(propan-2 -il)piperidin4-il]-1 , 4-diazepa n-1-il}pi rid ina-2 -ca rboxamida; N -[(2R)-Oxola n-2 -ilmetil]-6-{4-[ 1-(propan-2 -il)piperid in-4-il]-l ,4diazepa n-1-il}piridina-2-ca rboxamida; 1-[ (6-{4-[ 1-(Propan-2 -il )piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}pirid in-2-il)ca rbonil]-2 ,3dihidro-1 H-indol; 2-[(6-{4-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il}piridin-2-il)carbon il]-l ,2,3,4tetrahidroisoquinolina; N-Fen il-6-{4-( 1 -(propan-2 -il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1 -il}pirid ina-2 -carboxamida; N -(2H idroxifenil)-6-{4-[ 1-(propan-2 -il )piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}pirid ina-2-carboxa m ida; N-( 4-Clorofen il)-6-{ 4-[ 1(propan-2 -il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan -1-il}piridina -2-carboxamida; N-( 4-Metoxifenil)-6-{4-[ 1-(propan-2 -il)piperid in-4il]-l ,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida; N-(4-Metilfenil)-6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1iI}piridina-2 -carboxa mida; 6-{4-[ 1-(Propan-2 -il)piperidin-4-il]-l ,4 -d iazepan-1-il}-N-(piridin-2 -il)piridina-2 -ca rboxamida; 6-{4-[ 1-(Propan-2-il )piperidin-4-il]-1 , 4-dia zepan-1-il}-N-(piridin-3-il)piridina-2 -carboxa mida; 6-{4-[ 1-(Propan-2il)piperid in-4-il)-1 ,4-diazepan-l-il}-N-(pirid in-4-il)piridina-2 -carboxamida; 6-{ 4-[1-(Propan-2-il)piperid in-4-il]-l ,4diazepan-1-il}-N-( 1 ,3-tiazol-2-il)piridina-2 -carboxamida; 6-{4-[ 1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}-N-( 1 ,3tiazol-5-il)pirid ina-2 -ca rboxamida; 6-{4-[ 1-(Propan-2 -il)piperidin -4-il]-l ,4 -diazepa n-1-il}-N -(piridin-2 -ilmetil )piridina-2carboxa mida; 6-{4-[1-(Propan-2 -il)piperidin -4-il]-l ,4-diazepan-1-il}-N-(pirid in-3-ilmetil )piridina-2-carboxa mida; N -Metil6-{4-[l-{propa n-2-il)piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il}-N-(piridin-3-ilmetil)pirid ina-2-ca rboxamida; 6-{4-[ 1-(Propan-2iI)piperid in-4-il]-1 , 4-diazepan-1-il}-N-(pirid in-4-ilmetil)piridina -2 -ca rboxamid a; N-[ (-Metil-1 H-imidazol-2 -il )metil]-6-{4-[ 1(propan-2 -il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan -1-il}piridina -2-ca rboxamida; N-( 1 ,3-0xazol-2 -ilmetil )-6-{4-[l-(propan-2iI)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida; 6-{4-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}-N-(1 ,3tiazol-2 -ilmetil )piridina-2 -carboxa mida; N-(Furan-2 -ilmetil )-6-{ 4-[ l-(propan -2-il)piperid in-4-il]-l ,4-d iazepan-1-il}piridina2 -ca rboxamida; N-( 1 , 3-0xazol-4-ilmetil)-6-{4-[ 1-(propan-2-il)piperid in-4-il]-1 ,4-diazepan-l-il}piridina-2 -carboxa m ida; 6-{4-[ 1-(Propan-2-il )piperidin-4-il]-1 , 4-dia zepan-1-il}-N-( 1 ,3-tiazol-4-ilmetil)piridina-2 -carboxa mida; 6-{4-[ 1-(Propan-2il)piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-l -il}-N-(1 ,3-tiazol-5-ilmetil)piridina -2-carboxamida; N-(1,3-0xazol-5-ilmetil)-6-{4-[1(propan-2 -il)piperidin-4-il]-l ,4-diazepan -1-il}piridina -2-carboxamida; N -[2-( 1 H-I midazol-1-il )etil]-6-{4-[ 1-(propa n-2il)piperid in-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}pirid ina-2 -carboxa mida; 6-{4-[ 1-(Propa n-2-il )piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1 -il}-N-[2(pirid in-2 -il )etil)piridina-2 -carboxa mida; 6-( 4-{ 1-[ (2 -Clorofenil)metil]piperid in-4-il}-1 , 4-diazepan-1-il}-N-( oxa n-4ilm etil)pirid ina-2 -carboxamida; 6-( 4-{ 1-[(2 -Clorofenil)m etil]piperidin-4-il)-l ,4-d iazepan-l-il )-N-(2,2 ,2trifluoroetil )piridina-2-carboxa mida; 6-( 4-{ 1-[(2-Clorofenil)metil]piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-l-il}-N-(3-metilbutil)pirid ina2 -ca rboxamida; 6-( 4-{ 1-[(2 -Clorofenil)metil]piperid in-4-il)-1 , 4-d iazepan-1-il )-N-(2 -metoxietil)pirid ina-2 -carboxamida; 6(4-{ 1-[ (2 -Clorofen il)metil]piperidin-4-il}-l , 4-d iazepa n-1-il )-N-[(2 R}-oxolan-2 -ilmetil]piridina-2 -carboxa m ida; 6-( 4-{ 1-[(2Clorofe nil)m etil]piperidin-4-il)-l ,4-d iazepa n-l-il)-N-( oxan-4-il)piridina-2-carboxa m ida; 6-(4-{1-[(2Clorofe nil)melil]piperidin-4-il)-1 , 4-d iazepan-1-il )-N-(piridina-3-il )piridina-2 -carboxa mida; 6-( 4-{ 1-[ (2Clorofe nil)melil]piperidin-4-il)-1 ,4-d iazepan-1-il )-N-(piridina-4-il )piridina-2 -carboxa mida; 6-( 4-{ 1-[ (2Clorofe nil)m etil]piperidin-4-il)-1 ,4-d iazepan-l-il )-N-(piridina-3-il metil)pirid ina -2-carboxamida; 6-(4-{1-[(2Clorofe nil)m etil]piperidin-4-il)-1 ,4-d iazepa n-1-il )-N-(piridina-4-il metil)pirid ina -2 -ca rboxamida; 6-( 4-{ 1-[(2Clorofe nil)melil]piperidin-4-il}-l , 4-d iazepa n-1-il )-N-( 1 ,3-oxazol-2 -ilmelil)pirid ina-2 -carboxam ida; 6-( 4-{ 1-[(2Clorofe nil)m etil]piperidin-4-il)-l ,4-d iazepa n-l-il)-N-( 1 ,3-oxazol-4-ilmetil)pirid ina-2-ca rboxam ida; N-(Ciclopropilmetil)-6{4-[ 1-( 1 ,3-d ifluoropropa n-2 -il )piperid in-4-il)-1 ,4-diazepan-l -il}piridina-2 -carboxa mida; N-(Ciclopropil metil)-6-[ 4-( 1etilpiperidin-4-il}-1 ,4-diazepa n-1-il]piridina-2-ca rboxamida; N-(C iclopropilmetil )-6-[4 -(l-propilpiperid in-4-il)-1 ,4diazepa n-1-il]piridina-2 -carboxa mida; N-( Ciclopropilm etil )-6-[4-( 1-ciclopropilpiperid in-4-il )-1 , 4-d iazepan-1-il]piridina-2carboxamida; N-(Ciclopropilmelil)-6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida; 6-[4-(1terc-Bu tilpiperidin-4-il}-1 ,4-diazepan -1-il]-N-( ciclopropilmetil )piridina-2 -carboxa mida; 6-{4-[ 1-(Buta n-2-il)piperid in-4-il]1 ,4-d iazepan-l-il)-N-( ciclopropilm etil)pirid ina-2-ca rboxam ida; N-(C iclopropilmetil )-6-{4-[1 -(penta n-3-il)piperidin-4-il]1 , 4-d iazepan-1-il}piridina-2 -carboxamida; N-(Ciclopropil melil)-6-{4-[ 1-( 1-f1 uoropropan-2 -il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepanl -il}pirid ina-2 -ca rboxam ida; N-(Ciclopropilmetil )-6-{4-[ 1-( 1 , 1-d ifluoropropan-2 -il)piperid in-4-il]-l , 4-d iazepa n-l il}piridina-2-carboxamida; N-(Ciclopropilmetil)-6-(4-{1-[(2S)-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piperidin-4-il}-1 ,4-diazepan-1il)piridina-2-ca rboxamida; N-(Ciclopropilmetil}-6-{ 4-[1-(4,4,4 -trifluorobutan-2 -il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepa n-1-il}pirid ina2 -carboxamida; N-(Ciclopropilm etil)-6-{4-[ 1-(2 -metoxietil)piperid in-4-il]-1 ,4-diazepan-l-il}piridina-2 -carboxa mida; 6-[4(1-Ciclopenlilpiperid in-4 -il)-1 , 4-d iazepan-1-il]-N-( ciclopropilmetil)piridina-2 -carboxa m ida; N-( Ciclopropilmetil)-6-{4-[ 1(2 -fluorociclopentil)piperidin-4-il)-1 , 4-d iazepan-1-il}piridina-2 -carboxa mida; N-(Ciclopropilmelil)-6-( 4-{ 1-[(1R)-1feniletil]piperidin-4-il}-1 ,4-diazepan-l-il)piridina-2-carboxa mida; N-(Ciclopropilmetil )-6-(4-{1-((1 R}-1-(4
    fluorofenil)etil)piperid in-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il)pirid ina-2-ca rboxa m ida; N -(Ciclopropilmeti 1)-6-( 4-{ 1-[( 1 R)-2 , 3-dih idro
    1 H-inden-1-il]piperidin-4-il}-1 ,4-diazepan-1-il)piridina-2-carboxamida; N-(Ciclopropilmetil)-6-(4-{1 -[(1 5 )-2,3-dihidro-1 H
    inden-1-H)piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il )piridina-2-carboxamida; 6-(4-{1-((2R}-Butan-2-il)piperidin-4-il}-1 ,4-diazepan
    1-il}-N-(piridina-4-il)piridina-2 -carboxamida; 6-( 4-{1-[(25}-Butan-2 -il)pi peridin-4-il}-1 , 4-diazepan-1-il)-N-(piridina-4
    5
    il)piridina-2-ca rboxamida; 6-[4-( 1-terc-Butilpiperidin-4-il )-1 ,4-d iazepa n-1-il]-N-(piridina-4-il )piridina-2 -carboxa mida; N
    (Piridin-4-il )-6-( 4-{ 1-[(2 R )-1 ,1 , 1-trifluoropropa n-2 -il)piperidin-4-il}-1 ,4-diazepan-1-il)pirid ina-2-ca rboxamida; N-(Piridin
    4-il}-6-(4-{1-[(25)-1,1, 1-trifluoropropan-2-il]piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il)piridina-2-carboxamida; 6-[4-(1
    C iclopentilpiperid in-4-il)-1 , 4-d iazepa n-1-i I)-N-(pirid ina-4-il )piridina-2 -carboxa m ida; 6-( 4-{1 -[(2
    Clorofe nil)m etil]piperidin-4-il)-1 ,4-d iazepan-1-il )-N-(2-metilpiridin-4-il )piridina-2-carboxamida; 6-(4-{1-[(2
    1 O
    Clorofe nil)metil]piperidin-4-il)-1 , 4-d iazepa n-1-il )-N-(2, 6-d imetilpiridin-4-il)piridina-2 -carboxa mida; N-(2-Metilpirid in-4-il)
    6-{4-[1 -(propa n-2 -il)piperidin-4-il)-1 , 4-diazepan-1-il}piridina-2 -carboxa m ida ; N-(2, 6-D imetilpirid in-4-il)-6-{4-[ 1-(propa n
    2 -il)piperid in-4-il]-1 ,4-d iazepa n-1-il)piridina-2 -carboxamida; N-(3-Metilpirid in-4-il )-6-{4-[ 1 -(propa n-2-il)piperid in-4-il)
    1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida; N-(Pirid in-3-ilmetil}-6-(4-{1-[(25)-1 , 1, 1-trifluoropropan-2-il]piperidin-4-il}-1,4
    diazepan-1-il)piridina-2 -carboxamida; N-(Pirid in-3-ilmetil)-6-{4-[ 1-( 4,4,4 -triHuorobutan-2 -il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan
    15
    1-il}pirid ina-2-carboxamida; N-(Piridin-3-ilmetil}-6-{4-[1-(1 , 1, 1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan
    1-il}pirid ina-2 -carboxamida; 6-( 4-{ 1-[ (1 R )-1-F eniletil]piperid in-4-il)-1 , 4-diazepan-1-il)-N-(pirid ina-3-ilmetil )piridina-2
    carboxamida; N-Butil-6-(4-{1-[(25}-1, 1 , 1-trifluoropropan-2-il]piperidin-4-il}-1 ,4-diazepan-1-il)pirid ina-2-carboxamida;
    N-( 1 ,3-T iazol-2 -il metil)-6-( 4-{ 1-[(25)-1 ,1 , 1-trifluoropropan-2 -H]piperid in-4-il}-1 , 4-d iazepan-1-il)piridina-2 -carboxa mida;
    1-Metil-2-(6-{4-[1-(propan-2 -il)piperidin -4 -il]-1 ,4-diazepan -1-il}piridina -2-il)-1 H-indol; 1-[ 1-(Propan-2 -il)piperidin-4-il]-4
    20
    (6-{ 1 H-pirrolo[3,2 -b )piridina-2 -il}piridina-2 -il)-1 , 4-d iazepano; 1-[ 1-(Propan-2 -il)piperid in-4-H]-4-(6-{ 1 H-pirrolo[3,2
    c]piridina-2 -il}piridina-2 -il)-1 , 4-diazepano; 1-[ 1-(Propan-2 -il)piperidin-4-il]-4-(6-{ 1 H-pirrolo[2 ,3-c )piridina-2 -il}piridina-2
    il)-1 ,4-d iazepa no; 1-[ 1-(Propa n-2-il )pipe ridin-4-il)-4-(6-{ 1 H-pirrolo[2, 3-b )pirid ina-2-il}pirid ina-2 -il}-1 ,4-diazepa no; 2-(6
    {4-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}piridina -2-il}-1 H-indol; 1-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]-4-(6-{1 H
    pirrolo[2, 3-b ]pirid ina-3-il}piridina-2 -il}-1 ,4-diazepano; 3-(6-{4-[ 1-( Propan -2-il)piperidin-4-il)-1 ,4-d iazepa n-1-il}piridina-2
    25
    H)-1 H-indol; 2-(6-{4-[1 -(Propan-2-il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1 -il}pirid ina-2-il)-1 H-indol-6-carbonitrilo; 6-Metoxi-2-(6
    {4-[ 1-(propan-2 -il)piperidin-4-il]-1 , 4-diaze pan -1 -il}pirid ina-2 -il}-1 H-indol; 5-Metoxi-2 -(6-{4-[ 1 -(propan-2 -il )piperidin-4-il]
    1 ,4-d iazepan-1-il}piridina-2 -il)-1 H-indol; 1-(6-{3H-lmidazo[4 ,5-c )piridin -2-il}pirid in-2 -il )-4-[ 1 -(propa n-2-il)piperidin-4-il)
    1 , 4-d iazepano; 1-[6-( 4-Metil-1 H-imidazol-2-il)piridina -2-il]-4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepano; 1 -[6-( 4-Etil
    1 H-imidazol-2 -il)piridina -2 -il]-4-[ 1-(propan-2 -il)piperidin-4-il]-1 , 4-d iazepa no; 1-[ 1-(Propan-2 -il)piperidin-4-il]-4-[6-( 4
    30
    propil-1 H-imidazol-2-il)piridina -2-il]-1 ,4-diazepa no; 1-{6-[ 4-(Propan -2-il)-1 H-imidazol-2 -il)piridina-2 -il}-4-[1-(propan-2
    H)piperid in-4-il)-1 ,4-diazepano; 1-[6-( 4-Ciclopropil-1 H-i midazol-2 -il )piridina-2-il]-4-[ 1-(propa n-2-il)piperid in-4-il]-1 ,4
    diazepano; 1-[ 1-(Propan-2 -il)piperidin-4-il]-4-{6-[4-(trifluorometil)-1 H-imida zol-2 -il)piridina-2 -il)-1 ,4-d iazepano; 1-[6-(4
    terc-Butil-1 H-imidazol-2-il)piridina-2-il)-4-[1-(propan-2-il)piperid in-4-il)-1 ,4-diazepano; 1-[6-(4-Fenil-1 H-imidazol-2
    H)piridina-2-H]-4-[1 -(propan-2-H)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepano; 1-[6-(4-Etil-1 H-imidazol-2-il)piridina-2-il]-4-{1 -[(25)-1, 1,1
    35
    trifluoropropan-2-il]piperid in-4-il}-1 , 4-d iazepano; 1-{ 1-[(2 R }-Butan-2 -il)piperidin-4-il}-4-[6-( 4-etil-1 H-imidazol-2
    il)piridina-2-il]-1 ,4-d iazepa no; 1-[6-(4-terc-Butil-1 H-i midazol-2 -il)piridina-2-il]-4-( 1-terc-butilpiperid in-4-il)-1 ,4
    diazepano; 1-[6-(4, 5-Dimetil-1 H-i midazol-2 -il )piridina-2 -il]-4-[ 1-(propan -2 -il)piperid in-4-il]-1 , 4-d iazepa no; 1-[6-( 5-Etil-4
    metil-1 H-imidazol-2 -il)pi rid ina-2 -il]-4-[ 1-(propan-2 -il)piperidin -4-il]-1 ,4-diazepano; 1-[6-(4 ,5-Dietil-1 H-i midazol-2
    il)piridina-2-il]-4-[ 1-(propa n-2-il)piperid in-4-il)-1 ,4-d iazepa no; 1-[6-( 4-Ciclopropil-5-metil-1 H-imidazol-2-il)pirid ina-2-il]
    40
    4-[ 1-(propa n-2 -il )piperid in-4-il)-1 ,4-diazepano; 1-[6-(4-C iclopropil-5-etil-1 H-im idazol-2 -il)piridina-2 -il]-4-[ 1-(propa n-2
    iI)piperidin-4-il)-1,4-diazepano; 1-[6-(5-Metil-4-propil-1 H-imidazol-2-il)piridina-2-il]-4-[1 -(propan-2-il)piperidin-4-il]-1 ,4
    diazepano; 1-[6-(4-Etil-1-m etil-1 H-imidazol-2 -il )piridina-2-il)-4-[1-(prop an-2-il)piperid in-4-il)-1 ,4-d iazepano; N
    (C iclopropilmetil)-3-meti 1-6-{4-[1-(propan-2 -il)piperidin -4-il]-1 ,4-diazepan -1-il}pirid ina-2-ca rboxamida; N
    (C iclopropilmetil)-6-{4-[ 1-(-metoxipropan-2 -il )piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}pirid ina-2 -carboxa mida; N
    45
    (Ciclopropilmetil)-6-{4-[ 1-( oxolan-3-il)piperidin-4-il]-1 , 4-d iazepa n-1-il}piridina-2-ca rboxamida; 6-[4-( 1-Bencilpiperid in-4
    il)-1 ,4-d iazepa n-1-il)-N-( ciclopropilmetil)piridina-2-ca rboxa mida; N-(Ciclopropil metil)-6-( 4-{ 1-[( 4
    fluorofenil)metil]piperidin-4-il)-1 , 4-d iazepan-1-il)piridina-2 -carboxamida; N-(Ciclopropilmetil}-6-( 4-{ 1-[(2
    metilfen il)metil)piperidin -4-il}-1 ,4-diazepa n-1-il)pirid ina -2 -carboxamida; 6-( 4-{ 1-[(2 -Clorofen il)metil]piperidi n-4-il)-1 ,4
    diazepan-1-il)-N-( ciclopropilmetil )piridina-2 -carboxa mida; N -(Ciclopropilmetil)-6-( 4-{ 1-[(2-metoxifenil )metil]piperid in-4
    50
    il}-1 ,4-diazepan-1-il)piridina-2-carboxamida; 6-(4-{1-[(3-Clorofenil)metil)piperidin-4-il}-1 ,4-diazepan-1-il}-N
    (ciclopropil metil)piridina -2 -ca rboxamida; 6-( 4-{ 1-[ (2 -Cloro-4-fluorofenil) metil]piperid in-4-il}-1 , 4-diazepan-1-il}-N
    (ciclopropil metil)piridina-2-ca rboxamida; 6-( 4-{1-[(2 -Clorofenil)m etil]piperidin-4-il)-1 ,4-d iazepa n-1-il )piridina-2
    carboxa mida; 6-( 4-{ 1-[ (2 -Clorofenil)metil]piperid in-4-il}-1 , 4-diazepan-1-il}-N-etilpiridina-2 -carboxa m ida; N-Butil-6-( 4
    {1-[ (2-clorofen il)m etil)piperidin -4-il}-1 ,4-d iazepa n-1-il )pirid ina-2-carboxamida; 6-( 4-{ 1-[(2 -Clorofenil )metil]piperid in-4-il)
    55
    1 , 4-d iazepan-1-il)-N-[3-( 1 H-imidazol-1-il)propil]pirid ina -2-carboxamida; 1-Metil-2-(6-{4-[ 1 -(propan-2-il )piperidin-4-il]
    1 ,4-diazepan-1-il}piridin-2-il)-1 H-1 ,3-benzodiazol; 2-(6-{4-[1 -(Propan-2-il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2-il)
    1 H-1 ,3-benzodiazol; 7 -Fluoro-2-(6-{4-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}pirid ina-2-il}-1 H-1 ,3-benzodiazol;
    7 -Metil-2-(6-{4-[1-(propan-2 -il)piperidin -4 -il]-1 ,4-diazepan -1-il}piridina -2-il)-1 H-1 ,3-benzod iazol; 2 -(6-{4-[ 1-(Propa n-2
    il)piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il}pirid ina-2-il)-6-(trifluorometil}-1 H-1 ,3-benzodiazol; 5,6-Difluoro-2-(6-{4-[1 -(propan-2
    60
    iI)piperidin-4-il)-1 ,4-diazepan-1-il}pirid ina-2-il)-1 H-1 ,3-benzodiazol; 5,6-Dimetil-2-(6-{4-[1 -(propan-2-il)piperidin-4-il)
    1 ,4-diazepan-1 -il}piridina-2-il)-1 H-1 ,3-benzodiazol; 6-Fluoro-2-(6-{4-[1 -(propan-2-il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1
    il}piridina-2-il)-1 H-1 ,3-benzod iazol; 6-Metil-2 -(6-{ 4-[1-(propan-2 -il)piperidin -4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}pirid ina-2-il}-1 H-1 ,3
    benzodiazol; 2-(6-{4-[ 1-(Propan-2-il )piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}piridina-2 -il )-1 H-1 ,3-benzodiazol-6-carbonitrilo; 6
    Metoxi-2 -(6-{4-[ 1-(propan-2 -il)piperidin -4-il]-1 , 4-diazepan -1 -il}piridina -2 -il)-1 H-1 ,3-benzod iazol; 2 -(6-{4-[1 -(Propa n-2
    65
    iI)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}pirid ina-2-il)-1 ,3-benzotiazol; 2-(6-{4-[1-(Propan-2-il)piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1
    il}piridina-2-il)-1 ,3-benzoxazol; 1-[6-( 5-Metil-1 ,2 ,4-oxad iazol-3-il)piridin-2-il]-4-[ 1-(propan-2-il)piperid in-4-il]-1 ,4
    diazepa no; 1-{1-[(2R)-Buta n-2 -il]piperid in-4-il}-4-[6-( 5-propil-l ,2 ,4-oxadiazol-3-il )pirid in-2 -il]-l ,4-d iazepano;
    trihidrocloruro de 1-[6-(5-Etil-1 ,2 ,4-oxadiazol-3-il)pirid ina -2 -il]-4-[ l -(pro pan-2 -il)piperidin4-il]-l,4-diazepa no; 1-[1
    (Pro pan-2 -il)piperidin-4-il]-4-[6-(5-propil-1 ,2 ,4-oxad iazol-3 -il)piridina-2 -il]-1 ,4-diazepano; 1-[6-(5-Butil-1 ,2 ,4-oxadiazol
    3-il)pirid ina-2 -il]-4-[ 1-(propan-2 -il)piperidin-4-il]-l ,4-diazepano; 1-{6-[5-(Propan-2 -il)-1 ,2, 4-oxadiazol-3-il]pirid ina-2 -il}-4
    5
    [1-(propan-2 -il)piperidin-4-il]-l ,4-diazepa no; 1-[6-(5-terc-Butil-1 ,2,4-oxad iazol-3-il)piridina-2 -il)-4-[ l -(propa n-2
    il)piperid in-4-il]-l ,4-diazepano; 1-{6-[5-(2 ,2 -Oimetilpropil)-l ,2 ,4-oxadiazol-3-il]pirid ina-2-il}-4-[1-(propan-2 -il)piperid in
    4-il]-1 ,4-diazepano; 1-[6-(5-Ciclopropil-l , 2, 4-oxad iazol-3-il)piridina-2 -il)-4-[1 -(propan-2 -il)pi perid in-4-il)-1 ,4-d iazepano;
    1 -[6-(5~Ciclopentil-1,2, 4-oxad iazol-3-il)piridina-2 -il)-4-[1 -(propan-2 -il )piperid in-4-il)-1 ,4-d iazepano; 1-{6-[5-
    (Metoximetil)-l ,2 ,4-oxadiazol-3-il]pirid ina-2-il}-4-[1-(propan-2 -il)piperidin -4-il]-l,4-diazepano; 1-[6-(5-F en il-l ,2,4
    1 O
    oxadiazol-3-il )piridina-2-il]-4-[1 -(propan-2-il)piperidin-4-il]-l ,4-d iazepano; letrahidrocloruro de 1-[1 -(Propan-2
    iI)piperid in-4-il]-4-{6-[5-(piridina-2-il)-1 ,2 ,4-oxad iazol-3-il]piridina -2-il}-1,4-diazepano; le1rahidrocloruro de 1-[1
    (Propan-2-il)piperid in-4-il]-4-{6-[5-(piridina-3-il)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]pirid ina -2-il}-1 ,4-diazepano; tetrah idrocloruro de 1
    11-(Propan-2 -il)piperidin-4-il]-4-{6-[5-(pirid ina-4-il)-1 ,2 ,4-oxad iazol-3-il)piridi na-2 -il}-l ,4-d iazepano; 1-[6-(2-Melil-2H
    1 ,2 ,3,4-tetrazol-5-il)pirid in-2 -il]-4-[ 1-(propan-2 -il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepano; 1-[6-(3-Ciclopropil-l ,2 ,4-oxad iazol-5
    15
    il)piridin-2 -il]-4-[1-(propan-2 -il)piperidin -4-il]-l,4-diazepano; 1-[6-(3-Fenil-1 ,2,4-oxad iazol-5 -il)pirid in-2-il]-4-[1 -(propa n
    2 -il)piperid in-4-il]-1 ,4-d iazepano; 1-[6-(5-Butil-l ,3-oxazol-2 -il)piridin-2 -il]-4-[1 -(propan-2 -il)piperid in-4-il]-1 ,4-d iazepano;
    1-[6-(5-Ciclopropil-l ,3 ,4-oxad iazol-2 -il)piridin-2-il]-4-[ 1-(propan-2-il)piperidi n-4-il]-1 ,4-diazepa no; 1-[6-(4-Metil-1 H
    pirazol-3-il )piridin-2 -il]-4-[ l-(propan-2 -il)p iperidin -4-il]-1 ,4-d iazepa no; N-( Ciclopropilmetil}-6-{7 -metil-4-[1-(propan-2
    il)piperid in-4-il]-l ,4-diazepan-1 -il}pirid ina-2 -carboxa mida; 6-{7 ,7 -Oideuterio-4-[ l-(propa n-2-il)piperid in-4-il]-l ,4
    20
    diazepan-1-il}-N-(piridina-4-il )piridina-2 -carboxa mida; 6-( 4-{1-[(2R )-Butan-2 -il]piperid in-4-il}-7 , 7 -d ideulerio-1 ,4
    diazepan-1-il)-N-(piridina-4-il )piridina-2 -carboxa mida; 6-( 4-{1-[(25 )-Butan-2 -il]piperid in-4-il}-7 , 7 -d ideulerio-1 ,4
    diazepa n-l-il)-N-(piridina-4-il )piridina-2 -carboxamida; 6-(7,7 -Oideuterio-4-{l-[(25 )-1 ,1 , 1-trifluoropropan-2 -il)piperidin
    4-il}-1,4-diazepan-l-il)-N-(piridina-4-il)piridina-2-carboxamida; 6-[4-(1-Ciclopenlilpiperidin-4-il)-7 ,7 -d ideulerio-1,4
    diazepa n-l-il]-N-(piridina-4-il )piridina-2 -carboxa mida; 6-(4-{1-[(2 -Clorofen il)m etil]piperidin -4-il}-7 , 7 -d ideuterio-1 ,4
    25
    diazepan-1-il)-N-(piridin-4-il)pirid ina-2 -ca rboxamida; N-( Ciclopropil metil)-6-{7 , 7 -dideuterio-4-[ 1-(propan-2 -il)piperid in
    4-il]-1 ,4-diazepa n-1-il}pi rid ina-2 -ca rboxamida; 6-{6-Metil-4-[ l -(propa n-2 -il)piperid in-4-il]-1 ,4-d iazepan-1-il}-N-(pirid in-4
    il)piridina-2-ca rboxamida; N-(C iclopropil metil)-6-{6-hidroxi-4-[1-(propa n-2 -il)piperid in-4-il]-1 ,4-d iazepan-1 -il}piridina-2-
    carboxa mida; N-(C iclopropilmetil)-6-{5-m etil-4-[1-(propan-2-il)piperidin -4-il]-1,4-diazepan-1 -il}pirid ina-2-carboxamida;
    6-{4-[3-Fluoro-l -(propa n-2 -il )piperid in-4-i 1]-1 ,4-diazepan-1-il}-N-(pirid in-3-ilmetil)pirid ina-2 -ca rboxamida; 6-{5,5
    30
    O ideuterio-4-[ l -(propa n-2-il)piperid in-4-iIJ-l ,4-d iazepa n-1 -il}-N-(pirid in-4-il)piridina-2-carbox a mida; 6-{4-[3-Fluoro-1
    (propan-2-il)piperidin-4-ilj-5 ,5-dideulerio-1 ,4-diazepan -1-il}-N-(piridin-4-il)piridina-2 -carboxa m ida; 6-(4-{1-[ (2 R)-Bulan
    2-il]piperid in-4-il}-5 ,5-d ideuterio-1 ,4-diazepan-l-il)-N-(piridin -4-il)pirid ina-2-carboxamida; 6-( 4-{1-[(25 )-Butan-2
    il]piperid in-4-il}-5,5-dideuterio-1 ,4-d iazepan-1 -il)-N-(pirid in-4-il)pirid ina -2-ca rboxamida; 6-(5,5-0 ideuterio-4-{1-[(25)
    1,1, 1-lrifluoropropan-2-il]piperidin-4-il}-1 ,4-diazepan-1-il)-N-(piridin-4-il )piridina-2-carboxamida; 6-[4-(1
    35
    Ciclopentilpiperid in-4-il)-5 ,5-d ideuterio-l ,4-d iazepan-1 -il)-N-(piridin-4-il )piridina-2-carboxam ida; N-(Ciclopropil metil)-6
    {5,5-dideuterio-4-[ 1-(propan-2 -il )piperidin-4-il]-1 ,4-diazepan-l -il}pirid ina-2-carboxa mida; 6-{3-Metil-4-[ l -(propa n-2
    iI)piperid in-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}-N-(pirid in-4-il)piridina-2 -carboxamida; N-(Ciclopropilmetil}-6-{3-metil-4-[ l -(propa n-2
    il)piperid in-4-il]-1 ,4-diazepan-1-il}pirid ina-2 -carboxa mida ; 6-{5 ,5-0ideulerio -3-metil-4-[ l-(propan-2 -il)piperid in-4-il]-1 ,4
    diazepa n-l-il}-N-(piridin-4-il)piridina-2-ca rboxamida; 6-(5, 5-0ideuterio-3-metil-4-{ 1-[(25 )-1 , 1 , 1-trifluoropropan-2
    40
    il]piperid in-4-il}-1 ,4-diazepan-1-il)-N-(pirid in-4-il )piridina-2 -carboxamida; 6-{6-[ 1-(Propan-2 -il)piperid in-4-il]-3 ,6
    diaza biciclo[3 _2.2)nona n-3-il}-N-(pirid in-4-il)piridina -2 -ca rboxamida; 6-{6-[3-Fluoro-1-(propan-2 -il)piperid in-4-il]-3,6
    diazabiciclo[3.2.2)nonan-3-il)-N-(piridin-4.-il)piridina-2-carboxamida; N-(Ciclopropilmetil)-6-{6-[1-(propan-2-il)piperidin
    4-il]-3, 6-diaza biciclo[3.2 .2]nonan-3-il}pirid ina-2-ca rboxam ida ; N-(C iclopropilmetil)-6-{3-[ 1 -(propa n-2-il)piperid in-4-il]
    3, 6-d iazabiciclo[3. 2 .1]octan-6-il}piridina-2-carboxamida; 6-( 4-{2 -[4-(Propa n-2-il)morfol in-3-il]etil}-1 ,4-diazepan-1 -il)-N
    45
    (pirid in-4-il )piridina-2 -ca rboxa mida; 6-( 4-{[(2R )-l -Metil-4-(propan-2 -il)piperazin-2 -il]metil}-1 ,4-diazepa n-1-il)-N-(piridin
    4-il)pirid ina-2-ca rboxam ida; 6-( 4-{ 1-[ (2-Cloro-4-fluorofenil)metil]piperid in-4-il}-5, 5-dideuterio-l ,4-diazepan-1 -il)-N
    (pirid in-4-il )piridina-2 -ca rboxa mida; 6-( 4-{1-[(2 -Clorofenil )metil]piperid in-4-il}-5 ,5-dideuterio-1 ,4-diazepan-1-il)-N
    (pirid in-4-il )piridina-2 -ca rboxa mida; 6-( 4-{ 1-[(2 -Cloro-4-f1uorofenil)metil]piperidin-4-il)-7,7 -d ideulerio-1 ,4-d iazepan-1-il )
    N-(pirid in-4-il)piridina-2-carboxa mida; 6-( 4-{1-[(2 -Clorofenil )metil] piperidin -4-il}-5, 5-dideuterio-3-metil-1 ,4-d iazepan-1
    50
    il)-N-(piridin-4-il)pirid ina-2 -ca rboxamida ; 6-(4-{ 1-[ (2 -Cloro-4-fluorofen il)metil]piperidin-4-il}-5, 5-dideuterio-3-metil-1 ,4
    diazepan-1-il)-N-(piridin-4-il)pirid ina-2 -ca rboxamida; 6-(6-{ 1-[ (2 -Clorofenil)metil]piperidin -4-il}-3,6
    diazabiciclo[3.2.2]nonan-3-il )-N-(piridin-4.-il)piridina-2-carboxamida; 6-(6-{ 1-[(2-Cloro-4-fluorofenil )metil]piperidin-4-il)
    3, 6-d iazabiciclo[3 _2_2]nonan-3-il)-N-(pirid in-4-il )piridina-2 -carboxamida; 6-{4-[3-Fluoro-1 -(propan-2 -il)piperidin-4-il]
    1 ,4-d iazepan-1 -il}-N-(pirid in-4-il)piridina-2-ca rboxamida; 6-{4-[3-Fluoro-1 -(propan-2-il)piperid in-4-il]-7 ,7 -d ideuterio-1 ,4
    55
    diazepan-l-il}-N-(piridin-4-il)pirid ina-2-ca rboxamida; 1 -[6-(4-C iclopropil-1 H-imidazol-2 -il)pirid in-2-il]-4-[3-fluoro-1
    (propan-2 -il)piperidin-4-il]-1 ,4-diazepano; 1-[6-( 4-Ciclopropil-5-metil-1 H-im idazol-2 -il)pirid in -2 -il]-4-[3-fluoro-l -(propa n
    2-il)piperid in-4-il]-l ,4-d iazepa no; 1 -( 1-C iclopentil-3-fluoropiperid in-4-il)-4-[6-(4-ciclopropil-5-metil-l H-imidazol-2
    il)piridin-2 -il]-l ,4-diazepano; 6-{4-[2-Metil-l-(propan-2 -il)piperidin -4-il]-l ,4 -diazepa n-l-il}-N -(piridin-3-ilmetil )piridina-2
    carboxa mida; N-(Ciclopropilmetil )-6-{4-[ (3R)-3-h idroxi-1-(propan-2 ~il )pi peridin-4-il)-1 ,4-d iazepan-1-il}piridina-2
    60
    carboxa mida; N-(Ciclopropilmetil)-6-{ 1 0-[1 -(propan-2 -il)piperidin-4-il]-3, 1 O-d iazabiciclo[4 _3 _l]deca n-3-il}piridina-2
    carboxa mida; 6-(1 O-{ 1-[ (2 -Clorofenil)metil)piperidin-4-i 1}-3, 1 O-diazabiciclo[ 4 _ 3_1]decan-3-il)-N-(pirid in-4-il)piridina-2
    carboxa mida; 1-(6-{4-[1-(Propan-2-il)piperidin -4-il]-l ,4-d iazepa n-1-il}piridin-2 -il)buta n-l-ona; 2-Fenil-l-(6-{4-[ 1
    (propan-2-il)piperidin-4-il]-l ,4-diazepan-1-il}piridin-2 -il)eta n-1-ona; 6-({1-[ 1-(Propan-2-il)azepan-4-il]piperid in-4-il}oxi)
    N-(pirid in-4-il)piridina-2 -ca rboxa mida; 6-( {1-[ 1-(Propan-2 -il)piperidin-4-il]piperid in-3-il}amino )-N-(piridin-4-il)piridina-2
    65
    carboxa mida; (3R)-1-[6-( 4-Ciclopropil-1 H-imidazol-2 -i I )pirid in-2 -il]-N-{[ l -(propan-2 -il)pip erid in-4-il)metil}pirrolid in-3
    amina; (3R )-N-{[(3S )-l -C iclopentilpirrolid in-3-il]metil}-1-[6-( 4-ciclopropil-5-metil-l H-imidazo 1-2-il )piridin-2-il]pirrolid in-3
    5 1 O 15 20
    amina; (3R}-N-{[(3R }-1-C iclopentilpirrolid in-3-il]metil}-1-[6-( 4-ciclopropil-5-metil-1 H-imidazo1-2-il)piridin-2-il]pirrolid in-3amina; 6-[(3R}-3-( {[(3S }-1-Ciclopentilpirrol idin -3-il]metil}a mino )pirrolid in-1-il]-N-(piridin-4-il)piridina-2 -carboxamida; 6[(3R)-3-{ {[(3R}-1 -Ciclopentilpirrol idin -3-il]metil}a mino )pirrolid in-1-il]-N-(pirid in-4-il)piridina-2 -carboxamida; 6-[{3R}-3{[( 1-Ciclopentilpiperidin-4-il)metil]amino }pirrolidin-1-il]-N-{piridin-4-il)pirid ina-2 -carboxamida; 6-{ 4-{ 1-[ (2Metilfen il)metil)azepa n-4-il}piperazin -1-il}-N-(piridin-4-il)pirid ina-2-ca rboxamida; 6-{ 4-{ 1-[(2 -Cloro-4fluorofenil)metil]azepan-4-il}piperazin-1-il)-N-{pirid in-4-il)p iridina-2 -carboxa mida; 6-{4-[ 1-(Propa n-2 -il )azepa n-4il]piperazin-1-il}-N-(pirid in-4-il)piridina-2 -carboxa mida; 4-{4-[6-(5-Ciclopropil-4-metil-1 H-imidazol-2 -il)piridin-2il]piperazin-1-il}-1 -(propan-2-il)azepan; 6-(4-{[(2R)-4-(Propan-2-il)morfolin-2-il]metil)-1 ,4-diazepan-1-il}-N-(pirid in-4il)piridina-2-carboxamida; 1-Ciclopentil-4-{4-[6-{5-ciclopropil-4-m etil-1 H-imidazol-2-il)piridin-2 -il]piperazin-1-il}azepan; 6-{ 4-{[ 1 -{Propan-2 -il)piperidin-4-il]a mino }piperid in-1-il)-N-(piridin-4-il )piridin a-2-ca rboxamida; N-Butil-6-( 4-{[4-(propa n2 -il)mortolin-2 -il]metil}-1 ,4-diazepan -1-il)piridina-2 -carboxam ida; 1-[6-( 4-Ciclopropil-1 H-imidazol-2 -il)piridin-2 -il]-4-[ 4(pirrolid in-1-il)ciclohexil]-1 ,4-diazepano; 6-[4-{ 4-terc-B utilciclohexil}-1 ,4-diazepa n-1-iI]-N -{piridin-3-ilmetil )piridina-2ca rboxa mida; N-(Piridin-4-il)-6-(4-{4-[2-{trifluorometil)pirrolidin-1-il]ciclohexil}-1 ,4-d iazepan-1-il)piridina-2carboxa mida; 6-(4 -{1-[(2 -Clorofenil )metil]piperid in-4-il}-1 ,4 -d iazepan-1-il )piridina-2 -carbonitrilo; [6-( 4-{ 1-[ (2Clorofe nil)metil]piperid in-4-il)-1 ,4-d iazepa n-1-il )piridin-2-il]metanol; 1-{ 1-[(2-Clorofenil)metil]piperidin -4-il)-4-(6metilpiridin-2 -il)-1 ,4-diazepano; 1-{ 1-[(2 -Clorofenil)metil]p iperid in-4-il}4-( 4-metilpirid in-2 -il)-1 ,4-diazepano; 2-( 4-{ 1-[(2Clorofe nil)m etil]piperidin-4-il}-1 ,4-d iazepa n-1-il )-N-( ciclopropilmetil)-1 ,3-tiazol-4-carboxa mida; 2-{4-{1-[{2Clorofe nil)metil]piperidin-4-il}-1 ,4-d iazepa n-1-il )-N-[3-{ 1 H-imidazol-1 -il)propil]-6-metilpirimidine-4-ca rboxamida; 6-(4-{1-[ {2-Clorofenil)metil]piperidin-4-il}-1 ,4-d iazepa n-1-il)-N-{ ciclopropilmetil)-4-metilpiridina-2-ca rboxa mida; 2-{4-{1-[{2clorofen il)metil)piperidin -4-il}-1 ,4-diazepan-1 -il}-N-{ciclopropilmetil)pirid ina-4-carboxam ida; y 6-(4-{1 -[(2-Clorofe nil)metil]piperidin-4-il}-1 ,4-d iazepan-1-il }-N-{ ciclopropilmetil)-5-metoxipirid ina-2 -carboxa m ida
    y sus sales fannacéuticamente aceptables.
  10. 10.-Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, junto con uno o más vehículos yfo excipientes farmaceuticamente aceptables.
    25 30
    11 .-Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para usar en el tratamiento de una afección que responde a la reducción de la actividad mediada por CXCR4, en donde la afección se selecciona de: cáncer, cánceres del sistema hematopoyético, mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, cáncer de pulmón de células no pequeñas, de mama y neuroblastoma, metástasis de cancer, VIHfSIDA, neuropatia, neu ropatía relacionada con el VI H, dolor, inflamación, inflamación del cerebro, neurodegeneración, degeneración cogn itiva, retinopatia diabética, degeneración macular relacionada con la edad, neovascularización, neovascularización retiniana, angiogénesis, o vasculogénesis e infecciones víricas.
    35
    12.-Un compuesto según cualquiera de las reivind icaciones 1 a 9, o una combinación de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y GCSF, para usar en un procedimiento de aféresis para promover la liberación y movilización de citoblastos, incluyendo hemocitoblastos y citoblastos no hematopoyeticos, y citoblastos progenitores antes de recolección .
  11. 13.-El compuesto según la reivind icación 12, en donde dicho proced imiento de aféresis se implementa antes del tratamiento de un sujeto por quimioterapia o radioterapia, para reducir la leucopenia inducida por la qu imioterapia o radioterapia
    40
    14.-El compuesto según la reivind icación 11 , en donde dicho compuesto se administra como un adyuvante a la quimioterapia o radioterapia para sensibilizar los tumores a dicha quimioterapia o radioterapia.
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