BR112013009036A2 - antagonstas do receptor cxcr4 - Google Patents

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Abstract

  ANTAGONSTAS DO RECEPTOR CXR4. A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) os quais são os antagonistas do receptor XCR4 em R1, x. y e R2 são como definidos nas reivindicações anteriores.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "A%TAGONS- TAS DO RECEPTOR CXCR4". lntrodução A presente invenção refere-se a compostos que são antagonis- 5 tas do CXCR4, as composições que contêm os mesmos, aos processos pa- ra a sua preparação, e à sua utilização em medicina, em particular para o tratamento de condições que respondem ao antagonismo do receptor CX- CR4, tal como o câncer (incluindo os cânceres do sistema hematopoiético, tais como mieloma múltiplo e linfoma de nãoj-lodgkin, as células não pe- Ê 10 quenas de pulmão, mama e neuroblastoma), metástase do câncer, HIV/AIDS, neuropatia, neuropatia relacionada ao HlV, a inflamação do cére- '" bro, retinopatia diabética, degeneração macular relacionada à idade, e neo- vascularização da retina e aos métodos de prevenção, tratamento ou melho- ria de tais condições.
A presente invenção também refere-se à utilização de 15 compostos que são antagonistas do CXCR4 no que refere-se à 'utilização em procedimentos de células-tronco de aférese, incluindo, por exemplo, promo- ver a liberação e a mobilização de células-tronco, incluindo as células-tronco hematopoiéticas e não-hematopoiéticas e as células-tronco progenitoras, antes da colheita. 20 Antecedentes da presente invenção CXCR4 é um receptor acoplado à proteína G, cujo ligante natu- ral endógeno é a citocina SDF-I (derivado do estroma do fator) ou CXCL12. CXCR4 foi descoberto pela primeira vez, como um co-receptor, com CD4, para a entrada da linhagem de células-T trópicas (X) HIV-I em células-T.
A 25 manipulação de CXCR4 (em combinação com o fator estimulador de colô- nias de granulócitos (G-CSF)) provou melhorar o resultado de células proge- nitoras hematopoiéticas (Broxmeier et al., 2005) e endoteliais (Pitchford et al., 2009) da mobilização de células-tronco.
A interação CXCR4-SDF-1 tam- bém é um regulador mestre de tráfico de câncer de células-tronco do corpo 30 humano (Croker e Allan, 2008) e desempenha um papel fundamental na progressão e metástase de vários tipos de células cancerosas em órgãos que altamente expressam SDF -1 (Zlotnik, 2008). Tendo em conta estas im-
portantes funções biológicas mediadas por meio de CXCR4, as pequenas moléculas antagonistas do receptor CXCR4 são promissoras como agentes terapêuticos para o transplante de células-tronco e para o tratamento de do- enças tais como a retinopatia diabética, câncer, HlV e AIDS. 5 Mobilização de células-tronco hematopoiéticas As células-tronco hematopoiéticas ou HSCs são amplamente uti- lizadas no tratamento de cânceres do sistema hematopoiético, por exemplo, mieloma múltiplo e linfoma não-Hodgkin.
A mobilização e a colheita de HSCS permite a utiiização de fármacos citotóxicos que matam as células tumorais . ! 10 na medula óssea.
Subsequentemente, o sistema hematopoiético pode ser reintroduzido através das células-tronco anteriormente colhidas. - Normalmente, as células-tronco e as células progenitoras são a- traidas e retidas na medula óssea por meio da ação gerada Iocalmente de SDF-I em CXCR4 expressa por meio das células (vide, por exemplo, Lapi- 15 dot et al., 2005). As células-tronco utilizadas no transplante podem ser mobi- lizadas a partir de doadores (transplante alogênico) ou a partir de pacientes (transplante autólogo) após 4 ou 5 dias de tratamento com G-CSF.
G-CSF é
. usado em cerca de 70 porcento dos transplantes de células-tronco hemato- poiéticas (sendo o resto da medula óssea e transplante de sangue de cordão 20 umbilical, Copelan, 2006) e atua reduzindo a expressão de CXCR4 em célu- las-tronco de medula e reduzindo os niveis de SDF-I (Levesque et al., 2003)- O sucesso em tais tratamentos se baseia no sucesso de re-enxerto das células-tronco isoladas.
As células-tronco insuficientes devem ser isola- das ("5xl06/kg), então o re-enxerto não é provável de ser bem-sucedido e o 25 paciente não será tratado.
Vários dias de tratamento com G-CSF só pode resultar em rendimento suficiente em aproximadamente 50°6 dos casos.
O antagonista CXCR4 Mozobila é agora usado para aumentar a eficiência da mobilização, resultando em uma taxa de sucesso de aproximadamente 90°6. Uma administração única de antagonista de CXCR4, com um atraso de mo-
. 30 bilização de apenas algumas horas, é previsto gerar as células-tronco sufici- entes para um transplante eficaz (Devine et al., 2008). É esperado que tais células-tronco venham mostrar eficiência de re-enxerto aumentada uma vez que não terão tido a expressão deste receptor reduzida por meio do trata- mento G-CSF.
A mobilização das células proqenitoras e das células-tronco não- hematopoiéticas 5 Um aumento no plasma SDF-I foi observada em uma variedade de modelos, incluindo o infarte do coração (Kucia et al, 2004, wojakowski et al, 2004), derrame (Kucia et al, 2006.), danos no figado, (Hatch et al., 2002), danos nos rins, (Tõgel et al., 2005), dano pancreático (Hess et al., 2003), fraturas ósseas (Sata et al., 2005) e danos de pulmão (Gomperts et : 10 al., 2006). É a hipótese de que o aumento do SDF-I é causado pelo dano do tecido e que os gradientes desta citocina agem com a finalidade de atrair as " células-tronco relevantes para o local da lesão. lsto sugere uma aplicação prática das células-tronco terapêutica de para uma grande variedade de fe- rimentos, os quais são regulados por meio da via CXCR4/SDF-1. Curiosa- 15 mente, Pitchford et al (2009) mostraram que os fatores de crescimento dife- rentes (VEGF, GCSF) administrados com antagonistas CXCR4 resultaram na mobilização de diferentes populações de células-tronco, o que sugere que as combinações apropriadas de tais fatores podem ser utilizadas no que refere-se ao isolamento das células-tronco para a reparação de tecidos es- 20 pecificos.
HlV e dor associada ao HlV Existe uma relação conhecida entre o CCR5 e HIV (Alkhatib et al., 1996). Os receptores CXCR4 e CCR5 ctuam como cofatores de entrada para a infecção por meio de HlV.
Em resumo, a ligação da proteína gpl20 do 25 HlV para CD4 na superficie de linfócitos CD4 + ou macrófagos expõe um domínio da proteína gpl20, que, em seguida, liga-se também ao receptor . CCR5 ou CXCR4, antes da inserção viral para a membrana plasmática.
Os antagonistas CXCR4 foram mostrados reduzir a infetividade das cepas do vÍrus X4 (Fransen et al., 2008), sugerindo que a utilização de antagonistas 30 CXR4 seriam os tratamentos eficazes para a infecção por meio de HlV, es- pecialmente em combinação com os antagonistas do CCR5, tais como Ma- raviroc.
A cepa de X4 de HlV é a mais patogênica, e as mesmas amostras tendem a predominar em fases posteriores da infecção quando a dor neuro- pática torna-se um problema cada vez maior para os pacientes.
A neuropatia
. periférica dolorosa afeta aproximadamente 50°6 dos doentes com HlV.
A proteína gpl20 de HlV liga-se a CXCR4 e/ou CCR5, que são expressos em 5 células neuronais e gliais (Pardo et al, 2001 ;- Oh et al, 2001), causando dano axonal periférica (Melli et al, 2006) e iniciam uma cascata neurotóxica dirigida pela citocina envolvendo glia e as células do sistema imunitário (Herzberg e Sagen, 2001 : Milligan et al, 2000, 2001). A terapia anti- retroviral altamente ativa (HAART) também pode causar neuropatia dolorosa ! 10 (Dalakas et al, 2001), mas está prevista que se torne menos frequente co- mo terapias melhoradas. - Por isso, espera-se que os antagonistas CXCR4 venham mos- trar tanto a cognição antiviral, melhorar e aliviar as propriedades da dor neu- ropática, e podem ser administrados com outras terapias de agentes anti- 15 (retro) virais, bem como os analgésicos, tais como amitriptilina, duloxetina e opiáceos.
Dor e lnflamação Uma vez que a penetração da barreira hematoencefálica por meio dos leucócitos e monócitos é também influenciada pelo receptor CX- 20 CR4, as formas de inflamação no cérebro e neurodegeneração (Bachis et al., J.
Neuroscience, 2006, 26, 6771) se viralmente induzidas ou não, são esperadas serem passíveis de terapia por meio dos antagonistas CXCR4 (Kohler et a1, 2008, McAndless et a1, 2008). Da mesma forma a expressão de CXCR4 sobre os neurõnios sensoriais primários sugere que os antago- 25 nistas de tal receptor venham poder a atuar como analgésicos para o control da dor (Oh et al., J Neurosci. 2001 21, 5027 a 35). Além disso, a ação quimi- otáctica potente de SDF-I em células inflamatórias (Gouwi et al., Eur j lm- munol. 2011 41, 963 a 73), sugere que os antagonistas do CXCR4 podem servir como agentes terapêuticos anti-inflamatórios. 30 Neo-vascularização da retina A neo-vascularização da retina é uma causa importante de ce- gueira em pacientes com diabetes e degeneração macular relacionada com a idade.
O eixo SDF-1/CXCR4 está fortemente implicado na neo- vascularização ocular e tem sido sugerido como um alvo para o tratamento da retinopatia diabética.
O bloqueio do receptor CXCR4 impede o recruta- mento de células progenitoras endoteliais, essencial para a formação dos 5 microvasos novos que fazem parte da patologia de retinopatia diabética (Li- ma e Silva et al., 2009). Espera-se que os efeitos dos antagonistas CXCR4 venham a ser aditivos com os efeitos dos anticorpos VEGF, tais como Avas- tin.
Dessa maneira, é esperado que a administração tópica ou intravítrea de antagonista CXCR4 venha a ser um tratamento eficaz de degeneração da ! 10 retina com a diabetes e o envelhecimento.
Câncer e metástase de câncer ~ Vários tipos de cânceres (incluindo as células não-pequenas do pulmão, mama, e neuroblastoma) expressam o CXCR4, e SDF-I é altamen- te expresso em órgãos internos que representam os principais destinos me- 15 tastáticos de células cancerosas correspondentes (para revisão vide Ben Baruch, 2008). CXCR4 e SDF-I estão também implicados na manutenção de câncer de células-tronco (Wang et al, 2006 ; Croker e Allan, 2008) e da recorrência de tumores após a terapia de radiação.
O papel do eixo SDF- 1/CXCR4 no câncer e metástase de células-tronco do câncer é discutido em 20 Gelmini et al., 2008. O bbqueio do receptor CXCR4 impediu tanto a vascu- .logênese quanto a recorrência de tumores de glioblastoma multiforme (Kioi et al-, 2010), após o tratamento por meio da radiação- Esta capacidade para inibir a vasculogênese de tumor derivado leva a esperar que os antagonistas CXCR4 sejam eficazes quando administrados com outros agentes antiangi- 25 ogênicos incluindo aqueles que inibem VEGF (por exemplo, Avastina e afli- bercept) e inibidores dos receptores VEGF e PDGF como cediranib, suniti- nib, sorafenib, pazopanib, tivozanib vatalanib, vandertanib, brivanib, doviti- nib, motesanib, telatinib e axitinib (Bhargava e Robinson Curr Oncol Rep (2011) 13: 103 a 111). Outros agentes anti-angiogênicos para o uso em con- 30 junção com antagonistas CXCR4 incluem aqueles que inibem EGF, angiopi- oetinas, MMP-9, TNF, bFGF, CXCL8, HGF e TF (Nozawa et al, Proc Natl Acad Sci EUA A. 103, 12493 a 12.498, de 2Ô06 : Murdoch et a1, Nature Re-
views Cancer 8, 618 a 631 2008). Por isso, os antagonistas CXCR4 são es- perados serem úteis no que refere-se à prevenção de metástases, e em tra- tamento antiangiogênico, bem como na proteção e manutenção de câncer de células-tronco, e na sensibilização de tumores à radioterapia. 5 Breve Descrição da Presente lnvenção A presente invenção torna disponível uma classe de compostos que são antagonistas do receptor CXCR4, e a sua utilização em indicações que respondem ao antagonismo do receptor CXCR4, tais como aquelas mencionadas acima. : 10 Descrição Detalhada da presente lnvenção De acordo com a presente invenção, é proporcionado um com- - posto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: r'"x"y"r' (I)
em que: R' é selecionado a partir de hidrogênio, C1-4-alquila, ciano, -
15 COR', -CONR3R' e heteroarila, em que (a) a referida heteroarila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de . halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, C1-4-alcóxi, f1úor-C1-6-alquila, flúor-C1-4-alcóxi, C1-4-a|cóxj-C1-4-a|qui|a, flúor-C1-4-
20 alcóxi-C1-4-alquila, C6-10-ari|a, heteroarila,— NR'aR5b, -C,4-alqui|-NR'AR5B, _ NR'C(O)C-1-4-alquila, -NR'C(O)- C1-4-alquila, -NR'C(O)O-flúor-C1-4- alquila, -NR'C(O)-f1úor-C1A-alquila, -NR'C(O)NR'^R", -C(O)NR'^R5b, _ C(O)R', C(O)OR', NR'S(O)2-C1-4-a|qui|a e -NR'S(O)2-f|úor-C1-4- alquila, e
(b) a referida C1-4-alquila é substituída, de forma opcional, com
25 .um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila e C1-4-alcóxi :
· X é selecionado a partir de radicais de fórmulas (A)-(F) inclusive,
- 'qualquer um dos quais sendo substituido, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de ha1o-
30 g,ênio, cia,no, nitro, C1-4-alquila, C1-4-alcóxi, flúor-C1-4-alquila e flúor-C1-4- a(cóxi, em que a Iigação marcada * é anexada a R1 e a Iigação marcada ** é anexada a I: * I Nj ** *t:r" * I "N"** (A) (B) (C) *"íy** *"cr* *i;j"** (D) (E) (F) (A)(a) (B)(b) (C) H R20 ,-0
H .-a'* .C tí** """mR,)j: Aky** L~N~ ** R20 (H) (J) (K) (L) m (D) (E) (F) I é seleci.onado a partir de radicais de fórmulas (H), (J), (K), (L) e (M) qualquer um dos quais é substituido, de forma opcional, com um ou mais 5 substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxi- Ia, C1-4-alquila, um radical C1-4-alquileno bivalente o qual forma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina, CIA- alcóxi, flúor-C1-4-alquil, um radical flúor-C1-4-alquúeno bivalente o qual for- ma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou pi- lO perazina e flúor-C1-4-alcóxi, em que a ligação marcada * é anexada a X e a ligação marcada ** é anexada a R2: H R20 jNG{*' .-¢í!' í** *"'mRj: *Á1yLY'* '"mg, ~ R20 (H) (J) (K) (L) (M) e n e m são cada um, de uma forma independente, 1 ou 2, e R20 é hidrogê- nio, ou C1-4-alquila : R2 é selecionado a partir de radicais de fórmulas (N)-(S) inclusi- ve, qualquer um dos quais é substituído, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxi- 15 la, C1-4-alquila, C1-4-alcóxi, fNor-C1A-alquila e fiúor-C1-4-alcóxi, em que a ligação marcada * è anexada a I:
:En-r' *Ç4,) .AJ "üj" . JS '"ZS * L Jo 'N R6
(N) (O) (P) (Q) (R) (s) e o e p são cada um, de uma forma independente, 1 ou 2, e W é O ou NR9 :
R' é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila, C3-5- cicloalquila, C3-5-cic|oa|qui|-C1-4-alqui|a, heterociclila, heterociclil-C 1-4- alquila, C6-1O-arila, heteroarila, C6-1Oaril-C1-4-alquila e heteroaril-C1-4- 5 alquila, em que (i) a refererida parte de C1-6-alquila, C3-5-cic|oa|qui|a, heteroci- . clila ou heterociclila da referida heterociclikC1-4-alquila, ou a parte C1-6- " alquila da referida heterociclikC1-4-alquila, C6-1Oaril- C1-4-alquila ou hete- roariPC1-4-alquila, é substituída, de forma opcional, com um ou mais substi- lO tuintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidróxi, C1-4- alcóxi e -NR5aR5b, e (ii) a refererida C6-1Oarila ou heteroarila, ou a parte C6-1Oarila da refererida C6-10aril-C1-4-alquila ou a parte heteroarila da referida hetero- arikC1-4-alquila, é substituida, de forma opcional, com um ou mais substitu- 15 intes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-4-alquila, Cl- 4-alcóxi, flúor-C1-4-alquila, flúor-C1-4-alcóxi, C1-4-alcóxi-C1-4-alqui!a, f|úor-C1-4-a|cóxi-C1-4-a|qui|a,— NR'^R'b, -Cl4- a|qui|-NR'^R5', -NR'C(O)O-C1-4a|qui|a, -NR'C(O)- C1-4alquila, -NR'C(O)O- flúor-C1-4alquila, -NR'C(O)-f|úor-C1Aa|qui|a,-NR'C(O)NR'AR5B, _ 20 C(O)NR'^R", -C(O)R', -C(O)OR', -NR'S(O)2 C1-4alquila e-NR'S(O)2-f|úor ,C1-4alquila ; R', R5a e R5b são, cada um selecionado de forma independente, a partirde hidrogênio, C1-4-alquila eflúor-C1-4-alquila, ou 25 R5a e R5b juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são li- gados, formam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 7 membros, o referido anel sendo substituido, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxi-
la, C1-4-alquila, flúor-C1-4-alquila e C1-4-alcóxi,
ou R3 e R4, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-
dos, formam um anel heteroarila ou heterociclico de 4 a 7 membros, o referi- 5 do anel sendo substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substitu- intes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4- alquila, flúor-C1-4-alquila e C1-4-alcóxi : e R6 é selecionado a partir de C1-6-alquila, C3-5-cic|oalqui|a, C3-5- , cic|oa|qui|-C1-4-a|qui|a, heterociclila, heterociclil-C1-4-alquila, C6-1Oaril-C1-
- 10 4-alquila e C6-1Oarila, em que (iii) a refererida C1-6-alquila, C3-5-cic|oa|qui|a, heterociclila, ou a ~ parte C1-6-alquila da referida heterociclikC1-4-alquila ou C6-1Oaril-C1-4- alquila, ou a parte heterociclila da referida heterocjc|i|-C1-4-a|qui|a é substitu- ída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma 15 independente, a partir de flúor, hidroxila e C1-4-alcóxi,'e (iv) a refererida C6-1Oarila ou a párte C6-1O-arila da referida C6- 10-aril-C1-4-alquila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes seleciona- dos, de forma independente, a partir de halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-4- 20 alquila, C1-4-alcóxi, flúor-C1-4-alquila, flúor-C1-4-alcóxi, C1-4-alcóxi- CIA- alquila ef|úor-C1A-a]cóxi-C1-4-a|qui|a"; R' é selecionado a partir de C1-6-alquila, C3-5-cic|oa|quila, C3-5-
cicloalquikC1-4-alquila, heterociclila, heterocicHl-C1A-alquila, C6-1O-aril-C1-
4-alquila 25 e C6-1O-arila e _NR10aR10b, em que
(V) a refererida C1-6-alquila, C3-5-cic|oa|qui|a, heterociclila, ou a
- parte C1-6-alquila da referida heterocic|i|-C1-4-a|qui|a ou C6-1Oaril-C1-4- alquila, ou a parte heterociclila da referida heterocic|i|-C1A-a|qui|a é substitu- 30 ída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila e C1-4-alcóxi, e
(vi) a refererida C6-1Oarila ou a parte C6-1O-arila of a refererida
C6-1Oaril-C1-4-'alquila é substituida, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-4-alquila, C1-4-alcóxi, flúor-C1-4-alquila, flúor-C1-4- alcóxi, C1-4-alcóxi- C1-4-alquila e f|úor-C1-4-a|cóxi-C1-4-a|qui|a : 5 R8a, R8b e R9 são, cada um selecionado, de forma independente, a partir de hidrogê'nio, C3-5-cic|oa|qui|a,C1-6-alqui|a, e C6-10-aril-C1-4- alquila em que qualquer residuo do sistema de anel alquila ou cicloalquila ou C6-1O-arila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio, hidroxila e C1-4-
- 10 alcóxi, ou 6
R8a e R8b, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são li- . gados, formam um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros é ligado, de uma maneira opcional, ao sistema de anel heteroarila ou C6-1Oarila, o 15 anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros ou sistema de anel C6-1O-arila ou heteroarila sendo substituido, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio, hidroxila, C1-4-alquila, flúor-C1-4-alquila e C1-4-alcóxi :
e 20 R e R são, cada um selecionado, de forma independente, a par- tir de hidrogênio e C1-6-alquila, em que a refererida C1-6-alquila é substituí- da, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila e C1-4-alcóxi,
ou 25 R10a e R'0b, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 7 membros, substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecio- nados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila, flúor- C1-4-alquila e C1-4-alcóxi : provided that 30 quando I é a piperazina de fórmula (H) em que n = 1, em segui- daR2nãoépjperidinaemquep=1,eo=2;e quando ] é a piperazina de fórmula (H) em que n = 1 em seguida
R2 não é an alquil amino de fórmula (S)- Os compostos de fórmula (1) acima podem ser preparados sob a forma de sais, especialmente sais, N-óxidos, hidratos, solvatos e as formas polimórficas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Qualquer reivindi- 5 cação de um composto referido na presente invenção, ou referência na pre- sente invenção como "compostos da presente invenção", "Compostos com os quais a presente invenção faz referência", "compostos de fórmula (I)" e semelhantes, inclui sais, N-óxidos, hidratos, soIvatos e polimorfos de tais compostos ;
. 10 Embora a definição acima inclua, potencialmente, as moléculas de elevado peso molcular, é preferível, de acordo com princípios gerais da + química medicinal prática, que os compostos com os quais a presente in- venção fazem referência tenham pesos molculares de não mais do que 600. Os compostos da presente invenção são antagonistas do recep- 15 tor CXCR4. Portanto, em outro aspecto amplo, a presente invenção propor- ciona a utilização de um composto da presente invenção no tratamento de, ou na preparação de uma composição para o tratamento de doenças ou condições que respondem à redução da atividade mediada CXCR4. Exemplos de doenças ou condições que respondem à redução 20 da atividade mediada CXCR4 incluem o câncer, incluindo cânceres do sis- tema hematopoiético, tais como mieloma múltiplo e linfoma de não-Hodgkin, células não pequenas de pulmão, mama e neuroblastoma, metástase do câncer, HIV/AIDS, neuropatia, neuropatia relacionada com o HlV, dor, infla- mação, inflamação do cérebro, neurodegeração, degeneração cognitiva, re- 25 tinopatia diabética, degeneração macular relacionada com a idade, neo- vascularização da retina, e infecções virais.
Os compostos com os quais a presente invenção faz referência podem ser utilizados para a redução da atividade mediada CXCR4, ex vivo ou in vivo. 30 Em um aspecto da presente invenção, os compostos da presen- te invenção podem ser utilizados na preparação de uma composição para o tratamento de câncer, incluindo cânceres do sistema hematopoiético, tais
©
0 12/201 como mieloma múltiplo e linfoma de não-Hodgkin, células não-pequenas do pulmão, da mama e neuroblastoma, câncer, metástase de HIV/AIDS, neuro- patia, neuropatia relacionada com o HlV, dor, inflamação, inflamação do cé- rebro, neurodegeneração, degeneração cognitiva, retinopatia diabética, de- 5 generação macular relacionada com a idade, neo-vascularização da retina, e infecções virais.
Êm outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para o tratamento dos tipos de doenças anteriores, que compreende a admi- nistração a um paciente que sofre da doença de uma quantidade eficaz de
~ 10 um composto da presente invenção- Em um outro aspecto, os compostos da presente invenção po- " dem ser utilizados para aférese de células-tronco, incluindo a mobilização de células-tronco hematopoiéticas e células tronco não hematopoiéticas e a mobilização de células progenitoras.
A aférese no seu mais amplo sentido é 15 um processo em que o sangue é extraido e separado nos seus componen- tes, por exemplo, por meio da diálise, alguns componentes são retidos e os restantes são usados para outros procedimentos médicos, tais como ser de- volvido ao doador ou de outro paciente, por meio da transfusão.
Dessa ma- neira, a aférese pode ser aplicada, por exemplo, por meio da colheita de cé- 20 lulas-tronco a partir de plasma, para posterior utilização em transplantes de células-tronco.
Um outro exemplo de uma aplicação terapêutica de aférese de células-tronco é na redução da leucopenia que de outra forma seria uma consequência de quimioterapia ou de radioterapia.
As células-tronco são danificadas durante a quimio ou radioterapia, e a aférese de células-tronco 25 podern ser utilizadas para a colheita de células-tronco a partir do corpo antes de tal tratamento, e, em seguida, devolvidas sem danos para o organismo uma vez que a radio ou quimioterapia está terminada.
Em um outro aspecto, o processo de aférese pode ser imple- mentado antes do tratamento de um paciente por meio da quimioterapia ou 30 da radioterapia, de modo a reduzir a quimioterapia ou radioterapia induzida por leucopenia.
Em um outro aspecto, os compostos da presente invenção po-
§ 2 a 13/201 dem ser administrados como um adjuvante de quimioterapia ou radioterapia para sensibilizar tumores à tal quimioterapia ou radioterapia. Em um outro aspecto, os compostos da presente invenção po- dem ser utilizados para a inibição da neo-vascularização, a angiogênese, ou 5 vasculogênese. Em um outro aspecto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção em conjunto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitá- veis e/ou excipientes.
. 10 Em outro aspecto, é proporcionado uma composição farmacêuti- ca que compreende um composto da presente invenção em conjunto com + um ou mais agentes anti-angiogênicos. Em uma modalidade, o agente anti- angiogênico é um inibidor do receptor de VEGF. Em uma outra modalidade, o agente anti-angiogênico é um inibidor do receptor de PDGF. Em uma outra 15 modalidade, o agente anti-angiogênico é selecionado de entre cediranib, sunitinib, sorafenib, pazopanib, vatalanib tivozanib, vandertanib, brivanib, dovitinib, motesanib, telatinib e axitinib. Os compostos da presente inúenção podem ser administrados em uma grande variedade de formas dr dosagem. Dessa maneira, eles po- 20 dem ser administrados oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, cápsulas, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou olosas, pós ou grânu- los dispersáveis- Os compostos podem ser administrados em uma formula- ção sublingual, por exemplo, uma formulação oral. Os compostos da presen- te invenção podem também ser administrados por via parentérica, quer por 25 via subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-esternal, transdérmica, por inalação, por via intranasal, ou por mieo das técnicas de infusão. Os com- postos podem também ser administrados na forma de supositórios. Dessa maneira, os compostos da presente invenção são administrados por via oral ou por inalação, ou por via intranasal, mas de preferência os compostos da 30 presente invenção são administrados por via oral e, mais preferencialmente, os compostos da presente invenção são administrados na forma de um comprimido ou cápsula. Neste último contexto, a administração de compos-
%
= q
Q 14/201 tos na forma de uma cápsula de gelatina dura, ou em uma das muitas formu- lações de liberação controlada conhecidas ria técnica, muitas vezes, é prefe- rida.
Os compostos da presente invenção são tipicamente formulados 5 para administração com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Por exemplo, as formas sólidas orais podem conter, conjuntamente com o composto ativo, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulo- se, amido de milho ou amido de batata, lubrificantes, por exemplo, sÍlica, talco, ácido esteárico, magnésio ou estearato de cálcio, e/ou polietileno gli-
. 10 cóis, agentes de ligação, por exemplo, amidos, goma arábica, gelatina, me- tilcelulose, carboximetilcelulose ou po|ivini|pirro|idona, agentes de desagre- gação, por exemplo, amido, ácido alginico, alginatos ou glicolato de amido e sódio, misturas efervescentes : matérias corantes : adoçantes, agentes mo- lhantes, tais como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos e, de modo geral, 15 substâncias não tóxicas e farmacologicamente inativas utilizadas em formu- lações farmacêuticas.
Tais preparações farmacêuticas podem ser fabricadas de forma conhecida, por exemplo, por meio de mistura, granulação, forma- ção de comprimidos, revestimento com açúcar ou processos de revestimen- to de película. 20 As dispersões líquidas para administração oral podem ser xaro- pes, emulsões e suspensões.
Os xaropes podem conter como veículos, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou man itol e/ou sorbitol.
As suspensões e emulsões podem conter como veículo, por exemplo, uma go- ma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelu- 25 lose ou álcool polivinílico.
A suspensão ou soluções para injeções intramus- culares podem conter, conjuntamente com o composto ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água estéril, azeite, olato de eti- la, glicóis, por exemplo, propileno glicol, e se desejado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína. 30 Uma vez que os compostos da presente invenção são adminis- trados de preferência por via oral, a presente invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica contendo um composto da presente inven-
ção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como definido acima, e um veiculo farmaceuticamente aceitável na forma de uma cápsula ou com- primido.
As soluções para injeção ou infusão podem conter como veículo,
, 5 por exemplo, água estéril ou de preferência podem estar sob a forma de so- luções salinas isotônicas estéreis, aquosas.
Deve-se entender que o nivel de dose especifico para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico utilizado, a idade, peso corporal, saúde
- 10 geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, a taxa de excreção, combinação de fármacos e em particular a gravidade da doença . em tratamento.
As doses óptimas e frequência de administração serão de- terminadas por meio dos ensaios clínicos, conforme é requerido na técnica.
No entanto, espera-se que uma dose típica esteja na gama de cerca de 15 0,001 a 50 mg por kg de peso corporal.
Terminologia As definições seguintes aplicam-se ao longo de todo o relatório descritivo e das reivindicações em anexo, a menos que seja estabelecido ou indicado de uma outra forma. 20 Onde os elementos presentes nos compostos da presente in- venção existem como os isôtopos diferentes, por exemplo nitrogênio de car- bono (C13 e C14) (N14 e N15) e hidrogênio (Hl e H2, isto é, deutério), tais compostos fazem parte da presente invenção, independentemente da forma isotópica do elemento presente no composto.
Em particular, quando um 25 composto da presente invenção possui um átomo de hidrogênio em qualquer posição, tal hidrogênio pode ser substituído por deutério.
É conhecido na técnica que a substituição de deutério pode aumentar a estabilidade metabó- Iica de moléculas biologicamente ativas.
O termo "halogênio" designa um substituinte de átomo de flúor; 30 cloro, bromo ou iodo.
Em uma modalidade presentemente preferida, halogê- nio é flúor ou cIoro.
O termo "C,-b-a|qui|a" em que a e b são números inteiros refere-
iwnü se um grupo alquila reto ou ramificado tendo a partir dos átomos de carbono a a b.
Por exemplo, "C1-4-alquila" inclui metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, iso-butila, sec -butila e terc-butila e "C1-6-alquila" inclui o acima men- cionado e a cadeia reta ou ramificada pentila e hexila. 5 O termo "f|úor-Ca-b-a|qui|a" em que a e b são números inteiros refere-se um grupo Ca-b-alquila reto ou ramificado substituido por meio de um ou mais átomos de f|úoF.
Por exemplo, flúor-C1-4-alquila inclui fluorome- tila, trifluorometila, 2-fluoroetila e 2,2,2-trifluoroetila.
O termo "Ca-b-a|CÓXi" em que a e b são números inteiros refere-
- 10 se a um grupo Ca-b-alquila reto ou ramificado o qual é anexado a um rema- nescente da molécula por meio de um átomo de oxigênio.
Por exemplo, C1- 4-alcóxi inclui metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, sec-butóxi e terc-butóxi.
O termo "f|úor-C,-b-a|cóxi" em que a e b são números inteiros re- 15 fere-se ao grupo f|úor-C,-b- alquila o qual é anexado a um remanescente da molécula por meio de um átomo de oxigênio.
Por exemplo, os grupos "flúor- C1-4-alcóxi" incluem trifluorometóxi e 2,2,2-trifluoroetóxi.
O termo "C,-b-a|cóxi-C,-d-a|qui|a" em que a, b, c e d são números inteiros refere-se a um grupo alcóxi ramificado ou reto tendo a partir dos á- 20 tomos de carbono a a b ligados a um grupo alquila reto ou ramificado tendo a partir de átomos de carbono c a d.
Por exemplo, "C1-4-alcóxi-C1-4-alquila" inclui metoximetila, metoxietila, etoxietila, iso-propoxietila, n-butoxietila e terc-butoxietila.
Em um exemplo alternativo "C1-2-a|cóxi-C1-4-a|qui|a" inclui metoximetila, metoxietila, e etoxietila. 25 O termo f|úor-C,-b-a|cóxi-C,-d-a|qui|a em que a, b, c e d são nú- meros inteiros refere-se ao grupo Ca-b-a|cÓxi-C,-d- alquila substituido por meio de um ou mais átomos de flúor.
Por exemplo, "Aúor-C1-4-alcóxi-C1-4- alquila" inclui trifluorometoximetila e trifluorometoxietila.
O termo "Ca-b-cic|oa]qui|a" em que a e b são números inteiros re- 30 fere-se a um anel de hidrocarboneto monociclico saturado tendo a partir dos átomos de carbono a a b.
Por exemplo, "C3-5-cic|oa]qui|a" inclui ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila.
O termo "C3-5-cic|oa|qui|a" também inclui a um sis-
- tema do anel ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila o qual é fundido ao grupo C6-1Oarila tal como fenila.
O termo "C,-b-cic|oa|qui|-C,-d-a|qui1a" em que a, b, c e d são números inteiros refere-se a um anel de hidrocarboneto monocíclico satura- 5 do tendo a partir dos átomos de carbono a a b ligados a um grupo alquila reto ou ramificado tendo a partir dos átomos de carbono c a d.
Por exemplo, "C3-5-cic|oa|qui|-C1-4-a|qui]a" inclui cicíopropilmetila e ciclobutilmetila.
A menos que seja definido de uma outra maneira, o termo "hete- rociclila" ou "anel heterocíclico" refere-se a um anel monocíclico saturado
- 10 tendo a partir de 4 a 7 átomos do anel com pelo menos um heteroátomo tal como O, N, ou S, e os átomos remanescentes do anel são carbono.
Exem- plos dos anéis heterociclicos incluem piperidinila, tetra-hidropiranila, tetra- h idrofuranila, oxetanila, azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, dio- xanila, piperazinila e homopiperazinila.
Quando presente, o átomo de enxo- 15 fre pode ser em uma forma oxidizada (isto é, S=O ou 0=S=O). Os grupos he- terociclicos exemplares contendo enxofre em uma forma oxidizada são 1,1- dioxido-tiomorfolinila e lj-dioxido-isotiazolidinila.
O termo "heterociclila" ou "anel heterociclico" também inclui um sistema do anel o qual "heterociclila" ou "anel heterocíclico" é fundido ao sistema do anel C6-1O-arila, tal como 20 fenila.
A menos que seja definido de uma outra maneira o termo "hete- rocic|iI-C,-b-a|qUi|a" em que a e b são números inteiros refere-se ao anel he- terocíclico como definido acima o qual é diretamente anexado a um grupo Ca-b-alquila reto ou ramificado através de um átomo de carbono ou nitrogê- 25 nio do referido anel.
Por exemplo, o grupo "heterociclü-C1A-alquila" inclui piperidin-l-ilmetila, piperidin-44lmetila e morfohnA-ilmetila.
A menos que seja definido de uma outra maneira o termo "hete- roarila" refere-se ao sistema do anel heteroaromático fundido monocíclico ou bicícliclo compreendendo de 5 a 10 átomos do anel o qual um ou mais dos 30 átomos do anel são outros que carbono, tal como nitrogênio, enxofre ou oxi- gênio.
Apenas um anel em necessidade de ser aromático e a referida porção heteroarila pode ser ligada ao remanescente da molécula através de um á-
torho de carbono ou nitrogênio em qualquer anel.
Exemplos de grupos hete- roarila incluem furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, tiazoli- la, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, tetrazolila, quinazolinila, indolila, indolini- la, isoindolila, isoindolinila, pirazolila, piridazinila, pirazinila, quinolinila, quino- 5 xalinila, oxadiazolila, tiadiazolila, benzofuranila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, 1,3-benzodioxolila, 1,4-benzodioxinila, benzo tiazolila, benzimidazolila, aza- benzimidazol, benzotriazolila e cromanila.
A menos que seja definido de uma outra maneira o termo "C,-b- arila" em que a e b são números inteiros refere-se ao sistema do anel de
- 10 hidrocarboneto fundido monocíclico ou bicíclico compreendendo os átomos do anel a to b e em que pelo menos um anel é an aromatic anel.
Por exem- plo, "C6-1O-arila" grupos incluem fenila, indenila, 2,3-di-hidroindenil(indanil), l-naftila, 2-naftila ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftila.
A menos que seja definido de uma outra maneira o termo "C,-b- 15 arj|-C,-d-a|qui|a" em que a, b, c e d são números inteiros refere-se ao grupo C,-b-arila o qual é diretamente ligado ao grupo C,-d- alquila ramificado ou reto.
Por exemplo, os grupos "C6-1 Oaril-C1-4-alquila" incluem fenilmetila (is- to é, benzila) e feniletila.
A menos que seja definido de uma outra maneira o termo "hete- 20 roaril-C,-b-alquila" em que a e b são números inteiros refere-se ao anel hete- roarila como definido acima o qual é diretamente ligado a um grupo Ca-b- alquila reto ou ramificado através de um átomo de carbono ou nitrogênio do referido anel.
Por exemplo, os grupos "heteroaril-C1-4-alquila" incluem 2- (piridin-2-il)-etila e 1,2,4-oxadiazol-5-ilmetila. 25 Os compostos .da presente invenção podem existir em uma ou mais formas geométricas, ópticas, enantiomérica, diastereoisomérica e tau- toméricas, incluindo, mas não se limitam as formas cis- e trans- e as formas E- Z-, R-, S- e as formas meso-, ceto-, e enol-. A menos que indicado de uma outra forma, uma referência a um composto em particular inclui todas 30 essas formas isoméricas, incluindo as misturas racêmicas e outras misturas dos mesmos.
Se for caso disso, estes isômeros podem ser separados das suas misturas por meio da aplicação ou adaptação de métodos conhecidos
(por exemplo, as técnicas cromatográficas e as técnicas de recristalização). Se for caso disso, estes isômeros podem ser preparados por meio da aplica- ção de adaptação de métodos conhecidos (por exemplo, sÍntese assimétri- ca). 5 Como usado na presente invenção o termo "sal" inclui a adição de base, adição de ácido e sais de amônio.
Como brevemente mencionado acima, os compostos da presente invenção que são ácidos podem formar sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis, com bases, tais como hi- dróxidos de metais alcalinos, por exemplo, de sódio e hidróxidos de potássio
. 10 : hidróxidos de metais alcalino-terrosos, por exemplo, bário, cálcio e magné- sio ; hidróxidos com bases orgânicas, por exemplo, N-metil-D-glucamina, colina tris (hidroximetil) amino-metano, l-arginina, l-lisina, N-etil piperidina, dibenzilamina e semelhantes.
Aqueles compostos da presente invenção que são básicos podem formar sais, incluindo os seus sais farmaceuticamente 15 aceitáveis com ácidos inorgânicos, por exemplo, com os ácidos halogênioí- dricos, tais como os ácidos cloridrico ou bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico ou ácido fosfórico e similares, e com ácidos orgânicos, por exemplo, com ácido acético, trifluoroacético, tartárico, succínico, fumárico, maleico, málico, metanossulfônico salicílico, cítrico, p-tolueno-sulfônico, benzoico, 20 benzenossulfônico, ácido glutâmico, ácido láctico, e mandélico e similares.
Aqueles compostos (I) que possuem um nitrogênio básico podem também formar sais de amônio quaternário com um veículo farmaceuticamente acei- tável, acetato de brometo de contra-íons tais como cloreto, formiato, p- toluenossulfonato, succinato. hemi-succinato, naftaleno-bis-sulfonato, meta- 25 nossulfonato, trifluoroacetato, xinafoato, e semelhantes.
Para uma revisão de sais, consultar o Handbook of Pharmaceutical Salts: Propertes, Selection, and Use por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002). Espera-se que os compostos da presente invenção podem ser preparados sob a forma de hidratos, e solvatos.
Qualquer referência na pre- 30 sente invenção, incluindo as reivindicações da presente invenção, os "com- postos com os quais a presente invenção está relacionada" ou "compostos da presente invenção" ou "os presentes compostos", e semelhantes, inclui referência a sais, hidratos e solvatos de tais compostos.
O termo 'Solvato' é usado na presente invenção para descrever um complexo molcular compre- endendo o composto da presente invenção e uma quantidade estequiométri- ca de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis, por 5 exemplo, etanol.
O termo "hidrato" é utilizado quando o referido solvente é água.
Os compostos individuais da presente invenção podem existir em uma forma amorfa e/ou várias formas polimórficas e podem ser obtidos em diferentes hábitos cristalinos.
Qualquer referência na presente invenção, incluindo as reivindicações da presente invenção, a "compostos com os quais a presente invenção está relacionada" ou "compostos da presente in- vençáo" ou "os presentes compostos"., e semelhantes, inclui a referência aos compostos, independentemente da forma amorfa ou polimorfa.
Alguns compostos da presente invenção, possuindo um átomo de nitrogênio em um anel aromático, podem formar N-óxidos, e a presente invenção inclui os compostos da presente invenção na sua forma de N- óxido.
Nos compostos da presente invenção, em qualquer combinação compatível, e tendo em conta que os compostos têm de preferência um pe- so molcular de menos de 600: O grupo Rl Como definido acima, R' é selecionado a partir de hidrogênio, C1-4-alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n-, sec- ou terc-butila, ciano, -COR3, -CONR3R' e heteroarila tal como furila, pirrolila, tienila, oxazo- lila, isoxazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, tetrazo- lila, qüinazolinila, indoliia, indolinila, isoindolila, isoindolinila, pirazoíila, pirida- zinila, pirazinila, quinolinila, quinoxalinila, oxadiazolila, tiadiazolila, benzofu- ranila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, 1,3-benzodioxolila, 1,4-benzodioxinila, ben- zotiazolila, benzimidazolila, benzotriazolila e cromanila, em que (a) a referida heteroarila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio tal como flúor, cloro, bromo, hidróxi, ciano, nitro, C1-6-alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n-butila, isobutila, sec -butila e t-butila, e pentila ou hexila ramificada ou reta, C3-5-cicloalquila tal como ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila, C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, iso- propóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec- butóxi e terc-butóxi, flúor-C1-6-alquila tal
5 como mono-, di- ou tri-fluorometila, 2- fluoroetila e 2,2,2-trifluoroetila, flúor- C1-4-alcóxi tal como trifluorometóxi e 2,2,2- trifluoroetóxi, C1-4-alcóxi-C1-4- alquila tal como metoximetila, metoxietila, etoxietila, isopropoxietila, n- butoxietila e terc-butoxietila, fNor-C1-4-alcóxi-C1-4-alquila tal como trifluoro- metoximetila e trifluorometoxietila, C6-1Oarila tal como fenila, indenila, 2,3-
- 10 di-hidroindenila (indanila), l-naftila, 2-naftila ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, he- teroarila tal como tal como furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imida- . zolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, tetrazolila, quinazolinila, in- dolila, indolinila, isoindolila, isoindolinila, pirazolila, piridazinila, pirazinila, qui- nolinila, quinoxalinila, oxadiazolila, tiadiazolila, benzofuranila, 2,3-di- 15 hidrobenzofuranila, 1,3-benzodioxolila, 1,4-benzodioxinila, benzotiazolila,
benzimidazolila, benzotriazolila e cromanila, -NR5aR5b, -C1-4-alquila, NR5aR", -NR'C(O)O-C1-4-alquila, -NR'C(O)-C1-4-alquila, -NR'C(O)O-flúor-
C1-4-a|qui|a,-NR'C(O)-f|úor-C1A-a|qui|a, -NR'C(O)NR'^R", -C(O)NR'^R5b, -C(O)R', -C(O)OR',-NR'S(O)2-C1-4-alquj|a e NR'S(O)2f|úor-C1-4 alquila, e
20 (b) a refererida C1-4-alquila é substituída, de "forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila e C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi e terc-butóxi :
O Grupo X 25 Como definido acima, X é selecionado a partir de radicais de fórmulas (A), (B), (C), (D), (E), ou (F) inclusive, qualquer um dos quais sendo substituldo, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecio-
nados, de forma independente, a partir de halogênio tal como flúor, cloro,
bromo, ciano, n itro, C1-4-alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n-, 30 sec- ou terc-butila, C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi,
n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi e terc-butóxi, flúor-C1-4-alquila tal como fluo- rometila, trifluorometila, 2-fluoroetila e 2,2,2-trifluoroetila, e flúor-C1-4-alcóxi tal como trifluorometóxi e 2,2,2-trifluoroetóxi, O Grupo I Como definido acima, I é selecionado a partir de radicais de fór- mulas (H) tal como piperazina e homopiperazina, (J) tal como amino- 5 piperidina e amino-homopiperidina, (K) tal como amino-piperidina e amino-
· hoinopiperidina, (L) tal como 1,2-diaminoetano e 1,3-diamino, propano, e (M) tal como óxi-piperidina, qualquer um dos quais é substituído, de forma op- cional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de, flúor, hidroxila, C1-4-alquila tal como metila, etila, n- ou iso-
- 10 propila, n-, sec- ou terc-butila um radical C1-4-alquileno bivalente o qual for- ma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou pi- . perazina, exemplos incluem -CH2-, -CH2CH2- e -CH2CH2CH2-, C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi e terc-butóxi, flúor-C1-4-alquila tal como fluorometila, trifluorometila, 2- 15 fluoroetila e 2,2,2-trifluoroetila, um radical flúor-C1-4'-alquileno bivalente o qual forma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina, exemplos incluem -CH2-, -CH2CH2- e -CH2CH2CH2- em que um ou mais hidrogênios são subsituidos por meio de flúor, e flúor-C1-4- alcóxi tal como trifluorometóxi e 2,2,2-trifluoroetóxi. 20 O Grupo R' Como definido acima, R2 é selecionado a partir de radicais de fórmulas (N), (O), (P), (Q), (R), e (S) inclusive, qualquer um dos quais é substituído, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila tal como me- 25 tila, etila, n- ou iso-propila, n-, sec- ou terc-butila, C1-4-alcóxi tal como metó- xi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi e terc-butóxi, flúor-C1-4-alquila tal como fluorometila, trifluorometila, 2-fluoroetila e 2,2,2- trifluoroetila e flúor-C1-4-alcóxi tal como trifluorometóxi e 2,2,2-trifluoroetóxi.
O Grupo R' 30 Como definido acima, R3 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n-butila, isobutila, sec - butila e terc-butila, pentila e hexila ramificada ou reta, C3-5-cic|oa|qui|a tal como ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila, C3-5-çic|oa|qui|-C1-4-a|qui|a tal como ciclopropilmetila e cic|obuti|meti|a, heterociclila tal como piperidinila, tetra-hidropiranila,- tetra-hidrofuranila, oxetanila, azetidinila, pirrolidinila, mor- folinila, imidazolidinila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, homopiperazi- 5 nil1,1-dioxido-tiomorfolinila e 1,1-dioxido-isotiazolidinila, heterociclil-C1-4- alquila tal como piperidin-1-ilmetila, piperidin-4-ilmetila e morfolin-4-ilmetila, C6-1Oarila tal como fenila, indenila, 2,3-di-hidroindenil(indanila), l-naftila, 2- naftila ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, C-6-10-aril-C-1-4-alquila, tal como fenil- metila (isto é, benzila) e feniletila, heteroarila tal como furila, pirrolila, tienila,
- 10 oxazolila, isoxazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, pirimidinila, tetrazolila, quinazolinila, indolila, indolinila, isoindolila, isoindolinila, pirazolila, piridazinila, pirazinila, quinolinila, quinoxalinila, oxadiazolila, tiadiazolila, ben- zofuranila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, 1,3-benzodioxolila, 1,4-benzodioxinila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzotriazolila e chromanila, e heteroaril-C1- 15 4-alquila tal como 2-(piridin-2-il)-etila e 1,2,4-oxadiazok5-ilmetila, em que (i) a refererida C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, heterociclila ou a parte heterociclila da referida heterocicliI-C1-4-alquila, ou a parte C1-6- alquila da referida heterociclil-C1-4-alquila, C6-10"il- C1-4-alquila ou hetero-
aril-C1-4-alquila, é substituída, de forma opcional, com um ou mais substitu- 20 intes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidróxi, C1-4- alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec- butóxi e terc- butóxi, e NR5aR5b, e (ii) a refererida C6-1Oarila ou heteroarila, ou a parte C6-1O-arila da referida C-6-1O-aril-C-1-4-alquila ou a parte heteroarila da referida hete- 25 roaril-C1-4-alquila, é substituída, de forma opcional, com um ou mais substi- tuintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio tal como flúor, cloro ou bromo, hidróxi, ciano, nitro, C1-4-alquil- tal como metila, etila,
n- ou iso-propila, n-, sec- ou terc-butila, C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n- propóxi, iso-prQpóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi e terc-butóxi, flúor-C1-4- 30 alquila tal como fluorometila, trifluorometila, 2-fluoroetila e 2,2,2-trifluoroetila, flúor-C1-4-alcóxi tal como trifluorometóxi e 2,2,2-trifluoroetóxi, C1-4-alcóxi- C1-4-alquila tal como metoximetila, metoxietila, etoxietila, iso-propoxietila, n-
butoxietila e t- butoxietila, flúor-C1-4-alcóxi-C1-4-alquila tal como trifluorome-
toximetila e trifluorometoxietila,— NR5aR5b, -C1-4-a|qui|-NR5AR5B, , NR'C(O)O-C1-4a|qui|a,-NR'C(O)-d-4a|qui|a, -NR'C(O)O-flúor-C1-4alquila, -
NR'C(O)-f]úor-C1-4a|qui|a,-NR'C(O)NR'^R5", -C(O)NR'^R'", -C(O)R', -
5 C(O)OR', NR'S(O)2-C1-4alqui|a e-NR'S(O)2-f|úor C1-4alquila ; O Grupos R', R'^ e R5b
Como definido acima, R', R5a e R5b são, cada um selecionado,
de forma independente, a partir de hidrogênio, C1-4-alquila tal como metila,
etila, n- ou iso-propila, n-, sec- ou terc-butila, e flúor-C1-4-alquila tal como
- 10 fluorometila, trifluorometiia, 2-fluoroetila e 2,2,2-trifluoroetila, ou * R3 e R4, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga-
dos, formam um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros tal como pir-
rolidina, piperidina, homopiperidina, piperazina, homopiperazina e morfolina,
15 ou um anel heteroarila tal como pirrol, imidazol, indol, isoindol, indazol, ou purina, o referido anel sendo substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor,
hidroxila, C1-4-alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n-, sec- ou terc-butila, flúor-C1-4-alquila tal como fluorometila, trifluorometila, 2-
20 fluoroetila e 2,2,2-trifluoroetila, e C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-
propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi e terc-butóxi O Grupo R6
Como definido acima, R6 é selecionado a partir de C1-6-alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n-butila, isobutila, sec -butila e terc-
25 butila, e pentila e hexila ramificada ou reta, C3-5-cic|oa|qui|a tal como ciclo-
propila, ciclobutila e ciclopentila, C3-5-cicloa|qui|-C1-4-a|qui|a tal como ciclo-
propilmetila e ciclobutilmetila, heterociclila tal como piperidinila, tetra-
hidropiranila, tetra-hidrofuranila, oxetanila, azetidinila, pirrolidinila, morfolinila,
imidazolid inila, tiomorfolinila, dioxanila, piperazinila, homopiperazinil1,1-
30 dioxido-tiomorfolinila e 1,1-dioxido-isotiazolidinila, heterociclil-C1-4-alquila tal como piperidin-l-ihnetila, piperidin-4-ilmetila e morfolin-4-ilmetila, C6-1O-arila tal como fenila, indenila, 2,3-di-hidroindenil(indanila), l-naftila, 2-naftila ou
1,2,3,4-tetra-hidronaftila, heteroarila, e C6-1Oaril-C1-4-alquiia tal como fenil- metila (isto é, benzila) e feniletila, em que (iii) a refererida C1-6-alquila, C3-5-cic|oa|qui|a, heterociclila,, ou a parte C1-6-alquila da referida heterociclil-C1-4-alquila ou C6-1O-arila-C1-4- 5 alquila, ou a parte heterociclila da referida heterociclikC1-4-alquila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma inde- pendente, a partir de flúor, hidroxila e C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n- propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi e terc-butóxi, e
- 10 (iv) a refererida C6-1Oarila ou a parte C6-1O-arila da refererida C6-10aril-C1-4-alquila é substituida, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio in- cluindo flúor ou cloro, hidróxi, ciano, nitro, C1-4-alquila tal como metila, etila, n- ou iso- propila, n-, sec- ou terc-butila, C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, 15 n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi e terc-butóxi, flúor-Cl- 4-alquila tal como fluorometila, trifluorometila, 2-fluoroetila e 2,2,2- trif1uoroetila, flúor-C1-4- alcóxi tal como trifluorometóxi e 2,2,2-trifluoroetóxi, C1-4-alcóxi-C1-4-alquila tal como metoximetila, metoxietila, etoxietila, iso- propoxietila, n-butoxietila e t- butoxietila, e ¶úor-C1-4-alcóxi-C1-4-alquila tal 20 como trifluorometoximetila e trifluorometoxietila ; O Grupos R'j R8b e R' Como definido acima, Rba, R8b e R9 são cada um selecionado, de forma independente, a partir de hidrogênio, C3-5-cicloalquila tal como ciclopropila ou ciclobutila ou ciclopentila, C6-1OarikC1-4alquila tal como fenil 25 metila (benxila) e C1-6-alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n- butüa, isobutila, sec-butila e i-butila, e pentila e hexila ramificada ou reta, em que qualquer resíduo alquila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a 'partir de flúor, hidroxila e C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, 30 isobutóxi, sec -butóxi e terc-butóxi, ou Rba e R8b, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são Ii-
mm gados, formam um anel heterociclico saturado de 4 a 7 membros tal como pirrolidina, piperidina homopiperidina, piperazina, homopiperazina e morfoli- na, substituido, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes sele- cionados, de forma independente, a partir de halogênio tal como fluoro ou 5 cloro, hidroxila, C1-4-alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n-, sec- ou terc-butila, fNor-C1-4-alquila e C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n- propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi ou o anel heterociclico saturado de 4 a 7 membros é ligado, de uma maneira opcional, ao C6-1Oarila ou sistema de anel heteroarila, o anel heterociclico saturado
- 10 de 4 a 7 membros ou the C6-1Oaril sendo substituido, de uma forma opcio- nal, with com um ou mais substituintes selecionados, de forma independen- . te, a partir de halogênio tal como fluoro ou cloro, hidroxila, C1-4-alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n-, sec- ou terc-butila, flúor-C1-4-alquila e C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutó- 15 xi, sec-butóxi e terc-butóxi : O Grupos R10a e R1ob Como definido acima, R'0a e R'0b são, cada um selecionado, de forma independente, a partir de hidrogênio e C1-6-alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propila, n-butila, isobutila, sec -butila e i-butila, pentila e hexila 20 ramificada ou reta, em que a refererida C1-6-alquila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independen- te, a partir de flúor, hidroxiia e C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec -butóxi e terc-butóxi,
ou 25 R10a e R'0b, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros anel tal como pirrolidina, piperidina homopiperidina, piperazina, homopiperazina e morfolina ou a heteroaril anel tal como pirrol, imidazol, indol, isoindol, inda- zol, e purine, substituido, de uma forma opcional, com um ou mais substitu- 30 intes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4- alquila tal como metila, etila, n- ou iso-propiia, n-, sec- ou terc-butila, flúor- C1-4-alquila tal como fluorometila, trifluorometila, 2-fluoroetila e 2,2,2-
trifluoroetila e C1-4-alcóxi tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n- butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi.
Em uma modalidade particularmente preferida da presente in- venção R1 é CONR3R' ou heteroarila tal como benzoxazolila, indolila, azain- 5 dolila, imidazolila, benzimidazolila, oxazolila, oxadiazolila ou tetrazolila, ani of o qual pode ser substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substi- tuintes selecionados, de forma independente, a partir de, for exemplo, halo- gênio tal como flúor, cloro, ciano, C1-6-alquila tal como metila, etila, propila, iso-propila, terc-butila, n-butila,, C3-5-cicloalquila tal como ciclopropila, ciclo-
- 10 pentila, C1-4-alcóxi tal como metóxi, flúor-C1-6-alquila tal como trifluorometi- la, flúor-C1-4-alcóxi, e heteroarila tal como piridila.
Em uma modalidade particularmente alternativa preferida da presente invenção R1 é CONR'R' em que R4 é hidrogênio ou metila e R' é selecionado a partir de tetra-hidropiranila, isopropilmetila, tetra- 15 hidropiranilmetila, imidazoliletila, metoxietila, N-meti|imidazo|ilmetj|a, tetra- hidrofuranilmetila, l-fluorotila, oxazolilmetila, piridilmetila, 2,2-difluorometila, tetra-hidrofuranila, metila, etila, n- ou iso-propila, n-sec-ou terc-butila, ciclo- propila, hidroxietila, cianoetila, fenila, piridila, clorofenila, metóxifenila, metil- fenila, hidróxifeniia, tiazoloilmetila, indolila, metóxipropila, tetra- 20 hidroisoquinolinila, furi|meti|piridi|eti|a, tiazolila, ciclopropilmetila.
Em uma modalidade preferida ani one of the R3 substituintes são substituido, de uma forma opcional, with um ou mais optional substituintes tal como halogênio ou C1-4 alquila.
Em uma modalidade particularmente preferida da presente in- 25 ' venção X é um radical 2,6-piridila de fórmula (A). Em uma modalidade particularmente alternativa preferida da presente invenção Y é um radical homopiperazinila de fórmula (H) quando n é 2, ou um radical piperazina de fórmula (H) quando n é 1, quer sendo subs- tituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, 30 de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila tal como me- tila, um radical C1-4-alquileno bivalente o qual forma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina tal como -
CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-, C1-4-alcóxi tal como metóxi, flúor-C1-4-alquila tal como di- e trifluorometila, ou um radical flúor-C1-4-alquileno bivalente o qual forma uma ponte er)tre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina, e flúor-C1-4-alcóxi tal como mono-, di-, e tri-fluorometóxi. 5 Em ainda uma modalidade particularmente preferida da presente invenção Y é um radical homopiperazinila de fórmula (H) quando n é 2, ou a piperazina radical de fórmula (H) quando n é 1, quer sendo substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila tal como metila, um
- 10 radical C1-4-aíquileno bivalente o qual forma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina tal como -etileno- ou - " propileno-, C1-4-alcóxi tal como metóxi, flúor-C1-4-alquila tal como di- e tri- f|uorometi|a, ou um radical fNor-C1-4-alquileno bivalente o qual forma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina, e 15 flúor-C1-4-alcóxi tal como mono-, di-, e tri-flúorometóxi, e R2 é selecionado a partir de um radical 4-piperidina de fórmula (N) em que o é 2 e p é 1, um ra- dical 1,4-ciclo-hexila de fórmula (R) ou um-radical CH2morfi|jn-3-i|a de fórmu- la (Q),em que w é O, e em que os radicais sa referida 4-piperidina, e referida 1,4-ciclo-hexila e referida -CH2morfilin-3-ila são substituídos, de uma forma 20 opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independen- " te, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila tal como metila, etila, C1-4-alcóxi tal como metóxi, flúor-C1-4-alquila tal como mono-, di-, e tri-fluorometila, e flúor-C1-4-alcóxi tal como mono, di-, e tri-fluorometóxi.
Em uma modalidade particularmente alternativa preferida da 25 presente invenção Y é um radical piperazina de fórmula (H) em que n é 1, substituido, de uma forma opcional, como definido acima, e R2 é um radical 4-azepina de fórmula (N) em que 0 é 2 e p é 2, referido radical 4-azepina sendo substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila 30 tal como metila, C1-4-alcóxi tal como metóxi, flúor-C1-4-alquila tal como tri- fluorometila, e flúor-C1-4-alcóxi.
29/201 C
Em uma modalidade preferida R' é piridila substituido, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionado a partir de halo- gênio tal como flúor ou cloro, C1-4-alquila tal como metila ou etila ou isopro- pila, C1-4-alcóxi tal como metóxi, ou flúor-C1-4-alquila. 5 Em uma modalidade alternativa R3 é 4-piridila opcionalmente substituido com um ou mais grupos metila.
Utilitários Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de cânceres.
Exemplos de tais cânceres incluem cânceres do sistema hemato-
. 10 poiético, tais como mieloma múltiplo e linfoma não-Hodgkin.
Exemplos de outros fármacos que podem ser utiiizados em combinação com os compos- . tos da presente invenção para o tratamento de cânceres, incluindo cânceres por exemplo, do sistema hematopoiético, incluem os agentes que inibem a fatores de crescimento tais como GCSF e VEGF (por exemplo, avast e afli- 15 bercept)- Os compostos da presente invenção são também úteis no trata- mento de lesões, incluindo danos no coração, fígado, rim, cérebro e ossos- Exemplos de outros fármacos que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção para o tratamento de tais lesões inclu- 20 em agentes que inibem os fatores de crescimento tais como GCSF e VEGF.
Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de infecções virais, por exemplo, o HIV/AIDS.
Exemplos de outros fármacos que podem ser utilizados em combinação com os compostos da presente invenção para o tratamento de infecções virais incluem, por exemplo, os an- 25 tagonistas do CCR5 incluindo maraviroc e SCH532702, e anti-retrovirais in- cluindo os inibidores da transcriptase reversa (por exemplo, zidovudina, aba- cavir, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, emtricitabina, tenofo- vir, adefovir, efavirenz a nevirapina, etravirina, delavirdinaetc), e inibidores da protease (por exemplo, sna presente invençãonavir, ritonavir, indinavir, 30 nelfinavir, amprenavir), e inibidores de integrase (por exemplo, raltegravir), e antivirais, tais como aciclovir e plecoranil.
Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento da neuropatia. Um exemplo é a neuropatia perifêrica relacionada com neuropa- tia HlV, que afeta aproximadamente 50% dos doentes com HlV. Exemplos de outros fármacos que podem ser utilizados em combinação com os com- postos da presente invenção para o tratamento de neuropatia, incluindo neu- 5 ropatia relacionada com o HlV, incluem opiáceos periféricos tais como fenta- nil, antiepilépticos, tais como gabapentina e pregabalina, e antidepressivos tricíclicos tais como a amitriptilina. Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de neo-vascularização da retina, o que é uma causa importante de cegueira . 10 em pacientes com diabetes e degeneração macuiar relacionada com a ida- . de. Exemplos de outros fármacos que podem ser utilizados em combinação
O com os compostos da presente invenção para o tratamento de neo- vascularização retinal incluem inibidores de VEGF, tais como Avastin e Lu- centis. 15 Os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de vários tipos de cânceres, incluindo as células não-pequenas do pulmão, mama e neuroblastoma. Exemplos de outros fármacos que podem ser utili- zados em combinação com os compostos da presente invenção para o tra- tamento de câncer incluem outros agentes anticâncer, incluindo fármacos 20 anti-angiogênicos, tais como agentes de Avastin e inibidores de VEGF e de receptores de PDGF, tais como Lucentis e SUTENT. SÍntese Os compostos de fórmula (I) acima podem ser preparados por, ou em analogia com, os métodos convencionais. A preparação dos interme- 25 diários e os compostos de acordo com os exemplos da presente invenção podem, nomeadamente, serem iluminados por, mas não Iimitados a, os se- guintes Esquemas. As definições de variáveis nas estruturas nos esquemas mencionados na presente invenção são compativeis com as das posições correspondentes nas fórmulas delinadas na presente invenção- 30 Esquema 1. Preparação de compostos de fórmula (I) em que X é um radical 2,6-piridila de fórmula geral (A).
NH
H,Njjíy' Hal = Cl, Br
R' = CN { I :'dw,[,n,
R'" NH HO-QG,- NmHaI » R'~N~Ha1 H"Y"H R'~N~Y-H » R' lj. a R' = NR'R'
('I') ~
R1 = Heteroarila / H"Y"R2 ~ lo=R' "'"b(oh), '7"yc' o=r' /" R'YNmY-R'
H"Y"H (I)
em que Rl, R2, R3, R4, X e ] são como definidos na fórmula (I). Os compostos de fórmula geral (j) em que X é um radical 2,6- piridila podem ser facilmente preparados a partir de compostos intermediá- rios de fórmula geral (lll) (como ilustrado no Esquema 1, acima) por meio da substituição do halogênio com H-Y-R2 ou, alternativamente, por meio do desloeamento do halogênio com H-Y-H (ou uma versão adequadamente pro- tegida do mesmo) e adição subsequente do grupo R2, por exemplo, por meio da alquilação redutora com um composto carbonila da fórmula O = R 2. O grupo H-Y-R2 podem ser preparados por exemplo, por meio da alquilação redutiva do H-Y-H (ou uma versão da proteção apropriada do mesmo) com um composto de carbonila de fórmula O = R 2. Os compostos intermediários de fórmula geral (lll) podem ser prontamente preparados por exemplo por meio da reação de Suzuki de um ácido borônico R'B (OH) 2 com 2-cloro-6- iodopiridina, por meio da condensação de uma amina com ácido R3R4NH2 6-cloropiridina-2-carboxüico ou por meio da condensação de um halo-cetona com a 6-cloropiridina-2-carboximidamida.
Todas estas alternativas são e- xemplificadas na seção experimental abaixo.
Esquema 2. Preparação alternativa de compostos de fórmula (1) em que X é um radical 2,6-piridila da fórmula (A).
,,uO oT:yc '"""' 4 ,b,o:T'y'-h O " "Ytj;" »"'"N lR'"NH R4 H-Y-R'~ O j O=R'
O -O=R' /" ""°JLÇ""""' " "°aC":::' (V) H"Y"H jh:t'e,oa,i|a
O r'jLn~yy"r' <» "JÍJ'"" em que Rl, R2, R3, R4, X e I são como definidos na fórmula (1). . Os compostos de fórmula geral (l) em que X é um radical 2,6- piridila pode alternativamente ser facilmente preparado a partir de compos- tos intermédios de fórmula geral (lV) (como ilustrado no Esquema 2, acima), 5 por exemplo por meio da condensação com uma amina R3R4NH2, por meio da conversão do grupo ácido carboxílico em uma cetona de grupo R3CO, ou por meio da conversão do grupo carboxílico para um grupo heteroarila atra- vés de procedimentos padrão. Os compostos intermediários de fórmula geral (IV) podem ser facilmente preparados a partir de compostos intermediários 10 de fórmula geral (V) por desproteção do terc-butil éster. Os compostos in- termediários de fórmula geral N) podem por sua vez ser facilmente prepara- dos a partir de terc-butil 6-cloropiridina-2-carboxilato de metila por meio do deslocamento do halogênio com H-Y-R2 ou, alternativamente, por meio do deslocamento do halogênio com H-Y-H (ou uma versão adequadamente pro- 15 tegido do mesmo) e adição subsequente do grupo R2, por exemplo, por meio da alquilação redutora com um composto carbonila da fórmula O = R 2. O grupo H-Y-R2 podem ser preparados por exemplo, por meio da alquilação redutiva do H-Y-H (ou uma versão adequadamente protegido do mesmo) com um composto de carbonila de fórmula O = R2. Todas estas alternativas 20 são exemplificadas na seção experimental abaixo. Os grupos R1 e R2 nos esquemas 1 e 2 também podem ser con- vertidos por meio dos métodos sintéticos em alternativa os grupos Rl e R2.
As vias descritas nos Esquemas 1 e 2 referem-se a um radical X, sendo 2,6- piridila de fórmula geral (A). Os métodos análogos podem ser utilizados com a finalidade de preparar compostos de fórmula (I) em que X é alternativa- mente um radical de fórmula (B)-(G), inclusive- 5 As condições de reação adequadas para as etapas de reação individuais são conhecidas por uma pessoa versada na técnica.
As condi- ções de reação específicas para os exemplos da presente invenção são também descritos na seção ex,perimental.
Os materiais de partida necessá- rios para a preparação dos compostos de fórmula (I) ou estão comercialmen-
· 10 te disponiveis, ou podem ser preparados por meio dos métodos conhecidos na técnica.
Os processos descritos a seguir na seçáo experimental podem ser efetuados com a finalidade de dar um composto da presente invenção sob a forma de uma base livre ou como um sal de adição de ácido.
Um sal 15 de adição de ácido farmaceuticamente aceitável pode ser obtido por meio da dissolução da base livre em um solvente orgânico adequado e tratamento da solução com um ácido, de acordo com procedimentos convencionais com a finalidade de preparar os sais de adição de ácido a partir de compostos de base.
Exemplos de ácidos que formam sais de adição são mencionadas a- 20 cima.
Os compostos de fórmula (I) podeni possuir um ou mais átomos de carbono quirais, e podem, portanto, ser obtidos na forma de isômeros ópticos, por exemplo, como um enantiômero puro, ou como uma mistura de enantiômeros (racemato) ou como uma mistura contendo os diastereoisôme- 25 ros.
A separação de misturas de isômeros ópticos para obter enantiômeros puros é bem conhecida na técnica e podem, por exemplo, ser conseguida por meio da cristaiização fraccionada de sais com opticamente ativos (qui- ' rais) ácidos ou por meio da separação cromatográfica em colunas quirais.
Os produtos químicos utilizados nas vias de sÍntese delineados 30 na presente invenção podem incluir, por exemplo, solventes, reagentes, ca- talisadores, reagentes de grupo de proteção e grupo de desproteção.
Exem- pIos de grupos de proteção são t-butoxicarbonila (Boc) e benzila.
Os méto-
dos descritos acima também podem incluir adicionalmente as etapas, antes ou depois das etapas descritas na presente invenção especificamente, para adicionar ou remover os grupos de proteção adequados, de modo a final- mente permitir a sÍntese dos compostos.
Além disso, as várias etapas de 5 síntese podem ser realizadas em uma sequência alternada ou ordem com a finalidade de se obter os compostos desejados.
As transformações da quí- mica de sintese e as metodologias de grupo de proteçjão (proteção e despro- teção) úteis na sintese de compostos aplicáveis são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, as descritas em R.
Larock, Comprehensive Organic
. 10 Transformations, VCH Publishers (1989) : TW Greene e P.G.M.
Wuts, Pro- tective Groups in Organic Sinthesis, 3a Ed., John Wiley e Sons (1999),. L.
Fieser e M.
Fieser, Fieser e Fieser Reagents for Organic Synthesis de, john Wilei e Sons (1994), e L.
Paquette, ed-, Encic/opedia of Reagents for Orga- nic Synthesis, John Wiley e Sons (1995) e edições posteriores dos mesmos. 15 As seguintes abreviaturas foram utilizadas:
aq aquosa BINAP 2,2 '-bis (difenilfosfino)-1, l'-binaftila
Boc terc-butilaxicarbonila
DAST trifluoreto de dietilamino
DCE 1,2- Dicloroetano
DCM Diclorometano
DIPEA N, N-di-isopropiletilamina
DMA Dimetilacetam ida
DME 1, 2-dimetoxietano
DMF N, N-Dimetilformamida EDC.HCL cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ES + Eletroaspersão ESI+ ionização por eletroaspersão Et3N Trietilamina ET20 éter de dietila
EtoAc acetato de etila EtoH Etanol HBTU 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1, 1,3,3-tetrametilurônio Ho8t N-Hidroxibenzotriazol HONB endo-N-hidroxibiciclo [2.2.1] hept-5-eno-2,3-dicarboximida HPLC Cromatografia Líquida de Alto desempenho HPLC-MS Cromatografia Liquida de Alto desempenho-Espectrometria de massa i HRMS Espectrometria de Massa de Alta Resolução ) IBX ácido 2-iodobenzoico I Int lntermediário i IPA lsopropanol I LCMS ) Espectrometria de Massa de Cromatografia Líquida
M Molar I MeCN i Acetonitrila I MeOH I Metanol I [MH] + I Íon molecular protonado I MSD-TOF l Detector de tempo de massa seletiva de voo I NEM I N-etiimorfolina I NMP I N-metil-pirrolidona
PPh3 Trifenilfosfina ! Proc I Procedimento
Sat saturado
SM material de partida
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetra-hidrofurano TLC I Cromatografia em Camada Fina A recitação de uma lista de grupos químicos em qualquer defini- ção de uma variável na presente invenção inclui as definições da variável como um único grupo ou a combinação dos grupos listados. A recitação de uma modalidade inclui que qualquer modalidade na presente invenção, co- mo modalidade simples ou em combinação com quaisquer outras modalida- des ou partes das mesmas. 5 A presente invenção será agora adicionalmente ilustrada por meio dos seguintes exempios não limitantes. Os exemplos específicos se- guintes não devem ser interpretados como meramente ilustrativos, e não limitativos do restante da descrição da presente invenção de qualquer forma que seja. Sem mais elaboração, crê-se que aquele que é versado na técnica . 10 pode, com base na pres.ente descrição, utilizar a presente invenção na sua máxima extensão. Todas as referências e publicações citadas na presente invenção são incorporadas na presente invenção por meio de referência na sua totalidade.
EXEMPLOS E COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS 15 Métodos Experimentais - Todos os reagentes eram de grau comercial e foram utilizados como recebidos sem purificação, a menos que seja especificado de uma outra forma. Solventes de grau de reagente foram utilizados em todos os casos. Os espectros de massa de alto desempenho (HRMS) foram obtidos 20 em um Agilent MSD-TOF Iigado a um Agilent 1100 Sistema de HPLC. Durante as análises, a calibração foi verifica- da por meio de duas massas e corrigida automaticamente, quando necessá- rio. Os espectros foram adquiridos em um modo de eletroaspersão positivo. A faixa de massa adquirida foi m/z 100-1100. O perfil de detecção dos picos 25 de niassa foi usado. A HPLC analítica foi realizada em um sistema Agilent 1100 usando um Fenomenex Synergi, RP-Hidro, 150 x 4,6 mm, coluna 4 µm ' com um caudal de 1,5 ml por min a 30° C e um gradiente de acetonitrila 5 a 10O°/o (+ 0,085% de TFA) em água (0,1% de TFA) ao longo de 7 min, (200- 300 nm), a menos que indicado de outra forma. A cromatografia flash foi rea- 30 lizada em qualquer sistema equipado com um companheiro de RediSep ou colunas de silica GraceResolv ou um sistema instantânea mestre pessoal equipado com gigatubes Estratos Sl-l ou de sílica em uma coluna de vidro por meio da ação da gravidade (sílica ICN, 18 a 32 µm, 60 A) CombiFlash. HPLC de fase reversa foi realizada em um sistema Gilson (bomba Gilson com bomba Gilson 322 de equilíbrio 321 e amostrador Gilson 215automático), equipado com Fenomenex Synergi Hidro RP 150 x 10 mm, 5 ACE-5AQ, 100 x 21,20 milímetros ou IMC ODS-A 100/150 x 20 colunas mm. Cromatografia em coluna de fase reversa foi realizada em um sistema Gilson (Gilson 321 e bomba Gilson FC204 colctor de frações), equipado com Merck LiChroprep ® RP-18 (colunas 40-63 um) de silica. Irradiação de micro-ondas forani realizadas usando um forno de micro-ondas Biotage ou CEM. As hi- . 10 drogenações foram realizadas utilizando um Thales H-H-cubo ou cubo midi- Os compostos foram automaticamente nomeados com 6,0 ACD. Todos os compostos foram secos ern um forno de vácuo durante a noite. Os rendi- mentos foram arredondados para a próxima%. Onde os rendimentos não mt ' são incluídos, os intermediários foram usados brutos. As reações foram mo- 15 nitorizadas por TLC, HPLC ou LCMS. As reações foram realizadas à tempe- ratura ambiente a menos que indicado de uma outra maneira. INTERMEDIÁRIO 1 2-(dibenzilamino) ciclopentan-l -ol A~ / CjJjj
HO 2-aminociclopentanol (500 mg, 3,63 mmol) e benzaldeído (810 20 mg, 7,63 'mmol) foram dissolvidos em DCM (20 mL), NaBH (OAC) 3 (2,31 g, 10,9 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 24 h. A mistura de reação foi dilulda com DCM (50 mL), Iavada com Na2CO3 sat aq (40 mL), salmoura (30 mL) e seca (MgSO4). A mistura da reação foi agitada com a resina de isocianato durante 18 horas, filtrada e concentrada in vácuo 25 com a finalidade de dar o composto do título bruto (436 mg, 43%) como um óleo incolor. LCMS (ES "): 282,1 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 2 N, N-dibenzil-2-fluorociclopentan-1-amina
>~ / OJp O intermediário 1 (400 mg, 1,42 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e DAST (344 mg, 2,13 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 4 h, diluída com DCM (30 mL), lavada com NaHCO3 sat aq (40 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo com a finalidade de dar o 5 composto do título bruto (330 mg, 82%) como uma goma castanha clara. LCMS (ES +): 284,1 [MH] "- INTERMEDIÁRIO 3 2-Fluorociclopentan-1-amina h,nÍj
F O lntermediário 2 (330 mg, 116 mmol) foi dissolvido em MeOH (15 mL) e hidrogenado usando um H-Cube (80 bar, 60°C, 1 mljmin) ao lon- go de 1O°/o de Pd/C. A solução MeOH resultante foi utilizada sem purifica- ção. LCMS (ES "): 104,0 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 4 H2N< F 1-Fluoropropan-2-amina Fluoroacetona (500 mg, 6,57 mmol), benzilamina (704 mg, 6,57 mmol) e NaBH (OAc) 3 (4,18 g, 19,7 mmol) foram dissolvidos em DCM (20 mL) e agitados durante 18 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (80 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (75 mL), solução salina (75 mL), seca (Mg- SO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL), 1O°/o Pd/C (100 mg) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 4 d, sob uma atmosfera de H2. A mistura de reação foi filtrada atravês de celite e a solução MeOH resultante foi utilizada sem purificação. LCMS (ES "): 77,8 [MH] +. INTERMEDLÁRIO 5 4,4,4-trifluorobutan-2-amina
"2AA,
F O lntermediário 5 foi preparado de forma semelhante ao lnter- mediário 4, utilizando 4,4,4-triflúor-2-butanona em vez de fluoroacetona.
LCMS (ES +): 128,1 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 6 5 1, 1-Difluoropropan-2-amina H2Nt f f . O lntermediário 6 foi preparado de modo semelhante ao lnter- mediário 4 utilizando 1,1-difluoroacetona em vez de fluoroacetona. LCMS (ES +): 96,0 [MH] +- INTERMEDIÁRIO 7 . 10 1-(2-Flúor-1 -fluorometil-etil)-piperidinA-ona O=( 'NÀG 1,4-pentadien-3-oi (200 mg, 2,38 mmol) e IBX (999 mg, 3,57 mmol) foram dissolvidos em DCE (15 mL) e aquecidos a 70°C durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada, diluída com MeOH (10 mL) e 2-flúor-1- fluorometil-etilamina (226 mg, 2,38 mmol) foi adicionado. A mistura de rea- 15 ção foi agitada a 70°C durante 3 h. A resina de isocianato foi adicionada e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h, filtrada e concentrada em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (160 mg, 38%) como uma goma cor de laranja- LCMS (ES "): 178,1 jMH] +. INTERMEDIÁRIOS 8 a 20 20 Os lntermediários 8 a 20 foram preparados de forma semelhante " ao lntermediário 7, vide a Tabela 1 abaixo.
Tabela 1: Prepara ão de intermediários de piperidin-4-ona I Int i Estrutura I SM Rendi- LCMS mento (ES+) Nome intermediário 8 o=C)n4_ * 44o/ '° 156,2 [MH]" 1-[(2R)-8utan-2- il)]piperidin-4-ona 9 o=GA * 46q/ '° 156,2 [MH]" 1-[(2S)-Butan-2- il)]piperidin-4-ona |10 I A 'n-{_ , jhit4 37% 160,1 1-(1-Fluoropropan-2- [MH]" il) piperidin-4-ona I"| °=C't—.|'n'6 38% 178,1 [MH]" 1-(1-difluoropropan-2- il) piperidin-4-ona
R |"|°=C'tF| * 33°6 I 196,2 [MH]" l 1-[(2S)1,1,1- i trifluoropropan-2-il) I piperidin-4-ona ~ |"|°=C'iF * 33°6 Í 196,2 [MH]" I 1-[(2S)1,1,1- i trifluoropropan-2-il) I piperidin-4-ona I 1-(1,1,1-trifluoro-2- I " l °=C'tiF I * '9% I f;']! i=='"""""" I 15 |O=< 'N"{, (:F||nt5 I 1-(4,4,4- 29% I :::']! I 'r!f|u2robutan-2-i|) I pIper|din-4-ona '6|°=C'Sj |'n" 20% I 186,1 [MH]" 1-(2- i fluorociclopen- , til)piperidin-4-ona 4 i O==( "N-Â"" 1-[(1R)-1- 17 I * 45% fM0:']1 feniletil]piperidin-4- ona °={—/' ""/ \ , 1-[(1R)-1-(4- 18 "tj * "°0 fM'd']! fluorofe- f nil)etil]piperidin-4-ona 'N"·< 1-[(1R)-2,3-di-hidro- 19 O- l" * 43% - 1H-inden-1- 'O il]piperidin-4-ona
Rendi- LCMS . Int Estrutura SM + Nome intermediário mento (ES ) 216,1 1-[(1S)-2,3-di-hidro- 20 °=tj_' í ,1| * 45% [MH]" 1H-inden-1- il]piperidin-4-ona Monohidrato de cloridrato de 4-piperidonao (1,00 g, 6,50 mmol), 2-bromoetil-metila éter (1,00 g, 7,20 mmol) e K2CO3 (1,80 g, 13,0 mmol) foram dissolvidos em MeCN (20 mL) e a mistura de reação foi agitada a 75"C durante 6 h. A mistura de reação foi filtrada e os solventes removidos ^ 5 sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (30 mL), agitado com resina de isocianato de 2 h, seco (MgSO4) e concentrado sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (180 mg, 18%) como uma goma incolor. INTERMEDIÁRIOS 22 A 25 Os Intermediários 22 a 25 foram preparados de forma semelhan- IO te ao lntermediário 21, vide a Tabela 2 abaixo.
Tabela 2: Preparação de intermediários piperidin-4-ona Rendi- LCMS " Int Estrutura mento (ES") Nome indermediário 22 O=CN< 20% lM5:']? 1-(Butan-2-il) piperidin-4-ona 23 O=( "N—Ç jjo/, 170,2 [MH]" 1-(pentan-3-il) piperidin-4- ona " 24 |o=GAj I 11% 168,2 [MH]" 1-c|c|openti|piperidin-4-ona 91 Q/O 224,0 1-[(clorofenil)metil]piperidin- 25 °=Ç;""^\, ("' [MH]" 4-ona INTERMEDIÁRIO 26 1-Bromopentan-2-ona
O Br 2-pentanona (10,6 mL, 100 mmol) foi dissolvida em MeOH (60 15 mL) e resfriada a -5°C. Bromo (5,13 mL, 100 mmol) foi adicionado e a mistu- d ra de reação foi agitada durante 4 horas mantendo a temperatura abaixo de 1O°C. Água (30 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura da reação foi vertida em água (100 mL) e extraída com DCM (2 x 200 mL). As frações orgânicas combina- 5 das foram lavadas com NaHCO3 sat aq (200 mL), água (200 mL), seca (Ca- C|2) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por meio da destilação de Kugelrohr com a finalidade de dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (8,22 g, 5Õ°/o). INTERMEDIÁRIOS 27 A 32 · 10 Os lntermediários 27 a 32 foram preparados de forma semelhan- te ao lntermediário 26, vide a Tabela 3 abaixo. 0 Tabela 3: Preparação de alfa-bromocetonas o o (jt r Br, , b, YJt r
W r' r' Jnt I Estrutura I Rendimento I Nome intermediário o 27 I B'~jLr I 61°/o I 1-bromo-3-metilbutan-2-ona
O 28 "^7 97% l-bromo -1-ciclopropiletan-1- ona
O 29 7^ 32% 3-bromobutan-2-ona
O Br^ 30 32% 3-Bromopentan-2-ona
O 31 "J^t7 5Ô°/o ) È:b:omo-1-cic|oProPi|ProPan-1-
O 32 'y% 63% I È:!romo-1- ciclopropilbutan -1-
lNTERMEDIÁR1O 33 3-Iodo-hexan-2-ona
O ^r- 2-hexanona (4,94 mL, 39,9 mmol) e iodo (20,2 g, 79,9 mmol) fo- ram dissolvidos em DME (100 mL) e agitados durante 24 h. A mistura de 5 reação foi diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com tiossulfato de potássio a 1M aq (200 mL), uma solução aquosa de Na2CO3 a 1M (200 mL) e água (100 mL). A fração orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O · resíduo foi purificado por meio da destilação de Kugelrohr (120°C, 1 m8ar), com a finalidade de dar o composto do titulo como um óleo castanho escuro : 10 (2,46 g, 27%). lNTERMEDIÁRIO 34
P N-{1-[metóxi(metil) carbamoil] propil} carbamato de terc- butila -oÁí?LkRok Ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-butírico (500 mg, 2,46 mmol), 15 HBTU (1,03 g, 2,71 mmol) e DÍPEA (1,22 mL, 7,38 mmol) foram dissolvidos em DMF (10 mL) e agitados durante 30 min. Cloridrato de N, O-dimetil- hidroxilamina (360 mg, 3,69 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 1 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o reslduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o 20 composto do titulo (380 mg, 63%) como um óIeo creme. LCMS (ES +): 269,2 [MNa] ". INTERMEDIÁRlO 35 Ácido 4-Amino-hexan-3-ona 2,2,2-trifluoracético RNH, O .TFA O lntermediário 34 (4,97 g, 20,2 mmol) foi dissolvido em THF 25 (100 mL) e brometo de etilmagnésio (20,0 mL, 3,2 M em 2-metiltetra-
EE!KOK hidrofurano, 64,0 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada du- rante 4 h, resfriada bruscamente com NH4CI sat aq (20 mL) e extraída com EtOAC (2 x 200 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa de HCL a 1 M (200 mL), Na2CO3 aq a 1 M (200 mL), 5 secas (MgSO4) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), TFA (25 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada du- rante 3 h e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto mencionado (4,98 g) como uma goma vermelha. LCMS (ES +): 116,2jMH]". INTERMEDIÁRIO 36 - 10 6-cIoropiridàna-2-carboxilato de terc-butila
O >Lo-°yny" <» Ácido 6-cloropiridina-2-carboxÍIico (5,00 g, 31,7 mmol) foi dissol- vido em DCM (150 mL) e cloreto de oxalila (5,45 mL, 63,5 mmol) e DMF (1 mL) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 3 h, concen- 15 trada sob vácuo e sujeita a azeotropia com DCM. O resíduo foi dissolvido em THF (150 mL) e potássio Terc-butóxido de potássio (3,39 mg, 47,6 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 18 h, resfriada brusca- mente com água (250 mL) e extraida com DCM (3 x 150 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 sat aq (150 mL), seca 20 (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (3,11 g, 46°4) como um sólido branco. LCMS (ES +): 236,1 [MNa] "- INTERMEDIÁRIO 37 6-cjoro-piridina-2-carboxilato de metila
O "ojY'n·"" 25 Ácido 6-cloropiridina-2-carboxÍlico (15,0 g, 0,11 mol) foi dissolvi- do em DCM (300 mL) e DMF (1,5 mL) e cloreto de oxalila (27,4 g, 0,22 mol) foi adicionado gota a gota durante 10 min. A mistura da reação.foi agitada durante 1 h, MeOH (50 mL) foi adicionado gota a gota durante 5 min e a mis-
tura da reação foi agitada durante 1,5 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi azeotropado com DCM (2 x 150 mL) com a finalidade de dar o composto do título bruto (16,5 g, 100%) como um sólido verde.
LCMS (ES +): 154,5 [MH] ".
5 INTERMEDIÁRIO 38 6-cIoro-N-(ciclopropilmetil)-piridina-2-carboxamida o v^ní,Y' Ácido 6-cIoropiridina-2-carboxáico (5,00 g, 31,7 mmol) foi dissol- vido em DCM (100 mL) e DMF (0,5 mL) e cloreto de oxalila (6,54 mL, 76,2 mmol) foram adicionados gota a gota. A mistura da reação foi agitada duran- . 10 te 2 h, concentrada em vácuo e sujeita a azeotropia com DCM. O resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), DIPEA (22,6 mL, 127 mmol) e aminometilci- . clopropano (5,51 mL, 63,5 mm.ol) foram adicionados gota a gota e a mistura da reação foi agitada durante 4 h. A mistura da reação foi lavada com Solu- ção NaHCO3 sat aq (250 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo com 15 a finalidade de dar o composto do título bruto mencionado (6,50 g, 97°6) co- mo uma goma castanha clara. LCMS (ES +): 211,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIOS 39 A 44 Os lntermediários 39 a 44 foram preparados de forma semelhan- te ao lntermediário 38, vide a Tabela 4 abaixo. ¶ r'"nh o '°7' J" R' " ""Z4a1Í'j" 20 Tabela 4: Preparação de intermediários de 6-cloro-piridina-2- carboxamida Rendi" LCMS I lnt R' = I (ES") i N°"" do intermediário
234.2 | 6-Cloro-N-( piridin-4-il)piridina-2- 39 Çjq _tN::" 37°6 I [MH]" I carboxamida 40 n\ / nboc 100°/o I 248.0+ il ·6-Cloro-N-( · · 2-metilpiridin-4- % % . [MH] i I|)pIridIna-2-carboxamjda
Rendi- LCMS l Nome do intermediário lnt R' mento (ES") I bruto ,N—\ ,rNB°" 248.2 I 6-Cloro-N-( 3-metilpiridin-4- 41 96% [MH]" i il)piridina-2-carboxamida %b
W r=N, KNb°" 262,1 ) 6-Cloro-N-( 2,6-dimetilpiridin-4- 42 46°6 - [MH]" I il)piridina-2-carboxamida b 4 .
rNBo' 248.3 6-Cloro-N-( piridin-3- 43 94% [MH]" I ilmetil)piridina-2-carboxam ida » \ .
'G't;° 71 O/j 254.2 6-Cloro-N-( 1,3-tiazol-2- 44 [MH]" ilmetil)piridina-2-carboxamida « (7 "jj"--
W \J INTERMEDIÁRIO 45 6-cIoropiridina-2-carboxamida
O '"j'C "' Ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico (1,20 g, 7,62 mmol) e Cloreto de amônio (0,81 g, 15,2 mmol) foram dissolvidos em DMF (20 mL) e DIPEA 5 (5,31 mL, 30,5 mmol), HONB (2,05 g, 11,4 mmol) e HBTU (4,33 g, 11,4 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 1 h e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi partilhado entre DCM (50 mL) e uma HCL aquoso a 1 M (50 mL) e a fração aquosa foi extraida com DCM (2 x 25 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com 10 solução NaHCO3 sat aq (50 mL), solução salina (50 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de MeOH/água , com a finalidade de dar o composto do título (1,12 g, 94%) como um sólido branco. LCMS (ES +): 157,4 [MH] +.
lNTERMEDIÁRIO 46 15 6-Cloro-N-(4-oxohexan-3-il)-piridina-2-carboxamida lilk"°T':"'
O lntermediário 46 foi preparado de modo semelhante ao lnter- mediário 45, utilizando o lntermediário 35 em vez de cloreto de amônio, com a finalidade de dar o composto do título bruto (33%) como um óleo cor de laranja.
LCMS (ES "): 255,1 {MH] ". 5 INTERMEDIÁRIO 47 N-Butil-6-cloro-piridina-2-carboxamida o
"nÍ'j" Ácido 6-cloro-piridina-2-carboxÍlico (500 mg, 3,17 mmol), " EDC.HCL (1,34 g, 6,98 mmol) e HOBN (1,42 g, 7,93 mmol) foram dissolvi-
m dos em DCM (30 mL) e a NEM (914 mg, 7,93 mmol) e n-butilamina (376 µL, " 10 3,81 mmol) foram adicionados.
A mistura da reação foi agitada durante 16 h, lavada com NaHCO3 sat aq (2 x 20 mL), HCL aq a 1 M (2 x 20 mL), salmou- . ra (20 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo.
O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (321 mg, 48°6) como um líquido incolor.
LCMS (ES +): 213,5 [MH] ". 15 lNTERMEDIÁRIO 48 6-Cloro-N-etilpiridina-2-carboxamida o "^Íg" O lntermediário 48 foi preparado de modo semelhante ao lnter- mediário 47, usando etilamina em vez de n-butilamina com a finalidade de se obter o composto do título bruto (45%) como um líquido incolor, LCMS (ES 20 +):185,5[MH]+. INTERMEDlÁRlO 49 6-Cloro-N-[3-(1H-imidazol-1 -il) propil] piridina-2-carboxamida o N,g""kh'v" Ácido 6-cloro-piridina-2-carboxÍlico (1,00 g, 6,35 mmol) foi dis- solvido em DCM (20 mL) e HO8t (1,03 g, 7,62 mmol), EDC.HCI (1,46 g, 7,62 25 mmol) e 1-(3 -aminopropil) imidazol (0,95 g, 7,62 mmol) foram adicionados.
mnu A mistura da reação foi agitada durante 18 h, diluida com DCM (130 .mL), lavada com Na2CO3 sat aq (100 mL), solução salina (30 mL), água (30 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado com água com a finalidade de dar o composto do título bruto mencionado (1,05 g, 63%) 5 como urn sólido esbranquiçado. LCMS (ES "): 266 [MH] +.
INTERMEDIÁRlO 50 " 2-(6-Cloropiridin-2-il)-1-metiI-1H-indol Q'"í; :"" & 2-Cloro-6-iodopiridina (400 mg, 1,67 mmol), ácido N-metil-indol- : 2-borônico (292 mg, 1,67 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0)(0) (1 54 10 mg, 0,13 mmol) e Na2CO3 (442 mg, 4,18 mmol) foram dissolvidos em água 0 (10 mL) e dioxano (10 mL) e aquecidos utilizando um micro-ondas (11O°C, absorção elevada) durante 1 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre DCM (50 mL) e água (30 mL). A fração aquosa foi extraída com DCM (30 mL) e as frações orgânicas combinadas foram 15 secas (MgSO4) e concentrada em vácuo com a finalidade de dar o compos- to do título bruto (406 mg) como uma goma castanha. LCMS (ES +): 243,2 [MH] +.
INTERMEDIÁRIOS 51 A 60 Os lntermediários 51 a 60 foram preparados de forma semelhan- 20 te ao intermediário 50, vide a Tabela 5 abaixo.
Tabela 5: As reações de Suzuki com 2-cloro-6-iodopiridina |~NyC R'"B(OH)2 R'VNmc] » Pd(PPhj,
I Rendi" LCMS I lnt I. R' i = I (ES") I Nome do intermediário I 51 I (À LN:O" i 62% | 330,3 [MH]" |i 2-(6-cloropiridin-2-il)-1H- pirrol[3,2-b]piridina-1-carboxilato % i de terc-8utila
Rendi- L CMS Int R' mento (ES") Nome do intermediário bruto 52 n', / nboc 1OOq/ 330.3 2-(6-cloropiridin-2-il)-1 H- '° [MH]" pirrol[3,2-c]piridina-1-carboxilato de terc-8utila W"%.
r> / ' 2-(6-cloropiridin-2-il)-1H- 53 u j NBoc 60o o 330.3+ . pwrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato \.>^-.. [MH] de terc-8utila CdL , 2-(6-cloropiridin-2-il)-1 H- 54 Lg jNBoc 90Oto 330.3+ . p|rro|[2,3-b]piridina-1-carboxi|ato [MH] de terc-8utila "- 55 )"¶Boc 67% 329.0 2-(6-cloropiridin-2-il)-1H-indol-1- %. % . [MH]" carboxilato de terc-8utila 56 )|í--- b"",.n7 ,. 39°° /* 370.2 [MH]" 2_[1-(Benzenesulfonil)-1 pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-6-H- cloropiridina 57 b 78% 329.0 [MH]" 3-(6-cloropiridin-2-il)-1 carboxilato de terc-8utilaH-indol-1- nc 58 I Q:::, ) 100°6 i 355.2 [MH]" II 2-(6-cIoropiridin-2-il)-6-ciano-1H- indol-l-carboxilato de terc-8utila —O I 100% I 359.1 l 2-(6-cloropiridin-2-il)-6-metóxi- 59 I (\AtF:c ) i [MH]" I ::;ii|:do|-1-carboxilato de terc- 60 I \°_4JJJ :',;°" i 100°o I , II :M5:jt ) ::;ii|:do|-1-carboxi|ato I 2-(6-cloropiridin-2-il)-5-metóxi- de terc- . * Foi utilizado o derivado de éster borônico pinacol correspon- dente em vez do ácido borônico INTERMEDIÁRIO 61 6-cIoropiridina-2-carboximidamida nh -h- h,njyn~y-c'
%mnj 2-Cloro-6-cianopiridina (11,2 g, 80,8 mmol) foi dissolvido em E- tOH (200 mL), o gás HCL foi passado através da solução durante 5 min e a mistura de reação foi agitada durante 18 h. O solvente foi removido sob vá- cuo e o resíduo foi dissolvido em uma solução de amoníaco a 7 M em MeOH 5 (100 mL) e agitado durante 3 d. O solvente foi removido sob vácuo e o resí- duo foi triturado com EtOAc (3 x 50 mL) com a finalidade de dar o composto do titulo bruto como um sóIido cor de rosa pálido (12,3 g", 98%). LCMS (ES +):156,2[MH]+. lNTERMEDIÁRIO 62 2-Cioro-6-(5-metil-1 H-imidazol-2-1)-piridina . 10 A?JÍ::" O Intermediário 61 (500 mg, 3,21 mmol), bromoacetona (296 µL, 3,53 mmol) e K2CO3 (444 mg, 3,21 mmol) foram dissolvidos em EtOH (10 mL) e aquecidos a refluxo durante 2 h. Bromoacetona adicional (148 µL, 1,77 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a refluxo du- 15 rante 4 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em solução aquosa de Na2CO3 a 1 M (50 mL) e extraída com EtOAc (3 x 50 ' mL). As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentra- das sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coIuna com a finalidade de dar o composto do títuio (420 mg, 68%) como uma goma 20 laranja. LCMS (ES "): 194,1 [MH] ". INTERMEDIÁRIOS 63 A 74 Os lntermediários 63 a 74 foram preparados de forma semelhan- te ao lntermediário 62 usando o intermediário alfa-bromocetona apropriado, videaTabela6aseguir.. 25 Tabela 6: Preparação de imidazóis a partir do lntermediário 61 a-bromo or YH a-iodo ketones H,N^rNYcl 4 R'~N~C|
LJ
Rendi- lnt I R' I SM l mento :2:+; I Nome do intermediário bruto 63j \—çg..w I · I 32% | 2-Cloro-6-(5-etil-1 h- l imidazol-2-il)piridina 64 I ~1?--- I 'n'".l "°' 222.2 I 2-Cloro-6-(5-propil-1H- [MH]" I imidazol-2-il)piridina 65 i \/_çg... i lnt27 | 73°4, 222,1 2-Cloro-6-[5-(propan-2- [MH]" I il)-1 H-imidazol-2-
H l iljpiridina
220.2 I 2-Cloro-6-(5-ciclopropil- 66 I >--;á... I lnt28 i 88%
H [MH]" Í 1H-imidazol-2-il)piridina 67 I ",ü?-.. I * I 27% 248.1 I (trifluorometil)-1H- [MH]" 2-Cloro-6-[5- I imidazol-2-il]piridina
236.2 i 2-(5-Terc-butil-1H- " ) +":JL-. I * I 54% [MH]" I imidazol-2-il)-6-
H , cloropiridina
256.2 : 2-Cloro-6-(5-fenil-1H- 69 i Q-ÇT-. i * I 25% r [MH]" I imidazol-2-it)piridina 70 i ^. i lnt29 I 50%
208.1 I 2-Cloro-6-(4,5-dimetil- [MH]" I 1H-imidazol-2-il)piridina
H
222.2 ) 2-Cloro-6-(5-etil-4-metil- " U?... 'n"° i ""0 [MH]" 1H-imidazol-2-il)piridina "i 4?... j'n'"j ""O 234.1 l 2-Cloro-6-(5-ciclopropik [MH]" I 4"metil-1 H-imidazol-2- , il)piridina 73 I R?... I 'nt32 ) 15% 248.1 i 2-Cloro-6-(5-ciclopropil- fMH]" I 4"etil-1 H-imidazol-2- i il)piridina
236.1 i 2-Cloro-6-(4-metil-5- 74 Y?... lnt 33 I 45% [MH]" l propil-1H-imidazol-2- il)piridina * comercialmente disponível
INTERMEDIÁRIO 75 2-Cloro-6-(4,5-dietiI-1H-imidazol-2-il)-piridina 4? I N~ Cl ~i O lntermediário 46 (1,81 g, 7,11 mmol) e Acetato de de amônio (274 mg, 3,55 mmol) foram dissolvidos em amônía a 7 M em metanol (15 5 mL) e aquecidos utilizando um forno de micro-ondas a 1OO°C durante 30 min e a 120°C durante 30 min. O acetato de amônio adicional (1,00 g, 13,0 · mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida utilizando um forno de micro-ondas, a 120°C durante 2 h, vertida em água (100 mL) e extraida a com DCM (3 x 100 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas 10 (MgSO4) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do titulo (1,54 g, 92%) como um óleo amarelo. LCMS (ES "): 236,1 [MH] +.
INTERMEDIÁRlO 76 2-Cloro-6-(4-etil-1 -metil-l H-imidazoj-2-1)-piridina / '"ÇtYj"' 15 O lntermediário 63 (203 mg, 0,98 mmol) e NaH (47,0 mg, disper- são a 6Õ°/o em óleo mineral, 1,17 mmol) foram dissolvidos em THF (10 mL), iodometano (67,0 µL, 1,08 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 2 h, vertida em água (25 mL) e extraida com EtOAc (3 x 25 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada 20 sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto como um óleo amarelo pálido (212 mg, 98°6). LCMS "(ES "): 222,2 [MH] ".
INTERMEDIÁRIO 77 2-Cloro-6-{1H-imidazo [4,5-C] piridin-2-il}-piridina Q?l1í:j"'
Ácido 6-cloropiridina-2-carboxílico (2,00 g, 12,7 mmol), 3,4- diaminopiridina (1,52 g, 14,0 mmol) e DIPEA (2,43 mL, 14,0 mmol) foram dissolvidos em DMF (20 mL) e HBTU (5,29 g, 14,0 mmol) foi adicionado.
A mistura da reação Íoi agitada durante 48 h e concentrada in vácuo.
O resí- 5 duo foi dissolvido em EtOAC (100 mL), lavado com Na2CO3 aq a 1 M (2 x , 100 mL), água (100 mL), seco (MgSO4) e concentrado sob vácuo.
O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna, dissolvido em ACOH e aquecido a 120°C durante 50 min.
O soIvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi suspenso em Na2CO3 aq a 1 M (50 mL) e extraida com EtOAc (5
- 10 x 50 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concen- tradas sob vácuo.
O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em co- : luna e recristalização a partir de MeOH com a finalidade de dar o composto do titulo (534 mg, 37%) como um sólido branco. . INTERMEDIÁRlO 78 15 6-(1,4-diazepan-1-il) piridina-2-carboxilato de terc-butila >Lo-oyN^jNH
. O lntermediário 36 (3,00 g, 14,0 mmol) foi dissolvido em DMA (60 mL) e homopiperazina (7,03 g, 70,2 mmol) foi adicionado.
A mistura de reação foi aquecida utilizando um forno de micro-ondas (180°C, absorção elevada) durante 35 minutos e os soIventes foram removidos em vácuo.
O 20 residuo foi dissolvido em DCM (150 mL) e lavado com Na2CO3 sat aq (100 mL), salmoura (100 mL), seco (MgSO4) e os solventes foram removidos em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto mencionado (3,37 g, 87%) como um liquido amarelo.
LCMS (ES "): 278,1 [MH] ". INTERMEDIÁRIOS 79 A 118
25 Os lntermediários 79 a 118 foram preparados de forma seme- lhante ao lntermediário 78, por meio da reação de 6-cloro-2-piridinas substi- tuídas com homopiperazina : vide a Tabela 7 abaixo.
Tabela 7: Preparação dos intermediários de piridina substi- tuídos com 6-1,4-di-diazepani-1-il)-2 ^ hn nh G'nh r' |,NmcI "» "' I J'~j Rendi" LCMS R' Nome do intermediá- lnt SM mento (ES") rio bruto O 6-(1,4-Diazepan-1- h,nj"-- 221.2 79 Int 45 " [MH]" il)piridina-2- carboxamida O 6-(1,4-Diazepan-1-il)- 80 ^nj-.. lnt 48 66% 249.6 N-etilpiridina-2- [MH]" H carboxamida O N-(Ciclopropilmetil)-6- 81 rNj-b. lnt 38 87% 275.4 (1 ,4-diazepan-1- il)piridina-2- H [MH]" carboxamida
O N-8utik6-(1,4- 82 I nj-.. : lnt47 ) 63% Í 277.7 diazepan-1-il)piridina- H I I I [MH]" 2-carboxamida 83j a,jt.. i lnt 39 ) 90% I fM':']? 6-(1,4-Diazepan-1-il)- N-(piridin-4-il)piridina- H 2-carboxamida 6-(1,4-Diazepan-1-il)- " I ÚK,Jl... i'""°i "°'° I :::']? N-(2-metilpiridin-4- il)piridina-2- H carboxamida 6-(1,4-Diazepan-1-il)- 85 i tfj NJl-.. I Int41 i - I 312.2 N-(3-metilpiridin-4- H , , , [MH]" il)piridina-2- carboxamida 6-(1,4-Diazepan-1-il)- 86 I i n" I o I Int42 I 7Oq/, ) 326.3 N-(2,6-dimetilpiridin-4- À" nj""- l l I [MH]" il)piridina-2- H carboxam ida O 6-(1,4-Diazepan-1-il)- . 87 I n^y"nj""- I lnt43 I 8Oq/, I 312.4 N-(piridin-3- F i> H I I I [MH]" ilmetil)piridina-2- carboxamida
Nome do intermediá- 'n' I " I'" )?,':'í:|:2:": rio 6-(1,4-Diazepan-1-il)- "i cr7jt"- j'n'"j - |;::j? N-(1,3-tiazol-2- ilmetil)piridina-2- carboxam ida
O 89 i n3'"#j"" : lnt 49 l 76% ) - 6-(1,4-Diazepan-1-il)- N-[3-(1H-imidazol-1- il)propil]piridina-2- carboxamida 2-[6-(1,4-Diazepan-1- 90 I Q'jj I Int50 I - 307.2 il)piridin-2-il]-1-metil- [MH]" 1H-indol 1-(6-{1H-Pirrol[3,2-
294.4 "l Q:i.. |'n'"* I - [MH]" b]piridin-2-il}piridin-2- il)-1,4-diazepano 92 I '>R I lnt52* I 90°/, 1-(6-{1 H-Pirrol[3,2-
294.4 [MH]" c]piridin-2-il}piridin-2- ü)-1,4-diazepano % % .
1-(6-{1 H-Pirrol[2,3- 93) QÍ... l|nt53*l - 294.4 c]piridin-2-il}piridin-2- [MH]" il)-1,4-diazepano 1-(6-{1 H-Pirrol[2,3- 94 l ck. i lnt54* i 294.4 [MH]" b]piridin-2-il}piridin-2- il)-1,4-diazepano 95 i Q:!.. I lnt55* I 293.1 2-[6-(1,4-Diazepan-1- [MH]" il)piridin-2-il]-1 H-indol .
H 96 I , ,AJ. ) 'n"6* I - 1-(6-{1 H-Pirrd[2,3-
294.4 [MH]" b]piridin-3-il}piridin-2- \J il)-1 ,4-diazepano
H 97 ) Nt.,. I lnt 57* I 90% 293.1 l 3-[6-(1,4-Diazepan-1- [MH]" I il)piridin-2-ü]-1H-indol
NC 2-[6-(1,4-Diazepan-1- "l tpj. ) '""* i " 318.2 [MH]" I il)piridin-2-il]-1H-indol- I 6-carbonitrila b %
lnt R' '" |;iu":'°"|:Ê:·: Nome do intermediá- rio —O 2-[6-(1 ,4-Diazepan-1- I lnt59* I - I 323.2 á)piridin-2-il]-6-metóxi- " I"I Ck "\^- I [MH]" 1H-indol .
I lnt60* I _ I 323.4 2-[6-(1 ,4-Diazepan-1- I'°° I '°<zi. il)piridin-2-il]-5-metóxi- I [MH]" 1H-indol I 258.3 1-[6-(5-Metil-1 H- j'o' "ÇJL-- I lnt62 I " I [MH]" imidazol-2-il)piridin-2-
H il]-1,4-diazepano
B ,Nm, 1-(6-{1 H-lmidazo[4,5- 1'°'| Y3. I lnt77 I 74% I 295.2 c]piridin-2-à}piridin-2- I [MH]" il)-1 ,4-diazepano . H 1-[6-(5-Etil-1H- I""' I "°' I :::" imidazol-2-il)piridin-2- - j'o) "^;jt. H il]-1,4-diazepano j1oj g-t.. I lnt64 I "
I I
286.3 [MH]" 1-[6-(5-Propil-1H- imidazol-2-il)piridin-2-
H il]-1,4-diazepano 1-{6-[5-(Propan-2-il)- I 286.3 |'05 I 'rC-.. j lnt65 I " I [MH]'" 1H-imidazol-2-
H il]piridin-2-il}-1,4- diazepano I lnt66 I - I 284.2 1-[6-(5-Ciclopropil-1H- j'06 I >_Ç9.-. imidazol-2-il)piridin-2-
H I [MH]" il]-1,4-diazepano 1-{6-[5-(Trifluorometil)- j'0'j "rCq--- I lnt67 I 61% ; 312.3 1H-imidazol-2- I [MH]' il]piridin-2-il}-1,4- diazepano I Int68 I _ I 300.3 1-[6-(5-terc-8util-1 H- |'08| ')_ÇI-. imidazoP2-il)piridin-2- H I [MH]" il]-1,4-diazepano I lnt69 I - i 320.3 1-[6-(5-Fenil-1H- j'09 I Q_Ç9-.- imidazol-2-il)piridin-2- I [MH]" ii]-1,4-diazepano j"°| Cy- I Int70 I " ! !
272.2 [MH]" 1-[6-(4,5-Dimetil-1 H- imidazol-2-il)piridin-2- il]-1 ,4-diazepano
I Rendi- i lnt R' SM I mento iI LCMS I Nome do intermediá- (ES") I rio bruto l 286.3 I 1-[6-(5-Etil-4-metil-1H- )J (nt71 I " I [MH]" I imidazol-2-il)piridin-2- il]-1,4-diazepano
300.3 1-[6-(4,5-Dietil-1H- lnt 75 [MH]" imidazok2-il)piridin-2- il]-1,4-diazepano i 1"[6-(5-Ciclopropil-4- |113 I >-^ I lnt72 I 83% i 298.2 I metiI-1H-imidazol-2- n" "" I I I [MH]" I il)piridin-2-il]-1,4- h " I ) I | diazepano l 1-[6-(5-Ciclopropil-4- |114 I mÁbN. I lnt73 i 73% I 312.3 I etil-1H-imidazol-2- n h "- , i
I i
I
I [MH]" II diazepano il)piridin-2-il]-1,4- ) 1-[6-(4-Metil-5-propil- jw5j ~h. I lnt74 I - I 300-2 : 1H-imidazol-2- n -- i [MH]" I il)piridin-2-il]-1,4- " I I ! I diazepano |116 j Nw% ·- Ii # iI 58°° / I 203.1 [MH]" I il)piridina-2- 6-(1,4-Diazepan-1- . , carbonitrila |117 I \_A"n" I lnt76 i " 'I 286.2 [MH]" II 1-[6-(4-Etil-1-metil-1 H- imidazol-2-il)piridin-2- . n"j""- i , , , il]-1,4-diazepano |118 I "oj-..o II lnt37 i I / 46°° II 236.6 [MH]" II 1"il)piridina-2- Metil 6-(1,4-diazepan- carboxilato * O grupo de proteção Boc/benzenossulfonila é removido duran- te o curso desta reação # comercialmente disponível INTERMED1ÁR1O 119 N-(Ciclopropilmetil) -6-[4-iperidin-4-il)-1,4-diazepan-1-il] piri- d ina-2-carboxamida r:Rí,:YG'<" O lntermediário 81 (1,50 g, 5,50 mmol) e terc-butil éster do ácido
4-oxo-piperidina-1- carboxílico (1,09 g, 5,50 mmol) foram dissolvidos em DCM (30 mL) e NaBH (OAC) 3 (5,79 g, 27,3 mmol) foi adicionado.
A mistura da reação foi agitada durante 4 d, diluída com DCM (150 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (2 x 75 mL), salmoura (75 mL) e seca (MgSO4). A mistura 5 da reação foi agitada com a resina de isocianato durante 2 h e os solventes foram removidos sob vácuo.
O resíduo foi dissolvido em DCM (4'0 mL), TFA (4 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 18 h.
Os sol- Ventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dessalinizado (K2CO3 em DCM) e purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de
- 10 dar o composto do título (600 mg, 31%) como uma goma incolor LCMS (ES +):. 357,8 [MH] +. - INTERMEDIÁRIOS 120 A 124 Os lntermediários 120 a 124 foram preparados de forma seme- . Ihante ao Intermediário 119, por meio da reação de piridinas 6-(1, 4- 15 diazepani-1-il)-2-substituidas com terc-butil éster do ácido 4-oxo-piperidina- 1- carboxílico e a remoção do grupo de proteção Boc, vide a Tabela 8 abai- xo.
Tabela 8: Preparação dos intermediários de piridina substi- tuídos com 6-[4-(piperidinA-il)-1,4-diazepan-1-il] -2
'NH 0=( :NBOC ( "\N—{ 'NH R'~N^J (') ". "'Y j""J (ii) TFA
R' SM Rendi LCMS + Nome do intermediário lnt mento (ES ) o / 304.2 6-[4-(Piperidin-4-il)-1,4- 120 h,nj--. - lnt 79 33°° [MH]" diazepan-1-il]piridina-2- carboxamida o N-Etil-6-[4-(piperidin-4- 121 ^nj·.. lnt 80 - - il)-1,4-diazepan-1- h il]piridina-2-carboxamida o N-Butil-6-[4-(piperidin-4- 122 nj-.. lnt 82 - - il)-1,4-diazepan-1- h il]piridina-2-carboxamida o N-[3-(1H-lmidazol-1- ^nnj"· / il)propil]-6-[4-(piperidin- 123 N,=j h lnt 89 38°o 4-il)-1,4-diazepan-1- il]piridina-2-carboxamida lnt R' SM Rendi LCMS + Nome do intermediário mento (ES ) o lnt 3Y/ 319,7 6-[4-(piperidin-4-il)-1,4- 124 "oj--. 118 '° [MH]" diazepan-1-il]piridina-2- carboxilato de metila INTERMEDIÁRIO 125 6-[4-(3-nuoropiperidinA-i|)-1,4-dimepan-1-il]-N-(piridinA-il)- piridina-2-carboxamida
F t-j &jO_( '"' O lntermediário 125 foi preparado de forma semelhante ao ln- . 5 termediário 119, utilizando em vez de Intermediário 83 lntermediário 81 e 3- flúor-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-etila em vez de terc-butil éster do - ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, com a finalidade de se obter o título composto (9%) como uma goma incolor. LCMS (ES +): 399,4 [MH] +. lntermediário 126 10 1-[6-(5-ciclopropil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il] -4-(3- fluoropiperidin-4-il)-1, 4 - diazepano
F uí , nyOR "" lntermediário 126 foi preparado de forma semelhante ao lnter- mediário 119, utilizando o lntermediário 106 em vez de lntermediário 81 e 3- Húor-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de terc-butil éster do 15 ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, com a finalidade de se obter o título composto (1 °/0) como um sólido amarelo pálido. INTERMEDIÁRIO 127 6-[4-(2-metil-piperidinA-il)-1,4-diazepan-1-il]-N-(piridin-3-il- metil)-piridina-2-carboxamida rY"A:j(£A ""
O lntermediário 127 foi preparado de forma semelhante ao ln- termediário 119, utilizando lntermediário 87 em vez de Intermediário 81 e 2- metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de terc-butil éster do ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico, com a finalidade de se obter o titulo 5 o composto (49%) como uma goma incolor. lNTERMEDlÁRlO 128 6-{4-[(3R, 4R)-3-hidroxipiperidinA-il]-1,4-diazepan-1-il}-N- (piridin-3-il-metil)-piridina-2-carboxamida
HQ Cr"l?jÍ': C: " "
D O lntermediário 87 (2,00 g, 7,29 mmol) foi dissolvido em EtOH 10 (30 mL) e 7-oxa-3-azabiciclo [4.1.0] heptano-3-carboxilato de terc-butila (4,36 g, 21,9 mmol) e Et3N (2,03 mL, 14,6 mmol) foram adicionados. A mis- tura da reação foi aquecida em refluxo durante 20 h, diluída com DCM (200 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (100 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna e 15 HPLC de fase reversa. O residuo foi dissolvido em DCM (2 mL), TFA (0,5 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 5 h. Os solven- tes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (50 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (25 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vá- cuo com a finalidade de dar o composto do título bruto. 20 |NTERMED|ÁR|O 129 6{4-[1-(propan-2-1)-piperidin4iI]-1,4Aiazepan-1-il}-piridina- 2-carboxilato de terc-butila >Lo-o I n^jA 'NR O Intermediário 78 (3,37 g, 12,2 mmol) foi dissolvido em DCM (125 mL) e 1-(propan-2-il) piperidin-4-ona (3,61 mL, 24,3 mmol) e NaBH (0- 25 Ac) 3 (12,9 g, 60,8 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 18 h, diluida com DCM
(250 mL) e resfriada bruscamente com Na2CO3 aq (150 mL). A fração aquo- sa foi extraída com DCM (2 x 100 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do 5 título (3,29 g, 67%) como um líquido amarelo. LCMS (ES +): 403,5 [MH] ". INTERMEDIÁRIOS 130 A 133 Os lntermediários 130 a 133 foram preparados de forma seme- lhante ao lntermediário 129, por meio da alquilação redutiva de piridinas 6- (1,4-di-diazepani-1-il)-2-substituÍdas, vide a Tabela 9 abaixo.
- 10 Tabela 9: A alquilação redutiva de piridinas 6-1,4-di- diazepani-1-il)-2-substituídas 'NH 0==( :N-R' C"\NÂ "N-R' R'~N^,J " "~"y'~-j » .
LCMS lnt R' R' SMs/Ren ' (ES") Nome do intermediário dimento 6-(4-{1-[(2- >L Jl. """ / \"' lnt 25 403.5 cIorofenil)metil]piperidin-4-il}- 130 o "- lnt 78 [MH]" 1,4-diazepan-1-il)piridina-2- 67% carboxilato de terc-8utila 131 I N:&. I ,_-{ I lnt116 328.2 6-{4-[1-(Propan-2-il)piperidin- [MH]" 4-il]-1,4-diazepan-1-il}piridina- % 45% 2-carbonitrila 132 I n*. i ---4{. i lnt116 lnt 8 342.2 6-(4-{1-[(2R)-8utan-2- -. [MH]" il]piperidinA-il}-1,4-diazepan- 1 O/j 1-il)piridina-2-carbonitrila 133 I ~ ,jt,. I ""tfj" I l:i:1:!4 443.7 6"(4-{1-[(2" clorofeniI)metil]piperidin-4-il}- [MH]" 1,4-diazepan-1-il)piridina-2- carboxilato de Metila INTERMEDIATE 134 Ácido 6-[4-(4-terc-butiIciclo-hexil)-1,4-diazepan-1-il] piridina- 2-carboxílico HO °>Í^JÀÜ'Ú 15 O lntermediário 78 (1,00 g, 3,61 mmol) e 4-terc-butilciclo-
hexanona (560 mg, 3,61 mmol) foram dissolvidos em DCM (50 mL) e NaBH (OAc) 3 (3,06 g, 14,4 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 3 d, diluída com DCM (150 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (100 mL), solução salina (75 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo 5 foi dissolvido em DCM (75 mL) e TFA (6 mL) e agitado durante 8 d. Os sol- ventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa com a finalidade de dar o compos- to do título (536 mg, 41%) como um sólido branco. LCMS (ES +): 360,5 [MH] lNTERMEDIÁRIO 135 - 10 Ácido 6-{4-[1-(propan-2-il) piperidin-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-
W piridina-2-carboxílico Ho"b(£A 'A lntermediário 129 (3,29 g, 8,17 mmol) foi dissolvido em DCM (80 mL), TFA (40 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 18 15 h. Os soIventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi neutralizado com uma solução aquosa Na2CO3 aq a 1M. A solução aquosa foi lavada com DCM, concentrada in vácuo e purificada por meio da cromatografia em colu- na de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (2,19 g, 77°6) como um sólido branco. LCMS (ES "): 347,5 jMH] +. 20 Intermediário 136 Ácido 6-(4-{1-[(2-clorofenil) metil] piperidin-4-il}-1,4- diazepan-1-il)-piridina-2-carboxÍIico ,, ¶ I n~ GA ""\ '"' O Intermediário 136 foi preparado de forma semelhante ao ln- termediário 135, utilizando lntermediário 130em vez de lntermediário 129 25 com a finalidade de dar o composto do título (77%) como um sólido branco. LCMS (ES +): 347,5 [MH] "- lNTERMEDIÁRIO 137
N-Hidróxi-6-{4-[1-(propan-2-il) piperidin4-il]-1,4-diazepan-1- il}-piridina-2-carboximidamida '°"# FC"yNCA 'A O lntermediário 131 (830 mg, 2,53 mmol) foi dissolvido em EtOH (20 mL) e cloridrato de hidroxilamina (880 mg, 12,7 mmol) e NaHCO 3 (1,06 5 g, 12,7 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi aquecida sob re- fluxo a 80°C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e o precipita- · do foi removido por meio da filtração. O licor mãe foi concentrado em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (910 mg, 99%) como uma . goma amarelo-clara. LCMS (ES +): 361,1 [MH] ". 10 INTERMEDIÁRIO 138
T 1-[6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-il] -4-[1-(propan-2- il) piperidin-4-il]-1, 4-diazepano "°n:1Nc)A '"m O lntermediário 138 foi preparado de forma semelhante ao ln- termediário 137, utilizando o lntermediário 132 em vez de lntermediário 131, 15 com a finalidade de dar o composto do titulo bruto (65%) como uma goma amarela. LCMS (ES "): 375,3 [MH] +.
INTERMEDIÁRIO 139 1-[1-(Propano-2-il) piperidin-4-il] -4-[6-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5- il) piridin-2-il]-1, 4-diazepano ""::L:KnC'4 "-( 20 O lntermediário 131 (982 mg, 3,00 mmol), NaN3 (215 mg, 3,30 mmol) e NH4CI (250 mg, 4,50 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 mL) e aquecidos a 120°C durante 4 h. Além disso NH4CI (125 mg, 2,25 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 120°C durante 5,5 h. O sol-
vente foi removido sob vácuo, NaN3 (100 mg, 1,53 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 120°C durante 7 h.
O residuo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do titulo (168 mg, 15%) como um sólido vermelho escuro. 5 INTERMEDIÁRIO 140 N-{[metóxi(metil) carbamoil] metil} carbamato de terc-butila >LojtrÍk"o" Ácido 2-{[(terc-butóxi) carbonil] amino}-acético (5,00 g, 28,5
" mmol) foi dissolvido em DCM (50 mL), CDl (5,09 g, 31,4 mmol) foi adiciona- do e a mistura de reação foi agitada durante 1 h.
CIoridrato de N, O-dimetil- : 10 hidroxilamina (3,06 g, 31,4 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 16 h.
EtOAC (150 mL) foi adicionado e a mistura de reação r foi lavada com HCl aq a 1 M (50 mL), NaHCO3 aq sat (2 x 50 mL), seca (Na2S04) e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do titulo bruto mencionado (5,13 g, 82%) como um sólido branco. 15 INTERMEDIÁRlO 141 N-(2-oxo-hexil) carbamato de terc-butila
±oX3) O lntermediário 140 (1,09 g, 5,00 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) a -1O°C, cloreto de n-butilmagnésio (7,50 ml, 2,0 M em THF, 15,0 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até à temperatura 20 ambiente durante a noite.
NH4CI sat aq (60 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi extraida com EtOAC (3 x 20 mL), seca (MgSO4) e concentrada ' sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto mencionado (1,00 g, 93%) como um óleo incolor.
INTERMEDIÁRIO 142 25 Cloridrato de 1-Aminohexan-2-ona H,N O .HCl
O lntermediário 141 (995 mg, 4,62 mmol) foi dissolvido em HCl
(10 ml, 4,0 M em dioxano) e a mistura da reação foi agitada durante 4 h. Os solventes foram removidos em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (653 mg, 94%) como um sólido esbranquiçado.
5 INTERMEDIÁRIO 143 N-(2-oxo-hexil) -6-{4-[1'"(propan-2-il) pÍperidin-4-il]-1,4- diazepan-1 -il}-piridina-2-carboxamida ig8 jí'jNCA 'A O lntermediário 142 (252 mg, 1,66 mmol), lntermediário 135 (1,33 g, 1,66 mmol) e HBTU (760 mg, 1,99 mmol) foram dissolvidos em DCM 10 ' (7,5 mL) e DMF (2,5 mL), DIPEA (1,72 g, 13,3 mmol) foi adicionado e a mis- " tura de reação foi agitada durante a noite. DCM (10 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi lavada com água (3 x 5 mL), seca (MgSO4) e concen- trada sob vácuo. O residuo foi purificado por meio da cromatografia em co- luna com a finalidade de dar o composto do título (457 mg, 62%) como um 15 sólido esbranquiçado. INTERMEDIÁRIO 144 Cloridrato de 6-{4-[1-(propan-2-il)-iperidinA-il]-1,4-diazepan- 1-il}-piridina-2-carboxilato de metila "jt L2vC'('4 O lntermediário 129 (105 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em HCl 20 (2 ml, 4,0 M em dioxano) e DCM (2 mL) e a mistura de reação foi agitada durante a noite. MeOH (4 mL) foi adicionado, a mistura da reação foi aqueci- da a 11O°C por 7,5 h, e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi repartido entre EtOAc e uma solução NaHCO3 aq sat, e a fração orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o com- 25 posto do título bruto (59,0 mg, 63%) como um óleo cor de laranja.
INTERMEDIÁRIO 145 6-{4-[1-(Propano-2-il) piperidin4-il]-1,4-diazepan-14l}- piridina-2-carbohidrazida "'""k °TyÜ"_CA O lntermediário 144 (300 mg, 0,83 mmol) e hidrato de hidrazina 5 (280 mg, 5,60 mmol) foram dissolvidos em MeOH (5 ml) e agitado durante a noite. Os solventes foram removidos sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em - MeOH, e os solventes foram removidos em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (265 mg, 89%) como um vidro amarelo pálido.
P - INTERMEDIÁRIO 146 10 N'- [(6-{4-[1-(Propano-2-il) piperidin-4-il]-1,4-diazepan-14l} pi- ridin-2-il) carbonil] ciclopropanocarbohidrazida 'Y-A:jnC"<A O lntermediário 145 (60,0 mg, 0,16 mmol) e Et3N (81,0 mg, 0,80 mmol) foram dissolvidos em DCM, resfriados para O°C e uma solução de cloreto de ciclopropanocarbonila (16,7 mg, 0,16 mmol) em DCM foi adicio- 15 nada. A mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente durante a noite. DCM foi adicionado' e a mistura de reação foi lavada duas vezes com Na2CO3 sat aq, seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo com a finali- dade de dar o composto do título bruto (58,0 mg, 85%) como um sólido es- branquiçado. LCMS (ES "): 429 [MH] ". 20 INTERMEDIÁRIO 147 1-(6-{4-[1-(Propano-2-il) piperidin4-1]-1,4-diazepan-1-il} piri- din-2-il) propan-l-ona Íi ! :j"G'4 'A O lntermediário 131 (320 mg, 0,98 mmol) foi dissolvido em THF
(10 mL) e resfriado a O°C. Cloreto de etilmagnésio (1,50 mL, 2,0 M em THF, 3,00 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura da reação foi aquecida a refluxo durante 4 h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com NH4CI sat aq (20 mL) e Na2CO3 sat aq (20 mL) e extraida com EtOAc (20 5 mL x 2). As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concen- tradas sob vácuo com a finalidade de dar o composto do titulo bruto (300 mg, 85%) como uma goma cor de laranja- INTERMED1ÁRIO 148 (2E) -3-(dimetilamino)-2-metil-1-(6-{4-[1-(propan-2-il) piperi- · 10 din-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-piridin -2-il) prop-2-en-1-ona + -N~¶YNmN(£""C'4 ~, l <> O lntermediário 147 (300 mg, 0,84 mmol) foi dissolvido em DMF/DMA (3 mL) e aquecido a refluxo durante a noite. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (45,0 mg, 20%) como 15 uma goma cor de laranja. LCMS (ES "): 414,4 [MH] +. INTERMEDIÁRÍO 149 5-metil-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butila
O HÀ ~j'Ao+ 5-Metil-[1, 4] diazepano (600 mg, 5,25 mmol) foi dissolvido em DMF (7,5 mL) e resfriado a O°C. Uma solução de dijerc-butil-dicarbonato 20 (1,03 g, 4,70 mmol) e trietilamina (3,60 mL, 26,0 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 3 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL) e (avadoa com Na2CO3 sat aq (5 mL). A fração aquosa foi extraída com DCM (3 x 50 mL) e as fra- ções orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada sob vácuo. 25 O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna, dissolvido em DCM (20 mL) e lavada com solução aquosa 2 M de NaOH (10 mL). A fração aquosa foi extraída com DCM (3 x 50 mL) e as frações orgânicas combina-
das foram secas (MgSO4) e concentradas sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título (194 mg, 17%) como um óleo amarelo. LCMS (ES +):215,3{MH]+. lntermediário"1 50 5 N-(ciclopropilmetil) -6-(7-meül-1,4-diazepan-1-il)-piridina-2- carboxamida V7 Xfjf('" & O lntermediário 38 (60,5 mg, 0,29 mmol), lntermediário 149 (123 mg, 0,57 mmol) e DIPEA (200 µ1, 1,15 mmol) foi dissolvido em NMP (750 µ1) : e aquecido utilizando um forno de micro-ondas (.1 85°C, absorção elevada) 10 para 80 min. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissol- " vido em DCM (10 mL) e lavado com Na2CO3 sat aq (1 mL). A fração aquosa foi extraída com DCM (3 x 20 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do titulo 15 bruto (50,0 mg) como um óleo cas'tanho. LCMS (ES +): 289,4 [MH] +. lNTERMEDIÁRIO 151 1-Benzil-5,5-di-hidrogeno-1,4-diazepano
D :jc:'b 1-benzil-1,4-diazepan-5-ona (2,00 g, 9,79 mmol) foi dissolvido em THF (40 mL), L1AID4 (9,80 mL, 2,0 M em THF, 19,6 mmol) foi adicionado 20 gota a gota durante 5 min e a mistura da reação foi agitada durante 24 h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com NaHCO3 sat aq filtrada e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do titulo bruto mencionado (1,80 g, 96%) como uma goma amarela pálida. INTERMEDIÁRIO 152 25 6-(4-benzil-7,7-di-hidrogeno-1,4-diazepan-1-iI)-N-(piridinA-il)- piridina-2-carboxamida
D
Kj ; ,,j;C""^ O Intermediário 39 (800 mg, 3,42 mmol) e lntermediário 151
(988 mg, 5,14 mmol) foram dissolvidos em NMP (2 mL) e a mistura de rea-
ção foi aquecida utilizando um forno de micro-ondas (200°C, absorção ele-
vada) durante 3 h.
O residuo foi purificado por meio de HPLC de fase rever-
5 sa com a finalidade de dar o composto do titulo (320 mg, 24%) como uma goma amarela pálida.
LCMS (ES "): 390,4 [MH] "-
a INTERMEDIÁRlOS 153 A 156
Os lntermediários 153 a 156 foram preparados de forma seme-
lhante ao Intermediário 152, por meio da reação de piridinas 6-cloro-2- subs-
lO tituídas com homopiperazinas substituidas, vide a Tabela 10 abaixo. +
Tabela 10: Preparação de intermediários de piperidin-4-ona r'~nVc' r'~n~ "h / R[·y-N~ YJ3 »
I SMs/Ren- LCMS Nome do intermediá- lnt Estrutura i + | dimento (ES ) rio o D!i^ 'N"\ II lnt 38 hidrogeno-1,4- 6-(4-Benzil-7,7-di- 153 V7 C NÜ / \ "" lnt151 277.4 diazepan-1-il)-N- 48% [MH]" (ciclopropilme- til)piridina-2- ' carboxamida lnt 39 6-(6-Metil-1,4- "' "'""' ?j"; 'O" Jjnh ::S: diazepan-1-il)-N- (piridin-4-j])piridjna-2- carboxamida 53% ho_ lnt 38 ho N-(Ciclopropilmetil)-6- v7i" i 1ÇJ'"j 6nh í>" '""' (6-hidroxi-1,4- 15' hnÚ'" [MH]"diazepan-1-il)piridina- 2-carboxamida 47%
SMs/Ren- LCMS Nome do intermediá- lnt Estrutura dimento (ES") rio lnt 38 N-(Ciclopropilmetil)-6- 156 ¶ Cnh C_( 289,4 (5-metil-1 ,4-diazepan- V^2 j;"; M"j Hm,j" [MH]" 1-il)piridina-2- carboxamida 93% lntermediário 157 6-(7,7-Di-hidrogeno-1,4- diazepan-1-il)-N-(piridin-4-il)- piridina-2-carboxamida
D r: J O "ÍNH j:j i N~ N~J ~1
W O Intermediário 152 (315 mg, 0,81 mmol) foi dissolvido em Me- 5 OH (60 mL) e hidrogenado usando um H-Cube (80 bar, 60°C, 1 mljmin) su- . perior a 10°/o de Pd/C. Os solventes foram removidos em vácuo com a finali- dade de dar o composto do título bruto (186 mg, 77%) como um sólido bran- co. LCMS (ES "): 300,5 [MH] ". INTERMEDIÁRIO 158 10 NjCiclopropilmetil) -6-(7,7-di-hidrogeno-1,4-diazepan-1-il)- piridina-2-carboxamida
D O d"V"\nh v"7 i,;j'" O Intermediário 158 foi preparado de forma semelhante ao ln- termediário 157, utilizando o lntermediário 153 em vez de lntermediário 152, com a finalidade de dar o composto. do título mencionado (48%) como uma 15 goma amarelo-clara. LCMS (ES +): 277,4 [MH] ". INTERMEDIÁRlO 159 7,7-Di-hidrogeno-1-[1-(propan-2-il) piperidin-4-il]-1,4- diazepano
D hn31Tn4 O lntermediário 151 (150 mg, 0,78 mmol), 1-(propan-2-il) piperi-
din-4-ona (110 mg, 0,78 mmol) e NaBH (OAc) 3 (496 mg, 2,34 mmol) foram dissolvidos em DCM (15 mL) e agitados durante 4 d. A mistura de reação foi diluida com DCM (25 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (40 mL), solução salina (40 mL), seca (MgSO4) e foi agitada 5 com resina de isocianato por 3 h. A mistura de reação foi filtrada e os solven- tes removidos sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (25 mL) e hi- drogenada usando um H-Cube (80 bar, 60°C, 1 mljrnin) ao longo de 1O°/o de Pd/C- Os solventes foram removidos em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (135 mg, 76%) como uma goma incobr. LCMS (ES - 10 +): 228,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 160 1-benzil-3-metil-1,4-diazepan-5-ona
O O-ÁÁ' h 1-benzil-3-metil-piperidin-4-ona (5,00 g, 24,6 mmol) foi dissolvido em CHCl3 (50 mL), a mistura da reação foi resfriada a O°C e H2SO4 (12 mL) 15 foi adicionado gota a gota. NaN3 (3,20 g, 49,2 mmol) foi adicionado em por- ções ao longo de 10 min e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e a 50"C durante 2 h. Água gelada (120 mL) foi adi- cionada e a mistura de reação foi neutralizada com NaOH e extraida com DCM (2 x 50 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo com a finalidade 20 de dar o composto do títu.lo bruto mencionado (4,86 g, 91%) como um sóIido esbranquiçado. LCMS (ES "): 219,3 [MH] ". INTERMED1ÁRlO 161 1-benzil-3-metil-1,4-diazepano ooq' O lntermediário 160 (4,86 g, 22,3 mmol) foi dissolvido em ET20 25 (100 mL) e L1AIH4 (11,7 mL, 4,0 M em ET20, 46,8 mmol) foi adicionado gota a gota ao longo de 10 min. A mistura da reação foi agitada durante 4 horas, resfriada bruscamente com água, filtrada, seca (MgSO4) e concentrada em vácuo com a finalidade de dar o composto do titulo bruto mencionaào (4,15 g, 91%) como uma goma incolor. LCMS (ES "): 205,3 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 162 1-Benzil-5,5-di-hidrogeno-3-metil-1,4-diazepano d
QÃ 5 O intermediário 162 foi preparado de forma semelhante ao ln- termediário 161, utilizando L1AID4 em vez de L1A1H4 com a finalidade de dar
B o composto do título bruto (84%) como uma goma amarelo-clara. LCMS (ES +): 207,3 [MH] +. . INTERMEDIÁRIOS 163 A 172 10 Os lntermediários 163 "a 172 foram preparados de forma seme- lhante ao lntermediário 159, por meio da alquilação redutiva do homopipera- zinas substituidas de benzila com a cetona apropriada e subsequente des- benzilação, vide a Tabela 11 abaixo. Tabela 11: Preparação de intermediários de piperidin-4-il- 15 homopiperazina 0==( 'N-R' ~I YH (i) '> HY4 jN-R' (Ü)H,, Pd/C lnt Estrutura I SMs/Rendi- l LCMS mento i (ES") Nome do intermediário d i lnt 151 4-(7,7-di-hidrogeno-1,4- 163 , NÓ7j}Boc I O=Ç)VBOC l = diazepan-1-il)piperidina-1- 99°/, carboxilato de terc-8utila 164 I f<"C, _{_ l '::::' j,42.3
D 1-{1-[(2R)-8utan-2- HN~J 47% I [MH]" il]piperidin-4-il}-7,7-di- hidrogeno-1,4-diazepano
D ^-+' /—\ ) lnt 151 i 242.3 1-{1-[(2S)-Butan-2- 165 I HÁ ,j^)'4j "i :':,: l [MH]' il]piperidin-4-ií}-7,7-di- hidrogeno-1,4-diazepano lnt SMs/Rendi- LCMS Estrutu ra mento (ES") Nome do intermediário
D /_+D /"\ _! lnt151 7,7-Di-hidrogeno-1-{1- i 282.3 [(2S)-1,1,1-trifluoropropan- 166 l n—ç ," jk,, lnt 12 I [MH]" HN~-j 46% 2-il]piperidin-4-il}-1,4- F F diazepano
D /—(-D /—\ lnt 151 1-(1-Ciclopentilpiperidin4- 167 Í n-ç, ,n-Çj Int24 l 254.3 il)-7,7-di-hidrogeno-1,4- HN~j 3Õ°/o I [MH]" diazepano lnt 161 '68 HÁjjrc"4 o=ç,y l j;;jt 2-Metil-1-[1-(propan-2- il)piperidin-4-il]-1 ,4- diazepano AD r_, lnt 162 7,7-Di-h idrogeno-2-metil-1- '69 ,á u"( a °=í 2 ,jy ) = [1-(propan-2-il)piperidin-4- iq-1,4-diazepano d 7,7-Di-hidrogeno-2-metil-1- /_41d /_\ J lnt 162 296 5 {1-[(2S)-1,1,1- 170 | n—ç /n kF Int 12 [MH]" t'ifluoropropan-2- hn~-(, ff 54°/, il]piperidin-4-il}-1,4- diazepano d i lnt 162 4-(7,7-di-hidrogeno-2- metil-1,4-diazepan-1- "' HA:jir"°" l °=C"°" í :M°:j2 il)piperidina-1-carboxilato 45% de terc-8utila ,A5:"'i 6-[1-(Propan-2-il)piperidin- "' H{5:N4í"< l - ' l fM'dj? 4-il]-3,6- diazabiciclo[3.2-2]nonano I O=< ;tv—( 65°6 * comercialmente disponível INTERMEDIÁRIO 173 6-Bromo-N-(piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida '4JiiN:Br Ácido 2-bromopiridina-6-carboxilico (5,00 g, 24,8 mmol) foi dis- solvido em DCM (100 mL) e D.MF (1 mL), e cloreto de oxalila (7,54 g, 59,4 mmol) foi adicionado gota a gota durante 5 min. A mistura da reação foi agi- tada durante 2 h e os solventes foram removidos em vácuo. A mistura da reação foi destilada azeotropicamente duas vezes com DCM e dissolvido em DCM (100 mL). DIPEA (12,8 g, 99,0 mmol) e 4-aminopiridina (4,66 g, 49,5 5 mmol) foram adicionados gota a gota e a mistura da reação foi agitada du- rante 2 h, lavada com NaHCO3 sat aq (50 mL), seca (MgSO4) e concentra- - da no vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de MeOH com a finalidade de dar o composto do titulo (5,00 g, 73%) como um sólido esbranquiçado LCMS (ES "):. 278,2 [MH] ".
· 10 INTERMEDIÁRIO 174 6-Bromo-N-(ciclopropilmeül)-piridina-2-carboxamida
V
O ^ÍY' O lntermediário 174 foi preparado de forma semelhante ao ln- termediário 173, utilizando aminometilciclopropano em vez de 4-amino- piridina, com a finalidade de dar o composto do título (77%) como um sólido 15 amarelo-claro. LCMS (ES "): 255,2 [MH] ". INTERMEDIÁRIO 175 6-[5,5-Di-hidrogenoA-(piperidinA-il)-1,4-diazepan-1 -1I]-N- (piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida
D /-+D /—\ QN ° iNYLj""ç "' " '~J O lntermediário 163 (734 mg, 2,57 mmol), lntermediário 173 20 (650 mg,, 2,34 mmol), carbonato de césio (1,14 g, 3,51 mmol), acetato de paládio (37,0 mg, 0,16 mmol) e BINAP (146 mg, 0,23 mmol) foram suspen- sos em dioxano (10 ml). A mistura da reação foi desgaseificada durante 15 minutos e aquecida a 95°C durante 18 h. A mistura da reação foi concentra- da sob vácuo, dissolvido em DCM, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo 25 foi purificado por meio da cromatografia em coluna. O resíduo foi dissolvido em DCM (8 mL), TFA (4 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 2 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o residuo foi parti-
d lhado entre DCM (40 mL) e Na2CO3 sat aq (40 mL). A fração aquosa foi ex- traída com DCM (2 x 40 mL) e as frações orgânicas combinadas foram se- cas (MgSO4) e concentradas em vácuo com a finalidade de dar o composto do título (602 mg, 67%) como um liquido amarelo.
LCMS ('ES +): 383,6 [MH]
5 +. INTERMEDIÁRIO 176 6-[4- (3-fluorpiperidinA-il)-7,7-di-hidrogeno-1,4-diazepan-1- iI]-N-(piridinA-il)-piridina-2-carboxamida d f t: I o D"r"\NA 'nh b
^;';"Ü ·L- O lntermediário 157 (75,0 mg, 0,25 mmol) e 3-flúor-4- 10 oxopiperidina-l-carboxilato de terc-butila (54,4 mg, 0,25 mmol) foram dissol- . vidos em DCM (10 mL) e NaBH (OAc) 3 (266 mg, 1,25 mmol) foi adicionado.
A mistura da reação foi agitada durante 20 d, diluída com DCM (50 mL), la- vada com Na2CO3 sat aq (40 mL), solução salina (30 mL), seca (MgSO4) e concentrada soh vácuo.
O residuo foi purificado por meio de HPLC de fase 15 reversa e dissolvido em MeOH (10 mL) e TFA (1 mL). A mistura da reação foi agitada durante 18 h e os solventes foram removidos em vácuo com a finalidade de dar o composto do titulo.
INTERMEDIÁRIO 177 1-[6-(5-ciclopropil-4-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il] -4-(3-
, 20 fluoropiperidin-4-il) -1,4-diazepano f
· : ~J7L ~C"" '8 t;'"j O Intermediário 177 foi preparado de forma semelhante ao ln- termediário 176, utilizando o lntermediário 113 em vez de lntermediário 157, com a finalidade de dar o composto do título bruto (100%) como um líquido amarelo.
LCMS (ES "): 399,2 [MH] ". 25
INTERMEDIÁRIO 178 4-(4-benzil-7,7-di-hidrogeno-1,4-diazepan-1-il)-3- fluoropiperidina-l-carboxilato de terc-butila
D F cLRtAr"'°' O lntermediário 151 (400 mg, 2,08 mmol), 3-flúor-4-oxo-1- 5 piperidino-carboxilato de terc-butil éster (452 mg, 2,08 mmol) e NaBH (OAC) 3 (1,32 g, 6,24 mmol) foram dissolvidos em DCM (25 mL) e agitados durante 4 d. A mistura de reação foi diluida com DCM (25 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (40 mL), solução salina (40 mL), seca (MgSO4) e agitada com resina 4 de isocianato de 3 h. % 10 A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo com a 'finalidade de dar o composto do título bruto (480 mg, 59%) como uma goma ~ incolor. LCMS (ES "): 394,5 [MH] ". INTERMEDIÁRIO 179 4-(4-benzil-1 ,4-diazepan-1 -il)-3-fjuoropiperidina-1 -carboxilato 15 de terc-butila -
F Cl C)j>°" O lntermediário 179 foi preparado de forma semelhante ao ln- termediário 178, utilizando 1-benzil-1,4-diazepano em vez de lntermediário 151, com a finalidade de dar o composto do título bruto (42%) como uma goma incolor. LCMS (ES "): 392,5 [MH] +. 20 INTERMEDIÁR1O 180 1-benziIA-[3-flúor-1-(propan-2-il) piperidin-4-il] -5,5-di- hidrogeno-1,4-diazepano
D F Çl A3\rNd O lntermediário 178 (480 mg, 1,22 mmol) foi dissolvido em Me- OH (20 mL) e TFA (2 mL) e agitado durante 18 h. Os solventes foram remo- 25 vidos sob vácuo, o residuo foi dissolvido em DCM (20 mL) e acetona (142 mg, 2,44 mmol) e NaBH (OAC) 3 (1,29 g, 6,10 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 18 h, diluída com DCM (20 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (25 mL), seca (MgSO4) e foi agitada com resina de iso- cianato durante 18 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vá- 5 cuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (300 mg, 73%) como uma goma incolor. LCMS (ES +): 336,5 [MH] ". INTERMEDIÁRIO 181 1-benzilA-[3-Mor-1-(propan-2-il) piperidin-4-il]-1,4- diazepano
F ~ . Cil~(>t:A 10 O lntermediário 181 foi preparado de forma semelhante ao ln- termediário 180, utilizando o lntermediário 179 em vez de lntermediário 178, com a finalidade de dar o composto do titulo (71%) como um sóIido branco. LCMS (ES +): 334,5 [MH] ". INTERMEDIÁRIO 182 15 1-[3-Flúor-i-(propan-2-i¶) piperid-4-il] -7,7-di-hidrogeno-i,4- diazepano
D F ,3TjN4 O lntermediário 180 foi dissolvido em MeOH (30 mL) e hidroge- nada usando um H-Cube (80 bar, 60°C, 1 mljmin) ao longo de 1O°/o de Pd/C. Os solventes foram removidos em vácuo com a finalidade de dar o 20 composto do título bruto (155 mg, 71%) como uma goma incolor. LCMS (ES +): 246,4 [MH] ". INTERMEDIÁR1O 183 1-[3-Flúor-1-(propan-2-il) piperidinA-il]-1,4-diazepano f ,Gn-( 'A O lntermediário 183 foi preparado de forma semelhante ao ln- 25 termediário 182, utilizando o lntermediário 181 em vez de Intermediário 180,
com a finalidade de dar o composto do título bruto (73°6) como uma goma incolor. LCMS (ES "): 244,4 [MH] ". INTERMEDIÁRlO 184 N-metóxi-N-metil-6-{4-[1 -(propan-2-il) piperidin-4-il]-1,4- 5 diazepan-l -il}-piridina-2-carboxamida "°"y jiÍ': Qj}"c " O lntermediário 135 (500 mg, 1,44 mmol), cloridrato de N, O- & dimetil-hidroxilamina (422 mg, 4,33 mmol), DIPEA (1,76 mL, 10,1 mmol) e HBTU (547 mg, 1,44 mmol) foram dissolvidos em DMF (8 mL) e agitados -" durante 20 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o residuo foi diluí- 1O do com DCM (50 mL), lavada com Na,CO, sat aq (30 mL), seca (MgSO4) e ·P concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (380 mg, 68%) como um sólido branco. LCMS (ES "): 390,5 [MH] ". INTERMEDlÁRIO 185 15 6-[5,5-di-hidrogeno-3-metik4- (piperidin-4-il) 1,4-diazepan-1 - 1I]-N- (piridin-4-il) piridina-2-carboxamida d "J A:jÁZTjNH O lntermediário 185 foi preparado de forma semelhante ao ln- termediário 175, utilizando o lntermediário 171 em vez de lntermediário 163, com a finalidade de dar o composto do título (21%) como um líquido amare- 20 lo. LCMS (ES +): 397,2 [MH] ". INTERMEDIÁRIO 186 4-{3-benzil-3,6-diazabiciclo [3.2.2] nonan-6-il}-3-fluoropiperidina- 1-carboxilato de terc-butila
F CLtj,A k'°' O lntermediário 186 foi preparado de forma semelhante ao ln-
termediário 178, utilizando 3-benzil-3,6-diaza-biciclo [3.2.2] nonano em vez de lntermediário 151, com a finalidade de dar o composto do título (93%) como uma goma amarela pálida. LCMS (ES +): 418,4 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 187 5 3-benzif-6-[3-núor-1-(propan-2-ij) piperidin-4-il] -3,6- diazabiciclo [3.2.2] nonano
F CL N "N—( 'N"( O lntermediário 187 foi preparado de forma semelhante ao In- . termediário 180, utilizando o lntermediário 186 em vez de Intermediário 178, com a finalidade de dar o composto do titulo (90%) como uma goma amarela 10 pálida. LCMS (ES +): 360,4 [MH] ". lNTERMEDIÁRIO 188 - 6-[3-Flúor-1-(propan-2-it) piperidin-4-il] -3,6-diazabiciclo [3.2.2] nonano
F Hh5A 'A O lntermediário 188 foi preparado de forma semelhante ao ln- 15 termediário 182, utilizando o lntermediário 187 em vez de lntermediário 180, com a finalidade de dar o composto do titulo (44%) como uma goma amarela pálida. LCMS (ES +): 270,4 [MH] ". INTERMEDIÁRIO 189 4-{3-benzil-3,6-diazabiciclo [3.2.2] nonan-6-il}-piperidina-1- 20 carboxilato de terc-butila QL R5N4 '"'O' O lntermediário 189 foi preparado de forma semelhante ao ln- termediário 186, utilizando terc-butil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de etila em vez de terc-butil éster de ácido 3-flúorA-oxo-piperidina-1-carboxílico, com 'a finalidade de se obter o composto do título bruto como um amarelo líquido. 25 LCMS (ES +): 400,3 [MH] +. INTERMEDIÁR1O 190
4-{3,6-diazabiciclo [3.2.2 nonan-6-il}-piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Hh5A k'°" O lntermediário 189 (1,29 g, 3,24 mmol) foi dissolvido em MeOH (100 mL) e hidrogenado usando um H-cubo (80 bar, 60°C, 1 mljmin) ao lon- 5 go de 1O°/o de Pd/C.
Os solventes foram removidos sob vácuo e o residuo foi pu'rificado por meio da cromatografia em coIuna com a finalidade de dar o composto do título (596 mg, 60°/o) como uma goma amarela.
LCMS (ES +):
. 310,3 [MH] +. lNTERMEDIÁRIO 191
- 10 6-[6-(piperidin-4-il) -3,6-diazabiciclo [3.2.2] nonano-3-iI]-N- (piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida - L ' &:jbA "" O |nter!nediário 191 foi preparado de forma semelhante ao ln- termediário 175, utilizando o lntermediário 190 em vez de lntermediário 163, com a finalidade de dar o composto do título bruto (42%) como um líquido 15 amarelo.
LCMS (ES +): 407,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 192 N-(Ciclopropilmetil) -6-{3,1O-diazabic cIo [4.3.1] decan-3-il}- piridina-2-carboxamida
Aí'jLZ'" 1O-benzik3,1O-diaza-biciclo [4.3.1] decano (785 mg, 3,41 mmol), 20 lntermediário 174 (790 mg, 3,10 mmol), carbonato de césio (1,00 g, 3,04 mmol), acetato de paládio (45,0 mg, 0,20 mmol) e BINAP (192 mg, 0,31 mmol) foram suspensos em dioxano (25 mL), desgaseificada e aquecida a 95°C durante 18 h.
Os solventes foram removidos sob vácuo, o resíduo foi diluído com DCM, filtrado e concentrado em vácuo.
O resíduo foi purificado 25 por meio da cromatografia em coluna, dissolvido em EtOH (20 mL) e hidro-
genou-se utilizando um balão de hidrogênio a 50°C sobre 1O°/o Pd (OH) 2/C, durante 60 h.
A mistura de reação foi filtrada através de celite, lavando com EtOH e concentrada in vácuo.
O resíduo foi purificado por meio da cromato- grafia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (89,0 mg, 5 49%). INTERMEDlÁRlO 193 6-{3,1O-diazabiciclo [4.3.1] decan-3-1}-N-(piridin-4-ij)-piridina- 2-carboxamida
"'" ' A:µ"' . O Intermediário 193 foi preparado de forma semelhante ao ln- 10 termediário 192, usando lntermediário 39 em vez de Intermediário 174, com " a finalidade de dar o composto do titulo bruto (28%) como uma goma amare- la.
LCMS (ES +): 338,5 [MH] "- INTERMEDIÁRIO 194 6-CloroA-(cicIopropilmetil)-3-metikpiridina-2-carboxamida o vajyy' 15 Ácido 6-cloro-3-metilpiridina-2-carboxÍlico (595 mg, 3,47 mmol), aminometilciclopropano (356 n1, 4,16 mmol), EDC.HCL (1,46 g, 7,63 mmol), HOBN (1,54 g, 8,67 mmol) e NEM (1,10 mL, 8,67 mmol) foram dissolvidos em DCM (30 mL) e agitado durante 16 h.
A mistura da reação foi lavada com NaHCO3 sat aq (30 mL), solução aquosa de HCl a 1 M (30 mL), solução sa- 20 lina (30 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo.
O resíduo foi purifica- do por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (215 mg, 28%) como um sólido amarelo.
LCMS (ES "): 225,5 [MH] q +, INTERMEDIÁRIO 195 25 %-(Ciclopropilmetil) -6-(1,4-diaze an-1-il)-3-metil-piridina-2- carboxamida
V^kRI": O' O lntermediário 195 foi preparado de modo semelhante ao ln- termediário 81, utilizando o lntermediário 194 em vez do lntermediário 38, com a finalidade de dar o composto do título bruto como um líquido amarelo. LCMS (ES +): 289,2 [MH] +. 5 lNTERMEDIÁRIO 196 1-(1,3-tiazo1-2-il)-1,4-diazepano Í/">NH ~ Ci~" 2-bromotiazol (1,00 g, 6,10 mmol) e homopiperazina (2,44 g, 24,4 mmol) foram dissolvidos em DMA (1 mL) e aquecidos utilizando um mi- cro-ondas (180°C, absorção elevada) durante 30 minutos. A mistura da rea- lO ção foi dissolvida em DCM (50 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (50 mL), solução salina (50 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo com a finali- dade de dar o composto do título bruto mencionado (1,05 g, 94%) como um sólido amarelo. LCMS (ES "): 184,2 [MH] ". INTERMEDIÁRIO 197 15 Ácido 6-[(1 -Benzilpiperidin-4-il) óxi] piridina-2-carboxílico
O "°^U°U^ 6-cIoropiridina-2-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 4,68 mmol) e N-benzilpiperidin-4-oi (1,88 g, 9,83 mmol) foram dissolvidos em dioxano (10 mL). NaH (393 mg, dispersão a 6Õ°/o em óleo mineral, 9,83 mmol) foi adicio- nado e a mistura de reação foi aquecida utilizando um forno de micro-ondas 20 (Q0°C, alta absorção) durante 1 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em MeOH (100 mL), filtrada e concentrada em vá- cuo. O residuo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa com a finalidade de dar o composto do titulo (860 mg, 59°6) como um sólido branco. LCMS (ES +): 313,1 [MH] +. 25 lNTERMEDIÁRIO 198
6-[(1-Benzilpiperidin-â-il) ox-N-(piridin-&il)-piridina-2- carboxamida """' Ji6°)CLO O lntermediário 197 (430 mg, 1,38 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e cloreto de oxalila (419 mg, 3,30 mmol) foi adicionado. A mistura da 5 reação foi agitada durante 2 h, os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL). DIPEA (711 mg, 5,51 mmol) e 4- a aminopiridina (259 mg, 2,75 mmol) foram adicionados e a mistura da reação foi agitada durante 3 h. A mistura de reação foi diluida com DCM {50 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (75 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vá- lO cuo. O residuo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (360 mg, 67%) como um sólido branco LCMS (ES +):. 389,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 199 6-(piperidinA-ilóxi)-N-(piridin-4-i0)-piridina-2-carboxamida "'J ;iiíj°üH 15 O lntermediário 198 (360 mg, 0,93 mmol) foi dissolvido em Me- OH (30 mL) e a mistura de reação foi hidrogenada usando um H-Cube (80 bar, 60°C, 1,Omljmin) superior a 1O°/o de Pd/C. Os solventes foram removi- dos em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (231 mg, 84°6) como um sólido branco. LCMS (ES "): 299,2 [MH] ". 20 1NTERMEDIÁRIO 200 6-{[1-(AzepanÁ-il) piperidin-4-1] oxi}-%-(piridin-&il)-piridina- 2-carboxamida
K " l) ;ijj"° .~ N ( J"' lntermediário 199 (77,0 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em DCM
(6 mL) e N-8oc-hexa-hidro-1H-azepina-4-ona (110 mg, 0,52 mmol) e NaBH (OAC) 3 (273 mg, 1,30 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 4 d, diluída com DCM (10 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (10 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O residuo foi dissolvido 5 em DCM (6 mL), TFA (3 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 2 h. A mistura da reação foi concentrada sob vácuo, dissolvido em DCM (10 mL), Iavada com Na2CO3 sat aq (10 mL), seca (MgSO4) e concen- trada em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (102 mg, 100%) como um líquido amarelo LCMS (ES +):. 396,2 [MH] ".
- 10 lNTERMEDIÁRIO 201 3-({6-[(piridinA-il)-carbamoil] piridin-2-il}-amino)-piperidina- - i-carboxilato de terc-Butila 'j #4~'»7hrj"°' O lntermediário 39 (250 mg, 1,07 mmol), Terc-butil éster de áci- do 3-amino-piperidina-1-carboxilico (515 µL, 2,67 mmol) e DIPEA (746 µL, . 15 4,28 mmol) foram dissolvidos em NMP (2 mL) e aquecidos utilizando um for- no de micro-ondas (185°C, absorção elevada) durante 200 min. A mistura da reação foi dissolvida em DCM (20 mL), lavada com NaCl sat aq NH4C1 (10 mL x 5), secou-se (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi parcial- mente purificado por coluna com a finalidade de dar o composto do título 20 bruto como um óleo castanho. LCMS (ES +): 398,2 [MH] +. lNTERMEDIÁRIO 202 N-(1-{6-[(ciclopropilmetál) carbamoil] piridin-2-il} piperidin-4- il) carbamato de terc-butila O ~NHBOC 'ê ^YJ'"~^ O lntermediário 202 foi preparado de forma semelhante ao ln- 25 termediário 201, utilizando em vez de lntermediário 38 e lntermediário 39 4- N-(terc-butoxicarbonil) arninopiperidina em vez de terc-butil éster 3-amino-
smúi piperidina-1-carboxílico, com a finalidade de se obter o composto do titulo (584 mg, 99%) como um sólido branco.
LCMS (ES +): 375,7 [MH] ". INTERMECMÁRIO 203 6-(4-aminopiperidin-1-il)-N-(ciclopropilmetil)-piridina-2- 5 carboxamida v^gi':'cr"" O lntermediário 202 (584 mg, 1,56 mmol) foi dissolvido em Me- OH (2 mL) e HCL (4 mL, 2M em ET20) foi adicionado.
A mistura da reação foi agitada durante 16 h e os solventes foram removidos em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (484 mg) como uma goma rosa- 10 claro. lNTERMEDIÁRIO 204 (3R)-1-[6-(5-ciclopropil-1 H-imidazol-2-1)-piridin-2-il] pirroji- din-3-amina,
Ç!LÜÁ>"' O lntermediário 66 (2,00 g, 9,10 mmol), terc-butil éster de ácido 15 (R)-pirrolidin-3-il-carbâmico (5,08 g, 27,3 mmol) e DIPEA (6,34 mL, 36,4 mmol) foram dissolvidos em DMA (40 mL) e a mistura de reação foi aqueci- da utilizando um forno de micro-ondas (180°C, absorção elevada) durante 2 h.
Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (50 mL), seca (MgSO4) e concen- 20 trada sob vácuo.
O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em co- luna, dissolvido em DCM (8 mL) e TFA (4 mL) foi àdicionado.
A mistura da reação foi agitada durante 4 h, os soIventes foram removidos sob vácuo e o residuo foi de-safgado usando um cartucho MP-TsOH SPE, eluindo com h amoniaco a 7 N em MeOH.
Os solventes foram removidos em vácuo com a 25 finalidade de dar o composto do título bruto mencionado (2,45 g) como um liquido castanho.
LCMS (ES "): 270,2 [MH] ".
INTERMEDIÁRIO 205 4-{[(3R)A{6-(5-cicIopropiIAH-imidazol-2-i1)-piridin-2-il] pirro- lidin-3-il] carbamoil jpiperidina-i -carboxilato de terc-butila uLÜm'>A,,,, lntermediário 204 (400 mg, 1,49 mmol) e ácido 1-(terc- 5 butioxicarbonil) piperidina-4-carboxílico (341 mg, 1,49 mmol) foram dissolvi- dos em DCM (5 mL) e DIPEA (0,65 mL, 3,71 mmol), EDC (346 mg, 2,23
· mmol) e HONB (399 mg, 2,23 mmol) foram adicionados.
A mistura da reação foi agitada durante 18 horas e partilhada entre DCM (50 mL) e Na2CO3 sat aq (30 mL). A fração aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as frações 10 orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada sob vácuo.
O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (241 mg, 34%) como um liquido amarelo.
LCMS (ES +): 481,1 [MH] +. lNTERMEDIÁRlO 206 15 N-[(3R)-1-[6-(5-cicIopropiI-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-il] pirro- lidin-3-il] carbamoil jpiperidina-4-carboxamida
"""M>,Á,< O lntermediário 205 (241 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em DCM (6 mL), TFA (3 ml) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 3 h.
Os solventes foram removidos sob vácuo e o residuo foi de-salgado u- 20 sando uma MP-TsOH cartucho SPE, eluindo com amoníaco a 7 N em Me- OH.
Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em " DCM (10 mL). Acetona (0,33 mL, 4,51 mmol) e NaBH (OAc) 3 (1,06 g, 5,01
- mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante 18 horas e e resfriada bruscamente com Na2CO3 sat aq (50 mL). DCM (50 mL) foi adi- 25 cionado e a fração aquosa foi extraída com DCM (2 x 30 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada em vácuo.
O residuo foi purificado por meio da cromatografia em coIuna com a finalidade de dar o composto do titulo (75,0 mg, 35°6) como uma goma amarela. LCMS (ES "): 423,2 [MH] ". INTERMEDIÁRlO 207 5 (3R)-1-[6-(5-cicIopropijA-metiI-1H-imidaoI-2-il)-piridin-2-il] pirrolidin-3-amina >Á:íN:N->""'2 6 O lntermediário 207 foi preparado de forma semelhante ao ln- termediário 204, utilizando em vez de Intermediário 72 lntermediário 66, com . a finalidade de dar o composto do título bruto como um líquido castanho.
, 10 LCMS (ES "): 284,3 [MH] ". lNTERMEDlÁRlO 208 (3R)-N- [(3R)-1-[6-(5-ciclopropilA-metil-1 H-imidazof-2-il)- piridin-2-il] pirrolidin-3-il] pirrolidina -3-carboxamida "¢-ír,NIYN>:/"' l-terc-butil éster de ácido (R)-pirrohdina-1,3-dicarboxílico (912 15 mg, 4,23 mmol), DIPEA (5,16 mL, 29,6 mmol), HBTU (1,61 g, 4,23 mmol) e lntermediário 207 (1,20 g, 4,23 mmol) foram dissolvidos em DMF (10 mL) e agitado durante 20 h. A mistura de reação foi concentrada in vácuo, diluída com DCM (100 mL) e lavada com Na2CO3 sat aq (50 ml). A fração aquosa foi extraida com DCM (2 x 100 mL) e as frações orgânicas combinadas fo- 20 ram secas (MgSO4) e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna e dissolvido em DCM (6 mL). TFA (3 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 3 h. A mistura da k reação foi concentrada em vácuo e de-salgado usando um cartucho SCX, eluindo com amoníaco a 7 N em MeOH. A mistura de reação foi concentrada 25 em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (806 mg) como um sólido castanho LCMS (ES "): 381,2 [MH] +.
I:Igplu qíí::j-'>:'""c'D O lntermediário 211 foi preparado de forma semelhante ao ln- termediário 210, utilizando o lntermediário 209 em vez de Intermediário 208, com a finalidade de dar o composto do titulo (68,0 mg, 24%) como uma go- ma amarela. LCMS (ES +): 449,1 [MH] ". 5 INTERMEDIÁRIO 212 6-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-1]-N-(piridinA-il)-piridina-2- carboxamida U k4,N»mN>"2 O lntermediário 212 foi preparado de forma semelhante ao ln- termediário 204, utilizando em vez de Intermediário 39 lntermediário 66, com 10 a finalidade de dar o composto do título bruto como um sólido branco. LCMS (ES +): 284,2 [MH] +. ' INTERMEDIÁRIO 213 N-(piridin-4-il) -6-[(3R) -3-{[(3R)-pirrolidin-3-ilmetil]-amino}- pirrolidin-l-il] piridina-2-carboxamida t-j &-'D"LCnh 15 O lntermediário 212 (500 mg, 1,76 mmol) foi dissolvido em DCM (15 mL)- (3R)-3-formilpirrolidina-Lcarboxilato de benzila (412 mg, 1,76 mmol) e NaBH (OAC) 3 (411 mg, 1,94 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), resfriada bruscamente com água (5 mL) e a fração orgânica
B 20 foi lavada com Na2CO3 sat aq (5 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vá- cuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coIuna e dissol- vido em MeOH (21 mL). A solução foi hidrogenada usando um H-Cube (80 bar, 60°C, 1 mljmin) ao longo de 1O°/o de Pd/C. Os solventes foram removi-
dos em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (300 mg, 80%). LCMS (ES "): 367,3 [MH] ".
INTERMED1ÁRIO 214 N-(piridin-4-il) -6-[(3R) -3-{[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]-amino}- 5 pirrolidin-l-il] piridina-2-carboxamida 'J A:j'D"k,,,,,, ,,, O lntermediário 214 foi preparado de forma semelhante ao ln- , termediário 213, utilizando (3S)-3-formilpirrolidina-Lcarboxilato de benzila em vez de (3R)-3-formilpirrohdina-1-carboxilato de benzila, com a finalidade f " de dar o composto do -tltulo bruto como uma goma amarela (93%). LCMS 10 (ES +): 367,3 [MH] ". - 1NTERMEDIÁRlO 215 6-[(3R) -3-[(piperidin-4-il-metil) amino] pirrolidin-1-iI]-N- (piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida t-j ;iiíy'C>LC,, O lntermediário 212 (500 mg, 1,76 mmol) foi dissolvido em DCM 15 (20 mL) e Terc-butil éster de ácido 4-formi|piperidina-1-carboxi|ico (376 mg, 1,76 mmol) e NaBH (OAC) 3 (748 mg, 3,52 mmol) foram adicionados. A mis- tura da reação foi agitada a durante 18 h, diluída com DCM (100 mL) e res- friada bruscamente com água (50 mL). A fração orgânica foi lavada com Na2CO3 sat aq (50 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo 20 foi purificado por meio da cromatografia em coluna, dissolvido em DCM (40 mL) e TFA (10 mL) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 6 ' h e de-sal utilizando um cartucho MP-TSOH SPE, eluindo com amoníaco a 7 -. N no seio de MeOH, com a finalidade de dar o composto do título bruto co- B - mo uma goma amarela. LCMS (ES +): 381,2 [MH] ".
- 25 INTERMEDIÁRlO 216 N-(2-aminoetil) -6-(5-ciclopropil-i H-imidazol-2-il) piridina-2-
amina >A?L , Y""2 O lntermediário 66 (770 mg, 3,51 mmol), etileno-diamina (1,17 mL, 17,5 mmol) e DIPEA (2,44 mL, 14,0 mmol) foram dissolvidos em NMP (13 mL) e a mistura de reação foi aquecida utilizando um forno de micro- 5 ondas (200-220°C, absorção elevada) durante 80 minutos. Etileno diamina adicional (1,17 mL, 17,5 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi a- quecida utilizando um forno de micro-ondas (220"C, absorção elevada) du- . rante 50 min. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 mL), lavada com : Na2CO3 sat aq (20 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo 10 foi parcialmente purificado por meio da cromatografia em coluna com a fina- lidade de dar o composto do titulo bruto mencionado (1,20 g) como uma go- ma amarela. LCMS (ES "): 244,2 [MH] +. lNTERMEDIÁRlOS 217 A 223 Os Intermediários 217 a 223 foram preparados de forma seme- 15 lhante ao lntermediário 216, por meio da reação SNAr de aminas com piridi- naS 6-cloro-2-substituídas, vide a Tabela 12 abaixo. Tabela 12: Reações de SNAr de aminas com piridinas 6- cIoro-2-substituídas
W R'~uN~C, H"""H , R'tNÍrYH SMs/Ren- LCMS Nome do intermediá- lnt Estrutu ra dimento (ES") rio ,,, 'A?jÍy""2 ':::' 232,2 [MH]" N-(2-Aminoetil)-6-(5- etil-l H-imidazol-2- il)piridin-2-amina b 218 A71'jh"NH2 ':::' N-(2-Aminoetil)-6-(5-
258.3 ciclopropil-4-metil- [MH]" 1H-imidazok2- il)piridin-2-amina composto do título (335 mg, 74%) como uma goma amarela.
LCMS (ES +): 441,1 [MH] +. INTERMEDIÁRlO 225 1 -ciclopentil-N- (2-{[6-(5-ciclopropiI-1H-imidazol-2-il)-piridin- 5 2-il] amino}-etil)- pirrolidina-3-carboxamida uíÜÁÁècN-o O lntermediário 224 (335 mg, 0,76 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL), TFA (1 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante- . 2 h.
Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre DCM (20 mL) e uma solução aquosa a 1M de NaOH (20 mL). A fração a- " 10 quosa foi basificada a pH 14 com NaOH e foi extraída com DCM (3 x 50 mL)- ." As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) ç concentrada sob vácuo.
Metade do resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e ciclopentanona (60,0 µL, 0,57 mmol) e NaBH (OAc) 3 (161 mg, 0,76 mmol) foram adiciona- dos.
A.mistura de reação foi agitada durante a noite, foi diluída com DCM (10 15 mL) e resfriada bruscamente com água (5 mL). A fração orgânica foi lavada com Na2CO3 sat aq (5 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (150 mg) como um óleo amarelo.
LCMS (ES +): 409,2 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 226 20 (3R) -%- (24[6-(5-ciclopropi|-1H-imidazol-2-iI)-piridin-2-i|] a- mino}-etil)- pirrolidina-3-carboxamida
":b'_&H O Intermediário 226 foi preparado de forma semelhante ao ln- \ termediário 208, utilizando o lntermediário 218 em vez de lntermediário 207, 7 com a finalidade de dar o composto do título bruto como uma goma amarela. 25 LCMS (ES +): 355,2 [MH] ".
lNTERMEDIÁRIO 227 (3R) -1- ciclopentiò-N- (2-{[6-(5-cic|opTopiI-1H-imidazoI-2-iI)- piridin-2-il] amino}-etil)- pirrolidina-3-carboxamida
~? ,,Nj'—geNn O lntermediário 227 foi preparado de forma semelhante ao ln- 5 termediário 210, utilizando o Intermediário 226 em vez de lntermediário 208, com a finalidade de dar o composto do título bruto (91°/)) como uma goma ' amarela.
LCMS (ES "): 423,2 [MH] ". INTERMEDIÁRlO 228 J 3-[(2-{[6-(5-ciclopropil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il] amino}
, 10 etil) amino]-piperidina-1-carboxilato de terc-butila >A?í"jk"+'Bo' O lntermediário 216 (300 mg, 1,23 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e terc- 3-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (270 mg, 1,36 mmol) e NaBH (OAc) 3 (523 mg, 2,47 mmol) foram adicionados.
A mistura de reação foi agitada durante a noite, foi diluída com DCM (10 mL) e resfria- 15 da bruscamente com água (5 mL). A fração orgânica foi lavada com Na2CO3 sat aq (5 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo.
O resíduo foi purifi- cado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o com- posto do titulo (226 mg, 43%) como uma goma amarela.
LCMS (ES +): 427,1 [MH] ". 20 lNTERMEDIÁRIOS 229 A 233 Os lntermediários 229 a 233 foram preparados de forma seme- lhante ao lntermediário 228, por meio da alquilação redutiva dos lntermediá- m rios216,218e219,videaTabela 13abaixo.
Tabela 13: A aiquilação redutiva dos lntermediários 205, 207 25 e 208
H O=R' R'±N~NNH, í I] (R6 = Boc) » "'t' j"R"N"' SMsl Estrutura Rendi- LCMS i Nome do intermediá- lnt mento (ES") I rio - 3-[(2-{[6-(5- " I ciclopropil-4-metil- ,,, R-í1ÍN- §—k-C2'°" ::: 441.2 I 1H-imidazol-2- [MH]" I il)piridin-2- I 47% , il]amino}etil)amino]pi I peridina-l-carboxilato I de terc-8utila I 4-[(2-{[6-(5- )"n ("nbo' Int | ciclopropil-4-metil- ^ &
441.2 I 1H-imidazol-2- 230 " "N '4'yÃn 218 [MH]' i il)piridin-2-. :- h Ò~ Ip H 63% , il]amino}etil)amino]pi m I peridina-l-carboxilato - I de terc-8utila I 3-[(2-{[6-(5- ,,, "ü 4Y"È"°' ::í 55% | ciclopropil-1H-
413.1 I imidazol-2-il)piridin-2- [MH]" I il]amino}etil)amino]pir I rolidina-l-carboxilato I de terc-8utila lnt 4-{[2-({6-[(piridin-4- 232 'J Ã"4: jA"#-L'"°' j;; ,9j 455.2 [MH]" il)carbamoil]piridin-2- il}amino)etil]amino}az crude epano-l-carboxilato de terc-8utila 4-[(2-{[6j5- ciclopropik4-metil- 233 - /7í1Í:jk"# U'°" !4:,!, 455.2 [MH]" 1H-imidazol-2- il)piridin-2- il]amino}etil)amino]az epano-l-carboxilato de terc-8utila INTERMEDIÁRlO 234 0 N-{2-[(24[6-(5-cjc|opropil-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-iI] ami- +! no}-etii)-carbamoil]-etil}-carbamato de terc-butila !?JÍ:JL7íL"NHBoc O lntermediário 234 foi preparado de forma semelhante ao ln-
termediário 224, utilizando ácido 3-terc-butoxicarbonilaminopropiônico em vez de l-terc-butil-éster de ácido pirrolidina-1,3-dicarboxílico, com a finalida- de de dar o composto do título bruto (61%) como uma goma amarela. LCMS (ES "): 415,1 [MH] +.
5 INTERMEDIÁRIO 235 3-(CicIopentilamino)-N-(2-{[6-(5-ciclopropil-1 H-imidazol-2-il)- piridin-2-il] amino} etil) propanamida 3 "; 4;t_è--E' O lntermediário 235 foi preparado de forma semelhante ao ln- . - termediário 225, utilizando o lntermediário 234 em vez de Intermediário 224, ' 10 com a finalidade de dar o composto do título bruto (77%) como um óleo a- . marelo pálido. LCMS (ES "): 383,2 [MH] ". INTERMEDIÁRIO 236 1-(Propano-2-il) azepan-4-ona ,í2'4 N-Boc-hexa-hidro-1H-azepina-4-ona (3,00 g, 14,1 mmol) foi dis- 15 solvido em DCM (50 mL), TFA (15 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 2 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre DCM (500 mL) e Na2CO3 sat aq (500 mL). A fração a- quosa foi extraída com DCM (2 x 250 mL) e as frações orgânicas combi"na- das foram secas (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido 20 em DCM (50 mL) e acetona (10 mL) e NaBH (OAC) 3 (2,18 g, 141 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 18 h, diluída com DCM (200 mL) e resfriada bruscamente com Na2CO3 sat aq (150 mL). A fração orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto mencionado (2,18 g) como um líquido cas- 25 tanho. LCMS (ES "): 156,2 [MH] ". INTERMEDIÁRIO 237 &(4-{6-[(piridinA-il) carbamoil] piridin-2-il}-piperazin-1-il)-
azepano-l-carboxilato de terc-butila "NBOC '" i # °jÍ'yO" O lntermediário 222 (1,88 g, 6,64 mmol) foi dissÕlvido em DCM (125 mL) e 4-oxoazepano-1-carboxilato de terc-butila (2,12 g, 9,95 mmol) e NaBH (OAC) 3 (7,03 g, 33,2 mmol) foram adicionados. A mistura da reação 5 foi agitada durante 20 h, diluída com DCM (50 mL), lavada com Na2CO3 sat b aq (75 mL), solução salina (50 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), agitada com resina isocianato (4 ^ g) durante 1,5 h, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por ti meio da cromatografia em coluna de fase reversa com a finalidade de dar o ~P - 10 composto do títuio (2,17 g, 68%) como um sólido branco. LCMS (ES +): 481,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 238 Tetraquis (2,2,2-ácido tràfluoroacético), 6-[4-(azepan-4-il) pi- perazin-1-il]-N-(piridinA-il)-piridina-2«arboxamida t~ J N °~NyNC^j'H H l|~ i,2 . 4TFA 15 O lntermediário 237 (1,88 g, 6,64 mmol) foi dissolvido em DCM (100 mL), TFA (15 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada du- rante 20 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purifica- do por meio da cromatografia em coluna de inversão de fase com a finalida- de de se obter o composto do título (3,94 g, 71%) como um sólido vermelho ' 20 escuro. LCMS (ES "): 381,5 [MH] ".
" INTERMEDIÁRIO 239 T- 2-({&[6-(butifcarbamoil)-piridin-2-il]-i ,&diazepan-1-il} metil)- modolina4-carboxilato de terc-butila
": |jyG'rNBoc O lntermediário 82 (130 mg, 0,47 mmol) foi dissolvido em DCM (6 mL) e terc-butil éster de ácido 2-formil-morfolina-4-carboxÍlico (1 11 mg, 0,52 mmol) e NaBH (OAC) 3 (498 mg, 2,40 mmol) foram adicionados.
A mis- tura de reação foi agitada durante a noite. terc-butil éster de ácido 2-formil- 5 morfolina-4-carboxilico adicional (50,6 mg, 0,24 mmol) e NaBH (OAC) 3 (50,9 mg, 0,24 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante m, a noite.
A mistura de reação foi diluida com DCM (10 mL), resfriada brusca- mente com água (5 mL) e a fração orgânica foi lavada com Na2CO3 sat aq (5 " mL), seca "(MgSO4) e concentrada sob vácuo.
O resíduo foi parcialmente 10 purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o l
" composto do título como um óleo amarelo (156 mg, 7Õ°/o) LCMS (ES +): 476,4 jMH] ". INTERMEDIÁRIO 240 414-[6-(5-cic[opropi[4-metil-1H-imidazoI-2-i|)-piridin-2-il] pà- 15 perazin-l-il} azepano-l-carboxilato de terc-butila nboc
"ú 4:jO" O intermediário 240 foi preparado de forma semelhante ao ln- termediário 237, utilizando o lntermediário 223 em vez de lntermediário 222, com a finalidade de dar o composto do título bruto (56%) como uma goma amarela pálida.
LCMS (ES "): 481,3 [MH] ". 20 INTERMEDIÁRIO 241 3-[2-(4-benzil-1 A-diazepanA-il)-2-oxo-etiI]-morfo|inaA- ~ carboxilato de terc-butila cLc'"to 4ro Ácido 4-N-8oc-morfolina-3-acético (500 mg, 2,04 mmol) e benzil- homopiperazina (388 mg, 2,04 mmol) foram dissolvidos em DMF (20 mL) e resfriados a O°C. DIPEA (553 mg, 4,28 mmol) e HBTU (773 mg, 2,04 mmol) foram adicionados e a mistura da reação foi agitada durante 2 h. Os solven- 5 tes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre DCM (100 mL) e água (50 mL). A fração orgânica foi lavada com Na2CO3 sat aq a 1 M (25 mL), solução salina (25 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa e com a finalidade de dar o composto do título (730 mg, 86%) como uma goma ""' "" 10 amarelo-clara. LCMS (ES "): 418,4 [MH] ". - INTERMEDIÁRIO 242 i -(4-benzil-1 ,4-diazepan-1-il) -2-[4-(propan-2-il) modolin-3-il] ~ etan-l-ona jC'43 --Ç O lntermediário 241 (730 mg, 1,75 mmol) foi dissolvido em DCM 15 (20 mL) e TFA (2 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas e concentrada in vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL) e acetona (1 mL) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 30 min, NaBH (OAC) 3 (1,11 g, 5,25 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 6 d. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 mL), 20 lavada ccim Na2CO3 sat aq (25 mL), solução salina (25 mL), seca (MgSO4) r b ~ e concentrada em vácuo com a finalidade de dar o composto do título (0,62 g, 99%) como uma goma amareía clara. LCMS (ES +): 360,5 [MH] +.
W INTERMED1ÁRIO 243 .
1-{2-[&(Propano-2-il) morfolin-3-il]-etil}-i,&diazepano hG'"Õ -C O lntermediário 242 (0,62 g, 1,73 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL), com L1AIH4 (0,71 mL, THF a 2,4 M, 1,70 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 16 h.
A mistura de reação foi tempera- da com salmoura (10 mL) e dividida entre DCM (50 mL) e água (20 mL). A 5 fração aquosa foi extraída com DCM (2 x 20 mL) e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), seca (MgSO4) e concen- trada sob vácuo- O resíduo foi hidrogenado usando um H-Cube (80 bar, 60°C, 1 Mljmin) ao Iongo de 1O°/o de Pd/C com a finalidade de dar o com- posto do título (0,42 g, 95%) como uma goma amarela.
LCMS (ES +): 256,5 [MH] ". INTERMEDIÁRlO 244 metanossulfonato de 3-(1 ,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-1) propila
:èiy~À I ) 3-Bromo-1 propanol (100 mg, 0,72 mmol), K2CO3 (249 mg, 1,80 mmol) e 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (95,8 mg, 0,72 mmol) foram dissolvi- dos em MeCN (2 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 60°C durante 18 h.
A mistura da reação foi filtrada e concentrada em vácuo.
O resíduo foi dis- solvido em DCM (10 mL) e cloreto de metanossulfonila (82,4 mg, 0,72 mmol) e Et3N (87,4 mg, 0,86 mmol) foram adicionados.
A mistura da reação foi agi- tada durante 1 h, diluída com DCM (20 mL), lavada com solução NaHCO3 sat aq (20 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (72,2 mg) como uma goma incolor.
LCMS (ES +): 270,3 [MH] ". INTERMEDIÁRIO 245 metanossuòfonato de 3-(3,3-difluoropirrolidin-1-il) propila
ÍWWÜ
!j°"'Ck" O lntermediário 245 foi preparado de forma semelhante ao In- termediário 244, utilizando cIoridrato de 3,3-difluoropirrolidina em vez de 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, com a finalidade de dar o composto do título (150 mg, 86°/o) como uma goma incolor.
LCMS (ES +): 244,2 [MH] ". 5 INTERMEDIÁRIO 246 6-[4-(3-c]oro-2-hidroxipropiI)-1,4-diazepan-1-iI]-N-(piridin-3-il- metil)-piridina-2-carboxamida
U"ÀJG'>c, O lntermediário 87 (500 mg, 1,61 mmol) e NaHCO 3 (141 mg, 1,69 mmol) foram suspensos em EtOH (20 mL), epicloro-hidrina (156 mg, 1,69 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 2 d.
A- lém disso epicloridrina (78,0 mg, 0,85 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 3 d.
A mistura de reação foi concentrada in vácuo e purificada por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (206 mg, 32%) como um sólido branco.
LCMS (ES +): 404 [MH] ". INTERMEDIÁRIO 247 3-[('$-benzil-i ,4Aiazepan-1-ij) carbonil]-4-metilpiperazina-1- carboxilato de terc-butüa CLG' _1ÁN ,,,
Ácido (S)-4-Boc-2-piperazinocarboxílico (530 mg, 2,17 mmol) foi dissolvido em MeOH (25 mL) e formaldeido (1,76 mL, 37% em peso em á- gua, 21,7 mmol) foi adicionado.
A mistura da reação foi agitada durante 30 min, NaBH (OAC) 3 (0,92 g, 4,34 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 2 h.
Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase inversa.
O resí-
duo homopiperazina e benzila (0,41 g, 2,17 mmoj) foram dissolvidos em DMF (20 mL) e resfriado a O°C.
DIPEA (0,59 g, 4,56 mmol) e HBTU (0,82 g, 2,17 mmol) foram adicionados e a mistura da reação foi agitada durante 3 h.
Os soiventes foram removidos sob vácuo e o residuo foi partilhado entre 5 DCM (100 mL) e água (50 mL). A fração orgânica foi Iavada com uma solu- ção aquosa 1M de Na2CO3 (25 mL), solução salina (25 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo.
O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (0,64 g, 71%) como uma goma amarelo-clara.
LCMS (ES "): 417,4 [MH] +. |NTERMED|ÁR|O 248 1-benzil4-{[i -metil-4-(propan-2-if)-piperazin-2-il] carbonil}- 1,4-diazepano
IG':?nR O lntermediário 247 (0,64 g, 1,54 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL), TFA (2 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 16 h.
Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL) e acetona (1 mL) foi adicionada.
A mistura da reação foi agita- da durante 30 min e NaBH (OAC) 3 (0,98 g, 4,63 mmol) foi adicionado.
A mistura da reação foi agitada durante 1,5 h, diluida com DCM (50 mL), lava- da com Na2CO3 sat aq (25 mL), solução salina (25 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo com a finalidade de dar o compòsto do titulo (0,46 g, 82%j como uma goma amarelo-clara.
LCMS (ES +): 359,5 [MH] -f- INTERMEDIÁRIO 249 i -{[i-meti0A-(propan-2-j|)-piperazjn-2-i0]-meti(}-1 ,4-diazepano
H:Lmj'_tN _(
O lntermediário 248 (0,46 g, 1,27 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) e LiA1H4 (0,54 mL, 2,4 M em THF, 1,27 mmol) foi adicionado.
A mis- tura da reação foi agitada durante 16 h, resfriada bruscamente com salmou-
ra (10 mL) e dividida entre DCM (50 mL) e água (20 mL). A fração aquosa foi .extraida com DCM (2 x 20 mL) e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo. O residuo foi hidrogenado usando um H-Cube (80 bar, 60°C, 1 mljmin) ao 5 longo de 1O°/o de Pd/C com a finalidade de dar o composto do título (0,29 g, 89%) como uma goma amarela. LCMS (ES +): 255,5 [MH] ". lNTERMEDIÁRIO 250 (2S) -2-(hidroximetil)-modolina-4-carboxilato de terc-butila HO—z of>oc Ácido (S)-N-Boc-2-morfolina-carboxÍlico (2,00 g, 8,65 mmol) foi 10 dissolvido em THF (30 mL) e borano (25,9 mL, 1,0 M em THF, 25,9 mmol) - foi adicionado gota a gota. A mistura da reação foi aquecida a refluxo duran- te 2,5 horas e resfriada bruscamente com água (10 mL). A mistura da reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (30 mL), lava- da com Na2CO3 sat aq (2 x 20 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo . 15 com a finalidade de dar o composto do título bruto mencionado (1,74 g, 92%) como um óleo amarelo pálido LCMS (ES +): 240,3 [MNa] +. lNTERMEDIÁRlO 251 (2S) -2-(hidroximetil)-morfolina-4-carboxilato de terc-butila 0="., CGNBoc O lntermediário 250 (500 mg, 2,30 mmol) e IBX (1,29 g, 4,60 20 mmol) foram dissolvidos em DCE (20 mL) e aquecidos a 70°C durante 18 h. A mistura da reação foi filtrada, lavada com NaHCO aq Na2C ('4 (10 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do titulo bruto (684 mg) como um óleo amarelo pálido.
K INTERMEDIÁRIO 252 .
" 25 (2R) -2 - [(4-{6-[(piridinA-il)carbamoil] piridin-2-il}-1 À- diazepan-1-il)metil] morfolina-4-carboxilato de terc-butila
L _ J 7 iN:A,>"]tN'o"
O Intermediário 83 (150 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em DCM (6 mL) e o lntermediário 251 (119 mg, 0,55 mmol) e NaBH (OAc) 3 (535 mg, 2,52 mmol) foram adicionados.
A mistura de reação foi agitada durante a noite. lntermediário adicional 251 (52,7 mg, 0,25 mmol) e NaBH (OAc) 3 5 (51,9 mg, 0,25 mmol) foram adicionados e a mistura da reação foi agitada durante 2 h. \
A ¶istúra de reação foi diluída com DCM (10 mL) e resfriada bruscamente com água (5 mL). A fração orgânica foi lavada com Na2CO3 sat aq (5 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo- O resíduo foi purificado 10 por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título como um óleo amarelo (211 mg, 84% de rendimento). lNTERMEDIÁRIO 253 N - (ciclopropilmetil)- 6-{4-{3-(1,3-dioxo-2,3-d i-hidro-l H- isoindol-2-ii) propil] -1 ,4-diazepan-1-il)} piridina-2-carboxamida
V7 °"': AÜ'mN«°
° L) 15 O Intermediário 81 (150 mg, 0,55 mmol), N-(3-bromopropil)- ftalimida (147 mg, 0,55 mmol) e K2CO3 (113 mg, 0,82 mmol) foram dissolvi- dos em MeCN (2 mL) e a mistura da reação foi agitada à 60°C por 12 h.
A mistura da reação foi filtrada, lavada com DCM, agitado com resina de isoci- anato, durante 2 h, filtrada e concentrada em vácuo com a finalidade de dar 20 o composto do titulo (240 mg, 95%) como uma goma amarela pálida.
LCMS (ES +): 462,8 [MH] +. 6 .
lNTERMEDIÁRlO 254 1-(piridin-2-il)-1,4-diazepano 'NH í" J~ " 2-cloropiridina (3,00 g, 26,4 mmol), DIPEA (9,20 mL, 52,8 mmol) e homopiperazina (7,90 g, 79,3 mmol) foram dissolvidos em DMA (10 mL) e 5 aquecida utilizando um forno de micro-ondas (180-200°C, a absorção de elevada) durante 40 min. A mistura de reação foi diluída com DCM (150 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (100 mL), salmoura (100 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo com a finalidade de dar o composto do título (3,41 g, 72%) como um líquido castanho. LCMS (ES +): 178,6 [MH] +- " 10 INTERMEDIÁRIOS 255 A 257 Os lntermediários 255 a 257 foram preparados de forma seme- - Ihante ao lntermediário 254, por me,io da reação de SNAr 2-cIoropiridinas
W com homopiperazina : vide a Tabela 14 abaixo. - Tabela 14: As reações SNAr de 2-cloropiridinas .. I, 'nh hn,~j 'nh x-c| · x-n~-j Rendi- LCMS Nome do intermediá- - lnt Estrutura mento (ES") rio Cnh
192.5 1-(6-Metilpiridin-2-il)- 255 ynWnÜ [MH]" 1,4-diazepano Cnh
192.5 1-(5-Metilpiridin-2-il)- 256 jéj""> [MH]" 1,4-diazepano
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192.5 1-(4-Metilpiridin-2-il)- 257 Cy'""j L .» ~ [MH]" 1,4-diazepano
INTERMEDIÁRIO 258 1-(piperidinA-il) A-(piridin-2-il-1,4-diazepano ~( 'NH ÇN~>·"N~j O lntermediário 254 (400 mg, 2,26 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL) e Boc-piperidona (540 mg, 2,71 mmol) e NaBH (OAC) 3 (2,39 g, 11,3 5 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 18 h, dilu- Ída com DCM (20 mL) e resfriada bruscamente com água (15 mL). A fração orgânica foi lavada com NaHCO aq Na2CO3 (10 mL), seca (MgSO4) e con- centrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (2 mL), TFA (1 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 3 h. Os solventes foram 10 removidos sob vácuo e o residuo foi dissolvido em DCM (10 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (5 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do título bruto (361mg, 61°/o) como um sóIido amarelo LCMS (ES "):. 261,7 [MH] +. INTERMEDIÁRIOS 259 A 261 15 Os lntermediários 259 a 261 foram preparados de forma seme- Ihante ao lntermediário 258, por meio da alquilação redutora e a desproteção de lntermediários 255 a 257, vide a Tabela 15 abaixo. Tabela 15: Preparação dos intermediários de 4-piperidin4- il)-1,4-diazepan-i-il] piridina O=( 'NBOC 'NH (i) " » Í N—( 'NH x-n\-j (ii) TFA X-NÜ lnt/Rend LCMS lnt Estrutura + Nome do intermediário imento (ES ) (/"\N4 'NH Int 255 275.7 1-(6-Metilpiridin-2-il)-4- 0
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INTERMEDIÁRlO 263 1-{1-[(2-clorofenil) metij] piperidin-4-il}-1 ,4-diazepano ,Ç)A "_\ /"' O lntermediário 262 (11,0 g, 27,0 mmol) foi dissolvido em DCM P 15 (100 mL), TFA (10,0 mL, 135 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi + agitada durante 16 h. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre DCM (200 mL) e água (200 mL)- A fração aquosa foi ba- sificada a pH 14 com NaOH, extraida com DCM (3 x 100 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada sob vácuo com a finalidade de dar o composto do titulo (7,42 g, 89%) como um amarelo pá- lido líquido. LCMS (ES +): 308,7 [MH] ". INTERMEDIÁRlO 264 5 2-Bromo-N-(ciclopropilmetil)-1,3-tiazolAmarboxamida d-:K7" Ácido 2-bromotiazol-4-carboxílico (500 mg, 2,40 mmol), amino- metilciclopropano (247 µL, 2,88 mmol), EDC.HCI (1,01 g, 5,29 mmol), HOBN (1,08 g, 6,01 mmol) e a NEM (765 µL, 6,01 mmol) foram dissolvidos em DCM (30 mL) e a mistura da reação foi agitada durante 16 h. A fração orgâ- lO nica foi lavada com NaHCO3 sat aq (30 mL), 1 M HCL aq (30 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do titulo (404 mg,. 64°6) como um sólido branco LCMS (ES +): 261,4 [MH] ". INTERMEDIÁRIO 265 15 2-Cloro-N-[3-(1H-imidazol-1-il) propil]-6-metil-pirimidina-4- carboxam ida
O nG'"#Z:%"' O lntermediário 265 foi preparado de forma semelhante ao ln- termediário 264, utilizando ácido 2-cloro-4-metil-pirimidina-5-carboxilico em vez de ácido 2-bromotiazok4-carboxílico e ácido 1-(3-aminopropil)-imidazol 20 em vez de aminometilciclopropano, com a finalidade de se obter o título bru- to composto. LCMS (ES "): 280,5 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 266
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W 6-CIoro-N-(ciclopropilmetil)A-metil-piridina-2-carboxamida
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Ácido 6-cloro-4-metikpiridina-2-carboxílico (422 mg, 2,46 mmol) .foi dissolvido em DCM (10 mL) e cIoreto de oxalila (422 µL, 4,92 mmol) e DMF (100 µL) foram adicionados.
A mistura da reação foi agitada durante 3 h, os solventes forarn removidos sob vácuo e o resíduo foi azeotropado com 5 DCM.
O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL), DIPEA (1,63 mL, 9,84 mmol) e aminometilciclopropano (427 µL, 4,92 mmol) foram adicionados e a mistura da reação fòi agitada durante 1 h.
A mistura de reação foi diluída com DCM (40 mL), lavada com solução NaHCO3 sat aq (50 mL), 1 M HCL aq (50 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo.
O resíduo foi purificado 10 por meio da cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do título (494 mg, 69%) como um liquido amarelo.
LCMS (ES "): 225,5 [MH] ". INTERMEDIÁRlO 267 2-Cloro-N-(ciclopropilmetil)-piridina-4-carboxam ida o V7'JÇÍ"' O lntermediário 267 foi preparádo de forma semelhante ao ln- 15 termediário 264, utilizandó ácido 2-cloroisonicotínico em vez de ácido 2- bromotiazol-4-carboxÍlico, com a finalidade de se obter o composto do título (58%) como um sóIido amarelo pálido.
LCMS (ES +): 211,5 [MH] +. lNTERMEDIÁRIO 268 - N-(CiclopropiimetiV) -2-(1,&diazepan-i-il)-piridina4- 20 carboxamàda
¶ ( "\NH v^rn "Ü O lntermediário 268 foi preparado de forma semelhante ao ln- termediário 81, utilizando-se lntermediário 267em vez de lntermediário 38, 9) com a finalidade de dar o composto do título bruto como um líquido amarelo. m
LCMS (ES +): 275,7 [MH] ". 25 INTERMEDIÁRIO 269 N-(Ciclopropilmetil) -2-[4-(piperidinA-il)-1,4-diazepan-1-il] pi- ridina-4-carboxamida jLJJa "" V7 l| ~,,:, O lntermediário 269 foi preparado de forma semelhante ao ln- termediário 119, utilizando o lntermediário 268 em vez do lntermediário 81, com a finalidade de dar o composto do título (37%) como um líquido amare- lo. LCMS (ES +): 358,7 [MH] +. 5 INTERMEDlÁRlO 270 6-Cloro-N-(cicjopropilmetil)-5-metoxipiridina-2-carboxamida
O rkb,'/]:'l " O lntermediário 270 foi preparado de forma semelhante ao ln- termediário 264, utilizando o ácido 6-cloro-5-metoxipiridina-2-carboxilico em vez de ácido 2-bromotiazok4-carboxílico, com a finalidade de se obter o 10 composto do título (75%) como um líquido incolor. LCMS (ES +): 241,5 [MH] + INTERMEDlÁRlO 271 N-(Ciclopropilmetil) -6-(1,4-diazepan-1-il)-5-metoxipiridina-2- carboxamida v7jií'Ií;" 15 O lntermediário 271 foi preparado de modo semelhante ao ln- termediário 81, utilizando o lntermediário 270 em vez do Intermediário 38, com a finalidade de dar o composto do titulo bruto como um liquido amarelo. LCMS (ES +): 305,7 [MH] +. INTERMEDIÁRIO 272 Z 20 N-(Cic|opropi|metiI)-5-metóxi-6-[4-(piperidinm-i()-1,4- diazepan-l-il] piridina-2-carboxamida v7jIN: gc'" O lntermediário 272 foi preparado de forma semelhante ao ln- termediário 119, utilizando o lntermediário 271 em vez do lntermediário 81, com a finalidade de dar o composto do título (24°/o) como um líquido amare- lo. LCMS (ES "): 388,7 [MH] ". 5 INTERMEDIÁRlO 273 6-[4-(piperidin-4-il) -7,7-di-hidrogeno-1,4-diazepan-1-iI]-N- (piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida d t~ J n ° iN:CAC" h <= J O lntermediário, 273 foi preparado de forma semelhante ao ln- termediário 176, utilizando 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de cIoreto de 3-flúor-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila, com a finalidade de dar o composto do título bruto (100%) como um amarelo Iiqui- do. LCMS (ES +): 383,5 [MH] +. INTERMEDIÁR1O 274 " N-(1-{6-[(piridin--il)-carbamoil] piridin-2-il} piperidin-4-il) car- bamato de terc-butila
NHBOC 'J 7jtCND O lntermediário 274 foi preparado de forma semelhante ao ln- termed iário 201, utiljzando 4-N-(terci-butoxicarbonil) aniinopiperidina em vez de terc-buti) éster 3-amino-piperidina-1-carboxílico, com a finalidade de se obter o composto do título bruto como um sólido branco. LCMS (ES +): 398,4 [MH] ".
EXEMPLO 1 Procedimento Geral A %-(OxanA-il-metil) -6-{4-[1 -(propan-2-il) piperidin-&il]-1,4- diazepan-i -il}-piridina-2-carboxamida m 4jg""ca 5 O lntermediário 135 (75,0 mg, 0,22 mmol), EDC.HCL (91,3 mg, 0,48 mmol), HONB (97,0 mg, 0,54 mmol) e NEM (275 uL, 2,16 mmol) foram dissolvidos em DCM (1 mL). 4-Aminometiltetra-hidropirano (125 mg, 1,08 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 18 h.
A mistLl- ra de reação foi diluída com DCM (20 mL) e a fração orgânica foi lavada com Na2CO3 sat aq (20 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo.
O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa e HPLC com a finalidade de dar o composto do título (31,4 mg, 33%) como uma go- ma incolor.
HRMS (ESl ") calculado para C25HHN5O2: 443,326026, encon- trado 443,326896. HPLC: Rf 3,70 min, 1OO°/o de pureza.
EXEMPLO 2 Procedimento Geral B N-(Oxan-4-il) -6-{4-[1-(propan-2-il) piperidin-4-il]-1,4- diazepan-1-il}-piridina-2-carboxamida
O}iíNjC:ACA O lntermediário 135 (650 mg, 1,88 mmol), 4-aminotetra- hidropirano (210 mg, 2,07 mmol), DIPEA (970 mg, 7,52 mmol) e HBTU (710 mg, 1,88 mmol) foram dissolvidos em DMF (10 mL) e a mistura de reação agitada durante 20 h.
Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo ' foi diluído com DCM (100 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (10 mL), seca (MgSO4) e os solventes foram removidos em vácuo.
O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa e dessalinizado (K2CO3 em DCM) com a finalidade de dar o composto do título (300 mg, 38%) como uma goma inco- lor.
HRMS (ESl ") calculada para C24H39N502: 429,310376, encontrado
429,311726. HPLC: Rf 3,61 min, 100°6 de pureza.
EXEMPLO 3 N- [3-(1H-1-imidazol-1-il) propil]-6-{4-[1-(propan-2-il) piperi- dinA-il]-1,4-diazepan-1-il}-piridina-2-carboxamida n3"A:jO<A 5 O lntermediário 135.3TFA (217 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL), cloreto de oxalila (232 µL, 2,70 mmol) e DMF (100 µL) foram adicionados e a mistura da reação foi agitada durante 5 h.
Os solventes fo- ram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (3 mL). DIPEA (446 µL, 2,70 mmol) e 1-(3-aminopropil)-imidazol (129 µL, 1,08 mmol) foram _ 10 adicionados e a mistura de reação foi agitada durante 2,5 d.
DCM (30 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi lavada com Na2CO3 aq sat (25 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo.
O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase inversa e cromatografia em coIuna com a finalidade de dar o composto do título (7,16 mg, 6°/0) como uma goma amarela.
HRMS (ESl +) 15 calculado para C25H39N70: 453,321609, encontrado 453,320079. HPLC: Rf 3,92 min, 10O°/o de pureza.
EXEMPLOS 4 A 58 Os Exemplos 4 a 58 foram preparados de modo semelhante ao dos Exemplos 1 a 2, por meio de reação lntermediários 135 e 136 com a 20 amina apropriada, vide a Tabela 16 abaixo.
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EXEMPLO 125 N- (ciclopropilmetil)-3-metil-6-{4-[1- (1,3-difluoropropan-2-il) piperidinA-il]-1,4-diazepan-1-il}-piridina-2-carboxamida v^kjlI': G'"C'_( O Exemplo 125 foi preparado de modo semelhante ao do Exem- 5 plo 63, utilizando o lntermediário 195 em vez do lntermediário 81, com a fi- nalidade de dar o composto do título (12%) como uma goma amarela.
HRMS (ESI ") calculado para C24H39N50: 413,315461, encontrado 413,315661. HPLC: Rf 4,01 min, pureza de 98,7%. EXEMPLO 126 1-[1-(2,3-Di-hidro-1H-inden-1-1)-piperidin-4-il] A-(1,3-tiazol-2- il)-1,4-diazepano
CIÀJA 'úíj O lntermediário 196 (150 mg, 0,82 mmol) e a mistura racêmica de lntermediário 19 (176 mg, 0,82 mmol) foram dissolvidos em DCM (15 mL) e NaBH (OAC) 3 (867 mg, 4,09 mmol) foi adicionado.
A mistura da reação foi agitada durante 18 h, diluida com DCM (25 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (30 mL), salmoura (25 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo.
O resí- duo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (64,1 mg, 21%) como um sólido branco.
HRMS (ESl +) calculado para C22H30N4S: 382,219118, encontrado 382,220358. HPLC: Rf 3,45 min, pureza de 98,9%. EXEMPLO 127 N- (ciclopropiimetil) -6-{4-[1 - (1,3-difluoropropan-2-il) piperi- din-4-il]-1,4-diazepan-1-il}-pirídina-2-carboxamida va4jC)AA
O Intermediário 119 (90,0 mg, 0,25 mmol) e metoxiacetona (22,2 mg, 0,25 mmol) foram dissolvidos em DCM (7 mL) e NaBH (OAC) 3 (267 mg, 1,25 mmol) foi adicionado.
A mistura de reação foi agitada por 3 d, diluída com DCM (50 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (30 mL), solução salina (30 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo.
O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa e de-salgado (K2CO3 em DCM) com a finali- dade de dar o composto do titulo (13,4 mg, 12°6) como uma goma amarelo- clara.
HRMS (ES( ") calcuiada para C24H39N502: 429,310376, encontrado 429,311516. HPLC: Rf 3,94 min, pureza de 99,1%. EXEMPLOS 128 a 139 Os Exemplos 128 a 139 foram preparados de modo semelhante ao do Exemplo 127, por meio da reação Qos intermediários 119 a 123 com o aldeído ou cetona apropriados, vide a Tabela 18 abaixo.
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EXEMPLO 140 N- metil -2-(6-{4-[1- (propan-2-il) piperidin-4-ií]-1 ,4-diazepan- 1-il}-piridin-2-il) -!H-1,3-benzomidazol
'm?'tjyC"G'A O lntermediário 135 (200 mg, 0,58 mmol), EDC.HCL (167 mg, 5 0,87 mmol), HONB (156 mg, 0,87 mmol), N-metil-1,2-fenilenodiamina (177 mg, 1,45 mmol) e DIPEA (144 mL, 0,87 mmol) foram dissolvidos em DCM (4 mL) e agitado a 45"C em um tubo selado durante a noite.
A mistura de rea- ção foi diluída com DCM (20 mL), lavada com NaHCO3 sat aq (25 mL), solu- ção salina (25 mL) e concentrada in vácuo.
O resíduo foi purificado por meio " 10 da cromatografia em coluna, dissolvido em ácido acético (2 mL) e aquecido utilizando um micro-ondas (150"C, absorção elevada) durante 30 minutos.
Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (25 mL), lavada com NaHCO3 sat aq (25 mL), solução salina (25 mL) e con- centrada in vácuo.
O produto foi purificado por meio de HPLC de fase rever- . 15 sa com a finalidade de dar o composto do título (44,3 mg, 18%) como uma goma incolor.
HRMS (ESI +) calculado para C26H36N6 ; 433,30742, encon- trado 433,30667, HPLC: Rf 3,66 min, 1OO°/, de pureza.
EXEMPLOS 141 A 152 Os Exemplos 141 a152 foram preparados de modo semelhante 20 ao do Exemplo 140, por meio da reação do lntermediário 135 com a anilina apropriada, vide a Tabela 19 abaixo.
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EXEMPLO 153 1-[6 -(5-MetiI-2H-1,2, 4-oxadiazol-3-il)-piridin-2-il] 4-[i- (propan-2-il) piperidinA-ii]-1,4-diazepano
"nt:rNO"cA O lntermediário 137 (125 mg, 0,35 mmol) e DIPEA (108 mg, 0,83 5 mmol) foram dissolvidos em DCM (10 mL), cloreto de acetila (28,6 mg, 0,36 mmol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 16 h.
A mistu- ra da reação foi dividida entre DCM (75 mL) e Na2CO3 sat aq (25 mL) e a fração orgânica foi separada e lavada com salmoura (25 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo.
O residuo foi suspenso em MeCN (2 mL) e xilenos " 10 (5 mL) e aquecido a 150°C durante 3 h. os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a . finalidade de dar o composto do título (10,0 mg, 11%) como um goma ama- rela HRMS (ESI +) calculado para C21H32N60:. 384,26376, encontrado . 384,26221 HPLC:. Rf 3,64 min, pureza de 98,5%. " 15 EXEMPLO 154 1-{1-[(2R)-butan-2-il] piperidin4-il]-4- [6 -(5-propii-1,2, 4- oxadiazol-3-il)-piridin-2-iB] -1,4-diazepano
~{"7 :yÜ"n-j O Exemplo 154 foi preparado de modo semelhante ao do Exem- plo 153, utilizando o lntermediário 138 em vez de lntermediário 137 e cÍoreto 20 de butanoíla, em vez de cloreto de acetila, com a finalidade de dar o com- posto do título (8%) como uma goma amarela.
HRMS (ESl +) calculado para C24H38N60 ; 427,31799, encontrado 427,31772. HPLC: Rf 4,60 min, 1OO°/, de pureza.
EXEMPLOS 155 A 167 25 Os Exemplos 155 a 167 foram preparados de modo semelhante ao do Exemplo 153, por meio da reação de lntermediário 137 com o cloreto de acila apropriado, vide a Tabela 20 abaixo.
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EXEMPLO 168 1-[6-(2-Metil-2H-i ,2,3,4-tetrazol-5-il)-piridin-2-il] -&[1 -(propan- 2-il) piperidin-&il]-1,4-diazepano
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O intermediário 139 (317 mg, 0,86 mmol) foi dissolvido em DMF 5 (6 mL), NaH (69,0 mg, dispersão a 60°6 em óleo mineral, 1,71 mmol) foi adi- cionado e a mistura da reação foi agitada durante 30 min.
A mistura da rea- ção foi resfriada a O"C e uma solução de Mel (182 mg, 1,28 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado.
A mistura de reação foi aquecida até à temperatura ambiente durante a noite e com salmoura (25 mL) foi adicionado.
A mistura
" 10 de reação foi extraída com EtOAc (3 x 15 mL) e as frações orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura (10 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo.
O resíduo foi lavado com heptano e foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (14,0 mg, 4°/0) como um sólido amarelo.
HRMS (ESl +) calculado para C20H32N8: 15 384,274993, encontrado 384,276623. HPLC: Rf 6,20 min, pureza de 97,7%. EXEMPLO 169 1-[6 -(3-ciclopropii-1,2, 4-tetrazol-5-il)-piridin-2-il] -4-[1- (propan-2-il) piperidin-4-il]-1,4-diazepano
~'::°y:TnC"<'4 O lntermediário 135 (130 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido em DCM 20 (10 mL) e cIoreto de oxalila (92,0 mg, 0,72 mmol) e DMF (100 µL) foram adi- cionados.
A mistura da reação foi agitada durante 3 h e os solventes foram removidos em vácuo.
O resíduo e DIPEA (111 mg, 0,86 mmol) foram dissol- vidos em DCM (75 mL) e resfriado a O°C.
N'- hidroxiciclopropanocarboximidamida (37,0 mg, 0,37 mmol) foi adicionado e a 25 mistura de reação foi agitada a O°C durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 1 h.
A mistura da reação foi dividida entre DCM (75 mL) e ficou Na2CO3 aq (25 mL) e a fração orgânica foi lavada com salmoura (25 mL),
seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo.
O resíduo foi suspenso em xilenos (10 mL) e aquecido a 150°C durante 1 h.
Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (5,20 mg, 4%) como uma goma ama- 5 rela.
HRMS (ESl +) calculado para C23H34N60: 410,27941, encontrado 410,28058. HPLC: Rf 4,18 min, pureza de 98,6%. t EXEMPLO 170 1-[6-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-piridin-2-il] -4-[1-(propan-2- il) piperidin-&il]-1, 4-diazepano
~7} ~CA - ~ '" Y:rÜ 10 Exemplo 170 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 169, utilizando N-hidroxibenzenocarboximidamida em vez de N'- hidroxiciclopropanocarboximidamida, com a finalidade de dar o composto do . tltulo (6%) como uma goma amarela.
HRMS (ESI +) calculado para C26H34N60: 446,27941, encontrado 446,28042. HPLC: Rf 4,73 min, pureza +
15 de 98,2%. EXEMPLO 171 1-[6-(5-Butil-1,3-oxazol-2-il)-piridin-2-il] A-[1-(propan-2-il) pi- peridin-4-il]-1, 4-diazepano
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O lntermediário 143 (222 mg, 0,50 mmol) foi dissolvido em 20 MeCN (1,5 mL) e adicionado a uma solução de PPIL3 (393 mg, 1,50 mmol) e hexacloroetano (355 mg. 1,50 mmol) em MeCN (5 mL). A mistura da rea- ção foi agitada durante 10 minutos, Et3N (300 mg, 3,00 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 50°C durante a noite.
Uma outra solu- ' ção de PPIL3 (131 mg, 0,50 mmol) e hexacloroetano (119 mg, 0,50 mmol) 25 em MeCN (1 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 50°C durante a noite.
Salmoura e sentou aq NaHCO3 foram adicionados e a mis-
tura de reação foi extraida com EtOAC (3 x 10 mL e 2 x 30 mL), seca (Mg- SO4) e concentrada sob vácuo.
O resíduo foi purificado por meio da croma- tografia em coluna de fase reversa e HPLC com a finalidade de dar o com- posto do titulo (20,0 mg, 9%) como uma goma cor de laranja.
HRMS (ESl +) 5 calculado para C25H39N50: 425,315461, encontrado 425,316761. HPLC: Rf 4,74 min, pureza de 98,8%. EXEMPLO 172 1-[6-(5-ciclopropil-1,3,4-oxazol-2-il)-piridin-2-il] -4-[1-(propan- 2-il) piperidin-4-il]-1, 4-diazepano
"í"4jrC'<'4 " 10 O lntermediário 146 (249 mg, 0,58 mmol) e POCl3 (7 mL) foram aquecidos a 1OO°C durante 3 h.
Os solventes foram removidos sob vácuo, sentou Na2CO3 aq (13 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 x), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo.
O resíduo foi pu- rificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa e HPLC com a 15 finalidade de dar o composto do titulo (15,0 mg, 6'yo) como uma goma ama- rela clara.
HRMS (ESl +) calculado para C23H34N60: 410,27941, encontra- do 410,28076. HPLC: Rf 3,76 min, pureza de 98,1%. EXEMPLO 173 Tricloridrato de 1-[6-(4-Metil-1H-pirazol-3-il)-piridin-2-il] -4-[1- 20 (propan-2-il) piperidin4il]-1,4-diazepano y:hvNYNC'G'X C .3HCl
O lntermediário 148 (45,0 mg, 0,11 mmol), hidrato de hidrazina (4 mL) e MeOH (algumas gotas) foi aquecido a refluxo durante 4 h.
Os sol- ventes foram removidos sob vácuo e o residuo foi purificado por meio da cromatografia em coluna e HPLC de fase reversa.
O resíduo foi dissolvido 25 em DCM (10 mL) e HCL (5 mL, 2,0 M em ET20) e os solventes foram remo- vidos em vácuo com a finalidade de dar o composto do título (3,60 mg, 9°/0) como uma goma amarelo-clara.
HRMS (ESl ") calculado para C22H34N6 ;
382,284495, encontrado 382,285835. HPLC: Rf 3,30 min, 1OO°/o de pureza.
EXEMPLOS 174 A 184 Os Exemplos 174 a 184 foram preparados de modo semelhante ao do Exemplo 63, por meio de alquilação redutora, vide a Tabela 21 abaixo.
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O lntermediário 43 (224 mg, 0,90 mmol) foi dissolvido em dioxa- no (3 mL) e NaOt8u (111 mg, 1,15 mmol), Pd2 (dba) 3 (30,1 mg, 0,03 mmol), Xantfos (53,7 mg, 0,07 mmol) e lntermediário 183 (200 mg, 0,82 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi aquecida a 1OO°C durante 5 3 d. Os soIventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do titulo (5,61 mg, 1°/0) como um sólido amarelo-claro. HRMS (ESl +) calculado para C25H35FN60: 454,285638, encontrado 454,287278. HPLC: Rf 3,07 min, 10 pureza de 99,7%. EXEMPLO 186 6 - {5,5-di-hidrogenoA-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]- 1,4- diazepan-2-il}-N-(piridin-4- il) piridina-2- carboxamida
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O "^7° ;;"y'Õ ct" 'm a . O lntermediário 173 (150 mg, 0,54 mmol), lntermediário 159 15 (123 mg, 0,54 mmol), BINAP (33,6 mg, 0,05 mmol), acetato de paládio (8,50 mg, 0,04 mmol) e Cs2CO3 (264 mg, 0,81 mmol) foram dissolvidos em dio- xano (2 mL) e aquecido a 1OO°C durante 4 d. A mistura da reação foi filtrada e concentrada em vácuo- O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (14,1 mg, 6°/0) como 20 uma goma amarela clara. HRMS (ESI +) calculado para C24H32 [2H] 2N60: 424,29506, encontrado 424,29411. HPLC: Rf 3,43 min, pureza de 98,5%. EXEMPLOS 187 A 202 Os Exemplos 187 a 202 foram preparados de modo semelhante ao do Exemplo 186, por meio das reações Buchwald-Hartwig com os Inter- 25 mediários 173 e 174, vide a Tabela 22 abaixo.
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EXEMPLO 203 6-(4-{1-[(2-cIoroA-fluoroenil)metij] piperidinA-il}-5,5Ai- hidrogênio1,4-diazepan-2-il}-N-(piridin-4- il) piridina-2- carboxamida
D 'J ;iíNT:'-\ /" O lntermediário 175 (200 mg, 0,52 mmol) foi dissolvido em DCM 5 (30 mL) e 2-cloro-44luorobenzaldeido (166 mg, 1,05 mmol) e NaBH (OAC) 3 (554 mg, 2,61 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 18 h, diluída com DCM (30 mL), Iavada com Na2CO3 sat aq (30 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O residuo foi purificado por meio de HPLC de fase reve'rsa com a 10 finalidade de dar o composto do titulo (69,7 mg, 25%) como um sóiiáo ama- relo pálido. HRMS (ESl +) calculado para C28H30 [2H] 2CIFN6O: 524,246666, encontrado 524,245956. HPLC: Rf 3,93 min, pureza de 99,3°/,. . EXEMPLOS 204 A 209 Os Exemplos 204 a 209 foram preparados de modo semelhante 15 ao do Exemplo 203, por meio da reação de intermediários 175, 185, 191 e 273 com o aldeído apropriado ; vide a Tabela 23 abaixo.
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EXEMPLO 210 6-{4-[3-flúor-1- (propan-2-il) piperidin-4-il]-1,4- diazepan-1-il}- N-(piridin-4- il) piridina-2- carboxamida
F tl AnjOR 'A O Exemplo 210 foi preparado de modo semelhante ao do Exem- 5 plo 203, utilizando o lntermediário 125 em vez de lntermediário 175 e aceto- na em vez de 2-c|oro-4-f|uorobenza!deído, com a finalidade de dar o com- posto do título (22%) como uma goma incolor. HRMS (ESl +) calculado para C24H33FN60: 440,269988, encontrado 440,271298. HPLC: Rf 3,40 min, - 100% de pureza. 10 EXEMPLOS 211A214 - Os Exemplos 211 a 214 foram preparados de modo semelhante ao do Exemplo 210, por meio da reação dos intermediários 126, 176 e 177 com a cetona apropriada, vide a Tabela 24 abaixo. .
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EXEMPLO 215 6-{4-[2-metil-1-(propan-2-il) piperidin-4-ii] -1,4-diazepan-1-il]- N-(piridin-3-ilmetil) piridina-2-carboxamida
COJljC O"g'"; O Exemplo 215 foi preparado de forma semelhante ao Exemplo 5 203, utilizando-se lntermediário 127 em vez de lntermediário 175 e acetona em vez de 2-cloro-4-fluorobenzaldeído, com a finalidade de dar o composto do título (i°/o) como um sólido branco.
HRMS (ESl +) calculado para C26H38N60: 450,31071, encontrado 450,31244. HPLC: Rf 3,24 min, 1OO°/, de pureza. ^
10 EXEMPLO 216 - N-(cilcopropilmetil)-6-{4-[(3R)-3-hidróxi-1- (propan-2-il) pipe- ridinA-il] -1,4-diazepan-1-il]-N-(piridin-3-ilmetil) piridina-2-carboxamida . HO,r
- Íl ( "\N~{ "N—( V7 t: 'Ú O Exemplo 216 foi preparado de modo semelhante ao do Exem- plo 203, utilizando o Intermediário 128 em vez de lntermediário 175 e aceto- 15 na em vez de 2-cloro-4-fluorobenzaldeÍdo, com a finalidade de dar o com- posto do titulo (14%) como um sólido branco.
HRMS (ESI +) calculada para C23H37N502: 415,294726, encontrado 415,295486. HPLC: Rf 3,58 min, 1OO°/o de pureza.
EXEMPLO 217 20 N-(Ciclopropilmetil) -6-{10-[1-(propan-2-il) piperidin-4-il] - 3,1O-diazabiciclo [4.3.1] decan-3-1} piridina-2-carboxamida rk¶rjs(SN4 'A O Exemplo 217 foi preparado de modo semelhante ao do Exem-
plo 63, utilizando o Intermediário 192 em vez do Intermediário 81, com a fi- nalidade de dar o composto do título (11%) como uma goma incolor.
HRMS (ESI ") calculado para C26H41N50: 439,331111, encontrado 439,333241. HPLC: Rf 4,18 min, pureza de 98,9%. 5 EXEMPLO 218 6-(10K1-[(2-cIorofeniI)metiIpiperidinÁ-i|] -3,1O-diazabiciclo [4.3.1] decan-3-1} piridina-2-carboxamida
"" ' &:í£A '"^ ""' O Exemplo 218 foi preparado de modo semelhante ao do Exem- plo 217, utilizando o lntermediário 193 em vez de lntermediário 192 e lnter- " 10 mediário 25 em vez de 1-(propan-2-il) piperidin-4-ona, com a finalidade de dar o composto do título (23%) como um sólido amarelo.
HRMS (ESI +) cal- culado para C31H37C1N60: 544,271738, encontrado 544,271478. HPLC: Rf 4,08 min, pureza de 99,4%. EXEMPLO 219 15 1-(6-{4-[1-(Propano-2-il) piperidinA-1]-1,4-diazepan-1-il} piri- din-2-il) butan-l-ona
_kYjNO<A O lntermediário 184 (100 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em THF (3 mL) e brometo de propilmagnésio (1,28 mL, 2 M em ET20, 2,57 mmol) foi adicionado.
A mistura da reação foi agitada durante 18 horas e concentrada 20 in vácuo.
O residuo foi dissolvido em DCM (20 mL), lavada com sab aq Na2C ('4 (15 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo.
O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o com- posto do titulo (20,2 mg, 21 HRMS%) como uma goma amarela (ESl +) cal- culado para C22H36N40:. 372,288912, encontrado 372,290132 HPLC:. Rf 25 4,18 min, pureza de 99,2%, EXEMPLO 220 24enil-1-(6-{4-[1-(propan-2-il) piperidinÁ-il]-1,4-diazepan-i-
il}-piridin-2-il) etan-l-ona ':-' : í"yNO<A O lntermediário 184 (342 mg, 0,88 mmol) foi dissolvido em THF (8 mL) e cloreto de benzil-magnésio (8,78 mL, 1 M em ET20, 8,78 mmol) foi adicionado. A mistura da reação foi agitada durante 18 h e os solventes fo- 5 ram removidos em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL), Iavado com Na2CO3 sat aq (15 mL), seco (MgSO4) e concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa e HPLC com a finalidade de dar o composto do título (2,83 mg, 1°6) como uma goma amarela. HRMS (ESl ") calculado para C26H36N40: 420,288912, en- " 10 contrado 420,290762. HPLC: Rf 4,50 min, pureza de 99,6%.
EXEMPLO 221 6-(1-{[i-(Propano-2-il) azepan-4-il] piperidin-4-il} Óx1)-N- (piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida 7" ' #4,'»"°c'cn< O Intermediário 200 (102 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em DCM 15 (3 mL) e acetona (19,0 il, 0,26 mmol) e NaBH (OAc) 3 (273 mg, 1,29 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 2 d, diluída com DCM (30 mL) e resfriada bruscamente com Na2CO3 sat aq (20 mL). A fração aquosa foi extraída com DCM (2 x 15 mL) e as frações orgânicas combina- das foram secas (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado 20 por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (0,86 mg, 1°/0) como uma goma incolor. HRMS (ESl ") calculada para C25H35N502: 437,279075, encontrado 437,279315. HPLC: Rf 3,45 min, pu- reza de 95,6%, EXEMPLO 222 25 6-(1-{[1-(Propano-2-il) piperidin-4-il] piperidin-3-il} amino)-%- (piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida
"CÍL&èY-, íi"'j" -O lntermediário 201 (54,0 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL) e TFA (1 mL) foi adicionado.
A mistura da reação foi agitada durante 2 h.
Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre DCM (20 mL) e NaOH a 1 M aquoso (20 mL). A fração aquosa foi basificada 5 a pH 14 com NaOH e foi extraída com DCM (3 x 50 mL). As frações orgâni- cas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada sob vácuo.
O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e 1-(propan-2-il) piperidin-4-ona (40,0 µL, 0,27 mmol) e NaBH (OAC) 3 (57,0 mg, 0,30 mmol) foram adicionados.
A mistura
"" da reação foi agitada durante 4 d. 1-(propan-2-il) piperidin-4-ona adicional 10 (40,0 µL, 0,27 mmol) e NaBH (OAc) 3 (57,0 mg, 0,30 mmol) foram adiciona- dos.
A mistura de reação foi agitada durante 1 d- A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) e resfriada bruscamente com água (5 mL). A fração orgânica foi lavada com NaHCO3 sat aq (5 mL), seca (MgSO4) e 15 concentrada sob vácuo.
O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna e HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (2,33 mg, 4°/0) como um goma branca LCMS (ES +):. 423,2 jMH] " H- PLC:. Rf 3,49 min, pureza de 99,2%. EXEMPLO 223 20 (3R)-i-[6 - (4-càclopropiI-1H-imidazol-2-il) piridin-2-iI]-N-{[1- (propan-2-il) piperidin441] metil} pirrolidin-3-amina
>A?jÍ:jÁ>h\-CN< O lntermediário 206 (75,0 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL), a mistura da reação foi resfriada a O°C e L1AIH4 (0,71 mL, 2,4 M em THF, 1,77 mmol) foi adicionadD.
A mistura da reação foi aquecida em refluxo 25 durante 5 h e resfriada a O°C.
A mistura de reação foi diluída com ET20 (20 mL) e resfriada bruscamente com água (0,40 mL) e 1 M NaOH aq (0,20 mL).
no)pirrolidin-1-il]-N-piridinA-ii] piridin-2-carboxamida
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O lntermediário 213 (300 mg, 0,82 mmol) foi dissolvido em DCM (lO.OmL), ciclopentanona (72,3 mg, 0,86 mmol) e NaBH (OAC) 3 (347 mg, 1,64 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a 5 noite.
A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL) e resfriada brusca- mente com água (5 mL). A fração orgânica foi Iavada com Na2CO3 sat aq (5 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo.
O residuo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa e HPLC com a finalidade " de dar o composto do titulo como um sólido branco (98,9 mg, 28%). HRMS
- 10 (ESI +) calculado para C25H34N60: 435,28669, encontrado 435,28659. H- PLC: Rf 3,26 min, 1OO°/o de pureza.
EXEMPLO 227 6-[(3R)-N-{[(3R)-1-c icÍopentilpirrolidin-3-ü]metil} ami- no)pirrolidin-1-iI]-N-piridin4-il] piridin-2-carboxamida
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15 O Exemplo 227 foi preparado de modo semelhante ao do Exem- plo 226, utilizando o lntermediário 214 em vez de lntermediário 213, com a finalidade de dar o composto do título (6%) como um sólido amarelo-claro.
HRMS (ESl ") calculado para C25H34N60: 435,28669, encontrado 435,28711. HPLC: Rf 3,27 min, 1OO°/j de pureza. 20 EXEMPLO 228 6-[(3R)- {[-1-ciclopentilpiperidinÁ-il]metil} amino)pirrolidin-1- ii]-N-piridin-4-il] piridin-2-carboxamida
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O lntermediário 215 foi dissolvido em DCM (10 mL) e ciclopen- tanona (170 mg, 2,02 mmol) e NaBH (OAC) 3 (779 mg, 3,68 mmol) foram adicionados.
A mistura de reação foi agitada durante a noite, foi diluida com DCM (25 mL) e resfriada bruscamente com água (10 mL). A fração orgânica 5 foi lavada com Na2CO3 sat aq (510 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo.
O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa e HPLC com a finalidade de dar o composto do título (10,9 mg, 1°/0) como um sóIido branco.
HRMS (ESl +) calculado para C26H36N60: - 449,30234, encontrado 449,30127. HPLC: Rf 3,25 min, pureza de 99,8%. 10 EXEMPLO 229 [(1-ciclopenti|piperidin-3-il]metiI](2-{[6-(5miclopropilT1 H- imidazol-2-il)piridin-2-il] amino} etil)amina - >A?1::jk"rcN4j b O Intermediário 225 (150 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) a O°C e LÍAIH4 (1,00 mL, 2,4 M em THF, 2,40 mmol) foi adicionado " 15 gota a gota.
A mistura de reação foi aquecida a 67°C durante 18 h.
A mistura de,reação foi resfriada até -5°C e resfriada bruscamente com água (98 µL), 15°/o NaOH aq (98 µL) e água (300 µL). O residuo foi extraído com EtOAc (7 x 10 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e con- centrada sob vácuo.
O residuo foi purificado por meio de HPLC de fase in- 20 versa e cromatografia em coluna com a finalidade de dar o composto do títu- Io (4,07 mg, 3°/0) como uma goma amarelo-clara.
LCMS (ES +): 395,2 [MH] +. HPLC: Rf 3,70 min, pureza de 99,6%. EXEMPLO 230 1-ciclopentil-W-(2-{[6-(5-ciclopropil-1 H-imidazol-2-il) piridin- 25 2-il] amino}-etil)-piperidina-3-amina
"àíí,'/yh—kL'D O lntermediário 228 (226 mg, 0,53 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL), TFA (1 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante
3 h.
Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi de-salgado u- sando um cartucho MP-TSOH SPE, eluindo com amoníaco a 7 N em MeOH.
A metade do resíduo foi dissofvido em DCM (5 mL) e ciclopentanona (19,8 µL, 0,22 mmol) e NaBH (OAc) 3 (85,7 mg, 0,40 mmol) foram adicionados.
A 5 mistura de reação foi agitada durante a noite, foi diluida com DCM (10 mL) e resfriada bruscamente com água (5 mL). A fração orgânica foi lavada com Na2CO3 sat aq (5 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo.
O residuo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa e HPLC com a finalidade de dar o composto do título bruto (13,2 mg, 17%) como um sóIido branco HRMS (ESl +) calculado para C23H34N6: 395,29177, encon- trado 395,29117. HPLC: Rf 3,63 min, pureza de 98,2°6. EXEMPLO 231 N-{2-[(1-ciclopentilpiperidin-3-ij)amino]etil} -6- (5-ciclopropil- &metil-1 H-imidazol-2-il) -piridina-2-amina
'"I? ,,Njk—+Ár) O Exemplo 231 foi preparado de modo semelhante ao do Exem- plo 230, utilizando o lntermediário 229 em vez de lntermediário 228, com a finalidade de dar o composto do título (22%) como um sólido branco.
HRMS (ESl ") calculado para C24H36N6: 409,30742, encontrado 409,30695. H- PLC: Rf 3,81 min, pureza de 96,7°/,. EXEMPLO 232 1-ciclopentil-N-(2-{[6- (5-cicfopropil-4-metil-1 H-imidazol-2-il) - piridin-2-il]amino} etil)piperidin-4-amina
"; 4y—Íyo O Exemplo 232 foi preparado de modo semelhante ao do Exem- pIo 231, utilizando o lntermediário 230 em vez de lntermediário 229, com a finalidade de dar o composto do título (11%) como um sólido branco.
HRMS
(ESl ") calculado para C24H36N6: 409,30742, encontrado 409,30737. H- PLC: Rf 3,78 min, pureza de 98,4%. EXEMPLO 233 N-{2-[(1-Ciclopentilpirrolidin-3-il) amino]-etil} -6-(5- 5 ciclopropiMH-imidazok2-il) piridina-2-amina "ú bh—hÁ)<j O Exemplo 233 foi preparado de modo semelhante ao do Exem- plo 230, utilizando o lntermediário 231 em vez de lntermediário 228, com a finalidade de dar o composto do título (11%) como um sólido esbranquiçado. HRMS (ESl +) calculado para C22H32N6: 381,27612, encontrado " 10 381,27554. HPLC: Rf 3:74 min, pureza de 98,5%. EXEMPLO 234 6-[(2-{[1-(Propano-2-il) azepan-4-il] amino} etil) amino]-N- (piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida N( ~ I O H ( :N—( . = njY'y"n"
H ' <» O Exemplo 234 foi preparado de modo semelhante ao do Exem- 15 plo 230, utilizando o lntermediário 232 em vez de lntermediário 228 e aceto- na em vez de ciclopentanona, com a finalidade de dar o composto do título (18%) como uma goma incolor. HRMS (ESI +) calculado para C22H32N60: 396,26376, encontrado 396,26423. HPLC: Rf 3,35 min, pureza de 95,1%. EXEMPLO 235 20 1{(2R)-butan-2-iI]-N-(21[6-(&etil-1 H-imidazol-2-il) piridina-2- 1] amino}-etil) piperidin-4- amina = U71'jh7£'" O lntermediário 217 (168 mg, 0,73 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL) e (R)-1-sec-butil-piperidin-4-ona (169 mg, 1,09 mmol) e NaBH (OAc)
3 (308 mg, 1,45 mmol) foram adicionados.
A mistura de reação foi agitada durante a noite, foi diluída com DCM (10 mL) e resfriada bruscamente com água (5 mL). A fração orgânica foi lavada com Na2CO3 sat aq (5 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob 5 vácuo.
O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (66,7 mg, 25°/o) como um sólido bran- co- HRMS (ESl ") calculado para C21H34N6: 371,29177, encontrado 371,29163. HPLC: Rf 3,52 min, pureza de 99,5%. EXEMPLO 236 N-(2-{[6-(5-Ciclopropil-4-metil-1 H-imidazol-2-il)piridin-2- i|]amino}eti|)-1-(propan-2-i|)piperidin-4-amina
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O Exemplo 236 foi preparado de modo'semelhante ao do Exem- plo 235, utilizando o lntermediário 218 em vez de lntermediário 217 e 1- (propan-2-il) piperidin-4-ona em vez de (R)-1-sec-butil-piperidin-4-ona, a dar o composto do titulo (9%) como um sólido branco.
HRMS (ESI +) calculado para C22H34N6: 383,29177, encontrado 383,29147. HPLC: Rf 3,60 min, pureza de 97,2%. EXEMPLO 237 %-(2-{[3-(ciclopentilamino) propil]-amino}-etil) -6-(5- ciclopropil-1H-imidazol-2-il) piridina-2-amina
"; lí"jÁ"B<O O Exemplo 237 foi preparado de modo semelhante ao do Exem- plo 229, utilizando o lntermediário 235 em vez de lntermediário 225, com a finalidade de dar o composto do título (17°/o) como uma goma amarela páli- da.
HRMS (ESl +) calculado para C21H32N6: 369,27612, encontrado 369,27597. HPLC: Rf 3,62 min, pureza de 99,3°6.
Exemplo 238 6-[metil(2-{metil[i -(Propano-2-il) azepan-&il]-amino}etil) a- mino]-N-(piridin4-il)-piridina-2-carboxam ida
"J JíjÁy-CA O lntermediário 220 (163 mg, 0,64 mmol) foi dissolvido em DCM 5 (10 mL) e lntermediário 236 (299 mg, 1,93 mmol) e NaBH (OAC) 3 (880 mg, 3,21 mmol) foram adicionados.
A mistura de reação foi agitada por 3 d, diluí- da com DCM (20 mL) e resfriada bruscaníente com Na2CO3 sat aq (20 mL). A fração aquosa foi extraída com DCM (2 x 15 mL) e as frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada sob vácuo.
O residuo foi . 10 purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o com- posto do título (2,49 mg, 1°/0) como uma goma incolor.
HRMS (ESl +) calcu- lado para C24H36N60: 424,29506, encontrado 424,29622. HPLC: Rf 3,43 min, 1OO°/o de pureza.
EXEMPLO 239 . 15 6-[(3-{[1-(Propano-2-il) piperidin-4-il]-amino}-propil) amino]- N-(piridin-4-il)-piridina-2-carboxam ida
"j ?iNjmACÁr O Exemplo 239 foi preparado de modo semelhante ao do Exem- plo 238, utilizando o Intermediário 221 em vez de lntermediário 220 e 1- (propan-2-il) piperidin-4-ona em vez de lntermediário 236, com a finalidade 20 de dar o composto do título (i°/o) como um sólido amarelo.
HRMS (ESl +) calculado para C22H32N60: 396,26376, encontrado 396,26402. HPLC: Rf 3,38 min, pureza de 98,3%. EXEMPLO 240 6-(4-{1-[(2-metilfenil) metil] azepan4-il}-piperazin-1-il)-N- 25 (piridin-&il)-piridina-2-carboxamida
'" ' k °T'yNC'Áj7 _
O lntermediário 238 (250 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em MeCN (20 mL) e K2CO3 (220 mg, 1,58 mmol) e brometo de 2-metilbenzila (50,0 mg, 0,29 mmol) foram adicionados.
A mistura da reação foi aquecida a 50°C durante 3 horas e os solventes foram removidos sob vácuo.
O resíduo 5 foi partilhado entre DCM (100 mL) e água (50 mL), a fração orgânica foi la- vada com salmoura (50 mL), seca (MgSO4) e os solventes foram removidos em vácuo.
O residuo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do titulo (0,050 g, 38°6) como uma goma ama- . relo-clara.
HRMS (ESl ") calculado para C29H36N60: 484,29506, encontra-
- 10 do 484,29613. HPLC: Rf 3,86 min, pureza de 98,9%, EXEMPLO 241 6-(4-{1-[(2-cloroA-fluorofenil) metil] azepan-4-il}-piperazin-1- iI)-N-(piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida :N_\ _jCl
' 7. ' N °~NyNO~ / _ F H l| ~ » O lntermediário 238 (50,0 mg, 0,53 mmol) foi dissolvido em DCM 15 (20 mL) e 2-cloro-4-AuorobenzaldeÍdo (170 mg, 1,05 mmol) e NaBH (OAC) 3 (0,56 g, 2,63 mmol) foram adicionados.
A mistura da reação foi agitada durante 96 h, diluída com DCM (50 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (75 mL), solução salina (50 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo.
O resíduo foi purificado por meio de re- 20 verse HPLC de fase com a finalidade de se obter o composto do título (0,060 g, 23%) como uma goma amarela HRMS (ESl +) calculado para C28H32C1FN60:. 522,231016, encontrado 522,233146 HPLC:. Rf 3,91 min,
1OO°/o de pureza.
EXEMPLO 242 6-{4-[1-(Propano-2-il) azepanA-il]-piperazin-1-il}-N-(piridin-4- il)-piridina-2-carboxamida
'^7:T:yC'R'R
O lntermediário 237 (71 ,0 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em DCM 5 (10 mL), TFA (1 mL) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 18 h.
Os solventes foram removidos sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e acetona (17,2 mg, 0,30 mmol) e NaBH (OAC) 3 (157 mg, 0,74 mmol) foram adicionados.
A mistura da reação foi agitada durante 7 n horas, diluída com DCM (20 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (25 mL), seca
- 10 (MgSO4) e concentrada em vácuo.
O resíduo foi purificado por meio de H- PLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (12,4 mg, . 2Ó°/o) como uma goma amarela clara.
HRMS (ESl +) calculado para C24H34N60: 422,27941, encontrado 422,28141. HPLC: Rf 3,35 min, pureza de 97,4%. 15 EXEMPLO 243 4q4-[6-(5-cicIopropilA-meti|-1H-imidazol-2-il)-piridin-2-iI] pi- perazin-1-il}-1-(propan-2-il)-azepano
""'# 4:jNCrCA
O Exemplo 243 foi preparado de modo semelhante ao do Exem- plo 242, utilizando 240 em vez de lntermediário lntermediário 237, com a 20 finalidade de dar o composto do título (49%) como um sólido branco.
HRMS (ESl ") calculado para C25H38N6: 423,32307, encontrado 423,32147. H- PLC: Rf 3,67 min, pureza de 99,6%. EXEMPLO 244 6-(4 - {[(2R 4 - (propan-2-il)morfolin -2-ii]metil}-1,&diazepan-
1-il)-N-(piridin-4-il)pridina-2-carboxamida ççiij'; c)'jtA O Exemplo 244 foi preparado de modo semelhante ao do Exem- plo 242, utilizando o lntermediário 252 em vez de lntermediário 237, com a finalidade de dar o composto do título (15%) como um sólido branco. HRMS 5 (ESl +) calculada para C24H34N602: 438,274324, encontrado 438,275684. HPLC: Rf 3,51 min, pureza de 99,1%. EXEMPLO 245 1-ciclopentilm4-[6-(5-cicIopropi1Á-metil-1 H-imidazol-2-il)- piridin-2-il] piperazin-l-il} azepano 'u 4nAj'"O O Exemplo 245 foi preparado de modo semelhante ao do Exem- plo 243, utilizando ciclopentanona em vez de acetona, com a finalidade de dar o composto do titulo (28%) como um sólido branco. HRMS (ESl ") calcu- lado para C27H40N6: 449,33872, encontrado 449,33856. HPLC: Rf 3,80 min, pureza de 99,4%.
EXEMPLO 246 1-ciclopentiÍ-N-(24[6-(5-ciclopropilA-metil-i H-imidazok2-il)- piridin-2-il] amino}etil)azepan-4-amina "1 4:rh—&""o O Exemplo 246 foi preparado de modo semelhante ao do Exem- pIo 245, utilizando 233 em vez de lntermediário lntermediário 240, com "a finalidade de dar o composto do título (12%) como um sólido branco. HRMS (ESl +) calculado para C25H38N6: 423,32307, encontrado 423,32214. H- PLC: Rf 3,78 min, pureza de 98,1°6.
EXEMPLO 247 {[(3S)-1-Cic|openti|pirro|idjn-3-i|]metil} (24[6-(5-cic|opropi|-4-meti|- 1H-imidazol-2-il)piridin-2-ií]amino}etil)amina "? ,'jL7^C-O O Exemplo 247 foi preparado de modo semelhante ao do Exem- 5 plo 223, utilizando o lntermediário 227 em vez de lntermediário 206, com a finalidade de dar o composto do título (8,77 mg, 8%) como um sólido branco. HRMS (ESl +) calculado para C24H36N6: 409,30742, encontrado 409,30582. HPLC: Rf 3,50 min, pureza de 98,2%. EXEMPLO 248 6-(4-{[(2-clorofenil) metil] amino} piperidin-1-il)-N- (ciclopropilmetil)-pirid ina-2-carboxamida
H II O (^YN"i V^::'j C' O lntermediário 203 (427 mg, 1,38 mmol) e 2-clorobenzaldeÍdo (193 mg, 1,38 mmol) foram dissolvidos em DCM (10 mL) e NaBH (OAc) 3 (1,46 g, 6,88 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas e resfriada bruscamente com sab aq Na2C ('4 (5 mL). A mistura da reação foi diluída com uma DCM (20 mL), lavado com solução sat aq Na2CO3 (3 x 15 rnL), salmoura (15 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo O residuo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a fina- lidade de dar o composto do título (22,9 mg, 4°/0) como uma goma amarelo- clara, HRMS (ESI +) calculado para C22H27C1N40, 399,19462, encontrado 399,19543. PLC: Rf 5,16 min, 1OO°/o de pureza. EXEMPLO 249 6-(4-{[1-(Propano-2-il) piperidin-4-il] amino} piperidin-1-iI)-N- (piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida
H
N U # ° I ': 'L-j LÀr O lntermediário 274 (254 mg, 0,64 mmol) foi dissolvido em DCM (8 mL), TFA (2 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite- Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre DCM (20 mL) e uma solução aquosa 1M de NaOH (10 mL). A fração 5 aquosa foi basificada a pH 14 com NaOH e foi extraída com DCM (3 x 50 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (6 mL) e 1- (propan-2-il) piperidin-4-ona (78,0 µL, 0,53 mmol) e NaBH (OAc) 3 (111 mg, 0,50 mmol) foram adicionados. A mistura da reação foi agitada durante 3 d. 10 1-(propan-2-il) piperidin-4-ona adicional (78,0 µL, 0,53 mmol) e NaBH (OAC) 3 (111 mg, 0,50 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi diluída com DCM (10 mL), resfriada bruscamente com água (5 mL) e a fração orgânica foi lavada com Na2CO3 sat aqO3 (5 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi puri- . 15 ficado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa e HPLC com a finalidade de dar o composto do título (22,0 mg, 11%) como um sólido bran- co. HRMS (ESI ") calculado para C24H34N60: 422,27941, encontrado 422,28129. HPLC: Rf 3,53 min, 1OO°/o de pureza. EXEMPLO 250 20 N-Butil-6-(4-{[4-(propan-2-il) morfolin-2-il]-metil}-1 ,4- diazepan-i -il)-piridina-2-carboxamida ""7 °Y'j}Ü'rNR O Exemplo 250 foi preparado de modo semelhante ao Exemplo 242 utilizando o lntermediário 239 em vez de lntermediário 237, com a finali- dade de dar o composto do tltulo (19%) como uma goma incolor. HRMS (ESI 25 +) calculada para C23H39N502: 417,310376, encontrado 417,312286. H- PLC: Rf 3,99 min, 1OO°/o de pureza.
EXEMPLO 251 6-{4-[(2-cloroA-fluorofenil) metil]-1,4-diazepan-1-iI}-N- (piridin-4-il)-piridina-2-carboxamida g ;iii'jO" _?'
F O lntermediário 83 (256 mg, 0,86 mmol) foi dissolvido em DCM 5 (15 mL), 2-cIoro-4-fluorobenzaideído (149 mg, 0,94 mmol) e NaBH (OAC) 3 (907 mg, 4,28 mmol) foram adicionados e a mistura da reação Agitado du- rante 18 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (30 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (35 mL), seca (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fasé reversa com a finalidade de dar o 10 composto do título (116 mg, 31°/o) como uma goma amarelo-clara. HRMS (ESl +) calculado para C23H23C1FN50: 439,157516, encontrado 439,157156. HPLC: Rf 4,40 min, 1O0°/o de pureza. EXEMPLO 252 - N-(CicIopropiImeti|)-644-[3-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2- 15 il)propil]-1,4-diazepan-1 -il}piridina-2-carboxamida v"7 °""jC'mN~ \_./ O lntermediário 81 (100 mg, 0,36 mmol), K2CO3 (75,6 mg, 0,55 mmol) e o lntermediário 244 (98,2 mg, 0,36 mmol) foram dissolvidos em MeCN (2 mL) e aquecido a 70°C durante 18 h. A mistura da reação foi filtra- da, lavada com DCM (20 mL) e concentrada in vácuo. O residuo foi purifica- 20 do por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto , do título (28,4 mg, 17%) como uma goma amarela. HRMS (ESI +) calculado ' para C27H37N50: 447,299811, encontrado 447,298621. HPLC: Rf 4,18 min, pureza de 97,5%. EXEMPLO 253 25 N-(CicIopropijmetil)-614-[3-(3,3-dinuoropirroIidin-1-
yl)propil]-1,4-diazepan-1-il}piridina-2-carboxamida V^# °"'jOm> ,
F O Exemplo 253 foi preparado de forma semelhante ao Exemplo 252, utilizando-se em vez de lntermediário 245 o lntermediário 244, com a finalidade de dar o composto do titulo como uma goma incolor (15,3 mg, 5 10%). HRMS (ESl +) calculado para C22H33F2N50: 421,265317, encontra- do 421,265627. HPLC: Rf 3,85 min, pureza de 98,8%. EXEMPLO 254 6-(4-[2-hidróxi-3-(propan-2-ilamino)propil]-1,4-diazepan-1-il}- N- piridina-3-ilmetil)piridina-2-carboxamida 'jj7 °"':)"É"'>#A O lntermediário 246 (206 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em IPA (10 mL), isopropilamina (15Í mg, 2,55 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a refluxo durante 3 h. A mistura de reação foi concentra- da in vácuo e purificada por meio da cromatografia em coluna com a finali- dade de dar o composto do título (192 mg, 88%) como um sólido branco. HRMS (ESl +) calculada para C23H34N602: 426,274324, encontrado 426,276264. HPLC: Rf 2,98 min, pureza de 98,3%. EXEMPLO 255 1-[6-(4-ciclopropil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-2-il]-4-[4- (pirrolidin-1-il)-ciclo-hexij]-1 ,4-diazepano "ú 4:jLj'OO O lntermediário 106 (520 mg, 1.37mmol) e 4-(pirrolidin-1-il)-ciclo- hexano-1-ona (687 mg, 4,11 mmol) foram dissolvidos em DCM (10 mL) e NaBH (OAc) 3 (1,02 g, 4,80 mmol) foi adicionado.
A mistura de reação foi agitada durante a noite, vertida em Na2CO3 sat aq a 1 M (25 mL) e extraída com DCM (3 x 25 mL). As frações orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna e HPLC de fase 5 reversa com a finalidade de dar o composto do título (31,0 mg, 5°/0) como um sólido branco HRMS (ESI +) calculado para C26H38N6: 435,32307, encon- trado 435,32434 HPLC: Rf 3,68 min, pureza de 99,7°6. EXEMPLO 256 6-[4-(4-terc-butilciclo-hexila)-1 ,4-diazepan-i-il]-N-(piridin-3-i¶- 10 metàl)-piridina-2-carboxamida CÍ7°í:yO"O"t O lntermediário 134 (100 mg, 0,28 mmol), 3-(aminometil)-piridina (45,1 mg, 0,42 mmol), HBTU (106 mg, 0,28 mmol) e DIPEA (108 mg, 0,83 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 mL) e agitado durante 4 h. Os solventes > foram removidos sob vácuo e o residuo foi purificado por meio de HPLC de 15 fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (2,87 mg, 2°/0) co- mo uma goma incolor. HRMS (ESl +) calculado para C27H39N50: 449,315461, encontrado 449,316351. HPLC: Rf 4,77 min, pureza de 99,2°/,.
EXEMPLO 257 N-(PiridinÁ-i|)-6-(4-{4-[2-(trifluorometi])pirro[idin-1-il]cicIo- 20 hexil}-i ,4-diazepan-1 -il)p iridina-2-carboxamida ':',°Y,yg'q:? O lntermediário 83 (100 mg, 0,34 mmol), 4-(2-triflúor-metil- pirro|idin-1-i|)-cic|o-hexanona (98,9 mg, 0,42 mmol) e NaBH (OAC) 3 (356 mg, 1,68 mmol) foram agitados durante 7 d. A mistura de reação foi diluída com DCM (15 mL), Iavada com Na2CO3 sat aq (25 mL), soIução salina (20 25 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título
ÈJ
(5,67 mg, 3°6) como uma goma amarelo-clara.
HRMS (ESl +) calculado para C27H35F3N60: 516,282444, encontrado 516,281974. HPLC: Rf 4,11 min, pureza de 99,2%. EXEMPLO 258 5 6-[4-(3-{[(2-Chlorofenil)metiÜ]amino}propi|)-1,4-diazepan-1-iIl- N-(ciclopropilmetià)piridina-2-carboxamida v^2 °CrC'mjcI O lntermediário 253 (200 mg, 0,43 mmol) e mono-hidrato de hi- drazina (27,8 mg, 0,87 mmol) foram dissolvidos em EtOH (20 mL) e a mistu- ra da reação foi agitada durante 6 h.
Os solventes foram removidos em vá- . 10 cuo e 2-clorobenzaldeído (122 mg, 0,87 mmol), DCM (10 mL) e NaBH (OAC) 3 (459 mg, 2,17 mmol) foram adicionados.
A mistura da reação foi agitada durante 18 h.
A mistura de reação foi diluida com DCM (50 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (40 mL), solução salina (30 mL), seca (MgSO4) e concentra-
- da sob vácuo.
O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa 15 para o título HRMS composto (13,2 mg, 7°/0) como uma goma incolor (ESl +) calculado para C25H34C1N50:. 455,245188, encontrado 455,245878 H- PLC:. Rf 4,36 min, pureza de 99,1%. EXEMPLO 259 6-(4-{1-[(2-cIorofenil) metil] piperidin4-il}-1,4-diazepan-1-il)- 20 piridina-2-carbonitrila ("'Á "N"\ /ci N"" I NVN>—J
Exemplo 136 (50,0 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL), a mistura da reação foi resfriada até -5°C e anidrido trifluoroacético (19,8 µL, 0,14 mmol) e Et3N (39,0 µL, 0,28 mmol) foram adicionados.
A mis- tura da reação foi agitada durante 5 h, concentrada in vácuo, diluída com 25 DCM (20 mL), lavada com Na2CO3 sat aq (10 mL), seca (MgSO4) e concen- trada sob vácuo.
O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do título (12,4 mg, 26%) como um sólido amarelo.
HRMS (ESl +) calculado para C23H28C1N5: 409,203324, encon- trado 409,203394. HPLC: Rf 4,32 min, pureza de 98,1%. EXEMPLO 260 5 [6-(4-{1-[(2-clorofenil) metil] piperidin-4-il}-1,4-diazepan-1-il)- piridin-2-il] metanol G>N—( 'Nm, /CÍ Ho|'Y"m
O lntermediário 133 (190 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em Me- OH (5 mL) e a mistura de reação foi resfriada a O°C- NaBH4 (64,9 mg, 1,72 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60°C durante 2 d. ' 10 Ainda mais NaBH4 (64,9 mg, 1,72 mmol) foi adicionado e a mistura de rea- ção foi agitada a 60"C durante 3 d.
Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre DCM (25 mL) e ficou Na2CO3 aq (20 mL). A fração orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo.
O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o com- . 15 posto do título (31,4 mg, 18%) como um sólido esbranquiçado.
HRMS (ESl ") calculado para C23H31C1N40: 414,218639, encontrado 414,218919. H- PLC: Rf 3,37 min, 100% de pureza.
EXEMPLO 261 1-{1"[(2-clorofenil) metij] Íperidin-4-il} -4-(piridin-2-il)-1 ,4- 20 diazepano "N—( 'N"\ /CÍ Í"Y'"j n O Intermediário 258 (361 mg, 1,39 mmol) foi dissolvido em DCM (15 mL), 2-clorobenzaldeido (343 µL, 3,05 mmol) e NaBH (OAC) 3 (1,18 g, 5,55 mmol) foram adicionados e a mistura da reação foi agitada durante 18 h.
A mistura de reação foi diluída com DCM (30 mL) e resfriada bruscamente 25 com água (15 mL). A fração orgânica foi lavada com NaHCO3 aq sat (15 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo.
O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna e HPLC de fase reversa com a finalidade de dar o composto do titulo (49,4 mg, 9°/0) como um goma incolor HRMS (ESl ") calculado para C22H29C1N4:. 384,208075, encontrado 384,208755 HPLC:. Rf 3,34 min, pureza de 99,2%. EXEMPLOS 262 A 264 Os Exemplos 262 a 264 foram preparados de forma semelhante ao Exemplo 261, utilizando os lntermediários 259 a 261 em vez de lnterme- . diário 258, vide a Tabela 25 abaixo.
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EXEMPLO 265 2-(411-[(2-Clorofeni|)metiI]piperidinÁ-i|}-1 ,4-diazepan-1-il)-N- (ciclopropilmetij)-1,3-tiazol-4-carboxamida dÀK)P4 "^ '"'
H O lntermediário 264 (100 mg, 0,38 mmol) e lntermediário 263 5 (589 mg, 1,91 mmol) foram dissolvidos em DMA (2 mL) e a mistura de rea- ção foi aquecida utilizando um forno de micro-ondas (180°C, absorção ele- vada) durante 20 minutos. A mistura da reação foi dividida entre DCM (40 mL) e ficou Na2CO3 aq (20 mL). A fração orgânica foi lavada com solução salina (20 mL), seca (MgSO4) e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dis- , 10 solvido em DCM, agitado com resina de isocianato, durante 3 horas e filtra- da. Os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa e HPLC com a finalidade de dar o composto do título (20,4 mg, 11%) como um sólido esbranquiçado. P· HRMS (ESl ") calculado para C25H34C1N50S: 487,217259, encontrado 15 487,217919. HPLC: Rf 4,14 min, pureza de 99,5%. EXEMPLO 266 2-(4-{1{(2-Clorofenil)metil]piperidinA-il}-1 ,4-diazepan-1-il)-N- [3-(1 H-imidazol-l 4I)propil]-6-metiipirimidina-4-carboxamida G-N—N ECYC)'"C'~"' N\,=j H 8iN O Exemplo 266 foi preparado de modo semelhante ao do Exem- 20 plo 265, utilizando o lntermediário 265 em vez de lntermediário 264, com a finalidade de dar o composto do título (2%) como uma goma amarela. HRMS (ESl +) calculado para C29H39C1N80: 550,293536, encontrado 550,293396. HPLC: Rf 3,70 min, 1OO°/o de pureza. EXEMPLO 267 25 141-[(2-c]ororeniI) metil] piperidin-4-il} Á-(1,3-tiazol-2-il)-1,4-
ÍPEWÜ diazepano
C7C'4 k^ '"' 2-bromotiazol (234 mg, 1,43 mmol) foi dissolvido em dioxano (2 mL) e terc-butóxido de potássio (175 mg, 1,82 mmol), Pd2 (dba) 3 (47,6 mg, 0,05 mmol), Xantfos (84,9 mg, 0,10 mmol) e Intermediário 263 (400 mg, 1,30 5 mmol) foram adicionados.
A mistura da reação foi aquecida a 106°C durante 3 d, e os solventes foram removidos em vácuo.
O resíduo foi dissolvido em DCM, filtrada e concentrada in vácuo.
O resíduo foi purificado por meio da cromatografia em coluna de fase reversa e HPLC com a finalidade de dar o composto do título (39,7 mg, 8°/q) como uma goma amarela.
HRMS (ESl +) " 10 calculada para C20H27C1N4S: 390,164495, encontrado 390,164375. HPLC: Rf 3,38 min, pureza de 99,3%. EXEMPLO 268 6-(4-{1-[(2-clorofen jj) metil] piperidinA-il}-1,4-diazepan-1-il)- N-(ciclopropilmetil)-4-met lpiridina-2-carboxamida . V7 °ÜrC)'"C' / _\"
15 O Exemplo 268 foi preparado de modo semelhante ao do Exem- pb 267, utilizando o lntermediário 266 em vez de 2-bromotiazol, com a fina- Iidade de dar o composto do titulo (4%) como uma goma amarela.
HRMS (ESl +) calculado para C28H38C1N50: 495,276489, encontrado 495,277109. HPLC: Rf 4,51 min, 1OO°/o de pureza. 20 EXEMPLO 269 2-(4-{1{(2-cIorofenil)metil]piperidin-4-il}-1 ,4-diazepan-1 -yl)- N-(ciclopropilmetil)piridinaA-carboxamida
V7 iCCAc'It,"' O Exemplo 269 foi preparado de modo semelhante ao do Exem-
plo 132, utilizando o lntermediário 269 em vez de lntermediário 119, com a finalidade de dar o composto do título (12%) como um sólido esbranquiçado. HRMS (ESI ") calculado para C27H36C1N50: 481,260839, encontrado 481,262979. HPLC: Rf 3,84 min, pureza de 98,8°6. 5 EXEMPLO 270 6-(441-[(2-CIorofenil)meti|]piperidinA-i|}-1,4-diazepan-1-yÍ)- N-(ciclopropilmetil)-5-metoxipiridina-2-carboxamida rN"¶Y'vC'<"~"' H à~. ^Oi \ / O Exemplo 270 foi preparado de modo semelhante ao do Exemplo 132, utili- zando o lntermediário 272 em vez de lntermediário 119, com a finalidade de dar o composto do título (6°6) como uma goma incolor. HRMS (ESl +) calcu- lado para C28H38C1N502: 511,271403, encontrado 511,273083. HPLC: Rf 4,37 min, 1OO°/o de pureza.
TESTES BIOLÓGICOS Ensaio de cá/cio funcional CXCR4 » 10 A atividade funcional dos compostos de teste foi rotineiramente testada através da medição da capacidade dos compostos para antagonizar a atividade de CXCR4 em uma maneira dependente da dose, utilizando um ensaio FLIPR do fluxo de cálcio fluorescente do Leitor de Placas de lmagem- CXCR4 Humano de células HEK293 transfectadas foram culti- 15 vadas em meio de Eagle modificado por Dulbecco contendo 4,5 g/L de glu- cose, l-glutamina, piruvato, 50. ug/ml de genetici.na e 250 ug/mL de higromi- cina B e mantidas a 37°C em um umidificada, 5% de atmosfera de CO2 con- trolada. As subcultivações foram realizadas todos os dias 2-3. Na confluência, as células foram levantadas usando Ca2 + e 20 Mg2 + livre de PBS/O,02% (p/v) de EDTA, centrifugadas a 1000 rpm durante 3 minutos e ressuspensas a 2,5 x 105 células/mL. As células foram plaquea- das em placas de 384 cavidades de uma, revestidas com poli-d-lisina, com placa preta de fundo transparente (Becton Dickinson) a 7500 célu- las/cavidade. As pIacas foram incubadas durante a noite a 37°C sob 5°/0 de
CO2. No dia da experiência, as células foram lavadas com tampão de incu- bação (HBSS contendo 2,5 mM de probenecid, 0,1% p/v de BSA e HEPES a 10 mM, pH 7,4 a 37"C). Após lavagem, as células foram carregadas com Fluo-04: 00 corante (Molcular Probes) em 2 µM contendo 0,48 ug/mL de áci- 5 do plurônico durante 60 min a 37°C sob 5°/0 de CO2. Após lavagem com tampão de incubação, as células foram pré-incubadas durante 10 min a 37°C antes da utilização. Um protocolo combinado de agonista/antagonista foi usado para medir as mudanças na concentração de cálcio intracelular. O composto (an- lO tagonista) foi adicionadp à placa de células utilizando um Leitor fluorométrico de Placa de imagem Reader (FLIPR) (Molcular Devices, Sunnivale, CA, EU- A). A fluorescência basal foi registrada a cada segundo durante 10 segundos antes da adição do composto (10 µL) e a fluorescência registrada a cada segundo durante 1 min, em seguida, a cada 6 segundos para 1 min adicio- nal. SDFIOC (cncentração EC50) foi então adicionado através do FLIPR e de fluorescência registada como acima descrito. A estimativa de ajuste de curva e de parâmetros foi realizada usando GraphPad Prism 4.0 (GraphPad Soft- ware lnc., San Diego, CA)- Todos os compostos exemplificados da presente invenção des- creveram os inibidores altamente potentes de CXCR4 (Vide a Tabela 26). Tabela 26: Atividade funcionai de CXCRA CXCR4 Exemplo fki 205 A
V 206 A 207 A 208 C 209 C 210 A 211 B 212 C 213 B 214 C 215 B 216 C 217 C 218 C 219 C
CXCR4 CXCR4 Exemplo CXCR4 CXCR4 Exemplo Exemplo Exemplo fki fki fki fki 16 C 84 A 152 C 220 B 17 D 85 B 153 D 221 C 18 C 86 A 154 C 222 D 19 C 87 A 155 C 223 D 20 C 88 A 156 B 224 A 21 C 89 B 157 C 225 A 22 C 90 B 158 D 226 A 23 A 91 C 159 D 227 A 24 B 92 B 160 C 228 A 25 C 93 B 161 C ' 229 C 26 B 94 C 162 C 230 C 27 B 95 C 163 C 231 C 28 A 96 B 164 -B 232 C 29 B " 97 C 165 C 233 D 30 A 98 B 166 C 234 C 31 A 99 B 167 B 235 C 32 A 100 B 168 C 236 C 33 B 101 C 169 D 237 C 34 A 102 D 170 C 238 C 35 C 103 C 171 D 239 C 36 A 104 D 172 C 240 B 37 C 105 D 173 D 241 B 38 B 106 A 174 C 242 C 39 B 107 B 175 A 243 C 40 A 108 A 176 A 244 B 41 B 109 B 177 A 245 B 42 B 110 B 178 B 246 B 43 B 111 A 179 A 247 B 44 B 112 D 180 A 248 D 45 B 113 C 181 B 249 C 46 B 114 C 182 B 250 B 47 A 115 C 183 C 251 C 48 C 116 A 184 B 252 D 49 C 117 C 185 C 253 D 50 C 118 B 186 A 254 C 51 B 119 A 187 B 255 C 52 B 120 B 188 A 256 B 53 B 121 A 189 A 257 D 54 A 122 A 190 ' A 258 C 55 B 123 A 191 A 259 D 56 A 124 B 192 B 260 D 57 B 125 " C 193 A 261 C 58 C 126 D 194 B 262 D 59 C 127 B 195 A 263 C 60 D 128 C ' 196 " B 264 C 61 C 129 D 197 B 265 D 62 D 130 C 198 C 266 C
Exemplo I C:?iR4 i Exemplo C:ÀiR4 E,,mplo C::jR4 E,,mplo I C:ÀiR4 C 199 D 267 I C )))J)) B
B C A
C 200 201 202 203 204 Eficácia em ensaios de H/V in vitro
D C D A
A I 268 _A _ C _ 269 _L_ C 270 i C O Exemplo 30 demonstrou uma potente atividade em dois en- saios in vitro que indicam a utilidade potencial dos compostos de teste para o tratamento de HlV. 5 O Exemplo 30 foi testado em um ensaio de ligação do HlV, o qual detecta os compostos que bloqueiam a ligação HlV-1lllB (trópicos CX- CR4) do vÍrus às células. O ensaio de ligação ao trópico CXCR4 HlV-l utiliza as células MAGI-CCR5 que naturalmente expressam CXCR4, que foram manipuladas 10 para expressar níveis elevados de CD4 e CCR5 e para conter uma cópia da expressão do promotor HlV-l LTR da condução do gene j3-galactosidase · após a transativação HlV-l Tat. As células são incubadas com o Exemplo 30 e o vÍrus trópico CXCR4 HIV4IIIB por 3 horas antes de lavagem com a finali- dade de remover o fármaco e o virus não ligado. O meio fresco é adicionado 15 e as placas são incubadas durante 48 horas, após o que a eficácia antiviral é medida como a inibição da expressão de f3-galactosidase e citotoxicidade repórter é monitorizada por meio do coloração com MTS. A Fiçjura 1 mostra o efeito do Exemplo 30 no teste de ligação ao CXCR4 HlV-l. Mais especificamente, a Figura 1 mostra que Exemplo 30 20 inibe a ligação de CXCR4-trópico HlV-l, com um lC50 de 40 nM. O Exemplo 30 foi também testado em um ensaio antiviral HlV que detecta os compostos que bloqueiam a replicação HIV-¶IIB (CXCR4- trópicos) através de alvos no ciclo de vida viral. O ensaio antiviral utiliza as células MAGI-CCR5 que naturalmente expressam CXCR4, que foram mani- 25 puladas para expressar níveis elevados de CD4 e CCR5 e para conter uma cópia da expressão do HlV-l LTR da condução do promotor do gene da B- galactosidase sobre uma transativação HIV Tat. As células são incubadas com o Exemplo 30 e o trópico CXCR4 do virus HIV-HUB, durante 48 horas, após o que a eficácia antiviral é medida como a inibição da expressão de B- galactosidase e citotoxicidade repórter é monitorizada por meio da coloração com MTS. 5 A Figura 2 mostra o efeito do Exemplo 30 no teste de HlV antivi- ral.
Mais especificamente, a Figura 2 mostra que o Exemplo 30 inibiu a Ativi- dade antiviral HlV-l, com uma lC50 de 30 nM.
Eficácia in vivo O estudo investigou a capacidade do Exemplo 30, por si só e em 10 combinação com G-CSF com a finalidade de induzir a mobilização in vivo de células brancas do sangue, em ratinhos C57Blj6, bem como a partir de cé- lulas progenitoras hematopoiéticas da medula óssea para o sangue periféri- co, tal como avaliado por meio da avaliação da frequência de colônias de células formadoras de colônia (CFC). As amostras de sangue periférico de 15 cada grupo de teste foram recolhidas uma hora depois da injeção- A conta- gem de células brancas do sangue (WBC) foi determinada a partir do san-
. gue periférico recolhido, para cada rato individual.
Os progenitores clonogê- nicos das linhagens multipotenciais (CFU-GEMM) foram avaliadas.
As célu- las do sangue periférico foram adicionadas a MethoCult ® 3434 em culturas 20 em triplicado para revestimento (0,5-3 x 10 células/placa). As culturas foram incubadas durante 8 dias a 37 ° C CO, 5°/0 na incubadora umidificada.
O número de colônias CFU-GEMM foi enumerado microscopicamente utilizan- do um microscópio invertido de pratos de cultura apropriadamente metaliza- dos. 25 A Figura 3 mostra um aumento significativo na circulação de glóbulos brancos (WBC), uma hora após o tratamento com o Exemplo 30, quando comparado com os camundongos do grupo de controlo de veículo.
O tratamento com G-CSF também resultou em um aumento na circulação de leucócitos em comparação com o grupo de veículo.
Houve um aumento sig- 30 nificativo no número de leucócitos com o Exemplo 30 em combinação com G-CSF após 1 hora, quando comparados com os camundongos tratados com G-CSF sozinho.
A Figura 4 mostra a avaliação dos progenitores hematopoiéticos, ap,ós tratamento com o Exemplo 30 e/ou G-CSF.
Em particular, a Figura 4 mostra um aumento significativo de células progenitoras hematopoiéticas multipotenciais mistas (CFU-GEMM/M) uma hora após o tratamento com o Exemplo 30, em combinação com G-CSF em comparação com o tratamento G-CSF sozinho.
Os resultados mostrados nas Figuras 3 e 4 suportam a utili- dade do Exemplo 30 e os compostos da presente invenção, em geral, de aférese de células-tronco, em particular as utilizações terapêuticas de afére- se das células-tronco.

Claims (25)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: R'"X"Y"R' (I) em que: 5 Rl é selecionado a partir de hidrogênio, C1-4-alquila, ciano, - COR3, -CONR3R4 e heteroarila, em que (a) a referida heteroarila é substituida, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir" de halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, C1-4-alcóxi, f ' 10 ¶úor-C1-6-alquila, flúor-C1-4-alcóxi, C1-4-alcóxi-C1-4-alquila, flúor-C1-4- - alcóxi-C1-4-alquila, C6-1O-arila, heteroarila,— NR5AR5B, -d-4-alquil- NR5AR5B, -NR4C(O)C-1-4-alquila, -NR4C(O)- C1-4-alquila, -NR4C(O)O- flúor-C1-4-alquila, -NR4C(O)-flúor-C1-4-alquila, -NR4C(O)NR5AR5B, - C(O)NR5AR5B, -C(O)R4, -C(O)OR4, -NR4S(O)2-C1-4-alquila e -NR4S(O)2- 15 flúor-C1-4- alquila, e . (b) a refererida C1-4-alquila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila e C1-4-alcóxi : " X é selecionado a partir de radicais de fórmulas (A)-(F) inclusive, 20 qualquer um dos quais sendo substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halo- gênio, ciano, nitro, C1-4-alquila, C1-4-alcóxi, flúor-C1-4-alquila e flúor-C1-4- alcóxi, em que a ligação marcada * é anexada a Rl e a ligação marcada ** é anexada a Y: * I Nl ** " I Y** * l % Nj*" (A) (B) (C) * I N" " * \Nr* "JÇ; ** (D) (E) (F)
ut" Y é selecionado a partir de radicais de fórmulas (H), (J), (K), (L) e (M) qualquer um dos quais é substituido, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4- alquila, um radical C1-4-alquileno bivalente o qual forma uma 5 ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina, C1-4-alcóxi, flúor-C1-4-alquila, um radical flúor-C1-4-alquileno bivalente o qual forma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina e fiúor-C1-4-alcóxi, em que a ligação marcada * é anexada a X e a ligação marcada ** é anexada a R2:
H *"";q']n *"°Ci, ., ** ]n / ** .,,g'í .-"Mm Á ** (H) (J) (K) (M) 10 e n e m são cada um, de uma forma independente, 1 ou 2, e R20 é hidrogênio, ou C1-4-alquila : R2 é selecionado a partir de radicais de fórmulas (N)-(S) inclusi- ve, qualquer um dos quais é substituído, de forma opcional, com um ou mais - substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxi- 15 la, C1-4-alquila, C1-4-alcóxi, flúor-C1-4-alquila e flúor-C1-4-alcóxi, em que a ligação marcada * é ariexada a Y: .F:""' * o[4N:, j~Á:i *^£J""" ÁJ"' *"7S (N) (O) (p) (q) (r) (S) e o e p são cada um, de uma forma independente, 1 ou 2, e W é O ou NR9 ; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-6-alquila, C3-5- cicloalquila, C3-5-cicloalquil-C 1-4-alquila, heterociclila, heterocicliPC1-4- alquila, C6-1O-arila, heteroarila, C6-1OarikC1-4-alquila e heteroaril-C1-4- 20 alquila, em que (i) a refererida C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, heterociclila ou a parte heterociclila da referida heterociclikC1-4-alquila, ou a parte C1-6- alquila da referida heterociclikC1-4-alquila, C6-1Oaril- C1-4-alquila ou hete- roaril-C1-4-alquila, é substituída, de forma opcional, com um ou mais substi-
- 3/9 tuintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidróxi, ciano, C1-4-alcóxi e-NR5AR5B, e (ii) a refererida C6-1Oarila ou heteroarila, ou a parte da referida C6-1O-arila ou a parte heteroarila da referida heteroaril-C1-4-alquila, é subs- 5 tituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio, hidróxi, ciano, nitro, C1-4-alquila, Cl- 4-alcóxi, flúor-C1-4-alcóxi, C1A-alcóxi-C1-4-alquila, flúor-C1-4- alcóxi- C1-4-alquila,— NR5AR5B, -C1-4-alquil-NR5AR5B, -NR4C(O)O-C1-4alquila, -NR4C(O)- C1-4alquila, -NR4C(O)O-fNor-C1Aalquila, -NR4C(O)-flúor-C1- 10 4alquila,-NR4C(O)NR5AR5B, -C(O)NR5AR5B, -C(O)R4, -C(O)OR4, - NR4S(O)2-C1-4alquila e-NR4S(O)2-flúor-C1-4alquila : R4, R5A e R5B são cada um selecionado, de forma independen- . te, a partir de hidrogênio, C1-4-alquila e flúor-C1-4-alquila, ou 15 R e R juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, - formam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 7 membros, o referido anel sendo substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituin- - tes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4- alquilajiúor-C1-4-alquila e C1-4-alcóxi, 20 ou R3 e R4, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são li- gados, formam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 7 membros, o referido anel sendo substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxi- 25 la, C1-4-alquila, flúor-C1-4-alquila e C1-4-alcóxi : e R6 é selecionado a partir de C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, C3- 5-cicloalquil-C1-4-alquila, heterociclila, heterociclikC1-4-alquila, C6-10aril- C1-4-alquila e C6-1O-arila, em que (iii) a refererida C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, heterociclila, ou 30 a parte C1-6-alquila da referida heterocicHl-C1A-alquila ou C6-1Oaril-C1-4- alquila, ou a parte heterociclila da referida heterocicliMC1-4-alquila é substitu- ida, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila e C1-4-alcóxi, e 4
" (iv) a refererida C6-1Oarila ou a parte C6-1O-arila da referida é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio, hidróxi, ciano, 5 nitro, C1-4-alquila, C1-4-alcóxi, fIúor-C1-4-alquila, flúor-C1-4-alcóxi, C1-4- alcóxi- C1-4-alquila e f]úor-C1-4-a|cóxi-C1-4-a|qui|a ; R7 é selecionado a partir de C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, C3- 5-cicloalquil-C1-4-alquila, heterociclila, heterociclil-C1-4-alquila, e C6-1O-arila e 10 (v) a refererida C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, heterociclila, ou a parte C1-6-alquila da referida heterociclikC1-4-alquila ou C6-1Oaril-C1-4- alquda, ou a parte heterociclila da referida heterociclil-C1-4-alquila é substitu- . ida, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila e C1-4-alcóxi, e 15 (vi) a refererida C6-1Oarila ou a parte C6-1O-arila of a refererida . C6-1OariMC1-4-alquila é substituída, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogênio, - hidróxi, ciano, nitro, C1-4-alquila, C1-4-alcóxi, flúor-C1-4-alquila, flúor-C1-4- alcóxi, C1-4-alcóxi- C1-4-alquila e fNor-C1A-alcóxi-C1-4-alquila ; 20 R8A, R8B e R9 são, cada um selecionado, de forma indepen- dente, a partir de hidrogênio, C3-5-cicloalquila,CL6-alquila, e em que qualquer residuo alquila ou cicloalquila ou C6-1O-aril rmg sistem é substituida, de forma opcional, com um ou mais substituintes sele- cionados, de forma independente, a partir de halogênio, hidroxila e C1-4- 25 alcóxi, ou R8A e R8B, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros é Iigado, de uma maneira opcional, ao C6-1Oarila ou sistema de anel heteroarila, o 30 anel heterocíclico saturado de 4 a 7 membros ou sistema de anel C-6-1O- arila ou heteroarila sendo substituldo, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de halogê-
nio, hidroxila, C1-4-alquila, flúor-C1-4-alquila e C1-4-alcóxi : e
W RIOA e RIOB são, cada um selecionado, de forma independen- te, a partir de hidrogênio e C1-6-alquila, em que a refererida C1-6-alquila é substituida, de forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, 5 de forma independente, a partir de flúor, hidroxila e C1-4-alcóxi, ou 0 RIOA e RIOB, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 7 membros, substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecio- lO nados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila, flúor- C1-4-alquila e C1-4-alcóxi ; provided that quando Y é a piperazina de fórmula (H) em que n = 1, em segui- . .. daR2nãoépiperidinaemquep=1,eo=2;e quando Y é a piperazina de fórmula (H) em que n = 1 em segui- 15 da R2 não é um alquil amino de fórmula (S).
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rl é CONR3R4 ou heteroarila em que a referida heteroarila é substituída, de for- . ma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma indepen- dente, a partir de halogênio, ciano, C1-6-alquila, C3-5-cicloalquila, C1-4- 20 alcóxi, fNor-C1-6-alquila, flúor-C1-4-alcóxi e heteroarila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Rl é he- teroarila selecionada a partir de benzoxazolila, indolila, azaindolila, imidazoli- la, benzimidazolila, oxazolila, oxadiazolila, tetrazolila, qualq"uer um dos quais sendo substituído, de uma forma opcional, de acordo com a reivindicação 1, 25 para Rl quando heteroarila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rl é CONR3R4 em que R4 é hidrogênio ou metila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R3 é te- tra-hidropiranila, isopropilmetila, tetra-hidropiranilmetila, imidazoliletila, meto- 30 xietila, N-metilimidazolilmetila, tetra-hidrofuranilmetila, 1-fluorotila, oxazolil- metila, piridilmetila, 2,2-difluorometila, tetra-hidrofuranila, metila, etila, n- ou iso-propila, n-sec- ou terc-butila, ciclopropila, hidroxietila, cianoetila, fenila,,
clorofenila, metóxifenila, metilfenila, hidroxifenila, tiazoloilmetüa, indolila, me- . " toxipropila, tetra-hidro isoquinolinila, furilmetilpiridüetila, tiazolila, ciclopropil- metila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R3 é piri- 5 dila substituida, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes sele- cionado a partir de halogênio, C1-4-alquila, C1-4-alcóxi, flúor-C1-4-alquila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R3 é 4- piridila substituída, de uma forma opcional, com um ou mais grupos metila.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 anteriores, em que X é um radical 2,6-piridila de fórmula (A)
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que Y é um radical homopiperazina de fórmula (H) quando n
V é 2, substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes sele- . cionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila, 15 um radical C1-4-alquileno bivalente o qual forma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina, C1-4-alcóxi, flúor-C1- 4-alquila ou um radical flúor-C1-4-alquileno bivalente o qual forma uma ponte « entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina, e flúor- C1-4-alcóxi. 20 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que Y é um radical piperazina de fórmula (H) quando n é i, substituí- do, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxila, C1-4-alquila, um radical C1- 4-alquileno bivalente o qual forma uma ponte entre os anéis de carbono da 25 referida homopiperazina ou piperazina, C1-4-alcóxi, flúor-C1-4-alquila ou um radical fIúor-C1-4-alquileno bivalente o qual forma uma ponte entre os anéis de carbono da referida homopiperazina ou piperazina, e flúor-C1-4-alcóxi.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R2 é um radical 4-piperidina de fórmula (N) em que o é 2 e p é 1, a 4-azepine radical 30 de fórmula (N) em que o é 2 e p é 2, um radical 1,4-ciclo-hexila de fórmula (R) ou um radical -CH2morfüin-3-ila de fórmula (Q) em que W é O, a referida 4-piperidina, 4-azepina, os radicais 1,4-ciclo-hexila e -CH2morfilin-3-ila sen-
do substituído, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes sele- . _ cionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxiia, C1-4-alquila, C1-4-alcóxi, fNor-C1A-alquila e flúor-C1-4-alcóxi.
12. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R2 é 5 um radical 4-azepina de fórmula (N) em que o é 2 e p é 2, um radical 1,4- ciclo-hexila de fórmula (R) ou um radical -CH2morfilin-3-ila de fórmula (Q) em que W é O, os referidos radicais 4-azepina, 1,4-ciclo-hexila e - CH2morfilin-3-ila sendo substituido, de uma forma opcional, com um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de flúor, hidroxi- lO la, C1-4-a!quila, C1-4-alcóxi, fNor-C1-4-alquila e flúor-C1-4-alcóxi.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R6 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, C1-6- , alquila, C1-6 fluoroalquila, C1-4-alcóxi, C1-2-alcóxi- C1-4alquila, C3-5 ciclo- alquila, C3-5 f|uorocic|oa|qui|a, benzila, alfametil-benzila, e benzila ou afame- 15 til-benzila ou o anel sendo optionalmente substituído por meio de um ou dois substituintes selecionados a partir de halogênio, C1-4-alquila, C1-4-aicóxi,
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a formula - (IA): R21 N" I O G\NR "N— R' k22 g L'jm"j (IA) em que R6 é como definido na reivindicação 1, e R21 e R22 são 20 selecionados, de forma independente, a partir de hidrogênio, halogênio, C1- 6-alquila, C1-6 fluoroalquila, C1-4-alcóxi, C1-2-alcóxi- C1-4alquila, C3-5 ci- cloalquila, C3-5 fluorocicloalquila, benzila, alfa metil-benzila, e benzila ou alfa metil-benzila ou o anel sendo optionalmente substituido por meio de um ou dois substituintes selecionados a partir de halogênio, C1-4-alquila, ou C1-4- 25 alcóxi,
15. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que R21 e R22 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e metila, e q ,, b M 8/9 Rtí é isopropila. .
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, possuindo a fórmula estrutural de qualquer um dos exemplos.
17. Composição farmacêutica compreendendo um composto . 5 como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, juntamente " com um ou mais veículos/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
18. Uso de um composto como definido em qualquer das reivin- dicações 1 a 16, na preparação de uma composição para o tratamento de uma condição sensível à redução da atividade mediada por CXCR4. 10
19. Método de tratamento de uma condição sensivel à redução da atividade mediada por CXCR4 em um paciente, 'compreendendo a admi- . nistração ao paciente de uma quantidade de um composto como definifo em
V . qualquer das reivindicações 1 a 16, eficaz com a finalidade de reduzir a tal atividade mediada por CXCR4. 15 ,
20. Uso como definido na reivindicação 18 ou um método como definido na reivindicação 14, em que a condição é câncer, incluindo cânce- .'4 res do sistema hematopoiético, tais como mieloma múltiplo e linfoma de não- Hodgkin, células não-pequenas do pulmão, da mama e neuroblastoma, me- tástase de câncer, HIV/AIDS, neuropatia, neuropatia relacionada com o HlV, 20 dor, inflamação, inflamação do cérebro, neurodegeneração, degeneração cognitiva, retinopatia diabética, degeneração macular relacionada com a i- dade, neo-vascularização da retina, e infecções virais.
21. Uso de um composto como definido em qualquer das reivin- dicações 1 a 16, em um procedimento de aférese para promoção da libera- 25 ção e a mobilização de células-tronco, incluindo as células-tronco hemato- poiéticas e não-hematopoiéticas e as células-tronco progenitoras antes da colheita.
22. Uso de um composto como definido em qualquer das reivin- dicações 1 a 16, e GCSF em um procedimento de aférese para promoção da 30 liberação e a mobilização de células-tronco, incluindo as células-tronco he- - " matopoiéticas e não-hematopoiéticas e as células-tronco progenitoras antes da colheita.
23. Uso de acordo com a reivindicação 21 ou 22, em que o refe- " rido procedimento de aférese é implementado antes do tratamento de um paciente por meio da quimioterapia ou radioterapia, para reduzir a quimiote- rapia ou a radioterapia induzida por leucopenia. 5
24. Uso de acordo com a reivindicação 20, em que o referido composto é administrado como um adjuvante de quimioterapia ou radiotera- pia para sensibilizar os tumores à tal quimioterapia ou radioterapia.
25. Uso de acordo com a reivindicação 18, para a inibição da neo-vascularização, a angiogênese, ou a vasculogênese.
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