ES2649410T3 - Agentes antivirales para la hepatitis B - Google Patents

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ES2649410T3 ES12859684.8T ES12859684T ES2649410T3 ES 2649410 T3 ES2649410 T3 ES 2649410T3 ES 12859684 T ES12859684 T ES 12859684T ES 2649410 T3 ES2649410 T3 ES 2649410T3
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George D. Hartman
Osvaldo A. Flores
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Novira Therapeutics LLC
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Abstract

Un compuesto de fórmula IV: **Fórmula** o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde R4 es H o alquilo C1-C6; cada R5 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en CH3, alcoxi C1-C6, halo, -CN, -NO2, -haloalquilo C1-C6, -dihaloalquilo C1-C6 y -trihaloalquilo C1-C6; R10 es OH, halo, alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)-OH, -cloroalquilo C1-C6, -diclororalquilo C1-C6, -tricloroalquilo C1-C6, -fluoroalquilo C1-C6, -difluoroalquilo C1-C6, -trifluoroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, -(alquil C1-C4)-(cicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(heterocicloalquilo C3- C10), -(alquil C1-C4)-(arilo) o -(alquil C1-C4)-(heteroarilo), y en donde el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, el anillo de arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de R2; R11 es un enlace o alquileno C1-C3, en donde el alquileno C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de R2; R2 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en halo, -CN, -NO2, -alquilo C1-C6, - alcoxi C1-C6, -fluoroalquilo C1-C6, -heteroalquilo C1-C6, C(O)-(alquilo C1-C6) y C(O)-(alcoxi C1-C6); w es 0, 1 o 2; cada presencia de x se selecciona independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4; cada presencia de y se selecciona independientemente del grupo que consiste en 1, 2, y 3; y cada presencia de z se selecciona independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, y 3.

Description

Agentes antivirales para la hepatitis B
Antecedentes de la invención
La infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) es un problema sanitario global significativo, que afecta a 5 más del 5% de la población mundial (más de 350 millones de personas en todo el mundo y 1,25 millones de individuos en los EE. UU.).
A pesar de la disponibilidad de una vacuna profiláctica para el VHB, la carga de infección crónica por VHB continúa siendo un problema médico mundial no resuelto significativo, debido a las opciones de tratamiento insuficientes y 10 alas tasas sostenidas de nuevas infecciones en la mayoría de las zonas del mundo en desarrollo. Los tratamientos actuales no proporcionan una curación y se limitan a solo dos clases de agentes (interferón y análogos nucleosídicos de la polimerasa viral); la resistencia a los fármacos, la baja eficacia y problemas de tolerabilidad limitan su impacto. Las bajas tasas de curación de VHB se atribuyen al menos en parte a la presencia y la persistencia de ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc) en el núcleo de los hepatocitos infectados. Sin
15 embargo, la supresión persistente de ADN de VHB ralentiza el avance de la enfermedad hepática y ayuda a prevenir el carcinoma hepatocelular. Los objetivos de las terapias actuales para pacientes infectados con VHB se dirigen a reducir el ADN de VHB sérico hasta niveles bajos o indetectables, y finalmente a reducir o prevenir el desarrollo de cirrosis y carcinoma hepatocelular.
20 Existe una necesidad en la técnica de nuevos agentes terapéuticos que traten, mejoren o prevengan la infección por VHB. La administración de estos agentes terapéuticos a un paciente infectado con VHB, bien como monoterapia o bien en combinación con otros tratamientos para el VHB o tratamientos auxiliares, conducirá a un pronóstico significativamente mejorado, una progresión disminuida de la enfermedad y tasas de seroconversión mejoradas.
25 El documento WO2008/093614 divulga compuestos de sulfonamida similares para el tratamiento de la hepatitis C.
Sumario de la invención
Se proporcionan en la presente compuestos útiles para el tratamiento de la infección por VHB en el hombre.
Según esto, en un aspecto, se proporcionan en la presente compuestos que tienen la fórmula IV:
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
35 En una realización, los compuestos de fórmula IV son de la fórmula IVa, IVb y IVc, o sales farmacéuticamente aceptables de esos compuestos. En otro aspecto, se proporcionan en la presente compuestos de fórmula V:
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto más, se proporcionan en la presente compuestos de fórmula VI:
En otro aspecto, se proporcionan en la presente compuestos de fórmula VIa,
10 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, se proporcionan en la presente compuestos de fórmula VII:
5 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También se proporcionan en la presente composiciones que comprenden un compuesto proporcionado en la presente (también denominado en la presente "un compuesto de la invención") en donde la composición es farmacéutica y comprende además al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
10 En un aspecto, se proporcionan en la presente compuestos para el uso en el tratamiento, la erradicación, la reducción, la ralentización o la inhibición de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otro aspecto, se proporcionan en la presente compuestos para el uso en la reducción de la carga viral asociada 15 con una infección por VHB en un individuo que los necesite.
En otro aspecto más, se proporcionan en la presente compuestos para el uso en la reducción de la recaída de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
20 En otro aspecto más, se proporcionan en la presente compuestos para el uso en la reducción de un impacto fisiológico adverso de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
También se proporcionan en la presente compuestos para el uso en la inducción de la remisión de una lesión hepática procedente de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
25 En otro aspecto, se proporcionan en la presente compuestos para el uso en la reducción del impacto fisiológico de la terapia antiviral a largo plazo para una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
También se proporcionan en la presente compuestos para el uso en el tratamiento profiláctico de una infección por 30 VHB en un individuo que lo necesite, en donde el individuo está afectado por una infección latente por VHB.
En cualquiera de los usos anteriores, el compuesto se puede administrar en combinación con un agente terapéutico adicional. En una realización, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de polimerasa de VHB, un interferón, un inhibidor de la entrada viral, un inhibidor de la maduración viral, BAY 41-4109, 35 un inhibidor de transcriptasa inversa, un agonista de TLR, AT-61((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3-(piperidin-1-il)prop-1en-2-il)benzamida y AT-130((E)-N-(1-bromo-1-(2-metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida) y una combinación de los mismos, en donde el inhibidor de transcriptasa inversa es preferiblemente al menos uno de Zidovudine, Didanosine, Zalcitabine, ddA, Stavudine, Lamivudine, Abacavir, Emtricitabine, Entecavir, Apricitabine, Atevirapine, ribavirina, aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir, Tenofovir, Adefovir, PMPA,
40 cidofovir, Efavirenz, Nevirapine, Delavirdine o Etravirine, y en donde el agonista de TLR-7 se selecciona del grupo de SM360320 (9-bencil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)adenina) y AZD 8848 ([3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro9H-purin-9-il)propil][3-(4-morfolinil)propil]amino}metil)fenil]acetato de metilo).
En una realización de estas terapias de combinación, el compuesto y el al menos un agente terapéutico adicional se 45 coadministran.
En otra realización de la terapia de combinación, la administración del compuesto de la invención permite la administración del agente terapéutico adicional en una dosis o frecuencia inferior en comparación con la administración del al menos un agente terapéutico adicional solo que se requiere para alcanzar resultados similares
50 en el tratamiento profiláctico de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización de la terapia de combinación, antes de administrar la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención, se sabe que el individuo es refractario a un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en un inhibidor de polimerasa de VHB, un interferón, un inhibidor de la entrada viral, un inhibidor de la maduración viral, BAY 41-4109, AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)benzamida) y AT130 ((E)-N-(1-bromo-1-(2-metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida) y una combinación de los mismos.
En otra realización más, la administración del compuesto de la invención reduce la carga viral en el individuo en un grado mayor en comparación con la administración de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de polimerasa de VHB, un interferón, un inhibidor de la entrada viral, un inhibidor de la maduración viral, BAY 41-4109, AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)benzamida)y AT-130 ((E)-N-(1bromo-1-(2-metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida) y una combinación de los mismos.
En otra realización, la administración del compuesto de la invención provoca una incidencia inferior de una mutación viral y/o resistencia viral que la administración de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de polimerasa de VHB, un interferón, un inhibidor de la entrada viral, un inhibidor de la maduración viral, BAY 414109, AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)benzamida)y AT-130 ((E)-N-(1-bromo-1-(2metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida) y una combinación de los mismos.
Breve descripción de los dibujos
Con el propósito de ilustrar la invención, se representan en los dibujos ciertas realizaciones de la invención. Sin embargo, la invención no se limita a las disposiciones e instrumentalizaciones precisas representadas en los dibujos.
La Figura 1 es un esquema que ilustra el ensayo de ensamblaje de VHB in vitro con desactivación de fluorescencia. Este ensayo utiliza una proteína de cápside de VHB mutante C150 en la que todas las cisteínas silvestres se mutan en alaninas, pero un residuo de cisteína C-terminal se conserva y se marca con colorante BoDIPY-FL fluorescente. La señal de fluorescencia de la proteína de VHB C150Bo disminuye durante el proceso de ensamblaje de la cápside, y así comprobar la fluorescencia de la reacción proporciona una buena lectura del grado de ensamblaje de la cápside.
Descripción detallada de la invención
Se proporcionan en la presente compuestos que son útiles en el tratamiento y la prevención de VHB en el hombre. En un aspecto no limitativo, estos compuestos modulan y/o alteran el ensamblaje de VHB al interactuar con la cápside de VHB para proporcionar partículas virales defectuosas con virulencia muy reducida. Los compuestos de la invención tienen una potente actividad antiviral, exhiben perfiles metabólicos, de distribución tisular, de seguridad y farmacéuticos favorables y son adecuados para el uso en el hombre.
La proteína de la cápside de VHB realiza funciones esenciales durante el ciclo vital viral. Las proteínas de la cápside/el núcleo de VHB forman partículas virales metaestables o envueltas proteicas que protegen al genoma viral durante el paso intercelular, y también representan un papel fundamental en procesos de replicación, incluyendo la encapsidación del genoma, la replicación del genoma y la morfogénesis y la salida de los viriones, Las estructuras de las cápsides también reponden a señales medioambientales para permitir la retirada del revestimiento después de la entrada viral. Por consiguiente, se ha encontrado que el ensamblaje apropiado de la cápside es crítico para la infectividad viral.
La función crucial de las proteínas de la cápside de VHB impone restricciones evolutivas rigurosas a la secuencia de las proteínas de las cápsides virales, conduciendo a la baja variabilidad y alta conservación de secuencia observadas. De acuerdo con esto, las mutaciones en la cápside de VHB que alteran su ensamblaje son letales, y las mutaciones que perturban la estabilidad de la cápside atenúan intensamente la replicación viral. Cuanto más conservada sea una diana farmacológica, menos mutaciones de resistencia competentes para la replicación son adquiridas por los pacientes. En efecto, las mutaciones naturales en la cápside de VHB para pacientes infectados crónicamente se acumulan en solo cuatro de 183 residuos en la proteína de longitud completa. Así, los inhibidores del ensamblaje de la cápside de VHB pueden provocar tasas de surgimiento de resistencia a fármaco inferiores con relación a antivirales para VHB existentes. Además, una terapia farmacológica que se dirigiera a la cápside de VHB podría ser menos tendente a mutaciones de resistencia a fármaco cuando se comparara con fármacos que se dirijan a sitios activos de enzima NA tradicionales. Informes que describe compuestos que se unen a las cápsides virales e inhiben la replicación de HIV, rinovirus y VHB proporcionan una prueba de concepto farmacológica fuerte para proteínas de la cápside viral como dianas de fármacos antivirales.
En un aspecto, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de VHB al alterar, acelerar, reducir, retrasar y/o inhibir el ensamblaje y desensamblaje normal de la cápside viral de partículas inmaduras o maduras, induciendo de ese modo una morfología aberrante de la cápside y conduciendo a efectos antivirales tales como alteración del ensamblaje y/o desensamblaje de viriones, la maduración de viriones y/o la salida de viriones. En una
realización, un alterador del ensamblaje de la cápside interactúa con la cápside viral madura o inmadura para perturbar la estabilidad de la cápside, afectando así al ensamblaje y/o el desensamblaje. En otra realización, un alterador del ensamblaje de la cápside perturba el plegamiento proteínico y/o los puentes salinos requeridos para la estabilidad, la función y/o la morfología normal de la cápside viral, alterando y/o acelerando de ese modo el ensamblaje y/o el desensamblaje de la cápside. En otra realización más, los compuestos de la invención se unen a la cápside y alteran el metabolismo de poliproteínas y precursores celulares, conduciendo a una acumulación anormal de monómeros y/u oligómeros proteínicos y/o partículas anormales, lo que provoca toxicidad celular y muerte de células infectadas. En otra realización, los compuestos de la invención provocan un fallo en la formación de una cápside de estabilidad óptima, afectando al desrevestimiento y/o desensamblaje eficaz de los virus (p. ej., durante la infectividad).
En una realización, los compuestos de la invención alteran y/o aceleran el ensamblaje y/o desensamblaje de la cápside cuando la proteína de la cápside es inmadura. En otra realización, los compuestos de la invención alteran y/o aceleran el ensamblaje y/o desensamblaje de la cápside cuando la proteína de la cápside es madura. En otra realización más, los compuestos de la invención alteran y/o aceleran el ensamblaje y/o desensamblaje de la cápside durante la infectividad. En otra realización más, la alteración y/o aceleración del ensamblaje y/o desensamblaje de la cápside atenúa la infectividad viral de VHB y/o reduce la carga viral. En otra realización más, la alteración, la aceleración, la inhibición, el retardo y/o la reducción del ensamblaje y/o desensamblaje de la cápside erradica el virus del organismo hospedador. En otra realización más, la erradicación del VHB de un hospedador obvia ventajosamente la necesidad de una terapia crónica a largo plazo y/o reduce la duración de la terapia a largo plazo.
En una realización, los compuestos descritos en la presente son adecuados para monoterapia y son eficaces contra cepas de VHB naturales o nativas y contra cepas de VHB resistentes a fármacos actualmente conocidos. En otra realización, los compuestos descritos en la presente son adecuados para el uso en una terapia de combinación.
En otra realización, los compuestos de la invención pueden ser usados para modular (p. ej., inhibir, alterar o acelerar) la actividad de ADNccc de VHB. En otra realización más, los compuestos de la invención pueden ser usados para disminuir o prevenir la formación de ADNccc de VHB.
Definiciones
Según se usa en la presente, cada uno de los siguientes términos tiene el significado asociado con él en esta sección.
A menos que se defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen generalmente el mismo significado que se entiende comúnmente por un experto normal en la técnica a la que pertenece esta invención. Generalmente, la nomenclatura usada en la presente y los procedimientos de laboratorio en el cultivo celular, la genética molecular, la química orgánica y la química peptídica son los muy conocidos y empleados comúnmente en la técnica.
Según se usa en la presente, los artículos "uno" y "un" se refieren a uno o más de uno (es decir al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento más de un elemento. Por otra parte, el uso del término "que incluye" así como otras formas, tales como "incluyen", "incluye" e "incluido", no es limitativo.
Según se usa en la presente, el término "aproximadamente" será entendido por personas de experiencia normal en la técnica y variará en algún grado con el contexto en el que se use. Según se usa en la presente, cuando se hace referencia a un valor medible tal como una cantidad, una duración temporal y similares, se entiende que el término "aproximadamente" abarca variaciones de ±20% o ±10%, más preferiblemente ±5%, aún más preferiblemente ±1% y todavía más preferiblemente ±0,1% desde el valor especificado, ya que estas variaciones son apropiadas para realizar los métodos divulgados.
Según se usa en la presente, el término "modulador del ensamblaje de la cápside" se refiere a un compuesto que altera y/o acelera y/o inhibe y/o impide y/o retarda y/o reduce y/o modifica el ensamblaje normal de la cápside (p. ej., durante la maduración) y/o el desensamblaje normal de la cápside (p. ej., durante la infectividad) y/o perturba la estabilidad de la cápside, induciendo de ese modo la morfología y la función aberrantes de la cápside. En una realización, un modulador del ensamblaje de la cápside acelera el ensamblaje y/o desensamblaje de la cápside, induciendo de ese modo una morfología aberrante de la cápside. En otra realización, un modulador del ensamblaje de la cápside interactúa (p. ej. se une en un sitio activo, se une en un sitio alostérico, modifica y/o impide el plegamiento y similares) con la principal proteína de ensamblaje de la cápside (CA), alterando de ese modo el ensamblaje y/o desensamblaje de la cápside. En otra realización más, un modulador del ensamblaje de la cápside provoca una perturbación en la estructura y/o la función de CA (p. ej., la capacidad de CA para ensamblarse, desensamblarse, unirse a un sustrato, plegarse en un conformación adecuada o similares), lo que atenúa la infectividad viral y/o es letal para el virus.
Según se usa en la presente, el término "modulador del ensamblaje de la cápside descrito en la bibliografía" se refiere a un modulador del ensamblaje de la cápside que no es un compuesto de la presente invención.
Según se usa en la presente, el término "tratamiento" o "tratar" se define como la aplicación o administración de un agente terapéutico, es decir, un compuesto de la invención (solo o en combinación con otro agente farmacéutico), a un paciente, o la aplicación o administración de un agente terapéutico a un tejido o una línea celular aislados procedentes de un paciente (p. ej., para diagnóstico o aplicaciones ex vivo), que tiene infección por VHB, un síntoma de infección por VHB o el potencial de desarrollar infección por VHB, con el propósito de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar, perfeccionar o afectar a la infección por VHB, los síntomas de infección por VHB o el potencial para desarrollar infección por VHB. Estos tratamientos se pueden adaptar o modificar específicamente, basándose en el conocimiento obtenido a partir del campo de la farmacogenómica.
Según se usa en la presente, el término "prevenir" o "prevención” significa sin desarrollo del trastorno o la enfermedad si no se ha producido ninguno, o sin desarrollo adicional del trastorno o la enfermedad si ya ha habido un desarrollo del trastorno o la enfermedad. También se considera la capacidad de uno para prevenir alguno o todos los síntomas asociados con el trastorno o la enfermedad.
Según se usa en la presente, el término "paciente", "individuo" o "sujeto" se refiere a un mamífero humano o no humano. Mamíferos no humanos incluyen, por ejemplo, ganado y mascotas, tales como mamíferos ovinos, bovinos, porcinos, caninos, felinos y murinos. Preferiblemente, el paciente, sujeto o individuo es humano.
Según se usa en la presente, los términos "cantidad eficaz", "cantidad farmacéuticamente eficaz” y "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad atóxica pero suficiente de un agente para proporcionar el resultado biológico deseado. Ese resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, los síntomas o las causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración de un sistema biológico. Una cantidad terapéutica apropiada en cualquier caso individual puede ser determinada por un experto normal en la técnica usando una experimentación habitual.
Según se usa en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material, tal como un portador o diluyente, que no suprime la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y es relativamente atóxico, es decir, el material se puede administrar a un individuo sin provocar efectos biológicos no deseables o interactuar de un modo perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la que está contenido.
Según se usa en la presente, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de los compuestos administrados preparada a partir de ácidos atóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos, solvatos, hidratos o clatratos de los mismos. Ejemplos estos ácidos inorgánicos son clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, hexafluorofosfórico, cítrico, glucónico, benzoico, propiónico, butírico, sulfosalicílico, maleico, láurico, málico, fumárico, succínico, tartárico, amsónico, pamoico, ptoluenosulfónico y mesílico. Ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar, por ejemplo, de las clases alifática, aromática, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales son fórmico, acético, propiónico, succínico, canforsulfónico, cítrico, fumárico, glucónico, isetiónico, láctico, málico, múcico, tartárico, paratoluenosulfónico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, bencenosulfónico (besilato), esteárico, sulfanílico, algínico, galacturónico y similares. Por otra parte, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, a modo de ejemplo no limitativo, sales de metales alcalinotérreos (p. ej., calcio o magnesio), sales de metales alcalinos (p. ej., dependientes de sodio, o potasio) y sales amónicas.
Según se usa en la presente, el término "portador farmacéuticamente aceptable" significa un material, una composición o un portador farmacéuticamente aceptable, tal como una carga, un estabilizante, un agente de dispersión, un agente de suspensión, un diluyente, un excipiente, un agente espesante, un disolvente o un material encapsulante, líquido o sólido, implicado en el porte o el transporte de un compuesto útil dentro de la invención dentro de o al paciente de modo que pueda realizar su función pretendida. Típicamente, estas construcciones son portadas o transportadas desde un órgano, o una porción del cuerpo, a otro órgano, o porción del cuerpo. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, incluyendo el compuesto útil dentro de la invención, y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios, tales como aceite de cacahuete, aceite de semillas de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles , tales como propilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; agentes tensioactivos; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones tamponadoras de fosfato; y otras sustancias compatibles atóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas. Según se usa en la presente, "portador farmacéuticamente aceptable" también incluye todos y cada uno de los revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos y agentes de retardo de la absorción y similares
que sean compatibles con la actividad del compuesto útil dentro de la invención y sean fisiológicamente aceptables para el paciente, También se pueden incorporar en las composiciones compuestos activos complementarios. El "portador farmacéuticamente aceptable" puede incluir además una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto útil dentro de la invención. Otros ingredientes adicionales que se pueden incluir en las composiciones farmacéuticas usadas en la práctica de la invención son conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo en Remington's Pharmaceutical Sciences (Genaro, Ed., Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA).
Según se usa en la presente, el término "composición" o "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de al menos un compuesto útil dentro de la invención con un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un paciente o sujeto. Existen en la especialidad múltiples técnicas para administrar un compuesto incluyendo, pero no limitadas a, la administración intravenosa, oral, por aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar y tópica.
Según se usa en la presente, el término "alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa, a menos que se indique otra cosa, un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene el número de átomos de carbono indicado (es decir, C1-6 significa de uno a seis átomos de carbono) e incluye grupos sustituyentes lineales, de cadena ramificada o cíclicos. Ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo y ciclopropilmetilo. El más preferido es el alquilo (C1-C6), particularmente etilo, metilo, isopropilo, isobutilo, n-pentilo, n-hexilo y ciclopropilmetilo.
Según se usa en la presente, el término "alquilo sustituido" significa alquilo según se define anteriormente, sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OH, alcoxi, -NH2,-N(CH3)2, -C(=O)OH, trifluorometilo, -CN, -C(=O)O-alquilo(C1-C4), -C(=O)NH2, -SO2NH2,-C(=NH)NH2 y -NO2, preferiblemente que contiene uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, alcoxi, -NH2, trifluorometilo, -N(CH3)2 y -C(=O)OH, más preferiblemente seleccionados de halógeno, alcoxi y -OH. Ejemplos de alquilos sustituidos incluyen, pero no se limitan a, 2,2-difluoropropilo, 2-carboxiciclopentilo y 3-cloropropilo.
Según se usa en la presente, el término "heteroalquilo" por sí mismo o en combinación con otro término significa, a menos que se indique otra cosa, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada estable que consiste en el número de átomos de carbono indicado y uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El heteroátomo o los heteroátomos pueden estar situados en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluyendo entre el resto del grupo heteroalquilo y el fragmento al que está ligado, así como ligado al átomo de carbono más distal del grupo heteroalquilo. Ejemplos incluyen: -O-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-S-CH2-CH3 y -CH2CH2-S(=O)-CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 o -CH2-CH2-S-S-CH3. Los grupos heteroalquilo preferidos tienen 1-10 carbonos.
Según se usa en la presente, el término "alcoxi" empleado solo o en combinación con otros términos significa, a menos que se indique otra cosa, un grupo alquilo que tiene el número de átomos de carbono indicado, según se define anteriormente, conectado al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi (isopropoxi) y los homólogos e isómeros superiores. Se prefieren alcoxi (C1-C3), particularmente etoxi y metoxi.
Según se usa en la presente, el término "halo" o "halógeno" solo o como parte de otro sustituyente significa, a menos que se indique otra cosa, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente, flúor, cloro o bromo, más preferiblemente, flúor o cloro.
Según se usa en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a un radical no aromático monocíclico o policíclico, en donde cada uno de los átomos que forman el anillo (es decir, átomos de esqueleto) es un átomo de carbono. En una realización, el grupo cicloalquilo es saturado o parcialmente saturado. En otra realización, el grupo cicloalquilo está condensado con un anillo aromático. Grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos de anillo.
Los cicloalquilos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los cicloalquilos dicíclicos incluyen, pero no se limitan a, tetrahidronaftilo, indanilo y tetrahidropentaleno. Los cicloalquilos policíclicos incluyen adamantino y norbornano. El término cicloalquilo incluye grupos "carbociclilo no aromático insaturado" o "carbociclilo insaturado no aromático", ambos de los cuales se refieren a un carbociclo no aromático según se define en la presente, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o un triple enlace carbono-carbono.
Según se usa en la presente, el término "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se refiere a un grupo heteroalicíclico que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno de O, S y N. En una realización, cada grupo heterocicloalquilo tiene de 4 a 10 átomos en su sistema anular, con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de O o S adyacentes. En otra realización, el grupo heterocicloalquilo está condensado con un anillo aromático. En una realización, los heteroátomos nitrógeno o azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El sistema heterocíclico puede estar ligado, a menos que se indique otra cosa, a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que proporciones una estructura estable. Un heterociclo puede ser de naturaleza aromática o no aromática. En una realización, el heterociclo es un heteroarilo.
Un ejemplo de un grupo heterocicloalquilo de 3 miembros incluye, y no se limita a, aziridina. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo de 4 miembros incluyen, y no se limitan a, azetidina y una betalactama. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo de 5 miembros incluyen, y no se limitan a, pirrolidina, oxazolidina y tiazolidindiona. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo de 6 miembros incluyen, y no se limitan a, piperidina, morfolina y piperacina. Otros ejemplos no limitativos de grupos heterocicloalquilo son:
Ejemplos heterociclos no aromáticos incluyen grupos monocíclicos tales como aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, pirazolidina, imidazolina, dioxolano, sulfolano, 2,3-dihidrofurano, 2,5dihidrofurano, tetrahidrofurano, tiofano, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 1,4-dihidropiridina, piperacina, morfolina, tiomorfolina, pirano, 2,3-dihidropirano, tetrahidropirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, homopiperacina, homopiperidina, 1,3-dioxepano, 4,7-dihidro-1,3-dioxepina y óxido de hexametileno.
Según se usa en la presente, el término "aromático" se refiere a un carbociclo o heterociclo con uno o más anillos poliinsaturados y que tiene carácter aromático, es decir, que tiene (4n + 2) electrones π (pi) deslocalizados, donde n es un número entero.
Según se usa en la presente, el término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, significa, a menos que se indique otra cosa, un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o más anillos (típicamente uno, dos o tres anillos), en donde estos anillos pueden estar ligados entre sí de un modo colgante, tales como un bifenilo,
o pueden estar condensados, tales como naftaleno. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, antracilo y naftilo. Ejemplos preferidos son fenilo y naftilo, el más preferidos es el fenilo.
Según se usa en la presente, el término "aril-(alquilo C1-C3)" significa un grupo funcional en el que una cadena de alquileno de uno a tres carbonos está ligada a un grupo arilo, p. ej., -CH2CH2-fenilo. Se prefiere aril-CH2-y aril-CH(CH3)-. El término "(aril sustituido)-(alquilo C1-C3)" significa un grupo funcional aril-(alquilo C1-C3) en el que el grupo arilo está sustituido. Se prefiere (aril sustituido)-(CH2)-. De forma similar, el término "heteroaril-(alquilo C1-C3)"
significa un grupo funcional en el que una cadena de alquileno de uno a tres carbonos está ligada a un grupo heteroarilo, p. ej., -CH2CH2-piridilo. Se prefiere heteroaril-(CH2)-. El término "heteroaril(sustituido)-alquilo(C1-C3)" significa un grupo funcional heteroaril-alquilo(C1-C3) en el que el grupo heteroarilo está sustituido. Se prefiere heteroaril(sustituido)-(CH2)-.
Según se usa en la presente, el término "heteroarilo" o "heteroaromático" se refiere a un heterociclo que tiene carácter aromático. Un heteroarilo policíclico puede incluir uno o más anillos que están parcialmente saturados. Ejemplos incluyen los siguientes restos:
Ejemplos de grupos heteroarilo también incluyen piridilo, piracinilo, pirimidinilo (particularmente 2-y 4-pirimidinilo), piridacinilo, tienilo, furilo, pirrolilo (particularmente 2-pirrolilo), imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo (particularmente 3-y 5-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.
Ejemplos de heterociclos policíclicos y heteroarilos incluyen indolilo (particularmente 3-, 4-, 5-, 6-y 7-indolilo), indolinilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, isoquinolilo (particularmente 1-y 5-isoquinolilo), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, cinolinilo, quinoxalinilo (particularmente 2-y 5-quinoxalinilo), quinazolinilo, ftalacinilo, 1,8-naftiridinilo, 1,4benzodioxanilo, cumarina, dihidrocumarina, 1,5-naftiridinilo, benzofurilo (particularmente 3-, 4-, 5-, 6-y 7-benzofurilo), 2,3-dihidrobenzofurilo, 1,2-bencisoxazolilo, benzotienilo (particularmente 3-, 4-, 5-, 6-y 7-benzotienilo), benzoxazolilo, benzotiazolilo (particularmente 2-benzotiazolilo y 5-benzotiazolilo), purinilo, bencimidazolilo (particularmente 2-bencimidazolilo), benzotriazolilo, tioxantinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirrolicidinilo y quinolicidinilo.
Según se usa en la presente, el término "sustituido" significa que un átomo o grupo de átomos ha reemplazado al hidrógeno con el sustituyente ligado a otro grupo. El término "sustituido" se refiere además a cualquier nivel de sustitución, a saber mono-, di-, tri-, tetra-o pentasustitución, cuando esta sustitución esté permitida. Los sustituyentes se seleccionan independientemente y la sustitución puede estar en cualquier posición químicamente accesible. En una realización, los sustituyentes varían en número entre uno y cuatro. En otra realización, los sustituyentes varían en número entre uno y tres. En otra realización más, los sustituyentes varían en número entre uno y dos.
Según se usa en la presente, el término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo referido puede estar sustituido o no sustituido. En una realización, el grupo referido está opcionalmente sustituido con cero sustituyentes, es decir, el grupo referido no está sustituido. En otra realización, el grupo referido está opcionalmente sustituido con uno o más grupos adicionales seleccionados individualmente e independientemente de los grupos descritos en la presente.
En una realización, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en oxo, halógeno, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, alquilo (incluyendo alquilo de cadena lineal, ramificado y/o insaturado), cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, fluoroalquilo, heteroalquilo sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi, -S-alquilo, S(=O)2alquilo, -C(=O)NH[alquilo sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido], -C(=O)N[H o alquilo]2, -OC(=O)N[alquilo sustituido o no sustituido]2, -NHC(=O)NH[alquilo sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido o no sustituido], -NHC(=O)alquilo, -N[alquilo sustituido o no sustituido]C(=O)[alquilo sustituido o no sustituido], -NHC(=O)[alquilo sustituido o no sustituido], -C(OH)[alquilo sustituido o no sustituido]2 y -C(NH2)[alquilo sustituido o no sustituido]2. En otra realización, a modo de ejemplo, un sustituyente opcional se selecciona de oxo, flúor, cloro, bromo, yodo, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3,-CH(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCF3, -OCH2CF3, -S(=O)2-CH3, -C(=O)NH2, -C(=O)-NHCH3, -NHC(=O)NHCH3, -C(=O)CH3 y -C(=O)OH. En una realización más, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6, -OH, alcoxi C1-6, halo, amino, acetamido, oxo y nitro. En otra realización más, los sustituyentes se seleccionan independientemente
del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, acetamido y nitro. Según se usa en la presente, cuando un sustituyente es un grupo alquilo o alcoxi, la cadena de carbonos puede ser ramificada, lineal o cíclica, prefiriéndose lineal.
Compuestos de la invención
La presente invención se refiere al descubrimiento de compuestos que son útiles en el tratamiento y la prevención de VHB en el hombre. En un aspecto, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de VHB al alterar, acelerar, reducir retrasar y/o inhibir el ensamblaje y/o desensamblaje normal de la cápside viral de partículas inmaduras o maduras, induciendo de ese modo una morfología aberrante de la cápside y conduciendo a efectos antivirales tales como alteración del ensamblaje y/o desensamblaje de los viriones y/o la maduración de los viriones y/o la salida del virus.
Los alteradores del ensamblaje de la cápside divulgados en la presente se pueden usar como monoterapia y/o en nuevos regímenes de combinación de clase cruzada para tratar la infección por VHB en el hombre. La terapia de combinación con fármacos que exhiben diferente mecanismo de acción (MOA) que actúan en diferentes etapas en el ciclo vital del virus pueden aportar una mayor eficacia debido a efectos antivirales aditivos o sinérgicos. Los regímenes de tratamiento de VIH evaluados clínicamente han mostrado que la terapia de combinación mejora la eficacia de reducción de la carga viral y reduce drásticamente el surgimiento de resistencia antiviral. La terapia de combinación para el tratamiento de la infección por virus de la hepatitis C (VHC) también ha dado como resultado una mejora significativa en la respuesta antiviral sostenida y las tasas de erradicación. Así, es probable que el uso de los inhibidores del ensamblaje de la cápside de VHB de la presente invención en combinación con, por ejemplo, fármacos de NA, aporte un efecto antiviral más profundo y mayores tasas de erradicación de la enfermedad que los tratamientos de referencia actuales.
El ensamblaje de la cápside representa un papel fundamental en la replicación del genoma de VHB. La polimerasa de VHB se une a ARN pregenómico (ARNpg) de VHB y la encapsidación de ARNpg se debe producir antes de la síntesis de ADN de VHB. Por otra parte, está bien establecido que la acumulación nuclear del producto intermedio de replicación de ADNccc, que es responsable del mantenimiento de la replicación crónica de VHB en presencia de terapia supresora nucleosídica, requiere la cápside para transportar ADN de VHB a los núcleos. Por lo tanto, los alteradores del ensamblaje de la cápside de VHB de la invención tienen el potencial de incrementar las tasas de erradicación de VHB a través de la supresión sinérgica o aditiva de la replicación del genoma viral y de reducir adicionalmente la acumulación de ADNccc cuando se usan solos o en combinación con fármacos nucleosídicos existentes. Los alteradores del ensamblaje de la cápside de la presente invención también pueden alterar la degradación normal de proteína del núcleo, conduciendo potencialmente a una presentación alterada de antígenos del MHC-1, lo que a su vez puede incrementar las tasas de seroconversión/erradicación a través de una actividad inmunoestimulante, depurando más eficazmente las células infectadas.
En un aspecto, la resistencia a fármacos plantea un reto importante a las terapias actuales para la infección crónica por VHB, y la terapia de combinación de clase cruzada es una estrategia probada para retrasar el surgimiento de cepas resistentes a los fármacos. Los alteradores del ensamblaje de la cápside de la presente invención pueden, cuando se administran solos o en combinación con otra terapia para VHB, ofrecer perfiles de resistencia a fármacos perfeccionado y un manejo mejorado de VHB crónico.
Los compuestos útiles dentro de la invención se pueden sintetizar usando técnica muy conocidas en la especialidad de la síntesis orgánica. Las materias primas y los productos intermedios requeridos para la síntesis se pueden obtener de fuentes comerciales o sintetizar según métodos conocidos por los expertos en la especialidad.
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde
R4 es H o alquilo C1-C6; cada R5 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en CH3, alcoxi C1-C6, halo, -CN, -NO2, -haloalquilo C1-C6, -dihaloalquilo C1-C6 y -trihaloalquilo C1-C6; R10
es OH, halo, alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)-OH, -cloroalquilo C1-C6, -dicloroalquilo C1-C6, -tricloroalquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, -difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, -(alquil C1-C4)-(cicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(heterocicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(arilo) o -(alquil C1-C4)-(heteroarilo), y en donde el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, el anillo de arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de R2;
R11 es un enlace o alquileno C1-C3, en donde el alquileno C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de R2;
R2 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en halo, -CN, -NO2, -alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -fluoroalquilo C1-C6, -heteroalquilo C1-C6 y C(O)-(alquilo C1-C6) y C(O)-(alcoxi C1-C6);
w es 0, 1 o 2;
cada presencia de x se selecciona independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4;
cada presencia de y se selecciona independientemente del grupo que consiste en 1, 2 y 3;
cada presencia de z se selecciona independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2 y 3.
En una realización, los compuestos de fórmula IV son de la Fórmula IVa:
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En realizaciones de las Fórmulas IV o IVa, cada R5 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en CH3, alcoxi C1-C6, halo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo y triclorometilo;
R10
es OH, halo, alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)-OH, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, -(alquil C1-C4)-(cicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(heterocicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(arilo) o -(alquil C1-C4)-(heteroarilo), y en donde el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, el anillo de arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de R2;
R11 es un enlace o alquileno C1-C3;
R2 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en halo, -CN, -NO2, -alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -fluoroalquilo C1-C6, -heteroalquilo C1-C6 y C(O)-(alquilo C1-C6) y C(O)-(alcoxi C1-C6).
En otras realizaciones de las Fórmulas IV y IVa, R5 (es decir, (R5)y) es 3-F, 3-Cl, 3-CH3, 3-CH2F, 3-CHF2, 4-F, 3-CH3-4-F, 3-Cl-4-F, 3-Br-4-F, 3,4,5-trifluoro, 3,4,5-tricloro o 3-cloro-4,5-difluoro. En otra realización, w es 1 o 2.
En otras realizaciones más de las Fórmulas IV y IVa, R11 es un enlace o alquileno C1-C3; 5 R10 es OH, halo, alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)-OH, -cloroalquilo C1-C6, -diclororalquilo C1-C6, -tricloroalquilo C1-C6, -fluoroalquilo C1-C6, -difluoroalquilo C1-C6, -trifluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10 o fenilo, en donde el cicloalquilo C3-C10, un heterocicloalquilo C3-C10 o los grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes seleccionados de halo, -alquilo C1-C6 y -alcoxi C1-C6; y 10 zes 0o 1. En otra realización, los compuestos de fórmula IV son de la Fórmula IVb:
15 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
en donde G1 se selecciona independientemente en cada presencia de CH3, OCH3, halo, CCl3, CH2Cl, CCl2H, CF2H, CH2F y CF3;
G2 es H, alquilo C1-C4 o halo;
G3 es OH, CH2OH o CH2CH2OH;
20 G4 es H, OH, halo, alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)-OH, -cloroalquilo C1-C6, -diclororalquilo C1-C6, -tricloroalquilo C1-C6, -fluoroalquilo C1-C6, -difluoroalquilo C1-C6, -trifluoroalquilo C1-C6 o fenilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes seleccionados de halo, -alquilo C1-C6 y -alcoxi C1-C6; e
y es 1, 2o 3.
25 En una realización de la fórmula IVb, en la que G1 se selecciona independientemente en cada presencia de halo, CF3, CCl3, CH2Cl, CCl2H, CF2H, CH2F y CF3;
30 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
en donde X es halo; G1 es hidrógeno o halo; G2 es H, alquilo C1-C4 o halo; y G4 es H, halo, alquilo C1-C4 u OH. En una realización de la fórmula IVc, G2 es alquilo C1-C4 o halo, y en donde G2 está en la posición 2, 3 o 4 del anillo
fenílico. En otro aspecto, se proporcionan en la presente compuestos de la Fórmula V:
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde 15 R4 es H o alquilo C1-C6; G1 es H o alquilo C1-C6; en donde cada R5 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en OH, -alquilo C1-C6, halo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo y triclorometilo; y cada R2 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en halo, -alquilo C1-C6 o 20 -alcoxi C1-C6, n es 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
cada presencia de x se selecciona independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4; cada presencia de y se selecciona independientemente del grupo que consiste en 1, 2 y 3.
25 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde
R4 es H o alquilo C1-C6;
G1 es H o alquilo C1-C6;
en donde cada R5 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, -CN, -NO2, -(L)m-SR9, -(L)m-S(=O)R9, -(L)m-S(=O)2R9,-(L)m-NHS(=O)2R9, -(L)m-C(=O)R9, -(L)m-OC(=O)R9, -(L)mCO2R8, -(L)m-OCO2R8, -(L)m-CH(R8)2, -(L)m-N(R8)2, -(L)m-C(=O)N(R8)2, -(L)m-OC(=O)N(R8)2, -(L)mNHC(=O)NH(R8),-(L)m-NHC(=O)R9, -(L)m-NHC(=O)OR9, -(L)m-C(OH)(R8)2, -(L)mC(NH2)(R8)2, -haloalquilo C1-C6, -dihaloalquilo C1-C6 y -trihaloalquilo C1-C6;
L es independientemente, en cada presencia, un radical bivalente seleccionado de -(alquilen C1-C3)-, -(cicloalquilen C3-C7)-, -(alquilen C1-C3)m-O-(alquilen C1-C3)m-, o -(alquilen C1-C3)m-NH-(alquilen C1-C3)m-;
cada R8 es independientemente, en cada presencia, H, alquilo C1-C6, -C1-C6 haloalquilo, -dihaloalquilo C1-C6, -trihaloalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, -(alquil C1C4)-(cicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(heterocicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(arilo) o -(alquil C1-C4)-(heteroarilo), y en donde el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de R2;
R9 es C1-C6 alquilo, -C1-C6 haloalquilo, -C1-C6 dihaloalquilo, -C1-C6 trihaloalquilo, C1-C6 heteroalquilo, C3-C10 cicloalquilo, a C3-C10 heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -(alquil C1-C4)-(cicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)(heterocicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(arilo) o -(alquil C1-C4)-(heteroarilo), y en donde el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, el anillo de arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de R2;
R10
es OH, alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)-OH, fluoroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, un heterocicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, -(alquil C1-C4)-(cicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(heterocicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(arilo) o -(alquil C1-C4)-(heteroarilo), y en donde el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, el anillo de arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de R2;
R11 es un enlace o alquileno C1-C3, en donde el alquileno C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de R2;
R2 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en halo, -CN, -NO2, -alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -fluoroalquilo C1-C6, -heteroalquilo C1-C6 y C(O)-(alquilo C1-C6);
w es 0, 1o 2;
cada presencia de x se selecciona independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4;
cada presencia de y se selecciona independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4;
cada presencia de z se selecciona independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, y 3; y
cada presencia de m es independientemente 0, 1 o 2.
En ciertas realizaciones de la fórmula VI,
R4 es H o alquilo C1-C6;
G1 es H o alquilo C1-C6;
cada R5 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, -CN, -NO2, -haloalquilo C1-C6, -dihaloalquilo C1-C6 y -trihaloalquilo C1-C6;
R10
es OH, halo, alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)-OH, -haloalquilo C1-C6, -dihaloalquilo C1-C6, -trihaloalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, un heterocicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, -(alquil C1-C4)-(cicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(heterocicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(arilo) o -(alquil C1-C4)-(heteroarilo), y en donde el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, el anillo de arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de R2;
R11 es un enlace o alquileno C1-C3, en donde el alquileno C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de R2;
5 R2 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en halo, -CN, -NO2, -alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -fluoroalquilo C1-C6, -heteroalquilo C1-C6, C(O)-(alquilo C1-C6) y C(O)-(alcoxi C1-C6).
w es 0, 1o 2;
10 cada presencia de x se selecciona independientemente del grupo que consiste en 0,1,2, 3 y 4;
cada presencia de y se selecciona independientemente del grupo que consiste en 0,1,2,3 y 4; y
cada presencia de z se selecciona independientemente del grupo que consiste en 0,1,2 y 3. 15 En otra realización de la fórmula VI,
cada R5 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo y triclorometilo; 20
R10
es OH, halo, alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)-OH, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, un heterocicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, -(alquil C1-C4)-(cicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(heterocicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(arilo) o -(alquil C1-C4)-(heteroarilo), y en donde el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, el anillo de arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con
25 1-5 sustituyentes seleccionados de R2;
R11 es un enlace o alquileno C1-C3; y
R2 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en halo, -CN, -NO2, -alquilo C1-C6, 30 alcoxi C1-C6, -fluoroalquilo C1-C6, -heteroalquilo C1-C6, y C(O)-(alquilo C1-C6) y C(O)-(alcoxi C1-C6).
En otras realizaciones de la fórmula VI, R5 es 3-F, 3-Cl, 3-CH3, 3-CH2F, 3-CHF2, 4-F, 3-CH3-4-F, 3-Cl-4-F, 3-Br-4-F, 3,4,5-trifluoro, 3,4,5-tricloro o 3-cloro-4,5-difluoro. En otra realización, w es 1 o 2.
35 En otra realización más de la fórmula VI,
R11 es un enlace o alquileno C1-C3;
R10 es OH, halo, alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)-OH, -cloroalquilo C1-C6, -diclororalquilo C1-C6, -tricloroalquilo C1-C6,
40 -fluoroalquilo C1-C6, -difluoroalquilo C1-C6, -trifluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, un heterocicloalquilo C3-C10 o fenilo, en donde los grupos cicloalquilo C3-C10, un heterocicloalquilo C3-C10 o fenilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes seleccionados de halo, -alquilo C1-C6 y -alcoxi C1-C6; y
zes 0 o 1. 45
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde R4 es H o alquilo C1-C6;
G1 se selecciona independientemente en cada presencia de CH3, OCH3, halo, CCl3, CH2Cl, CCl2H, CF2H, CH2F y CF3;
G2 es H, alquilo C1-C4 o halo;
G3 es OH, CH2OH o CH2CH2OH; 5 G4 es H, OH, halo, alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)-OH, -cloroalquilo C1-C6, -diclororalquilo C1-C6, -tricloroalquilo C1-C6, -fluoroalquilo C1-C6, -difluoroalquilo C1-C6, -trifluoroalquilo C1-C6 o fenilo, en donde el grupo fenilo está
opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes seleccionados de halo, -alquilo C1-C6 y -alcoxi C1-C6; w es 0, 1o 2; y
10 yes 1, 2o 3. En una realización, los compuestos de fórmula VI son de la Fórmula VIaa:
15 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde G1 se selecciona independientemente en cada presencia de H o alquilo C1-C6; G2 es H, alquilo C1-C4 o halo; G3 es OH, CH2OH o CH2CH2OH; G4es, OH; e
20 yes 1, 2o 3. En otro aspecto, se proporcionan en la presente compuestos de fórmula VIb:
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde X es halo;
5 G1 es hidrógeno o halo; G2 es H, alquilo C1-C4 o halo; G4 es H, halo, alquilo C1-C4 u OH; y w es 0, 1o 2. En otro aspecto, se proporciona en la presente un compuesto de fórmula VII:
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; 15 en donde R4 es H o alquilo C1-C6; R10 es C(=O)-(cicloalquilo C3-C10), en donde el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo, -haloalquilo C1-C6, -dihaloalquilo C1-C6 o -trihaloalquilo C1-C6; cada R5 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en 3-F, 3-Cl, 3-CH3, 3-CH2F, 20 3-CHF2, 4-F, 3-CH3-4-F, 3-Cl-4-F, 3-Br-4-F, 3,4,5-trifluoro, 3,4,5-tricloro y 3-cloro-4,5-difluoro;
R11 es un enlace o alquileno C1-C3, en donde el alquileno C1-C3 está opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de R2;
R2 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en H, alquilo C1-C4 y halo;
cada presencia de x se selecciona independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 o 4;
cada presencia de y se selecciona independientemente del grupo que consiste en 1, 2 y 3; y
zes 0 o 1.
5 En una realización de la fórmula VII, R5 es 3-F, 3-Cl, 3-CH3, 3-CH2F, 3-CHF2, 4-F, 3-CH3-4-F, 3-Cl-4-F, 3-Br-4-F, 3,4,5-trifluoro, 3,4,5-tricloro o 3-cloro-4,5-difluoro. En otra realización, R2 es H, alquilo C1-C4 o halo. En otra realización más, R10 es C(=O)-(cicloalquilo C3-C10), en donde el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo, -haloalquilo C1-C6, -dihaloalquilo C1-C6 o -trihaloalquilo C1-C6.
10 Se apreciará que la descripción de la presente invención se debe considerar en congruencia con las leyes y los principios de los enlaces químicos. En algunas realizaciones, puede ser necesario retirar un átomo de hidrógeno a fin de alojar un sustituyente en cualquier posición dada.
Se apunta para las estructuras genéricas descritas en la presente que los anillos que están sustituidos por dos o
15 más variables (grupos R, grupos G, etc.) pueden indicar, por ejemplo, patrones de sustitución bien vecinales (p. ej., compuestos 960D1 y 960D2) o bien geminales (p. ej., compuesto 916).
Realizaciones preferidas de las Fórmulas IV, IVa, IVb, IVc, V, VI, VIa, VIaa y VIII, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, así como enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros,
20 diastereisómeros, atropisómeros o racematos de las mismas, y se muestran posteriormente en la Tabla 1 y también se considera que son "compuestos de la invención." (Algunos compuestos de la Tabla 1 no incluyen hidrógenos en los grupos hidroxilo; se entiende que "-O" indica un sustituyente hidroxilo en estas posiciones.)
Los códigos de los métodos sintéticos se refieren a las metodologías de síntesis proporcionadas en la sección
25 experimental. Por ejemplo, "A19B03C15" se refiere al uso del producto intermedio A19 para la región A, el producto intermedio B03 para la región B y el producto intermedio C15 para la región C, y "GA" se refiere a los procedimientos de síntesis generales G y A.
La invención incluye además una composición que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal, un solvato o un N-óxido del mismo, en donde la composición es farmacéutica y comprende además al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Preparación de los compuestos de la invención
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar mediante la secuencia de reacción que se ilustra en el Esquema
1.
10 Esquema 1.
El compuesto de fórmula (IV) se puede hacer reaccionar con ácido clorosulfónico para dar el cloruro de sulfonilo de fórmula (V). El compuesto de fórmula (V) se puede hacer reaccionar con una amina secundaria o primaria de fórmula HNR6R6, en un disolvente tal como pero no limitado a tetrahidrofurano, diclorometano, éter etílico o una 15 mezcla de los mismos, preferiblemente en presencia de una base terciaria tal como pero no limitada a trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, para dar el compuesto de fórmula (VI), que se puede acoplar a una amina amine a través de un enlace amida, dando el compuesto de fórmula (II). El acoplamiento a la amida se puede realizar en presencia de un agente de acoplamiento, tal como pero no limitado a DCC (N,N'-diciclohexilcarbodiimida), DIC (N,N'diisopropilcarbodiimida), EDC (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), HBTU (hexafluorofosfato de Obenzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio), HATU (hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,35 tetrametiluronio-metanaminio), HCTU (hexafluorofosfato de (2-(6-cloro-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminio), TBTU (tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio) o PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidino-fosfonio), en un disolvente tal como pero no limitado a tetrahidrofurano, diclorometano, o una mezcla de los mismo, y en presencia opcional de una base terciaria, tal como pero no limitada a trietilamina, diisopropiletilamina o piridina. Alternativamente, el cloruro de sulfonilo de fórmula (V) se puede hacer 10 reaccionar con un reactivo de cloración, tal como pero no limitado a cloruro de tionilo, fosgeno, difosgeno o trifosgeno, para dar el cloruro de acilo de fórmula (VII). A continuación, el compuesto de fórmula (VII) se puede hacer reaccionar con una amina en uno disolvente tal como pero no limitado a tetrahidrofurano, diclorometano, éter etílico
o una mezcla de los mismos, bajo condiciones que no promuevan la reacción del grupo cloruro de sulfonilo con la amina, para dar el compuesto de fórmula (VIII), que a continuación se puede hacer reaccionar con la amina HNR6R6
15 en un disolvente tal como pero no limitado a tetrahidrofurano, tolueno, diclorometano, o una mezcla de los mismos, y en presencia de una base terciaria, tal como pero no limitada a trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, para dar el compuesto de fórmula (II).
Los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar mediante el esquema de reacción que se ilustra en el Esquema
20 2.
Esquema 2
El compuesto de fórmula (IX) se puede hacer reaccionar con una amina secundaria o primaria de fórmula HNR6R6,
25 en un disolvente tal como pero no limitado a tetrahidrofurano, diclorometano, éter etílico o una mezcla de los mismos, en presencia de un agente de acoplamiento, tal como pero no limitado a DCC, EDC, HBTU, HATU, HCTU, TBTU o PyBOP, en un disolvente tal como pero no limitado a tetrahidrofurano, diclorometano, o una mezcla de los mismos, y en la presencia opcional de una base terciaria, tal como pero no limitada a trietilamina, diisopropiletilamina
o piridina, para dar el compuesto de fórmula (X). El compuesto de fórmula (X) se puede tratar con una base, tal
30 como pero no limitada a hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico, para dar el compuesto de fórmula (XI). El compuesto de fórmula (XI) se puede tratar con una amina secundaria o primaria, en un disolvente tal como pero no limitado a tetrahidrofurano, diclorometano, éter etílico o una mezcla de los mismos, en presencia de un agente de acoplamiento, tal como pero no limitado a DCC, EDC, HBTU, HATU, HCTU, TBTU o PyBOP, en un disolvente tal como pero no limitado a tetrahidrofurano, diclorometano, o una mezcla de los mismos, y en la
35 presencia opcional de una base terciaria, tal como pero no limitada a trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, para dar el compuesto de fórmula (III).
Los compuestos de la invención pueden poseer uno o más estereocentros, y cada estereocentro puede existir independientemente en la configuración bien R o bien S. En una realización, los compuestos descritos aquí están
40 presentes en formas ópticamente activas o racémicas. Se ha de entender que los compuestos descritos en la presente abarcan formas racémicas, ópticamente activas, regioisómeras y estereoisómeras o combinaciones de las mismas que poseen las propiedades terapéuticamente útiles descritas en la presente.
La preparación de formas ópticamente activas se consigue de cualquier modo adecuado, incluyendo, a modo de
45 ejemplo no limitativo, mediante la resolución de la forma racémica con técnicas de recristalización, síntesis a partir de materias primas ópticamente activas, síntesis quiral o separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral. En una realización, se utiliza una mezcla de uno o más isómeros como el compuesto terapéutico descrito en la presente. En otra realización, los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros quirales. Estos compuestos se preparan mediante cualquier medio, incluyendo síntesis estereoselectiva, síntesis
50 enantioselectiva y/o separación de una mezcla de enantiómeros y/o diastereoisómeros. La resolución de los compuestos e isómeros de los mismos se alcanza por cualquier medio incluyendo, a modo de ejemplo no limitativo, procedimientos químicos, procedimientos enzimáticos, cristalización fraccionada, destilación y cromatografía.
Los usos y las formulaciones descritos en la presente incluyen el uso de N-óxidos (si es apropiado), formas cristalinas (también conocidas como polimorfos), solvatos, fases amorfas y/o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos que tienen la estructura de cualquier compuesto de la invención, así como metabolitos y metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. Los solvatos incluyen agua, un éter (p. ej., tetrahidrofurano, metil-terc-butil-éter) o alcohol (p. ej., etanol), solvatos, acetatos y similares. En una realización, los compuestos descritos en la presente existen en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol. En otra realización, los compuestos descritos en la presente existen en forma no solvatada.
En una realización, los compuestos de la invención pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros se incluyen dentro del alcance de los compuestos presentados aquí.
En una realización, los compuestos descritos en la presente se preparan como profármacos. Un "profármaco" se refiere a un agente que se convierte en el fármaco original in vivo. En una realización, al administrar in vivo, un profármaco se convierte químicamente en la forma biológicamente, farmacéuticamente o terapéuticamente activa del compuesto. En otra realización, un profármaco se metaboliza enzimáticamente mediante una o más etapas o procesos hasta la forma biológicamente, farmacéuticamente o terapéuticamente activa del compuesto.
En una realización, puntos en, por ejemplo, la porción de anillo aromático de compuestos de la invención son sensibles a diversas reacciones metabólicas. La incorporación de sustituyentes apropiados en las estructuras de anillo aromático pueden reducir, minimizar o eliminar esta ruta metabólica. En una realización, el sustituyente apropiado para disminuir o eliminar la sensibilidad del anillo aromático a reacciones metabólicas es, solamente a modo de ejemplo, un deuterio, un halógeno o un grupo alquilo.
Los compuestos descritos en la presente también incluyen compuestos isotópicamente marcados en los que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número atómico diferente de la masa atómica o el número atómico habitualmente encontrados en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para la inclusión en los compuestos descritos en la presente incluyen y no se limitan a 2H, 3H,11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P y 35S. En una realización, los compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. En otra realización, la sustitución con isótopos más pesado tales como deuterio proporciona más estabilidad metabólica (por ejemplo, un incremento de la semivida in vivo o una reducción de los requisitos de dosificación). En otra realización más, la sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, es útil en estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de receptores del sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente se preparan mediante cualquier método adecuado o mediante procedimientos que usan un reactivo marcado isotópicamente adecuado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo.
En una realización, los compuestos descritos en la presente se marcan por otros medios, incluyendo, pero no limitados a, el uso de cromóforos o restos fluorescentes, marcadores bioluminiscentes o marcadores quimioluminiscentes.
Los compuestos descritos en la presente y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes se sintetizan usando técnicas y materiales descritos en la presente y según se describe, por ejemplo, en Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volúmenes 1-5 y Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volúmenes 140 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4ª Ed., (Wiley 1992); Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4ª Ed., Vols. A y B (Plenum 2000,2001), y Green y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3ª Ed., (Wiley 1999). Métodos generales para la preparación de un compuesto según se describe en la presente se modifican mediante el uso de reactivos y condiciones apropiados, para la introducción de los diversos restos encontrados en la fórmula según se proporciona en la presente.
Los compuestos descritos en la presente se sintetizan usando cualesquiera procedimientos adecuados partiendo de compuestos que están disponibles de fuentes comerciales o se preparan usando los procedimientos descritos en la presente.
En una realización, grupos funcionales reactivos, tales como los grupos hidroxilo, amino, imino, tio o carboxi, se protegen a fin de evitar su participación no deseada en reacciones. Los grupos protectores se usan para bloquear algunos o todos los restos reactivos y evitan que estos grupos participen en reacciones químicas hasta que el grupo protector se retire. En otra realización, cada grupo protector se puede retirar por un medio diferente. Los grupos protectores que se escinden bajo condiciones de reacción totalmente dispares cumplen el requisito de la retirada diferencial.
En una realización, los grupos protectores se retiran mediante un ácido, una base, condiciones reductoras (tales como, por ejemplo, hidrogenolisis) y/o condiciones oxidativas. Grupos tales como tritilo, dimetoxitritilo, acetal y tbutildimetilsililo son lábiles a los ácidos y se usan para proteger restos reactivos carboxi e hidroxi en presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, que son retirables mediante hidrogenolisis, y grupos Fmoc, que son lábiles a las bases. Los restos reactivos ácido carboxílico e hidroxi se bloquean con grupos lábiles a las bases tales como, pero no limitados a, metilo, etilo y acetilo, en presencia de aminas que son bloqueadas con grupos lábiles a los ácidos, tales como carbamato de t-butilo, o con carbamatos que son estables tanto a los ácidos como a las bases pero hidrolíticamente retirables.
En una realización, los restos reactivos ácido carboxílico e hidroxi se bloquean con grupos protectores hidrolíticamente retirables tales como el grupo bencilo, mientras que los grupo amina capaces de formar enlaces de hidrógeno con ácidos se bloquean con grupos lábiles a las bases tales como Fmoc. Los restos reactivos con ácido carboxílico se protegen mediante la conversión en compuestos de éster simples según se ejemplifica en la presente, que incluyen la conversión en ésteres alquílicos, o se bloquean con grupos protectores retirables oxidativamente tales como 2,4-dimetoxibencilo, mientras que los grupos amino coexistentes se bloquean con carbamatos de sililo lábiles a fluoruro.
Los grupos de bloqueo alilo son útiles en presencia de grupos protectores de ácidos y bases ya que los primeros son estables y se retiran posteriormente mediante catalizadores de metales o ácidos pi. Por ejemplo, un ácido carboxílico bloqueado con alilo se desprotege con una reacción catalizada por paladio en presencia de carbamato de t-butilo lábil a los ácidos o grupos protectores de amina de acetato lábiles a las bases. Otra forma más de grupo protector es una resina a la que se liga un compuesto o producto intermedio. Con la condición de que el residuo esté ligado a la resina, ese grupo funcional está bloqueado y no reacciona. Una vez liberado de la resina, el grupo funcional está disponible para reaccionar.
Típicamente, los grupos de bloqueo/protección se pueden seleccionar de:
Otros grupos protectores, más una descripción detallada de técnicas aplicables a la creación de grupo protectores y su retirada, se describen en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, y Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, Nueva York, NY, 1994.
Ensayos
Prueba de ensamblaje de proteínas de la cápside de VHB
El ensayo para VHB de ensamblaje in vitro con desactivación de fluorescencia se desarrolló según un método descrito por Zlotnick y colaboradores (Nature Biotechnology 2006, 24:358). El ensayo se basa en la observación de que los extremos C de la proteína del núcleo de VHB se aglomeran durante la formación de la cápside. Este ensayo utiliza una proteína de la cápside de VHB mutante C150 en la que todas las cisteínas silvestres se mutan en alaninas, pero una cisteína C-terminal se conserva y se marca con colorante BoDIPY-FL fluorescente. La proteína C150Bo de VHB es muy fluorescente, sin embargo, la fluorescencia se reduce drásticamente durante el procedimiento de ensamblaje de la cápside. Así, el ensayo mide la capacidad y la potencia de compuestos de prueba para modular el ensamblaje de la cápside al controlar la fluorescencia de la proteína C150Bo de la cápside marcada.
En un ensayo típico, la proteína C150 de VHB mutante (aminoácidos 1-150, C49A, C61A, C107A, 150C) se clona en un vector de expresión basado en ARN polimerasa de T7, expresado en E.coli y purificado hasta homogeneidad como un dímero. La proteína del núcleo de VHB purificada se desala y se marca con colorante BODIPY-FL.
En una realización no limitativa, el ensayo de ensamblaje se efectúa en un formato de placa de 96 pocillos. Las reacciones de ensamblaje se llevan a cabo en tampón de Hepes 50 mM, pH 7,5 y NaCl 150 mM. Los compuestos se preincuban con la proteína CA de VHB durante 15 min y las reacciones de ensamblaje se inician mediante la adición de NaCl. La reacción se deja continuar durante 1 hora a temperatura ambiente.
Para determinar el efecto sobre el ensamblaje de la cápside, cada compuesto de prueba se criba inicialmente a 4 concentraciones diferentes: 10 µM, 3 µM, 1 µM y 0,3 µM por duplicado. Los aciertos primarios son compuestos que muestran actividad en el ensayo de ensamblaje a 10 uM y un grupo representativo de estos compuestos activos se muestra en la Tabla 1. Los aciertos primarios identificados se confirman en estudios de seguimiento según se describe en cualquier parte en la presente. Moduladores conocidos del ensamblaje de CA de VHB, tales como HAP1 y BAY 41-4109, se usan como compuestos de control en estos experimentos y exhibían valores de EC50 coherentes con la bibliografía. Los valores de EC50 para los compuestos de prueba se determinan a través del análisis de la curva de respuesta a la dosis.
Prueba antiviral para VHB
Los compuestos activos en el ensayo de ensamblaje de VHB se prueban con respecto a su actividad y toxicidad en un ensayo celular. En el primer ensayo antiviral, se evalúa la capacidad de los compuestos para inhibir la replicación de VHB en una línea celular de hepatoma que produce VHB usando el método de transferencia de la gota.
Brevemente, monocapas confluentes de células HepG2-2.2.15 se incuban con medio completo que contiene diversas concentraciones de un compuesto de prueba. Tres días más tarde, el medio de cultivo se reemplaza por medio reciente que contiene el compuesto de prueba apropiadamente diluido. Seis días después de la administración inicial del compuesto de prueba, el sobrenadante del cultivo celular se recoge y se realiza lisis celular. Las muestras se aplican sobre membranas Nylos y el ADN se inmoviliza en la membrana mediante reticulación UV. Después de la prehibridación, se añade la sonda de VHB y la hibridación se realiza durante la noche. Las membranas se exponen a las películas Kodak; la actividad antiviral se calcula a partir de la reducción en los niveles de ADN de VHB (EC50). La EC50 para la actividad antiviral se calcula a partir de las curva de respuesta a la dosis de los compuestos activos. El comportamiento del ensayo a lo largo del tiempo se comprueba mediante el uso de los compuestos de control positivo estándar ETV, BAY 41-4109, y HAP-1.
La citotoxicidad de los compuestos (TC50) se mide en esta misma línea celular HepG2-2.2.15 usando un ensayo de citotoxicidad basado en CellTiter Blue empleado según se recomienda por el fabricante (Promega). Para confirmar y extender estos resultados, se lleva a cabo un segundo ensayo antiviral sobre compuestos activos usando la línea celular estable de VHB HepG2.2.15 y midiendo la potencia anti-VHB mediante PCR en tiempo real y la citotoxicidad mediante CellTiter Blue. En este ensayo, 24 horas después de la siembra celular, las células HepG2-2.2.15 se incuban con medio completo que contiene diversas concentraciones de un compuesto de prueba con BAY 41-4109 y HAP-1 usados como controles positivos. Después de tres días, el medio de cultivo se reemplaza por medio reciente que contiene el compuesto de prueba apropiadamente diluido. El cultivo celular se recoge seis días después de la administración inicial del compuesto de prueba, seguido por extracción de ADN de VHB usando QIAamp 96 DNA Blood Kit (Qiagen). El ADN de VHB extraído se diluye y se analiza mediante PCR en tiempo real. Se genera una curva estándar al representar el valor Ct frente a la cantidad de estándar plasmídico de VHB. La citotoxicidad se determina de forma similar al método descrito anteriormente al aplica un método de captación de colorante (estuche CellTiter Blue, Promega).
Prevención de la incorporación de ARN pregenómico (ARNpg) de VHB
La actividad antiviral de los compuestos de la invención se determina basándose en su capacidad para suprimir la producción de ADN de VHB tanto extracelular como intracelular en dos modeles de cultivo celular diferentes de replicación de VHB. Para determinar si estos efectos se deben a la alteración del ensamblaje de cápsides intracelulares, se realiza un ensayo de gel de partículas que permite la cuantificación de cápsides virales intracelulares, así como ARN pregenómico y ADN encapsidados. El ensayo se basa en la separación en gel de agarosa de la cápside viral procedente de subunidades de cápside/núcleo libres de ARNpg y ADN virales.
Compuestos de la invención para uso en terapia
La invención incluye un compuesto de la invención para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
La invención también incluye un compuesto de la invención para el uso en la reducción de la carga viral asociada con una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
La invención incluye además un compuesto de la invención para el uso en la reducción de la recaída de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
La invención también incluye un compuesto de la invención para el uso en la reducción del impacto fisiológico de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
La invención incluye además un compuesto de la invención para el uso en la reducción, la ralentización o la inhibición de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
La invención también incluye un compuesto de la invención para el uso en la inducción de la remisión de una lesión hepática provocada por una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
La invención incluye además un compuesto de la invención para el uso en la reducción del impacto fisiológico de una terapia antiviral a largo plazo para una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
La invención también incluye un compuesto de la invención para el uso en la erradicación de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
La invención incluye además un compuesto de la invención para el uso en el tratamiento profiláctico de una infección por VHB en un individuo que lo necesite, en donde el individuo está afectado por una infección latente por VHB.
En una realización, los compuestos de la invención para los usos descritos en la presente comprenden además administrar al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en análogos nucleotídicos/nucleosídicos, inhibidores de la entrada, inhibidores de la fusión y cualquier combinación de estos u otros mecanismos antivirales. En otra realización, el compuesto de la invención y el al menos un agente terapéutico adicional se coformulan. En otra realización más, el compuesto de la invención y el al menos un agente terapéutico adicional se coadministran.
En una realización, el individuo es refractario a otras clases terapéuticas de fármacos para VHB (p. ej., inhibidores de polimerasa de VHB, interferones, inhibidores de la entrada viral, inhibidores de la maduración viral, moduladores del ensamblaje de la cápside descritos en la bibliografía, compuestos antivirales de mecanismo distinto o desconocido, o combinaciones de los mismos). En otra realización, el compuesto para el uso de la invención reduce la carga viral en un individuo que sufre una infección por VHB hasta un grado mayor en comparación con la que otras clases terapéuticas de fármacos para VHB reducen la carga viral en el individuo.
En una realización, el compuesto para el uso de la invención reduce la carga viral en un individuo que sufre una infección por VHB, permitiendo así que se usen dosis inferiores o regímenes variables de terapias de combinación.
En una realización, el compuesto para el uso de la invención provoca una menor incidencia de mutación viral y/o resistencia viral en comparación con otras clases de fármacos para VHB, permitiendo de ese modo una terapia a largo plazo y minimizando la necesidad de cambios en los regímenes de tratamiento.
En una realización, el compuesto para el uso de la invención incrementa la tasa de seroconversión más allá de los regímenes de tratamiento actuales.
En una realización, el compuesto para el uso de la invención incrementa y/o normaliza y/o restaura la salud normal, provoca una recuperación total de la salud normal, restaura la esperanza de vida y/o resuelve la infección viral en el individuo que lo necesite.
En una realización, el compuesto para el uso de la invención erradica VHB de un individuo infectado con VHB, obviando de ese modo la necesidad de un tratamiento a largo plazo y/o de por vida, o acortando la duración del tratamiento, y/o permitiendo la reducción en la dosificación de otros agentes antivirales.
En otra realización, se proporciona en la presente un compuesto de fórmula IV, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente un compuesto de fórmula IVa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente un compuesto de fórmula Ivb, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente un compuesto de fórmula Ivc, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente a formula V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente un compuesto de fórmula VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente un compuesto de fórmula Via, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente un compuesto de fórmula Vib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente un compuesto de fórmula VII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
Según esto, en una realización, se proporciona en la presente el compuesto 318 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 890 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 826 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 891 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 903 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 917 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 924 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 922 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 955D1 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 955D2 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 142 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 278 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 305 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 318 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 404 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 531 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 597D1 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 634 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 694 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 754 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 758 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 768 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 803 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 820 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 919 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 824_D1 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 824_D2 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 825_D1 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 825_D2 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 826 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 843 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 851 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 1157 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 867_D1 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 867_D2 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 875 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 1161 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 901 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 903 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 916 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 960D1 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 960D2 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 953 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 922 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 924 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 927 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 931 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 935 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 942 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 946D1 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 946D2 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 955D1 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 955D2 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 952 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite,.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 958 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 964D1 para el uso in una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 964D2 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 976D1 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 988 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 1008 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 1021 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 1022 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 1078D1 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 1114 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 1126 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 1134CT1 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 1134CT2 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 1149 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 1281D1 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 1281D2 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 1116 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 1130 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
En otra realización, se proporciona en la presente el compuesto 1135D1 para el uso en el tratamiento de una infección por VHB en un individuo que lo necesite.
Terapias de combinación
Los compuestos de la presente invención están destinados a ser útiles en combinación con uno o más compuestos adicionales útiles para tratar una infección por VHB. Estos compuestos adicionales pueden comprender compuestos de la presente invención o compuestos conocidos para tratar, prevenir o reducir los síntomas o efectos de una infección por VHB. Estos compuestos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de polimerasa de VHB, interferones, inhibidores de la entrada viral, inhibidores de la maduración viral, BAY 41-4109, un inhibidor de transcriptasa inversa, un agonista de TLR, AT-61 (€-N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)benzamida) y AT-130 (€-N-(1bromo-1-(2-metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida), y una combinación de los mismos, en donde el inhibidor de transcriptasa inversa es preferiblemente al menos uno de Zidovudine, Didanosine, Zalcitabine, ddA, Stavudine, Lamivudine, Abacavir, Emtricitabine, Entecavir, Apricitabine, Atevirapine, ribavirina, 143ciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir, Tenofovir, Adefovir, cidofovir, Efavirenz, Nevirapine, Delavirdine o Etravirine; y en donde el agonista de TLR se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en SM360320 (9-bencil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)adenina) y AZD 8848 ( [3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro9H-purin-9-il)propil][3-(4-morfolinil)propil]amino}metil)fenil]acetato de metilo).
Un efecto sinérgico se puede calcular, por ejemplo, usando métodos adecuados tales como, por ejemplo, la ecuación de Emáx sigmoideo (Holford & Scheiner, 19981, Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453), la ecuación de aditividad de Loewe (Loewe & Muischnek, 1926, Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326) y la ecuación de efecto mediano (Chou & Talalay, 1984, Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55). Cada ecuación mencionada anteriormente se puede aplicar a datos experimentales para generar una gráfica correspondiente para ayudar a determinar los efectos de la combinación de fármacos. Las gráficas correspondientes asociadas con las ecuaciones mencionadas anteriormente son la curva de efecto de la concentración, la curva de isobolograma y la curva del índice de combinación, respectivamente.
Administración/dosificación/formulaciones
El régimen de administración puede afectar a lo que constituye una cantidad eficaz. Las formulaciones terapéuticas se pueden administrar al paciente bien antes o bien después del comienzo de una infección por VHB. Además, varias dosificaciones divididas, así como dosificaciones escalonadas, se pueden administrar diariamente o secuencialmente, o la dosis se puede infundir continuamente, o puede ser una inyección en embolada. Además, las dosificaciones de las formulaciones terapéuticas se pueden incrementar o disminuir proporcionalmente según esté indicado por las exigencias de la situación terapéutica o profiláctica.
La administración de las composiciones de la presente invención a un paciente, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano, se puede llevar a cabo usando procedimientos conocidos, a dosificaciones y durante períodos eficaces para tratar una infección por VHB en el paciente. Una cantidad eficaz del compuesto terapéutico necesaria para alcanzar un efecto terapéutico puede variar según factores tales como el estado de la enfermedad o trastorno en el paciente; la edad, el sexo y el peso del paciente; y la capacidad del compuesto terapéutico para tratar la infección por VHB en el paciente. Los regímenes de dosificación se pueden ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica máxima. Por ejemplo, varias dosis divididas se pueden administrar diariamente
o la dosis se puede reducir proporcionalmente según esté indicado por las exigencias de la situación terapéutica. Un ejemplo no limitativo de un intervalo de dosis eficaz para un compuesto terapéutico de la invención es de aproximadamente 1 y 5.000 mg/kg de peso corporal/al día. Un experto normal en la técnica sería capaz de estudiar los factores pertinentes y realizar la determinación en cuanto a la cantidad eficaz del compuesto terapéutico sin experimentación excesiva.
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar a fin de obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para alcanzar la repuesta terapéutica deseada para un paciente, una composición y un modo de administración particulares, sin que sea tóxica para el paciente.
En particular, el nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto particular empleado, el momento de la administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos o materiales usados en combinación con el compuesto, la edad, el sexo, el peso, el estado, la salud general y los antecedentes médicos del paciente que se esta tratando, y factores similares, muy conocidos en la técnica médica.
Un licenciado en medicina, p. ej., médico o veterinario, que tenga una experiencia normal en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario podría empezar con dosis de los compuestos de la invención empleadas en la composición farmacéutica a niveles inferiores a los requeridos para alcanzar el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosificación hasta que se alcance el efecto deseado.
En realizaciones particulares, es especialmente ventajoso formular el compuesto en forma unitaria de dosificación por facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma unitaria de dosificación según se usa en la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los pacientes que se han de tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto terapéutico calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Las formas unitarias de dosificación de la invención están dictadas por y dependen directamente de (a) las características únicas del compuesto terapéutico y el efecto particular que se va a conseguir, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de combinar/formular tal compuesto terapéutico para el tratamiento de una infección por VHB en un paciente.
En otra realización, las composiciones de la invención se formulan usando uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. En otra realización, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
El portador puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos se puede alcanzar mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico, o polialcoholes tales como manitol y sorbitol, en la composición. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede producir al incluir en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio o gelatina. En una realización, el portador farmacéuticamente aceptable no es DMSO solo.
En una realización, las composiciones de la invención se administran al paciente en dosificaciones que varían de una a cinco veces al día o más. En otra realización, las composiciones de la invención se administran al paciente en un intervalo de dosificaciones que incluyen, pero no se limitan a, una vez al día, cada dos días, cada tres días hasta una vez por semana, y una vez cada dos semanas. Será fácilmente evidente para un experto en la técnica que la frecuencia de administración de las diversas composiciones de combinación de la invención variarán de individuo a individuo dependiendo de muchos factores incluyendo, pero no limitados a, la edad, la enfermedad o el trastorno que se va a tratar, el género, la salud general y otros factores. Así, no se debe considerar que la invención se limite a ningún régimen de dosificación particular y la dosificación y la composición precisas que se van a administrar a cualquier paciente serán determinadas por el médico responsable teniendo en cuenta todos los otros factores acerca del paciente.
Los compuestos de la invención para administración pueden estar en el intervalo de aproximadamente 1 µg a aproximadamente 10.000 mg, aproximadamente 20 µg a aproximadamente 9.500 mg, aproximadamente 40 µg a aproximadamente 9.000 mg, aproximadamente 75 µg a aproximadamente 8.500 mg, aproximadamente 150 µg a aproximadamente 7.500 mg, aproximadamente 200 µg a aproximadamente 7.000 mg, aproximadamente 3050 µg a aproximadamente 6.000 mg, aproximadamente 500 µg a aproximadamente 5.000 mg, aproximadamente 750 µg a aproximadamente 4.000 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3.000 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2.500 mg, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 2.000 mg, aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1.500 mg, aproximadamente 30 mg a aproximadamente 1.000 mg, aproximadamente 40 mg a aproximadamente 900 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 800 mg, aproximadamente 60 mg a aproximadamente 750 mg, aproximadamente 70 mg a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 80 mg a aproximadamente 500 mg, y todos y cada uno de los incrementos parciales entre ellos.
En algunas realizaciones, la dosis de un compuesto de la invención es de aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2.500 mg. En algunas realizaciones, una dosis de un compuesto de la invención usada en las composiciones descritas en la presente es menor de aproximadamente 10.000 mg, o menor de aproximadamente
8.000 mg, o menor de aproximadamente 6.000 mg, o menor de aproximadamente 5.000 mg, o menor de aproximadamente 3.000 mg, o menor de aproximadamente 2.000 mg, o menor de aproximadamente 1.000 mg, o menor de aproximadamente 500 mg, o menor de aproximadamente 200 mg, o menor de aproximadamente 50 mg. De forma similar, en algunas realizaciones, una dosis de un segundo compuesto (es decir, un fármaco usado para tratar la enfermedad de Parkinson) según se describe en la presente es menor de aproximadamente 1.000 mg, o menor de aproximadamente 800 mg, o menor de aproximadamente 600 mg, o menor de aproximadamente 500 mg,
o menor de aproximadamente 400 mg, o menor de aproximadamente 300 mg, o menor de aproximadamente 200 mg, o menor de aproximadamente 100 mg, o menor de aproximadamente 50 mg, o menor de aproximadamente 40 mg, o menor de aproximadamente 30 mg, o menor de aproximadamente 25 mg, o menor de aproximadamente 20 mg, o menor de aproximadamente 15 mg, o menor de aproximadamente 10 mg, o menor de aproximadamente 5 mg,
o menor de aproximadamente 2 mg, o menor de aproximadamente 1 mg, o menor de aproximadamente 0,5 mg, y todos y cada uno de los incrementos parciales entre ellos.
Se describe en la presente una composición farmacéutica envasada que comprende un recipiente que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, solo o en combinación con un segundo agente farmacéutico; e instrucciones para usar el compuesto para tratar, prevenir o reducir uno o más síntomas de infección por VHB en un paciente.
Las formulaciones se pueden emplear en mezclas con excipientes convencionales, es decir, sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, intravenosa, subcutánea, enteral, o cualquier otro modo de administración adecuado, conocido en la técnica. Las preparaciones farmacéuticas se pueden esterilizar y, si se desea, mezclar con agentes auxiliares, p. ej., lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica tampones, sustancias colorantes, saborizantes y/o aromáticas y similares. También se pueden combinar cuando se desee con otros agentes activos, p. ej., otros agentes analgésicos.
Las vías de administración de cualquiera de las composiciones de la invención incluyen oral, nasal, rectal, intravaginal, parenteral, bucal, sublingual o tópica. Los compuestos para el uso en la invención se pueden formular para la administración mediante cualquier vía adecuada, tal como para la administración oral o parenteral, por ejemplo, transdérmica, transmucosa (p. ej., sublingual, lingual, (trans)bucal, (trans)uretral, vaginal (p. ej., trans-y perivaginalmente), (intra)nasal y (trans)rectal), intravesical, intrapulmonar, intraduodenal, intragástrica, intratecal, subcutánea, intramuscular, intradérmica, intraarterial, intravenosa, intrabronquial, por inhalación y tópica.
Composiciones y formas de dosificación adecuadas incluyen, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, cápsulas de gel, pastillas para chupar, dispersiones, suspensiones, soluciones, jarabes, gránulos, cuentas, parches transdérmicos, geles, polvos, pellas, magmas, tabletas, cremas, pastas, emplastos, lociones, discos, supositorios, aerosoles líquidos para la administración nasal u oral, formulaciones en polvo seco o aerosolizadas para inhalación, composiciones y formulaciones para la administración intravesical y similares. Se debe entender que las formulaciones y composiciones que serían útiles en la presente invención no se limitan a las formulaciones y composiciones particulares que se describen en la presente.
Administración oral
Para la aplicación oral, son particularmente adecuados comprimidos, grageas, líquidos, gotas, supositorios o cápsulas, comprimidos oblongos y cápsulas de gel. Las composiciones destinadas al uso oral se pueden preparar según cualquier método conocido en la técnica y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en excipientes farmacéuticamente atóxicos inertes que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes incluyen, por ejemplo un diluyente inerte tal como lactosa; agentes de granulación y desintegrantes tales como almidón de maíz; agentes aglutinantes tales como almidón; y agentes lubricantes tales como estearato magnésico. Los comprimidos pueden estar sin revestir o se pueden revestir mediante técnicas conocidas por elegancia o para retrasar la liberación de ingredientes activos. Las formulaciones para el uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo está mezclado con un diluyente inerte.
Para la administración oral, los compuestos de la invención pueden estar en forma de comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (p. ej., polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (p. ej., almidón de maíz, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes (p. ej., estearato magnésico, talco o sílice); desintegrantes (p. ej., glicolato sódico de almidón); o agentes humectantes (p. ej., laurilsulfato sódico). Si se desea, los comprimidos se pueden revestir usando métodos y materiales de revestimiento adecuados tales como sistemas de revestimiento pelicular OPADRY™ disponibles de Colorcon, West Point, Pa. (p. ej., OPADRY™ OY Type, OYC Type, Organic Enteric OY-P Type, Aqueous Enteric OY-A Type, OY-PM Type y OPADRY™ White, 32K18400). La preparación líquida para la administración oral puede estar en la forma de soluciones, jarabes o suspensiones. Las preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p. ej., lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (p. ej., aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (p. ej., p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).
Las técnicas de granulación son muy conocidas en la técnica farmacéutica para modificar los polvos de partida u otros materiales en partículas de un ingrediente activo. Típicamente, los polvos se mezclan con un material aglutinante como aglomerados o gránulos permanentes mayores que fluyen libremente, conocido como una “granulación”. Por ejemplo, los procedimientos de granulación “en húmedo” que usan disolvente se caracterizan generalmente por que los polvos se combinan con un material aglutinante y se humedecen con agua o un disolvente orgánico bajo condiciones que dan como resultado la formación de una masa granulada húmeda de la que a continuación se debe evaporar el disolvente.
La granulación en estado fundido consiste en el uso de materiales que son sólidos o semisólidos a temperatura ambiente (es decir que tienen un intervalo del punto de reblandecimiento o fusión relativamente bajo) para promover la granulación de materiales en polvo u otros, esencialmente en ausencia de agua añadida u otros disolventes líquidos. Los sólidos de bajo punto de fusión, cuando se calientan hasta una temperatura en el intervalo del punto de fusión, se licúan para actuar como un aglutinante o medio de granulación. El sólido licuado se extiende sobre la superficie de materiales en polvo con los que entre en contacto y, al enfriarse, forma una masa granulada sólida en la que los materiales iniciales están unidos entre sí. A continuación, la granulación en estado fundido resultante se puede suministrar a una prensa para comprimidos o encapsular para preparar la forma de dosificación oral. La granulación en estado fundido mejora la velocidad de disolución y la biodisponibilidad de un principio activo (es decir fármaco) al formar una dispersión sólida o una solución sólida.
La Patente de EE. UU. Nº 5.169.645 divulga gránulos que contienen cera directamente compresibles que tienen propiedades de fluencia mejoradas. Los gránulos se obtienen cuando las ceras se mezclan en estado fundido con ciertos aditivos que mejoran la fluencia, seguido por enfriamiento y granulación de la mezcla. En ciertas realizaciones, solo se funde la cera en la combinación en estado fundido de la cera o las ceras y el aditivo o los aditivos, y en otros casos se fundirán tanto la cera o las ceras como el aditivo o los aditivos.
Se describe en la presente un comprimido de múltiples capas que comprende una capa que proporciona la liberación retardada de uno o más compuestos de la invención, y una capa adicional que proporciona la liberación inmediata de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Usando una mezcla de cera/polímero sensible al pH, se puede obtener una composición insoluble gástricamente en la que está atrapado el ingrediente activo, asegurando su liberación retardada.
Administración parenteral
Para la administración parenteral, los compuestos de la invención se pueden formular para inyección o infusión, por ejemplo, inyección o infusión intravenosa, intramuscular o subcutánea, o para la administración en una dosis en embolada y/o una infusión continua. Se pueden usar suspensiones, soluciones o emulsiones en un vehículo oleoso
o acuoso, que contiene opcionalmente otros agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Formas de administración adicionales
Formas de dosificación adicionales de esta invención incluyen formas de dosificación como las descritas en las Patentes de EE. UU. Nº 6.340.475, 6.488.962, 6.451.808, 5.972.389, 5.582.837 y 5.007.790. Formas de dosificación adicionales de esta invención también incluyen formas de dosificación como las descritas en las Solicitudes de Patente de EE. UU. Nº 20030147952, 20030104062, 20030104053, 20030044466, 20030039688 y 20020051820. Formas de dosificación adicionales de esta invención también incluyen formas de dosificación como las descritas en las Solicitudes PCT Nº WO 03/35041, WO 03/35040, WO 03/35029, WO 03/35177, WO 03/35039, WO 02/96404, WO 02/32416, WO 01/97783, WO 01/56544, WO 01/32217, WO 98/55107, WO 98/11879, WO 97/47285, WO 93/18755 y WO 90/11757.
Formulaciones de liberación controlada y sistemas de aporte de fármacos
En otra realización, las formulaciones de la presente invención pueden ser, pero no se limitan a, formulaciones a corto plazo, de transferencia rápida, así como de liberación controlada, por ejemplo, liberación sostenida, liberación retardada y liberación pulsátil.
El término liberación sostenida se usa en su sentido convencional para referirse a una formulación de fármaco que proporciona una liberación gradual de un fármaco a lo largo de un período prolongado y que, aunque no necesariamente, da como resulta niveles en sangre sustancialmente constantes de un fármaco a lo largo de un período prolongado. El período puede ser tan largo como un mes o más y debe ser una liberación que sea más prolongada que la misma cantidad de agente administrada en forma de embolada .
Para la liberación sostenida, los compuestos se pueden formular con un polímero o material hidrófobo adecuado que proporcione propiedades de liberación sostenida a los compuestos. Como tales, los compuestos para el uso en la invención se pueden administrar en la forma de micropartículas, por ejemplo, mediante inyección o en la forma de obleas o discos para implantación.
En una realización de la invención, los compuestos de la invención se administran a un paciente, solos o en combinación con otro agente farmacéutico, usando una formulación de liberación sostenida.
El término liberación retardada se usa en la presente en sus sentido convencional para referirse a una formulación de fármaco que proporciona una liberación inicial del fármaco después de algún retraso tras la administración del fármaco y que puede, aunque no necesariamente, incluir un retraso de aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 12 horas.
El término liberación pulsátil se usa en la presente en su sentido convencional para referirse a una formulación farmacológica que proporciona la liberación de un fármaco de tal modo que produzca perfiles plasmáticos pulsátiles del fármaco después de la administración del fármaco.
El término liberación inmediata es usa en su sentido convencional para referirse a una formulación de fármaco que proporciona una liberación del fármaco inmediatamente después de la administración del fármaco.
Según se usa en la presente, a corto plazo se refiere a cualquier período de hasta e incluyendo aproximadamente 8 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 20 minutos, o aproximadamente 10 minutos y todos y cada uno de los incrementos totales o parciales de los mismos después de la administración del fármaco.
Según se usa en la presente, transferencia rápida se refiere a cualquier período de hasta e incluyendo aproximadamente 8 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 40 minutos, aproximadamente 20 minutos, o aproximadamente 10 minutos y todos y cada uno de los incrementos parciales de los mismos después de la administración del fármaco.
Dosificación
La cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención dependerá de la edad, el sexo y el peso del paciente, la condición médica actual del paciente y el avance de la infección por VHB en el paciente que se trate. El experto será capaz de determinar las dosificaciones apropiadas dependiendo de estos y otros factores.
Una dosis adecuada de un compuesto de la presente invención puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 5.000 mg al día, tal como de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1.000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, tal como de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 250 mg al día. La dosis se puede administrar en una sola dosificación o en múltiples dosificaciones, por ejemplo de 1 a 4 o más veces al día. Cuando se usan múltiples dosificaciones, la cantidad de cada dosificación puede ser igual o diferente. Por ejemplo, una dosis de 1 mg al día se puede administrar como dos dosis de 0,5 mg, con un intervalo de aproximadamente 12 horas entre dosis.
Se entiende que la cantidad de compuesto dosificada al día se puede administrar, en ejemplos no limitativos, todos los días, en días alternos, cada 2 días, cada 3 días, cada 4 días o cada 5 días. Por ejemplo, con la administración en días alternos, una dosis de 5 mg al día se puede iniciar el lunes con una dosis posterior de 5 mg al día administrada el miércoles, una segunda dosis posterior de 5 mg al día administrada el viernes, etc.
En caso de que el estado del paciente no mejore, a discreción del médico, la administración del inhibidor de la invención opcionalmente se aporta continuamente; alternativamente, la dosis del fármaco que se administra se reduce temporalmente o se suspende temporalmente durante un cierto espacio de tiempo (es decir, un “descanso del medicamente”). La duración del descanso del medicamente varía opcionalmente entre 2 días y 1 año, incluyendo a modo de ejemplo solamente, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 35 días, 50 días, 70 días, 100 días, 120 días, 150 días, 180 días, 200 días, 250 días, 280 días, 300 días, 320 días, 350 días o 365 días. La reducción de la dosis durante un descanso del medicamente incluye de 10%-100%, incluyendo, a modo de ejemplo solamente, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%.
Una vez que se ha producido una mejora de las condiciones del paciente, si es necesario, se administra una dosis de mantenimiento. Posteriormente, se reduce la dosificación o la frecuencia, o ambas, en función de la carga viral, hasta un nivel en el que se retenga la mejora de la enfermedad. En una realización, los pacientes requieren un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recaída de síntomas y/o infección.
Los compuestos para el uso en la invención se puede formular en forma de dosificación unitaria. El término “forma de dosificación unitaria” se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificación unitaria para pacientes sometidos a tratamiento, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, opcionalmente en asociación con un portador farmacéutico adecuado. La forma de dosificación unitaria puede ser para una sola dosis diaria o una de múltiples dosis diarias (p. ej., aproximadamente de 1 a 4 o más veces al día). Cuando se usan múltiples dosis diarias, la forma de dosificación unitaria puede ser igual o diferente para cada dosis.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de estos regímenes terapéuticos se determinan opcionalmente en cultivos celulares y animales experimentales, incluyendo, pero no limitado a, la determinación de la LD50 (la dosis letal para 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente eficaz en 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, que se expresa como la relación entre LD50 y ED50. Se prefieren inhibidores del ensamblaje de la cápside que exhiban altos índices terapéuticos. Los datos obtenidos de ensayos de cultivo celular y estudios en animales se usa opcionalmente para formular un intervalo de dosificación para el uso en el ser humano. La dosificación del estos inhibidores del ensamblaje de la cápside está preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones circulatorias que incluyen la ED50 con toxicidad mínima. La dosificación varía opcionalmente dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada.
Los expertos en la técnica identificarán, o serán capaces de averiguar usando solamente experimentación habitual, numerosos equivalentes de los procedimientos, las realizaciones, las reivindicaciones y los ejemplos específicos descritos en la presente. Por ejemplo, se debe entender que las modificaciones en las condiciones de reacción, incluyendo pero no limitadas a, los tiempos de reacción, el tamaño/volumen de la reacción y los reactivos experimentales, tales como disolventes, catalizadores, presiones, condiciones atmosféricas, p. ej., atmósfera de hidrógeno, y agentes reductores/oxidantes, con alternativas reconocidas en la técnica y usando solamente experimentación habitual, están dentro del alcance de la presente solicitud.
Se debe entender que siempre que se proporcionen en la presente valores e intervalos, todos los valores e intervalos abarcados por estos valores e intervalos están destinados a ser abarcados dentro del alcance de presente invención. Por otra parte, todos los valores que estén dentro de estos intervalos, así como los límites superiores o inferiores de un intervalo de valores, también están contemplados por la presente solicitud.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente aspectos de la presente invención. Sin embargo, de ningún modo son una limitación de las enseñanzas o la divulgación de la presente invención según se indica en la presente.
Ejemplos
La invención se describe ahora con referencia a los siguientes Ejemplos. Estos Ejemplos se proporcionan solamente con propósitos de ilustración, y la invención no se limita a estos Ejemplos, sino que por el contrario abarca todas las variaciones que son evidentes como resultado de las enseñanzas proporcionadas en la presente.
5 Materiales
A menos que se apunte otra cosa, todas las materias primas y las resinas se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación.
10 Diseño general de la biblioteca
Región A (aminas y aminoalcoholes):
Región B (variación del núcleo):
Región C (anilinas, aminas y ácidos arilcarboxílicos):
Parte I Síntesis de productos intermedios (Regiones A, B y C) 1 Preparación de productos intermedios de la Región A
1.7 Preparación de A46/47/48
1.7.4 Procedimiento sintético para la preparación 2
Se añadieron HATU (9,9 g, 26,2 mmol) y Et3N (2,65 g, 26,2 mmol) a ta a una solución del Compuesto 1 (5 g, 21,8 mmol) y N,O-dimetilhidroxilamina (1,6 g, 26,2 mmol) en DCM (50 ml). La mezcla formada se agitó a ta durante la noche. La mezcla se lavó con agua y se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (3 g, 51%).
1.1.2 Preparación del Compuesto 3
Se añadió CH3MgBr (0,8 ml, 2,4 mmol) a 0ºC a una solución del Compuesto 2 (500 mg, 1,84 mmol) en THF anhidro (5 ml). La mezcla formada se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se desactivó con solución acuosa de NH4Cl. La capa orgánica se separó y se extrajo con EtOAc (10 mlx2). Las capas orgánicas combinadas se concentraron para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (300 mg, 72%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 4.04(br, 2H), 2.73(t, 2H), 2.43(m, 1H), 2.15(s, 3H), 1.82(m, 2H), 1.53(m, 2H), 1.45(s, 9H).
1.2.3 Preparación de A46
Se añadió HCl en dioxano (2 ml) a 0°C a una solución del Compuesto 3 (350 mg, 1,54 mmol) en DCM anhidro (5 ml). La mezcla formada se agitó durante 2 h. La mezcla formada se concentró para dar el producto deseado que se usó para la siguiente etapa (260 mg, 100%).
15 A47/48 se prepararon siguiendo el procedimiento similar a A46.
1.2
Preparación de A73-80
2.1
Preparación del compuesto 2
Se añadió una solución de Compuesto 1 (2,0 g, 10,56 mmol) en THF (20 ml) a 0-4ºC a RMgBr (0,5 M, 20 mmol) en THF. La mezcla formada se agitó a ta durante 3 h. La reacción se desactivó mediante solución de NH4Cl y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 mlx3). La capa orgánica se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado.
2.2 Preparación del compuesto 3
Se añadió NaH (10 mmol) a 0ºC a una solución del Compuesto 2 (10 mmol) en DMF (40 ml), Después de agitar durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de MeI (10 mmol) en DMF (5 ml), y se agitó a ta durante 4 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EA. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna para dar el producto deseado.
2.3 Preparación de A73-80
Se añadió Pd(OH)2/C (100 mg) a una solución del Compuesto 2 o 3 en MeOH, y la mezcla formada se agitó bajo H2 a 3,45 bar (50 psi) durante la noche. El Pd se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto deseado.
1.3 Preparación de A81/82
15 1.3.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió Me3SOI (3,3 g, 15 mmol), seguido por NaH (0,6 g, 16 mmol) a 0ºC a una solución del Compuesto 1 (1,9 g, 10 mmol) en DMSO (30 ml). La mezcla formada se agitó a ta durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EA. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se
20 concentraron a vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna para dar el producto deseado. (0,46 g, 23%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7.34(m, 4H), 7.30(m, 1H), 3.55(s, 2H), 2.62(s, 2H), 2.55 (m, 4H), 1.83(m, 2H), 1.52(m, 2H).
1.3.2 Preparación del compuesto 3
Una mezcla del Compuesto 2 (3,0 g, 14,76 mmol) en H2SO4 (60 ml, 0,2 M) se agitó a ta durante la noche. La mezcla se neutralizó con NaOH hasta pH 8. La mezcla formada se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron para dar el producto deseado (1,5 g, 46%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 7.32(m, 4H), 7.27(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.44(s, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.36(m, 2H), 2.03(m, 2H), 1.59(m, 4H).
1.3.3 Preparación de A81
Se añadió Pd(OH)2/C (50 mg) a una solución del Compuesto 3 (500 mg, 2 mmol) en CH3OH (5 ml). La mezcla 10 formada se hidrogenó durante la noche bajo atmósfera de H2. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto deseado (200 mg, 68%).
1.3.4 Preparación del compuesto 4
Se añadió Boc2O (200 mg, 0,915 mmol) a ta a una solución del A12 (100 mg, 0,762 mmol) y Et3N (116 mg, 1,14
15 mmol) en MeOH (3 ml). La mezcla formada se agitó durante la noche. La mezcla se concentró y se diluyó con DCM (20 ml). La mezcla resultante se lavó con agua. La capa orgánica se concentró para dar el producto en bruto que se usó para la siguiente etapa (180 mg, 68%).
1.3.5 Preparación del compuesto 5
20 Se añadió una solución del compuesto 4 (240 mg, 1,04 mmol) a ta a una suspensión de NaH (125 mg, 3,11 mmol) en THF (3 ml). La mezcla formada se agitó durante 10 minutos. A continuación, se añadió CH3I (736 mg, 5,19 mmol) a la mezcla anterior. La mezcla se agitó durante la noche. La reacción se desactivó mediante agua y la mezcla formada se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el
25 producto deseado (200 mg, 74%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 3.72(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.29(s, 2H), 3.24(s, 3H), 3.06 (m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.47(m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.42(m, 1H).
1.3.6 Preparación de A82
El Compuesto 5 (200 mg, 0,77 mmol) se trató con HCl 4 N en metanol (10 ml) y se agitó a ta durante 20 min. La mezcla se concentró a vació para dar una sal de HCl (150 mg, 99%).
1.4 Preparación de A67-72
1.4.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió LDA (4 mmol) a una solución de THF seco (20 ml) lentamente a -30°C. La solución se enfrió hasta -75°C
10 y a continuación se añadió gota a gota el Compuesto 1 (1,00 g, 3,89 mmol) en THF (10 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -30°C. Se añadió gota a gota RX (5 mmol) en THF (10 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. Se añadió NH4Cl acuoso (30 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml 3). La capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante una columna sobre gel de sílice para dar el producto.
15 1.4.2 Preparación del compuesto 3
El Compuesto 2 (4.87 mmol) se disolvió en HCl/dioxano (20 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se retiró para dar el producto.
1.4.3 Preparación de A67/68/69
Se suspendió LiAlH4 (367,80 mg, 9,93 mmol) en THF seco (30 ml) a 0. Se añadió lentamente el Compuesto 3 (4,96 mmol) en THF seco (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se desactivó con agua (0,37 ml) y se añadieron NaOH al 10% (0,37 ml) y a continuación agua (1,11 ml). La mezcla se agitó a ta durante 30 min y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto.
1.4.4 Preparación del compuesto 4
Se añadió A14/15/16 (4,2 mmol) a una mezcla de TEA (6 mmol) y Boc2O (5 mmol) en DCM (40 ml) y se agitó a ta 10 durante la noche. La mezcla se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna para dar el producto deseado.
1.4.5 Preparación del compuesto 5
Se suspendió NaH (13 mmol) en THF seco (10 ml) y se enfrió hasta 0°C. Se añadió lentamente una solución del
15 compuesto 4 (6,55 mmol) en THF seco (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 min y a continuación se añadió gota a gota MeI (1,4 g, 9,8 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna para dar el producto deseado.
1.4.6 Preparación de A70/71/72
El Compuesto 5 (3,4 mmol) se disolvió en HCl/dioxano (20 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se retiró para dar el producto.
1.5 Preparación de A84-89
1.5.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió RX (2,30 g, 14,74 mmol) lentamente a ta a una solución del compuesto 1 (2,0 g, 7,37 mmol) y K2CO3 (3,06 g, 22,11 mmol) en acetona (80 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml 2). La capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto.
10 1.5.2 Preparación del compuesto 3
El Compuesto 2 (13,36 mmol) se disolvió en HCl al 20% (50 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 2 días. El disolvente se retiró y el producto en bruto se disolvió en THF (100 ml) y H2O (20 ml). Se añadieron BoC2O (5,83 g, 26,73 mmol) y Na2CO3 (4,25 g, 40,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. El
15 producto en bruto se purificó mediante una columna para dar el producto.
1.5.3 Preparación del compuesto 4
Se añadió KBH4 (0,712 g, 13,20 mmol) lentamente a 0ºC a una solución del compuesto 3 (11,00 mmol) en etanol (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 0,5 h y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción era pura 20 en agua (50 ml) y se extrajo con DCM (50 ml 3). La capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto.
1.5.4 Preparación de A84/85/86
El Compuesto 4 (4,36 mmol) se disolvió en HCl/dioxano (20 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se retiró para dar el producto.
1.5.5 Preparación del compuesto 5
Se añadió NaH (20 mmol) a 0°C lentamente a una solución del Compuesto 4 (17 mmol) en THF seco (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C lentamente y a continuación se añadió gota a gota MeI (20 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua y se concentró. La purificación
10 mediante cromatografía daba el producto.
1.5.4 Preparación de A87/88/89
El Compuesto 5 (5,5 mmol) se disolvió en HCl/dioxano (25 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se retiró para dar el producto.
15 1.6 Preparación de A103/104
1.6.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió NaOH (1,9 mmol) en MeOH (20 ml) a una solución del compuesto 1 (1,9 mmol) y se agitó a ta durante 30 min. Se añadió NaBH4 (14,4 mmol) en porciones y la mezcla se agitó a ta durante la noche. Se añadió agua lentamente y se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se extrajo con EA. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna para dar el producto deseado.
1.6.2 Preparación de A104
10 Se añadió Pd(OH)2/C (100 mg) a una solución del compuesto 2 (450 mg, 2 mmol) en MeOH (50 ml), y la mezcla formada se agitó bajo H2 a 3,45 bar (50 psi) durante la noche. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto deseado (230 mg, 88%).
A103 se preparó siguiendo el mismo procedimiento con A104.
15 1.7 Preparación de A90/91/92
1.7.1 Preparación del compuesto 2
Una solución de acetato de etilo (2,11 g, 24 mmol) en THF (30 ml) se añadió a solución de diisopropilamida de litio (13 ml, 2,0 M en THF, 26 mmol) a -78°C. Después de agitar a la misma temperatura durante 30 min, se añadió una
5 solución del Compuesto 1 (3,8 g, 20 mmol) en THF (30 ml) y la mezcla se agitó durante 15 h a -40°C. La solución de reacción se desactivó con NH4Cl saturado (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (250 ml 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío. La cromatografía en columna del residuo, usando éter de petróleo/acetato de etilo (2:1) como eluyente, daba el Compuesto 2 como un sólido blanco (4,2 g, rendimiento: 80%).
10 1.7.2 Preparación del compuesto 3
El Compuesto 2 (2,63 g, 10 mmol) se disolvió en THF (40 ml), a continuación se añadió LiAlH4 (380 mg, 10 mmol), la mezcla se agitó a ta durante 1 h. Se añadió agua (0,4 g), a continuación se añadió NaOH (0,4 ml, 10%), la mezcla se agitó durante 30 min, se añadió agua (1,2 ml), el sólido se filtró, el filtrado se concentró y se extrajo con EtOAc
15 (100 ml), la capa orgánica se concentró para dar el Compuesto 3 deseado (2,1 g, rendimiento: 90%)
1.7.3 Preparación de A90
Se añadió Pd(OH)2/C (50 mg) a una solución del compuesto 3 (460 mg, 2 mmol) en CH3OH (5 ml). La mezcla formada se hidrogenó durante la noche bajo atmósfera de H2. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró para 20 dar el producto A90 deseado (190 mg, 68%).
1.7.4 Preparación del compuesto 4
Se disolvió A90 (1,45 g, 10 mmol) en MeOH (20 ml) y a continuación se añadieron Boc2O (2,16 g, 10 mmol) y TEA (1,5 g, 15 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 3 h. La solución se concentró y se disolvió con EA, se lavó con 1N HCl y NaHCO3, se concentró a vacío para dar el compuesto 2 deseado (2,3 g, rendimiento: 100%).
1.7.5 Preparación del compuesto 5
Se añadió una solución del Compuesto 4 (490 mg, 2 mmol) a ta a una suspensión de NaH (240 mg, 6 mmol) en THF (10 ml). La mezcla formada se agitó durante 10 minutos. A continuación, se añadió CH3I (852 mg, 6 mmol) a la
10 mezcla anterior. La mezcla se agitó durante la noche. La reacción se desactivó mediante agua y la mezcla formada se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EtOAc = 10: 1) para dar el producto deseado (437 mg, 80%).
1.7.6 Preparación de A92
15 El Compuesto 5 (2,73 g, 10 mmol) se disolvió en DCM (20 ml), a continuación se añadió CF3COOH (20 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró para dar el A92 deseado (1,6 g, 91%).
1.7.7 Preparación del compuesto 2:
20 Se añadieron TEA (2,02 g, 20 mmol) y TBSCl (1,5 g, 10 mmol) a ta a una solución del Compuesto 6 (2,4 g, 10 mmol) en DMF (30 ml). La mezcla formada se agitó durante 12 horas. La reacción se desactivó mediante agua (100 ml) y se extrajo mediante EtOAc (100 ml). La capa orgánica se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EtOAc = 10:1) para dar el producto deseado (2,0 g, 80%).
1.7.8 Preparación del compuesto 8
Se añadieron Pd(OH)2/C (250 mg) y Boc2O (512 mg, 2 mmol) a una solución del compuesto 7 (700 mg, 2 mmol) en CH3OH (5 ml). La mezcla formada se hidrogenó durante la noche bajo atmósfera de H2. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto deseado 4 (575 mg, 81%).
1.7.9 Preparación del compuesto 9
Se añadió una solución del compuesto 8 (720 mg, 2 mmol) a ta a una suspensión de NaH (240 mg, 6 mmol) en THF (10 ml). La mezcla formada se agitó durante 10 minutos. A continuación, se añadió CH3I (852 mg, 6 mmol) a la
10 mezcla anterior. La mezcla se agitó durante la noche. La reacción se desactivó mediante agua y la mezcla formada se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (PE: EtOAc = 10:1) para dar el producto 9 deseado (520 mg, 69%).
1.7.10 Preparación de A91
15 El Compuesto 9 (373 mg, 1 mmol) se disolvió en DCM (5 ml), a continuación se añadió CF3COOH (5 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró para dar el compuesto A91 deseado (273 mg, 100%).
1.8 Preparación de A93/94
1.8.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió NaH (960 mg, 24 mmol) a 0ºC a una solución de éster etílico de ácido (dietoxi-fosforil)-acético (4,5 g, 20 mmol) en THF (50 ml). La mezcla formada se agitó durante 10 minutos. A continuación, se añadió el Compuesto 1 (4,1 g, 20 mmol) a la mezcla anterior. La mezcla se agitó durante la noche. La reacción se desactivó mediante agua y la mezcla formada se extrajo con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EtOAc = 5: 1) para dar el producto 2 deseado (3,36 g, 71%).
1.8.2 Preparación del compuesto 3
10 El Compuesto 2 (2,59 g, 10 mmol) se disolvió en THF (40 ml), a continuación se añadió LiAlH4 (380 mg, 10 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (0,4 g), a continuación se añadió NaOH (0,4 ml, 10%), la mezcla se agitó durante 30 min, se añadió agua (1,2 ml), el sólido se filtró, el filtrado se concentró y se extrajo con EtOAc (100 ml), la capa orgánica se concentró para dar el compuesto 5 deseado (2,07 g, rendimiento: 90%).
15 1.8.3 Preparación de A93
Se añadió Pd/C (1,0 g) a una solución del Compuesto 3 (2,31 g, 10 mmol) en CH3OH (30 ml). La mezcla formada se hidrogenó durante la noche bajo atmósfera de H2. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto A93 deseado (1,28 g, 90%).
20 1.8.4 Preparación del compuesto 4
Se disolvió A93 (1,43 g, 10 mmol) en MeOH (20 ml), a continuación se añadieron Boc2O (2,16 g, 10 mmol) y TEA (1,5 g, 15 mmol). La mezcla se agitó at temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se concentró a vacío. El residuo se disolvió con EA, se lavó con HCl 1 N y NaHCO3 saturado, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío
25 para dar el Compuesto 4 deseado (2,43 g, rendimiento: 100%).
1.8.5 Preparación del compuesto 5
Se añadió una solución del Compuesto 4 (2,43 g, 10 mmol) a ta a una suspensión de NaH (1,2 g, 30 mmol) en THF (50 ml). La mezcla formada se agitó durante 10 minutos. A continuación, se añadió CH3I (4,2 g, 30 mmol) a la mezcla anterior. La mezcla se agitó durante la noche. La reacción se desactivó mediante agua y la mezcla formada se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EtOAc = 10:1) para dar el producto deseado (2,05 g, 80%).
1.8.6 Preparación de A94
El Compuesto 5 (2,57 g, 10 mmol) se disolvió en DCM (20 ml), a continuación se añadió CF3COOH (20 ml), la 10 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró a vacío para dar el A94 deseado (1,57 g, 100%).
1.9 Preparación de A95/96
15 1.9.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió CbzCl (17,6 g, 100 mmol), a 0ºC, a una solución del Compuesto 1 (10,9 g, 100 mmol) en THF (100 ml). La mezcla formada se agitó durante 10 minutos. A continuación, se añadió CH3MgBr (100 ml, 100 mmol) a la mezcla anterior. La mezcla se agitó durante la noche. La reacción se desactivó mediante agua y la mezcla formada se
20 extrajo con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EtOAc = 4:1) para dar el producto 2 deseado (14,7 mg, 58%).
1.9.2 Preparación del compuesto 3
Se añadió una solución del compuesto 2 (4,9 g, 20 mmol) a ta a una suspensión de Zn (6,5 g, 100 mmol) en AcOH (50 ml). La mezcla se agitó durante la noche. La reacción se filtró y se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EtOAc = 5:1) para dar el producto 3 deseado (2,9 g, 62%).
1.9.3 Preparación del compuesto 4
Se añadió NaH (960 mg, 24 mmol) a 0ºC a una solución de éster etílico de ácido (dietoxi-fosforil)-acético (4,5 g, 20 mmol) en THF (50 ml). La mezcla formada se agitó durante 10 minutos. A continuación, se añadió el Compuesto 3
10 (4,94 g, 20 mmol) a la mezcla anterior. La mezcla se agitó durante la noche. La reacción se desactivó mediante agua y la mezcla formada se extrajo con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EtOAc = 5:1) para dar el producto 4 deseado (3,94 g, 62%).
1.9.4 Preparación del compuesto 5
15 El Compuesto 4 (3,17 g, 10 mmol) se disolvió en THF (40 ml), a continuación se añadió LiAlH4 (380 mg, 10 mmol), la mezcla se agitó at temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (0,4 g), a continuación se añadió NaOH (0,4 ml, 10%), la mezcla se agitó durante 30 min, se añadió agua (1,2 ml), el sólido se filtró, el filtrado se concentró y se extrajo con EtOAc (100 ml), la capa orgánica se concentró para dar el Compuesto 5 deseado (2,47 g, rendimiento: 90%).
20 1.9.5 Preparación de A95
Se añadió Pd/C (1,0 g) a una solución del Compuesto 5 (2,75 g, 10 mmol) en CH3OH (30 ml). La mezcla formada se hidrogenó durante la noche bajo atmósfera de H2. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto A33 deseado (1,28 g, 90%).
1.9.6 Preparación del compuesto 6
Se añadió Pd/C (1,0 g) a una solución del Compuesto 5 (2,31 g, 10 mmol) en CH3OH (30 ml). La mezcla formada se hidrogenó durante la noche bajo atmósfera de H2. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto deseado (1,28 g, 90%).
1.9.7 Preparación del compuesto 7
El Compuesto 6 (1,43 g, 10 mmol) se disolvió en MeOH (20 ml), a continuación se añadieron Boc2O (2,16 g, 10 mmol) y TEA (1,5 g, 15 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se 10 concentró a vacío, se disolvió con EA, se lavó con 1N HCl y NaHCO3 1 N, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar el Compuesto 7 deseado (2,43 g, rendimiento: 100%).
1.9.8 Preparación del compuesto 8
Se añadió una solución del Compuesto 7 (2,43 g, 10 mmol) a ta a una suspensión de NaH (1,2 g, 30 mmol) en THF
15 (50 ml). La mezcla formada se agitó durante 10 minutos. A continuación, se añadió CH3I (4,2 g, 30 mmol) a la mezcla anterior. La mezcla se agitó durante la noche. La reacción se desactivó mediante agua y la mezcla formada se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EtOAc = 10:1) para dar el producto deseado (2,05 g, 80%).
1.9.9 Preparación de A96
El Compuesto 8 (2,57 g, 10 mmol) se disolvió en DCM (20 ml), a continuación se añadió CF3COOH (20 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró para dar el compuesto H deseado (1,57 g, 100%).
1.10 Preparación de A53/58
Una mezcla del compuesto 1 (1,2 g, 20 mmol) y MeNH2 en THF se calentó hasta 70°C en un tubo cerrado herméticamente durante la noche. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se redisolvió en tolueno y se concentró a vacío para dar el producto A53 deseado (1,8 g, 98%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 3.79 -3.84(m, 1H), 2.42 -2.46 (m, 2H), 3.35(s, 3H), 1.16 (d, 2H).
A58 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que A53.
1.11 Preparación de A98
1.11.1 Preparación del compuesto 3
Se añadió una solución del Compuesto 1 (0,95 g, 5 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC a una solución del compuesto 2 (10 ml, 1 M, 10 mmol) en THF. La mezcla formada se agitó a ta durante 3 h. La reacción se desactivó mediante una 15 solución de NH4Cl y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 mlx3). La capa orgánica se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (1,1 g, 78%). LCMS:
286.3 [M+1].
1.11.2 Preparación de A98
Se añadió Pd(OH)2/C (100 mg) a una solución del Compuesto 3 (1,1 g, 3,8 mmol) en MeOH y la mezcla formada se agitó bajo un globo de H2 durante la noche. El Pd se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto deseado (680 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 7.24 -7.38 (m, 3H), 6.95 -7.00 (m, 1H), 3.10 -3.17 (m, 2H), 2.98 -3.01 (m, 2 H), 1.99 -2.06 (m, 2H), 1.72 -1.79 (m, 2H).
1.12 Preparación de A97/99/101
1.12.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió n-BuLi (4 ml, 10 mmmol, 2,5 M) a -78 bajo N2 a una solución del 1-bromo-4-fluorobenceno (1,75 g, 10 mmol) en THF. Después de agitar durante 15 min, se añadió gota a gota a -78ºC una solución del Compuesto 1 (0,95 g, 5 mmol) en THF (20 ml). La mezcla formada se agitó a ta durante 3 h. La reacción se desactivó mediante una solución de NH4Cl y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 mlx3). La capa orgánica se concentró para dar el
15 producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (0,9 g, 64%). LCMS: 286.3 [M+1].
1.12.2 Preparación de A97
Se añadió Pd(OH)2/C (100 mg) a una solución del Compuesto 2 (0,9 g, 3,1 mmol) en MeOH y la mezcla formada se 20 agitó bajo un globo de H2 durante la noche. El Pd se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto deseado (0,5 g, 82%). LCMS: 196.2 [M+1].
A99/101 se prepararon siguiendo el mismo procedimiento que A97.
1.13 Preparación de A100/102
1.12.1 Preparación del compuesto 2
5 Se añadió I2 (64 mg , 0,25 mmol) a una solución de 4-bromo-1,2-difluorobenceno (3,86 g, 20 mmol) en THF (50 ml), seguido por Mg (0,48 g, 20 mmol) a ta bajo N2. Después de agitar durante 1 h, el Mg desaparecía, se añadió gota a gota a 0ºC una solución del Compuesto 1 (1,9 g, 10 mmol) en THF (20 ml). La mezcla formada se agitó a ta durante 3 h. La reacción se desactivó mediante una solución de NH4Cl y la mezcla se extrajo con EtOAc (500 mlx3). La capa orgánica se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el
10 producto deseado (2,8 g, 93%). LCMS: 304.1 [M+1].
1.12.2 Preparación de A100
Se añadió Pd(OH)2/C (0,5 g) a una solución del Compuesto 2 (2,8 g, 9,3 mmol) en MeOH (200 ml) y la mezcla formada se agitó bajo un globo de H2 durante la noche. El Pd se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto 15 deseado (1,6 g, 80%). LCMS: 214.1 [M+1].
A102 se preparó siguiendo el mismo procedimiento que A100.
1.14 Preparación de A114
1.14.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió un Na2CO3 acuoso (6 ml, 2 N, 12 mmol) a una suspensión del Compuesto 1 (6,5 g, 79 mmol) y el Compuesto 2 (10,2 g, 69 mmol) en MeOH (100 ml), y se agitó a ta durante 24 h. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con MeoH y se secó a vacío, lo que se usó en la siguiente etapa (14 g, bruto). LCMS: 230.2 [M+1].
1.14.1 Preparación del compuesto 4
Se añadió NaBH4 (3,4 g, 90 mmol) a 0ºC a una mezcla del Compuesto 3 (14 g, 61 mmol) en MeOH/THF (300 ml/50 ml) y se agitó a ta durante la noche. Se añadió lentamente HCl 1 N para desactivar la reacción. La mezcla se
10 concentró a vacío y la mezcla se extrajo con EtOAc (500 mlx3). La capa orgánica se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto 4 (8,0 g, 57%). LCMS: 236.1 [M+1].
1.14.3 Preparación de A114
15 Se añadió HCl concentrado (10 ml) a una mezcla del compuesto 4 (8,0 g, 34 mmol) en MeOH (100 ml) y se calentó hasta reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se disolvió con agua y se lavó con EA. La fase acusa se concentró a vacío para dar el producto deseado con sal de HCl (2,8 g, 82%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 4.33 (bs, 1H), 3.66 (bs, 1H), 2.08 -2.16 (m, 2H), 1.74 -1.90 (m, 4 H).
1.15 Preparación de A113
Una mezcla del Compuesto 1 (4,2 g, 50 mmol) y amoníaco (25%, 20 ml) en MeOH (100 ml) se lavó hasta 60ºC en un tubo cerrado herméticamente durante la noche. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se disolvió con HCl 0,5 N (20 ml) y se lavó con EA. La fase acuosa se concentró a vacío para dar el producto A44 deseado, que se usó en la siguiente etapa directamente (3,0 g, 59%).
1.16 Preparación de A121
1.16.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió gota a gota una solución del Compuesto 1 (1,0 g, 4,7 mmol) en THF (20 ml) a 0-4ºC a MeMgBr (3 ml, 12 mmol) en THF. La mezcla formada se agitó a ta durante 3 h. La reacción se desactivó mediante una solución de NH4Cl y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 mlx3). La capa orgánica se concentró para dar el producto 2 deseado, usado directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional (0,97 g, 94%).
1.16.2 Preparación de A121
Se añadió TFA (5 ml) a una solución del Compuesto 2 (970 mg, 4,43 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla formada se agitó durante la noche a ta. La mezcla de reacción se concentró para dar el producto A121 (1,3 g,), que se usó en la siguiente etapa directamente.
1.17 Preparación de A125
1.17.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió AIBN (3,3 g, 20 mmol) a ta a una solución del Compuesto 1 (8,2 g, 0,1 mol) y NBS (21,4 g, 0,12 mol) en CCl4 (100 ml) y se calentó hasta reflujo durante 3 h. La mezcla se lavó con Na2SO3, NaHCO3 sat. y salmuera, se 20 secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el producto 2 deseado (8,5 g, 53%), usado en la siguiente etapa directamente.
1.17.2 Preparación del compuesto 3
Se añadió K2CO3 (5,1 g, 37,2 mmol) a una solución del Compuesto 2 (4,0 g, 24,8 mmol) y fenilmetanamina (3,2 g, 29,8 mmol) en THF anhidro (60 ml) y se calentó hasta 60ºC durante 5 h. Después de enfriar hasta ta, la mezcla se diluyó con EA y H2O (80 ml). La fase acuosa se extrajo con EA (100 ml3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se concentró para proporcionar un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 20-50% en PE) para proporcionar 3 (3,1 g, 68 de rendimiento). LCMS: 187 [M+1].
1.17.3 Preparación del compuesto 4
El Compuesto 3 (1,0 g, 5,3 mmol) se disolvió en DCM (20 ml), se añadió CF3COOH (3,0 g, 26,7 mmol) y se agitó durante 30 minutos a ta. Se añadió m-CPBA (1,5 g, 8,6 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante la noche. Se añadió NaHCO3 acuoso a la mezcla de reacción y las fases se separaron y se extrajeron con DCM (3 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el aminodiol en bruto. La
15 purificación mediante cromatografía sobre SiO2 (EA) daba 4 (600 mg, 51%) como un aceite incoloro. LCMS: 222 [M+1].
1.17.4 Preparación de A125
Se añadió Pd(OH)2/C (60 mg) a una solución del compuesto 5 (600 mg, 2,7 mmol) en CH3OH (8 ml). La mezcla 20 formada se hidrogenó durante la noche bajo atmósfera de H2. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto deseado (340 mg, 95%).
1.18 Preparación de A127
1.18.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió NaBH4 (9,8 g, 258 mmol) en porciones a 0ºC a una solución del compuesto 1 (7,0 g, 25,8 mmol) en EtOH (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 durante 0,5 h y a continuación se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con DCM (100 ml3). La capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto 2 (4,5 g, 75%).
1.18.3 Preparación del compuesto 3
Se añadió gota a gota a 0ºC TBSCl (1,7 g, 11,4 mmol) a una solución del Compuesto 2 (2,5 g, 10,8 mmol) e imidazol
10 (0,9 g, 12 mmol) en DCM anhidro (30 ml). Después de la adición completa, la solución se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se disolvió con DCM, se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el producto 3 deseado (3,3 g, 89%). LCMS: 345 [M+1].
1.18.4 Preparación del compuesto 4
15 Se añadió gota a gota a 0ºC AcCl (0,83 g, 11,6 mmol) a una solución del Compuesto 3 (3,3 g, 9,6 mmol) y TEA (1,16 g, 11,5 mmol) en THF anhidro (30 ml). Después de la adición completa, la solución se dejo calentar hasta ta y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se disolvió con DCM, se lavó con HCl 1 N, Na2CO3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el producto 4 deseado (3,5 g, 95%). LCMS: 388 [M+1]
1.18.5 Preparación del compuesto 5
Se añadió TBAF (2,75 g, 10 mmol) a una solución del compuesto 4 (3,5 g, 9,0 mmol) en THF (40 ml). La mezcla formada se agitó a ta durante la noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EA. La fase orgánica combinada se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna para dar el producto 5 deseado (2,4 g, 96%).
1.18.6 Preparación del compuesto 6
Se añadió gota a gota a -78ºC bajo N2 DAST (1,19 g, 7,4 mmol, 2,0 eq) a una solución del Compuesto 5 (1,0 g, 3,7
5 mmol) en DCM anhidro (15 ml). Después de la adición la solución se calentó hasta ta gradualmente y se agitó durante 2 h. La reacción se desactivó con NaHCO3 sat. (30 ml), se extrajo con DCM (30 ml3), se combinó la capa orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el producto 6 deseado (870 mg, 87%).
1.18.7 Preparación del compuesto 7
a una solución del Compuesto 6 (870 mg, 3.2 mmol) y NaOH (256 mg, 6,4 mmol) en MeOH/H2O (10 ml, v:v =4:1). La mezcla formada se agitó durante la noche a ta. La mezcla de reacción se neutralizó con solución de HCl 1 N y se concentró para dar el producto en bruto (720 mg, 96%).
1.18.7 Preparación de A127
Se añadió TFA (5 ml) a una solución del Compuesto 7 (720 mg, 3,1 mmol) en DCM (6 ml). La mezcla formada se agitó durante la noche a ta. La mezcla de reacción se concentró para dar el producto en bruto (800 mg, bruto), usado en la siguiente etapa directamente.
1.19 Preparación de A119
1.19.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió NaBH4 (1,64 g, 43,2 mmol) lentamente a 0 a una solución del compuesto 1 (4,0 g, 21,6 mmol) en etanol (40 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 h. La mezcla de reacción se desactivó con NH4Cl (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml3). La capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto.
1.19.2 Preparación de A119
El Compuesto 2 (4 g 21,6 mmol) se disolvió en HCl/EA (25 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. El disolvente se retiró para dar el producto.
10 1.20 Preparación de A110
1.20.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió m-CPBA (0,3 mol) a temperatura ambiente a una solución del Compuesto 1 (4,0 g, 0,024 mmol) en
15 CH2Cl2 (40 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 12 horas. La mezcla se desactivó con Na2SO3, se lavó con NaHCO3 y se concentró para dar el compuesto 2 (4,4 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 3.73 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
1.20.2 Preparación del compuesto 3
20 Se añadió piridina HF Py (3 ml) a 0°C a una solución del Compuesto 2 (2,0 g, 0,01 mmol) en Et3N (20 ml) y la mezcla se calentó hasta 80ºC durante 12 horas. A continuación, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se diluyó con AcOEt, se lavó con solución acuosa de NH4Cl y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE: EA=4:1) para dar el producto deseado.
1.20.3 Preparación de A110
Se añadió TFA (2 ml) a 0°C a una solución del compuesto 3 (0,5 g, 0,002 mol) en DCM anhidro (2 ml). La mezcla formada se agitó durante 2 h y se concentró para dar el producto deseado que se usó para la siguiente etapa (500 mg, 100%).
1.21 Preparación de A111
10 1.21.1 Preparación del compuesto 2
Se añadieron TMSOTf (6,6 g, 0,03 mol), Et3N (6,0 g, 0,06 mol) a temperatura ambiente a una solución del compuesto 1 (4 g, 0,02 mol) en DCM (40 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. A continuación, la reacción de la mezcla se concentró, se purificó mediante cromatografía en columna (PE:AcOEt =10:1) para dar el 15 compuesto 2 (4,3 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 4.79 (s, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.11 (s, 1H),
1.43 (s, 9H), 0.16 (s, 9H).
1.21.2 Preparación del compuesto 3
Una mezcla de Compuesto 2 (250 mg, 0,92 mmol), F de selección (360 mg, 0,92 mmol) en MeCN (20 ml) se agitó
20 durante 4 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (PE:AcOEt = 4:1) para dar el compuesto 3 (180 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 4.10~4.84 (m, 1H), 3.63~3.66 (m, 1H), 3.14~3.21 (m, 1H), 2.48~2.52 (m, 1H), 2.35~2.39 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
1.21.3 Preparación del compuesto 4
Se añadió NaBH4 (0,3 g, 7,8 mmol) lentamente a 0ºC a una solución del Compuesto 3 (1 g, 4,6 mmol) en etanol (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 0,5 h y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se desactivó con solución acuosa de NH4Cl y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto deseado.
1.21.4 Preparación del compuesto A111
Se añadió TFA (4 ml) a 0°C a una solución del compuesto 4 (0,6 g, 2,7 mmol) en DCM anhidro (4 ml). La mezcla 10 formada se agitó durante 2 h y se concentró para dar el producto deseado que se usó para la siguiente etapa (600 mg, 100%).
2 Preparación de productos intermedios de la Región B
2.1 Preparación de B02, 03, 06, 07, 08, 09, 17, 18
Se añadió en porciones ácido 2-fluorobenzoico (5 g, 35 mmol) a ácido clorosulfónico (23,8 ml, 350 mmol) enfriado hasta 0ºC. Después de la adición completa, la solución amarilla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, a continuación se calentó hasta 75ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y
20 a continuación se añadió gota a gota a agua de hielo (150 ml). El precipitado blanco se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar el producto B02 deseado como un sólido blanco (3,37 g, 40,4%).
B03, 06, 07, 08, 09, 17, 18 se prepararon siguiendo el mismo procedimiento que B02.
25 B06/07/08/09 se produjeron bajo una temperatura muy superior, tal como 140-150ºC, y un tiempo de reacción más prolongado, tal como 6-12 h.
2.2 Preparación de B11
Se añadió ácido clorosulfónico (8,5 ml, 130 mmol) a una solución del compuesto 1 (5,0 g, 34 mmol) en DCM (30 ml) a -50 bajo N2, y se agitó a ta durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en agua de hielo, se extrajo con DCM y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía para dar una mezcla del producto deseado (1,6 g, que contiene un producto secundario isómero en la posición 3, que se usó en la siguiente etapa sin separación).
3 Preparación de productos intermedios de la Región C
3.1 Preparación de C59
3.1.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió DAST (5,5 g, 34,3 mmol) gota a gota a -78ºC bajo N2 a una solución del Compuesto 1 (5,0 g, 32,7 mmol) en DCM anhidro (50 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se deja calentar de nuevo hasta ta y se vierte
15 en un vaso de precipitados que contienen 30 g de hielo, descomponiendo cualquier DAST sin reaccionar. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae dos veces con porciones de 45 ml de DCM. La capa orgánica combinada se lavó con 50 ml de agua y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. La evaporación hasta sequedad bajo presión reducida da un producto en bruto que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluido con PE:EA=100: 1) para proporcionar el Compuesto 2. (3,5 g, rendimiento: 70%)
20 3.1.2 Preparación de C59
Una solución del Compuesto 2 (3,5 g, 22,6 mmol), polvo de Fe (6,3 g, 0,11 mol, 5 eq.) y NH4Cl (5,9 g, 0,11 mol) en MeOH (40 ml) y agua (10 ml) se calentó hasta reflujo durante 3 h. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró a vacío y se extrajo con DCM. La fase orgánicas se concentró a vacío y se purificó a través de cromatografía en columna.
25 3.2 Preparación de C60
3.2.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió NaBH4 en porciones a 0ºC a una mezcla del Compuesto 1 (9,6 g, 56,8 mmol) en MeOH (100 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a ta.
La mezcla de reacción se desactivó con HCl 1 N y se concentró a vacío. El residuo se extrajo con EtOAc (100 ml3). La capa orgánica se concentró para dar el producto en bruto, que se usó en la siguiente etapa directamente. (9,8 g, bruto)
3.2.2 Preparación del compuesto 3
Se añadió DAST (11,7 g, 34,3 mmol) gota a gota a -78ºC bajo N2 a una solución del Compuesto 2 (6,2 g, 36,3 mmol) en DCM anhidro (80 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h y se vertió en un vaso de precipitados que contenía 30 g de hielo, descomponiendo cualquier DAST sin reaccionar. La mezcla se extrajo dos veces con porciones de 45 ml de DCM. La capa orgánica combinada se lavó con 50 ml de agua y se secó sobre sulfato
15 magnésico anhidro. La evaporación hasta sequedad bajo presión reducida da el producto en bruto que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluido con PE:EA= de 100:1 a 50:1) para proporcionar el Compuesto 3. (4,5 g, rendimiento: 71%)
3.2.3 Preparación de C60
20 Una solución del Compuesto 2 (4,2 g, 24,3 mmol), polvo de Fe (7,0 g, 0,12 mol, 5 eq.) y NH4Cl (6,8 g, 0,12 mol) en MeOH (40 ml) y agua (10 ml) se calentó hasta reflujo durante 3 horas. Se filtró, el filtrado se concentró a vacío para dar un sólido, que se usó para la siguiente etapa directamente.
3.3 Preparación de C61
25 3.3.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió DAST(1,3 g, 7,95 mmol) gota a gota a -78ºC bajo N2 a una solución del Compuesto 1 (0,5 g, 3,3 mmol) en DCM anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h y se vertió en un vaso de precipitados que contenía 5 g de hielo, descomponiendo cualquier DAST sin reaccionar. La mezcla se extrajo dos veces con DCM (45 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con 50 ml de agua y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. La
evaporación hasta sequedad bajo presión reducida da producto en bruto que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (eluido con PE:EA=100:1) para proporcionar el Compuesto 2 (0,45 g, rendimiento: 79%).
3.3.2 Preparación de C61
Una solución del Compuesto 2 (0,45 g, 2,9 mmol) y Pd/C (50 mg) en EtOH (5 ml) se agitó a ta bajo atmósfera de H2 durante la noche. El Pd/C se retiró mediante filtración. El filtrado se concentró a vacío para dar el producto deseado, que se usó para la siguiente etapa directamente.
3.4 Preparación de C62
10 3.4.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió DAST (6,3 g, 39,0 mmol) a 0ºC bajo N2 a una solución del compuesto 1 (3,0 g, 17,8 mmol) en DCM anhidro (50 ml). La mezcla formada se agitó a ta durante 2 h, se desactivó mediante solución saturada de NaHCO3 y se diluyó con EA (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo presión reducida.
15 El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido sobre gel de sílice (PE:EA 5:1 a 3:1) para dar el compuesto 2 (3,2 g, 94,1%).
3.4.2 Preparación de C62
Una solución del compuesto 2 (3,2 g, 16,8 mmol), Zn ((10,9 g, 168 mmol) y NH4Cl (9,0 g, 168 mmol) se agitó en 20 agua (20 ml) y metanol (50 ml) a 50ºC durante 4 h. La mezcla se filtró y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el producto deseado (2,6 g, 96,3%). LCMS: 162 [M+1].
3.5 Preparación de C58
Una solución del Compuesto 1 (5,0 g, 25,83 mmol), polvo de Fe (14,47 g, 258,3 mmol, 10 eq.) y NH4Cl (13,95 g, 258,3 mmol) en EtOH (80 ml) y agua (10 ml) se calentó hasta reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml2). La capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto usado en la siguiente etapa directamente. LCMS: 164[M+1].
3.6 Preparación de C64/65
3.6.1 Preparación del compuesto 2
10 El Compuesto 1 (5,0 g, 3,5 mmol) se disolvió en H2SO4 concentrado (16 ml) y se calentó hasta 60ºC. Se añadió Nbromosuccinimida (7,5, 4,2 mmol) en tres porciones a lo largo de un período de 30 min. Después de calentarse durante 3 h bajo N2, la mezcla de reacción se vertió en agua de hielo. El producto se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice
15 (EtOAc al 0-10% en PE) daba un líquido naranja como producto 2 con un rendimiento de 45%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.80 -7.99 (m, 1H), 7.64 -7.60 (m, 1H).
3.6.2 Preparación del compuesto 3
Una mezcla del compuesto 2 (1,0 g, 4,5 mmol), NH2Boc (660 mg, 5,7 mmol), Cs2CO3 (2,05 g, 6,3 mmol), Pd2(dba)3
20 (124 mg, 0,135 mmol) y X-Phos (193 mg, 0,405 mmol) en 30 ml de dioxano se calentó hasta 100ºC durante la noche. Después de enfriar hasta ta, la capa acuosa se extrajo con EA tres veces. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para dar producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-10% en PE) para dar 3 (300 mg, 13%). LCMS: 258 [M+1].
3.6.3 Preparación del compuesto 4
Se añadió DAST (1,25 g, 7,78 mmol, 4,0 eq) gota a gota a -78ºC bajo N2 a una solución del Compuesto 3 (500 mg, 1,95 mmol) en DCM anhidro (10 ml). Después de la adición, la solución se calentó hasta ta gradualmente y se agitó durante 2 h. La mezcla se desactivo con NaHCO3 saturado (30 ml), se extrajo con DCM (10 ml3). La fase orgánica combinadas se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para proporcionar el producto 4 deseado (380 mg, 70%). LCMS: 280.1 [M+1].
3.6.4 Preparación de C64
10 Se añadió TFA (5 ml) a una solución del Compuesto 4 (280 mg, 1,0 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla formada se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para dar el producto G en bruto (145 mg, 81%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.67 (t, 1H), 5.58-6.54 (m, 2H), 3.75 (br, 2H) LCMS: 180.1 [M+1].
3.6.5 Preparación del compuesto 5
15 Se añadió NaBH4 (200 mg, 5,0 mmol) lentamente a 0ºC a una solución del compuesto 2 (1,0 g, 3,5 mmol) en MeOH (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 0,5 h y a continuación se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se desactivó con HCl 1 N (20 ml) y se concentró a vacío. El residuo se extrajo con DCM (30 ml3). La capa orgánica se secó y se concentró para dar el producto 5 (1,05 g, bruto).
3.6.6 Preparación del compuesto 6
Se añadió gota a gota a 0ºC AcCl (0,85 g, 10,8 mmol) a una solución del Compuesto 5 (2,0 g, 9,0 mmol) y TEA (1,36 g, 13,5 mmol) en THF anhidra (20 ml). Después de la adición, la solución se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 2 h. La reacción se disolvió con EtOAc (100 ml), se lavó con HCl 1 N, NaOH al 5% y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para proporcionar el producto 6 deseado (2,3 g, 96%). LCMS: 265/267 [M+1].
3.3.7 Preparación del compuesto 7
Una mezcla del Compuesto 6 (6,0 g, 22,3 mmol), NH2Boc (3,3 g, 27,9 mmol, 1,2 eq.), Cs2CO3 (10,2 g, 31,2 mmol), Pd2(dba)3 (613 mg, 0,7 mmol, 3%) y Xant-Phos (955 mg, 2,01 mmol, 9%) en 200 ml de dioxano se calentó hasta 100ºC durante la noche. Después de enfriar hasta ta, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 0-10% en PE) para proporcionar 7 (4,5 g, 66% de rendimiento). LCMS: 302 [M+1].
3.3.8 Preparación del compuesto 8
10 Se añadió solución acuosa de NaOH (80 mg, 2,0 mmol, 10%) a una solución del Compuesto 7 (490 mg, 1,63 mmol) en THF (50 ml) y se agitó durante la noche a ta. La mezcla de reacción se acidificó mediante solución de HCl 1 N y se concentró a vacío. El residuo se extrajo con EA. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para proporcionar el producto 8 deseado (380 mg, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.33 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 1.51 (s, 9H). LCMS: 260 [M+1].
15 3.3.9 Preparación del compuesto 9
Se añadió gota a gota a -78ºC bajo N2 DAST (473 mg, 2,94 mmol, 2,0 eq) a una solución del Compuesto 8 (380 mg, 1,47 mmol) en DCM anhidro (5 ml). Después de la adición, la solución se calentó hasta ta gradualmente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO3 sat. (20 ml) a 0ºC, se extrajo con DCM (10 ml3). La fase
20 orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el producto 9 deseado (370 mg, 96%). LCMS: 262 [M+1].
3.3.10 Preparación de C65
Se añadió TFA (5 ml) a una solución del Compuesto 9 (370 mg, 1,7 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla formada se
25 agitó durante la noche a ta. La mezcla de reacción se concentró a vació para dar el producto C65 en bruto (130 mg, 58%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.42-6.38 (m, 2H), 5.38 (d, J=1.2 Hz, 1H), 5.26 (d, 2 H, J=1.2 Hz) LCMS: 162 [M+1].
Parte II Procedimiento general para los objetivos
Procedimiento general A
1.1 Procedimiento general para la preparación del compuesto 2
Una mezcla del Compuesto 1 (4,53 mmol) en SOCl2 (10 ml) se calentó hasta reflujo durante la noche. La mezcla se concentró para dar el producto en bruto, que se usó para la siguiente etapa directamente.
1.2. Procedimiento general para la preparación del compuesto 3
10 Se añadió anilina (4,52 mmol) a una solución a ebullición del Compuesto 2 (1,08 g, 4,52 mmol) en tolueno (10 ml) y se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró a vació para dar un sólido, que se usó para la siguiente etapa directamente.
1.3 Procedimiento general para la preparación de iii
15 Se añadieron amina (0,3 mmol) y Et3N (30 mg, 0,33 mmol) a ta a una solución del Compuesto 3 (0,3 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (20 ml) y se lavó con agua. La fase orgánica se concentró a vació para dar el producto en bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado.
Procedimiento general B
1.1 Procedimiento general para la preparación del compuesto 2
Se añadieron amina (10 mmol) y TEA (11 mmol) a una solución del Compuesto 1 (10 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) y se agitó a ta durante la noche. La mezcla se lavó con HCl 1 N y NaHCO3 saturado y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía para dar el producto deseado.
1.2 Procedimiento general para la preparación del compuesto 3
10 Se añadió una solución acuosa de NaOH (7 mmol, 1 N) a una solución del Compuesto 2 (5 mmol) en MeOH (40 ml) y se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó mediante solución de HCl 1 N hasta pH 6 y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se concentró a vació para dar el producto.
1.3 Procedimiento general para la preparación de iii
15 Se añadió HATU (1,1 mmol) a una solución del Compuesto 3 (1 mmol) y anilina (1 mmol) en DCM (10 ml) seguido por DIPEA (1,5 mmol). La mezcla formada se agitó a ta durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (20 ml) y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado.
Procedimiento general C (fuera del alcance de la invención)
1.1 Procedimiento general para la preparación del compuesto 2
Se añadió HATU (3,8 g, 10 mmol) a ta a una solución del Compuesto 1 (1,80 g, 10 mmol) y piperidina (2,1 g, 25 mmol) en DCM (50 ml). La mezcla formada se agitó durante la noche. La mezcla se lavó con HCl 1 N, NaOH (5%) y 10 salmuera, y se concentró a vacío para dar el producto deseado (2,1 g, 85%). LCMS: 248 [M+1].
1.2 Procedimiento general para la preparación del compuesto 3
Se añadió LiOH H2O (0,6 g, 15 mmol) a una solución del Compuesto metílico 2 (2,1 g, 8,5 mmol) en CH3OH (40 ml) y H2O (10 ml). La mezcla formada se agitó durante la noche. La mezcla resultante se acidificó mediante HCl 1 N y 15 se concentró a vacío. El residuo se extrajo DCM. La fase orgánica combinada se concentró a vació para dar el producto en bruto, que se usó para la siguiente etapa directamente (1,7 g, 86%). LCMS: 234 [M+1].
1.3 Procedimiento general para la preparación de iii
Se añadió HATU (0,33 mmol) a una solución del Compuesto 3 (0,3 mmol), amina (0,3 mmol) y Et3N (30 mg, 0,33
20 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (20 ml) y se lavó con agua. La fase orgánica se concentró a vació para dar el producto en bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado.
Procedimiento general D (fuera del alcance de la invención)
1.1 Procedimiento general para la preparación del compuesto 2
5 Se añadió NaBH(OAc)3 (580 mg, 2,74 mmpl) a una solución de 4-formilbenzoato de metilo (150 mg, 0,914 mmol), hidrocloruro de azetidin-3-ol (120 mg, 1,10 mmol) y Et3N (111 mg, 1,10 mmol) en CH2Cl2 (3 ml). La mezcla formada se agitó a ta durante la noche. La reacción se desactivó mediante solución de NaHCO3 y la mezcla formada se extrajo con CH2Cl2 (10 ml x 3). La capa orgánica se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante TLC preparativa para dar el producto deseado (150 mg, 74%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 7.97(d,
10 2H), 7.34(d, 2H), 3.89(s, 3H), 3.68(s, 2H), 3.63(m, 2H), 3.04(m, 2H).
1.2 Procedimiento general para la preparación del compuesto 3
Se añadió LiOH H2O (57 mg, 1,36 mmpl) a una solución de 4-((3-hidroxiazetidin-1-il)metil)benzoato de metilo (150 mg, 0,68 mmol) en CH3OH (3 ml) y H2O (1 ml). La mezcla formada se agitó durante la noche. La mezcla resultante 15 se acidificó mediante HCl 1 N y se concentró a vacío. El residuo se extrajo DCM. La fase orgánica combinadas se concentró a vació para dar el producto en bruto, que se usó para la siguiente etapa directamente (150 mg, bruto).
1.3 Procedimiento general para la preparación de iii
Se añadieron HATU (413 mg, 1,09 mmol) y DIEA (187 mg, 1,45 mmol) a ta a una solución de ácido ((3
20 hidroxiazetidin-1-il)metil)benzoico (150 mg, 0,723 mmol) y 3-bromoamina (187 mg, 1,09 mmol) en DMF (3 ml). La mezcla formada se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (20 ml) y se lavó con agua (5 ml x 2). La capa orgánica se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado (15 mg, 6%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 11.03(br, 1H), 10.49(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.75(m, 1H), 7.67(d, 2H), 7.29(m, 2H), 4.45(m, 3H), 4.16(m, 2H), 3.87(m, 2H). LCMS: 361/363 [M+1/M+1+2].
Procedimiento general E (fuera del alcance de la invención)
1.1 Procedimiento general para la preparación del compuesto 2
El Compuesto 1 (1,0 g, 3,54 mmol) se disolvió en 10 g (65,22 mmol) de POCl3, a continuación la mezcla se calentó hasta 100ºC y se agitó durante la noche. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se preparó para la siguiente etapa.
10 1.2 Procedimiento general para la preparación del compuesto 3
Se añadieron anilina (0,55 mmol) y Et3N (51 mg, 050 mmol) a una solución del compuesto 2 (138 mg, 050 mmol) en 5 ml de DCM. La mezcla se agitó a ta durante la noche. Se añadió agua a la mezcla y se extrajo con DCM, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se
15 preparó para la siguiente etapa.
1.3 Procedimiento general para la preparación de iii
Se añadieron amina (0,3 mmol) y Et3N (30 mg, 0,33 mmol) a ta a una solución del Compuesto 3 (0,3 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (20 ml) y se lavó con agua. La fase orgánica se concentró a vació para dar el producto en bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado.
Procedimiento general F (fuera del alcance de la invención)
1.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió en porciones el Compuesto 1 (10,2 g, 73 mmol) a ácido clorosulfónico (65 g, 0,56 mol) enfriado hasta 0ºC. Después de la adición completa, la solución amarilla se calentó hasta temperatura ambiente y a continuación se calentó hasta 70ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se añadió gota a gota a hielo (0,5 l). El precipitado blanco se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para
15 proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (13,7 g, 80%).
1.2 Preparación del compuesto 3
Una mezcla del Compuesto 2 (13.7 g, 57,6 mmol) en SOCl2 (60 ml) se calentó hasta reflujo durante la noche. La mezcla se concentró para dar el producto en bruto, que se usó para la siguiente etapa directamente.
1.3 Preparación del compuesto 4
Se añadió una solución de anilina (2,0 mg, 21 mmol) a una solución en ebullición del compuesto 3 (5,5 g, 21 mmol) en tolueno anhidro (50 ml). La mezcla formada se agitó durante otros 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (50 ml). La mezcla se lavó con agua de hielo (20 ml). La capa orgánica
10 se concentró para dar el producto deseado, que se usó para la siguiente etapa directamente (7,0 g, 67%).
1.4 Preparación del compuesto 5
Se añadieron piperidin-4-ol (2,2 g, 22 mmol) y Et3N (3 ml) a ta a una solución del Compuesto 4 (7,0 g, 22 mmol) en CH2Cl2 seco (80 ml). La mezcla formada se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (100 ml) y se 15 lavó con agua (50 ml 2). La capa orgánica se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante gel cromatográfico de sílice para dar el producto deseado (4,5 g, 53%).
1.5 Preparación del compuesto 6
Se añadió Et3N (2,5 ml), seguido por CH3COCl (1,2 g, 12,1 mmol) a 0ºC a una solución del Compuesto 5 (4,5 g, 12,1 20 mmol) en CH2Cl2 (50 ml). La mezcla formada se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con solución acuosa de Na2CO3 y la capa acuosa se acidificó mediante HCl 1 N. La mezcla formada se extrajo con
CH2Cl2 (100 ml 3). Las capas orgánicas combinadas se concentraron para dar producto en bruto que se purificó mediante gel cromatográfico de sílice para dar el producto deseado (3,0 g, 60%).
1.6 Preparación del compuesto 7
Una solución del Compuesto 6 (310 mg, 0,73 mmol) en POCl3 (3,5 ml) se calentó hasta 80ºC durante 3 horas. La capa orgánica se concentró para dar el producto deseado, que se usó para la siguiente etapa directamente (340 mg, bruto)
1.7 Preparación del compuesto 8
10 Se añadió O-(trimetilsilil)hidroxilamina (94 mg, 0,9 mmol) gota a gota a 0ºC a una solución del Compuesto 7 (340 mg, 0,73 mmol) en THF anhidro (5 ml). La mezcla formada se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con solución de HCl 1 N y la capa acuosa se acidificó mediante Na2CO3 acuoso. La mezcla formada se extrajo con CH2Cl2 (10 ml 3). Las capas orgánicas combinadas se concentraron para dar un producto en bruto. (360 mg, bruto)
15 1.8 Preparación del compuesto 9
Se añadió t-BuOK (80 mg, 0,71 mmol) a ta a una solución del Compuesto 8 (360 mg) en NMP (3 ml) y la mezcla se calentó hasta 80ºC durante 3 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con agua. La fase orgánica se concentró a vació para dar el producto en bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto
20 deseado. (50 mg, rendimiento: 20%)
1.9 Preparación de 738
Una solución del Compuesto 9 (50 mg, 0,12 mmol), NaOH (10 mg, 0,24 mml), en 1 ml de MeOH y 1 ml de agua se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró y se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 20 mg de 738 (20 mg, 40%). LCMS: 374 [M+1].
737 se preparó siguiendo el procedimiento similar con 738.
Procedimiento general G
10 1.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió en porciones el Compuesto 1 (5,0 g, 25 mmol) a ácido clorosulfónico (82,4 g, 0,71 mol) enfriado hasta 0ºC. Después de la adición completa, la solución amarilla se calentó hasta temperatura ambiente, a continuación se calentó hasta 150ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se
15 añadió gota a gota (60 g). El precipitado blanco se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo (6,0 g, 80%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 8.89(d, J = 2.0 Hz 1H), 8.25(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.02(d, J = 8.4 Hz, 1H). 1.2 Preparación del compuesto 3
Una mezcla del Compuesto 2 (6,0 g, 20,1 mmol) en SOCl2 (60 ml) se calentó hasta reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró para dar el producto en bruto, que se usó para la siguiente etapa directamente. Se añadió 3,4,5
5 trifluoroanilina (2,9 g, 20,1 mmol) a una solución a ebullición del compuesto 3 (6,4 g, 20,1 mmol) en tolueno anhidro (60 ml). La mezcla formada se calentó hasta 100ºC durante 6 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y a continuación se concentró para dar el producto deseado, que se usó para la siguiente etapa directamente (7,5 g, 87%).
10 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm: 10.78(s, 1H), 8.45(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75(m, 4H).
1.3 Preparación del compuesto 6
Se añadieron piperidin-4-ol (0,47 g, 4,7 mmol) y Et3N (1,4 ml) a ta a una solución del Compuesto 4 (2,0 g, 4,7 mmol) en MeCN (20 ml). La mezcla formada se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con EA (150 ml) y se lavó con agua 15 (50 ml 2). La capa orgánica se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante gel cromatográfico de sílice para dar el producto deseado (1.7 g, 74%).
1.4 Preparación de 927
Se añadieron Et3N (165 mg, 1,62 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0,04 mmol) bajo N2 a una solución del Compuesto 6
20 (200 mg, 0,41 mmol) en MeOH (10 ml). La mezcla formada se agitó a 80ºC bajo CO de 3,45 bar (50 psi) de presión durante 12 h. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró. La filtración se concentró y se purificó mediante gel cromatográfico de sílice para dar el producto deseado (150 mg, 79%). LCMS: 473.1 [M+1].1H NMR (400 MHz, DMSO): δ ppm: 10.86(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72(t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.73(d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.61(m, 1H), 3.35(m, 2H), 2.95(m, 2H), 1.75(m, 2H), 1.38(m, 2H),.
1.5 Preparación de 1420
Se añadió LiBH4 (38 mg, 1,72 mmol) bajo N2 a 0ºC a una solución del Compuesto 927 (200 mg, 0,42 mmol) en THF (10 ml), la mezcla formada se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con
5 EA (100 ml) y se lavó con salmuera (50 ml 2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante gel cromatográfico de sílice para dar el producto deseado (45 mg, 24%). LCMS: 445.1 [M+1].1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm: 8.42(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.06(d, J = 8.0 Hz, 1H),
7.63 (m, 2H), 5.06(s, 2H), 3.76(m, 1H), 3.53(m, 2H), 3.05(m, 2H), 1.90(m, 2H) 1.59(m, 2H).
Procedimiento experimental específico para la preparación de 777
10 1.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió en porciones ácido 2-fluorobenzoico (5 g, 35 mmol) a 0ºC a ácido clorosulfónico (23,8 ml, 350 mmol). Después de la adición, la solución amarilla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y a continuación se calentó a 75ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y a continuación se vertió en agua
15 de hielo (150 ml). El precipitado blanco se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar el producto deseado (3,37 g, 40,4%).
1.2 Preparación del compuesto 3
Una mezcla del Compuesto 2 (238 mg, 1 mmol) en SOCl2 (10 ml) se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se 20 concentró para dar el producto en bruto, que se usó para la siguiente etapa directamente.
1.3 Preparación del compuesto 5
Se añadió el Compuesto 4 (147 mg, 1 mmol) a una solución del Compuesto 3 (260 mg, 1 mmol) en tolueno a reflujo (10 ml). La solución resultante se calentó a reflujo durante 2 h y a continuación se concentró a vacío para dar un sólido, que se usó para la siguiente etapa directamente sin purificación.
1.4 Preparación de 777
Se añadió Et3N (150 mg, 1,5 mmol) a temperatura ambiente a una solución del Compuesto 5 en bruto (370 mg, 1 mmol) y el Compuesto 6 (101 mg, 1 mmol) en MeCN (15 ml). Después de la adición, la mezcla resultante se agitó
10 durante 2 h, tiempo en el cual la LCMS indicaba la finalización de la reacción. La solución se evaporó y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto 777 deseado (251 mg, 61%).
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.11-8.14 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.51-7.59 (m, 3H), 3.66-3.71 (m, 1H), 3.36-3.42 (m, 2H), 2.85-2.91 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 2H), 1.15-1.64 (m, 2H). LCMS: 433 [M+1].
15 Procedimiento experimental específico para la preparación del compuesto 890
1.1 Procedimiento para la preparación del compuesto 2
Una mezcla del Compuesto 1 (10,0 g, 42,0 mmol) en SOCl2 (60 ml) se calentó hasta reflujo durante la noche. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se disolvió con tolueno (30 ml) y se concentró a vacío para dar el producto 20 en bruto, que se usó para la siguiente etapa directamente.
1.2 Procedimiento para la preparación del compuesto 3
Se añadió una suspensión de anilina (6,17 g, 42 mmol) en tolueno (40 ml) lentamente a una solución a ebullición de Compuesto 2 en bruto (42 mmol) en tolueno (100 ml) y se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró a vació para dar un sólido, que se usó para la siguiente etapa directamente.
1.3 Procedimiento para la preparación de 890
Se añadió la amina 4 (4.3 g, 42 mmol) y Et3N (6,18 g, 61,2 mmol) a ta a una solución del Compuesto 3 (42 mmol) en MeCN (250 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 3 h. La solución se concentró a vacío. El residuo se purificó 10 mediante cromatografía en gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido blanco (15,7 g, 86,5%).
H-NMR (Metanol-d4 400MHz): 8.41-8.39 (dd, J=6.5, 2.4 Hz, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.06-3.01 (m, 2H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 2H). LCMS: 433.0 [M+1].
15 Procedimiento experimental específico para la preparación de 894
1.1 Procedimiento para la preparación del compuesto 2
Una mezcla del Compuesto 1 (3,0 g, 12,6 mmol) en SOCl2 (80 ml) se calentó hasta reflujo durante la noche. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se redisolvió con tolueno (30 ml) y se concentró a vacío para dar el producto 20 en bruto, que se usó para la siguiente etapa directamente.
1.2 Procedimiento para la preparación del compuesto 3
Se añadió 3,4-difluoroanilina (1,6 g, 12,6 mmol) a una solución del Compuesto 2 en bruto (12,6 mmol) en tolueno a reflujo (10 ml). La solución resultante se calentó a reflujo durante 2 h y a continuación se concentró a vacío para dar un sólido, que se usó para la siguiente etapa directamente sin purificación.
1.3 Procedimiento para la preparación de 894
Se añadió Et3N (303 mg, 3,0 mmol) a temperatura ambiente a una solución del Compuesto 3 en bruto (600 mg, 2,0 mmol) y el Compuesto 4 (203 mg, 2,0 mmol) en MeCN (10 ml). La mezcla se agitó a ta durante 3 h, tiempo en el cual
10 la LCMS indicaba la terminación de la reacción. La solución se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado como un sólido blanco (430 mg, 60,3%). H-NMR (Metanol-d4 400MHz): 8.40-8.42 (m, 1H), 8.23-8.25 (m, 1H), 7.75-7.82 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 1H), 3.74-3.74 (m, 1H), 3.52-3.56 (m, 2H), 3.01-3.07 (m, 2H), 1.1.87-1.91 (m, 2H), 1.56-1.59 (m, 2H). LCMS: 415.0 [M+1].
Procedimiento experimental para la preparación del compuesto 891
15 1.1 Procedimiento para la preparación del compuesto 2
Una mezcla del Compuesto 1 (20,0 g, 84,0 mmol) en SOCl2 (120 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se disolvió con tolueno (60 ml) y se concentró a vacío para dar el producto en bruto, que se usó para la siguiente etapa directamente.
1.2 Procedimiento para la preparación del compuesto 3
Se añadió 3-cloro-4-fluoroanilina (12,3 g, 42 mmol) a una solución del Compuesto 2 en bruto (84 mmol) en tolueno a reflujo (200 ml). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 5 h. La mezcla se concentró a vació para dar un sólido, que se usó para la siguiente etapa directamente.
1.3 Procedimiento para la preparación del compuesto 891
Se añadió Et3N (0,83 g, 8,2 mmol) a ta a una solución del Compuesto 3 en bruto (2,0 g, 5,5 mmol) y el Compuesto 4 (0,55 g, 5,5 mmol) en MeCN (30 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, tiempo en el cual la LCMS indicaba la 10 terminación de la reacción. La solución se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido blanco (1,41 g, 60,3%).
H-NMR (DMSO-d6 400MHz): 10.66 (s, 1H), 8.37-8.33 (m, 2H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 1H), 4.75-4.74 (d, J=4.0 Hz, 1H),3.65-3.55 (m, 1H), 3.37-3.27(m, 2H), 2.98-2.88(m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.4515 1.35(m, 2H). LCMS: 431.0 [M+1].
Procedimiento experimental específico para la preparación del compuesto 903
Se añadió Et3N (3,1 g, 30,7 mmol) a ta a una solución del Compuesto 1 (4,5 g, 12,2 mmol) y el Compuesto 2 (1,5 g, 12,2 mmol) en MeCN (70 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, tiempo en el cual la LCMS indicaba la terminación
20 de la reacción. La solución se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido blanco (2,69 g, 52,7%).
H-NMR (Metanol-d4 400MHz): 8.59-8.33 (m, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 3H), 3.25-3.20 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 1H).
25 LCMS: 419.0 [M+1].
Procedimiento experimental para la preparación del Compuesto 953
Se añadió Et3N (3,8 g, 37,7 mmol) a ta a una solución del Compuesto 1 (5,5 g, 15,1 mmol) y el Compuesto 2 (1,6 g, 14,7 mmol) en MeCN (80 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h, tiempo en el cual la LCMS indicaba la terminación 5 de la reacción. La solución se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar el producto puro como un sólido blanco (1,1 g, 18,3%) y producto impuro (aproximadamente 1,0 g).
H-NMR (Metanol-d4 400MHz): 8.46-8.41 (m, 1H), 8.35-8.25 (m, 1H), 7.99-7.92 (m, 1H), 7.68-7.52 (m, 2H), 7.29-7.24 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H). LCMS: 403.0 [M+1].
10 Procedimiento experimental para la preparación del Compuesto 960_D1 y el Compuesto 960_D2
1.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió TMSOTf (44 g, 198 mmol), seguido por Et3N (38,0 g, 0,377 mol) a temperatura ambiente a una solución del Compuesto 1 (40 g, 188 mmol) en DCM (400 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. A continuación, 15 la reacción se concentró para dar el producto Compuesto 2 en bruto (48,0 g, 88,8%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 4.79 (s, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.11 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.16 (s, 9H).
1.2 Preparación del compuesto 3
20 Una mezcla del Compuesto 2 (48 g, 167 mmol) y F de selección (69 g, 184 mmol) en MeCN (500 ml) se agitó durante 4 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (PE:AcOEt = 5:1) para dar el compuesto 3 (14 g, 36%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 4.10-4.84 (m, 1H), 3.63-3.66 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 1H), 2.48-2.52 (m, 1H), 2.35
25 2.39 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
1.3 Preparación del compuesto 4
Se añadió NaBH4 (2,13 g, 56,7 mmol) lentamente a 0ºC a una solución del Compuesto 3 (8,6 g, 36,1 mmol) en etanol (90 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se 30 desactivó con solución acuosa de NH4Cl y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó y se concentró a vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado como una mezcla de isómeros cis y trans (8,3 g, 97,6%).
1.4 Preparación del compuesto 5
Se añadió TFA (4 ml) a una solución del compuesto 4 (650 mg, 2,73 mmol) en DCM anhidro (6 ml). La mezcla se agitó durante 2 h y se concentró para dar el producto deseado que se usó para la siguiente etapa (300 mg, 80%).
1.5 Preparación de 960-D1
Se añadió Et3N (848 mg, 8,4 mmol) a ta a una solución del Compuesto 6 (1,54 g, 4,2 mmol) y el Compuesto 5 (500
10 mg, 4,2 mmol) en MeCN (25 ml). La mezcla se agitó a ta durante 3 h, tiempo en el cual la LCMS indicaba la terminación de la reacción. La solución se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado como un sólido blanco (580 mg, 42,3%). El primer pico en la HPLC se denomina 960_D1, mientras que el segundo pico es 960_D2 (12,83 mg, 21,2%).
15 960_D1: H-NMR (DMSO-d6 400MHz): 10.79 (s, 1H), 8.37-8.29 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 3H), 5.17-5.16 (d, J=4.0Hz,1H), 4.71-4.58(m, 1H), 3.69-3.53 (m, 3H), 3.200-3.10 (m, 1H), 2.95-2.93 (m, 1H), 1.71-1.66(m, 2H). LCMS: 451.1 [M+1].
960_D2: H-NMR (DMSO-d6 400MHz):10.82(s, 1H), 8.38-8.32(m, 2H), 7.75-7.69(m, 3H), 5.39-5.38(d, J=4.0 Hz, 1H), 20 4.48-4.67(d, J=4.0 Hz, 1H), 3.71(s, 1H), 3.35(s, 2H), 3.23-3.20(t, J=4.0Hz, 2H), 1.88-1.85(m, 1H), 1.56-1.52(m, 1H). LCMS: 451.1 [M+1].
Procedimientos experimentales específicos para la preparación de los compuestos 1161/911
1.1 Preparación del compuesto 2
25 Se añadió una solución del Compuesto 1 (10,0 g, 53 mmol) en THF (50 ml) lentamente a 0-4ºC a CH3MgBr (3 M, 60 mmol) en THF (50 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se desactivó mediante una solución de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (100 mlx3). La capa orgánica se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el producto deseado (2,24 g, Rendimiento: 20,7%). LCMS: 206.0 [M+1].
1.2 Preparación del compuesto 3
Se añadió Pd(OH)2 (350 mg) a una solución del Compuesto 2 (2,26 g, 11 mmol) en MeOH (40 ml) y se agitó bajo H2 a 3,45 bar (50 psi) durante 72 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto deseado (1,26 g, Rendimiento: 100%).
H-NMR (CDC13 400MHz): 2.85-2.91 (m, 2H), 2.70-2.76 (m, 2H), 2.47-2.51 (m, 4H), 1.18 (s, 3H).
1.3 Procedimiento para la preparación del compuesto 1161
10 Se añadió Et3N (2 ml) a ta a una solución del Compuesto 3 (350 mg, 3 mmol) y el Compuesto 4 (1,28 g, 3,5 mmol) en MeCN (15 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se disolvió con EA (150 ml) y se lavó con salmuera (70 ml * 2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a vacío y se purificó mediante gel cromatográfico de sílice para dar el producto deseado (652 mg, 48,7%).
15 1H NMR (Metanol-d4 400MHz): 8.43-8.41 (dd, J=6.5, 2.4 Hz, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.55-7.50 (dd, J=9.8, 8.8 Hz, 1H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.04-2.97 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 4H), 1.22 (s, 3H). LCMS: 447.0 [M+1].
1.4 Procedimiento para la preparación de 911
20 Se añadieron el Compuesto 5 (1,22 g, 3,4 mmol) y Et3N (2 ml) a ta a una solución del Compuesto 3 (335 mg, 2.9 mmol) en MeCN (14 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EA (150 ml) y se lavó con salmuera (70 ml * 2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó mediante gel cromatográfico de sílice para dar el producto deseado (686 mg, 54,9%).
25 H-NMR (Metanol-d4 400MHz): 8.44-8.41 (dd, J=6.5, 2.1 Hz, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 7.99-7.97 (dd, J=6.8, 2.5 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.54-7.50 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.29-7.24 (t, J=9.0 Hz, 1H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 4H), 1.22 (s, 3H). LCMS: 445.0 [M+1] /447.0 [M+3].
Procedimiento experimental para la preparación del compuesto 916
1.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió NaH (17 g, 706 mmol) a 0ºC a una solución de Me3SOI (87,5 g, 396 mmol) en DMSO (400 ml) y se agitó a
5 temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se añadió a la solución Bu4NBr (8,05 g, 26 mmol), seguido por una solución del Compuesto 1 (50,0 g, 265 mmol) en DMSO (200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se vertió en agua lentamente y se extrajo con EA. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para dar el producto deseado (50,5 g, 93%).
10 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7.28-7.17 (m, 5H), 2.57-2.45(m, 6H), 1.77-1.74(m, 2H), 1.50-1.46 (m, 2H), 1.201.17(m, 2H).
1.2 Preparación del compuesto 3
15 Una mezcla del Compuesto 2 (30,5 g, 150 mmol) en H2SO4 (37,5 g, 380 mmol, 0,2 M) se agitó a ta durante la noche. La mezcla se neutralizó con Na2CO3 hasta pH 10 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el producto deseado (20,0 g, 58%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm: 7.29-7.22(m, 5H), 3.50(s, 2H), 3.44(s, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.61-2.58(m, 2H), 2.41-2.36(m, 2H), 1.69-1.64(m, 2H), 1.51-1.49(m, 2H).
20 1.3 Preparación del compuesto 4
Se añadió Pd(OH)2 seco (2 g) a una solución del Compuesto 3 (20 g, 90 mmol) en CH3OH (800 ml). La mezcla formada se hidrogenó bajo atmósfera de H2 de 1,03 bar (15 psi) de presión durante la noche. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró para dar el producto deseado (12 g, 98%).
1.4 Preparación del compuesto 916
Se añadieron la amina 4 (2,8 g, 21,2 mmol) y Et3N (4,3 g, 42,4 mmol) a ta a una solución del Compuesto 5 (7,8 g, 21,2 mmol) en MeCN (100 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 3 h. La solución se concentró a vacío. El residuo se
5 purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluido con PE:EA= de 3:1 a 1:2 para dar el producto deseado como un sólido blanco (6,2 g), que se purificó mediante recristalización en EA (30 ml) para proporcionar el producto puro como un sólido blanco (4,1 g, rendimiento: 41%).
1H NMR (400MHz, METANOL-d4): 8.48-8.39 (m, 1H), 8.33-8.21 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 1H), 3.72
10 3.69 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.03-2.94 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.63-1.60 (m, 2H) LCMS: 463.1[M+1].
Procedimiento experimental específico para la preparación de los compuestos 826/922
Datos experimentales:
1.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió m-CPBA (9,0 g, 0,66 mol) a temperatura ambiente a una solución del Compuesto 1 (10 g, 0,06 mol) en CH2Cl2 (40 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 12 horas. La mezcla se desactivó con Na2SO3, se lavó con NaHCO3 y se concentró para dar el compuesto 2 (10 g, 90%).
20 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 3.73-3.75 (m, 2H), 3.59-3. 60(m, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
1.2 Preparación del compuesto 3
Se añadió Py HF (20 ml) a 0ºC a una solución del Compuesto 2 (10,0 g, 0,054 mol) en Et3N (60 ml) y la mezcla se calentó hasta 80ºC durante 12 horas. A continuación, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se diluyó con
25 AcOEt, se lavó con solución acuosa de NH4Cl y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EA=4:1) para dar el compuesto 3 (4 g, 36%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm: 4.79-4.90 (m, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 3.46-3.56 (m, 4H), 2.25(s, 1H), 1.40 (s, 9H).
1.3 Preparación del compuesto 4
Se añadió TFA (10 ml) a 0ºC a una solución del compuesto 3 (2 g, 0,01 mol) en DCM anhidro (10 ml). La mezcla formada se agitó durante 2 h y se concentró para dar el producto deseado como una sal de TFA que se usó para la siguiente etapa (2,4 g).
1.4 Preparación de 826
Se añadió Et3N (690 mg, 6,9 mmol) a temperatura ambiente a una solución del Compuesto 5 (900 mg, 2,3 mmol) y el Compuesto 4 (580 mg) en MeCN (50 ml). La mezcla se agitó a ta durante 3 horas. La solución se concentró a
10 vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (PE:EA=3:1) para dar 826 como un sólido blanco (0,6 g, 60%).
1H NMR (400 MHz, Metanol-d4): δ ppm: 8.40 (s, 1H), 8.21-8.23 (d, J= 7.6Hz,1H), 8.06-8.13 (m, 2H), 7.69-8.06 (m, 2H), 4.77-4.88 (m, 1H), 4.23-4.25 (m, 1H), 3.43-3.66 (m, 3H), 3.32-3.33 (m, 1 H).
15 1.5 Preparación de 922
Se añadió Et3N (750 mg, 7,41 mmol) a temperatura ambiente a una solución del Compuesto 6 (900 mg, 2,47 mmol) y el Compuesto 4 (620 mg) en MeCN (50 ml). La mezcla se agitó a ta durante 3 horas. La solución se diluyó con AcOEt, se lavó con agua, se secó con Na2SO4 anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
20 cromatografía en gel de sílice (PE:EA =3:1) para dar 922 como un sólido blanco (0,6 g, 50%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm: 8.40 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.39-8.42 (m, 2H), 8.03-8.05 (m, 1H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 5.61-5.62 (d, J= 3.6Hz 1H), 4.87-5.01(m, 1H), 4.20-4.22 (m,1H) 3.57-3.65 (m, 2H), 3.48
3.49 (m, 1H), 3.45-3.47 (m,1H). LCMS: 435.0[M+1]. 25
Procedimiento experimental específico para el Compuesto 958
1.1 Preparación del compuesto 2
Se añadió un Na2CO3 acuoso (6 ml, 2 N, 12 mmol) a una suspensión del Compuesto 1 (6,5 g, 79 mmol) y el Compuesto 2 (10,2 g, 69 mmol) en MeOH (100 ml) y se agitó a ta durante 24 h. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con MeOH y se secó a vacío, lo que se usó en la siguiente etapa (14 g, bruto). LCMS: 230.2 [M+1].
1.2 Preparación del compuesto 4
10 Se añadió NaBH4 (3,4 g, 90 mmol) a 0ºC a una mezcla del Compuesto 3 (14 g, 61 mmol) en MeOH/THF (300 ml/50 ml) y se agitó a ta durante la noche. Se añadió lentamente HCl 1 N para desactivar la reacción. La mezcla resultante se concentró a vacío. El residuo se disolvió con agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (500 mlx2). La fase orgánica combinada se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna para dar el Compuesto 4 (8,0 g, 57%). LCMS: 236.1 [M+1].
15 1.3 Preparación del compuesto 5
Se añadió HCl concentrado (10 ml) a una mezcla del Compuesto 4 (8,0 g, 34 mmol) en MeOH (100 ml) y se calentó hasta reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se disolvió con agua y se lavó con EA. La fase acuosa se concentró a vacío para dar el producto deseado con sal de HCl (2,8 g, 82%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
20 δ ppm: 4.33 (bs, 1H), 3.66 (bs, 1H), 2.08 -2.16 (m, 2H), 1.74 -1.90 (m, 4 H).
1.4 Preparación de 958
Se añadió Et3N (260 mg, 2,58 mmol) a ta a una solución del Compuesto 6 (626 mg, 1,72 mmol) y el Compuesto 5 (174 mg, 1,72 mmol) en MeCN (7 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 2 h. La solución se concentró a vacío. La fase 5 orgánica se concentró a vació para dar el producto en bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado (355 mg, 48%).
H NMR (MeOD-d4 400MHz): 8.47-8.45(m, 1H), 8.230-8.22 (m, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.46-7.26(m, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.08-1.64 (m, 4H).1.64-1.43 (m, 10 1H). LCMS: 431.0 [M+1].
Ejemplo:
Ensayo de ensamblaje de VHB
Se ensayaron compuestos seleccionados en el ensayo de ensamblaje de VHB, según se describe en otras partes en la presente. El ensayo de ensamblaje se efectuó en un formato de placa de 96 pocillos. Las reacciones de
15 ensamblaje se llevaron a cabo en tampón de Hepes 50 mM, pH 7,5 y NaCl 150 mM. Los compuestos se preincubaron con proteína CA de VHB durante 15 min y las reacciones de ensamblaje se iniciaron mediante la adición de NaCl. Se dejó que la reacción continuara durante 1 hora a temperatura ambiente. El ensayo de ensamblaje en placa de 96 pocillos tenía consecuentemente factores Z' mayores de 0,7 y era robusto y reproducible tanto de placa a placa como de día a día.
20 Para determinar el efecto sobre el ensamblaje de la cápside, cada compuesto de prueba se cribó inicialmente a 4 concentraciones diferentes: 10 µM, 3 µM, 1 µM y 0,3 µM por duplicado. Los aciertos primarios eran compuestos que muestran >50% de actividad en el ensayo de ensamblaje a 10 µM y un grupo representativo de estos compuestos activos se ilustra en la Tabla 2.
25 Tabla 2. Actividad" representa la actividad en el ensayo de ensamblaje de VHB ('+' indica >50% de actividad a 10 µM)
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
065
+ 078 +
079
+ 119* +
121*
+ 126* +
129*
+ 148 +
191*
+ 208 +
242
+ 258 +
282
+ 318 +
332
+ 349 +
366*
+ 407 +
419
+ 451 +
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
462
+ 478 +
501
+ 541 +
553
+ 595 +
610D2
+ 646 +
659D2
+ 677R +
688
+ 713D2 +
719D1
+ 725D1 +
743D1
+ 758 +
765
+ 775 +
803
+ 820D2 +
824D2
+ 826 +
843
+ 867D2 +
885
+ 890 +
900
+ 901 +
903
+ 914 +
916
+ 927 +
928
+ 935 +
946D2
+ 953 +
955D1
+ 955D2 +
958
+ 959 +
960D
+ 960D2 +
989D1
+ 1042 +
1057
+ 1087 +
1094S
+ 1099 +
1106
+ 1113 +
1114
+ 1116 +
1129
+ 1130 +
1134CT2
+ 1135D1 +
1149
+ 1153 +
1157
+ 1161 +
1189
+ 1283 +
1338
+ 1339 +
1345
+ 1374CT1 +
1374CT2
+ 1378CT2 +
1379
+ 1380 +
126*
+ 1410 +
1413
+ 1420 +
* = fuera del alcance de la invención Ejemplo:
Ensayo de transferencia de la gota
Se probaron compuestos seleccionados, que se observó que eran activos en el ensayo de ensamblaje de VHB, con respecto a su actividad y toxicidad en un ensayo celular. En el primer ensayo antiviral, se evaluó la capacidad de los 5 compuestos para inhibir la replicación de VHB en una línea celular de hepatoma que produce VHB usando el método de la transferencia de la gota.
Se incubaron monocapas confluentes de células HepG2-2.2.15 con medio completo que contenía diversas concentraciones de un compuesto de prueba. Tres días más tarde, el medio de cultivo se reemplazó por medio 10 reciente que contenía el compuesto de prueba apropiadamente diluido. Seis días después de la administración inicial del compuesto de prueba, el sobrenadante de cultivo celular se recogió y se realizó una lisis celular. Las muestras se aplicaron sobre membranas Nylos y el ADN se inmovilizó a la membrana mediante reticulación UV. Después de la prehibridación, se añadió la sonda de VHB y la hibridación se realizó durante la noche. Las membranas se expusieron a las películas Kodak; la actividad antiviral se calculó a partir de la reducción en los
15 niveles de ADN de VHB (EC50). La EC50 para la actividad antiviral se calculó a partir de las curvas de respuesta a la dosis de los compuestos activos. El comportamiento del ensayo a lo largo del tiempo se controló mediante el uso de los compuestos de control positivo estándar ETV, BAY 41-4109 y HAP-1. Los resultados se ilustran en la Tabla 3.
La citotoxicidad (CC50) se midió en esta misma línea celular HepG2-2.2.15 usando un ensayo de citotoxicidad 20 basado en CellTiter Blue empleado según se recomendada por el fabricante (Promega). Todos los compuestos de la Tabla 3 demostraban una toxicidad baja a 5 µM.
Tabla 3 (* = fuera del alcance de la invención)
25 "Actividad" representa la actividad en el ensayo de transferencia de la gota ('+' indica >50% de actividad a 10 µM)
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
065
+ 078 +
079
+ 119* +
121*
+ 126* +
129*
+ 148 +
191*
+ 208 +
242
+ 258 +
282
+ 318 +
332
+ 349 +
366*
+ 407 +
419
+ 451 +
462
+ 478 +
501
+ 541 +
553
+ 595 +
610D2
+ 646 +
659D2
+ 677R +
688
+ 713D2 +
719D1
+ 725D1 +
743D1
+ 758 +
765
+ 775 +
803
+ 820D2 +
826
+ 843 +
867D2
+ 885 +
Compuesto
Actividad Compuesto Actividad
890
+ 900 +
901
+ 903 +
914
+ 916 +
927
+ 928 +
935
+ 946D2 +
953
+ 955D1 +
955D2
+ 958 +
959
+ 960D +
960D2
+ 989D1 +
1042
+ 1057 +
1087
+ 1094S +
1099
+ 1106 +
1113
+ 1114 +
1116
+ 1129 +
1130
+ 1134CT2 +
1135D1
+ 1149 +
1153
+ 1157 +
1161
+ 1189 +
1283
+ 1338 +
1339
+ 1345 +
1374CT1
+ 1374CT2 +
1378CT2
+ 1379 +
1380
+ 126* +
1410
+ 1413 +
1420
+ 824D2 +
(* = fuera del alcance de la invención)
Ejemplo:
Prevención de la incorporación de ARN pregenómico (ARNpg) de VHB
Los compuestos se valoraron con respecto a su capacidad para suprimir la producción de ADN de VHB tanto
5 extracelular como intracelular en dos modelos de cultivo celular diferentes de replicación de VHB. Se realizó un ensayo de gel en partículas que permite la cuantificación de cápsides virales intracelulares, así como ARN pregenómico y ADN encapsidados. El ensayo se basaba en la separación en gel de agarosa de la cápside viral de las subunidades libres de cápside/núcleo y ARNpg y ADN virales.
10 Este ensayo revelaba que los compuestos de la invención previenen el empaquetamiento de ARN pregenómico en la cápside viral sin un efecto significativo sobre los niveles de partículas nucleares intracelulares. Este efecto es coherente con la actividad bioquímica de los compuestos de la invención, que actúan como efectores alostéricos que dirigen erróneamente el ensamblaje in vitro conduciendo a la formación de partículas no funcionales aberrantes. El potente efecto antiviral se debe a que la encapsidación de RNA-pg se requiere para la síntesis de ADN viral
15 Aunque la invención se ha divulgado con referencia a realizaciones específicas, es evidente que otras realizaciones y variaciones de estas invención se pueden idear por otros expertos en la técnica son apartarse del alcance de la invención.

Claims (37)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula IV:
    o sales farmacéuticamente aceptables del mismo;
    5 en donde
    R4 es H o alquilo C1-C6;
    cada R5 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en CH3, alcoxi C1-C6, halo, -CN, -NO2, -haloalquilo C1-C6, -dihaloalquilo C1-C6 y -trihaloalquilo C1-C6;
    10 R10 es OH, halo, alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)-OH, -cloroalquilo C1-C6, -diclororalquilo C1-C6, -tricloroalquilo C1-C6, -fluoroalquilo C1-C6, -difluoroalquilo C1-C6, -trifluoroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, -(alquil C1-C4)-(cicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(heterocicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(arilo) o -(alquil C1-C4)-(heteroarilo), y en donde el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, el anillo de arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados
    15 de R2;
    R11 es un enlace o alquileno C1-C3, en donde el alquileno C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de R2;
    R2 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en halo, -CN, -NO2, -alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -fluoroalquilo C1-C6, -heteroalquilo C1-C6, C(O)-(alquilo C1-C6) y C(O)-(alcoxi C1-C6);
    20 wes 0, 1o 2;
    cada presencia de x se selecciona independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4;
    cada presencia de y se selecciona independientemente del grupo que consiste en 1, 2, y 3; y
    cada presencia de z se selecciona independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, y 3.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula IV es de la Fórmula IVa: 25
    o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  3. 3. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que
    5 cada R5 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en CH3, alcoxi C1-C6, halo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo y triclorometilo;
    R10
    es OH, halo, alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)-OH, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, -(alquil C1-C4)-(cicloalquilo C3
    10 C10), -(alquil C1-C4)-(heterocicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(arilo) o -(alquil C1-C4)-(heteroarilo), y en donde el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, el anillo de arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de R2;
    R11 es un enlace o alquileno C1-C3; y
    15 R2 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en halo, -CN, -NO2, -alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -fluoroalquilo C1-C6, -heteroalquilo C1-C6 y C(O)-(alquilo C1-C6) y C(O)-(alcoxi C1-C6).
  4. 4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el compuesto de fórmula IV es de la 20 Fórmula IVb:
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo;
    25 en donde G1 se selecciona independientemente en cada presencia de CH3, OCH3, halo, CCl3, CH2Cl, CCl2H, CF2H, CH2F y CF3;
    G2 es H, alquilo C1-C4 o halo;
    G3 es OH, CH2OH o CH2CH2OH;
    G4 es H, OH, halo, alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)-OH, -cloroalquilo C1-C6, -diclororalquilo C1-C6, -tricloroalquilo C1-C6,
    30 -fluoroalquilo C1-C6, -difluoroalquilo C1-C6, -trifluoroalquilo C1-C6 o fenilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes seleccionados de halo, -alquilo C1-C6 y -alcoxi C1-C6; e
    y es 1, 2o 3.
  5. 5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el compuesto de fórmula IV es de la 35 Fórmula IVc:
    o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde X es halo; G1 es hidrógeno o halo;
    5 G2 es H, alquilo C1-C4 o halo; y G4 es H, halo, alquilo C1-C4 u OH.
  6. 6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5, en el que G2 es alquilo C1-C4 o halo y en el que G2 está en la posición 2, 3 o 4 del anillo fenílico.
    10 7. Un compuesto de fórmula V:
    o sales farmacéuticamente aceptables del mismo;
    15 en donde R4 es H o alquilo C1-C6;
    G1 es H o alquilo C1-C6; cada R5 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en -OH, alquilo C1-C6, halo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo y triclorometilo; y
    20 cada R2 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en halo, -alquilo C1-C6 o -alcoxi C1-C6; n es 1, 2, 3, 4, 5o 6; cada presencia de x se selecciona independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4; y cada presencia de y se selecciona independientemente del grupo que consiste en 1, 2 y 3.
  7. 8. Un compuesto de fórmula VI:
    o sales farmacéuticamente aceptables del mismo;
    en donde
    R4 es H o alquilo C1-C6;
    G1 es H o alquilo C1-C6;
    en donde cada R5 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, -CN, -NO2, -(L)m-SR9, -(L)m-S(=O)R9, -(L)m-S(=O)2R9, -(L)m-NHS(=O)2R9, -(L)m-C(=O)R9, -(L)m-OC(=O)R9, -(L)mCO2R8, -(L)m-OCO2R8, -(L)m-CH(R8)2, -(L)m-N(R8)2, -(L)m-C(=O)N(R8)2, -(L)m-OC(=O)N(R8)2, -(L)mNHC(=O)NH(R8), -(L)m-NHC(=O)R9, -(L)m-NHC(=O)OR9, -(L)m-C(OH)(R8)2, -(L)mC(NH2)(R8)2, -haloalquilo C1-C6, dihaloalquilo C1-C6 y -trihaloalquilo C1-C6;
    L es independientemente, en cada presencia, un radical bivalente seleccionado de -(alquilen C1-C3)-, -(cicloalquilen C3-C7)-, -(alquilen C1-C3)m-O-(alquilen C1-C3)m-o -(alquilen C1-C3)m-NH-(alquilen C1-C3)m-;
    cada R8 es independientemente, en cada presencia, H, alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -dihaloalquilo C1-C6, -trihaloalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, -(alquil C1C4)-(cicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(heterocicloalquilo C3-C10), -(alquilo C1-C4)-(arilo) o -(alquil C1-C4)(heteroarilo), y en donde el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de R2;
    R9 es alquilo C1-C6, -haloalquilo C1-C6, -dihaloalquilo C1-C6, -trihaloalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, -(alquil C1-C4)-(cicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(heterocicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(arilo) o -(alquil C1-C4)-(heteroarilo), y en donde el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, el anillo de arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de R2;
    R10
    es OH, alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)-OH, fluoroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, -(alquil C1-C4)-(cicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(heterocicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(arilo) o -(alquil C1-C4)-(heteroarilo), y en donde el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, el anillo de arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de R2;
    R11 es un enlace o alquileno C1-C3, en donde el alquileno C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de R2;
    R2 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en halo, -CN, -NO2, -alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -fluoroalquilo C1-C6, -heteroalquilo C1-C6 y C(O)-(alquilo C1-C6);
    w es 0, 1o 2;
    cada presencia de x se selecciona independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4;
    cada presencia de y se selecciona independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4;
    cada presencia de z se selecciona independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, y 3; y
    cada presencia de m es independientemente 0, 1 o 2.
  8. 9. Un compuesto de fórmula VI:
    o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde 10 R4 es H o alquilo C1-C6; G1 es H o alquilo C1-C6; cada R5 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6,
    halo, -CN, -NO2, -haloalquilo C1-C6, -dihaloalquilo C1-C6 y -trihaloalquilo C1-C6; R10
    es OH, halo, alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)-OH, -haloalquilo C1-C6, -dihaloalquilo C1-C6, -trihaloalquilo C1-C6,
    15 heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, -(alquil C1-C4)-(cicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(heterocicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(arilo) o -(alquil C1-C4)-(heteroarilo), y en donde el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, el anillo de arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de R2;
    R11 es un enlace o alquileno C1-C3, en donde el alquileno C1-C3 está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes 20 seleccionados de R2;
    R2 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en halo, -CN, -NO2, -alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -fluoroalquilo C1-C6, -heteroalquilo C1-C6, C(O)-(alquilo C1-C6) y C(O)-(alcoxi C1-C6);
    w es 0, 1o 2;
    cada presencia de x se selecciona independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4;
    25 cada presencia de y se selecciona independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4; y
    cada presencia de z se selecciona independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2 y 3.
  9. 10. El compuesto según la reivindicación 9, en el que cada R5 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6,
    30 halo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo y triclorometilo; R10
    es OH, halo, alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)-OH, fluoroalquilo C1-C6, difluoroalquilo C1-C6, trifluoroalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10, arilo, heteroarilo, -(alquil C1-C4)-(cicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(heterocicloalquilo C3-C10), -(alquil C1-C4)-(arilo) o -(alquil C1-C4)-(heteroarilo), y en donde el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, el anillo de arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes seleccionados de R2;
    R11 es un enlace o alquileno C1-C3; y
    5 R2 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en halo, -CN, -NO2, -alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -fluoroalquilo C1-C6, -heteroalquilo C1-C6 y C(O)-(alquilo C1-C6) y C(O)-(alcoxi C1-C6).
  10. 11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o 8-10, en el que w es 1 o 2. 10
  11. 12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o 9-11, en el que R11 es un enlace o alquileno C1-C3;
    R10 es OH, halo, alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)-OH, -cloroalquilo C1-C6, -diclororalquilo C1-C6, -tricloroalquilo C1-C6, -fluoroalquilo C1-C6, -difluoroalquilo C1-C6, -trifluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C3-C10 o 15 fenilo, en donde el cicloalquilo C3-C10, un heterocicloalquilo C3-C10 o los grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes seleccionados de halo, -alquilo C1-C6 y -alcoxi C1-C6; y
    zes 0 o 1.
    20 13. Un compuesto de fórmula VIa:
    o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; 25 en donde
    R4 es H o alquilo C1-C6; G1 se selecciona independientemente en cada presencia de CH3, OCH3, halo, CCl3, CH2Cl, CCl2H, CF2H, CH2F y CF3;
    30 G2 es H, alquilo C1-C4 o halo;
    G3 es OH, CH2OH o CH2CH2OH;
    G4 es H, OH, halo, alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)-OH, -cloroalquilo C1-C6, -diclororalquilo C1-C6, -tricloroalquilo C1-C6,
    -
    fluoroalquilo C1-C6, -difluoroalquilo C1-C6, -trifluoroalquilo C1-C6, o fenilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido independientemente con 1-5 sustituyentes seleccionados de halo, -alquilo C1-C6 y -alcoxi 35 C1-C6; w es 0, 1o 2; e y es 1, 2o 3.
  12. 14. Un compuesto de fórmula VIb:
    o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde X es halo;
    5 G1 es hidrógeno o halo; G2 es H, alquilo C1-C4 o halo; G4 es H, halo, alquilo C1-C4 u OH; y w es 0, 1o 2.
  13. 15. Un compuesto de fórmula VII:
    o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; 15 en donde R4 es H o alquilo C1-C6; R10 es C(=O)-(cicloalquilo C3-C10), en donde el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con halo, -haloalquilo C1-C6, -dihaloalquilo C1-C6 o -trihaloalquilo C1-C6; cada R5 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en 3-F, 3-Cl, 3-CH3, 3-CH2F, 20 3-CHF2, 4-F, 3-CH3-4-F, 3-Cl-4-F, 3-Br-4-F, 3,4,5-trifluoro, 3,4,5-tricloro y 3-cloro-4,5-difluoro; R11 es un enlace o alquileno C1-C3, en donde el alquileno C1-C3 está opcionalmente sustituido con 0-3 sustituyentes
    seleccionados de R2; R2 se selecciona independientemente en cada presencia del grupo que consiste en H, alquilo C1-C4 y halo;
    cada presencia de x se selecciona independientemente del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 o 4; cada presencia de y se selecciona independientemente del grupo que consiste en 1, 2, y 3; y zes 0 o 1.
  14. 16. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula IVc es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10 17. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula IVc es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 18. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula IVc es:
    20 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 19. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula IVc es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  17. 20. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula IVc es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  18. 21. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula IVc es:
    15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  19. 22. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula IVc es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  20. 23. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula IVc es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  21. 24. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula IVc es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  22. 25. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula IVc es:
    15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  23. 26. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula IVc es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  24. 27. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula IVc es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  25. 28. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula IVc es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  26. 29. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula IVc es:
    15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  27. 30. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula IVc es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  28. 31. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula IVc es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  29. 32. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula IVc es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  30. 33. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula IVc es:
    15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  31. 34. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula IVc es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  32. 35. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula IVc es:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    5 36. Una composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-35, o una sal, un solvato o un N-óxido del mismo, en donde la composición es farmacéutica y comprende además al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
  33. 37. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-35 para el uso en:
    10 (a) el tratamiento, la erradicación, la reducción, la ralentización o la inhibición de una infección por VHB en un individuo que lo necesite, o
    (b)
    la reducción de la carga viral asociada con una infección por VHB en un individuo que lo necesite, o
    (c)
    la reducción de la recaída de infección por VHB en un individuo que lo necesite, o
    (d)
    la reducción el impacto fisiológico advero de una infección por VHB en un individuo que lo necesite, o
    15 (e) la inducción de la remisión de la lesión hepática producida por una infección por VHB en un individuo que lo necesite, o
    (f) la reducción del impacto fisiológico de la terapia antiviral a largo plazo para una infección por VHB en un individuo que lo necesite, o
    (g) el tratamiento profiláctico de una infección por VHB en un individuo que lo necesite, en donde el individuo está 20 afectado por una infección latente por VHB.
  34. 38. Un compuesto para el uso según la reivindicación 37, en donde dicho uso comprende además la administración de al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de polimerasa de VHB, un interferón, un inhibidor de la entrada viral, un inhibidor de la maduración viral, BAY 41-4109, un inhibidos de transcriptasa inversa, un agonista de TLR, AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-225 il)benzamida) y AT-130 ((E)-N-(1-bromo-1-(2-metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida) y a una combinación de los mismos, en donde el inhibidor de transcriptasa inversa es preferiblemente al menos uno de Zidovudine, Didanosine, Zalcitabine, ddA, Stavudine, Lamivudine, Abacavir, Emtricitabine, Entecavir, Apricitabine, Atevirapine, ribavirina, aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, valganciclovir, Tenofovir, Adefovir, cidofovir, Efavirenz, Nevirapine, Delavirdine o Etravirine; y en donde el agonista de TLR se selecciona preferiblemente del
    30 grupo que consiste en SM360320 (9-bencil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)adenina) y AZD 8848 ([3-({[3-(6-amino-2butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)propil][3-(4-morfolinil)propil]amino}metil)fenil]acetato de metilo).
  35. 39. Un compuesto para el uso según la reivindicación 38, en donde el compuesto y el al menos un agente
    terapéutico adicional se coformulan o coadministran. 35
  36. 40. Un compuesto para el uso según la reivindicación 38, en el que:
    (a) la administración del compuesto permite la administración del al menos un agente terapéutico adicional a una dosis o frecuencia inferior en comparación con la administración del al menos un agente terapéutico adicional solo que se requiere para alcanzar resultados similares en el tratamiento profiláctico de una infección por VHB en un
    40 individuo que lo necesite, o
    (b)
    la administración del compuesto reduce la carga viral del individuo en un grado mayor en comparación con la administración de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de polimerasa de VHB, un interferón, un inhibidor de la entrada viral, un inhibidor de la maduración viral, BAY 41-4109, AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3
    oxo-1-fenil-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)benzamida) y AT-130 ((E)-N-(1-bromo-1-(2-metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida) y una combinación de los mismos, o
    (c)
    la administración del compuesto provoca una incidencia inferior de mutación viral y/o resistencia viral que la administración de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de polimerasa de VHB, un
    5 interferón, un inhibidor de la entrada viral, un inhibidor de la maduración viral, BAY 41-4109, AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3oxo-1-fenil-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)benzamida) y AT-130 ((E)-N-(1-bromo-1-(2-metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida) y una combinación de los mismos.
  37. 41. Un compuesto para el uso según la reivindicación 37, en el que antes de la administración de la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto se sabe que el individuo es refractario a un compuesto seleccionado del
    10 grupo que consiste en un inhibidor de polimerasa de VHB, un interferón, un inhibidor de la entrada viral, un inhibidor de la maduración viral, BAY 41-4109, AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)benzamida) y AT-130 ((E)-N-(1-bromo-1-(2-metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida) y una combinación de los mismos.
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