KR20140143160A - B형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 신규한 4-메틸-다이하이드로피리미딘 - Google Patents

B형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 신규한 4-메틸-다이하이드로피리미딘 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 신규한 화합물, 이 화합물을 포함하는 조성물 및 이 화합물의 사용 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00116

상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, M 내지 X는 본원에 개시된 바와 같다.

Description

B형 간염 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 신규한 4-메틸-다이하이드로피리미딘{NOVEL 4-METHYL-DIHYDROPYRIMIDINES FOR THE TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF HEPATITIS B VIRUS INFECTION}
본 발명은 인간에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 B형 간염 바이러스(HBV) 캡시드 상에 표적화함으로써 HBV 감염의 치료에 유용한 HBV 억제제에 관한 것이다.
HBV는 바이러스의 헤파드나바이러스(Hepadnaviridae)과의 종이다. HBV는 특히 아시아-태평앙 지역에서 4억명 초과의 인구가 이 작은 내포 DNA 바이러스에 의해 만성적으로 감염된, 전세계적인 심각한 공중 건강 문제이다. 대부분 개인은 급성 증상 이후 감염을 해결하지만, 15 내지 40 %의 HBV 환자는 수명 기간 동안 최종적으로 임상적 질병, 특히 간염, 간경변 및 간세포암을 발달시킬 것이다. 매해 50만 내지 100만의 인구가 HBV 감염에 의한 간 질환의 말기로 사망한다.
HBV 생명주기는 "데인(Dane)" 입자와 간세포의 표면 상의 미확인된 수용체의 결합으로 시작된다. 진입 후, 바이러스 이완형 환형 DNA(viral relaxed circular DNA)의 DNA 회복을 통해 공유결합 폐환형 DNA(covalently closed circular DNA, cccDNA)가 형성되는 핵에 바이러스 게놈이 전달된다. 대부분 다른 DNA 바이러스의 메카니즘과 다르게, HBV cccDNA는 1.1-게놈 단위-길이 RNA 복사(전유전체(pregenomic) RNA)의 레트로전사(retrotranscription)를 통해 복제한다. 바이러스 전유전체 RNA는 다른 2개의 바이러스 성분, 캡시드 단백질 및 폴리머라제, 뿐만 아니라 일부 숙주 인자와 상호작용하여 바이러스 DNA 복제가 일어나는 곳에 캡시드 입자를 형성한다. 이어서, 캡시드에 싸인 게놈(encapsidated genome)의 대부분 복사는 비리온 어셈블리 및 분비를 위해 외피 단백질에 연결하고; 이러한 게놈의 소수는 핵으로 이동되고, 여기서 cccDNA로 전환된다.
현재, 시판중인 2개의 유형의 항-HBV 제제, 뉴클레오시드(뉴클레오티드) 유사체 표적 바이러스 폴리머라제(라미부딘, 아데포비르, 테노포비르, 텔비부딘 및 엔테카비르) 및 인터페론 모듈화 숙주 면역 기능이 있다. 라미부딘 및 아데포비르에 내성을 부여하는 폴리머라제의 1차 서열에서 돌연변이가 임상적으로 확인되었고, 70 %의 치료된 환자가 라미부딘 치료의 개시의 3년 이내에 경험하는 혈청 바이러스 역가의 리바운드의 기저를 이룬다. 텔비부딘, 아데포비르 및 엔테카비르의 내성은 보다 드물게 발생하지만, 이는 기록되었다. 인터페론 알파는 B형 간염에 사용가능한 다른 주요 치료법이지만, 양호하지 못한 장기적 반응 및 부작용의 약화에 의해 제한된다. 일부 바이러스 유전자형은 인터페론 치료법에 대해 양호한 반응을 나타내지 않는다. 지금, HBV 감염의 임상적 치료의 기준은 HBsAg의 손실 및/또는 혈청전환이다. 다수의(90 % 이상) 치료된 환자는 이러한 목적을 달성하는데 실패한다. 이러한 결점은 주로 스스로 복제하지 않고, 따라서 뉴클레오시드(뉴클레오티드) 유사체에 접근성을 보이지 않는 핵 내 바이러스 cccDNA의 안정한 풀(pool)때문이다.
이러한 이유로, 개선된 특징을 갖는 치료, 및 HBV 감염에 대한 치료법 개발에 접근의 다양성을 위한 의료적 필요가 분명히 있다.
HBV 캡시드 단백질은 HBV 복제에서 필수적 역할을 한다. HBV는 캡시드(또는 코어) 단백질의 240개의 복사를 포함하는 20면체 코어를 갖는다. 캡시드 단백질의 우세한 생물학적 기능은 전유전체 RNA를 캡시드로 싸고 세포질 내 미성숙 캡시드 입자를 형성하는 구조적 단백질로서 작용하는 것이다. 이 단계는 바이러스 DNA 복제를 위한 전제 조건이다. HBV 캡시드는 세포질 내 존재하는 코어 이량체의 많은 복사로부터 자발적으로 자기 조립(self-assembling)한다. 삼량체 핵의 형성 및 후속 신장반응이 하나의 이량체 하위단위를 따로 첨가함으로써 그가 완료될 때까지 발생하는 것을 나타냈다. 이 기능 이외에, 캡시드 단백질은 이의 C-말단 인산화 부위의 상이한 인산화 상태를 통해 바이러스 DNA 합성을 조절한다. 근접한 전신 이완형 환형 DNA가 바이러스 전유전체 RNA의 역전사를 통해 형성되는 경우, 미성숙 캡시드는 성숙 캡시드가 된다. 한편으로는, 캡시드 단백질은 캡시드 단백질의 C-말단 부위의 아르기닌-풍부 도메인에 위치한 핵 국소화 신호를 수단으로 바이러스 이완형 환형 게놈의 핵 변위를 가능하게 한다. 핵에서, 바이러스 cccDNA 꼬마염색체의 성분으로서, 캡시드 단백질은 cccDNA 꼬마염색체의 기능에서 구조적 및 조절적 역할을 할 수 있다. 또한, 캡시드 단백질은 소포체에서 바이러스 큰 외피 단백질과 상호작용하고, 간세포로부터 온전한 바이러스 입자의 방출을 촉발한다.
보고된 캡시드 관련 항-HBV 억제제의 한 쌍이 있었다. 예를 들어, AT-61 및 AT-130로 지칭되는 화합물을 포함하는 페닐프로펜아미드 유도체(문헌[Feld J. et al. Antiviral Research 2007, 168-177]), 및 밸리언트 알앤디(Valeant R&D)의 티아졸리딘-4-온의 부류(WO2006/033995)가 pgRNA 패키징을 억제하는 것으로 나타났다. 최근 연구는 페닐프로펜아미드가 실제적으로 HBV 캡시드 어셈블리의 촉진제이고, 이들의 작용은 빈 캡시드의 형성을 야기한다는 것을 제안했다. 이러한 매우 흥미로운 결과는 성공적인 바이러스 어셈블리의 활동적 경로의 중요성을 실증한다.
베이(Bay) 41-4109, 베이 38-7690 및 베이 39-5493으로 지칭되는 화합물을 포함하는 헤테로아릴다이하이드로피리미딘 또는 HAP는 조직 배양-기반 스크리닝(screening)에서 발견되었다(문헌[Deres K. et al. Science 2003, 893]). 이러한 HAP 유사체는 합성 알로스테릭 활성제로서 작용하고, 코어 단백질의 저하를 유발하는 이상(aberrant) 캡시드 형성을 유발할 수 있다. 또한, HAP 유사체는 캡시드 '호흡(breathing)' 기간 동안 HAP와 해체된 이량체와의 상호작용, 및 개별적 하위단위 결합의 일시적 깨짐에 의해 비캡시드 중합체로 예비 어셈블링(preassembling)된 캡시드로부터 코어 단백질을 재조직했다. 베이 41-4109는 HBV 감염된 형질전환 마우스 또는 인간화된 쥐 모델에 투여되었고, 체내 HBV DNA 환원의 효능을 입증했다(문헌[Deres K. et al. Science 2003, 893; Brezillon N. etal. PLoS ONE 2011, e25096.]). 또한, 비스-ANS라는 소분자가 분자 '웨지(wedge)'로 작용하고 정상 캡시드-단백질 기하학 및 캡시드 형성에 간섭하는 것으로 나타났다(문헌[Zlotnick A. et al. J. Virol. 2002, 4848-4854]).
본 발명의 목적은 신규한 화학식 I의 화합물, 이의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기초로 한 약제 및 이들의 제조뿐만 아니라 HBV 감염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
도 1은 베이41-4109가 인간 간 마이크로솜에서 화합물 XLVI으로 전환되었음을 나타낸다.
도 2는 정맥 내 및 경구 투여 후* 수컷 ICR 마우스에서 베이 41-4109의 평균 ± SD 혈장 농도-시간 곡선을 나타낸다.
* 간에서 약물 노출은 간 균질액에서 베이 41-4109의 불안정성 때문에 사용가능하지 않다.
도 3은 정맥 내 및 경구 투여 후 수컷 ICR 마우스에서 실시예 6의 평균 ± SD 혈장 및 조직 농도-시간 곡선을 나타낸다.
도 4는 정맥 내 및 경구 투여 후 수컷 ICR 마우스에서 실시예 11의 평균 ± SD 혈장 및 조직 농도-시간 곡선을 나타낸다.
도 5는 정맥 내 및 경구 투여 후 수컷 ICR 마우스에서 실시예 13의 평균 ± SD 혈장 및 조직 농도-시간 곡선을 나타낸다.
도 6은 정맥 내 및 경구 투여 후 수컷 ICR 마우스에서 실시예 19의 평균 ± SD 혈장 및 조직 농도-시간 곡선을 나타낸다.
도 7은 화합물 XXVII의 X-선 구조를 나타낸다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1 - 6알킬"은, 단독 또는 조합으로, 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-부틸, 2-부틸, tert-부틸 등을 의미한다. 특정 "C1 - 6알킬"은 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸이다.
용어 "사이클로알킬"은, 단독 또는 조합으로, 3 내지 7개, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 의미한다. 특정 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
용어 "C1 - 6알콕시"는, 단독 또는 조합으로, "C1 - 6알킬"이 상기에 정의된 바와 같은, 기 C1 - 6알킬-O-, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시 등을 의미한다. 특정 C1 - 6알콕시 기는 메톡시 및 에톡시, 더욱 특히 메톡시이다.
용어 "C2 - 6알콕시"는, 단독 또는 조합으로, "C2 - 6알킬"이, 단독 또는 조합으로, 2 내지 6개, 특히 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기인, 기 C2 - 6알킬-O-, 예를 들어 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시 등을 의미한다.
용어 "C1 - 2알콕시"는, 단독 또는 조합으로, 메톡시 또는 에톡시를 의미한다.
용어 "CyH2y"는, 단독 또는 조합으로, 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다.
용어 "아미노"는, 단독 또는 조합으로, 1차(-NH2), 2차(-NH-) 또는 3차 아미노(
Figure pct00001
)를 의미한다.
용어 "카본일"은, 단독 또는 조합으로, 기 -C(O)-를 의미한다.
용어 "카복시"는, 단독 또는 조합으로, 기 -COOH를 의미한다.
용어 "시아노"는, 단독 또는 조합으로, 기 -CN을 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 할로겐은 특히 불소 또는 염소, 더욱 특히 불소이다.
용어 "하이드록시"는, 단독 또는 조합으로, 기 -OH를 의미한다.
용어 "설폰일"은, 단독 또는 조합으로, 기 -S(O)2-를 의미한다.
용어 "모폴린일"은, 단독 또는 조합으로, 기
Figure pct00002
를 의미한다.
용어 "피롤리딘일"은, 단독 또는 조합으로, 기
Figure pct00003
를 의미한다.
용어 "피페리딘일"은, 단독 또는 조합으로, 기
Figure pct00004
를 의미한다.
용어 "호변이성질체"는 호변이성화로 명칭되는 화학적 반응에 의해 쉽게 상호전환하는 유기 화합물의 구조적 이성질체를 의미한다. 이 반응은 통상적으로 단일결합 및 인접한 이중결합의 전환을 수반하는 수소 원자 또는 양성자의 공식적 이동을 야기한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물
Figure pct00005
및 이의 호변이성질체
Figure pct00006
가 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 가지고 적합한 비독성 유기산 또는 무기산 또는 유기염기 또는 무기염기로부터 형성되는 종래의 산 부가 염 및 염기 부가 염을 의미한다. 산 부가 염은 예를 들어 무기산, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 염, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔 설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4차 암모늄 수산화물, 예컨대 테트라메틸 암모늄 수산화물로부터 유도된 염을 포함한다. 염으로의 약학적 화합물의 화학적 개질은 화합물의 개질된 물리적 및 화학적 안정도, 흡습성, 유동성 및 용해도을 수득하기 위한 약사에 주지된 기술이다. 이는 예를 들어 문헌[Bastin R.J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435] 또는 [Ansel, H., et. al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457]에 개시되어 있다. 화학식 I의 화합물의 나트륨 염이 특별하다.
하나 또는 여러 키랄 센터를 함유하는 화학식 I의 화합물은 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물, 또는 광학적 활성 단일 이성질체로 존재할 수 있다. 라세미체는 공지된 방법에 따라 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 특히, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체는 광학적 활성 산, 예컨대 D- 또는 L-타르타르산, 말델산, 말산, 락트산 또는 캄포설폰산과의 반응에 의해 라세미체 혼합물로부터 형성된다.
B형 간염 바이러스의 억제제
(i) 본 발명은 신규한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00007
상기 식에서,
R1은 C1 - 2알콕시카본일 또는 시아노이고;
R2는 할로겐으로 치환된 페닐이고;
R3는 치환되지 않거나 할로겐 또는 C1 - 6알킬로 치환된, 티아졸릴, 티엔일, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴 또는 피리딘일이고;
X는 산소 또는 -NR7이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 및 트라이플루오로C1 - 6알킬로부터 선택되거나;
R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 사이클로알킬을 형성하거나;
X가 -NR7인 경우, R4 및 R5 중 하나는 수소 또는 C1 - 6알킬이고, 나머지 하나는 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7과 함께 치환되지 않거나 플루오로로 치환된, 피롤리딘일, 모폴린일 또는 피페리딘일 고리를 형성하고;
M은 C1 - 6알콕시카본일, 카복시, 다이C1 - 6알킬아미노C2 - 6알콕시카본일, 아미노카본일, C1 - 6알킬아미노카본일, 다이C1 - 6알킬아미노카본일, C1 - 6알킬설폰일아미노카본일, 2-티아졸릴아미노카본일, 하이드록시-CyH2y-,
Figure pct00008
이고;
R7이 C1 - 6알킬 또는 트라이플루오로C1 - 6알킬이고;
y는 1 내지 6이다.
(ii) 본 발명의 또다른 실시양태는
R1이 C1 - 2알콕시카본일 또는 시아노이고;
R2가 할로겐으로 1 또는 2회 치환된 페닐이고;
R3가 치환되지 않거나 C1 - 6알킬 또는 할로겐으로 1회 치환된 2-티아졸릴, 할로겐으로 1회 치환된, 2-티엔일 또는 2-피리딘일, C1 - 6알킬로 1회 치환된 2-이미다졸릴, 또는 치환되지 않거나 C1 - 6알킬로 1회 치환된 3-이소옥사졸릴이고;
X가 산소 또는 -NR7이고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 및 트라이플루오로C1 - 6알킬로부터 선택되거나;
R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 사이클로알킬을 형성하거나;
X가 -NR7인 경우, R4 및 R5 중 하나가 수소 또는 C1 - 6알킬이고, 나머지 하나와 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7이 함께 모폴린일, 또는 플루오로로 치환된 피롤리딘일 또는 피페리딘일을 형성하고;
M이 C1 - 6알콕시카본일, 카복시, 다이C1 - 6알킬아미노-C2 - 6알콕시카본일, 아미노카본일, C1 - 6알킬아미노카본일, 다이C1 - 6알킬아미노카본일, C1 - 6알킬설폰일아미노카본일, 2-티아졸릴아미노카본일, 하이드록시-CyH2y-,
Figure pct00009
이고;
R7이 C1 - 6알킬 또는 트라이플루오로C1 - 6알킬이고;
y가 1 내지 6인,
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체이다.
(iii) 본 발명의 추가적 실시양태는
R1이 메톡시카본일, 에톡시카본일 또는 시아노이고;
R2가 플루오로로 1 또는 2회 치환된 페닐이고;
R3가
Figure pct00010
이고;
X가 산소 또는 -NR7이고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소, 메틸 및 트라이플루오로메틸로부터 선택거나;
R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하거나;
X가 -NR7인 경우, R4 및 R5 중 하나가 수소 또는 메틸이고, 나머지 하나와 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7이 함께
Figure pct00011
를 형성하고;
M이 메톡시카본일, 카복시, 다이메틸아미노에톡시카본일, 아미노카본일, 다이메틸아미노카본일, 메틸아미노카본일, 메틸설폰일아미노카본일, 2-티아졸릴아미노카본일, 하이드록시메틸, 하이드록시프로필,
Figure pct00012
이고;
R7이 메틸 또는 트라이플루오로에틸인,
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체이다.
(iv) 본 발명의 또다른 실시양태는
R1이 C1 - 2알콕시카본일이고;
R2가 할로겐으로 1회 치환된 페닐이고;
R3가 2-티아졸릴이고;
X가 산소이고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 및 트라이플루오로C1 - 6알킬로부터 선택되고;
M이 C1 - 6알콕시카본일 또는 카복시인,
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체이다.
(v) 본 발명의 추가적 실시양태는
R1이 메톡시카본일이고;
R2가
Figure pct00013
이고;
R3가
Figure pct00014
이고;
X가 산소이고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소, 메틸 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되고;
M이 메톡시카본일 또는 카복시인,
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체이다.
(vi) 본 발명의 또다른 실시양태는
R1이 C1 - 2알콕시카본일이고;
R2가 할로겐으로 1회 치환된 페닐이고;
R3가 2-티아졸릴이고;
X가 -N-C1 - 6알킬 또는 -N-트라이플루오로C1 - 6알킬이고;
R4가 수소이고, R5가 수소이거나;
R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 사이클로알킬을 형성하고;
M이 카복시인,
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체이다.
(vii) 본 발명의 추가적 실시양태는
R1이 메톡시카본일이고;
R2가
Figure pct00015
이고;
R3가
Figure pct00016
이고;
X가 -NCH3 또는
Figure pct00017
이고;
R4가 수소이고, R5가 수소이거나;
R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고;
M이 카복시인,
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체이다.
(viii) 본 발명의 또다른 실시양태는
R1이 C1 - 2알콕시카본일 또는 시아노이고;
R2가 할로겐으로 1 또는 2회 치환된 페닐이고;
R3가 2-티아졸릴, 할로겐으로 1회 치환된 2-피리딘일, 또는 C1 - 6알킬로 1회 치환된 2-이미다졸릴이고;
X가 -NR7이고;
R4 및 R5 중 하나가 수소이고, 나머지 하나와 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7이 함께 모폴린일을 형성하고;
M이 C1 - 6알콕시카본일, 카복시 또는 하이드록시-CyH2y-이고;
y가 1 내지 6인,
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체이다.
(ix) 본 발명의 추가적 실시양태는
R1이 메톡시카본일, 에톡시카본일 또는 시아노이고;
R2가
Figure pct00018
이고;
R3가
Figure pct00019
이고;
R4 및 R5 중 하나가 수소이고, 나머지 하나와 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7이 함께
Figure pct00020
를 형성하고;
M이 메톡시카본일, 카복시 또는 하이드록시메틸인,
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체이다.
(x) 본 발명의 또다른 실시양태는
R1이 C1 - 2알콕시카본일 또는 시아노이고;
R2가 할로겐으로 1 또는 2회 치환된 페닐이고;
R3가 치환되지 않거나 C1 - 6알킬 또는 할로겐으로 1회 치환된 2-티아졸릴, 할로겐으로 1회 치환된, 2-티엔일 또는 2-피리딘일, C1 - 6알킬로 1회 치환된 2-이미다졸릴, 또는 치환되지 않거나 C1 - 6알킬로 1회 치환된 3-이소옥사졸릴이고;
X가 -NR7이고;
R4 및 R5 중 하나가 수소 또는 C1 - 6알킬이고, 나머지 하나와 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7이 함께 플루오로로 치환된, 피롤리딘일 또는 피페리딘일을 형성하고;
M이 C1 - 6알콕시카본일, 카복시, 다이C1 - 6알킬아미노C2 - 6알콕시카본일, 아미노카본일, C1 - 6알킬아미노카본일, 다이C1 - 6알킬아미노카본일, C1 - 6알킬설폰일아미노카본일, 2-티아졸릴아미노카본일, 하이드록시-CyH2y-,
Figure pct00021
이고;
y가 1 내지 6인,
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체이다.
(xi) 본 발명의 추가적 실시양태는
R1이 메톡시카본일, 에톡시카본일 또는 시아노이고;
R2가
Figure pct00022
이고;
R3가
Figure pct00023
이고;
X가 -NR7이고;
R4 및 R5 중 하나가 수소 또는 메틸이고, 나머지 하나와 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7이 함께
Figure pct00024
를 형성하고;
M이 메톡시카본일, 카복시, 다이메틸아미노에톡시카본일, 아미노카본일, 다이메틸아미노카본일, 메틸아미노카본일, 메틸설폰일아미노카본일, 2-티아졸릴아미노카본일, 하이드록시메틸, 하이드록시프로필,
Figure pct00025
인,
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체이다.
(xii) 본 발명의 또다른 실시양태는 하기 화학식 I'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체이다:
[화학식 I']
Figure pct00026
상기 식에서,
R1은 C1 - 2알콕시카본일 또는 시아노이고;
R2는 할로겐으로 치환된 페닐이고;
R3는 치환되지 않거나 C1 - 6알킬로 치환된 2-티아졸릴, 또는 할로겐으로 치환된 2-피리딘일이고;
X가 산소 또는 -NR7이고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 및 트라이플루오로C1 - 6알킬로부터 선택되거나;
R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 사이클로알킬을 형성하거나;
X는 -NR7인 경우, R4 및 R5 중 하나가 수소 또는 C1 - 6알킬이고, 나머지 하나는 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7과 함께 모폴린일, 또는 플루오로로 치환된 피롤리딘일을 형성하고;
R6는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R7은 C1 - 6알킬이다.
(xiii) 본 발명의 추가적 실시양태는
R1이 메톡시카본일 또는 시아노이고;
R2가 플루오로로 1 또는 2회 치환된 페닐이고;
R3가
Figure pct00027
이고;
X가 산소 또는 -NR7이고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소, 메틸 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되거나;
R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하거나;
X가 -NR7인 경우, R4 및 R5 중 하나가 수소 또는 메틸이고, 나머지 하나와 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7이 함께
Figure pct00028
를 형성하고;
R6가 수소 또는 메틸이고;
R7이 메틸인,
화학식 I'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체이다.
(xiv) 본 발명의 또다른 실시양태는
R1이 C1 - 2알콕시카본일이고;
R2가 할로겐으로 치환된 페닐이고;
R3가 2-티아졸릴이고;
X가 산소이고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 및 트라이플루오로C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R6가 수소 또는 C1 - 6알킬인,
화학식 I'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체이다.
(xv) 본 발명의 또다른 실시양태는
R1이 메톡시카본일이고;
R2가
Figure pct00029
이고;
R3가
Figure pct00030
이고;
X가 산소이고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소, 메틸 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되고;
R6가 수소 또는 메틸인,
화학식 I'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체이다.
(xvi) 본 발명의 또다른 실시양태는
R1이 C1 - 2알콕시카본일이고;
R2가 할로겐으로 치환된 페닐이고;
R3가 2-티아졸릴이고;
X가 NC1 - 6알킬이고;
R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 사이클로알킬을 형성하고;
R6가 수소인,
화학식 I'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체이다.
(xvii) 본 발명의 추가적 실시양태는
R1이 메톡시카본일이고;
R2가
Figure pct00031
이고;
R3가
Figure pct00032
이고;
X가 -NCH3이고;
R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고;
R6가 수소인,
화학식 I'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체이다.
(xviii) 본 발명의 또다른 실시양태는
R1이 C1 - 2알콕시카본일 또는 시아노이고;
R2가 할로겐으로 치환된 페닐이고;
R3가 2-티아졸릴, 또는 할로겐으로 치환된 2-피리딘일이고;
X가 -NR7이고;
R4 및 R5 중 하나가 수소 또는 C1 - 6알킬이고, 나머지 하나와 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7이 함께 모폴린일을 형성하고;
R6가 수소 또는 C1 - 6알킬인,
화학식 I'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체이다.
(xix) 본 발명의 추가적 실시양태는
R1이 메톡시카본일 또는 시아노이고;
R2가
Figure pct00033
이고;
R3가
Figure pct00034
이고;
R4 및 R5 중 하나가 수소 또는 메틸이고, 나머지 하나와 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7이 함께
Figure pct00035
를 형성하고;
R6가 수소 또는 메틸인,
화학식 I'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체이다.
(xx) 본 발명의 또다른 실시양태는
R1이 C1 - 2알콕시카본일 또는 시아노이고;
R2가 할로겐으로 치환된 페닐이고;
R3가 치환되지 않거나 C1 - 6알킬로 치환된 2-티아졸릴, 또는 할로겐으로 치환된 2-피리딘일이고;
X가 -NR7이고;
R4 및 R5 중 하나가 수소 또는 C1 - 6알킬이고, 나머지 하나와 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7이 함께 플루오로로 치환된 피롤리딘일을 형성하고;
R6가 수소 또는 C1 - 6알킬인,
화학식 I'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체이다.
(xxi) 본 발명의 또다른 실시양태는
R1이 메톡시카본일 또는 시아노이고;
R2가
Figure pct00036
이고;
R3가
Figure pct00037
이고;
X가 -NR7이고;
R4 및 R5 중 하나가 수소 또는 메틸이고, 나머지 하나와 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7이 함께
Figure pct00038
를 형성하고;
R6가 수소 또는 메틸인,
화학식 I'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체이다.
특정 화학식 I의 화합물, 이의 활성 데이터, NMR 데이터 및 MS 데이터를 하기 표 1 및 2에 요약하였다.
[표 1]
특정 화합물의 구조, 명칭 및 활성 데이터
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053

[표 2]
특정 화합물의 NMR 및 MS 데이터
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062

보다 특정한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
4-[6-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-6-메틸-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모폴린-3-카복시산;
4-[6-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-6-메틸-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모폴린-(S)-3-카복시산;
(S)-4-[6-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-6-메틸-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모폴린-(S)-3-카복시산;
(S)-4-[6-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-6-메틸-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모폴린-(R)-3-카복시산;
4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메톡시카본일-6-메틸-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모폴린-(R)-3-카복시산;
4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메톡시카본일-6-메틸-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모폴린-(S)-3-카복시산;
6-(2-(S)-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
6-(2-(R)-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
(S)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
(S)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
4-[6-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-6-메틸-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모폴린-3-카복시산;
6-(4,4-다이플루오로-2-메톡시카본일-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-4-메틸-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
6-(2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-4-메틸-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
6-(2-카복시-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
(S)-1-[(S)-5-시아노-6-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복시산;
(S)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 에틸 에스테르;
(S)-6-(2-카복시-5,5-다이플루오로-피페리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
(S)-6-(2-카복시-4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
(S)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
(S)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
(S)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-2-(5-클로로-티아졸-2-일)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
(S)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
(S)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-2-(5-플루오로-티오펜-2-일)-4-메틸-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
(S)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-2-(3-플루오로-티오펜-2-일)-4-메틸-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
(S)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-2-(4-플루오로-티오펜-2-일)-4-메틸-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
(S)-6-((S)-4,4-다이플루오로-2-메톡시카본일-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
(S)-6-(2-카바모일-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
(S)-6-((S)-2-다이메틸카바모일-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
(S)-6-[(S)-4,4-다이플루오로-2-(티아졸-2-일카바모일)-피롤리딘-1-일메틸]-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
(S)-6-[(S)-4,4-다이플루오로-2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피롤리딘-1-일메틸]-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
(S)-6-((S)-4,4-다이플루오로-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
(S)-6-[(S)-4,4-다이플루오로-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-피롤리딘-1-일메틸]-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
(S)-6-[(S)-4,4-다이플루오로-2-(1H-테트라아졸-5-일)-피롤리딘-1-일메틸]-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르; 및
(S)-6-[(S)-4,4-다이플루오로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피롤리딘-1-일메틸]-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르.
종종 양호한 경구적 생물학적 이용가능성 및 표적 기관에서 고피복을 야기 하기 때문에 약물이 중간 또는 낮은 클리어런스(clearance)를 갖는 것이 매우 중요하다. 화합물 또는 약물의 클리어런스를 감소시키는 것은 잠재적으로 효능을 위해 요구되는 일일 투여량을 대폭 감소시키고, 이에 따라 더 양호한 안전 프로필도 제공한다. 하기 실시예로부터, 대사 안정성 및 본 발명의 4-메틸다이하이드로피리미딘의 간 노출의 뚜렷한 증가를 발견하였다.
인간, 래트 또는 마우스 간 마이크로솜으로 처리되는 경우 4-수소-다이하이드로피리미딘, 예컨대 베이 41-4109가 피리미딘 생성물 XLVI으로 산화될 수 있다. 이 실험에서, 인간, 수컷 위스터 래트 및 수컷 CD-1 마우스의 울혈된 간 마이크로솜(20 mg/mL)을 비디 바이오사이언스(BD Bioscience, 미국 뉴저지주 프랜클린 레이크 소재)로부터 수득하였다. 항온처리 반응 혼합물은 최종 농도 0.1 M의 인산 나트륨 완충제(pH 7.4), 0.5 mg/mL 마이크로솜 단백질, 5 μM의 시험 화합물 및 1 mM NADPH를 총 400 μL의 부피로 포함하였다. 항온처리는 60분 동안 수행되고, 300 μL의 혼합물을 150 μL의 빙냉 메탄올에 옮겨 반응을 종결하였다. 3분 동안 와류(vortex) 및 4000 rpm에서 4 ℃에서 10분 동안 원심분리 후에, 투명한 상청액을 직접 분석에 사용하였다. 샘플을 전기분무 이온화 모드를 사용하여 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) API 3200 Q TRAP LC/MS/MS 시스템에 의해 분석하였다.
피리미딘 생성물 XLVI은 체내 클리어런스 시험에서 주요 대사물이고(도 1), 이는 100 μM 초과의 EC50 값을 가지는 HepDE19 세포 기반 분석에서 HBV DNA 환원에 불활성이다. 다른 한편으로는, 본 발명에서 4-메틸-다이하이드로피리미딘 시리즈는 코어 구조의 방향족화 문제를 가지지 않는다.
HBV 바이러스는 간세포를 감염시키고 간에서 복제한다. 효과적인 바이러스 억제를 가지기 위해, 항-HBV약물이 표적 기관에서 충분한 노출을 하는 것이 중요하다. 이후 발견사항은 증가된 대사성 안정성 및 본 발명의 4-메틸다이하이드로피리미딘 유사체의 높은 간 노출을 강조한다.
이 실험에서, 신선한 마우스 간 샘플은 수집 직후 살린을 첨가(1 g 간 조직: 5 mL 살린)함으로써 균질화된다. 14000 rpm에서 10분 동안 원심분리 후에, 모인 상청액을 간 균질액 용액 제조에 사용하였다. 간 균질액에서 효과적인 화합물 농도는 100, 300 및 1000 ng/mL이었다. 이어서, 이를 실온에서 항온처리하였다. 0, 15 및 30분의 항온처리 후에, 180 μL의 MeOH의 분액을 20 μL의 균질액에 첨가하였다. 모든 샘플을 1500 rpm에서 5분 동안 와류 혼합하고 14000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 LC-MS/MS 분석을 위한 96-웰 플레이트에 옮겼다. 결과를 표 3에 요약 및 개시하였다.
[표 3]
Figure pct00063
동일한 농도 수준의 15 및 30분에서의 개별적 샘플의 피크 면적과 0분에서의 피크 면적을 비교함으로써 CD-1 마우스 간 균질액에서 베이 41-4109 및 실시예 13의 안정성을 평가하였다.
베이 41-4109가 실란으로 처리된 간 균질액에서 안정하지 않다는 것을 분명히 결론지을 수 있다. 3개의 상이한 농도 수준에서 실온에서 15분 동안 항온처리한 후에 약 2 %의 화합물이 감지되었다. 30분 동안 항온처리된 샘플에서, 단 0.16 %만을 발견할 수 있다(1000 ng/mL에서. 기구 감도로 인해 100 ng/mL 및 300 ng/mL에서 샘플이 감지되지 않음).
실시예 13은 실란으로 처리된 간 균질액에서 안정하다는 것을 결론지을 수 있다.
선택된 화합물의 체내 DMPK는 정맥 내(또는 i.v.) 또는 경구(또는 p.o.) 투여 후에 수컷 ICR 마우스에서 평가될 수 있다. 단일 투여량 약리역학(SDPK) 연구에서, i.v.투여를 위해 화합물을 6 %의 솔루톨(Solutol) 용액(솔루톨:에탄올, 1:1, 부피/부피) 및, 94 %의 0.9 % 실란에 용해시켰다. p.o.투여를 위해, 화합물을 0.89 %의 미정질 셀룰로스 및 0.11 %의 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 물 용액, 또는 1 % RC591를 현탁액으로 혼합하였다. 마우스 혈장 및/또는 간에서 베이 41-4109, 실시예 6, 실시예 11, 실시예 13 및 실시예 19의 단일 투여량 노출 수준을 도 2 내지 6에 나타내었다.
합성
본 발명의 화합물을 임의의 종래의 수단에 의해 제조하였다. 이러한 화합물의 적합한 합성 방법뿐만 아니라 이들의 출발 물질이 하기 반응식 및 실시예에 제공되었다. 달리 지시하지 않는 한, 모든 치환기, 특히 R1 내지 R5, M 내지 X는 상기에 정의된 바와 같다. 또한, 달리 명시하지 않는 한, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 부호는 유기화학 숙련자에 공지된 의미를 갖는다.
중간체-1을 기반으로 한 4- 메틸 -5-에스테르-6- 메틸 - 다이하이드로피리미딘의 합성 반응식(반응식 1)
본원에 개시된 화합물의 하나의 카테고리는 R8이 C1 - 6알킬인 하기 중간체-1의 유사체를 기반으로한 4-메틸-5-에스테르-6-메틸-다이하이드로피리미딘에 관한 것이다:
[중간체-1]
Figure pct00064
관심 중간체-1의 화합물을 하기 반응식 1에 나타낸 합성 방법에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00065
아미딘 III을 시판중인 니트릴 II, 염화 암모늄 및 트라이메틸 알루미늄으로부터 제조할 수 있다. 반응은 전형적으로 트라이메틸 알루미늄을 0 ℃에서 톨루엔 중 염화 암모늄의 혼합물에 첨가함으로써 수행된다. 30분 후에, 니트릴 II를 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반한다.
인듐 트라이플레이트를 촉매로 하는 시판중인 에스테르 IV 및 에틴일-벤젠 V의 축합반응은 α,β-불포화 케톤 VI을 제공한다. 반응은 전형적으로 120 ℃에서 2시간 동안 o-자일렌 중에서 수행된다.
사치환된(tetra-substituted) α,β-불포화 케톤 VI 합성의 대안적 방법으로서, 특히 R8이 tert-부틸인 경우, 케톤 VIII은 에스테르 IV와 치환된 벤즈알데하이드 VII의 축합에 의해 제조될 수 있다. 반응은 전형적으로 에탄올 중에서 촉매량의 피페리딘 및 아세트산을 사용하여 실온에서 밤새 수행된다.
케톤 IX는 α,β-불포화 케톤 VIII에 메틸 기를 1,4-마이클 첨가반응(1,4-Micheal addition)하여 제조될 수 있다. 반응은 전형적으로 메틸 리튬 용액을 0 ℃에서 THF 중의 요오드화 구리에 첨가하여 수행되고 0 ℃에서 1시간 동안 교반되고, 이어서 THF 중의 화합물 VIII의 용액을 -78 ℃에서 혼합물에 첨가하고 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한다.
α,β-불포화 케톤 VI은 케톤 IX의 산화성 제거반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 전형적으로 THF 중의 케톤 IX의 용액에 수소화 나트륨을 첨가함으로써 수행되고, 이어서 페닐셀렌일 클로라이드를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 펜텐, 에테르 및 포화 중탄산 나트륨으로 처리한 후, 유기층을 H2O2 용액(30 %)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반한다.
구조식 중간체-1의 유사체는 α,β-불포화 케톤 VI과 아미딘 III의 축합반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 전형적으로 NMP 중의 화합물 VI의 용액을 120 ℃에서 NMP 중의 아미딘 III 및 NaHCO3의 혼합물에 적가함으로써 수행되고, 첨가 후에 혼합물은 후처리 전에 120 ℃에서 30분 동안 교반된다.
중간체-3을 기반으로 한 4- 메틸 -5-에스테르-6-질소-치환된-2,4- 다이하이드로 -피리미딘의 합성 반응식(반응식 2)
[중간체-3]
Figure pct00066
관심 중간체-3의 화합물을 하기 반응식 2에 나타낸 합성 방법에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00067
화합물 XI는 중간체-2의 탈보호에 의해 수득될 수 있다. 반응은 전형적으로 DCM에서 실온에서 2시간 동안 TFA를 사용하여 수행된다.
화합물 XII는 화합물 XI과 암모니아로부터 커플링함으로써 수득될 수 있다. 반응은 전형적으로 DCM에서 실온에서 1시간 동안 HATU 및 다이옥산의 암모니아 용액을 사용하여 수행된다.
시아노 화합물 중간체-3은 화합물 XII로부터 탈수반응에 의해 수득될 수 있다. 반응은 전형적으로 1,2-다이클로로메탄에서 환류하에 1시간 동안 티온일 클로라이드 또는 무수 트라이플루오로아세트산을 사용하여 수행된다.
4- 메틸 -5-에스테르 또는 시아노 -6- 아미노알킬 - 다이하이드로피리미딘을 기반으로 한 유사체 Ia 의 합성 반응식(반응식 3)
[화합물 Ia]
Figure pct00068
관심 화합물 Ia의 화합물을 하기 반응식 3에 나타낸 합성 방법에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00069
Boc-보호된 화합물 XIII은 에스테르 중간체-1 또는 시아노 중간체-3를 불활성 유기 용매, 예컨대 DCM에서 전형적으로 실온에서 24시간 동안 염기로서 다이-tert-부틸다이카보네이트 및 DMAP로 처리하여 수득될 수 있다.
화합물 XIV는 화합물 XIII의 브롬화에 의해 수득될 수 있다. 반응은 전형적으로 테트라클로로메탄에서 80 ℃에서 2시간 동안 촉매로서 NBS 및 AIBN을 사용하여 수행된다.
아미노 치환된 중간체 XVI은 화합물 XIV와 XV의 반응을 통해 수득될 수 있다. 반응은 실온에서 또는 50 ℃에서 1 내지 10시간 동안 불활성 유기 용매, 예컨대 DCM, THF 또는 DMF 중에서 적합한 유기 염기, 예컨대 N,N-다이이소프로필에틸아민, 무기염기, 예컨대 NaH, Na2CO3 또는 t-BuOK를 사용하여 수행될 수 있다.
화합물 Ia는 실온에서 탈호보제로서 DCM 중의 TFA 또는 MeOH 중의 HCl로 처리된 화합물 XVI의 탈보호로부터 수득될 수 있다.
4- 메틸 -5-에스테르 또는 시아노 -6- 알콕시메틸 - 다이하이드로피리미딘을 기반으로 한 유사체 Ib 의 합성 반응식(반응식 4)
[화합물 Ib]
Figure pct00070
관심 화합물 Ib의 화합물을 하기 반응식 4에 나타낸 합성 방법에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00071
화합물 XVIII은 화합물 XIV와 알코올 XVII의 치환반응에 의해 수득될 수 있다. 반응은 전형적으로 NaH를 실온에서 무수 THF 중의 알코올 XVII의 용액에 첨가함으로써 수행되고, 이어서 브롬 XIV를 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다.
화합물 Ib는 화합물 XVIII을 실온에서 DCM 중의 TFA 또는 MeOH 중의 HCl로 처리함으로써 수득될 수 있다.
또한, 본 발명은
산의 존재하에 하기 화학식 A의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 A]
Figure pct00072
상기 식에서,
R1 내지 R5, M 내지 X는 달리 지시하지 않는 한 상기에 정의된 바와 같다.
상기 단계에서, 산은 예를 들어 TFA 또는 HCl일 수 있다.
약학 조성물 및 투여
또한, 본 발명은 치료적 활성 물질로서 사용되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다.
또다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료적 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제, 뿐만 아니라 본 발명의 화합물을 사용한, 이러한 조성물 및 약제의 제조 방법을 제공한다. 한 예에서, 화학식 I의 화합물은 주위 온도에서 적절한 pH에서 바람직한 순도의 정도에서, 생리학적으로 허용가능한 담체, 즉 생약 투여 형태로 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성인 담체와 함께 혼합함으로써 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 특정 용도 및 화합물의 농도에 의존하지만, 약 3 내지 약 8 범위가 바람직하다. 한 예에서, 화학식 I의 화합물은 pH 5에서 아세테이트 완충제에서 제형화된다. 또다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 살균된다. 화합물은 예를 들어, 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 형태 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 양호한 의료 행위에 부합하는 방법으로 제형화, 투약 및 투여된다. 이러한 맥락에서 고려 요인은 치료될 특정 장애, 치료될 특정 인간, 개별적 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여의 방법, 투여의 일정 및 개업의에 공지된 다른 요인을 포함한다. 투여될 화합물의 "유효량"은 이러한 고려에 의해 통제될 것이고, 혈청 HBV DNA 수준의 억제 또는 HBeAg HBeAb로 혈청변환, 또는 HBsAg 손실, 또는 알라닌 아미노기 전이효소 수준의 평균화, 및 간 조직학 개선에 필요되는 최소량이다. 예를 들어, 이러한 양은 정상 세포 또는 전체로서 인간에 독성인 양 미만일 수 있다.
한 예에서, 비경구적 투여될 본 발명의 화합물의 투여량 당 약학적 유효량은 0.3 내지 15 mg/kg/일로 사용된 화합물의 전형적 초기 범위를 갖는, 1일 환자의 체중의 약 0.01 내지 100 mg/kg 또는 약 0.1 내지 20 mg/kg 범위일 것이다. 또다른 실시양태에서, 경구 단위 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 약 0.1 내지 약 1000 mg의 본 발명의 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물은 예컨대 경구, 국소(구강내 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강 내, 폐 내, 피 내, 척추 내, 경막 외 및 비강 내, 및 필요에 따라 국소 치료, 병소 내 투여를 포함하는 임의의 적합한 수단에 의해 투여된다. 비경구 주입은 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 유화액, 패취 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제제, 예를 들어 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 벌킹제(bulking agent) 및 추가적 활성제에 있어 통상적인 요소를 함유할 수 있다.
전형적 제제는 본 발명의 화합물을 담체 또는 부형제와 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에 주지되어 있고, 예를 들어 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; [Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 [Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 개시되어 있다. 또한, 제형은 약물의 정제된 존재(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 제공 또는 약학 제품(즉, 약제)의 제조의 보조를 위해 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 항산화제, 불투명화제, 활주제, 공정 보조제, 착색제, 감미제, 향미제, 착향제, 희석제 및 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 경구 투여 형태의 한 예는 약 90 내지 30 mg의 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg의 크로스카멜로스 나트륨, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30, 및 약 1 내지 10 mg의 스테아르산 마그네슘과 함께 구성된, 약 0.1 내지 1000 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 분말 성분을 먼저 함께 혼합하고 이어서, PVP의 용액과 혼합한다. 통상적 장비를 사용하여 생성된 조성물을 건조, 조립질화, 스테아르산 마그네슘과 혼합, 및 정제 형태로 압축할 수 있다. 에어로졸 형태의 한 예는 적합한 완충제 용액, 예를 들어 인산염 완충제에 예를 들어 5 내지 400 mg의 본 발명의 화합물을 용해시키고, 필요에 따라 긴장제(tonicifier), 예를 들어 염화 나트륨과 같은 염을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 용액은 예를 들어 0.2 μm 필터를 사용하여 여과하여 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
따라서, 한 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 추가적 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염과 함께 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
치료의 지시 및 방법
본 발명의 화합물은 HBV의 데노보(de novo) DNA 합성을 억제할 수 있고 HBV DNA 수준을 감소시킬 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 화합물은 HBV 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 HBV 감염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 HBV 감염에 관련된 질병의 치료 또는 예방에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은 특히 HBV 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 이러한 치료를 필요로하는 인간에서 HBV 감염의 치료 또는 예방 방법을 포함하고, 이 방법은 상기 인간에 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 전구 약물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유요향을 투여하는 단계를 포함한다.
복합 치료법
본 발명의 화합물은 HBV의 치료 또는 예방을 위해 인터페론, 페길화된 인터페론, 라미부딘, 아데포비르 디피복실, 엔테카비르, 텔비부딘 및 테노포비르 디소플록실과 함께 사용될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참고로 보다 충분히 이해될 것이다. 그러나 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
본원에 사용된 약어는 이하와 같다:
AIBN: 아조비스이소부티로니트릴
Boc: tert-부톡시카본일
t-BuOK: tert-부톡사이드 칼륨
calc'd: 계산치
CC50: 세포독성 농도 50 %
CCl4: 테트라클로로메탄
CDCl3: 중수소화 클로로포름
CCK-8: 세포 계수 키트-8
CDI: N,N'-카본일다이이미다졸
CMV: 거대세포바이러스
d: 일수(day)
DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민
DCM: 다이클로로메틸렌
DMAP: N,N'-다이메틸아미노피리딘
DMF: 다이메틸포름아미드
DMSO: 다이메틸설폭사이드
DNA: 데옥시리보핵산
EDCI: 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보이미드
EDTA: 에틸렌다이아민테트라아세트산
exp: 실험치
EtOAc: 에틸 아세테이트
FBS: 소태아혈청
g: 그램
EC50: 아세틸화된 튜불린의 50 % 유도에 요구되는 농도
FBS: 소태아혈청
h: 시간
HAP: 헤테로아릴다이하이드로피리미딘
HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBeAb: B형 간염 e 항체
HBeAg: B형 간염 e 항원
HBsAg: B형 간염 표면 항원
HCl: 염산
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
Hz: 헤르츠
In(OTf)3: 트라이플루오로메탄설폰산 인듐 (III)
IPA: 이소프로판올
KOH: 수산화 칼륨
LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량 분석계
LiOH: 수산화 리튬
LDA: 리튬 다이이소프로필아미드
MeOD-d4 또는 CD3OD: 중수소화 메탄올
MeOH: 메탄올
mg: 밀리그램
MHz: 메가헤르츠
min: 분
mL: 밀리리터
mM: 밀리몰(농도 단위)
NMP: 1-메틸-피페리딘-2-온
mmol: 밀리몰(수량 단위)
NaCl: 염화 나트륨
NaOH: 수산화 나트륨
NBS: N-브로모석신이미드
NEt3: 트라이에틸아민
NMR: 핵자기공명
PBS: 인산 완충 용액
prep-HPLC: 분취 고성능 액체 크로마토그래피
RP-HPLC: 역상 고성능 액체 크로마토그래피
rt: 실온
SDPK: 단일 투여량 약리역학
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
SSC: 살린-시트르산 나트륨 완충제
TEA: 트라이에틸아민
TFA: 트라이플루오로아세트산
TFAA: 트라이플루오로아세트산 무수물
THF: 테트라하이드로푸란
μL: 마이크로리터
μM: 마이크로몰
일반적 실험 조건
중간체 및 최종 화합물을 하기 기구 중 하나를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다: i) 바이오티지(Biotage) SP1 시스템 및 쿼드 12/25 카트리지 모듈. ii) ISCO 콤비- 플래쉬 크로마토그래피 기구. 실리카 겔 브랜드 및 공극 크기: i) KP-SIL 60 Å, 입자 크기: 40 내지 60 μM; ii) 카스 등록 번호: 실리카 겔: 63231-67-4, 입자 크기 47 내지 60 μm 실리카 겔; iii) ZCX(큉다오 하이양 케미컬 컴파니 리미티드(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)에서 입수), 공극: 200 내지 300 또는 300 내지 400.
중간체 및 최종 화합물을 엑스브리지(XBridge, 상표명) 프렙(Prep)-C18(5 μm, OBD(상표명) 30 × 100 mm) 컬럼 또는 선파이어(SunFire, 상표명) 프렙-C18 (5 μm, OBD(상표명) 30 × 100 mm) 컬럼을 사용하여 역상 컬럼 상에서 분취 HPLC에 의해 정제하였다. 워터스 오토피(Waters AutoP) 정제 시스템(컬럼: 엑스브리지(상표명) 프렙-C18, 30 x 100 mm, 샘플 매니저 2767, 펌프 2525, 검출기: 마이크로매스(Micromass) ZQ 및 UV 2487, 용매 시스템: 아세토니트릴 및 0.1 % 수중 수산화 암모늄). SFC 키랄 분리를 위해, 메틀러 토레도 SFC-멀티그램 III 시스템(Mettler Toledo SFC-Multigram III system), 용매 시스템: 95 % CO2 및 5 % IPA(0.5 % IPA 중의 TEA), 배압 100 bar, 254 nm에서의 검출 UV를 사용하는 중간체를 키랄 컬럼(데이셀 키랄팩(Daicel chiralpak) IC, 5 μm, 30 × 250 mm)에 의해 분리하였다.
화합물의 LC/MS 스펙트럼을 LC/MS(워터스(상표명) 앨리언스(Alliance) 2795- 마이크로매스 ZQ)를 사용하여 수득하였다. LC/MS 조건은 하기와 같다(작동 시간: 6분):
산성 조건: A: H2O 중의 0.1 % 포름산; B: 아세토니트릴 중의 0.1 % 포름산;
염기성 조건: A: H2O 중의 0.01 % NH3·H2O; B: 아세토니트릴;
중성 조건: A: H2O; B: 아세토니트릴.
질량 스펙트럼(MS): 일반적으로 모 질량을 명시하는 이온만이 보고되고, 달리 지시하지 않는한 인용된 질량 이온은 양성 질량 이온 (M+H)+이다.
균질액 안정도 시험에 대한 LC-MS/MS 기구: 이원 펌프(binary pump), 탈기장치, CTCPAL 오토샘플러(autosampler) 및 온도조절장치를 갖춘 컬럼으로 구성된 애질런트(Agilent) 1290 시리즈 LC 시스템을 사용하였다. 크로마토그래피 분리는 실온에서 말단캡핑된(3 × 100 mm) 크로모리쓰 퍼포먼스(Chromolith Performance) RP-18상에 수득하였다.
질량 분석 검출은 양성 이온 모드의 AJS ESI 인터페이스를 사용하는 풀 스캔 모드(full scan mode)의 애질런트 6530 Q-TOF 기구 상에 수행되었다. 데이터 처리는 애질런트 매스헌터 워크스테이션 데이터 수집(Agilent MassHunter Workstation Data Acquisition) B.04.00 및 애질런트 매스 헌터 워크스테이션 정성 분석 B.04.00을 사용하여 수행하였다.
마이크로파 보조 반응을 바이오티지 이니시에이터 식스티 마이크로파 합성기(Biotage Initiator Sixty microwave synthesizer)에서 수행하였다.
NMR 스펙트럼을 브루커 어밴스(Bruker Avance) 400MHz를 사용하여 수득하였다.
공기-민감성 시약을 포함하는 모든 반응을 아르곤 대기하에 수행하였다. 달리 명시하지 않는 한 시약을 추가적 정제없이 상업적 공급자로부터 입수한 대로 사용하였다.
하기 실시예는 상기 반응식에 요약된 일반적 방법에 의해 제조되었다. 이는 본 발명의 의미를 예시하기 위해 의도되지만, 결코 본 발병의 의미 내에서 제한을 나타내어서는 안된다.
제조예
실시예 1: 4-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-(1- 메톡시카본일 -1- 메틸 - 에톡시메틸 )-4- 메 틸-2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복시산 메틸 에스테르
표제 화합물을 반응식 1 및 4에 나타낸 합성 방법에 따라 제조하였다. 자세한 합성 경로는 반응식 5에 나타낸 바와 같다.
[반응식 5]
Figure pct00073
Figure pct00074
톨루엔(400 mL) 중의 NH4Cl의 교반된 현탁액에 0 ℃에서 30분 동안 Al(CH3)3 용액(1.0 M, 56 mL)을 첨가하였다. 혼합 후에, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 톨루엔(10 mL) 중의 티아졸-2-카보니트릴(5.24 g, 47.6 mmol)의 용액을 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고 이어서, 혼합물을 DCM 중의 실리카 겔의 슬러리에 부었다. 20분 동안 교반한 후에, 슬러리를 여과하고 MeOH로 3회 세척하고, 진공에서 농축하여 티아졸-2-카복스아미딘 XIX의 미가공 생성물을 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 반응 단계에 사용하였다. MS: 계산치: (MH+) 128.2, 실험치: (MH+) 128.1.
o-자일렌(20 mL) 중의 3-옥소-부티르산 메틸 에스테르(5.0 g, 43.1 mmol), 1-에틴일-4-플루오로-벤젠(5.0 g, 41.7mmol) 및 In(OTf)3(400 mg, 0.71 mmol)의 혼합물을 120 ℃로 1 내지 2시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후에, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/페트롤륨 에테르: 1/10)로 정제하여 화합물 XX을 옅은 황색빛 오일(4.0 g, 수율: 40.8 %)로서 수득하였다.
120 ℃로 예비 가열한 NMP(10 mL) 중의 티아졸-2-카복스아미딘 XIX(1.7g, 10.5 mmol) 및 NaHCO3(2.5 g, 29.8 mmol)의 혼합물에 NMP(10 mL) 중의 (E)-2-아세틸-3-(4-플루오로-페닐)-부트-2-에노산 메틸 에스테르 XX(2.4 g, 10.2 mmol)을 약 1시간 이내에 적가하였다. 혼합물을 120 ℃에서 0.5시간 동안 교반한 후에 EtOAc(200 mL) 및 물로 반응 후처리하였다. 유기층을 건조 및 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/페트롤륨 에테르 1/4 내지 1/2)로 정제하여 4-(4-플루오로-페닐)-4,6-다이메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르 XXI을 황색 점성 오일(1.7 g, 수율: 48.3 %)로서 수득하였다. MS: 계산치: (MH+) 346, 실험치: (MH+) 346. 1H NMR (MeOD-d4, 400 MHz) 7.93 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.04 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 3.45 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.90 (s, 3H).
DCM(20 mL) 중의 화합물 XXI(1.0 g, 2.9 mmol)의 용액에 DMAP(0.15 g, 1.2 mmol) 및 Boc2O(0.94 g, 4.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/페트롤륨 에테르 1/4 내지 1/3)로 정제하여 4-(4-플루오로-페닐)-4,6-다이메틸-2-티아졸-2-일-4H-피리미딘-1,5-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 5-메틸 에스테르 XXII를 황색 고체(0.91 g, 수율: 70.5 %)로서 수득하였다.
CCl4(30 mL) 중의 화합물 XXII(0.90 g, 2.02 mmol) 및 NBS(0.54 g, 3.03 mmol)의 용액을 50 ℃로 가열한 후에, AIBN(30 mg)을 첨가하여 반응을 개시하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/페트롤륨 에테르 1/4 내지 1/3)로 정제하여 6-브로모메틸-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-4H-피리미딘-1,5-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 5-메틸 에스테르 XXIII을 황색 고체(1.03 g, 수율: 97.3 %)로서 수득하였다.
수소화 나트륨(12 mg, 0.5 mmol)을 실온에서 THF 중의 2-하이드록시-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르(59 mg, 0.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 화합물 XXIII(105 mg, 0.2 mmol)을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 EtOAc로 분배하였다. 유기상을 건조하고 농축하고 추가적 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.
상기 단계에서 수득한 미가공 생성물 XXIV를 DCM에 용해시킨 후에, TFA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 실시예 1을 황색 고체(40 mg, 수율(2 단계): 43 %)로서 수득하였다. MS: 계산치: 462 (MH+), 실험치: 462 (MH+). 1H NMR (MeOD-d4, 400MHz), 7.95 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.04 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 4.71-4.62 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.57 (s, 6H).
실시예 2: 6-(1- 카복시 -2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시메틸 )-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복시산 메틸 에스테르
반응식 5에서 프로피온산 메틸 에스테르 대신에 3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-프로피온산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하고, 이렇게 수득된 메틸 에스테르를 반응식 3에 나타낸 바와 같이 LiOH로 가수분해하였다. MS: 계산치: 488 (MH+), 실험치: 488 (MH+). 1H NMR (MeOD-d4, 400MHz), 7.94 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 2H), 4.85-4.78 (m, 2H), 4.40-4.37 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).
실시예 3: 6-{[(1- 카복시 - 사이클로프로필 )- 메틸 -아미노]- 메틸 }-4-(4- 플루오 로- 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복시산 메틸 에스테르
표제 화합물을 반응식 1 및 3에 나타낸 합성 방법에 따라 제조하였다. 자세한 합성 경로는 반응식 6에 나타낸 바와 같다
[반응식 6]
Figure pct00075
DMF 중의 6-브로모메틸-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-4H-피리미딘-1,5-다이카복시산 1-tert-부틸 에스테르 5-메틸 에스테르 XXIII(1.00 g, 1.90 mmol) 및 탄산 칼륨의 용액에 1-메틸아미노-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(258 mg, 2.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 3시간 동안 교반하고, LC-MS는 반응이 완료됨을 시사하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기상을 건조 및 농축하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
상기 단계로부터 수득한 미가공 생성물 XXV를 DCM에 용해시킨 후, TFA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC-MS는 반응이 완료됨을 시사하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다.
상기 단계로부터 수득한 미가공 생성물 XXVI을 MeOH(5 mL)에 용해시키고, 물 중 LiOH(2 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, LC-MS는 반응이 완료됨을 시사하였다. 용매를 제거하고, 혼합물을 묽은 염산으로 pH를 3 내지 5로 조절하였다. 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 실시예 3을 황색 고체(0.63 g, 수율(3 단계): 73 %)로서 수득하였다. MS: 계산치: 459 (MH+), 실험치: 459 (MH+). 1H NMR (MeOD-d4, 400MHz), 8.12 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.15 (t, 2H, J = 8.8 Hz), 4.30 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.52-1.51 (m, 2H), 1.38-1.37 (m, 2H).
실시예 4: 4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메톡시카본일 -6- 메틸 -2-티아졸-2-일-3,6-다 이하이 드로-피리미딘-4- 일메틸 ]- 모폴린 -3- 카복시산
반응식 6에서 1-메틸아미노-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르 대신에 모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS: 계산치: 475 (MH+), 실험치: 475 (MH+). 1H NMR (MeOD-d4, 400 MHz) δ 8.10 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 2H), 4.32-4.31 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 2H), 3.99-3.72 (m, 3H), 3.51-3.49 (m, 4H), 3.02 (m, 1H), 2.11 (d, 3H).
실시예 5: 4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메톡시카본일 -6- 메틸 -2-티아졸-2-일-3,6-다 이하이 드로-피리미딘-4- 일메틸 ]- 모폴린 -(S)-3- 카복시산 메틸 에스테르
반응식 6에서 1-메틸아미노-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르 대신에 모폴린-(S)-3-카복시산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 6: 4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메톡시카본일 -6- 메틸 -2-티아졸-2-일-3,6-다 이하이 드로-피리미딘-4- 일메틸 ]- 모폴린 -(S)-3- 카복시산
반응식 6에 나타낸 바와 같이, 실시예 5를 MeOH 중의 LiOH로 가수분해하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 7: (S)-4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메톡시카본일 -6- 메틸 -2-티아졸-2-일-3,6- 다이하이드로 -피리미딘-4- 일메틸 ]- 모폴린 -(S)-3- 카복시산
표제 화합물을 반응식 1 및 3에 나타낸 합성 방법에 따라 제조하였다.. 자세한 합성 경로는 반응식 7에 나타낸 바와 같다.
[반응식 7]
Figure pct00076
키랄 중간체 화합물 XXVII을 화합물 XXI로부터 SFC에 의해 분리하고, 절대 입체 화학을 X-선 회절 연구로 측정하였다(도 7 참조). 반응식 6에서 1-메틸아미노-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르 대신에 모폴린-(S)-3-카복시산 메틸 에스테르 XXVIII을 사용하여 치환반응으로 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 8: (S)-4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메톡시카본일 -6- 메틸 -2-티아졸-2-일-3,6- 다이하이드로 -피리미딘-4- 일메틸 ]- 모폴린 -(R)-3- 카복시산
반응식 7에서 1-메틸아미노-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르 대신에 모폴린-(R)-3-카복시산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 7과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 9: 4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메톡시카본일 -6- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -피리미딘-4- 일메틸 ]- 모폴린 -(R)-3- 카복시산
표제 화합물을 반응식 8에 나타낸 합성 방법에 따라 제조하였다.
[반응식 8]
Figure pct00077
5-플루오로-피리딘-2-카보니트릴을 화합물 XXIX의 합성에 사용하였다.
반응식 5 및 6의 유사한 절차에 따라, 모폴린-(R)-3-카복시산 메틸 에스테르 XXX을 사용하여 치환반응으로 화합물 XXIX를 실시예 9로 전환하였다.
실시예 10: 4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-5- 메톡시카본일 -6- 메틸 -3,6- 다이하이드로 -피리미딘-4- 일메틸 ]- 모폴린 -(S)-3- 카복시산
반응식 8에서 모폴린-(R)-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 모폴린-(S)-3-카복시산 메틸 에스테르를 사용하여 치환반응으로 표제 화합물을 실시예 9와 유사하게 제조하였다.
실시예 11: 6-(2-(S)- 카복시 -4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4- 플 루오로- 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복시산 메틸 에스테르
반응식 6에서 1-메틸아미노-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르 대신에 4,4-다이플루오로-피롤리딘-(S)-2-카복시산 메틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 실시예 3과 유사하게 제조하였다.
실시예 12: 6-(2-(R)- 카복시 -4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4- 플 루오로- 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복시산 메틸 에스테르
반응식 6에서 1-메틸아미노-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르 대신에 4,4-다이플루오로-피롤리딘-(R)-2-카복시산 메틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 실시예 3과 유사하게 제조하였다.
실시예 13: (S)-6-((S)-2- 카복시 -4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4-플 루오 로- 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복시산 메틸 에스테르
반응식 7에서 모폴린-(S)-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 4,4-다이플루오로-피롤리딘-(S)-2-카복시산 메틸 에스테르를 사용하여 표제 화합물을 실시예 7과 유사하게 제조하였다.
실시예 14: (S)-6-((S)-2- 카복시 -4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(3,4-다 이플루 오로- 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복 시산 메틸 에스테르
표제 화합물을 반응식 1 및 3에 나타낸 합성 방법에 따라 제조하였다. 자세한 합성 경로는 반응식 9에 나타낸 바와 같다.
[반응식 9]
Figure pct00078
무수 에탄올(200 mL) 중의 3,4-다이플루오로-벤즈알데하이드(8.96 g , 63.1 mmol), 3-옥소-부티르산 메틸 에스테르(7.32 g, 63.1 mmol), 피페리딘(0.27 g, 3.16 mmol) 및 아세트산(0.19 g, 3.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 잔사를 플래쉬 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 = 1:10)로 정제하여 생성물 2-[1-(3,4-다이플루오로-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 XXXI을 황색 고체(13.6 g, 수율: 90 %)로서 수득하였다. MS: 계산치: (M++H) 241.0, 실험치: (M++H) 241.1.
메틸리튬의 용액(에테르 중 1.6 M, 48.7 mL, 78 mmol)을 아르곤하에 0 ℃에서 무수 THF(200 mL) 중의 요오드화 구리(I)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 무수 THF(50 mL) 중의 화합물 XXXI(8.0 g, 31.2 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 혼합물에 적가하였다. -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물 포화 염화 암모늄 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 추출하고 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 유기 용매를 제거한 후에, 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산 = 1:10)로 정제하여 화합물 XXXII를 오일(6.39 g, 수율: 80 %)로서 수득하였다. MS: 계산치: (M++H) 257.1.
NaH(60 %, 1.10 g, 27.5 mmol)를 아르곤하에 무수 THF(100 mL) 중의 화합물 XXXII(5.0 g, 18.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. THF(20 mL) 중의 페닐셀렌일 클로라이드(5.3 g, 27.5 mmol)의 용액을 실온에서 주사기를 통해 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 펜텐/에테르 혼합물(60 mL, 부피/부피 =1/1) 및 포화 NaHCO3 용액(30 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 DCM(50 mL) 중의 H2O2 용액(30 %, 4 mL)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 내지 2시간 동안 교반하고 DCM(100 mL)으로 희석하였다. 유기상을 분리하고 차례로 포화 중탄산 나트륨, 황산 나트륨, 물 및 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 유기 용매를 제거한 후에, 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산 = 1:10)로 정제하여 화합물 XXXIII을 황색 오일(3.97 g)로서 수득하였다. MS: 계산치: (M++H) 255.1, 실험치: (M++H) 255.1
NMP(15 mL) 중의 화합물 XXXIII(2.54 g, 10 mmol), 티아졸-2-카복스아미딘 하이드로클로라이드 XIX(1.6g, 10 mmol) 및 중탄산 나트륨(1.68 g, 20 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각한 후에, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분리하였다. 유기상을 건조 및 농축하였다. 잔사를 정제하여 생성물 4-(3,4-다이플루오로-페닐)-4,6-다이메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르 XXXIV를 황색 고체(2.00 g, 수율: 55 %.)로서 수득하였다. MS: 계산치: (M++H) 363.1, 실험치: (M++H) 363.1.
키랄 중간체 XXXV를 화합물 XXXIV로부터 SFC에 의해 분리하고, 절대 배열을 이의 SFC 상의 체류 시간과 공지된 화합물 XXVII의 입체화학을 비교하여 배치하였다.
표제 화합물, 실시예 14를 반응식 7에서 화합물 XXXV로부터 실시예 7과 유사하게 제조하였다.
실시예 15: 4-[(S)-6-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-5- 메톡시카본일 -6- 메틸 -2-티아졸-2-일-3,6- 다이하이드로 -피리미딘-4- 일메틸 ]- 모폴린 -3- 카복시산 메틸 에스테르
표제 화합물을 화합물 XXXIV를 사용하여 반응식 5 및 6과 동일한 절차로 수행되는 브롬화 및 하기 치환반응함으로써 반응식 10에 나타낸 반응에 의해 제조하였다.
[반응식 10]
Figure pct00079
실시예 16: 4-[6-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-5- 메톡시카본일 -6- 메틸 -2-티아졸-2-일-3,6- 다이하이드로 -피리미딘-4- 일메틸 ]- 모폴린 -3- 카복시산
표제 화합물을 MeOH 중 LiOH를 사용한 실시예 15의 가수분해에 의해 수득하였다.
실시예 17: 6-(4,4- 다이플루오로 -2- 메톡시카본일 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4-플루오로- 페닐 )-2-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-4- 메틸 -1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5-카 복시산 메틸 에스테르
반응식 8에서 모폴린-(R)-3-카복시산 메틸 에스테르 XXXVIII 대신에 4,4-다이플루오로-피롤리딘-(S)-2-카복시산 메틸 에스테르를 사용하여 치환반응함으로써 실시예 9와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 18: (S)-6-((S)-2- 카복시 -4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4-플 루오 로- 페닐 )-2-(5- 플루오로 -피리딘-2-일)-4- 메틸 -1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5-카 복시 산 메틸 에스테르
표제 화합물을 반응식 11에 나타낸 방법으로 제조하였다.
[반응식 11]
Figure pct00080
화합물 XXXVI을 중간체 XXIX의 SFC 키랄 분리에 의해 수득하고, 절대 배열을 이의 SFC 상의 체류 시간과 공지된 화합물 XXVII의 입체화학을 비교하여 배치하였다. 4,4-다이플루오로-피롤리딘-(S)-2-카복시산 메틸 에스테르 XXXVII을 치환반응에 사용한 것을 제외하고, 실시예 9를 화합물 XXXVI으로부터 반응식 5 및 6에 따라 제조하였다.
실시예 19: 6-((S)-2- 카복시 -4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -2-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복시산 메틸 에스테르
표제 화합물을 아미딘의 제조에서 5-메틸-티아졸-2-카보니트릴을 사용하여 반응식 12에 나타낸 방법으로 제조하였다. 화합물 XXXVIII을 반응식 5의 절차에 따라 수득하였다. 4,4-다이플루오로-피롤리딘-(S)-2-카복시산 메틸 에스테르 XXXVII을 반응식 5 및 6과 유사한 방법으로 실시예 19의 제조에 사용하였다.
[반응식 12]
Figure pct00081
실시예 20: 6-(2- 카복시 -4,4- 다이플루오로 -2- 메틸 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4-플루오로- 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복시산 메틸 에스테르
반응식 6에서 모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 3과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 21: (S)-1-[(S)-5- 시아노 -6-(4- 플루오로 - 페닐 )-6- 메틸 -2-티아졸-2-일-3,6-다 이하이 드로-피리미딘-4- 일메틸 ]-4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -2- 카복시산
표제 화합물을 반응식 2 및 3에 나타낸 합성 방법에 따라 제조하였다. 자세한 합성 경로는 반응식 13에 나타낸 바와 같다.
[반응식 13]
Figure pct00082
화합물 4-(4-플루오로-페닐)-4,6-다이메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 tert-부틸 에스테르 XXXIX를 반응식 9에서 3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 및 3,4-다이플루오로-벤즈알데하이드대신에 3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 및 3,4-다이플루오로-벤즈알데하이드를 사용하여 축합반응으로 화합물 XXXIV와 유사하게 제조하였다.
DCM(15 mL) 중의 4-(4-플루오로-페닐)-4,6-다이메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 tert-부틸 에스테르 XXXIX(1.0 g, 2.58mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매 및 과량의 TFA를 진공에서 제거하였다. 잔사 XL을 DCM(15 mL)에 용해시키고, 여기에 HATU (1.21 g, 3.70 mmol) 및 다이옥산(10 mL, 0.5 M) 중의 NH3를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 4-(4-플루오로-페닐)-4,6-다이메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 아미드(0.89 g)를 옅은 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에서 직접 사용하였다.
상기 미가공 중간체(0.89 g)를 THF(10 mL)에 용해시키고 TFAA(3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. THF 및 과량의 TFAA를 제거한 후에, 잔사를 MeOH(20 mL)에 용해시켰다. 용액에 K2CO3(2.0 g, 14.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교바하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc(10 mL X 2)로 세척하였다. 합한 여과물을 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/페트롤륨 에테르 1/3 내지1/2)로 정제하여 화합물 XLI을 황색 고체(700 mg, 총 수율: 87.0 %)로서 수득하였다..
키랄 중간체 XLII를 SFC에 의해 화합물 XLI로부터 분리하였다.
표제 화합물 실시예 21을 화합물 XLII로부터 반응식 6에서 실시예 3과 유사하게 제조하였다.
실시예 22: (S)-4-[5- 시아노 -6-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-6- 메틸 -2-티아졸-2-일-3,6- 다이하이드로 -피리미딘-4- 일메틸 ]- 모폴린 -3- 카복시산
표제 화합물을 반응식 2 및 3에 나타낸 합성 방법에 따라 제조하였다. 자세한 합성 경로는 반응식 14에 나타낸 바와 같다
[반응식 14]
Figure pct00083
반응식 9에서 출발 물질로서 3-옥소-부티르산 tert-부틸 에스테르 및 3,4-다이플루오로벤즈알데하이드를 사용하여 화합물 4-(3,4-다이플루오로-페닐)-4,6-다이메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 tert-부틸 에스테르 XLIII을 화합물 XXXIV와 유사하게 제조하였다.
반응식 13에서 화합물 XLI과 동일한 방법으로 tert-부틸 에스테르 XLIII으로부터 화합물 4-(3,4-다이플루오로-페닐)-4,6-다이메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카보니트릴 XLIV를 제조하였다.
반응식 5 및 6에 나타낸 동일한 방법으로 모폴린-(S)-3-카복시산 메틸 에스테르 XXVIII을 사용하여 치환반응으로 표제 화합물 실시예 22를 제조하였다.
실시예 23: (S)-1-[(S)-5- 시아노 -6-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-6- 메틸 -2-티아졸-2-일-3,6- 다이하이드로 -피리미딘-4- 일메틸 ]-4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -2- 카복시 산
반응식 2 및 3에 나타낸 합성 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 자세한 합성 경로는 반응식 15에 나타낸 바와 같다.
[반응식 15]
Figure pct00084
화합물 XLV를 SFC에 의해 라세미체 XLIV로부터 분리하고, 절대 배열을 이의 SFC 상의 체류 시간과 공지된 화합물 XXVII의 입체화학을 비교하여 배치하였다. 표제 화합물을 반응식 5 및 6에 나타낸 방법과 동일하게 화합물 XXXVII을 사용하여 치환반응으로 제조하였다.
실시예 24: (S)-6-((S)-2- 카복시 -4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(3,4-다 이플루 오로- 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복시산 에틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 (S)-모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 4-에틴일-1,2-다이플루오로-벤젠을 사용하여 실시예 7과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 25: (S)-6-(2- 카복시 -5,5- 다이플루오로 -피페리딘-1- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복시산 메틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 (S)-모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 5,5-다이플루오로-피페리딘-2-카복시산을 사용하여 실시예 7과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 26: (S)-6-(2- 카복시 -4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1- 일메틸 ) 4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복시산 메틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 (S)-모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 4,4-다이플루오로-피페리딘-2-카복시산을 사용하여 실시예 7과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 27: (S)-6-((S)-2- 카복시 -4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4-플루오로- 페닐 )-4- 메틸 -2-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5-카 복시 산 메틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 티아졸-2-카보니트릴 대신에 1-메틸-1H-이미다졸-2-카보니트릴을 사용하여 실시예 7과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 28: (R)-6-((S)-2- 카복시 -4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(3,4-다 이플루 오로- 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복 시산 에틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 1-에틴일-4-플루오로-벤젠 대신에 4-에틴일-1,2-다이플루오로-벤젠을 사용하여 실시예 7과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 29: (S)-4-[6-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-5- 에톡시카본일 -6- 메틸 -2-티아졸-2-일-3,6- 다이하이드로 -피리미딘-4- 일메틸 ] - 모폴린 -3- 카복시산의 제조
(S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복시산 대신에 (S)-모폴린-3-카복시산을 사용하여 실시예 28과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 30: (S)-4-[(S)-6-(4- 플루오로 - 페닐 )-5- 메톡시카본일 -6- 메틸 -2-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-3,6- 다이하이드로 -피리미딘-4- 일메틸 ]- 모폴린 -3- 카복시산의 제조
(S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복시산 대신에 (S)-모폴린-3-카복시산을 사용하여 실시예 27과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 31: (R)-6-((S)-2- 카복시 -4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4-플 루오 로- 페닐 )-4- 메틸 -2-(4- 메틸 -티아졸-2-일)-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복 시산 메틸 에스테르의 제조
티아졸-2-카보니트릴 대신에 4-메틸-티아졸-2-카보니트릴을 사용하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 32: (S)-6-((S)-2- 카복시 -4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4-플 루오 로- 페닐 )-4- 메틸 -2-(4- 메틸 -티아졸-2-일)-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복 시산 메틸 에스테르의 제조
티아졸-2-카보니트릴 대신에 4-메틸-티아졸-2-카보니트릴을 사용하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 33: (S)-6-((S)-2- 카복시 -4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-2-(5-클로로-티아졸-2-일)-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르의 제조
티아졸-2-카보니트릴 대신에 5-클로로-티아졸-2-카보니트릴을 사용하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 34: (S)-6-((2S,4R)-2- 카복시 -4- 플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4-플루오로- 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복시산 메틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 (S)-모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 (2S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-2-카복시산을 사용하여 실시예 7과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 35: 6-((S)-2- 카복시 -4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 이소옥사졸 -3-일-4- 메틸 -1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복시산 메 틸 에스테르의 제조
티아졸-2-카보니트릴 대신에 이소옥사졸-3-카보니트릴을 사용하여 실시예 11과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 36: (R)-6-((S)-2- 카복시 -4,4- 다이플루오로 -2- 메틸 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복 시산 메틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 (S)-모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 (S)-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-2-카복시산을 사용하여 실시예 7과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 37: (S)-6-((S)-2- 카복시 -4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4-플 루오 로- 페닐 )-4- 메틸 -2-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복 시산 메틸 에스테르의 제조
티아졸-2-카보니트릴 대신에 5-메틸-티아졸-2-카보니트릴을 사용하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 38: (S)-6-((S)-2- 카복시 -4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4-플루오로- 페닐 )-2-(5- 플루오로 -티오펜-2-일)-4- 메틸 -1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5-카 복시 산 메틸 에스테르의 제조
티아졸-2-카보니트릴 대신에 5-플루오로-티오펜-2-카보니트릴을 사용하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 39: (S)-6-((2S,4S)-2- 카복시 -4- 플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4-플루오로- 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복시산 메틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 (S)-모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 (2S,4S)-4-플루오로-피롤리딘-2-카복시산을 사용하여 실시예 7과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 40: 6-((S)-2- 카복시 -4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -2-(5- 메틸 - 이소옥사졸 -3-일)-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복 시산 메틸 에스테르의 제조
티아졸-2-카보니트릴 대신에 5-메틸-이소옥사졸-3-카보니트릴을 사용하여 실시예 11과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 41: (S)-6-((S)-2- 카복시 -4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4-플루오로- 페닐 )-2-(3- 플루오로 -티오펜-2-일)-4- 메틸 -1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5-카 복시 산 메틸 에스테르의 제조
티아졸-2-카보니트릴 대신에 3-플루오로-티오펜-2-카보니트릴을 사용하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 42: (R)-6-((S)-2- 카복시 -4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4-플 루오 로- 페닐 )-2-(3- 플루오로 -티오펜-2-일)-4- 메틸 -1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르의 제조
티아졸-2-카보니트릴 대신에 3-플루오로-티오펜-2-카보니트릴을 사용하여
실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 43: (S)-6-((S)-2- 카복시 -4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4-플루오로- 페닐 )-2-(4- 플루오로 -티오펜-2-일)-4- 메틸 -1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르의 제조
티아졸-2-카보니트릴 대신에 4-플루오로-티오펜-2-카보니트릴을 사용하여
실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 44: (S)-6-{[ 카복시메틸 -(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-아미노]- 메틸 }-4-(4-플루오로- 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복시산 메틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 (S)-모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 2,2,2-트라이플루오로-에틸아미노)-아세트산을 사용하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 45: (S)-6-((S)-4,4- 다이플루오로 -2- 메톡시카본일 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복 시산 메틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 (S)-모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 (S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복시산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 46: (S)-6-[(S)-2-(2- 다이메틸아미노 - 에톡시카본일 )-4,4- 다이플루오로 -피 롤리딘 -1- 일메틸 ]-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복시산 메틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 (S)-모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 (S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복시산 2-다이메틸아미노-에틸 에스테르를 사용하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 47: (S)-6-(2- 카바모일 -4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4-플루오로- 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복시산 메틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 (S)-모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복시산 아미드를 사용하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 48: (S)-6-((S)-2- 카바모일 -4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4-플 루오 로- 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복시산 메틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 (S)-모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 (S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복시산 아미드를 사용하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 49: (S)-6-((S)-2- 다이메틸카바모일 -4,4- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 (S)-모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 (S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복시산 다이메틸아미드를 사용하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 50: 6-((S)-4,4- 다이플루오로 -2- 메틸카바모일 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4-플 루오 로- 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복시산 메틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 (S)-모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 (S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복시산 메틸아미드를 사용하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 51: (S)-6-((S)-4,4- 다이플루오로 -2- 메탄설폰일아미노카본일 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 - 피리미 딘-5-카 복시 산 메틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 (S)-모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 N-((S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카본일)-메탄설폰아미드를 사용하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 52: (S)-6-[(S)-4,4- 다이플루오로 -2-(티아졸-2- 일카바모일 )- 피롤리딘 -1-일 메 틸]-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복시산 메틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 (S)-모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 (S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복시산 티아졸-2-일아미드를 사용하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 53: 4-(4- 플루오로 - 페닐 )-6-((R)-3- 하이드록시메틸 - 모폴린 -4- 일메틸 )-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복시산 메틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 (S)-모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 (R)-1-모폴린-3-일-메탄올을 사용하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 54: (S)-6-[(S)-4,4- 다이플루오로 -2-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)- 피롤리딘 -1- 일메틸 ]-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복시산 메틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 (S)-모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 2-((S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-일)-프로판-2-올을 사용하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 55: (S)-6-((S)-4,4- 다이플루오로 -2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5- 카복 시산 메틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 (S)-모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 ((S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-일)-메탄올을 사용하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 56: (S)-6-[4,4- 다이플루오로 -2-(3- 하이드록시 -프로필)- 피롤리딘 -1- 일메틸 ]-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 (S)-모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 3-(4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-일)-프로판-1-올을 사용하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 57: (S)-6-[(S)-4,4- 다이플루오로 -2-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)- 피롤리딘 -1- 일메틸 ]-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이 드로-피리미딘-5- 카복시산 메틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 (S)-모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 2-((S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-일)-5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸을 사용하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 58: (S)-6-[(S)-4,4- 다이플루오로 -2-(1H- 테트라아졸 -5-일)- 피롤리딘 -1-일 메 틸]-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이드로 -피리미딘-5-카 복시 산 메틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 (S)-모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 5-((S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-일)-1H-테트라아졸을 사용하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다
실시예 59: (S)-6-[(S)-4,4- 다이플루오로 -2-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5-일)- 피롤리딘 -1- 일메틸 ]-4-(4- 플루오로 - 페닐 )-4- 메틸 -2-티아졸-2-일-1,4- 다이하이 드로-피리미딘-5- 카복시산 메틸 에스테르의 제조
반응식 7에서 (S)-모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르 대신에 5-((S)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-일)-3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸을 사용하여 실시예 13과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
생물학적 실시예
실시예 60: HBV 억제 분석(생화학적 분석)
세포 및 배양 조건: HepDE19(문헌[Haitao Guo et al, Journal of Virology, 81, Nov. 2007, 12472-12484; Richeng Mao etal, Journal of Virology, 85, Jan. 2011, 1048-1057]) 세포를 HepG2(ATCC, 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)) 세포로부터, 테트라사이클린-반응성 요소를 사용하여 CMV 초기 촉진제에 의해 HBV pgRNA 발현이 조절되는, 테트-반응성(Tet-responsive) 전사 활성인자 및 pTREHBVDE 플라스미드를 발현하는 피테트-오프 플라스미드(pTet-off plasmid, 클론테크(Clontech))로 형질감염시킴으로써 유도하였다. 형질감염된 세포를 G418(젠티신(Genticin)으로로 지칭됨, 인비트로겐(Invitrogen)에서 구입)과 함께 선택하였다. 테트라사이클린-미함유 배지에서, 세포는 고수준의 HBV DNA 복제 및 HBV 바이러스 분비를 지지한다. 이러한 세포는 10 % 소태아혈청, 100 U/mL의 페니실린, 100 μg/mL의 스트렙토마이신, 0.5 mg/mL의 G418 및 1μg/mL의 테트라사이클린으로 보충된 둘벡코의 개질된 이글 배지((Dulbecco's modified Eagle's medium, DMEM)-F12 배지(인비트로겐)에서 보존된다.
항-HBV 활성 및 세포독성: HepDE19 세포를 96-웰 플레이트(3×104 세포/웰)에 테트라사이클린-미함유 배지와 함께 씨딩(seeding)하고 37 ℃에서 밤새 항온처리하였다. 시험 또는 대조군 화합물을 배지로 연속적으로 하프-로그 희석하고 플레이트에 첨가하였다(각각의 웰에서 DMSO의 최종 농도를 0.5 %로 유지하였음). 화합물 처리 5일 후, 세포를 PBS로 세척하고 37 ℃에서 20분 동안 50 mM 트리스-1 mM EDTA-0.2 % CA-630(pH 8.0)으로 용해시켰다. 원심분리하여 핵 및 다른 잔해를 제거한 후에, 상청액을 새로운 플레이트에 옮기고 실온에서 30분 동안 2 M NaOH/20×SSC(3 M NaCl, 0.3 M 시트르산 나트륨, pH 7.0)로 항온처리하였다. 이어서, 샘플을 나일론 멤브레인에 옮기고, 1 M 트리스(pH 7.4)/2 M NaCl로 중성화하였다. HBV DNA의 존재는 DIG-표지된 HBV 특이 DNA 검출법으로 도트-블롯에 의해 검출하고 도트 밀도에 의해 정량화하였다. 50 %로 HBV DNA를 억제하는 화합물 농도(EC50)를 측정하였다(표 1 참조).
화합물의 항-HBV 효과가 세포독성에 때문인지를 결정하기 위해, HepDE19 세포(5×103 세포/웰)를 96-웰 플레이트에 씨딩하고, 화합물을 상기에 개시한 바와 같이 처리하였다. 처리 5일 후, 세포 생존능을 CCK-8 시약(20 μL)을 첨가함으로써 측정하였다. 37 ℃에서 4시간 동안 항온처리한 후에, 450 및 630 nm의 파장에서의 흡광도(OD450 및 OD630)를 플레이트 판독기로 기록하였다. 각각의 화합물의 50 % 세포독성 농도(CC50)를 그에 따라 결정하였다.
본 발명의 화합물을 본원에 개시된 바와 같이 HBV 활성 및 활성화를 억제하는 능력에 대해 시험하였다. 실시예를 상기 분석에서 시험하고, 약 0.01 내지 약 50 μM의 EC50을 갖는 것을 발견하였다. 특정 화학식 I의 화합물이 약 0.1 내지 약 30 μM의 EC50을 갖는 것을 발견하였다.
HepDe19 EC50(μM) 및 CC50(μM)의 결과를 표 1에 나타내었다.
실시예 A
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 정제를 제조하기 위한 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방법으로 사용할 수 있다.
Figure pct00085
실시예 B
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 캡슐을 제조하기 위한 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방법으로 사용할 수 있다.
Figure pct00086

Claims (27)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체:
    [화학식 I]
    Figure pct00087

    상기 식에서,
    R1은 C1 - 2알콕시카본일 또는 시아노이고;
    R2는 할로겐으로 치환된 페닐이고;
    R3는 치환되지 않거나 할로겐 또는 C1 - 6알킬로 치환된, 티아졸릴, 티엔일, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴 또는 피리딘일이고;
    X는 산소 또는 -NR7이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 및 트라이플루오로C1 - 6알킬로부터 선택되거나;
    R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 사이클로알킬을 형성하거나;
    X가 -NR7인 경우, R4 및 R5 중 하나는 수소 또는 C1 - 6알킬이고, 나머지 하나는 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7과 함께 치환되지 않거나 플루오로로 치환된, 피롤리딘일, 모폴린일 또는 피페리딘일 고리를 형성하고;
    M은 C1 - 6알콕시카본일, 카복시, 다이C1 - 6알킬아미노C2 - 6알콕시카본일, 아미노카본일, C1 - 6알킬아미노카본일, 다이C1 - 6알킬아미노카본일, C1 - 6알킬설폰일아미노카본일, 2-티아졸릴아미노카본일, 하이드록시-CyH2y,
    Figure pct00088
    이고;
    R7은 C1 - 6알킬 또는 트라이플루오로C1 - 6알킬이고;
    y는 1 내지 6이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 C1 - 2알콕시카본일 또는 시아노이고;
    R2가 할로겐으로 1 또는 2회 치환된 페닐이고;
    R3가 C1 - 6알킬 또는 할로겐으로 치환된 2-티아졸릴, 할로겐으로 1회 치환된, 2-티엔일 또는 2-피리딘일, C1 - 6알킬로 1회 치환된 2-이미다졸릴, 또는 치환되지 않거나 C1 - 6알킬로 1회 치환된 3-이소옥사졸릴이고;
    X가 산소 또는 -NR7이고;
    R4 및 R5가 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 및 트라이플루오로C1 - 6알킬로부터 선택되거나;
    R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 사이클로알킬을 형성하거나;
    X가 -NR7인 경우, R4 및 R5 중 하나가 수소 또는 C1 - 6알킬이고, 나머지 하나와 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7이 함께 모폴린일, 또는 플루오로로 치환된, 피롤리딘일 또는 피페리딘일을 형성하고;
    M이 C1 - 6알콕시카본일, 카복시, 다이C1 - 6알킬아미노-C2 - 6알콕시카본일, 아미노카본일, C1 - 6알킬아미노카본일, 다이C1 - 6알킬아미노카본일, C1 - 6알킬설폰일아미노카본일, 2-티아졸릴아미노카본일, 하이드록시-CyH2y-,
    Figure pct00089
    이고;
    R7이 C1 - 6알킬 또는 트라이플루오로C1 - 6알킬이고;
    y가 1 내지 6인,
    화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 메톡시카본일, 에톡시카본일 또는 시아노이고;
    R2가 플루오로로 1 또는 2회 치환된 페닐이고;
    R3가
    Figure pct00090
    이고;
    X가 산소 또는 -NR7이고;
    R4 및 R5가 독립적으로 수소, 메틸 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되거나;
    R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하거나;
    X가 -NR7인 경우, R4 및 R5 중 하나가 수소 또는 메틸이고, 나머지 하나와 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7이 함께
    Figure pct00091
    를 형성하고;
    M이 메톡시카본일, 카복시, 다이메틸아미노에톡시카본일, 아미노카본일, 다이메틸아미노카본일, 메틸아미노카본일, 메틸설폰일아미노카본일, 2-티아졸릴아미노카본일, 하이드록시메틸, 하이드록시프로필,
    Figure pct00092
    이고;
    R7이 메틸 또는 트라이플루오로에틸인,
    화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 C1 - 2알콕시카본일이고;
    R2가 할로겐으로 1회 치환된 페닐이고;
    R3가 2-티아졸릴이고;
    X가 산소이고;
    R4 및 R5가 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 및 트라이플루오로C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    M이 C1 - 6알콕시카본일 또는 카복시인,
    화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메톡시카본일이고;
    R2가
    Figure pct00093
    이고;
    R3가
    Figure pct00094
    이고;
    X가 산소이고;
    R4 및 R5가 독립적으로 수소, 메틸 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되고;
    M이 메톡시카본일 또는 카복시인,
    화학식 I의 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 C1 - 2알콕시카본일이고;
    R2가 할로겐으로 1회 치환된 페닐이고;
    R3가 2-티아졸릴이고;
    X가 -N-C1 - 6알킬 또는 -N-트라이플루오로C1 - 6알킬이고;
    R4가 수소이고, R5가 수소이거나;
    R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 사이클로알킬을 형성하고;
    M이 카복시인,
    화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메톡시카본일이고;
    R2가
    Figure pct00095
    이고;
    R3가
    Figure pct00096
    이고;
    X가 -NCH3 또는
    Figure pct00097
    이고;
    R4가 수소이고, R5가 수소이거나;
    R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고;
    M이 카복시인,
    화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 C1 - 2알콕시카본일 또는 시아노이고;
    R2가 할로겐으로 1 또는 2회 치환된 페닐이고;
    R3가 2-티아졸릴, 할로겐으로 1회 치환된 2-피리딘일, 또는 C1 - 6알킬로 1회 치환된 2-이미다졸릴이고;
    X가 -NR7이고;
    R4 및 R5 중 하나가 수소이고, 나머지 하나와 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7이 함께 모폴린일을 형성하고;
    M이 C1 - 6알콕시카본일, 카복시 또는 하이드록시-CyH2y-이고;
    y가 1 내지 6인,
    화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메톡시카본일, 에톡시카본일 또는 시아노이고;
    R2가
    Figure pct00098
    이고;
    R3가
    Figure pct00099
    이고;
    R4 및 R5 중 하나가 수소이고, 나머지 하나와 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7이 함께
    Figure pct00100
    를 형성하고;
    M이 메톡시카본일, 카복시 또는 하이드록시메틸인,
    화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 C1 - 2알콕시카본일 또는 시아노이고;
    R2가 할로겐으로 1 또는 2회 치환된 페닐이고;
    R3가 치환되지 않거나 C1 - 6알킬 또는 할로겐으로 1회 치환된 2-티아졸릴, 할로겐으로 1회 치환된, 2-티엔일 또는 2-피리딘일, C1 - 6알킬로 1회 치환된 2-이미다졸릴, 또는 치환되지 않거나 C1 - 6알킬로 1회 치환된 3-이소옥사졸릴이고;
    X가 -NR7이고;
    R4 및 R5 중 하나가 수소 또는 C1 - 6알킬이고, 나머지 하나와 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7이 함께 플루오로로 치환된, 피롤리딘일 또는 피페리딘일을 형성하고;
    M이 C1 - 6알콕시카본일, 카복시, 다이C1 - 6알킬아미노C2 - 6알콕시카본일, 아미노카본일, C1 - 6알킬아미노카본일, 다이C1 - 6알킬아미노카본일, C1 - 6알킬설폰일아미노카본일, 2-티아졸릴아미노카본일, 하이드록시-CyH2y-,
    Figure pct00101
    이고;
    y가 1 내지 6인,
    화학식 I의 화합물.
  11. 제1항 내지 제3항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메톡시카본일, 에톡시카본일 또는 시아노이고;
    R2가
    Figure pct00102
    이고;
    R3가
    Figure pct00103
    이고;
    X가 -NR7이고;
    R4 및 R5 중 하나가 수소 또는 메틸이고, 나머지 하나와 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7이 함께
    Figure pct00104
    를 형성하고;
    M이 메톡시카본일, 카복시, 다이메틸아미노에톡시카본일, 아미노카본일, 다이메틸아미노카본일, 메틸아미노카본일, 메틸설폰일아미노카본일, 2-티아졸릴아미노카본일, 하이드록시메틸, 하이드록시프로필,
    Figure pct00105
    인,
    화학식 I의 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 I'으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체:
    [화학식 I']
    Figure pct00106

    상기 식에서,
    R1은 C1 - 2알콕시카본일 또는 시아노이고;
    R2는 할로겐으로 치환된 페닐이고;
    R3는 치환되지 않거나 C1 - 6알킬로 치환된 2-티아졸릴, 또는 할로겐으로 치환된 2-피리딘일이고;
    X는 산소 또는 -NR7이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬 및 트라이플루오로C1 - 6알킬로부터 선택되거나;
    R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3원 내지 7원 사이클로알킬을 형성하거나;
    X가 -NR7인 경우, R4 및 R5 중 하나는 수소 또는 C1 - 6알킬이고, 나머지 하나는 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7과 함께 모폴린일, 또는 플루오로로 치환된 피롤리딘일을 형성하고;
    R6는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    R7은 C1 - 6알킬이다.
  13. 제12항에 있어서,
    R1이 메톡시카본일 또는 시아노이고;
    R2가 플루오로로 1 또는 2회 치환된 페닐이고;
    R3가
    Figure pct00107
    이고;
    X가 산소 또는 -NR7이고;
    R4 및 R5가 독립적으로 수소, 메틸 및 트라이플루오로메틸로부터 선택되거나;
    R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하거나;
    X가 -NR7인 경우, R4 및 R5 중 하나가 수소 또는 메틸이고, 나머지 하나와 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7이 함께
    Figure pct00108
    를 형성하고;
    R6가 수소 또는 메틸이고;
    R7이 메틸인,
    화학식 I'의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체.
  14. 제12항에 있어서,
    R1이 C1 - 2알콕시카본일 또는 시아노이고;
    R2가 할로겐으로 치환된 페닐이고;
    R3가 할로겐으로 치환된, 2-티아졸릴 또는 2-피리딘일이고;
    X가 -NR7이고;
    R4 및 R5 중 하나가 수소 또는 C1 - 6알킬이고, 나머지 하나와 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7이 함께 모폴린일을 형성하고;
    R6가 수소 또는 C1 - 6알킬인,
    화학식 I'의 화합물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메톡시카본일 또는 시아노이고;
    R2가
    Figure pct00109
    이고;
    R3가
    Figure pct00110
    이고;
    R4 및 R5 중 하나가 수소 또는 메틸이고, 나머지 하나와 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7이 함께
    Figure pct00111
    를 형성하고;
    R6가 수소 또는 메틸인,
    화학식 I'의 화합물.
  16. 제12항에 있어서,
    R1이 C1 - 2알콕시카본일 또는 시아노이고;
    R2가 할로겐으로 치환된 페닐이고;
    R3가 치환되지 않거나 C1 - 6알킬로 치환된 2-티아졸릴, 또는 할로겐으로 치환된 2-피리딘일이고;
    X가 -NR7이고;
    R4 및 R5 중 하나가 수소 또는 C1 - 6알킬이고, 나머지 하나와 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7이 함께 플루오로로 치환된 피롤리딘일을 형성하고;
    R6가 수소 또는 C1 - 6알킬인,
    화학식 I'의 화합물.
  17. 제12항, 제13항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메톡시카본일 또는 시아노이고;
    R2가
    Figure pct00112
    이고;
    R3가
    Figure pct00113
    이고;
    X가 -NR7이고;
    R4 및 R5 중 하나가 수소 또는 메틸이고, 나머지 하나와 그가 부착된 탄소 원자 및 -NR7이 함께
    Figure pct00114
    를 형성하고;
    R6가 수소 또는 메틸인,
    화학식 I'의 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-(4-플루오로-페닐)-6-(1-메톡시카본일-1-메틸-에톡시메틸)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    6-(1-카복시-2,2,2-트라이플루오로-에톡시메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    6-{[(1-카복시-사이클로프로필)-메틸-아미노]-메틸}-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    4-[6-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-6-메틸-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모폴린-3-카복시산;
    4-[6-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-6-메틸-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모폴린-(S)-3-카복시산 메틸 에스테르;
    4-[6-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-6-메틸-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모폴린-(S)-3-카복시산;
    (S)-4-[6-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-6-메틸-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모폴린-(S)-3-카복시산;
    (S)-4-[6-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-6-메틸-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모폴린-(R)-3-카복시산;
    4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메톡시카본일-6-메틸-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모폴린-(R)-3-카복시산;
    4-[6-(4-플루오로-페닐)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-5-메톡시카본일-6-메틸-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모폴린-(S)-3-카복시산;
    6-(2-(S)-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    6-(2-(R)-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    4-[(S)-6-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-6-메틸-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모폴린-3-카복시산 메틸 에스테르;
    4-[6-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-6-메틸-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모폴린-3-카복시산;
    6-(4,4-다이플루오로-2-메톡시카본일-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-4-메틸-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    6-(2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-2-(5-플루오로-피리딘-2-일)-4-메틸-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    6-(2-카복시-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-1-[(S)-5-시아노-6-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복시산;
    (S)-4-[5-시아노-6-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모폴린-3-카복시산;
    (S)-1-[(S)-5-시아노-6-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-메틸-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-4,4-다이플루오로-피롤리딘-2-카복시산;
    (S)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 에틸 에스테르;
    (S)-6-(2-카복시-5,5-다이플루오로-피페리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-(2-카복시-4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일메틸)4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (R)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(3,4-다이플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 에틸 에스테르;
    (S)-4-[6-(3,4-다이플루오로-페닐)-5-에톡시카본일-6-메틸-2-티아졸-2-일-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸] -모폴린-3-카복시산;
    (S)-4-[(S)-6-(4-플루오로-페닐)-5-메톡시카본일-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3,6-다이하이드로-피리미딘-4-일메틸]-모폴린-3-카복시산;
    (R)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-(4-메틸-티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-2-(5-클로로-티아졸-2-일)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-((2S,4R)-2-카복시-4-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-2-이소옥사졸-3-일-4-메틸-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (R)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-2-(5-플루오로-티오펜-2-일)-4-메틸-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-((2S,4S)-2-카복시-4-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-2-(3-플루오로-티오펜-2-일)-4-메틸-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (R)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-2-(3-플루오로-티오펜-2-일)-4-메틸-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-((S)-2-카복시-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-2-(4-플루오로-티오펜-2-일)-4-메틸-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-{[카복시메틸-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아미노]-메틸}-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-((S)-4,4-다이플루오로-2-메톡시카본일-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-[(S)-2-(2-다이메틸아미노-에톡시카본일)-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸]-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-(2-카바모일-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-((S)-2-카바모일-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-((S)-2-다이메틸카바모일-4,4-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    6-((S)-4,4-다이플루오로-2-메틸카바모일-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-((S)-4,4-다이플루오로-2-메탄설폰일아미노카본일-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-[(S)-4,4-다이플루오로-2-(티아졸-2-일카바모일)-피롤리딘-1-일메틸]-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    4-(4-플루오로-페닐)-6-((R)-3-하이드록시메틸-모폴린-4-일메틸)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-[(S)-4,4-다이플루오로-2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피롤리딘-1-일메틸]-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-((S)-4,4-다이플루오로-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-[4,4-다이플루오로-2-(3-하이드록시-프로필)-피롤리딘-1-일메틸]-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-[(S)-4,4-다이플루오로-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-피롤리딘-1-일메틸]-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르;
    (S)-6-[(S)-4,4-다이플루오로-2-(1H-테트라아졸-5-일)-피롤리딘-1-일메틸]-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르; 및
    (S)-6-[(S)-4,4-다이플루오로-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피롤리딘-1-일메틸]-4-(4-플루오로-페닐)-4-메틸-2-티아졸-2-일-1,4-다이하이드로-피리미딘-5-카복시산 메틸 에스테르
    로부터 선택되는 화합물.
  19. 산의 존재하에 하기 화학식 A의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    [화학식 A]
    Figure pct00115

    상기 식에서,
    R1 내지 R5, M 내지 X는 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  22. B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  25. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    제19항의 방법에 의해 제조되는 화합물.
  26. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법.
  27. 상기에 개시된 바와 같은 발명.
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