CN104144924A - 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的4-甲基-二氢嘧啶类 - Google Patents

用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的4-甲基-二氢嘧啶类 Download PDF

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Abstract

本发明提供了具有通式(I)的新化合物、包括所述化合物的组合物和所述化合物的使用方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、M和X如本文所述。

Description

用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的新的4-甲基-二氢嘧啶类
本发明涉及用于人体中治疗和/或预防的有机化合物且特别是乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂，其通过靶向HBV病毒壳体用于治疗HBV感染。
发明领域
HBV是嗜肝病毒科(hepadnaviridae)病毒的物种。HBV是全世界严重的公共卫生健康问题，尤其是在亚太地区超过4亿人慢性感染这种小包膜DNA病毒。尽管大部分个体看起来在急性症状后感染消退，但是15-40％的HBV患者最终在其生命周期期间发生临床疾病，最值得注意的肝炎、肝硬化和肝细胞癌。每年有500,000-1百万人死于HBV感染导致的肝病晚期。
HBV的生命周期开始于“丹氏”粒结合肝细胞表面上的未经确认的受体。在进入后，病毒基因组被递送入核，其中共价闭环的DNA(cccDNA)通过病毒开环DNA的DNA修复形成。不同于大部分其他DNA病毒机制，HBV cccDNA通过1.1-基因组单位-长度RNA拷贝(前基因组RNA)的逆转录复制。病毒前基因组RNA于另外两种病毒成分衣壳蛋白和聚合酶以及一些宿主因子发生相互作用，从而形成衣壳颗粒，其中病毒DNA复制发生。大部分壳体化基因组的拷贝随后有效地结合用于病毒体装配和分泌的包膜蛋白；少数这些基因组分路至核，其中它们被转化成cccDNA。
目前，市场上存在两种类型的抗-HBV药，即靶向至聚合酶的核苷(酸)类似物(拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦、替比夫定和恩替卡韦)和调节宿主免疫功能的干扰素。在临床上已经鉴定了对拉米夫定和阿德福韦产生抗性的聚合酶的基本序列中的突变且它们基于70％的治疗患者在拉米夫定疗法开始的3年内经历的血清病毒滴度反弹。尽管对替比夫定、阿德福韦和恩替卡韦的抗性更为罕见，但是已经存在记录。干扰素α是另一种可利用于乙型肝炎的主要疗法，但是它限于长期应答差和虚弱的副作用。一些病毒基因型未显示对干扰素疗法的良好应答。目前，HBV感染的临床治愈标准是HbsAg缺失和/或血清抗体转换。大部分(约或超过90％)的治疗患者无法实现这一目标。这种缺陷主要因核中存在自身无法复制的病毒cccDNA稳定池，由此显示对核苷(酸)类似物的不可接近性。
因此，对具有改进的特征的治疗方法且对于研发针对HBV感染的疗法的多样性方法确实存在医疗上的需求。
HBV衣壳蛋白在HBV复制中起主要作用。HBV具有由衣壳(或核心)蛋白的240个拷贝组成的二十二面体核心。衣壳蛋白的主要生物学功能在于起使前基因组RNA壳体化并且在胞质中形成不成熟衣壳颗粒的结构蛋白的作用。该步骤对于病毒DNA复制是必不可少的。HBV衣壳自发地由存在于胞质中核心二聚体的许多拷贝自我装配。已经证实形成三聚化核和随后的伸长反应通过每次添加一个二聚化亚单位至完成而发生。除功能外，衣壳蛋白还通过其C-末端磷酸化位点的不同磷酸化状态调节病毒DNA合成。当接近全长开环DNA通过病毒前基因组RNA的逆转录形成时，不成熟衣壳变成成熟衣壳。一方面，衣壳蛋白可能通过位于衣壳蛋白C-末端区的富含精氨酸结构域中的核定位信号有利于病毒开环基因组的核易位。在核中，作为病毒cccDNA微型染色体成分，衣壳蛋白可以起在cccDNA微型染色体的功能性中的结构和调节作用。衣壳蛋白还与内质网中的病毒大包膜蛋白发生相互作用并且触发完整病毒颗粒从肝细胞中释放。
存在一对报道的衣壳相关抗-HBV抑制剂。例如，已经证实苯基丙烯酰胺衍生物包括称作AT-61和AT-130的化合物(Feld J.等人AntiviralResearch 2007，168-177)和来自Valeant R&D的一类噻唑烷-4-酮类(WO2006/033995)抑制pgRNA包装。近期研究启示苯基丙烯酰胺类实际上是HBV衣壳装配的加速剂，且其作用导致形成空衣壳。这些极为有意义的结果示例了成功的病毒装配中的动力学途经的重要性。
在基于组织培养物的筛选中发现了杂芳基二氢嘧啶类或HAP，包括称作Bay 41-4109、Bay 38-7690和Bay 39-5493的化合物(Deres K.等人Science2003，893)。这些HAP类似物作为合成的变构激活剂起作用并且能够诱导异常衣壳形成，其导致核心蛋白降解。HAP类似物还识别从预装配的衣壳进入无衣壳聚合物的核心蛋白，推断HAP与通过衣壳′呼吸′过程中游离的二聚体的相互作用即打断各亚单位之间的键进行。将Bay 41-4109施用于HBV感染的转基因小鼠或人源化小鼠模型，且在体内显示具有HBV DNA减少的效能(Deres K.等人Science 2003，893；Brezillon N.等人PLoS ONE2011，e25096.)。还证实双-ANS为作为分子‘楔形物’起作用并且干扰衣壳蛋白几何形状和衣壳形成的小分子(Zlotnick A.等人J.Virol.2002，4848-4854)。
发明概述
本发明的目的是式I的新化合物、其制备方法、基于本发明化合物的药物及其生产方法以及式I的化合物在治疗或预防HBV感染中的用途。
发明详述
定义
本文所用的术语“C1-6烷基”单独或以组合方式表示包含1-6个、特别是1-4个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、1丁基、2-丁基、叔-丁基等。具体的“C1-6烷基”是甲基、乙基、异丙基、叔-丁基。
术语“环烷基”单独或以组合方式是指包含3-7个、特别是3-6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。具体的环烷基是环丙基、环戊基和环己基。
术语“C1-6烷氧基”单独或以组合方式表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如上述所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基等。具体的C1-6烷氧基是甲氧基和乙氧基，且更具体地是甲氧基。
术语“C2-6烷氧基”单独或以组合方式表示基团C2-6烷基-O-，其中“C2-6烷基”单独或以组合方式表示包含2-6个、特别是2-4个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基等。
术语“C1-2烷氧基”单独或以组合方式是指甲氧基或乙氧基。
术语“CyH2y”单独或以组合方式表示包含1-6个、特别是1-4个碳原子的饱和直链或支链烷基。
术语“氨基”单独或以组合方式是指伯(-NH2)、仲(-NH-)或叔氨基
术语“羰基”单独或以组合方式是指基团-C(O)-。
术语“羧基”单独或以组合方式是指基团-COOH。
术语“氰基”单独或以组合方式是指基团-CN。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。卤素特别是氟或氯，更具体地是氟。
术语“羟基”单独或以组合方式是指基团-OH。
术语“磺酰基”单独或以组合方式是指基团-S(O)2-。
术语“吗啉基”单独或以组合方式是指基团
术语“吡咯烷基”单独或以组合方式是指基团
术语“哌啶基”单独或以组合方式是指基团
术语“互变异构体”是指易于通过称作互变异构化的化学反应互变的有机化合物的结构异构体。该反应通常导致氢原子或质子的形式迁移，伴随单键和相邻双键的转换。例如，式(I)的化合物炙其互变异构体
术语“药学可接受的盐”是指常规的酸加成的盐或碱加成的盐，其保持式I化合物的生物有效性和特性并且由适合的无毒性有机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成。酸加成的盐包括，例如衍生自无机酸的那些，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和衍生自有机酸的那些，所述有机酸例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成的盐包括衍生自铵、钾、钠的那些和季铵氢氧化物，例如氢氧化四甲基铵。药物化合物转化成盐的化学修饰是制药化学家众所周知的技术，以便得到化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性。例如，描述在Bastin R.J.等人的Organic Process Research&Development 2000，4，427-435；或Ansel，H.等人的Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第6版(1995)，pp.196和1456-1457中。具体地是式I化合物的钠盐。
包含一个或几个手性中心的式I的化合物可以作为外消旋体、非对映异构体混合物或旋光单一异构体存在。可以根据公知方法将外消旋体分离成对映体。特别地，可以通过结晶分离的非对映异构体盐由外消旋混合物通过与旋光酸反应形成，所述旋光酸例如有D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸。
乙型肝炎病毒抑制剂
本发明提供了(i)具有式I的新化合物：
其中
R1是C1-2烷氧基羰基或氰基；
R2是被卤素取代的苯基；
R3是噻唑基、噻吩基、咪唑基、异噁唑基或吡啶基；它们未被取代或被卤素或C1-6烷基取代；
X是氧或-NR7；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基和三氟C1-6烷基；或
R4和R5与所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基；或
当X是-NR7时，R4和R5之一是氢或C1-6烷基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7形成吡咯烷基、吗啉基或哌啶基环，所述环未被取代或被氟取代；
M是C1-6烷氧基羰基、羧基、二C1-6烷基氨基C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、2-噻唑基氨基羰基、羟基-CyH2y-、
R7是C1-6烷基或三氟C1-6烷基；
y是1-6；
或其药学可接受的盐或互变异构体。
本发明的另一个实施方案是(ii)式I的化合物，其中
R1是C1-2烷氧基羰基或氰基；
R2是被卤素取代1次或2次的苯基；
R3是未被取代或被C1-6烷基或卤素取代1次的2-噻唑基；或被卤素取代1次的2-噻吩基或2-吡啶基；或被C1-6烷基取代1次的2-咪唑基；或未被取代或被C1-6烷基取代1次的3-异噁唑基；
X是氧或-NR7；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基和三氟C1-6烷基；或
R4和R5与所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基；或
当X是-NR7时，R4和R5之一是氢或C1-6烷基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7一起形成吗啉基；或被氟取代的吡咯烷基或哌啶基；
M是C1-6烷氧基羰基、羧基、二C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、2-噻唑基氨基羰基、羟基-CyH2y-、
R7是C1-6烷基或三氟C1-6烷基；
y是1-6；
或其药学可接受的盐或互变异构体。
本发明的另一个实施方案是(iii)式I的化合物，其中
R1是甲氧基羰基、乙氧基羰基或氰基；
R2是被氟取代1次或2次的苯基；
R3是
X是氧或-NR7；
R4和R5独立地选自氢、甲基和三氟甲基；或
R4和R5与所连接的碳原子一起形成环丙基；或当X是-NR7时，R4和R5之一是氢或甲基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7形成
M是甲氧基羰基、羧基、二甲基氨基乙氧基羰基、氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲基氨基羰基、甲基磺酰基氨基羰基、2-噻唑基氨基羰基、羟基甲基、羟基丙基、
R7是甲基或三氟乙基；
或其药学可接受的盐或互变异构体。
本发明的另一个实施方案是(iv)式I的化合物或其药学可接受的盐或其互变异构体，其中
R1是C1-2烷氧基羰基；
R2是被卤素取代1次的苯基；
R3是2-噻唑基；
X是氧；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基和三氟C1-6烷基；
M是C1-6烷氧基羰基或羧基。
本发明的另一个实施方案是(v)式I的化合物或其药学可接受的盐或其互变异构体，其中
R1是甲氧基羰基；
R2是
R3是
X是氧；
R4和R5独立地选自氢、甲基和三氟甲基；
M是甲氧基羰基或羧基。
本发明的另一个实施方案是(vi)式I的化合物或其药学可接受的盐或其互变异构体，其中
R1是C1-2烷氧基羰基；
R2是被卤素取代1次的苯基；
R3是2-噻唑基；
X是-N-C1-6烷基或-N-三氟C1-6烷基；
R4是氢；
R5是氢；
或R4和R5与所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基；
M是羧基。
本发明的另一个实施方案是(vii)式I的化合物或其药学可接受的盐或其互变异构体，其中
R1是甲氧基羰基；
R2是
R3是
X是-NCH3或
R4是氢；
R5是氢；
或R4和R5与所裂解的碳原子一起形成环丙基；
M是羧基。
本发明的另一个实施方案是(viii)式I的化合物或其药学可接受的盐或其互变异构体，其中
R1是C1-2烷氧基羰基或氰基；
R2是被卤素取代1次或2次的苯基；
R3是2-噻唑基；或被卤素取代1次的2-吡啶基；或被C1-6烷基取代1次的2-咪唑基；
X是-NR7；
R4和R5之一是氢，而另一个与所连接的碳原子和-NR7一起形成吗啉基；
M是C1-6烷氧基羰基、羧基或羟基-CyH2y-；
y是1-6。
本发明的另一个实施方案是(ix)式I的化合物或其药学可接受的盐或其互变异构体，其中
R1是甲氧基羰基、乙氧基羰基或氰基；
R2是
R3是
R4和R5之一是氢，而另一个与所连接的碳原子和-NR7形成
M是甲氧基羰基、羧基或羟基甲基-。
本发明的另一个实施方案是(x)式I的化合物或其药学可接受的盐或其互变异构体，其中
R1是C1-2烷氧基羰基或氰基；
R2是被卤素取代1次或2次的苯基；
R3是未被取代或被C1-6烷基或卤素取代1次的2-噻唑基；或被卤素取代1次的2-噻吩基或2-吡啶基；或被C1-6烷基取代1次的2-咪唑基；或未被取代或被C1-6烷基取代1次的3-异噁唑基；
X是-NR7；
R4和R5之一是氢或C1-6烷基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7一起形成吡咯烷基或哌啶基，它们被氟取代；
M是C1-6烷氧基羰基、羧基、二C1-6烷基氨基C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、2-噻唑基氨基羰基、羟基-CyH2y-、
y是1-6。
本发明的另一个实施方案是(xi)式I的化合物或其药学可接受的盐或其互变异构体，其中
R1是甲氧基羰基、乙氧基羰基或氰基；
R2是
R3是
X是-NR7；
R4和R5之一是氢或甲基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7形成
M是甲氧基羰基、羧基、二甲基氨基乙氧基羰基、氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲基氨基羰基、甲基磺酰基氨基羰基、2-噻唑基氨基羰基、羟基甲基、羟基丙基、
本发明的另一个实施方案是(xii)式I’的化合物或其药学可接受的盐或其互变异构体，
其中
R1是C1-2烷氧基羰基或氰基；
R2是被卤素取代的苯基；
R3是未被取代或被C1-6烷基取代的2-噻唑基或被卤素取代的2-吡啶基；
X是氧或-NR7；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基和三氟C1-6烷基；或
R4和R5与所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基；或
当X是-NR7时，R4和R5之一是氢或C1-6烷基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7一起形成吗啉基；或被氟取代的吡咯烷基；
R6是氢或C1-6烷基；
R7是C1-6烷基。
本发明的另一个实施方案是(xiii)式I’的化合物或其药学可接受的盐或其互变异构体，其中
R1是甲氧基羰基或氰基；
R2是被氟取代1次或2次的苯基；
R3是
X是氧或-NR7；
R4和R5独立地选自氢、甲基和三氟甲基；或
R4和R5与所连接的碳原子一起形成环丙基；或当X是-NR7时，R4和R5之一是氢或甲基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7形成
R6是氢或甲基；
R7是甲基。
本发明的另一个实施方案是(xiv)式I’的化合物或其药学可接受的盐或其互变异构体，其中
R1是C1-2烷氧基羰基；
R2是被卤素取代的苯基；
R3是2-噻唑基；
X是氧；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基和三氟C1-6烷基；
R6是氢或C1-6烷基。
本发明的另一个实施方案是(xv)式I’的化合物或其药学可接受的盐或其互变异构体，其中
R1是甲氧基羰基；
R2是
R3是
X是氧；
R4和R5独立地选自氢、甲基和三氟甲基；
R6是氢或甲基。
本发明的另一个实施方案是(xvi)式I’的化合物或其药学可接受的盐或其互变异构体，其中
R1是C1-2烷氧基羰基；
R2是被卤素取代的苯基；
R3是2-噻唑基；
X是NC1-6烷基；
R4和R5与所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基；
R6是氢。
本发明的另一个实施方案是(xvii)式I’的化合物或其药学可接受的盐或其互变异构体，其中
R1是甲氧基羰基；
R2是
R3是
X是-NCH3；
R4和R5与所连接的碳原子一起形成环丙基；
R6是氢。
本发明的另一个实施方案是(xviii)式I’的化合物或其药学可接受的盐或其互变异构体，其中
R1是C1-2烷氧基羰基或氰基；
R2是被卤素取代的苯基；
R3是2-噻唑基；或2-吡啶基，其被卤素取代；
X是-NR7；
R4和R5之一是氢或C1-6烷基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7一起形成吗啉基；
R6是氢或C1-6烷基。
本发明的另一个实施方案是(xix)式I’的化合物或其药学可接受的盐或其互变异构体，其中
R1是甲氧基羰基或氰基；
R2是
R3是R4和R5之一是氢或甲基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7形成
R6是氢或甲基。
本发明的另一个实施方案是(xx)式I’的化合物或其药学可接受的盐或其互变异构体，其中
R1是C1-2烷氧基羰基或氰基；
R2是被卤素取代的苯基；
R3是未被取代或被C1-6烷基取代的2-噻唑基或被卤素取代的2-吡啶基；
X是-NR7；
R4和R5之一是氢或C1-6烷基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7一起形成吡咯烷基，其被氟取代；
R6是氢或C1-6烷基。
本发明的另一个实施方案是(xxi)式I’的化合物或其药学可接受的盐或其互变异构体，其中
R1是甲氧基羰基或氰基；
R2是
R3是
X是-NR7；
R4和R5之一是氢或甲基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7形成
R6是氢或甲基。
将式I的具体化合物包括其活性数据、NMR数据和MS数据概括在下表1和2中。
表1：具体化合物的结构、合成和活性数据
表2：具体化合物的NMR和MS数据
式I的更具体的化合物包括下列化合物：
4-[6-(4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
4-[6-(4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-(S)-3-甲酸；
(S)-4-[6-(4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-(S)-3-甲酸；
(S)-4-[6-(4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-(R)-3-甲酸；
4-[6-(4-氟-苯基)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-(R)-3-甲酸；
4-[6-(4-氟-苯基)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-(S)-3-甲酸；
6-(2-(S)-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
6-(2-(R)-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
4-[6-(3，4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；
6-(4，4-二氟-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
6-(2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
6-(2-羧基-4，4-二氟-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-1-[(S)-5-氰基-6-(3，4-二氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸；
(S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；
(S)-6-(2-羧基-5，5-二氟-哌啶-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-6-(2-羧基-4，4-二氟-哌啶-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-(5-氯-噻唑-2-基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-2-(5-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-2-(3-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-2-(4-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-6-((S)-4，4-二氟-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-6-(2-氨基甲酰基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-6-((S)-2-二甲基氨基甲酰基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-6-[(S)-4，4-二氟-2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-6-[(S)-4，4-二氟-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-6-((S)-4，4-二氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-6-[(S)-4，4-二氟-2-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；
(S)-6-[(S)-4，4-二氟-2-(1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；和
(S)-6-[(S)-4，4-二氟-2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯。
药物具有适度或低度清除率是极为重要的，因为这通常导致良好的口服生物利用度和高度暴露于靶器官。降低化合物或药物的清除率随后可能潜在地显著降低效能所需的每日剂量，且由此也得到非常好的安全性。从如下实施例中可以发现本发明的4-甲基二氢嘧啶类的代谢稳定性和肝暴露性显著增加。
当用人、大鼠或小鼠肝微粒体处理时，4-氢-二氢嘧啶类例如Bay41-4109可以被氧化成嘧啶产物XLVI。在该实施方案中，从人、雄性Wister大鼠和雄性CD-1小鼠收集的肝微粒体(20mg/ml)得自BD Bioscience(Franklin Lakes，NJ USA)。温育反应混合物，其包含终浓度为0.1M的磷酸钠缓冲液(pH 7.4)、0.5mg/ml微粒体蛋白、5μM测试化合物和1mMNADPH，总体积为400μl。温育进行60分钟，将300μl混合物转入150μl冰冷甲醇以终止反应。在涡旋3分钟并且在4℃以4000rpm离心10分钟后，将澄清上清液直接用于分析。用Applied Biosystems API 3200 Q TRAPLC/MS/MS系统、采用电喷雾电离模式分析样品。
嘧啶产物XLVI是体内清除试验中的主要代谢物(图1)，其对基于HepDE19细胞的试验中的HBV DNA减少无活性，EC50值高于100μM。另一方面，本发明中的4-甲基-二氢嘧啶类系列不具有核心结构的芳构化问题。
HBV病毒感染肝细胞并且在肝中复制。为了有效地进行病毒抑制，对于抗-HBV药重要的是在靶器官中具有足够的暴露。如下发现突出了本发明中的4-甲基二氢嘧啶类似物的提高的代谢稳定性和高肝脏暴露。
在本实验中，通过在采集后即刻添加盐水(1g肝组织：5mL盐水)匀化新鲜小鼠肝样品。在以14000rpm离心10分钟后，将收集的上清液用于制备肝匀化物溶液。肝匀化物中的有效化合物浓度为100、300和1000ng/mL。然后在rt温育它们。在0、15和30分钟的温育时间后，分别将180μl等分部分的MeOH加入20μl匀化物。将全部这些样品以1500rpm涡旋5分钟并且以14000rpm离心10分钟。将上清液转入96-孔培养板用于LC-MS/MS分析。表3中概括并且显示了结果。
表3.Bay 41-4109和实施例13保留在小鼠肝匀化物中的百分比
＊：数据直接通过LC/MS/MS计算，相对标准偏差20％。
＊＊：未检测。
通过比较15和30min时各样品的峰面积与来自同一浓度水平的0min时的样品的峰面积，评价Bay41-4109和实施例13在CD-1小鼠肝匀化物中的稳定性。
显而易见可以推断Bay41-4109在用盐水处理的肝匀化物中不稳定。在室温温育15分钟后在3种不同浓度水平下检测到约2％的化合物。在温育30分钟的样品中，仅可以发现0.16％(在1000ng/mL。因仪器灵敏度在100ng/mL和300ng/mL样品中未检测到)。
可以推断实施例13是在用盐水处理的肝匀化物中稳定。
在静脉内(或i.v.)或口服(或p.o.)施用后在雄性ICR小鼠中评价选择的化合物的体内DMPK。在单剂量药代动力学(SDPK)研究中，将化合物溶于6％Solutol溶液(Solutol：乙醇，1∶1，v/v)和94％0.9％盐水用于i.v.剂量。对于p.o.施用，将化合物与0.89％微晶纤维素和0.11％羧甲基纤维素钠水溶液混合或作为混悬液的1％RC591。Bay 41-4109、实施例6、实施例11、实施例13和实施例19在小鼠血浆和/或肝单剂量暴露水平如图2-6中所示。
合成
可以通过任意常规的方式制备本发明的化合物。将用于合成这些化合物的适合的方法及其原料提供在如下方案和实施例中。除非另有指示，否则所有取代基、特别是R1-R5、M和X如上述所定义。此外且除非另有明确指示，否则反应条件、缩写和符号具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
基于4-甲基-5-酯-6-甲基-二氢嘧啶的类似物中间体-1的一般合成方案(方案1)
本文所述的一类化合物涉及基于4-甲基-5-酯-6-甲基-二氢嘧啶的类似物，其具有式中间体-1，其中R8是C1-6烷基。
关注的化合物中间体-1可以根据方案1中所示的一般合成方法制备。
方案1
R8是C1-6烷基。
脒III可以由商购的腈II、氯化铵和三甲基铝制备。该反应典型地通过在0℃将三甲基铝加入到氯化铵在甲苯中的混合物中进行。30分钟后，将腈II加入到烧瓶中，将该反应混合物在80℃搅拌过夜。
商购酯IV和乙炔基-苯V的三氟甲磺酸铟催化的缩合反应得到α，β-不饱和酮VI。该反应典型地在邻-二甲苯中在120℃进行2h。
作为合成四-取代的α，β-不饱和酮VI的可选方法，尤其是当R8是叔丁基时，可以通过使酯IV与取代的苯甲醛VII缩合制备酮VIII。该反应典型地在乙醇中使用催化量的哌啶和乙酸在rt过夜进行。
可以通过甲基在α，β-不饱和酮VIII上的1，4-迈克尔加成制备酮IX。该反应典型地通过在0℃将甲基锂溶液加入到碘化亚铜的THF溶液中并且在0℃搅拌1小时进行，然后在-78℃将VIII在THF中的溶液加入该混合物中，并且在-78℃搅拌1小时。
可以通过对酮IX进行氧化消去制备α，β-不饱和酮VI。该反应典型地通过将氢化钠加入到酮IX在THF中的溶液中进行，然后加入苯基氢硒基氯，在rt搅拌1小时。用戊烯、乙醚和饱和碳酸氢钠处理该混合物后，用H2O2溶液(30％)处理有机层，在rt搅拌1小时。
可以通过α，β-不饱和酮VI与脒III的缩合反应制备具有一般结构中间体-1的类似物。该反应典型地通过将VI在NMP中的溶液滴加到脒III和NaHCO3在NMP中的混合物中在120℃进行，添加后，将该混合物在120℃搅拌半小时，然后后处理。
基于4-甲基-5-氰基-6-氮-取代的-2，4-二氢-嘧啶的类似物中间体-3的一般合成方案(方案-2)
可以根据方案2中所示的一般合成方法制备关注的化合物中间体-3。
方案2
通过使中间体-2脱保护得到化合物XI。该反应典型地在含有TFA的DCM中在rt进行2小时。
可以通过使XI与氨进行偶合反应得到化合物XII。该反应典型地在含有HATU的DCM和氨的二噁烷溶液中在rt进行1小时。
可以通过脱水反应由化合物XII得到氰基化合物中间体-3。该反应典型地在1，2-二氯乙烷与亚硫酰氯或三氟乙酐中在回流状态下进行1小时。
基于4-甲基-5-酯或氰基-6-氨基烷基-二氢嘧啶的类似物Ia的一般合成方案(方案3)
可以根据方案3中所示的一般合成方法制备关注的化合物Ia。
方案3
可以通过用二碳酸二叔丁酯和DMAP作为碱在惰性有机溶剂例如DCM中、典型地在rt将酯中间体-1或氰基中间体-3处理24小时得到Boc-保护的化合物XIII。
可以通过溴化化合物XIII得到化合物XIV。该反应典型地在四氯甲烷中使用NBS和AIBN作为催化剂在80℃进行2小时。
可以通过化合物XIV与XV反应得到氨基取代的中间体XVI。该反应使用适合的有机碱例如N，N-二异丙基乙胺、无机碱例如NaH、Na2CO3，或t-BuOK在惰性有机溶剂例如DCM、THF或DMF在rt或50℃进行1-10小时。
通过使在rt用TFA的DCM溶液或HCI的MeOH溶液作为脱保护试剂处理的XVI脱保护得到化合物Ia。
基于4-甲基-5-酯或氰基-6-烷氧基甲基-二氢嘧啶的类似物Ib的一般合成方案(方案4)
可以根据方案4中所示的一般合成方法制备关注的化合物Ib。
方案4
可以通过使化合物XIV与醇XVII进行取代反应得到化合物XVIII。该反应典型地通过将NaH加入到醇XVII在无水THF中的溶液中在rt进行，然后将溴化物XIV加入到烧瓶中，将该混合物在rt搅拌3小时。
可以通过用TFA的DCM溶液或HCI的MeOH溶液在rt处理XVIII得到化合物Ib。
本发明还涉及式I化合物的制备方法。包含使
(a)式(A)的化合物
在酸的存在下反应；
其中，除非另有指示，否则R1-R5、M和X如上述所定义。
在步骤(a)中，酸可以是例如TFA或HCl。
药物组合物和施用
本发明还涉及用作治疗活性物质的式I的化合物。
当根据上述方法制备时，式(I)的化合物也是本发明的目标。
另一个实施方案提供了包含本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物以及使用本发明化合物制备这种组合物和药物的方法。在一个实例中，可以通过在环境温度和适合的pH以及期望的纯度下与生理学可接受的载体即在用于盖仑施用形式的剂量和浓度下对接受者无毒性的载体混合配制式I的化合物。制剂的pH主要取决于具体的用途和化合物浓度，但优选在约3-约8的范围内的任意值。在一个实例中，用pH 5的乙酸盐缓冲液配制式I的化合物。在另一个实施方案中，式I的化合物是无菌的。例如，可以将化合物作为固体或无定形组合物、作为冻干制剂或作为水溶液贮存。
以与良好医疗管理规范一致的方式配制、按剂量给药和施用组合物。在本文上下文中关注的因素包括所治疗的具体疾病、所治疗的具体人、个体患者的临床情况、障碍原因、活性剂的递送部位、施用方法、施用方案和其他医务工作者公知的因素。所施用的化合物的“有效量”通过这样的考量管控，且是抑制血清HBV DNA水平或HbeAg血清抗体转化成HBeAb或HbsAg缺失或丙氨酸氨基转移酶水平正常化和肝组织学改善所必需的最低量。例如，这种用量可以低于对于正常细胞或作为整体的人体具有毒性的用量。
在一个实例中，每个剂量通过胃肠外施用的本发明化合物的药学有效量在约0.01-100mg/kg的范围，或者约0.1-20mg/kg患者体重/天，其中所用化合物的典型起始范围在0.3-15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型例如片剂和胶囊包含约0.1-约1000mg的本发明化合物。
可以通过任意适合的方式施用本发明的化合物，包括口服、局部(包括口含和舌下)、直肠、阴道、透皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内和硬膜上和鼻内，如果期望，用于局部治疗、损害内施用。胃肠外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
可以通过任意便利的施用形式施用本发明的化合物，例如片剂、粉末、胶囊、溶液、分散液、混悬液、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳剂、贴剂等。这种组合物可以包含药物制剂中常用的成分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂和另外的活性剂。
通过混合本发明的化合物和载体或赋形剂制备典型制剂。适合的载体和赋形剂是本领域技术人员众所周知的且具体地描述在如下文献中，例如Ansel，Howard C.等人Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，2005。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其他公知的添加剂，以提供美观的药物形式(即本发明的化合物或其药物组合物)或有助于制备药物产品(即药物)。
适合的口服剂型的实例是片剂，其包含约0.1mg-1000mg的本发明化合物，并且混合有约90mg-30mg无水乳糖、约5mg-40mg羧甲基纤维素钠、约5mg-约30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1mg-10mg硬脂酸镁。首先一起混合粉状成分，然后与PVP溶液混合。可以将得到的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并且使用常规设备压制成片剂形式。可以通过将例如5mg-400mg本发明化合物溶于适合的缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液，如果需更加入张度剂(tonicifier)例如氯化钠这样的盐制备气雾剂的实例。例如，可以使用0.2微米滤膜过滤该溶液，以除去杂质和污染物。
因此，一个实施方案包括包含式I的化合物或其立体异构体或药学可接受的盐的药物组合物。在另一个实施方案中，包括包含式I的化合物或其立体异构体或药学可接受的盐与药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
适应症和治疗方法
本发明的化合物可以抑制HBV的更新的DNA合成并且降低HBV DNA水平。因此，本发明的化合物用于治疗或预防HBV感染。
本发明涉及式I的化合物在治疗或预防HBV感染中的用途。
式I的化合物在制备用于治疗或预防涉及HBV感染的疾病的药物中的用途是本发明的目标。
本发明特别涉及式I的化合物在制备用于治疗或预防HBV感染的药物中的用途。
另一个实施方案包括治疗或预防需要这种治疗的人体中HBV感染的方法，其中该方法包含对所述人施用治疗有效量的式I化合物、其立体异构体、互变体、前药或药学可接受的盐。
联合疗法
本发明的化合物可以与干扰素、聚乙二醇化干扰素、拉米夫定、阿德福韦二匹伏酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦酯化物一起用于治疗或预防HBV。
附图简述
图1.在人肝微粒体中Bay 41-4109被转化成XLVI。
图2.雄性ICR小鼠中在静脉内和口服施用后Bay41-4109的平均值±SD血浆浓度-时间曲线＊。
＊药物暴露于肝中因Bay 41-4109在肝匀化物中不稳定而未利用。
图3.实施例6在雄性ICR小鼠中在静脉内和口服施用后的平均值±SD血浆和组织浓度-时间曲线。
图4.实施例11在雄性ICR小鼠中在静脉内和口服施用后的平均值±SD血浆和组织浓度-时间曲线。
图5.实施例13在雄性ICR小鼠中在静脉内和口服施用后的平均值±SD血浆和组织浓度-时间曲线。
图6.实施例19在雄性ICR小鼠中在静脉内和口服施用后的平均值±SD血浆和组织浓度-时间曲线。
图7.化合物XXVII的X-射线结构。
实施例
参照下列实施例更完整地理解本发明。然而，不应将它们视为限定本发明的范围。
本文所用的缩写如下：
AIBN：    氮杂双异丁腈
Boc：     叔丁氧基羰基
t-BuOK：  叔丁醇钾
calc’d： 计算值
CC50：    细胞毒性浓度50％
CCl4：    四氯甲烷
CDCl3：   氘代氯仿
CCK-8：        细胞计数kit-8
CDI：          N，N′-羰基二咪唑
CMV：          巨细胞病毒
d：            天
DIPEA：        N，N-二异丙基乙胺
DCM：          二氯甲烷
DMAP：         N，N′-二甲基氨基吡啶
DMF：          二甲基甲酰胺
DMSO：         二甲亚砜
DNA：          脱氧核糖核酸
EDCI：         1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EDTA：         乙二胺四乙酸
exp：          预测值
EtOAc：        乙酸乙酯
FBS：          胎牛血清
g：            克
EC50：         诱导50％乙酰化微管蛋白所需的浓度
FBS：          胎牛血清
h：            小时
HAP：          杂芳基二氢嘧啶
HATU：         2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
HBeAb：        乙型肝炎e抗体
HBeAg：        乙型肝炎核心相关抗原
HBsAg：        乙型肝炎表面抗原
HCl：          氯化氢
HPLC：         高效液相色谱法
Hz：           赫兹
In(OTf)3：     三氟甲磺酸铟(III)
IPA：        异丙醇
KOH：        钾(potassium)
LC/MS：     液相色谱质谱法
LiOH：       氢氧化锂
LDA：        二异丙基氨基锂
MeOD-d4或CD3OD：氘代甲醇
MeOH：       甲醇
mg：         毫克
MHz：        兆赫
min：        分钟
mL：         毫升
mM：         毫摩尔(milliliter)
NMP：        1-甲基-哌啶2-酮
mmol：       毫摩尔
NaCl：       氯化钠
NaOH：       氢氧化钠
NBS：        N-溴琥珀酰亚胺
NEt3：       三乙胺
NMR：        核磁共振
PBS：        磷酸缓冲盐水
prep-HPLC：  制备型高效液相色谱法
RP-HPLC：    反相高效液相色谱法
rt：         室温
SDPK：       单剂量药代动力学
SFC：        超临界流体色谱法
SSC：        盐水-柠檬酸钠缓冲液
TEA：        三乙胺
TFA：        三氟乙酸
TFAA：    三氟乙酐
THF：     四氢呋喃
μl：     微升
μM：     微摩尔
一般实验条件
通过快速色谱法、使用下列仪器之一纯化中间体和最终化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25柱模块。ii)ISCO combi-快速色谱仪。硅胶商标和孔径：i)KP-SIL粒度：40-60μM；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4，粒度：47-60微米硅胶；iii)来自Qingdao Haiyang Chemical Co.，Ltd的ZCX，孔：200-300或300-400。
通过反相柱上的制备型HPLC、使用XBridgeTM Prep-C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Prep-C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱纯化中间体和最终化合物。Waters AutoP纯化系统(柱：XBridgeTMPrep-C18，30x100mm，样品控制器2767，泵2525，检测器：Micromass ZQ和UV 2487，溶剂系统：乙腈和0.1％氢氧化铵水溶液)。对于SFC手性分离，通过手性柱(Daicel chiralpak IC，5μm，30×250mm)、使用MettlerToledo SFC-Multigram III系统分离中间体，溶剂系统：95％CO2和5％IPA(0.5％TEA的IPA溶液)，反压100巴，检测UV254nm。
使用LC/MS(WatersTM Alliance 2795-Micromass ZQ)得到化合物的LC/MS光谱。LC/MS条件如下(运行时间6min)：
酸性条件：A：0.1％甲酸H2O溶液；B：0.1％甲酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.01％NH3·H2O的H2O溶液；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：一般仅报道离子，其显示母体质量，除非另有描述，否则举例的质量离子是正质量离子(M+H)+。
对肝匀化物稳定性试验使用的LC-MS/MS仪器：应用Agilent 1290系列LC系统，其由二元泵、脱气器、CTCPAL自动采样器和恒温柱组成。在室温使用带端盖(3×100mm)的Chromolith Performance RP-18进行色谱分离。
使用Agilent 6530Q-TOF仪器在全扫描模式与正电离模式中的AJSESI界面下进行质谱检测。使用Agilent MassHunter Workstation DataAcquisition B.04.00和Agilent MassHunter Workstation QualitativeAnalysis B.04.00进行数据处理。
使用Biotage Initiator Sixty微波合成仪进行微波辅助的反应。
使用Bruker Avance 400MHz得到NMR光谱。
所有涉及空气敏感试剂的反应均在氩气气氛中进行。将试剂作为从商品供应商处接受的形式使用，除非另有指定，否则不进行进一步纯化。
通过概述在上述方案中的一般方法制备下列实施例。指定它们是为了示例本发明的含义，而它们绝不应表示将本发明限定到该含义范围内。
制备实施例
实施例1  4-(4-氟-苯基)-6-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基甲基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
根据方案1和方案4中所示的一般合成方法制备标题化合物。详细的合成途经如方案5中所示提供。
方案5
在0℃在30分钟内向搅拌的NH4Cl在甲苯中的混悬液(400mL)中加入Al(CH3)3溶液(1.0M，56mL)。将该混合溶液在rt搅拌30分钟后，将噻唑-2-腈(5.24g，47.6mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入到烧瓶中。将该反应混合物在80℃搅拌16小时，然后冷却至rt，然后将该混合物倾入硅胶在DCM中的淤浆中。搅拌20分钟后，过滤该淤浆，用MeOH洗涤3次，真空浓缩，得到噻唑-2-甲脒XIX粗产物，将其不经进一步纯化用于下一步骤反应。MS：计算值(MH+)128.2，预测值(MH+)128.1。
将3-氧代-丁酸甲酯(5.0g，43.1mmol)、1-乙炔基-4-氟-苯(5.0g，41.7mmol)和In(OTf)3(400mg，0.71mmol)在邻-二甲苯(20ml)中的混合物加热至120℃1-2h。除去溶剂后，通过柱色谱法纯化残余物(EtOAc/石油醚：1/10)，得到XX，为淡黄色油状物(4.0g，收率：40.8％)。
向预加热至120℃的噻唑-2-甲脒XIX(1.7g，10.5mmol)和NaHCO3(2.5g，29.8mmol)在NMP(10mL)中的混合物中滴加在NMP(10mL)中的(E)-2-乙酰基-3-(4-氟-苯基)-丁-2-烯酸甲酯XX(2.4g，10.2mmol)约1h。将该混合物在120℃搅拌0.5h，然后用EtOAc(200mL)和水后处理反应体系。干燥有机层，浓缩，通过柱色谱法纯化残余物(EtOAc/石油醚1/4至1/2)，得到4-(4-氟-苯基)-4，6-二甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯XXI，为黄色粘性油状物(1.7g，收率：48.3％)。MS：计算值(MH+)346，预测值(MH+)346。1H NMR(MeOD-d4，400MHz)7.93(d，1H，J＝3.2Hz)，7.72(d，1H，J＝3.2Hz)，7.51-7.47(m，2H)，7.04(t，2H，J＝8.8Hz)，3.45(s，3H)，2.28(s，3H)，1.90(s，3H)。
向XXI(1.0g，2.9mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入DMAP(0.15g，1.2mmol)和Boc2O(0.94g，4.3mmol)，将该混合物搅拌过夜。用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤该混合物。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，通过柱色谱法纯化残余物(EtOAc/石油醚1/4-1/3)，得到4-(4-氟-苯基)-4，6-二甲基-2-噻唑-2-基-4H-嘧啶-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯XXII，为黄色固体(0.91g，收率：70.5％)。
将XXII(0.90g，2.02mmol)和NBS(0.54g，3.03mmol)在CCl4(30mL)中的溶液加热至50℃，然后加入AIBN(30mg)以启动反应。将该混合物搅拌2h。通过柱色谱法纯化该混合物(EtOAc/石油醚1/4-1/3)，得到6-溴甲基-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-4H-嘧啶-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯XXIII，为黄色固体(1.03g，收率：97.3％)。
在rt将氢化钠(12mg，0.5mmol)加入到2-羟基-2-甲基-丙酸甲酯(59mg，0.5mmol)在THF中的溶液中。然后将该混合物在rt搅拌30min。加入化合物XXIII(105mg，0.2mmol)，在rt搅拌过夜。然后使该混合物分配在水与EtOAc之间。干燥有机相，浓缩，不经进一步纯化用于下一步。
将来自上述步骤的粗产物XXIV溶于DCM，然后加入TFA。将该混合物在rt搅拌2小时。除去溶剂，通过制备型-HPLC纯化残余物，得到实施例1，为黄色固体(40mg，收率：43，2步)。MS：计算值462(MH+)，预测值462(MH+)。1H NMR(MeOD-d4，400MHz)，7.95(d，1H，J＝3.2Hz)，7.75(d，1H，J＝3.2Hz)，7.49-7.45(m，2H)，7.04(t，2H，J＝8.8Hz)，4.71-4.62(m，2H)，3.80(s，3H)，3.43(s，3H)，1.92(s，3H)，1.57(s，6H)。
实施例2  6-(1-羧基-2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
按照与方案5实施例1类似的方式通过使用3，3，3-三氟-2-羟基-丙酸甲酯替代2-羟基-2-甲基-丙酸甲酯制备标题化合物，如方案3中所示用LiOH水解由此得到的甲酯。MS：计算值488(MH+)，预测值488(MH+)。1HNMR(MeOD-d4，400MHz)，7.94(d，1H，J＝2.8Hz)，7.93(d，1H，J＝2.8Hz)，7.53-7.49(m，2H)，7.07-7.03(m，2H)，4.85-4.78(m，2H)，4.40-4.37(m，1H)，3.44(s，3H)，1.94(s，3H)。
实施例3  6-{[(1-羧基-环丙基)-甲基-氨基]-甲基}-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
根据方案1和方案3中所示的合成方法制备标题化合物。详细的合成途经如方案6中所示提供。
方案6
向6-溴甲基-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-4H-嘧啶-1，5-二甲酸1-叔丁酯5-甲酯XXIII(1.00g，1.90mmol)和碳酸钾在DMF中的溶液中加入1-甲基氨基-环丙烷甲酸甲酯(258mg，2.00mmol)，将该混合物在40℃搅拌3小时，LC-MS显示反应完成。使该混合物分配在水与乙酸乙酯之间。干燥有机相，浓缩，得到粗产物，不经进一步纯化用于下一步。
将来自上述步骤的粗产物XXV溶于DCM，然后加入TFA。将该混合物在rt搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。除去溶剂，将残余物不经进一步纯化用于下一步。
将来自上述步骤的粗产物XXVI溶于MeOH(5mL)，将LiOH的水溶液(2mL)加入到该混合物中。将该混合物在rt搅拌2h，LC-MS显示反应完成。除去溶剂，用稀盐酸将该混合物调整至pH(3～5)。通过制备型-HPLC纯化该混合物，得到实施例3，为黄色固体(0.63g，3步收率：73％)。MS：计算值459(MH+)，预测值459(MH+)。1H NMR(MeOD-d4，400MHz)，8.12(d，1H，J＝3.2Hz)，8.06(d，1H，J＝3.2Hz)，7.63-7.60(m，2H)，7.15(t，2H，J＝8.8Hz)，4.30(s，2H)，3.51(s，3H)，2.79(s，3H)，2.10(s，3H)，1.52-1.51(m，2H)，1.38-1.37(m，2H)。
实施例4   4-[6-(4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
按照与方案6中实施例3类似的方式、通过使用吗啉-3-甲酸甲酯替代1-甲基氨基-环丙烷甲酸甲酯制备标题化合物。LC-MS：计算值475(MH+)，预测值475(MH+)。1H NMR(MeOD-d4，400MHz)δ8.10(d，1H)，8.03(d，1H)，7.64-7.61(m，2H)，7.15-7.12(m，2H)，4.32-4.31(m，2H)，4.18-4.14(m，2H)，3.99-3.72(m，3H)，3.51-3.49(m，4H)，3.02(m，1H)，2.11(d，3H)。
实施例5   4-[6-(4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-(S)-3-甲酸甲酯
按照与方案6中实施例3类似的方式、通过使用吗啉-(S)-3-甲酸甲酯替代1-甲基氨基-环丙烷甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例6   4-[6-(4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-(S)-3-甲酸
如方案6中所示通过用LiOH的MeOH溶液从实施例5水解制备标题化合物。
实施例7   (S)-4-[6-(4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-(S)-3-甲酸
根据方案1和方案3中所示的合成方法制备标题化合物。详细的合成途经如方案7中所示提供。
方案7
通过SFC从XXI中分离手性中间体化合物XXVII并且通过X-射线衍射研究测定绝对立体化学(请参见图7)。按照与方案6中实施例3类似的方式、通过在置换反应中使用吗啉-(S)-3-甲酸甲酯XXVIII替代1-甲基氨基-环丙烷甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例8   (S)-4-[6-(4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-(R)-3-甲酸
按照与方案7中的实施例7类似的方式、通过使用吗啉-(R)-3-甲酸甲酯替代1-甲基氨基-环丙烷甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例9   4-[6-(4-氟-苯基)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-(R)-3-甲酸
根据方案8中所示的方法制备标题化合物。
方案8
5-氟-吡啶-2-腈用于在与方案5中所示相同的方法中合成化合物XXIX。按照与方案5和方案6类似的方法，通过在置换反应中使用吗啉-(R)-3-甲酸甲酯XXX将XXIX转化成实施例9。
实施例10   4-[6-(4-氟-苯基)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-(S)-3-甲酸
按照与方案8中的实施例9类似的方式通过在置换反应中使用吗啉-(S)-3-甲酸甲酯替代吗啉-(R)-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例11   6-(2-(S)-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
按照与实施例3的方案6中类似的方式、通过使用4，4-二氟-吡咯烷-(S)-2-甲酸甲酯替代1-甲基氨基-环丙烷甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例12   6-(2-(R)-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
按照与方案6中实施例3类似的方式、通过使用4，4-二氟-吡咯烷-(R)-2-甲酸甲酯替代1-甲基氨基-环丙烷甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例13   (S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
按照与方案7中实施例7类似的方式、通过在置换反应中使用4，4-二氟-吡咯烷-(S)-2-甲酸甲酯而不是使用吗啉-(S)-3-甲酸甲酯XXVIII制备标题化合物。
实施例14   (S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
根据方案1和方案3中所示的合成方法制备标题化合物。详细的合成途经如方案9中所示提供。
方案9
将3，4-二氟-苯甲醛(8.96g，63.1mmol)、3-氧代-丁酸甲酯(7.32g，63.1mmol)、哌啶(0.27g，3.16mmol)和乙酸(0.19g，3.16mmol)在无水乙醇(200mL)中的混合物在室温搅拌12小时。除去溶剂，通过闪蒸塔色谱法纯化残余物(EtOAc：己烷＝1∶10)，得到产物2-[1-(3，4-二氟-苯基)-甲-(Z)-基亚基]-3-氧代-丁酸甲酯XXXI，为黄色固体(13.6g)。收率：90％。MS：计算值(M++H)241.0，预测值(M++H)241.1。
在0℃在氩气气氛中将甲基锂溶液(1.6M的乙醚溶液，48.7mL，78mmol)加入到碘化亚铜(I)(14.9g，78mmol)在200mL无水THF中的混悬液中，将该混合物在0℃搅拌1小时。在-78℃将XXXI(8.0g，31.2mmol)在50mL无水THF中的溶液滴加到该混合物中。在-78℃搅拌1小时后，用饱和氯化铵溶液使该反应混合物猝灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去有机溶剂后，通过闪蒸塔色谱法纯化残余物(EtOAc：己烷＝1∶10)，得到6.39g XXXII，为油状物。收率：80％.MS：计算值(M++H)257.1。
在氩气气氛中将NaH(60％，1.10g，27.5mmol)加入到XXXII(5.0g，18.3mmol)在无水THF(100mL)中的溶液中。在rt通过注射器将苯基氢硒基氯(5.3g，27.5mmol)在THF(20mL)中的溶液加入到烧瓶中，将该混合物在rt搅拌1h。将60mL戊烯/乙醚混合物(v/v＝1/1)和30mL饱和NaHCO3溶液加入到该反应混合物中。分离有机层，用盐水洗涤，用H2O2(30％，4mL)在DCM(50mL)中的溶液处理。将该混合物在rt搅拌(0.5～2小时)，用DCM(100mL)稀释。分离有机相，用饱和碳酸氢钠、亚硫酸钠、水和盐水依次地洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去有机溶剂后，通过闪蒸塔色谱法纯化残余物(EtOAc：己烷＝1∶10)，得到3.97g XXXIII，为黄色油状物。MS：计算值(M++H)255.1，预测值(M++H)255.1。
将XXXIII(2.54g，10mmol)、噻唑-2-甲脒盐酸盐XIX(1.6g，10mmol)和碳酸氢钠(1.68g，20mmol)在NMP(15mL)中的混合物在120℃搅拌3小时。冷却后，使该混合物在水与乙酸乙酯之间分离。干燥有机相，浓缩。纯化残余物，得到产物4-(3，4-二氟-苯基)-4，6-二甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯XXXIV，为黄色固体(2.00g)。收率：55％。MS：计算值(M++H)363.1，预测值(M++H)363.1。
通过SFC从XXXIV分离手性中间体XXXV，通过比较SFC上的保留时间与立体化学已知的化合物XXVII的保留时间指定绝对构型。
按照与方案7中的实施例7类似的方式由化合物XXXV制备标题化合物实施例14。
实施例15   4-[(S)-6-(3，4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸甲酯
通过与方案10中所示的方法、通过在溴化和随后的按照与方案5和方案6相同的方法进行的置换反应中使用XXXIV制备标题化合物。
方案10
实施例16   4-[6-(3，4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
通过用LiOH的MeOH溶液水解实施例15得到标题化合物。
实施例17   6-(4，4-二氟-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
按照与方案8中的实施例9类似的方式、通过在置换反应中使用4，4-二氟-吡咯烷-(S)-2-甲酸甲酯替代吗啉-(R)-3-甲酸甲酯XXXVIII制备标题化合物。
实施例18   (S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
按照方案11中所示的方法制备标题化合物。
方案11
通过SFC手性分离中间体XXIX得到化合物XXXVI，通过比较SFC上的保留时间与立体化学已知的化合物XXVII的保留时间指定绝对构型。通过按照方案5和方案6中的方法由XXXVI制备实施例9，除外在置换反应中使用4，4-二氟-吡咯烷-(S)-2-甲酸甲酯XXXVII。
实施例19   6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
按照与方案12中所示的方法、通过在制备脒(ammidine)的过程中使用5-甲基-噻唑-2-腈制备标题化合物。通过按照方案5中的方法得到化合物XXXVIII，按照与方案5和方案6类似的方法，将4，4-二氟-吡咯烷-(S)-2-甲酸甲酯XXXVII用于制备实施例19。
方案12
实施例20   6-(2-羧基-4，4-二氟-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯
按照与方案6中实施例3类似的方式、通过使用4，4-二氟-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸甲酯替代吗啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例21   (S)-1-[(S)-5-氰基-6-(4-氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸
根据方案2和方案3中所示的合成方法制备标题化合物。详细的合成途经如方案13中所示提供。
方案13
按照与方案9中的XXXIV类似的方式、通过在缩合反应中使用3-氧代-丁酸叔丁酯和4-氟-苯甲醛替代3-氧代-丁酸甲酯和3，4-二氟-苯甲醛制备化合物4-(4-氟-苯基)-4，6-二甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸叔丁酯XXXIX。
向4-(4-氟-苯基)-4，6-二甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸叔丁酯XXXIX(1.0g，2.58mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，将该混合物搅拌3hr。此后，真空除去溶剂和过量的TFA。将残余物XL溶于DCM(15mL)，向其中加入HATU(1.21g，3.70mmol)和NH3的二噁烷溶液(10mL，0.5M)，将该混合物搅拌过夜。用DCM(50mL)稀释该混合物，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到0.89g的4-(4-氟-苯基)-4，6-二甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酰胺，为淡黄色固体，不经进一步纯化直接用于接下来的应用。
将上述粗中间体(0.89g)溶于THF(10mL)，加入TFAA(3mL)，将该混合物搅拌3hr。除去THF和过量的TFAA后，将残余物溶于MeOH(20mL)。向该溶液中加入K2CO3(2.0g，14.5mmol)，将该混合物在rt搅拌3hr。然后过滤该混合物，用EtOAc(10mL X2)洗涤固体。浓缩合并的滤液，通过柱色谱法纯化残余物(EtOAc/石油醚1/3-1/2)，得到XLI，为黄色固体(700mg，总收率：87.0％)。
通过SFC从XLI分离手性中间体XLII。
按照与方案6中的实施例3类似的方式由XLII制备标题化合物实施例21。
实施例22  (S)-4-[5-氰基-6-(3，4-二氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸
根据方案2和方案3中所示的合成方法制备标题化合物。详细的合成途经如方案14中所示提供。
方案14
按照与方案9中XXXIV类似的方法、通过使用3-氧代-丁酸叔丁酯和3，4-二氟苯甲酸作为原料制备化合物4-(3，4-二氟-苯基)-4，6-二甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸叔丁酯XLIII。
按照与方案13中XLI相同的方法、由叔丁酯XLIII制备化合物4-(3，4-二氟-苯基)-4，6-二甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-腈XLIV。
根据方案5和方案6中所示相同的合成方法、通过在置换反应中使用吗啉-(S)-3-甲酸甲酯XXVIII制备标题化合物实施例22。
实施例23  (S)-1-[(S)-5-氰基-6-(3，4-二氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸
根据方案2和方案3中所示的合成方法制备标题化合物。详细的合成途经如方案15中所示提供。
方案15
通过SFC从外消旋体XLIV手性分离化合物XLV，并且通过比较上SFC的保留时间与立体化学已知的化合物XXVII的保留时间指定绝对构型。按照与方案5和方案6相同的方法、通过在置换反应中使用XXXVII制备标题化合物。
实施例24  (S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方式、通过使用4-乙炔基-1，2-二氟-苯替代(S)-吗啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例25  (S)-6-(2-羧基-5，5-二氟-哌啶-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方式、通过使用5，5-二氟-哌啶-2-甲酸替代(S)-吗啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例26  (S)-6-(2-羧基-4，4-二氟-哌啶-1-基甲基)4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方式、通过使用4，4-二氟-哌啶-2-甲酸替代(S)-吗啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例27  (S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1，4--二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方式、通过使用1-甲基-1H-咪唑-2-腈替代噻唑-2-腈制备标题化合物。
实施例28  (R)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方式、通过使用4-乙炔基-1，2-二氟-苯替代1-乙炔基-4-氟-苯制备标题化合物。
实施例29  (S)-4-[6-(3，4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸的制备
按照与实施例28类似的方式、通过使用(S)-吗啉-3-甲酸替代(S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸制备标题化合物。
实施例30  (S)-4-[(S)-6-(4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸的制备
按照与实施例27类似的方式、通过使用(S)-吗啉-3-甲酸替代(S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸制备标题化合物。
实施例31  (R)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与实施例13类似的方式、通过使用4-甲基-噻唑-2-腈替代噻唑-2-腈制备标题化合物。
实施例32  (S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与实施例13类似的方式、通过使用4-甲基-噻唑-2-腈替代噻唑-2-腈制备标题化合物。
实施例33  (S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-(5-氯-噻唑-2-基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与实施例13类似的方法、通过使用5-氯-噻唑-2-腈替代噻唑-2-腈制备标题化合物。
实施例34  (S)-6-((2S，4R)-2-羧基-4-氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方式、通过使用(2S，4R)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸替代(S)-吗啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例35  6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-2-异噁唑-3-基-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与实施例11类似的方式、通过使用异噁唑-3-腈替代噻唑-2-腈制备标题化合物。
实施例36  (R)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方法、通过使用(S)-4，4-二氟-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸替代(S)-吗啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例37  (S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与实施例13类似的方式、通过使用5-甲基-噻唑-2-腈替代噻唑-2-腈制备标题化合物。
实施例38  (S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-2-(5-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与实施例13类似的方式、通过使用5-氟-噻吩-2-腈替代噻唑-2-腈制备标题化合物。
实施例39  (S)-6-((2S，4S)-2-羧基-4-氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方法、通过使用(2S，4S)-4-氟-吡咯烷-2-甲酸替代(S)-吗啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例40  6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-异噁唑-3-基)-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与实施例11类似的方式、通过使用5-甲基-异噁唑-3-腈替代噻唑-2-腈制备标题化合物。
实施例41  (S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-2-(3-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与实施例13类似的方式、通过使用3-氟-噻吩-2-腈替代噻唑-2-腈制备标题化合物。
实施例42  (R)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-2-(3-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与实施例13类似的方式、通过使用3-氟-噻吩-2-腈替代噻唑-2-腈制备标题化合物。
实施例43  (S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-2-(4-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与实施例13类似的方式、通过使用4-氟-噻吩-2-腈替代噻唑-2-腈制备标题化合物。
实施例44  (S)-6-{[羧基甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方式、通过使用(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙酸替代(S)-吗啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例45  (S)-6-((S)-4，4-二氟-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方式、通过使用(S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸甲酯替代(S)-吗啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例46  (S)-6-[(S)-2-(2-二甲基氨基-乙氧基羰基)-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基]4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方式、通过使用(S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸2-二甲基氨基-乙酯替代(S)-吗啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例47  (S)-6-(2-氨基甲酰基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方式、通过使用4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酰胺替代(S)-吗啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例48  (S)-6-((S)-2-氨基甲酰基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方式、通过使用(S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酰胺替代(S)-吗啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例49  (S)(6-((S)-2-二甲基氨基甲酰基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方式、通过使用(S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸二甲基酰胺替代(S)-吗啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例50  6-((S)-4，4-二氟-2-甲基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方式、通过使用(S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸甲基酰胺替代(S)-吗啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例51  (S)-6-((S)-4，4-二氟-2-甲磺酰基氨基羰基-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方式、通过使用N-((S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-羰基)-甲磺酰胺替代(S)-吗啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例52  (S)-6-[(S)-4，4-二氟-2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基甲0004-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方式、通过使用(S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸噻唑-2-基酰胺替代(s)-吗啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例53  4-(4-氟-苯基)-6-((R)-3-羟基甲基-吗啉-4-基甲基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方式、通过使用(R)-1-吗啉-3-基-甲醇替代(S)-吗啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例54  (S)-6-[(S)-4，4-二氟-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方式、通过使用2-((S)-4，4-二氟-吡咯
烷-2-基)-丙-2-醇替代(S)-吗啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例55 (S)-6-((S)-4，4-二氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方式、通过使用((S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基)-甲醇替代(S)-吗啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例56 (S)-6-[4，4-二氟-2-(3-羟基-丙基)-吡咯烷-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方式、通过使用3-(4，4-二氟-吡咯烷-2-基)-丙-1-醇替代(S)-吗啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例57 (S)-6-[(S)-4，4-二氟-2-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方式、通过使用2-((S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基)-5-甲基-[1，3，4]噁二唑替代(S)-吗啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例58   (S)-6-[(S)-4，4-二氟-2-(1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方式、通过使用5-((S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基)-1H-四唑替代(S)-吗啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例59 (S)-6-[(S)-4，4-二氟-2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯的制备
按照与方案7中实施例7类似的方式、通过使用5-((S)-4，4-二氟-吡咯烷-2-基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑替代(S)-吗啉-3-甲酸甲酯制备标题化合物。
生物学实施例
实施例60 HBV抑制试验(生化试验)
细胞和培养条件：HepDE19(Haitao Guo等人，Journal of Virology，81，2007年11月，12472-12484；Richeng Mao等人，Journal of Virology，85，2011年1月，1048-1057)细胞通过用脱离pTe(pTet-off）的质粒(Clontech)和pTREHBVDE质粒转染来源于HepG2(ATCC，美国模式培养物保藏所(American Type Culture Collection))细胞，所述脱离pTe的质粒表达Tet-响应性转录激活物，且在pTREHBVDE质粒中，HBV pgRNA表达受具有四环素效应元件的CMV早期启动子控制。用G418(也称作庆大霉素，购自Invitrogen)筛选转染的细胞。在无四环素的培养基中，细胞支持高水平的HBV DNA复制和HBV病毒分泌。将这些细胞维持在Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)-F12培养基(Invitrogen)中，所述培养基补充了10％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素、0.5mg/ml G418和1μg/ml四环素。
抗-HBV活性和细胞毒性：将HepDE19细胞接种入96-孔培养板(3×104细胞/孔)的不含四环素的培养基中并且在37℃温育过夜。用培养基依次地以半对数稀释测试或对照化合物，并且加入到培养板(DMSO终浓度保持在每个孔中0.5％)中。化合物处理后5天，用PBS洗涤细胞，用50mM Tris-1mMEDTA-0.2％CA-630(pH 8.0)在37℃裂解20min。离心以除去核和其他碎片后，将上清液转入新的培养板，并且与2M NaOH/20×SSC(3M NaCl，0.3M柠檬酸钠，pH7.0)一起在rt温育30min。然后将样品转至尼龙膜上，用1M Tris(pH7.4)/2M NaCl中和。通过用DIG-标记的HBV特异性DNA探针进行斑点印迹检测存在的HBV DNA并且根据斑点密度定量。测定将HBVDNA抑制达50％的化合物浓度(EC50)(参见表1)。
为了测定化合物的抗-HBV作用是否因细胞毒性导致，将HepDE19细胞(5×103细胞/孔)接种入96-孔培养板并且如上所述处理化合物。处理后5天，通过添加20μl CCK-8试剂测定细胞存活率。在37℃温育4小时后，用平板读出器记录450nm和630nm波长处的光密度(OD450和OD630)。因此，测定了每种化合物的50％细胞毒性浓度(CC50)。
如上所述测试本发明化合物抑制HBV活性和活化的能力。在上述试验中测试实施例并且测定它们具有约0.01μM-约50μM的EC50。经测定式I的具体化合物具有约0.1μM-约30μM的EC50。
HepDe19 EC50(μM)和CC50(μM)的结果如表1中所示。
实施例A
可以按照本身公知的方式将式I的化合物用作生产如下组成的片剂的活性成分：
每片
实施例B
可以按照本身公知的方式将式I的化合物用作生产如下组成的胶囊的活性成分：
每粒胶囊

Claims (27)

1.式(I)的化合物
其中
R1是C1-2烷氧基羰基或氰基；
R2是被卤素取代的苯基；
R3是噻唑基、噻吩基、咪唑基、异噁唑基或吡啶基；其未被取代或被卤素或C1-6烷基取代；
X是氧或-NR7；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基和三氟C1-6烷基；或
R4和R5与所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基；或
当X是-NR7时，R4和R5之一是氢或C1-6烷基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7形成吡咯烷基、吗啉基或哌啶基环，所述环未被取代或被氟取代；
M是C1-6烷氧基羰基、羧基、二C1-6烷基氨基C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、2-噻唑基氨基羰基、羟基-CyH2y-、
R7是C1-6烷基或三氟C1-6烷基；
y是1-6；
或其药学可接受的盐或互变异构体。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1是C1-2烷氧基羰基或氰基；
R2是被卤素取代1次或2次的苯基；
R3是未被取代或被C1-6烷基或卤素取代1次的2-噻唑基；或被卤素取代1次的2-噻吩基或2-吡啶基；或被C1-6烷基取代1次的2-咪唑基；或未被取代或被C1-6烷基取代1次的3-异噁唑基；
X是氧或-NR7；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基和三氟C1-6烷基；或
R4和R5与所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基；或
当X是-NR7时，R4和R5之一是氢或C1-6烷基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7一起形成吗啉基；或被氟取代的吡咯烷基或哌啶基；
M是C1-6烷氧基羰基、羧基、二C1-6烷基氨基-C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、2-噻唑基氨基羰基、羟基-CyH2y-、
R7是C1-6烷基或三氟C1-6烷基；
y是1-6；
或其药学可接受的盐或互变异构体。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中
R1是甲氧基羰基、乙氧基羰基或氰基；
R2是被氟取代1次或2次的苯基；
R3是
X是氧或-NR7；
R4和R5独立地选自氢、甲基和三氟甲基；或
R4和R5与所连接的碳原子一起形成环丙基；或当X是-NR7时，R4和R5之一是氢或甲基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7形成
M是甲氧基羰基、羧基、二甲基氨基乙氧基羰基、氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲基氨基羰基、甲基磺酰基氨基羰基、2-噻唑基氨基羰基、羟基甲基、羟基丙基、
R7是甲基或三氟乙基；
或其药学可接受的盐或互变异构体。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中
R1是C1-2烷氧基羰基；
R2是被卤素取代1次的苯基；
R3是2-噻唑基；
X是氧；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基和三氟C1-6烷基；
M是C1-6烷氧基羰基或羧基。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中
R1是甲氧基羰基；
R2是
R3是
X是氧；
R4和R5独立地选自氢、甲基和三氟甲基；
M是甲氧基羰基或羧基。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中
R1是C1-2烷氧基羰基；
R2是被卤素取代1次的苯基；
R3是2-噻唑基；
X是-N-C1-6烷基或-N-三氟C1-6烷基；
R4是氢；
R5是氢；
或R4和R5与所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基；
M是羧基。
7.根据权利要求1、2、3或6任一项的化合物，其中
R1是甲氧基羰基；
R2是
R3是
X是-NCH3或
R4是氢；
R5是氢；
或R4和R5与所连接的碳原子一起形成环丙基；
M是羧基。
8.根据权利要求1或2的化合物，其中
R1是C1-2烷氧基羰基或氰基；
R2是被卤素取代1次或2次的苯基；
R3是2-噻唑基；或被卤素取代1次的2-吡啶基；或被C1-6烷基取代1次的2-咪唑基；
X是-NR7；
R4和R5之一是氢并且另一个与所连接的碳原子和-NR7一起形成吗啉基；
M是C1-6烷氧基羰基、羧基或羟基-CyH2y-；
y是1-6。
9.根据权利要求1、2、3或8任一项的化合物，其中
R1是甲氧基羰基、乙氧基羰基或氰基；
R2是
R3是
R4和R5之一是氢并且另一个与所连接的碳原子和-NR7一起形成
M是甲氧基羰基、羧基或羟基甲基-。
10.根据权利要求1或2的化合物，其中
R1是C1-2烷氧基羰基或氰基；
R2是被卤素取代1次或2次的苯基；
R3是未被取代或被C1-6烷基或卤素取代1次的是2-噻唑基；或被卤素取代1次的2-噻吩基或2-吡啶基；或被C1-6烷基取代1次的2-咪唑基；或未被取代或被C1-6烷基取代1次的3-异噁唑基；
X是-NR7；
R4和R5之一是氢或C1-6烷基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7一起形成吡咯烷基或哌啶基，它们被氟取代；
M是C1-6烷氧基羰基、羧基、二C1-6烷基氨基C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基氨基羰基、2-噻唑基氨基羰基、羟基-CyH2y-、
y是1-6。
11.根据权利要求1、2、3或10任一项的化合物，其中
R1是甲氧基羰基、乙氧基羰基或氰基；
R2是
R3是
X是-NR7；
R4和R5之一是氢或甲基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7形成
M是甲氧基羰基、羧基、二甲基氨基乙氧基羰基、氨基羰基、二甲基氨基羰基、甲基氨基羰基、甲基磺酰基氨基羰基、2-噻唑基氨基羰基、羟基甲基、羟基丙基、
12.根据权利要求1的式(I’)化合物，
其中
R1是C1-2烷氧基羰基或氰基；
R2是被卤素取代的苯基；
R3是未被取代或被C1-6烷基取代的2-噻唑基或被卤素取代的2-吡啶基；
X是氧或-NR7；
R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基和三氟C1-6烷基；或
R4和R5与所连接的碳原子一起形成3-7元环烷基；或
当X是-NR7时，R4和R5之一是氢或C1-6烷基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7一起形成吗啉基；或被氟取代的吡咯烷基；
R6是氢或C1-6烷基；
R7是C1-6烷基；
或其药学可接受的盐或互变异构体。
13.根据权利要求12的化合物，其中
R1是甲氧基羰基或氰基；
R2是被氟取代1次或2次的苯基；
R3是
X是氧或-NR7；
R4和R5独立地选自氢、甲基和三氟甲基；或
R4和R5与所连接的碳原子一起形成环丙基；或当X是-NR7时，R4和R5之一是氢或甲基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7一起形成
R6是氢或甲基；
R7是甲基；
或其药学可接受的盐或互变异构体。
14.根据权利要求12的化合物，其中
R1是C1-2烷氧基羰基或氰基；
R2是被卤素取代的苯基；
R3是被卤素取代的2-噻唑基或2-吡啶基；
X是-NR7；
R4和R5之一是氢或C1-6烷基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7一起形成吗啉基；
R6是氢或C1-6烷基。
15.根据权利要求12、13或14任一项的化合物，其中
R1是甲氧基羰基或氰基；
R2是
R3是R4和R5之一是氢或甲基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7一起形成
R6是氢或甲基。
16.根据权利要求12的化合物，其中
R1是C1-2烷氧基羰基或氰基；
R2是被卤素取代的苯基；
R3是未被取代或被C1-6烷基取代的2-噻唑基或被卤素取代的2-吡啶基；
X是-NR7；
R4和R5之一是氢或C1-6烷基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7一起形成被氟取代的吡咯烷基；
R6是氢或C1-6烷基。
17.根据权利要求12、13或16任一项的化合物，其中
R1是甲氧基羰基或氰基；
R2是
R3是
X是-NR7；
R4和R5之一是氢或甲基，而另一个与所连接的碳原子和-NR7一起形成
R6是氢或甲基。
18.根据权利要求1-17任一项的化合物，其选自：
4-(4-氟-苯基)-6-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基甲基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；6-(1-羧基-2，2，2-三氟-乙氧基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；6-{[(1-羧基-环丙基)-甲基-氨基]-甲基}-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；4-[6-(4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；4-[6-(4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-(S)-3-甲酸甲酯；4-[6-(4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-(S)-3-甲酸；(S)-4-[6-(4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-(S)-3-甲酸；(S)-4-[6-(4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-(R)-3-甲酸；4-[6-(4-氟-苯基)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-(R)-3-甲酸；4-[6-(4-氟-苯基)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-(S)-3-甲酸；6-(2-(S)-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；6-(2-(R)-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；4-[(S)-6-(3，4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸甲酯；4-[6-(3，4-二氟-苯基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二-氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；6-(4，4-二氟-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；6-(2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；6-(2-羧基-4，4-二氟-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-1-[(S)-5-氰基-6-(4-氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸；(S)-4-[5-氰基-6-(3，4-二氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；(S)-1-[(S)-5-氰基-6-(3，4-二氟-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-4，4-二氟-吡咯烷-2-甲酸；(S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；(S)-6-(2-羧基-5，5-二氟-哌啶-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-(2-羧基-4，4-二氟-哌啶-1-基甲基)4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(3，4-二氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸乙酯；(S)-4-[6-(3，4-二氟-苯基)-5-乙氧基羰基-6-甲基-2-噻唑-2-基-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；(S)-4-[(S)-6-(4-氟-苯基)-5-甲氧基羰基-6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3，6-二氢-嘧啶-4-基甲基]-吗啉-3-甲酸；(R)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-2-(5-氯-噻唑-2-基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-((2S，4R)-2-羧基-4-氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-2-异噁唑-3-基-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-2-(5-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-((2S，4S)-2-羧基-4-氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-异噁唑-3-基)-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-2-(3-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(R)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-2-(3-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-((S)-2-羧基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-2-(4-氟-噻吩-2-基)-4-甲基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-{[羧基甲基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-((S)-4，4-二氟-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-[(S)-2-(2-二甲基氨基-乙氧基羰基)-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-(2-氨基甲酰基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-((S)-2-氨基甲酰基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-((S)-2-二甲基氨基甲酰基-4，4-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；6-((S)-4，4-二氟-2-甲基氨基甲酰基-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-((S)-4，4-二氟-2-甲磺酰基氢基羰基-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-[(S)-4，4-二氟-2-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-2氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；4-(4-氟-苯基)-6-((R)-3-羟基甲基-吗啉-4-基甲基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-[(S)-4，4-二氟-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡咯烷-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-((S)-4，4-二氟-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基甲基)-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-[4，4-二氟-2-(3-羟基-丙基)-吡咯烷-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-[(S)-4，4-二氟-2-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-吡咯烷-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；(S)-6-[(S)-4，4-二氟-2-(1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯；和(S)-6-[(S)-4，4-二氟-2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯烷-1-基甲基]-4-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-噻唑-2-基-1，4-二氢-嘧啶-5-甲酸甲酯。
19.根据权利要求1-18任一项的化合物的制备方法，包含：使(a)式(A)的化合物
在酸的存在下反应；
其中R1-R5、M和X如权利要求1-17任一项中所定义。
20.根据权利要求1-18任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
21.药物组合物，其包含根据权利要求1-18任一项的化合物和治疗惰性载体。
22.根据权利要求1-18任一项的化合物在治疗或预防乙型肝炎病毒感染中的用途。
23.根据权利要求1-18任一项的化合物在制备用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
24.根据权利要求1-18任一项的化合物，其用于治疗或预防乙型肝炎病毒感染。
25.根据权利要求1-18任一项的化合物，根据权利要求19的方法制备。
26.治疗或预防乙型肝炎病毒感染的方法，该方法包括施用有效量的如权利要求1-18任一项中所定义的化合物。
27.如上文所述的本发明。
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