CN1406233A - 用于病毒性疾病的药物 - Google Patents
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Abstract
异噁唑化合物是非常有效的抗病毒剂。异噁唑化合物、二氢嘧啶化合物和/或拉米夫定，和任选地干扰素的组合抑制HBV病毒效力好于常规治疗剂。(I)R1，R2＝(卤)烷基，X＝二价基团，A＝芳基或杂芳基和R3＝H或(卤)烷基。
Description
本发明涉及新的异噁唑化合物，和下列组分的组合：A)该异噁唑类非核苷抑制剂，B)其它抗病毒活性物质例如(i)二氢嘧啶化合物和/或(ii)核苷类似物例如拉米夫定，和必要时C)免疫调节剂例如干扰素(该组合是二重、三重或四重组合)，涉及制备所述异噁唑化合物和组合的方法，及其作为药物、特别是治疗和预防HBV感染的药物的应用。
对于本发明目的，“组合”不仅是指含有所有组分的剂型(所谓的固定组合)和含有彼此分隔的组分的组合包装，而且还指同时或顺序施用的组分，只要使用它们来治疗或预防同一疾病即可。
乙型肝炎病毒属于嗜肝DNA病毒。其引起急性和/或持续的/进行性慢性疾病。乙型肝炎病毒还在病理状态中引起许多其它临床表现—特别是慢性肝脏炎症、肝硬化、和肝癌。此外，丁型肝炎病毒共感染可能对该疾病的进展有不利影响。
对于病毒抑制已提出了几种可能性：
1.通过能显著减少病毒DNA和病毒核心蛋白的二氢嘧啶化合物来抑制病毒；
2.通过HBV聚合酶底物的类似物例如拉米夫定、FTC、AdefovirDipivoxil、Abacavir、β-L-FDDC、L-FMAU和BMS 200 475来抑制HBV聚合酶；
3.通过免疫成分来抑制HBV，例如用干扰素治疗慢性肝炎；
4.通过其作用方式未知或者是推测主题的其它活性物质来抑制，例如AT-61＝N-[(1E)-2-氯-2-苯基-1-(1-哌啶基羰基)乙烯基]苯甲酰胺，该化合物能明显干扰前基因组RNA包装到不完全核心颗粒内的过程；参见King等人，Antimicrob.Agents and Chemother.
42，3179-3186(1998)；
5.刺激宿主的免疫防御，例如用胸腺素-α进行刺激。
被批准用于治疗慢性肝炎的治疗剂仅仅有干扰素和拉米夫定。然而，干扰素仅具有中等活性，并具有不希望的副作用；虽然拉米夫定具有良好活性，但是在治疗期间会迅速发展成抗药性，并且在大多数情况下，停止治疗后会发生回弹作用。干扰素与拉米夫定的组合没有协同活性。
迄今为止治疗HBV-感染患者所采用的治疗剂例如干扰素或拉米夫定都是作为单一治疗使用。从临床研究已知这两种抑制剂的组合在控制HBV疾病方面没有任何优点。
对于Adefovir Dipivoxil、BMS 200 475和其它上述抑制剂，至今仍没有任何可利用的通常有效的临床实验。
因此需要能进行更好的、更有效的治疗的新治疗剂。
WO99/45908已经公开了具有抗病毒活性、特别是抗肝炎病毒活性的在3-位被取代的异噁唑化合物，例如来氟米特(＝N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺)。然而，我们用这些化合物进行的研究没有显示出任何抗乙型肝炎病毒的活性。
如WO99/45908中所述，来氟米特在体内通过开环迅速代谢成N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-4-氧代丁酰胺。该异构化只有对于异噁唑化合物才是可能的，因为其在与异噁唑环的氮原子相邻的碳原子上有一个氢原子(3-位)。
已经令人惊奇地发现，在3-位被取代的异噁唑化合物明显优于WO99/45908的异噁唑化合物，并且能高度有效地抗肝炎病毒。还已经发现，A)异噁唑化合物、B)其它HBV-抗病毒活性物质、和必要时的C)免疫调节剂的组合仅具有部分或者完全不具有现有技术的缺点。
因此，本发明涉及下式化合物
其中R1和R2彼此独立地为任选被一个或多个卤素原子取代的烷基，X是选自下列的二价基团：C＝Y、-N(R4)-C(＝Y)-、-CH2-或式-(CH2)nC(＝Y)-所示基团，n是1-4的整数，R3和R4彼此独立地为氢或任选被卤素取代的烷基，Y是氧原子或硫原子，且A是芳基或6-元杂芳基，所述基团可任选被1-3个彼此独立地选自下列的基团取代：卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、氨基羰基氨基、一-和二烷基氨基、氰基、氨基、一-和二烷基氨基羰基—对于邻位取代，被选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基的基团取代。
下列内容适用于化合物I：
在本说明书中，烷基以及一-和二烷基氨基和一-和二烷基氨基羰基中的烷基部分是具有1-8个碳原子、优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、正己基、2-乙基己基或正辛基。
在本说明书中，烷氧基是具有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
在本说明书中，烷硫基是具有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链烷硫基，例如甲硫基、乙硫基和丙硫基。
在本说明书中，烷氧基羰基是具有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基和正己氧基羰基。
在本说明书中，卤素是氟、氯、溴或碘。
优选的卤代烷基是三氟甲基。
芳基一般是具有6-10个碳原子的芳基，优选为苯基和萘基。
在本说明书中，杂芳基优选为吡啶基或嘧啶基。
优选的式(I)化合物是定义如下的那些，其中
R1和R2彼此独立地为任选被卤素取代的C1-C8烷基，
X是选自C＝Y和CH2的二价基团，
R3和R4彼此独立地为H或任选被卤素取代的C1-C6-烷基，
Y是氧原子或硫原子，且
A是苯基、吡啶基或嘧啶基，所述基团可任选被1-3个选自下列的基团取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基羰基、氨基甲酰基、一-C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、氰基—对于邻位取代，被选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基的基团取代。
特别优选的式(I)化合物是定义如下的那些，其中
R1和R2彼此独立地为C1-C6烷基或三氟甲基，
X是C＝Y，
R3和R4彼此独立地为氢、或C1-C6-烷基，优选为氢或甲基，
Y是氧原子或硫原子，且
A是单取代-三取代、优选3，4-或3，5-二取代的苯基或吡啶基，其取代基彼此独立地选自烷基、卤素、CF3，特别是3-甲基-4-氟和3-氯-4-氟-苯基。
本发明异噁唑化合物可通过将相应的酰氯2与胺HNAR3反应而制得：
(反应方案1)
杂环构建化合物2可通过例如如下所示的类似于G.Storck，J.E.McMurry，J.Am.Chem.Soc.1967，89，5461的方法合成：
(反应方案2)
对于该反应方案，例如，在脱水条件下用吡咯烷6将酮基酯5转化成烯氨基酯7，然后在碱例如三乙胺和脱水剂例如异氰酸苯酯或三氯氧化磷存在下将烯氨基酯7与脂族硝基化合物反应，以生成异噁唑8。然后裂解掉乙基酯，例如用氢氧化钠水溶液裂解掉乙基酯，可通过例如用亚硫酰氯处理来将所得酸9转化成酰氯。
3-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)乙酰氯和-丙酰氯可通过例如类似于文献中的方法制得(J.Org.Chem.59，2882-2884(1994)，Ann.Chim.26(7)，340(1902))。
可商购获得的苯胺或杂环胺可用作胺组分3。
一般可用于反应方案1和2中的反应的碱是二(三甲基甲硅烷基)氨基钠或锂(Natrium-oder Lithiumbistrimethylsilylamid)；碱金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾；碳酸氢钠；氢化钠；有机三-(C1-C6)-烷基胺例如三乙胺或二异丙基乙胺；杂环例如1，4-二氮杂二环[5，4，0]-十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或N-甲基吗啉。
对于反应方案1中的反应，优选的碱包括有机胺例如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉，N-甲基吗啉可以与载体结合，例如吗啉代甲基-聚苯乙烯。
对于反应方案2中的反应，优选的碱包括氢氧化锂、吡啶、二异丙基乙胺和三乙胺。
硫代酰胺(Y＝S的式I)可通过用Lawesson试剂(＝2，4-二-(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-dithiaphosphetane2，4-二硫化物；参见R.Shabana等人，Tetrahedron1980(36)，3047-3051)处理酰胺4来合成；该反应可在甲苯中于升高的温度下进行。
脲[X＝-N(R4)-C(＝Y)-]可用例如3-氨基-2，5-二甲基异噁唑作为原料来合成(A.Pascual，Helv.Chim.Acta 1989(72)，556-569)，将其转化成氨基甲酰氯后，以类似方法与胺HNAR3反应。
胺(X＝CH2)可通过用例如用硼烷/二甲基硫醚络合物还原而由在反应方案1中描述的相应的甲酰胺获得(J.March，Advanced OrganicChemistry，第4版，New York1992，1212页)。
在反应方案1和2中的反应可在惰性有机溶剂中进行。这些溶剂包括饱和直链、支链和环状烃例如己烷、环己烷或石油馏份，醇例如甲醇、乙醇或异丙醇，醚例如乙醚、1，4-二氧杂环己烷或四氢呋喃，卤代烃例如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷或四氯乙烷，芳烃例如苯、甲苯或二甲苯，偶极非质子传递溶剂例如硝基甲烷、二甲基甲酰胺或乙腈，或它们的混合物。二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙醇和二甲基甲酰胺是特别优选的。
对于反应方案1中的反应，优选的溶剂包括氯代烃例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯甲烷，和醚例如四氢呋喃。反应方案2中的反应优选在芳烃例如甲苯，氯代烃例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷，醚例如四氢呋喃，或链烷醇例如乙醇中进行。
反应方案1和2中的反应一般在0-150℃、优选0-90℃温度下进行。这些反应可在常压、减压或升压(例如0.5-5巴)下进行，一般使用常压。
因此，本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其中
R1-R3和A具有上述含义，
X是C＝Y或式-(CH2)nC(＝Y)-所示基团，
Y是氧原子，且
N是1-4的整数，
包括将下式所示的酰氯
其中R1和R2、以及X和Y具有上述含义，与式NHAR3胺反应，其中A和R3具有上述含义。本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其中R1-R3和A具有上述含义，X是C＝Y，且Y是硫原子，包括用Lawessons试剂处理这样的式(I)化合物，其中R1-R3和A具有上述含义，X是C＝Y，且Y是氧原子。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其中
R1-R3和A具有上述含义，且X是CH2，包括将这样的式(I)化合物还原，其中R1-R3和A具有上述含义，X是C＝Y，且Y是氧原子。本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其中R1和R4与A具有上述含义，X是-N(R4)-C(＝Y)-，且Y是氧原子，包括将下式化合物
其中R1和R2具有上述含义，与羰基供体和式NHAR3胺反应，其中A和R3具有上述含义。
对于本发明目的，术语“羰基供体”包括例如氯甲酸三氯甲酯、羰基二咪唑和光气。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其中
R1-R4和A具有上述含义，
X是-N(R4)-C(＝Y)-，且
Y是硫原子，
包括将下式化合物
其中R1和R2具有上述含义，与硫代羰基供体和式NHAR3胺反应，其中A和R3具有上述含义。
对于本发明目的，术语“硫代羰基供体”包括例如N，N’-硫代羰基二咪唑和硫光气。
本发明还涉及下列组分的组合：A)至少一种异噁唑化合物，B)至少一种不同于A的HBV-抗病毒活性物质，优选为(i)HBV DNA抑制剂或HBV核心蛋白抑制剂和/或(ii)HBV聚合酶抑制剂，和必要时的(C)至少一种免疫调节剂。因此，本发明还涉及用于治疗和预防HBV感染的核苷和非核苷抑制剂和必要时免疫调节剂的组合，以及这些组合在治疗HBV引起的疾病中的应用。
合适的异噁唑化合物A是上述化合物I。
HBV DNA抑制剂或HBV核心蛋白抑制剂B(i)是表现出细胞内和细胞外抑制HBV DNA和使细胞中HBV核心蛋白半衰期至少减半的非核苷抑制剂。
优选的HBV核心蛋白抑制剂B(i)是例如二氢嘧啶化合物，优选在德国出版的专利说明书19817264(＝WO99/54326)、19817265(＝WO99/54312)和19817262(＝WO99/54329)中描述的二氢嘧啶化合物。
优选的二氢嘧啶B(i)是例如下式所示化合物
或其异构形式
和它们的盐，其中R1是苯基、呋喃基、噻吩基、三唑基、吡啶基、具有3-6个碳原子的环烷基、或下式所示基团或其中上述环系可任选被选自下列的相同或不同的取代基取代一次或多次：卤素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、羧基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-烷基，其中所述烷基又可被具有6-10个碳原子的芳基或卤素取代，并且上述环系可任选被-S-R6、-NR7R8、-CO-NR9R10、-SO2-CF3和-A-CH2-R11取代，其中R6是任选被卤素取代的苯基，R7-R10彼此独立地为氢、苯基、羟基取代的苯基、羟基、C1-C6-酰基或C1-C6-烷基，其中所述烷基又可被羟基、C1-C6-烷氧基羰基、苯基或羟基取代的苯基取代，A是基团-O-、-S-、-SO-或-SO2-，R11是苯基，所述苯基可任选被选自下列的相同或不同的取代基取代一次至多次：卤素、硝基、三氟甲基、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基，R2是指式-XR12或-NR13R14所示基团，其中X是单键或氧，R12是氢，直链或支链C1-C6-烷氧基羰基，直链、支链或环状饱和或不饱和C1-C8-烃基，所述烃基可任选含有1或2个相同或不同的选自下列的杂链单元：-O-、-CO-、-NH-、-N-(C1-C4-烷基)-、-S-或-SO2-，并且所述烃基可任选被下列基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、具有6-10个碳原子的芳基、具有6-10个碳原子的芳烷基、杂芳基或式-NR15R16基团，其中R15和R16彼此独立地为氢、苄基或C1-C6-烷基，R13和R14彼此独立地为氢、C1-C6-烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，R3是氢、氨基或下式所示基团或者是甲酰基、氰基、羟基取代的C1-C6-烷硫基、三氟甲基或吡啶基，或者是具有最高达8个碳原子的直链、支链或环状饱和或不饱和烃基，所述烃基可任选被相同或不同的下列基团取代一次或多次：具有6-10个碳原子的芳氧基、叠氮基、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、5-元-7-元杂环、C1-C6-烷硫基或C1-C6-烷氧基(其中所述烷硫基或烷氧基又可被叠氮基、氨基、羟基取代)和/或基团-(CO)a-NR17R18，其中a是0或1，R17和R18彼此独立地为氢或具有6-10个碳原子的芳基、具有6-10个碳原子的芳烷基或C1-C6-烷基，所述基团任选被C1-C6-烷氧基羰基、氨基、羟基、苯基或苄基取代，所述苯基或苄基任选被羟基、羧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基相同或不同地取代一次或多次，和/或C1-C6-烷基可任选被-NH-CO-CH3或-NH-CO-CF3取代，或者R17和R18与它们所连接的氮原子一起是吗啉基、哌啶基或吡咯烷基环，或者R3是任选被甲氧基取代的苯基，或者R2和R3一起是下式所示基团R4是氢、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、苯甲酰基或具有2-6个碳原子的酰基，优选氢、甲基、苯甲酰基或C2-C6酰基，且R5是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，所述基团分别可被相同或不同的下列取代基取代最高达3次：卤素、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、烷氧羰基、C1-C6-酰氧基、氨基、硝基、一-或二-C1-C6-烷基氨基。
非常特别优选的二氢嘧啶B是下列化合物及其异构形式和盐：
式II和IIa化合物包括式(II)和(IIa)异构体及其混合物。如果R4是氢，异构体(II)和(IIa)存在互变异构平衡：
上述二氢嘧啶II和IIa及其不同的制备方法公开在德国出版的专利说明书19817264(＝WO99/54326)和19817265(＝WO99/54312)中。
还优选的二氢嘧啶B(i)是下式化合物
和其异构形式和/或它们的盐，其中R1是苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、具有3-6个碳原子的环烷基、或下式所示基团或
其中上述环系可任选被选自下列的相同或不同的取代基取代一次或多次：卤素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、羧基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-烷基，其中所述烷基又可被具有6-10个碳原子的芳基或卤素取代，和/或上述环系又可任选被-S-R6、-NR7R8、-CO-NR9R10、-SO2-CF3和-A-CH2-R11取代，其中R6是任选被卤素取代的苯基，R7-R10彼此独立地为氢、苯基、羟基取代的苯基、羟基、C1-C6-酰基或C1-C6-烷基，其中所述烷基又可被羟基、C1-C6-烷氧基羰基、苯基或羟基取代的苯基取代，A是基团-O-、-S-、-SO-或-SO2-，R11是苯基，所述苯基可任选被选自下列的相同或不同的取代基取代一次至多次：卤素、硝基、三氟甲基、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基，R2是指式-OR12或-NR13R14所示基团，其中R12是氢，C1-C6-烷氧基羰基，或直链、支链或环状饱和或不饱和C1-C8-烃基，所述烃基可任选含有1或2个相同或不同的选自下列的杂链单元：-O-、-CO-、-NH-、-N-(C1-C4-烷基)-、-S-和-SO2-，并且所述烃基可任选被下列基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、具有6-10个碳原子的芳基或具有6-10个碳原子的芳烷基、杂芳基或式-NR15R16基团，其中R15和R16彼此独立地为氢、苄基或C1-C6-烷基，R13和R14彼此独立地为氢、C1-C6-烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，R3是氢、氨基或下式所示基团
或者是甲酰基、氰基、羟基取代的C1-C6-烷硫基、三氟甲基，或具有最高达8个碳原子的直链、支链或环状饱和或不饱和烃基，所述烃基可任选被相同或不同的下列基团取代一次或多次：具有6-10个碳原子的芳氧基、叠氮基、氰基、羟基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、5-元-7-元杂环、C1-C6-烷硫基或C1-C6-烷氧基(其中所述烷硫基或烷氧基又可被叠氮基、氨基或羟基取代)和/或基团-(CO)a-NR17R18，其中a是0或1，R17和R18彼此独立地为氢或芳基、具有6-10个碳原子的芳烷基或C1-C6-烷基，所述基团任选被C1-C6-烷氧基羰基、氨基、羟基、苯基或苄基取代，所述苯基或苄基任选被羟基、羧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基相同或不同地取代一次或多次，和/或C1-C6-烷基任选被-NH-CO-CH3或-NH-CO-CF3取代，或者R17和R18与它们所连接的氮原子一起是吗啉基、哌啶基或吡咯烷基环，D是氧原子或硫原子，且R5是氢、卤素或具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基。
化合物III和IIIa可以以立体异构形式存在，这些立体异构形式作为像和镜像相关(对映体)或者不作为像和镜像相关(非对映体)。因此，化合物III和IIIa包括对映体和非对映体及其各自的混合物。同样象非对映体一样，可通过已知方式将外消旋形式分离成立体异构单一组分。
在2-位含有任选取代的噁唑基或噻唑基的二氢嘧啶III和IIIa及其不同的制备方法公开在德国出版的专利说明书198 17 262(＝WO99/54 329)中。
下列内容适用于化合物II、IIa、III和IIIa：
在本说明书中，烷基本身以及一-和二烷基氨基和一-和二烷基氨基羰基中的烷基部分是具有1-8个碳原子、优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、正己基、2-乙基己基或正辛基。
在本说明书中，链烯基是具有2-6个碳原子、优选3-5个碳原子的直链或支链链烯基，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、叔丁烯基、正戊烯基和正己烯基。
在本说明书中，具有3-6个碳原子的环烷基是环丙基、环戊基、环丁基、环己基，优选为环戊基和环己基。
在本说明书中，酰基是具有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链酰基，例如乙酰基和丙酰基。
在本说明书中，烷氧基是具有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
在本说明书中，烷硫基是具有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链烷硫基，例如甲硫基、乙硫基和丙硫基。
在本说明书中，烷氧基羰基是具有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基和正己氧基羰基。
在本说明书中，芳烷基是在芳基部分中优选具有6-10个碳原子、特别是6个碳原子(优选为苯基或萘基，特别是苯基)，在烷基部分中优选具有1-4个碳原子、特别是1或2个碳原子的芳烷基，其中烷基部分可以是直链或支链。优选的芳烷基是苄基和苯乙基。
在本说明书中，芳基是具有6-10个碳原子的芳基，优选为苯基和萘基。
在本说明书中，杂芳基是5-元-7-元环，该环具有优选1-3个、特别是1或2个相同或不同的选自氧、硫和氮的杂原子。优选的实例包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-噁嗪基、1，3，2-噁嗪基、1，3，6-噁嗪基、和1，2，6-噁嗪基，特别是吡啶基和嘧啶基。
在本说明书中，卤素是氟、氯、溴或碘。
优选的卤代烷基是三氟甲基。
化合物II或IIa和III或IIIa还可以呈盐的形式。对于本发明目的，生理上可接受盐是优选的。
生理上可接受盐可以是化合物II或IIa和III或IIIa与无机酸或有机酸的盐。优选无机酸的盐，所述无机酸是例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸，或有机羧酸或磺酸的盐，所述有机羧酸或磺酸是例如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸。
生理上可接受盐还可以是化合物II或IIa和III或IIIa的金属盐或铵盐。特别优选的实例是钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，和源自氨或有机胺的铵盐，所述有机胺是例如乙胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、乙二胺或2-苯基乙胺。
本发明还涉及下列组分的组合：
A)至少一种异噁唑化合物，
B)至少(i)一种二氢嘧啶化合物和/或(ii)一种HBV聚合酶抑制剂，和必要时
C)至少一种免疫调节剂。
对于本发明目的，称为HBV聚合酶抑制剂的物质B(ii)是在内源性聚合酶测定(Ph.A.Furman等人，Antimicrobial Agents andChemotherapy，Vol.36(No.12)，2688(1992))中导致HBV-DNA双螺旋的形成被抑制，从而获得最大50％零值活性的那些：
优选的HBV聚合酶抑制剂B(ii)包括例如3TC＝拉米夫定＝4-氨基-1-[(2R-顺式)-2-(羟基甲基)-1，3-氧杂硫杂环戊烷-5-基(oxathiolan-5-yl)]-嘧啶-2(1H)-酮，参见欧洲专利382526(＝US专利5 047 407)和WO91/11186(＝US专利5 204 466)；Adefovir Dipivoxil＝9-(2-[[二[(新戊酰氧基)-甲氧基]-氧膦基]-甲氧基]-乙基)-腺嘌呤，参见欧洲专利481 214(＝US专利5 663 159和5 792 756)，US专利4 724 233和4 808 716；BMS 200 475＝[1S-(1.α，3.α，4.β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟基甲基)-2-亚甲基-环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，参见欧洲专利481 754(＝US专利5 206 244和5 340 816)，WO98/09964和99/41275；Abacavir＝(-)-(1S-顺式)-4-[2-氨基-6-(环丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇，参见欧洲专利349 242(＝US专利5 049 671)和EP专利434 450(＝US专利说明书5 034 394)；FTC＝(2R-顺式)-4-氨基-5-氟-1-[2-(羟基甲基)-1，3-氧杂硫杂环戊烷-5-基]-嘧啶-2(1H)-酮，参见WO92/14743(＝US专利5 204 466，5 210085，5 539 116，5 700 937，5 728 575，5 814 639，5 827 727，5 852 027，5 892 025，5 914 331，5 914 400)和WO92/18517；β-L-FDDC＝5-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-四氢-2-呋喃甲醇，参见WO94/27616(＝US专利5 627 160，5 561 120，5 631 239和5 830 881)；L-FMAU＝1-(2-去氧-2-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，参见WO99/05157，WO99/05158和US-PS 5 753 789。
本发明其它优选的实施方案涉及A)上述异噁唑化合物(I)和B)(ii)拉米夫定的组合。
其它优选的HBV-抗病毒剂B包括例如下式苯基丙烯酰胺及其盐其中R1和R2彼此独立地为C1-C4-烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成具有5-6个环原子、且环原子包括碳和/或氧的环，R3-R12彼此独立地为氢、卤素、C1-C4-烷基、任选取代的C1-C4-烷氧基、硝基、氰基或三氟甲基，R13是氢、C1-C4-烷基、C1-C7-酰基或芳烷基，且X是卤素或任选取代的C1-C4-烷基。
这些苯基丙烯酰胺及其制备方法公开在WO98/33501中，该文献的公开内容引入本发明以作参考。AT-61是其中X是氯，A是1-哌啶基，且Y和Z分别是苯基的上式化合物。
优选的免疫调节剂C)包括例如所有干扰素如α-干扰素、β-干扰素和γ-干扰素，特别是α-2a-干扰素和α-2b-干扰素，白介素例如白介素-2，多肽例如胸腺素-α-1和Thymoctonan，咪唑并喹啉衍生物例如Levamisole，免疫球蛋白和治疗疫苗。
本发明另一优选的实施方案涉及下列组分的组合：A)至少一种异噁唑化合物，B)(i)至少一种二氢嘧啶化合物，(ii)拉米夫定，和必要时C)干扰素。
本发明组合抑制HBV病毒复制的效力显著优于现有技术已知的治疗剂或其已知组合，这是不可预知的。与用单一化合物进行的单一治疗相比，本发明组合给HBV引起的病症的治疗提供了有价值的优点，即主要是协同抗病毒活性，但是对于50％细胞存活的毒性(“Tox-50”)，与单一化合物的Tox-50相比，本发明组合也具有良好的耐受性。
已经证实了，在人医疗和兽医中，为了达到理想结果，以约0.5-约500、优选1-100mg/kg体重/24小时的总量(需要时以多个单剂量的形式施用)施用化合物(I)或本发明组合是有利的。单一剂量含有优选约1-约80、特别是1-30mg/kg体重的活性物质或活性物质混合物。然而，有可能必须偏离上述剂量，这特别取决于所治疗个体的种类和体重、病症的性质和严重程度、制剂类型以及药物的给药方式、进行给药的时间空隙或时间间隔。
在本发明组合中，组分A、B和必要时C的量的比例可在宽的限度内改变；优选为5-1000mg A/5-500mg B，特别是10-500mg A/20-400mg B，以及5-1000mg A/5-500mg B和/或1-10百万I.U.(国际单位)C。
必要时一起使用的组分C可优选以特别是2-7百万I.U.的量使用，在最高达一年的时间内每周给药约3次。
本发明化合物(I)和本发明组合在上述药物制剂中的浓度一般为占整个混合物重量的约0.1-99.5％、优选约0.5-95％。
本发明包括这样的药物制剂，其除了含有无毒惰性可药用载体以外，还含有一种或多种化合物(I)或一种或多种本发明的组合，或者所述药物制剂由本发明化合物(I)或组合组成，以及制备这些制剂的方法。
上述药物制剂除了含有本发明化合物(I)或本发明组合以外，还含有其它药物活性物质。
上述药物制剂可通过已知方法以通常方式制得，例如通过将活性物质与载体混合而制得。
活性物质可全身作用和/或局部作用。对于此，可将它们以合适的途径施用，例如通过经口、非胃肠道、经肺、经鼻、舌下、经舌、颊、直肠、透皮、结膜或经耳途径给药或者作为植入物给药。活性物质可以以适于这些给药途径的给药剂型施用。
迅速和/或以改变的方式递送活性物质的给药剂型适于口服给药，例如不具有或具有(例如肠溶衣)包衣的片剂、胶囊、包衣片剂、粒径、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂和溶液剂。
非胃肠道给药可通过避免吸收步骤的方式(静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰内)进行或者通过包括吸收的方式(肌内、皮下、皮内、透皮、或腹膜内)进行。适于非胃肠道给药的给药剂型特别是溶液、悬浮液、乳液、冷冻干燥物和无菌粉末形式的注射剂和输注剂。
适于其它给药途径的是例如吸入用药物剂型(特别是粉末吸入剂、喷雾剂)、鼻用滴剂/溶液、喷雾剂；用于经舌、舌下或颊给药的片剂或胶囊，栓剂，耳和眼用制剂，阴道用胶囊、水悬浮液(洗剂、摇动混合物)、亲脂性悬浮液、膏剂、霜剂、奶乳剂、糊剂、粉尘剂或植入物。
可通过自身已知的方式将活性物质转化成所述给药剂型。这需要使用惰性无毒可药用助剂。这些助剂特别包括载体(例如微晶纤维素)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂(例如十二烷基硫酸钠)、分散剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然生物聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料如氧化铁)或掩蔽矫味剂和/或香料。
本发明化合物(I)和组合的适应症领域：
1.治疗可导致感染性肝炎的急性和慢性病毒感染，例如乙型肝炎病毒感染；特别优选治疗慢性乙型肝炎感染和治疗急性乙型肝炎病毒感染；
2.治疗与丁型肝炎病毒共感染的急性和慢性HBV感染；和
3.治疗与器官移植、尤其是肝脏移植有关的感染。
因此，本发明还涉及用于控制疾病的化合物(I)。
本发明还涉及包含至少一种化合物(I)和必要时其它药物活性物质的药物。
本发明还涉及化合物(I)在制备用于治疗和预防病毒性疾病、特别是乙型肝炎的药物中的应用。
因此，本发明还涉及用于控制疾病的如上所定义的组合。
本发明还涉及包含至少一种如上所定义的组合和必要时其它药物活性物质的药物。
本发明还涉及如上所定义的组合在制备用于治疗和预防上述疾病、尤其是病毒性疾病特别是乙型肝炎的药物中的应用。
除非另有说明，否则在下列实施例中的百分比都是按重量计的。
实施例1.制备实施例
实施例1N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-异丙基-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺将10.97g(69.3mmol)异丁酰基乙酸乙酯和4.93g(69.3mmol)吡咯烷在50ml甲苯中的溶液在具有脱水器的装置中加热回流3小时。然后减压除去甲苯，将残余物溶解在5.73g(76.3mmol)硝基乙烷、28ml(201mmol)三乙胺和120ml氯仿的混合物中。将该溶液冷却至5℃，滴加11.7g(76.3mmol)三氯氧化磷在20ml氯仿中的溶液。加入完成后，将该混合物在室温再搅拌15小时，并倒入100ml冰水中。分离出有机相，依次用6M盐酸、5％浓度的氢氧化钠溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。通过蒸馏除去溶剂，通过硅胶色谱纯化(流动相为二氯甲烷)，获得了7.52g(55％)5-异丙基-3-甲基异噁唑-4-甲酸乙酯，为无色油状物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ＝1.28(d，6H)ppm，1.31(t，3H)ppm，2.35(s，3H)ppm，3.71(五重峰，1H)ppm，4.27(q，2H)ppm.
将7.5g(38.0mmol)该酯、70ml乙醇、20ml水和3.04g(76.1mmol)氢氧化钠的混合物加热回流2小时。冷却后，通过减压蒸馏除去大部分乙醇。用浓盐酸将水相酸化，然后用二氯甲烷萃取数次。用硫酸钠将合并的萃取液干燥，并除去溶剂。将残余物与石油醚搅拌。通过过滤和减压干燥分离出了5.13g(80％)5-异丙基-3-甲基异噁唑-4-甲酸。
1H-NMR(200MHz，DMSO-D6)：δ＝1.25(d，6H)ppm，2.60(s，3H)ppm，3.39(五重峰，1H)ppm.MS(DCI/NH3)：170[M+H]+.
向2g(11.8mmol)上述酸中加入7.03g(59.1mmol)亚硫酰氯。在搅拌下将该混合物加热回流直至不再有气体释放出来(约1小时)。减压除去亚硫酰氯，所得酰氯(棕色油状物)不用纯化直接用于随后的反应。
将56.3mg(0.3mmol)酰氯、37.5mg(0.3mmol)4-氟-3-甲基苯胺和2.4ml 1，2-二氯乙烷的混合物与124mg吗啉代甲基-聚苯乙烯(负载3.69mmol/g)混合，并在室温搅拌16小时。过滤出树脂，并用二氯甲烷洗涤。减压除去挥发性组分，获得了80mg (96％)N-(4-氟-3-甲基苯基)-5-异丙基-3-甲基异噁唑-4-甲酰胺，为无色固体。
LC-MS(C18柱，50×2.1mm，3.5μm；梯度乙腈+0.1％甲酸[A]，水+0.1％甲酸[B]：至4分钟A/B＝1∶9，4-6分钟A/B＝9∶1；流速0.5ml/分钟；离子化ESI正极(Ionisierung ESI positiv))：Rt4.3分钟，m/z276[M]+。实施例2N-(4-氟-3-甲基苯基)-3，5-二甲基异噁唑-4-甲酰胺
将2.53g(18.8mmol)4-氟-3-甲基苯胺和2.88ml(20.7mmol)三乙胺在30ml二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，并滴加3.0g(18.8mmol)3，5-二甲基异噁唑羰酸酰氯在10ml二氯甲烷中的溶液。将该溶液在0℃再搅拌1小时，然后依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠将有机相干燥，并减压除去挥发性组分。通过硅胶色谱纯化剩余的残余物(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)。获得了N-(4-氟-3-甲基苯基)-3，5-二甲基异噁唑-4-甲酰胺，为无色固体(4.0g，86％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝2.30(s，3H)ppm，2.51(s，3H)ppm，2.67(s，3H)ppm，6.97(t，1H)ppm，7.23(m，1H)ppm，7.41(m，1H)ppm.MS(DCI/NH3)：249(M+H)+.
实施例3N-(4-氟-3-甲基苯基)-3，5-二甲基异噁唑-4-硫代甲酰胺
将100mg(0.40mmol)N-(4-氟-3-甲基苯基)-3，5-二甲基异噁唑-4-甲酰胺、80mg(0.20mmol)Lawesson试剂和5ml甲苯的混合物在90℃加热1小时。通过减压蒸馏除去甲苯，然后通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)。获得了N-(4-氟-3-甲基苯基)-3，5-二甲基异噁唑-4-硫代甲酰胺，为无色固体(106mg，100％)。1H-NMR(200MHz，DMSO-D6)：δ＝2.26(s，3H)ppm，2.32(s，3H)ppm，2.52(s，3H)ppm，7.22(t，1H)ppm，7.67(m，2H)ppm，11.65(s，br，1H)ppm.MS(DCI/NH3)：265(M+H)+.
下列实施例的化合物是按照类似于实施例1-3的方法合成的。LCMS方法：方法A：C18柱，150×2.1mm，5μm；梯度乙腈+0.1％甲酸[A]，水+0.1％甲酸[B]：至9分钟A/B＝1∶9，9-10.1分钟A/B＝9∶1；流速0.5ml/分钟；烘箱温度40℃，UV检测210-350nm，离子化ESI正极方法B：C18柱，50×2.1mm，3.5μm；梯度乙腈+0.1％甲酸[A]，水+0.1％甲酸[B]：至4分钟A/B＝1∶9，4-6分钟A/B＝9∶1；流速0.5ml/分钟；烘箱温度40℃，UV检测208-400nm，离子化ESI正极方法C：C18柱，150×2.1mm，5μm；梯度乙腈[A]，0.01N盐酸[B]，水[C]：至4分钟A/B/C＝10∶45∶45，4-9分钟A/B/C＝90∶5∶5；流速0.6ml/分钟；烘箱温度40℃，UV检测210nm，离子化ESI正极
实施例32N-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]-4-氟-3-甲基苯胺
在氩气氛下，将500mg(2.01mmol)实施例2化合物溶解在30ml四氢呋喃中，在0℃加入0.65g(8.56mmol，4.28ml)硼烷/二甲基硫醚络合物。然后将该混合物加热煮沸2小时。加入4.13ml1N盐酸，并将该混合物在回流状态下再搅拌1小时。冷却至室温，加入12.5ml 0.5M氢氧化钠溶液，然后用乙酸乙酯萃取，并用饱和氯化钠溶液洗涤有机相。用硫酸镁将其干燥，通过蒸馏除去溶剂。然后通过硅胶色谱纯化残余物(1.二氯甲烷，2.环己烷∶乙酸乙酯6∶1)，并重结晶。以54％的产率获得了目标化合物(0.253g)。MS(EI/POS)：234[M+H]+ 1H-NMR(200MHz，CDCl3)：δ＝2.22(d，3H)ppm；2.27(s，3H)ppm；2.38(s，3H)ppm，3.30(宽s，1H)ppm；3.95(s，2H)ppm；6.35-6.50(m，2H)ppm；6.85(t，1H)ppm.
下列实施例33是按照类似于实施例32的方法，使用实施例30的化合物作为原料制得的。
实施例334-氟-N-[(5-异丙基-3-丙基-4-异噁唑基)甲基]-3-甲基苯胺产率：13％MS(DCI/NH3)＝291[M+H]+，308[M+NH4]+ 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.95(t，3H)ppm；1.33(d，6H)ppm；1.60-1.80(m，2H)ppm；2.21(d，3H)ppm；2.70(t，2H)ppm；2.95-3.11(m，1H)ppm；3.22(宽s，1H)ppm；3.95(s，2H)ppm；6.37-6.50(m，2H)ppm；6.86(t，1H)ppm.
实施例34步骤A：3，5-二甲基-4-异噁唑胺
将12.00g(84.44mmol)3，5-二甲基-4-硝基异噁唑加到430ml水中，并加入106.15g(1.984mol)氯化铵。在4℃，用2小时加入46.93g(7.17mol)锌，向该反应溶液中加入乙酸乙酯，将有机相经由硅藻土过滤。用硫酸镁干燥后，通过蒸馏除去溶剂，以86％的产率获得了目标化合物(8.10g)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.20(s，3H)ppm；2.28(s，3H)ppm；2.51(宽s，2H)ppm.步骤B：N-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-N’-(4-氟-3-甲基苯基)脲
将1.25g(10.00mmol)3-甲基-4-氟苯胺溶解在40ml二氯甲烷中，加入4.29g(20.00mmol)1，8-二(二甲基氨基)萘。在0℃滴加0.72ml(6.00mmol)氯甲酸三氯甲酯(置于10ml二甲基甲烷中)，并将该混合物在室温搅拌1小时。然后用50ml二氯甲烷稀释，并用冰水、1N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥后，在滤液中加入1.12g(10.00mmol)步骤A的胺，并将该混合物加热煮沸4小时。抽滤出沉淀，用二氯甲烷洗涤，并用乙醇重结晶。以27％的产率获得了目标化合物(0.71g)。MS(DCI/NH3)：264[M+H]+ 1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.10(s，3H)ppm；2.20(d，3H)ppm；2.26(s，3H)ppm；7.00(t，1H)ppm；7.28-7.30(m，1H)ppm；7.34(dd，1H)ppm；7.68(宽s，1H)ppm；8.72(宽s，1H)ppm.
实施例35N-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-N’-(4-氟-3-甲基苯基)硫脲
将1.25g(10.00mmol)3-甲基-4-氟苯胺溶解在50ml甲苯中，并加入2.18g(11.00mmol)N，N’-硫代羰基二咪唑。然后将该混合物加热煮沸45分钟。冷却至50℃后，加入1.12g(10.00mmol)实施例34(步骤A)的化合物，并将该反应溶液在70℃搅拌4小时。通过蒸馏除去溶剂后，将残余物与乙酸乙酯搅拌，抽滤出晶体，并用乙醇重结晶。以54％的产率获得了目标化合物(1.50g)。MS(DCI/NH3)：280[M+H]+ 1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)：δ＝2.10(s，3H)ppm；2.20(d，3H)ppm；2.25(s，3H)ppm；7.05-7.18(m，1H)ppm；7.18-7.38(m，2H)ppm；8.95(宽s，1H)ppm；9.80(宽s，1H)ppm.实施例363-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)丙酰胺
将1.00g(7.99mmol)4-氟-3-甲基苯胺溶解在20ml二氯甲烷中，加入1.21g(11.99mmol)三乙胺。在0℃，加入1.50g(7.99mmol)3-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)丙酰氯在10ml二氯甲烷中的溶液。将该混合物在0℃搅拌1小时，然后用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥，然后经由硅胶过滤，将滤液浓缩，除去残余物，并用乙酸乙酯/正戊烷重结晶。以54％的产率获得了目标化合物(1.19g)。熔点：136-137℃。
实施例37N-[3-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)丙基]-N-(4-氟-3-甲基苯基)胺
将0.50g(1.81mmol)实施例3化合物溶解在30ml四氢呋喃中，在0℃加入0.58g(7.69mmol)硼烷/二甲基硫醚络合物。在回流状态下搅拌2小时后，并将该混合物再冷却至0℃，加入3.71ml1N盐酸后，加热煮沸1小时。在室温加入11ml1N氢氧化钠溶液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥后，通过蒸馏除去溶剂，通过快速硅胶色谱纯化(1.环己烷，2.环己烷/乙酸乙酯5∶1，2∶1)，用乙酸乙酯/正戊烷重结晶，以58％的产率获得了目标化合物(0.273g)。熔点：74-76℃。2.应用实施例
本发明化合物的抗病毒活性是按照M.A.Sells等人，Proc.Natl.Acad.Sci.
84，1005-1009(1987)和B.E.Korba等人，AntiviralResearch
19，55-70(1992)描述的方法确定的。
在96孔微量滴定板中进行抗病毒测试。向微量滴定板的第一竖行中仅加入生长培养基和HepG2.2.15细胞。该行用作病毒对照。
首先将测试化合物的贮备液(50mM)溶解在DMSO中，在HepG2.2.15生长培养基中制备进一步的稀释液。在各种情况下通常将测试浓度为100μM(第一个测试浓度)的本发明化合物吸移到微量滴定板的第二竖行中，然后用生长培养基+2％胎牛血清进行稀释，每次稀释2倍，稀释210倍(25μl)。
这样微量滴定板的每个孔含有225μl HepG2.2.15细胞在生长培养基+2％胎牛血清中的悬浮液(5×104个细胞/ml)。
将测试混合物在37℃和5％CO2(v/v)条件下培养4天。
然后抽吸出上清液并弃去，把225μl新制备的生长培养基加到各孔中。再一次加入本发明化合物，其中都是以10倍浓缩的溶液形式加入的，溶液体积为25μl。将该混合物再培养4天。
在收集上清液或细胞以测定抗病毒活性之前，用光学显微镜或通过生物化学检测法(例如Alamar-Blue染色或台盼蓝染色)测定HepG2.2.15细胞的细胞毒性变化。
然后收集上清液，并真空吮吸到覆盖有尼龙膜的96孔斑点印迹室上(依据生产商的使用说明)。测定细胞毒性
在例如光学显微镜下通过测定细胞形态变化来确定HepG2.2.15细胞中测试物诱导的细胞毒性或细胞抑制变化。可通过观察例如细胞溶解、空泡形成或改变的细胞形态观测到与未处理细胞相比的测试物诱导的HepG2.2.15细胞改变。50％细胞毒性(Tox.-50)表示有50％细胞表现出与相应的细胞对照相似的形态。
还用其它宿主细胞，例如HeLa细胞、人外周血液原代细胞或转化细胞系例如H-9细胞测定一些本发明化合物的相容性。
本发明化合物一般耐受高达10μM的浓度(Tox.-50)。测定抗病毒活性
将上清液或细胞转移到斑点装置(上文)的尼龙膜上后，把HepG2.2.15细胞的上清液变性(1.5M NaCl/0.5N NaOH)、中和(3MNaCl/0.5M Tris HCl，pH7.5)和洗涤(2×SSC)。通过将该滤器在120℃培养2-4小时，DNA被烘烤到了该膜上。DNA杂交
通常用非放射性地高辛配基(Digoxigenin)标记的乙型肝炎特异性DNA探针来测定该尼龙滤器上被处理的HepG2.2.15细胞的病毒DNA，其中每次都是依据生产商的使用说明将所述探针用地高辛配基标记、纯化和用于杂交。
在5×SSC、1×阻断试剂、0.1wt％N-月桂酰肌氨酸、0.02wt％SDS和100μg青鱼精子DNA中进行预杂交和杂交。在60℃预杂交30分钟，用20-40ng/ml地高辛配基化的变性HBV特异性DNA在60℃特异性杂交14小时。然后洗涤滤器。通过地高辛配基抗体测定HBV DNA
依据生产商的说明通过免疫学方法测定地高辛配基标记的DNA：
将滤器洗涤，并在阻断剂中预杂交(依据生产商的说明)。然后用连接在碱性磷酸酯酶上的抗-DIG抗体将滤器杂交30分钟。洗涤后，加入碱性磷酸酯酶的底物CSPD，与滤器一起培养5分钟，然后包在塑料膜中，并在37℃再培养15分钟。通过将滤器露置于X-射线膜上(根据信号强度培养10分钟-2小时)来显现出乙型肝炎特异性DNA的化学发光信号。
半最大抑制浓度(IC-50，50％抑制浓度)确定为，与未处理的样本相比乙型肝炎特异性带由本发明化合物减少50％时的浓度。
令人惊奇的是，用本发明化合物处理产生乙型肝炎病毒的HepG2.2.15细胞使得细胞培养物上清液中的病毒DNA减少了或者使得细胞内病毒DNA减少了，其中病毒DNA是以病毒颗粒形式从细胞释放到细胞培养物上清液中的。
活性数据
| IC-50[μM/1] | Tox-50[μM/1] | |
| 来氟米特(Leflunamid)(比较) | ＞70 | 70 |
| 实施例2 | 0.2 | ＞100 |
| 实施例12 | 0.5 | ＞100 |
| 实施例16 | 0.75 | ＞100 |
| 实施例21 | 1 | ＞100 |
| 实施例29 | 4 | ＞100 |
本发明化合物对病毒表现出预料不到的有价值的效果。令人惊奇的是，本发明化合物具有抗乙型肝炎(HBV)的抗病毒活性，并且适于治疗病毒引起的疾病，特别是急性和慢性持续性HBV病毒感染。HBV引起的慢性病毒性疾病可导致严重程度不等的病理状态；众所周知，在很多情况下，慢性乙型肝炎病毒感染会导致肝硬化和/或肝细胞癌。
Claims (29)
1.下式化合物
其中R1和R2彼此独立地为任选被一个或多个卤素原子取代的烷基，X是选自下列的二价基团：C＝Y、-N(R4)-C(＝Y)-、-CH2-或式-(CH2)nC(＝Y)-所示基团，n是1-4的整数，R3和R4彼此独立地为氢或任选被卤素取代的烷基，Y是氧原子或硫原子，且A是芳基或6-元杂芳基，所述基团可任选被1-3个彼此独立地选自下列的基团取代：卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、氨基羰基氨基、一-和二烷基氨基、氰基、氨基、一-和二烷基氨基羰基—对于邻位取代，被选自卤素、烷基、烷氧基、烷硫基的基团取代。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中R1和R2彼此独立地为任选被卤素取代的C1-C8烷基，X是选自C＝Y和CH2的二价基团，R3和R4彼此独立地为H或任选被卤素取代的C1-C6-烷基，Y是氧原子或硫原子，且A是苯基、吡啶基或嘧啶基，所述基团可任选被1-3个选自下列的基团取代：卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氧基羰基、氨基甲酰基、一-C1-C6-烷基氨基羰基、二-C1-C6-烷基氨基羰基、氰基—对于邻位取代，被选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基的基团取代。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中R1和R2彼此独立地为C1-C6烷基或三氟甲基，X是C＝Y，R3和R4彼此独立地为氢、或C1-C6-烷基，Y是氧原子或硫原子，且A是单取代-三取代的苯基或吡啶基，其取代基彼此独立地选自烷基、卤素、CF3。
4.权利要求1的式(I)化合物，其中R1和R2彼此独立地为C1-C6烷基或三氟甲基，X是C＝Y，R3和R4彼此独立地为氢或C1-C6-烷基，Y是氧原子或硫原子，且A是二取代的苯基或吡啶基，其取代基彼此独立地选自烷基、卤素、CF3和苯基。
5.权利要求1的式(I)化合物，其中R1和R2彼此独立地为C1-C6烷基或三氟甲基，X是C＝Y，R3和R4彼此独立地为氢或甲基，Y是氧原子，且A是3-甲基-4-氟-苯基或3-氯-4-氟-苯基。
6.选自实施例1、2、和4-9的化合物的化合物。
7.制备权利要求1-6的式(I)化合物的方法，其中R1-R3和A具有权利要求1-6中给出的含义，X是C＝Y或式-(CH2)nC(＝Y)-所示基团，Y是氧原子，且n是1-4的整数，包括将下式所示的酰氯其中R1和R2具有权利要求1-6中给出的含义，且X和Y具有上述含义，与式NHAR3胺反应，其中A和R3具有上述含义。
8.制备式(I)化合物的方法，其中R1-R3和A具有权利要求1-4中给出的含义，X是C＝Y，且Y是硫原子，包括用Lawessons试剂处理这样的式(I)化合物，其中R1-R3和A具有上述含义，X是C＝Y，且Y是氧原子。
9.制备式(I)化合物的方法，其中R1-R3和A具有权利要求1或2中给出含义，且X是CH2，包括将这样的式(I)化合物还原，其中R1-R3和A具有上述含义，X是C＝Y，且Y是氧原子。
10.制备式(I)化合物的方法，其中R1和R4与A具有权利要求1中给出的含义，和X是-N(R4)-C(＝Y)-，且Y是氧原子，包括将下式化合物其中R1和R2具有上述含义，与羰基供体和式NHAR3胺反应，其中A和R3具有上述含义。
11.制备式(I)化合物的方法，其中R1和R4与A具有权利要求1中给出的含义，X是-N(R4)-C(＝Y)-，且Y是硫原子，包括将下式化合物
其中R1和R2具有上述含义，与硫代羰基供体和式NHAR3胺反应，其中A和R3具有上述含义。
12.下列组分的组合：
A)至少一种异噁唑化合物，
B)至少一种不同于A的HBV-抗病毒活性物质，和必要时
C)至少一种免疫调节剂。
13.权利要求12的组合，其中所述异噁唑化合物相当于下式其中R1和R2彼此独立地为任选被一个或多个卤素原子取代的烷基，X选自下列的二价基团：C＝Y、-N(R4)-C(＝Y)-、-CH2-，R3和R4彼此独立地为氢或烷基，Y是氧原子或硫原子，且A是芳基或杂芳基，所述基团可任选被1-3个彼此独立地选自下列的基团取代：卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、氨基羰基氨基、一-和二烷基氨基、氰基、氨基、一-和二烷基氨基羰基。
14.权利要求12和13的组合，其中组分B包含至少一种下式所示二氢嘧啶或其异构形式
和/或它们的盐，其中R1是苯基、呋喃基、噻吩基、三唑基、吡啶基、具有3-6个碳原子的环烷基、或下式所示基团或其中上述环系可任选被选自下列的相同或不同的取代基取代一次或多次：卤素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、羧基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-烷基，其中所述烷基又可被具有6-10个碳原子的芳基或卤素取代，并且上述环系可任选被-S-R6、-NR7R8、-CO-NR9R10、-SO2-CF3和-A-CH2-R11取代，其中R6是任选被卤素取代的苯基，R7-R10彼此独立地为氢、苯基、羟基取代的苯基、羟基、C1-C6-酰基或C1-C6-烷基，其中所述烷基又可被羟基、C1-C6-烷氧基羰基、苯基或羟基取代的苯基取代，A是基团-O-、-S-、-SO-或-SO2-，R11是苯基，所述苯基任选被选自下列的相同或不同的取代基取代一次至多次：卤素、硝基、三氟甲基、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基，R2是指式-XR12或-NR13R14所示基团，其中X是单键或氧，R12是氢，直链或支链C1-C6-烷氧基羰基，直链、支链或环状饱和或不饱和C1-C8-烃基，所述烃基可任选含有1或2个相同或不同的选自下列的杂链单元：-O-、-CO-、-NH-、-N-(C1-C4-烷基)-、-S-或-SO2-，并且所述烃基可任选被下列基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、具有6-10个碳原子的芳基、具有6-10个碳原子的芳烷基、杂芳基或式-NR15R16基团，其中R15和R16彼此独立地为氢、苄基或C1-C6-烷基，R13和R14彼此独立地为氢、C1-C6-烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，R3是氢、氨基或下式所示基团或者是甲酰基、氰基、羟基取代的C1-C6-烷硫基、三氟甲基或吡啶基，或者是具有最高达8个碳原子的直链、支链或环状饱和或不饱和烃基，所述烃基可任选被相同或不同的下列基团取代一次或多次：具有6-10个碳原子的芳氧基、叠氮基、卤素、氰基、羟基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、5-元-7-元杂环、C1-C6-烷硫基或C1-C6-烷氧基(其中所述烷硫基或烷氧基又可被叠氮基、氨基、羟基取代)和/或基团-(CO)a-NR17R18，其中a是0或1，R17和R18彼此独立地为氢或具有6-10个碳原子的芳基、具有6-10个碳原子的芳烷基或C1-C6-烷基，所述基团任选被C1-C6-烷氧基羰基、氨基、羟基、苯基或苄基取代，所述苯基或苄基任选被羟基、羧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基相同或不同地取代一次或多次，和/或C1-C6-烷基任选被-NH-CO-CH3或-NH-CO-CF3取代，或者R17和R18与它们所连接的氮原子一起是吗啉基、哌啶基或吡咯烷基环，或者R3是任选被甲氧基取代的苯基，或者R2和R3一起是下式所示基团R4是氢、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、苯甲酰基或具有2-6个碳原子的酰基，优选氢、甲基、苯甲酰基或C2-C6酰基，且R5是吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，所述基团分别可被相同或不同的下列取代基取代最高达3次：卤素、羟基、氰基、三氟甲基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基、烷氧羰基、C1-C6-酰氧基、氨基、硝基、一-或二-C1-C6-烷基氨基。
15.权利要求14的组合，其中组分B包含至少一种下式化合物 
其异构形式和/或其盐。
16.权利要求14的组合，其中组分B包含至少一种下式化合物和其异构形式和/或它们的盐，其中R1是苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、具有3-6个碳原子的环烷基或下式所示基团或其中上述环系可任选被选自下列的相同或不同的取代基取代一次或多次：卤素、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、羧基、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-烷基，其中所述烷基又可被具有6-10个碳原子的芳基或卤素取代，和/或上述环系任选被-S-R6、-NR7R8、-CO-NR9R10、-SO2-CF3和-A-CH2-R11取代，其中R6是任选被卤素取代的苯基，R7-R10彼此独立地为氢、苯基、羟基取代的苯基、羟基、C1-C6-酰基或C1-C6-烷基，其中所述烷基又可被羟基、C1-C6-烷氧基羰基、苯基或羟基取代的苯基取代，A是基团-O-、-S-、-SO-或-SO2-，R11是苯基，所述苯基任选被选自下列的相同或不同的取代基取代一次至多次：卤素、硝基、三氟甲基、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基，R2是指式-OR12或-NR13R14所示基团，其中R12是氢，C1-C6-烷氧基羰基，或直链、支链或环状饱和或不饱和C1-C8-烃基，所述烃基任选含有1或2个相同或不同的选自下列的杂链单元：-O-、-CO-、-NH-、-N-(C1-C4-烷基)-、-S-和-SO2-，并且所述烃基任选被下列基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、具有6-10个碳原子的芳基或具有6-10个碳原子的芳烷基、杂芳基或式-NR15R16基团，其中R15和R16彼此独立地为氢、苄基或C1-C6-烷基，R13和R14彼此独立地为氢、C1-C6-烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，R3是氢、氨基或下式所示基团
或者是甲酰基、氰基、羟基取代的C1-C4-烷硫基、三氟甲基，或具有最高达8个碳原子的直链、支链或环状饱和或不饱和烃基，所述烃基任选被相同或不同的下列基团取代一次或多次：具有6-10个碳原子的芳氧基、叠氮基、氰基、羟基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、5-元-7-元杂环、C1-C6-烷硫基或C1-C6-烷氧基(其中所述烷硫基或烷氧基又可被叠氮基、氨基或羟基取代)和/或基团-(CO)a-NR17R18，其中a是0或1，R17和R18彼此独立地为氢或芳基、具有6-10个碳原子的芳烷基或C1-C6-烷基，所述基团任选被C1-C6-烷氧基羰基、氨基、羟基、苯基或苄基取代，所述苯基或苄基任选被羟基、羧基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基相同或不同地取代一次或多次，和/或C1-C6-烷基任选被-NH-CO-CH3或-NH-CO-CF3取代，或者R17和R18与它们所连接的氮原子一起是吗啉基、哌啶基或吡咯烷基环，D是氧原子或硫原子，且R5是氢、卤素或具有最高达6个碳原子的直链或支链烷基。
17.权利要求12-16的组合，其中组分B包含至少一种HBV聚合酶抑制剂。
18.权利要求12-16的组合，其中组分B包含拉米夫定。
19.权利要求12-16的组合，其中组分B包含至少一种下式化合物和/或其盐其中R1和R2彼此独立地为C1-C4-烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成具有5-6个环原子、且环原子包括碳和/或氧的环，R3-R12彼此独立地为氢、卤素、C1-C4-烷基、任选取代的C1-C4-烷氧基、硝基、氰基或三氟甲基，R13是氢、C1-C4-烷基、C1-C7-酰基或芳烷基，且X是卤素或任选取代的C1-C4-烷基。
20.权利要求12-19的组合，其中组分B包含(i)二氢嘧啶和/或(ii)HBV聚合酶抑制剂。
21.权利要求12-19的组合，其中组分B包含至少一种下式化合物和/或其盐
其中R1和R2彼此独立地为C1-C4-烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成具有5-6个环原子、且环原子包括碳和/或氧的环，R3-R12彼此独立地为氢、卤素、C1-C4-烷基、任选取代的C1-C4-烷氧基、硝基、氰基或三氟甲基，R13是氢、C1-C4-烷基、C1-C7-酰基或芳烷基，且X是卤素或任选取代的C1-C4-烷基。
22.权利要求21的组合，其中X是氯，A是1-哌啶基，且Y和Z分别是苯基。
23.权利要求21-22的组合，其中免疫调节剂包含干扰素。
24.下列组分的组合：A)至少一种异噁唑，B)(i)至少一种二氢嘧啶化合物，(ii)拉米夫定，和必要时C)至少一种干扰素。
25.制备权利要求12-24的组合的方法，其特征在于，以合适的方式将组分A、B和必要时C组合在一起或者配制在一起。
26.用于控制疾病的权利要求1-6的化合物和权利要求12-24的组合。
27.包含至少一种权利要求1-6的化合物或至少一种权利要求12-24的组合以及必要时其它药物活性物质的药物。
28.权利要求1-6的化合物或权利要求12-24的组合在制备用于治疗和预防病毒性疾病的药物中的应用。
29.权利要求28的应用，其中所述应用是在制备用于治疗和预防乙型肝炎的药物中的应用。
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