KR20020079963A - 바이러스 질병용 약제 - Google Patents

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KR20020079963A
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미카엘 브란쯔
주잔네 니콜릭
피터 에켄버그
마르쿠스 바우져
요하네스 카울렌
아놀드 패센스
에르빈 그라프
올라프 베버
스테판 로트만
칼-하인쯔 슐렘머
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바이엘 악티엔게젤샤프트
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Abstract

이소옥사졸은 고도로 효과적인 항-바이러스제이다. 이소옥사졸, 디히드로피리미딘 및(또는) 라미부딘 및 임의로 인터페론의 복합제는 통상적인 제제보다 더 우수하게 HBV 바이러스의 증식을 억제한다.

Description

바이러스 질병용 약제{Medicament for Viral Diseases}
WO 99/45908은 3 위치에서 치환되지 않은 이소옥사졸, 예를 들어, 레플루노미드(leflunomide)(=N-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸이소옥사졸-4-카르복사미드)를 항바이러스 효과, 특히 간염 바이러스에 대한 효과를 갖는 것으로 개시하고 있다. 그러나, 이들 화합물에 대한 본 발명자들의 조사에 의하면, B형 간염 바이러스에 대한 활성이 전혀 없는 것으로 나타났다.
WO 99/45908에서 기술한 바와 같이, 레플루노미드는 생체내에서 N-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-시아노-4-옥소부티르아미드로의 개환반응에 의해 빠르게 대사된다. 이러한 이성화 반응은 이소옥사조 고리의 질소원자에 인접한 탄소원자(3위치) 상에 수소원자를 가지는 이소옥사졸에 대해서만 가능하다.
놀랍게도, 3위치에서 치환이 있는 이소옥사졸이 WO 99/45908의 이소옥사졸에 대해 확연히 더 우수하며, 간염 바이러스에 대하여 고도로 효과적이라는 것이 밝혀졌다. A) 이소옥사졸, B) 기타 HBV-항바이러스 활성 물질 및 적절한 경우, C) 면역조절제의 조합이 선행 기술들의 단점을 일부만 가지거나 전혀 갖지 않는다는것을 추가로 발견하였다.
본 발명은 신규한 이소옥사졸, 및 A) 이소옥사졸 계열로부터의 비뉴클레오시드성 억제제, B) (i) 디히드로피리미딘 및(또는) (ii) 뉴클레오시드 유사체(예; 라미부딘) 및 적절한 경우, C) 면역조절제(immunomodulator)(예; 인터페론)의 복합제(combination)(상기 복합제는 이중, 삼중 또는 사중 복합제임), 상기 이소옥사졸의 제조 방법, 및 이들의 의약으로서의 용도, 특히 HBV 감염의 치료 및 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
"복합제(combinations)"는 본 발명의 목적을 위하여 모든 구성성분을 포함하는 투여형(소위 고정 복합제) 및 서로 분리되어 있는 성분들을 함유하는 배합 팩 뿐만 아니라, 동일한 질병의 치료 또는 예방에 이용되는 한 동시 또는 연속적으로 투여되는 성분들을 의미한다.
B형 간염 바이러스는 hepadna 바이러스 과(family)에 속한다. 이것은 급성 및(또는) 지속성/진행성 만성 질병을 유발한다. 병리학적 상태에서의 많은 기타 임상적 징후도 B형 간염 바이러스에 의해 유발된다(특히, 간의 만성 염증, 간경변 및 간세포암종). 또한, 간염 델타 바이러스와의 동시감염은 상기 질병의 진행에 좋지 않은 영향을 줄 수 있다.
이미 바이러스 억제에 대하여 몇몇 가능성들이 제안된 바 있다:
1. 바이러스 DNA 및 바이러스 코어 단백질의 큰 감소를 가져오는 디히드로피리미딘에 의한 바이러스의 억제;
2. 라미부딘, FTC, 아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil), 아바카비어(abacavir), β-L-FDDC, L-FMAU 및 BMS 200 475와 같은 상기 효소의 기질들의 유사체에 의한 HBV 중합효소의 억제;
3. 예를 들어, 인터페론에 의한 만성 간염의 치료와 같은 면역학적 원리에 의한 HBV의 억제;
4. 그 작용 모드가 공지되지 않았거나, 예를 들어, 불완전 코어 입자 안으로 전구게놈 RNA(pregenomic RNA)를 패키징하는 과정에 명백히 개입하는, AT-61 = N-[(1E)-2-클로로-2-페닐-1-(1-피페리디닐카르보닐)에테닐)벤즈아미드와 같은 고찰 대상인 기타 활성 물질에 의한 억제(문헌 [Antimicrob. Agents and Chemother. 42, 3179-3186 (1998)](King 등) 참조);
5. 예를 들어, 티모신-α의 경우와 같은 숙주의 면역 방어의 자극.
만성 간염 치료를 위하여 인가된 유일한 제제는 인터페론 및 라미부딘이다. 그러나, 인터페론은 보통의 활성만을 가지며 원하지 않는 부작용을 가지고; 비록 라미부딘은 양호한 활성을 가지지만, 치료 과정에서 내성이 빠르게 발현되며 요법의 중단 후 대부분의 경우에 반발효과가 발생한다. 라미부딘과 인터페론의 조합은 시너지 작용이 없다.
예를 들어, 인터페론 또는 라미부딘과 같은, HBV-감염 환자의 치료를 위해현재까지 사용된 치료제들은 단일요법으로서 사용된다. 2개의 억제제들의 조합이 HBV 질병 억제를 위한 이점이 없다는 것이 임상 연구로부터 알려져 있다.
아데포비어 디피복실, BMS 200 475 및 기타 상기한 억제제들에 대하여 아직까지는 일반적으로 이용가능한 임상 경험이 없다.
따라서, 더 우수하고 효과적인 요법을 위한 신규 제제들이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
식 중,
R1및 R2는 서로 독립적으로, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의치환된 알킬이고,
X는 C=Y, -N(R4)-C(=Y)-, -CH2- 또는 화학식 -(CH2)nC(=Y)-의 기로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 라디칼이고,
이 때, n은 1 내지 4의 정수이며,
R3및 R4는 서로 독립적으로, 수소이거나, 할로겐으로 임의치환된 알킬이고,
Y는 산소 또는 황원자이고,
A는 아릴 또는 6원 헤테로아릴이며, 이들은 o 위치에서 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬티오로 이루어진 군으로부터의 치환이 있는 경우에는, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 시아노, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의치환된다.
하기 사항들은 화합물 I에 적용된다:
본 발명의 범위에 속하는 모노- 및 디알킬아미노 및 모노- 및 디알킬아미노카르보닐에서의 알킬 및 알킬 부분은 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 ,이소프로필, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-에틸헥실 또는 n-옥틸과 같은 알킬 라디칼이다.
본 발명의 범위에 속하는 알콕시는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, t-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시와같은 알콕시 라디칼이다.
본 발명의 범위에 속하는 알킬티오는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오 라디칼, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오와 같은 알킬티오 라디칼이다.
본 발명의 범위에 속하는 알콕시카르보닐은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 지니는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 라디칼, 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, t-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐 및 n-헥속시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐 라디칼이다.
본 발명의 범위에 속하는 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
바람직한 할로겐화 알킬은 트리플루오로메틸이다.
아릴은 일반적으로 6 내지 10개의 탄소원자를 지니는 방향족 라디칼이며, 페닐 및 나프틸이 바람직하다.
본 발명의 범위에 속하는 헤테로아릴은 피리딜 또는 피리미딜이 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물은
R1및 R2가 서로 독립적으로, 할로겐으로 임의치환된 C1-C8-알킬이고,
X가 C=Y 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 라디칼이고,
R3및 R4가 서로 독립적으로, 수소이거나, 할로겐으로 임의치환된 C1-C6-알킬이고,
Y가 산소 또는 황원자이고,
A가 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오로 이루어진 군으로부터 o위치에 치환이 있는 경우에는, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노-C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, 시아노-로 이루어진 군으로부터의 1 내지 3개의 라디칼로 임의치환된, 페닐, 피리딜 또는 피리미딜인 화합물들이다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은
R1및 R2가 서로 독립적으로, C1-C6-알킬 또는 트리플루오로메틸이고,
X가 C=Y이고,
R3및 R4가 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-C6-알킬이고, 바람직하게는 수소 또는 메틸이며,
Y가 산소 또는 황원자이고,
A가 알킬, 할로겐, CF3로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로, 선택된 치환체로 일치환 내지 삼치환된, 바람직하게는 3,4- 또는 3,5-이치환된, 페닐 또는 피리딜, 특히는 3-메틸-4-플루오로- 및 3-클로로-4-플루오로페닐인 화합물들이다.
본 발명의 이소옥사졸은 아민 HNAR3와의 반응에 의해 상응하는 산 염화물2로부터 제조할 수 있다.
상기 헤테로시클릭 구성 블록2는 예를 들어 하기 반응식 2에서 도시한 바와 같이 문헌 [G. Storck, J.E. McMurry, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 5461]과 유사한 방식으로 합성할 수 있다:
이러한 목적으로, 예를 들어, 케토 에스테르5는 피롤리딘6을 사용하여 물-추출 조건하에서 엔아미노 에스테르7로 전환되는데, 이것을 예를 들어, 트리에틸아민과 같은 염기 및 페닐 이소시아네이트 또는 산염화인과 같은 물-추출 물질의 존재하에 지방족 니트로 화합물과 반응시켜 이소옥사졸8을 얻는다. 이어서, 상기 에틸 에스테르를, 예를 들면 수산화나트륨 수용액으로 분열시키고, 생성되는 산9를, 예를 들어 염화티오닐로 처리하여 산 염화물로 전환시킬 수 있다.
예를 들어, 문헌[J. Org. Chem. 59, 2882-2884(1994)] 및 [Ann, Chim. 26(7), 340 (1902)]과 유사한 방식으로 3-(3,5-디메틸-4-이소옥사졸릴)아세틸 클로라이드 및 -프로파노일 클로라이드를 제조할 수 있다.
구입할 수 있는 아닐린 또는 헤테로시클릭 아민을 아민 성분3으로서 사용할 수 있다.
반응식 1 및 2에서 반응에 일반적으로 이용될 수 있는 염기들은 나트륨 또는 리튬 비스트리메틸실릴아미드; 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물; 중탄산나트륨; 수소화나트륨; 트리메틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 트리-(C1-C6)알킬아민; 1,4-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 피리딘, 디아미노피리딘, 메틸피페리딘 또는 N-메틸모르폴린과 같은 헤테로사이클이다.
반응식 1의 반응에 바람직한 염기에는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 유기 아민들이 포함되는데, 이들은 또한 예를 들어, 모르폴리노메틸-폴리스티렌과 같이 담체결합(carrier-bound)될 수 있다.
반응식 2의 반응에 바람직한 염기로는 수산화리튬, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 및 트리에틸아민이 있다.
티오아미드(Y=S인 경우의 화학식 I)는 아미드4를 라베손 시약(Lawesson's reagent)(=2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3,2,4 디티아포스페탄 2,4 디술파이드; 문헌 [R. Shabana et al., Tetrahedron 1980(36, 3047-3051)] 참조)으로 처리하여 합성할 수 있다; 상기 반응은 승온하의 톨루엔 중에서 일어난다.
우레아 [X= -N(R4)-C(=Y)-]는 예를 들어, 3-아미노-2,5-디메틸이소옥사졸을 출발물질로서 이용하여 합성할 수 있는데(문헌 [A. Pascula, Helv. Chim. Acta 1989 (72), 556-569]), 이것을 카르바모일 클로라이드로 전환 후, 아민 HNAR3와 유사한 방식으로 반응시킨다.
아민(X=CH2)은 예를 들어 보란/디메틸술파이드 착체로의 환원에 의해 반응식 1에 기술한 상응하는 카르복사미드로부터 얻을 수 있다(문헌 [J. March, AdvancedOrganic Chemistry, 4th edition, New York 1992, p1212]).
반응식 1 및 2의 반응들은 불활성 유기용매 중에서 행할 수 있다. 이들은 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획물과 같은 포화된 직쇄, 분지쇄 및 고리형 탄화수소, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로에탄 또는 테트라클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 니트로메탄, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 이극성 비양성자성 용매, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 에탄올 및 디메틸포름아미드가 특히 바람직하다.
반응식 1의 반응에 바람직한 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르가 있다. 반응식 2의 반응은 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄과 같은 염소화 탄화수소, 테트라히드로푸란과 같은 에테르 또는 에탄올과 같은 알칸올 중에서 행하는 것이 바람직하다.
반응식 1 및 2의 반응들은 일반적으로 온도 범위 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 90℃에서 행한다. 상기 반응들은 대기압, 감압 또는 승압(예; 0.5 내지 5bar) 하에서 행할 수 있다; 일반적으로는 대기압에서 행한다.
따라서, 본 발명은 또한 하기 화학식의 산 염화물
을 화학식 NHAR3의 아민과 반응시켜, 상기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서,
R1내지 R3및 A는 상기한 의미를 가지고,
X는 C=Y 또는 화학식 -(CH2)nC(=Y)-이고,
Y는 산소원자이고, n은 1 내지 4의 정수이다.
본 발명은 또한, R1내지 R3및 A가 상기한 의미를 가지고,
X가 C=Y이고,
Y가 산소원자인 상기 화학식 I의 화합물을 라베손 시약으로 처리하여,
R1내지 R3및 A가 상기한 의미를 가지고,
X가 C=Y이고,
Y가 황원자인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, R1내지 R3및 A가 상기한 의미를 가지고,
X가 C=Y이고,
Y가 산소원자인 상기 화학식 I의 화합물을 환원시켜,
R1내지 R3및 A가 상기한 의미를 가지고,
X가 CH2인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식의 화합물
(식 중, R1및 R2는 상기한 의미를 가짐)
을 화학식 NHAR3의 아민(여기서, A 및 R3는 상기한 의미를 가짐) 및 카르보닐기 도너(donor)와 반응시켜,
R1내지 R4및 A가 상기한 의미를 가지고,
X가 -N(R4)-C(=Y)-이고,
Y가 산소원자인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
용어 "카르보닐기 도너"는 본 발명의 목적을 위하여, 예를 들면 트리클로로메틸 클로로포르메이트, 카르보닐디이미다졸 및 포스겐을 포함한다.
본 발명은 또한 하기 화학식의 화합물
(식 중, R1및 R2는 상기한 의미를 가짐)
을 티오카르보닐 도너 및 화학식 NHAR3의 아민(여기서, A 및 R3는 상기한 의미를 가짐)과 반응시켜,
R1내지 R4및 A가 상기한 의미를 가지고,
X가 -N(R4)-C(=Y)-이고,
Y가 황원자인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
용어 "티오카르보닐기 도너"는 본 발명의 목적을 위하여, 예를 들면, N,N'-티오카르보닐디이미다졸 및 티오포스겐을 포함한다.
본 발명은 또한 A) 1종 이상의 이소옥사졸, B) A와 다른 1종 이상의 HBV-항바이러스 활성 물질, 바람직하게는 (i) HBV DNA 억제제 또는 HBV 코어 단백질 억제제 및(또는) (ii) HBV 중합효소 억제제, 및 임의로는, C) 1종 이상의 면역조절제의 복합제에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 뉴클레오시드 억제제 및 비뉴클레오시드 억제제 및 적절한 경우, HBV 감염의 치료 및 예방을 위한 면역조절제로 된 복합제에 관한 것이며, HBV-유도 질병의 치료를 위한 이들 복합제의 용도에 관한 것이다.
적합한 이소옥사졸 A는 상기 화학식 I의 화합물이다.
HBV DNA 억제제 또는 HBV 코어 단백질 억제제 B (i)는 HBV DNA의 세포내 및 세포외 억제 및 세포 중의 HBV 코어 단백질의 최소 반감기를 나타내는 비-뉴클레오시드 단백질이다.
바람직한 HBV 코어 단백질 억제제 B (i)은 예를 들어, 독일 공개 특허명세서 198 17 264(=WO 99/54 326), 198 17 265(=WO 99/54 312) 및 198 17 262(=WO 99/54 329)에서 기술하고 있는 것들이 바람직하다.
바람직한 디히드로피리미딘 B (i)는 예를 들어, 하기 화학식 II의 화합물 또는 하기 화학식 IIa로 표현되는 그의 이성질체 및 이들의 염이다.
식 중,
R1은 페닐, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 피리딜, 탄소원자 3 내지 6개의 시클로알킬 또는 하기 화학식의 라디칼들이고,
,
또는,
여기서, 상기 고리계들은 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 히드록실, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상 임의치환되며, 상기 알킬 라디칼은 차례로 탄소원자 6 내지 10개를 갖는 아릴 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있고, 상기 고릭계들은 -S-R6, -NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-CF3및 -A-CH2-R11에 의해 임의치환되고,
R6은 할로겐으로 임의치환된 페닐이고,
R7내지 R10은 서로 독립적으로, 수소, 페닐, 히드록시-치환 페닐, 히드록실, C1-C6-아실 또는 C1-C6-알킬이고, 이때, 상기 알킬 라디칼은 차례로 히드록실, C1-C6-알콕시카르보닐, 페닐 또는 히드록시-치환 페닐에 의해 치환될 수 있고,
A는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2- 라디칼이고,
R11은 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 1회 이상 임의치환된 페닐이고,
R2는 화학식 -XR12또는 -NR13R14의 라디칼을 나타내고,
여기서,
X는 단일결합 또는 산소이고,
R12는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6-알콕시카르보닐이거나, 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N-(C1-C4-알킬)-, -S- 또는 -SO2-로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 사슬 구성원을 함유하는, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 탄소원자 6 내지 10개를 갖는 아릴, 탄소원자 6 내지 10개를 갖는 아르알킬, 헤테로아릴 또는 화학식 -NR15R16의 기에 의해 임의치환된, 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 포화 또는 불포화 C1-C8-탄화수소 라디칼이고,
R15및 R16은 서로 독립적으로, 수소, 벤질 또는 C1-C6-알킬이고,
R13및 R14는 서로 독립적으로, 수소, C1-C6-알킬 또는 탄소원자 3 내지 6개의 시클로알킬이고,
R3는 수소, 아미노 또는 하기 화학식의 라디칼
또는 포르밀, 시아노, 히드록시-치환 C1-C6-알킬티오, 트리플루오로메틸 또는 피리딜이거나,
탄소원자 6 내지 10개를 갖는 아릴옥시, 아지도, 할로겐, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C6-알콕시카르보닐, 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, C1-C6-알킬티오 또는 C1-C6-알콕시(여기서, 상기 알킬티오 또는 알콕시 라디칼은 차례로 아지도, 아미노, 히드록실에 의해 치환될 수 있음) 및(또는) -(CO)a-NR17R18에 의해 동일하거나 상이하게 1회 이상 임의치환되는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼이고,
여기서, a는 0 또는 1이고,
R17및 R18은 서로 독립적으로, 수소, 또는 탄소원자 6 내지 10개를 갖는 아릴, 탄소원자 6 내지 10개를 갖는 아르알킬 또는 C1-C6-알킬이며, 이들 각각은 C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, 히드록실, 페닐 또는 벤질에 의해 임의치환되고, 여기서, 페닐 및 벤질은 히드록실, 카르복실, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시에 의해 동일하거나 상이하게 1회 이상 임의치환되고(되거나) C1-C6-알킬은 -NH-CO-CH3또는 -NH-CO-CF3에 의해 임의치환되거나,
R17및 R18이 이들이 위치한 질소원자와 함께 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하고, 또는
R3는 메톡시로 임의치환된 페닐이거나,
R2및 R3가 함께 하기 화학식의 라디칼을 형성하고
,
R4는 수소, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, 벤조일 또는 탄소원자 2 내지 6개를 갖는 아실이고, 바람직하게는 수소, 메틸, 벤조일 또는 C2-C6-아실이고,
R5는 피리딜, 피리미딜 또는 피라지닐이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 카르브알콕시, C1-C6-아실옥시, 아미노, 니트로, 모노- 또는 디-C1-C6-알킬아미노에 의해 동일하거나 상이하게 3회 이하로 치환될 수 있다.
특히 바람직한 디히드로피리미딘 B는 하기 화학식의 화합물들 및 이들의 이성질체 및 염이다:
,
화학식 II 및 IIa의 화합물에는 화학식 II 및 IIa의 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다. R4가 수소일 경우, 이성질체 II 및 IIa는 토토머 평형상태로 존재한다.
상기 디히드로피리미딘 II 및 IIa 및 이들의 제조를 위한 다양한 방법들은 독일 공개 특허명세서 198 17 264(=WO 99/54 326) 및 198 17 265(=WO 99/54 312)에서 기술하고 있다.
추가로 바람직한 디히드로피리미딘 B (i)은 하기 화학식 III 및 그의 이성질체인 화학식 IIIa 및(또는) 이들의 염에 해당한다:
식 중,
R1은 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 탄소원자 3 내지 6개를 갖는 시클로알킬 또는 하기 화학식의 라디칼이고,
,
또는,
여기서, 상기 고리계들은 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 히드록실, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상 임의치환되며, 상기 알킬 라디칼은 차례로 탄소원자 6 내지 10개를 갖는 아릴 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있고(있거나), 상기 고릭계들은 -S-R6, -NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-CF3및 -A-CH2-R11에 의해 임의치환되고,
R6은 할로겐으로 임의치환된 페닐이고,
R7내지 R10은 서로 독립적으로, 수소, 페닐, 히드록시-치환 페닐, 히드록실, C1-C6-아실 또는 C1-C6-알킬이고, 이때, 상기 알킬 라디칼은 차례로 히드록실, C1-C6-알콕시카르보닐, 페닐 또는 히드록시-치환 페닐에 의해 치환될 수 있고,
A는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2- 라디칼이고,
R11은 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 1회 이상 임의치환된 페닐이고,
R2는 화학식 -OR12또는 -NR13R14의 라디칼을 나타내고,
여기서,
R12는 수소, C1-C6-알콕시카르보닐이거나, 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N-(C1-C4-알킬)-, -S- 또는 -SO2-로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 사슬 구성원을 함유하는, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 탄소원자 6 내지 10개를 갖는 아릴, 탄소원자 6 내지 10개를 갖는 아르알킬, 헤테로아릴 또는 화학식 -NR15R16의 기에 의해 임의치환된, 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 포화 또는 불포화 C1-C8-탄화수소 라디칼이고,
R15및 R16은 서로 독립적으로, 수소, 벤질 또는 C1-C6-알킬이고,
R13및 R14는 서로 독립적으로, 수소, C1-C6-알킬 또는 탄소원자 3 내지 6개의 시클로알킬이고,
R3는 수소, 아미노 또는 하기 화학식의 라디칼
또는 포르밀, 시아노, 히드록시-치환 C1-C4-알킬티오, 트리플루오로메틸이거나,
탄소원자 6 내지 10개를 갖는 아릴옥시, 아지도, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C6-알콕시카르보닐, 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, C1-C6-알킬티오 또는C1-C6-알콕시(여기서, 상기 알킬티오 또는 알콕시 라디칼은 차례로 아지도, 아미노 또는 히드록실에 의해 치환될 수 있음) 및(또는) -(CO)a-NR17R18에 의해 동일하거나 상이하게 1회 이상 임의치환되는, 탄소원자 8개 이하를 지니는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼이고,
여기서, a는 0 또는 1이고,
R17및 R18은 서로 독립적으로, 수소 또는 아릴이거나, 탄소원자 6 내지 10개를 갖는 아르알킬 또는 C1-C6-알킬이며, 이들은 C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, 히드록실, 페닐 또는 벤질에 의해 임의치환되고, 여기서, 페닐 및 벤질은 히드록실, 카르복실, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시에 의해 동일하거나 상이하게 1회 이상 임의치환되고(되거나) C1-C6-알킬은 -NH-CO-CH3또는 -NH-CO-CF3에 의해 임의치환되거나,
R17및 R18이 이들이 위치한 질소원자와 함께 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하고,
D는 산소 또는 황원자이고,
R5는 수소, 할로겐이거나 탄소원자 6개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
화합물 III 및 IIIa는 어느 하나가 상과 거울상의 관계에 있거나(에난티오머), 상과 거울상의 관계가 아닌(디아스테레오머) 입체이성질체 형태로 존재할 수있다. 따라서, 화합물 III 및 IIIa는 에난티오머 및 디아스테레오머 둘 다를 포함하며, 이들의 각각의 혼합물도 포함한다. 디아스테레오머와 마찬가지로, 공지된 방법으로, 라세미체 형태를 균일한 입체이성질체 성분들로 분리할 수 있다.
위치 2에 임의치환된 옥사졸릴 또는 티아졸릴 라디칼을 함유하는 디히드로피리미딘 III 및 IIIa 및 이들의 다양한 제조 방법이 독일 공개 특허명세서 198 17 262(= WO 99/54 329)에 개시되어 있다.
하기 사항들은 화합물 II, IIa, III 및 IIIa에 적용된다:
본 발명에서 알킬 자체, 및 모노- 및 디알킬아미노와 모노- 및 디알킬아미노카르보닐 중의 알킬 부분은 탄소원자 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-에틸헥실 또는 n-옥틸이다.
본 발명에서 알케닐은 탄소원자 2 내지 6개, 바람직하게는 3 내지 5개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, t-부테닐, n-펜테닐 및 n-헥세닐이다.
본 발명에서 탄소원자 3 내지 6개를 갖는 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로헥실, 바람직하게는 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
본 발명에서 아실은 탄소원자 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 아실 라디칼, 예를 들어, 아세틸 및 프로피오닐이다.
본 발명에서 알콕시는 탄소원자 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕실 라디칼, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, t-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시이다.
본 발명에서 알킬티오는 탄소원자 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오 라디칼, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오이다.
본 발명에서 알콕시카르보닐은 탄소원자 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐 라디칼, 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, t-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐 및 n-헥속시카르보닐이다.
본 발명에서 아르알킬은 아릴 부분(바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐)에서는 바람직하게는 탄소원자 6 내지 10개, 특히 6개를 가지고, 알킬 부분에서는 바람직하게는 탄소원자 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개를 갖는 아르알킬이며, 여기서, 상기 알킬 부분은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 바람직한 아르알킬 라디칼은 벤질 및 펜에틸이다.
본 발명에서 아릴은 탄소원자 6 내지 10개를 갖는 방향족 라디칼, 바람직하게는 페닐 및 나프틸이다.
본 발명에서 헤테로아릴은 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 이종원자를 바람직하게는 1 내지 3개, 특히 1 또는 2개를 갖는 5- 내지 7-원 고리이다. 바람직한 예로는 푸릴, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1.2.3- 및 1.2.4-트리아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1.2.3-, 1.3.4-, 1.2.4- 및 1.2.5-옥사디아졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 1.3.5-, 1.2.4- 및 1.2.3-트리아지닐, 1.2.4-, 1.3.2-, 1.3.6- 및 1.2.6-옥사지닐, 특히 피리딜 및 피리미딜이 있다.
본 발명에서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
바람직한 할로겐화 알킬은 트리플루오로메틸이다.
화합물 II 또는 IIa 및 III 또는 IIIa는 염의 형태일 수도 있다. 생리학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 목적을 위해 바람직하다.
생리학적으로 허용가능한 염은 화합물 II 또는 IIa 및 III 또는 IIIa의 무기 또는 유기산과의 염들일 수 있다. 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산 또는 황산과 같은 무기산의 염, 또는 예를 들어, 아세트산, 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산 또는 메탄술폰산, 에탄술폰산, 페닐술폰산, 톨루엔술폰산 또는 나프탈렌디술폰산과 같은 유기 카르복실산 또는 술폰산의 염이 바람직하다.
마찬가지로, 생리학적으로 허용가능한 염은 화합물 II 또는 IIa 및 III 또는 IIIa의 금속 또는 암모늄염일 수 있다. 특히 바람직한 예로는, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염이 있으며, 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들어, 에틸아민, 디- 또는 트리에틸아민, 디- 또는 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 또는 2-페닐에틸아민과 같은 유기 아민으로부터 유도된 암모늄염이 있다.
또한, 본 발명은
A) 1종 이상의 이소옥사졸,
B) (i) 1종 이상의 디히드로피리미딘 및(또는) (ii) 1종 이상의 HBV 중합효소 억제제 및, 적절한 경우,
C) 1종 이상의 면역조절제의 복합제에 관한 것이다.
본 발명의 목적을 위하여 HBV 중합효소 억제제 B (ii)로 표시되는 물질들은 내인성 중합효소 분석(문헌 [Ph. A. Furman et al. in Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 36 (No. 12), 2688 (1992)])에서 최대로 제로 값의 활성의 50%를 나타내도록, HBV DNA 이중가닥의 형성을 억제하는 것들이다.
바람직한 HBV 중합효소 억제제 B (ii)로는 예를 들면,
3TC = 라미부딘 =
4-아미노-1-[(2R-시스)-2-(히드록시메틸)-1.3-옥사티올란-5-일]-피리미딘-2(1H)-온, 유럽특허 제382,526호(= 미국특허 제5,047,407호) 및 WO 91/11186(= 미국특허 제5,204,466호) 참조;
아데포비어 디피복실 =
9-{2-[[비스[(피발로일옥시)-메톡시]-포스피닐]-메톡시-에틸}-아데닌, 유럽특허 제481,214호(= 미국특허 제5,663,159호 및 제5,792,756호), 미국특허 제4,724,233호 및 제4,808,716호 참조;
BMS 200 475 =
[1S-(1.α, 3.α, 4.β)]-2-아미노-1.9-디히드로-9-[4-히드록시-3-(히드록시메틸)-2-메틸렌-시클로펜틸]-6H-퓨린-6-온, 유럽특허 제481,754호(= 미국특허 제5,206,244호 및 제5,340,816호), WO 98/09964호 및 99/41275호 참조;
아바카디어 =
(-)-(1S-시스)-4-[2-아미노-6-(시클로프로필아미노)-9H-퓨린-9-일]-2-시클로펜텐-1-메탄올, 유럽특허 제349,242호(= 미국특허 제5,049,671호) 및 유럽특허 제434,450호(= 미국특허 명세서 제5,034,394호) 참조;
FTC =
(2R-시스)-4-아미노-5-플루오로-1-[2-(히드록시메틸)-1.3-옥사티올란-5-일]-피리미딘-2(1H)-온, WO 92/14743 (= 미국특허 제5,204,466호, 제5,210,085호, 제5,539,116호, 제5,700,937호, 제5,728,575호, 제5,814,639호, 제5,827,727호, 제5,852,027호, 제5,892,025호, 제5,914,331호, 제5,914,400호) 및 WO 92/18517호 참조;
β-L-FDDC =
5-(6-아미노-2-플루오로-9H-퓨린-9-일)-테트라히드로-2-푸란메탄올, WO 94/27616(= 미국특허 제5,627,160호, 제5,561,120호, 제5,631,239호 및 제5,830,881호) 참조;
L-FMAU = 1-(2-데옥시-2-플루오로-β-L-아라비노푸라노실)-5-메틸-피리미딘-2.4(1H, 3H)-디온, WO 99/05157, WO 99/05158호 및 미국특허 제5,753,789호 참조.
본 발명의 추가로 바람직한 실시양태는 A) 상기 이소옥사졸 (I) 및 B) (ii) 라미부딘의 복합제에 관한 것이다.
기타 바람직한 HBV-항바이러스제 B는 예를 들어, 하기 화학식의 페닐프로펜아미드 및 그의 염을 포함한다:
식 중,
R1및 R2는 서로 독립적으로, C1-C4-알킬이거나, 이들이 위치한 질소원자와 함께 탄소 및(또는) 산소를 포함하는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성하고,
R3내지 R12는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, 임의치환된 C1-C4-알콕시, 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고,
R13은 수소, C1-C4-알킬, C1-C7-아실 또는 아르알킬이고,
X는 할로겐 또는 임의치환 C1-C4-알킬이다.
상기 페닐프로펜아미드 및 이의 제조 방법은 본 명세서에 참고로 인용되는 WO 98/33501에 개시되어 있다. AT-61은 X가 염소이고, A가 1-피페리디닐이고, Y 및 Z가 각각 페닐인 상기 화학식의 화합물이다.
바람직한 면역조절제 C)는 예를 들어, α-, β- 및 γ-인터페론과 같은 모든 인터페론, 특히 α-2a 및 α-2b-인터페론, 인터류킨-2와 같은 인터류킨, 티모신-α-1 및 티목토난과 같은 폴리펩티드, 레바미솔(등록상표, Levamisole)과 같은 이미다졸-퀴놀린 유도체, 면역글로불린 및 치료 백신을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 A) 1종 이상의 이소옥사졸, B) (i) 1종 이상의 디히드로피리미딘, (ii) 라미부딘, 및 적절한 경우, C) 인터페론의 복합제에 관한 것이다.
본 발명의 복합제가 선행기술로부터 공지된 제제 또는 이들의 공지된 복합제보다 상당히 우수하게 HBV 바이러스 복제를 억제한다는 것은 예상할 수 없었다. 본 발명의 복합제의 사용은 개별 화합물의 단독요법과 비교시 HBV-유도 장애의 치료에서 가치있는 이점들, 즉, 주로 상승효과적 항바이러스 활성을 제공하지만, 개별 성분들의 Tox-50과 비교시- 세포 생존율 50% 독성 범위(Tox-50)에서 본 발명의 복합제의 우수한 허용성도 제공한다.
인체용 및 수의학용 약제 둘 다, 다수의 단독 투여 형태로 적절한 경우, 목적하는 결과를 얻기 위해, 매 24시간 마다 총량 약 0.5 내지 약 500, 바람직하게는 1 내지 100 mg/체중 kg으로 본 발명에 따른 화합물 I 및 복합제를 투여하는 것이 유리하다는 것이 일반적으로 증명되었다. 1회의 단독 투여는 바람직하게는 약 1 내지 약 80, 특히 1 내지 30 mg/체중 kg의 양으로 활성 물질 또는 활성 물질들을 함유한다. 그러나, 상기한 용량을 벗어나는 것이 필요할 수 있으며, 특히, 치료 대상의 종 및 체중 및 질병의 성질 및 중한 정도, 의약의 제조 형태 및 투여 모드,및 투여 시간 또는 간격에 따라, 상기한 용량을 벗어나는 것이 필요할 수도 있다.
본 발명에 따른 복합제에서, 성분 A, B 및 임의성분 C의 양의 비율은 넓은 범위내에서 변할 수 있다; 이것은 바람직하게는 A 5 내지 1000mg/ B 5 내지 500mg, 특히 A 10 내지 500mg/ B 20 내지 400mg이며, 또한, A 5 내지 1000mg/ B 5 내지 500mg 및(또는) C 1 내지 10 백만 I.U.(국제 단위)이다.
특히, 적절한 경우에 존재하는 성분 C는 1년 이내의 기간 동안 1주에 약 3회, 2 내지 7 백만 I.U.의 양으로 사용되는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명에 따른 복합제 및 화합물 I은 일반적으로 전체 혼합물의 중량 기준으로 농도 약 0.1 내지 99.5, 바람직하게는 약 0.5 내지 95 중량%로 상기한 약제 중에 존재하여야 한다.
본 발명은 무독성, 불활성의 약학적으로 적합한 담체 외에, 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물 I 또는 1종 이상의 복합제를 함유하거나, 본 발명에 따른 화합물 I 또는 복합제로 이루어진 약제를 포함하며, 이러한 약제를 제조하는 방법을 포함한다.
상기 약제는 화합물 I 또는 본 발명에 따른 복합제 외에, 기타 약학적으로 활성인 물질들을 함유할 수도 있다.
상기 약제는 공지된 방법, 예를 들어 활성물질 또는 물질들을 담체(들)과 혼합하여 제조할 수 있다.
활성물질들은 전신 및(또는) 국소적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적으로, 이들을 적합한 방식, 예를 들어, 경구, 비경구, 폐, 코, 설하, 협측, 직장, 경피,결막 또는 귀 경로에 의하거나, 이식에 의하여 투여할 수 있다. 활성물질들을 이러한 투여 경로에 적합한 투여형으로 투여할 수 있다.
빠르게 그리고(또는) 변형된 방식, 예를 들어 코팅이 있거나(예; 장용피) 없는 정제, 캡슐, 코팅 정제, 과립, 펠릿, 분말, 유제, 현탁액 및 용액으로 활성물질들을 전달하는 투여형들이 경구 투여에 적합하다.
비경구 투여는 흡수 단계(정맥내, 동맥내, 심내, 척수내 또는 요추내)를 피하거나 흡수(근내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내)를 포함하여 일어날 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여형은 특히, 용액, 현탁액, 유제, 동결건조물 및 무균 분말의 형태인 주사 및 주입용 제제이다.
기타 투여 경로에는 예를 들어, 흡입을 위한 제형(특히 분말 흡입기, 분무기), 점비액, 비분무액(nasal drops/solutions, sprays); 설, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제 또는 캡슐, 좌약, 귀 및 눈을 위한 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액(로션, 진탕시킨 혼합물), 동결건조 현탁액, 연고, 크림, 밀크, 페이스트, 더스팅파우더 또는 이식물이 적합하다.
활성물질들을 그 자체로 공지된 방법으로 상기 투여형으로 전환시킬 수 있다. 이것은 불활성 무독성의 약학적으로 적합한 부형제를 사용하여 일어난다. 이러한 것들에는, 특히 담체(예를 들어, 미정질 셀룰로오스), 용매(예를 들어, 액상 폴리에틸렌 글리콜), 유제(예를 들어, 도데실황산나트륨), 분산제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 생고분자(예를 들어, 알부민), 안정화제(예를 들어, 아스코르브산과 같은 항산화제), 착색제(예를 들어, 산화철과 같은 무기 안료) 또는 방향 및(또는) 방취제(masking flavors and/or odors)가 있다.
화합물 I 및 본 발명의 복합제의 처방 영역에는 다음 사항들이 있다:
1. 전염성 간염, 예를 들어 B형 간염 바이러스 감염이 될 수 있는 급성 및 만성 바이러스 감염의 치료; 만성 B형 간염 치료 및 급성 B형 간염 바이러스 감염의 치료가 특히 선호된다;
2. 간염 델타 바이러스와 동시감염이 있는 급성 및 만성 HBV 감염 치료; 및
3. 장기 이식, 특히 간 이식과 관련된 감염 치료.
따라서, 본 발명은 질병들을 억제하기 위한 화합물 I에 관한 것이다.
본 발명은 또한 1종 이상의 화합물 I 및 적절한 경우 기타 약학적으로 활성인 물질들을 포함하는 의약에 관한 것이다.
본 발명은 또한 바이러스 질병, 특히 B형 간염의 치료 및 예방을 위한 의약을 생산하기 위한 화합물 I의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 질병을 억제하기 위한 상기 정의된 복합제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 복합제 1종 이상 및 적절한 경우, 기타 약학적 활성 물질을 포함하는 의약에 관한 것이다.
본 발명은 또한 바이러스 질병, 특히 B형 간염의 치료 및 예방을 위한 의약을 생산하기 위한 상기 정의된 복합제의 용도에 관한 것이다.
하기 실시예의 백분율 데이터는 달리 지적하지 않는다면 각각의 경우 중량을 기준으로 하는 것이다.
1. 제조예
실시예 1
N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-이소프로필-3-메틸이소옥사졸-4-카르복사미드
톨루엔 50ml 중의 에틸 이소부티릴 아세테이트 10.97g(69.3mmol) 및 피롤리딘 4.93g(69.3mmol)의 용액을 워터트랩을 갖춘 장치 내에서 3시간 동안 가열환류시킨다. 이어서, 톨루엔을 감압하에 제거하고, 잔류물을 니트로에탄 5.73g(76.3mmol), 트리에틸아민 28ml(201mmol) 및 클로로포름 120ml의 혼합물에 용해시킨다. 상기 용액을 5℃로 냉각하고, 클로로포름 20ml 중의 산염화인 11.7g(76.3mmol)의 용액을 적가한다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시키고 빙수 100ml에 붓는다. 유기상을 분리 제거하고, 6M 염산, 5% 수산화나트륨 용액, 물 및 포화 NaCl 수용액으로 연속하여 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 증류에 의해 용매를 제거하고 실리카겔 상 크로마토그래피(이동상 디클로로메탄)에 의해 에틸 5-이소프로필-3-메틸이소옥사졸-4-카르복실레이트 7.52g(55%)을 무색 오일로서 얻었다.
상기 에스테르 7.5g(38.0mmol), 에탄올 70ml, 물 20ml 및 수산화나트륨 3.04g(76.1mmol)의 혼합물을 2시간 동안 가열환류시킨다. 냉각 후, 에탄올의 대부분을 감압하에 증류로 제거한다. 수성상을 농축 염산으로 산성화한 다음, 디클로로메탄으로 수회 추출한다. 수거한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔류물을 석유 에테르와 함께 교반시킨다. 여과 및 감압하에 건조시켜 5-이소프로필-3-메틸이소옥사졸-4-카르복실산 5.13g(80%)을 무색 고체로서 단리시켰다.
티오닐 클로라이드 7.03g(59.1mmol)을 상기 산 2g(11.8mmol)에 가한다. 혼합물을 기체 발생이 멈출 때까지(약 1시간) 교반하면서 가열환류시킨다. 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거하고, 생성 산 염화물(갈색 오일)을 추가의 정제 없이 반응시킨다.
상기 산 염화물 56.3mg(0.3mmol), 4-플루오로-3-메틸아닐린 37.5mg(0.3mmol) 및 1,2-디클로로에탄 2.4ml의 혼합물을 모르폴리노메틸-폴리스티렌 124mg(로딩 3.69mmol/g)과 혼합시키고, 실온에서 16시간 동안 교반한다. 수지를 여과 제거하고 디클로로메탄으로 세척한다. 휘발성 성분을 감압하에 제거하여 N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-이소프로필-3-메틸이소옥사졸-4-카르복사미드 80mg(96%)을 무색 고체로서 얻었다.
LC-MS(C18 컬럼, 50 x 2.1mm, 3.5㎛; 구배 아세토니트릴 + 0.1% 포름산 [A],물 + 0.1% 포름산 [B]: 4분 까지 A/B = 1:9, 4 내지 6분 A/B = 9:1; 유속 0.5ml/분; 이온화 ESI 양전하): Rt 4.3분, m/z 276[M]+.
실시예 2
N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3,5-디메틸이소옥사졸-4-카르복사미드
디클로로메탄 30ml 중의 4-플루오로-3-메틸아닐린 2.53g(18.8mmol) 및 트리에틸아민 2.88ml(20.7mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 디클로로메탄 10ml 중의 3,5-디메틸이소옥사졸 카르보닐 클로라이드 3.0g(18.8mmol)의 용액을 적가한다. 상기 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 1M 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 NaCl 수용액으로 연속하여 세척한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 휘발성 성분들을 감압하에 제거한다. 잔류물에 대해 실리카겔 상 크로마토그래피를 행한다(디클로로메탄/에틸 아세테이트 구배). N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3,5-디메틸이소옥사졸-4-카르복사미드를 무색 고체로서 얻었다(4.0g, 86%).
실시예 3
N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3,5-디메틸이소옥사졸-4-티오카르복사미드
N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3,5-디메틸이소옥사졸-4-카르복사미드 100mg, 라베손 시약 80mg(0.20mmol) 및 톨루엔 5ml 의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열한다. 감압 증류에 의한 톨루엔 제거에 이어서 실리카겔 상 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸 아세테이트 구배)를 행한다. N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3,5-디메틸이소옥사졸-4-티오카르복사미드를 무색 고체(106mg, 100%)로서 얻었다.
하기 실시예들의 화합물들은 실시예 1 내지 3과 유사한 방법으로 합성하였다.
LCMS 방법:
방법 A:
C18 컬럼, 150 x 2.1mm, 5㎛; 구배 아세토니트릴 + 0.1% 포름산 [A], 물 + 0.1% 포름산 [B]: 9분까지 A/B = 1:9, 9 내지 10.1분 A/B = 9:1; 유속 0.5ml/분; 오븐 온도 40℃, UV 검출 210-350nm, 이온화 ESI 양전하
방법 B:
C18 컬럼, 50 x 2.1mm, 3.5㎛; 구배 아세토니트릴 + 0.1% 포름산 [A], 물 +0.1% 포름산 [B]: 4분까지 A/B = 1:9, 4 내지 6분 A/B = 9:1; 유속 0.5ml/분; 오븐 온도 40℃, UV 검출 208-400nm, 이온화 ESI 양전하
방법 C:
C18 컬럼, 150 x 2.1mm, 5㎛; 구배 아세토니트릴 [A], 0.01N 염산 [B]: 물 [C]: 4분까지 A/B/C = 10:45:45, 4 내지 9분 A/B/C = 90:5:5; 유속 0.6ml/분; 오븐 온도 40℃, UV 검출 210nm, 이온화 ESI 양전하
실시예 32
N-[(3,5-디메틸-4-이소옥사졸릴)메틸]-4-플루오로-3-메틸아닐린
아르곤 하에서, 실시예 2로부터의 화합물 500mg(2.01mmol)을 테트라히드로푸란 30ml에 용해시키고, 0℃에서 보란/디메틸 술파이드 착체 0.65g(8.56mmol, 4.28ml)를 가한다. 이어서, 이 혼합물을 가열하여 2시간 동안 비등시킨다. 1N 염산 4.13ml를 가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 환류하에 교반시킨다. 실온으로 냉각하고, 0.5M 수산화나트륨 용액 12.5ml를 가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한다. 이것을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증류에 의해 제거한다. 이어서, 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피(1. 디클로로메탄, 2. 시클로헥산:에틸 아세테이트 6:1)에 의해 정제하고 재결정시킨다. 목적 화합물을 수율 54%로 얻었다(0.253g).
MS(EI/POS): 234 [M+H]+
하기 실시예 33은 실시예 30의 화합물로부터 출발하여 실시예 32의 방법과 유사한 방법으로 제조한다:
실시예 33
4-플루오로-N-[(5-이소프로필-3-프로필-4-이소옥사졸릴)메틸]-3-메틸아닐린
수율: 13%
실시예 34
단계 A:
3,5-디메틸-4-이소옥사졸아민
3,5-디메틸-4-니트로이소옥사졸 12.00g(84.44mmol)을 물 430ml에 넣고, 염화암모늄 106.15g(1.984mol)을 가한다. 4℃에서, 아연 46.93g(7.17mol)을 2시간에 걸쳐 가하고, 에틸 아세테이트를 이 반응 용액에 가하고, 유기상을 셀라이트를 통해 여과한다. 황산마그네슘 상에서 건조 후, 용매를 증류 제거하고, 목적 화합물을 수율 86%로 얻었다(8.10g).
단계 B:
N-(3,5-디메틸-4-이소옥사졸릴)-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)우레아
3-메틸-4-플루오로아닐린 1.25g(10.00mmol)을 디클로로메탄 40ml에 용해시키고, 1,8-비스(디메틸아미노)나프탈렌 4.29g(20.00mmol)을 가한다. 0℃에서, 디메틸메탄 10ml 중의 트리클로로메틸 클로로포르메이트 0.72ml(6.00mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 이것을 디클로로메탄 50ml로 희석시키고, 빙수, 1N 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 황산마그네슘 상에서 건조 후, 단계 A로부터의 아민 1.12g(10.00mol)을 가하고, 혼합물을 가열하여 4시간 동안 비등시킨다. 침전물을 감압여과로 제거하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 에탄올로부터 재결정시킨다. 목적 화합물을 수율 27%로 얻었다(0.71g).
MS(DCI/NH3): 264 [M+H]+
실시예 35
N-(3,5-디메틸-4-이소옥사졸)-N'-(4-플루오로-3-메틸페닐)티오우레아
3-메틸-4-플루오로아닐린 1.25g(10.00mmol)을 톨루엔 50ml에 용해시키고, N,N'-티오카르보닐디이미다졸 2.18g(11.00mmol)을 가한다. 이어서, 이 혼합물을 가열하여 45분간 비등시킨다. 50℃로 냉각 후, 실시예 34(단계 A)로부터의 화합물 1.12g(10.00mmol)을 가하고, 반응 용액을 70℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 증류에 의한 용매 제거 후의 잔류물을 에틸 아세테이트와 함께 교반하고, 결정을 감압 여과로 제거하고 에탄올로부터 재결정시킨다. 목적 화합물을 수율 54%로 얻었다(1.50g).
실시예 36
3-(3,5-디메틸-4-이소옥사졸릴)-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)프로판아미드
4-플루오로-3-메틸아닐린 1.00g(7.99mmol)을 디클로로메탄 20ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 1.21g(11.99mmol)을 가한다. 0℃에서, 디클로로메탄 10ml 중의 3-(3,5-디메틸-4-이소옥사졸릴)프로파노일 클로라이드 1.50g(7.99mmol)의 용액을 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 물, 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 실리카겔을 통하여 여과하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 제거하고, 에틸 아세테이트/n-펜탄으로부터 재결정시킨다. 목적 화합물을 수율 54%(1.19g)로 얻었다.
융점: 136-137℃.
실시예 37
N-[3-(3,5-디메틸-4-이소옥사졸릴)프로필]-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)아민
실시예 3으로부터의 화합물 0.50g(1.81mmol)을 테트라히드로푸란 30ml에 용해시키고, 0℃에서, 보란/디메틸 술파이드 착체 0.58g(7.69mmol)을 가한다. 환류하에서 2시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 1N 염산 3.71ml를 가한 후, 가열하여 1시간 동안 비등시킨다. 실온에서, 1N 수산화나트륨 용액 11ml를 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 포화 염화나트륨 용액으로 세척한다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여, 실리카겔상 플래쉬크로마토그래피(1. 시클로헥산, 2. 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1, 2:1)에 의한 정제 및 에틸 아세테이트/n-펜탄으로부터 재결정시켜 목적 화합물을 수율 58%(0.273g)으로 얻었다.
융점: 74-76℃
2. 용도예
본 발명에 따른 화합물들의 항바이러스 작용을 문헌[M.A. Sells et al., Proc. Natl. Acac. Sci. 84, 1005-1009(1987) 및 [B.E.Korba et al., Antiviral Research 19, 55-70(1992)]에 기술된 것들에 기초한 방법에 의해 조사하였다.
상기 항바이러스 시험은 96-웰 미소판(microtitre plate)에서 행하였다. 이 평판의 제1 수직열은 오직 성장배지 및 HepG2.2.15 세포만을 넣었다. 이것은 바이러스 대조구로서 작용한다.
먼저, 시험 화합물의 모액(50mM)을 DMSO에 용해시키고, 추가의 희석액을 HepG2.2.15 성장배지에서 준비하였다. 본 발명에 따른 상기 화합물들을 각 경우 시험 농도 100μM(첫번째 시험 농도)로 일반적으로 피펫을 사용하여 미소판의 제2 수직 시험열에 넣고, 이어서 우태아혈청 2 중량%(부피 25㎕)가 들은 성장배지에서 2배씩 희석 단계를 연속하여 210배로 희석하였다.
이 때, 미소판의 각 웰은 우태아혈청 2중량%를 갖는 성장배지 중에 HepG2.2.15 세포 현탁액 225㎕(5 x 104세포/ml)를 함유하였다.
시험 화합물을 37℃ 및 5% CO2(v/v)에서 4일간 배양하였다.
이어서, 상청액을 흡입기로 빨아들여 폐기하고, 새로이 제조된 성장배지 225㎕를 웰에 넣었다. 본 발명에 따른 화합물들을 각각 부피 25㎕로 10배 농축 용액으로서 새로 가하였다. 혼합물을 추가로 4일간 배양하였다.
항바이러스 효과를 측정하기 위한 상청액 및(또는) 세포를 수거하기 전에, HepG2.2.15 세포를 광현미경 또는 세포독성 변화를 위한 생화학적 검출 방법(예; 알라마르 블루 염색법 또는 트립판 블루 염색법)에 의하여 검사하였다.
이어서, 나일론 막으로 덮인 96-웰 돗트-블롯 챔버 상에 진공을 인가하여 상청액/세포를 수거하고 빨아들였다(제조자 지시에 따라).
세포독성 결정
HepG2.2.15 세포에서의 물질-유도 세포독성 또는 세포증식억제 변화를, 예를 들어 세포 형태 변화로서 광현미경 하에 검사하였다. 비처리 세포와 비교시 HepG2.2.15 세포에서의 상기 물질-유도 변화는, 예를 들어 세포분해, 공포형성 또는 변화된 세포 형태로서 시각적으로 확인할 수 있었다. 50% 세포독성(Tox.-50)은 세포의 50%가 상응하는 세포 대조구에 비할 만한 형태학을 보이는 것을 의미한다.
예를 들어 HeLa 세포, 1차 인간 말초 혈구세포(primary human peripheral blood cells) 또는 H-9 세포와 같은 변형된 세포주와 같은 기타 숙주 세포에 대하여, 본 발명의 따른 화합물들의 일부의 허용성을 추가로 시험하였다.
대체로, 본 발명에 따른 화합물들은 최대 농도 10μM(Tox.-50)까지 허용되었다.
항바이러스 작용의 결정
상청액 또는 세포를 블롯 장치의 나일론 막(상기 참조)으로 옮긴 후, HepG2.2.15 세포의 상청액을 변성(denatured) 시키고(1.5M NaCl/0.5N NaOH), 중화하고(3M NaCl/0.5M 트리스 HCl, pH 7.5) 세척하였다(2 x SSC). 이어서, 필터를 120℃에서 2 내지 4시간 동안 배양하여 막 상에 DNA를 구웠다(baked).
DNA 혼성화
나일론 필터 상의 처리된 HepG2.2.15 세포로부터의 바이러스 DNA의 검출은 비방사능, 디그옥시게닌(digoxigenin)-표지된 B형 간염-특이적 DNA 탐침으로 용이하게 행하였는데, 이들 각각은 디그옥시게닌으로 표지되었고, 제조자의 지시에 따라 혼성화를 위하여 정제되고 사용되었다.
예비혼성화 및 혼성화는 5 x SSC, 1 x 차단제(blocking reagent), N-라우로일사르코신(N-lauroylsarcosine) 0.1 중량%, SDS 0.02 중량% 및 청어 정액 DNA 100㎍으로 행하였다. 상기 예비혼성화는 60℃에서 30분간 일어났으며, 디그옥시게닌화 변성 HBV-특이적 DNA 20 내지 40ng/ml로의 특이적 혼성화는 60℃에서 14시간 동안 일어났다. 이어서, 필터를 세척하였다.
디그옥시게닌 항체에 의한 HBV DNA의 검출
디그옥시게닌-표지된 DNA의 면역학적 검출은 제조자의 지시에 따라 행하였다:
필터를 세척하고, 차단제에서 예비혼성화하였다(제조자 지시에 따름). 이어서, 혼성화를 알칼리성 포스파타아제에 커플링된 항-DIG 항체로 30분간 행하였다. 세척 단계 후, 알칼리성 포스파타아제의 기질인 CSPD를 가하고, 필터와 함께 5분간 배양한 다음, 플라스틱 필름 안에 포장하고 추가로 15분간 37℃에서 배양하였다.
필터를 X-선 필름에 노출시켜 B형 간염-특이적 DNA 시그날의 화학발광을 시각화하였다(시그날 강도에 따른 배양: 10분 내지 2시간).
본 발명에 따른 화합물에 의해 B형 간염-특이 대역이 비처리 표본과 비교시 50% 감소되는 농도로서 절반-최대 억제 농도(IC-50, 50% 억제 농도)를 결정하였다.
본 발명의 화합물의 경우, B형 간염 바이러스-생성 HepG2.2.15 세포가 놀랍게도 세포 배양 상청액에 비리온 형태의 세포에 의해 방출된 세포 배양 상청액 중의 바이러스 DNA를 감소시키거나 세포내 바이러스 DNA를 감소시켰다.
활성 데이터:
IC-50[μM/l] Tox-50[μM/l]
레플루나미드(Leflunamide)(비교예) >70 70
실시예 2 0.2 >100
실시예 12 0.5 >100
실시예 16 0.75 >100
실시예 21 1 >100
실시예 29 4 >100
본 발명의 화합물들은 바이러스에 대하여 예상밖의 가치있는 효과를 나타낸다. 이들은 놀랍게도 B형 간염 바이러스(HBV)에 대한 항바이러스 활성을 가지며 따라서, 바이러스-유도 질병, 특히 HBV에 의한 급성 및 만성의 지속성 바이러스 감염 치료에 적합하다. HBV에 의해 유발된 만성 바이러스 질병은 심한 정도가 다양한 병리학적 상태를 가져올 수 있다; 만성 B형 간염 바이러스 감염이 많은 경우에 간경변 및(또는) 간세포암종이 된다는 것이 알려져 있다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1및 R2는 서로 독립적으로, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의치환된 알킬이고,
    X는 C=Y, -N(R4)-C(=Y)-, -CH2- 또는 화학식 -(CH2)nC(=Y)-의 기로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 라디칼이고,
    이 때, n은 1 내지 4의 정수이며,
    R3및 R4는 서로 독립적으로, 수소이거나, 할로겐으로 임의치환된 알킬이고,
    Y는 산소 또는 황원자이고,
    A는 아릴 또는 6-원 헤테로아릴이며, 이들은 o 위치에서 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬티오로 이루어진 군으로부터 치환이 있는 경우에는, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 시아노, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1및 R2가 서로 독립적으로, 할로겐으로 임의치환된 C1-C8-알킬이고,
    X가 C=Y 및 CH2로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 라디칼이고,
    R3및 R4가 서로 독립적으로, 수소이거나, 할로겐으로 임의치환된 C1-C6-알킬이고,
    Y가 산소 또는 황원자이고,
    A가 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오로 이루어진 군으로부터 o위치에 치환이 있는 경우에는, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알콕시카르보닐, 카르바모일, 모노-C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-C1-C6-알킬아미노카르보닐, 시아노-로 이루어진 군으로부터의 1 내지 3개의 라디칼로 임의치환된, 페닐, 피리딜 또는 피리미딜인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1및 R2가 서로 독립적으로, C1-C6-알킬 또는 트리플루오로메틸이고,
    X가 C=Y이고,
    R3및 R4가 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    Y가 산소 또는 황원자이고,
    A가 알킬, 할로겐, CF3로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로, 선택된 치환체로 일치환 내지 삼치환된, 페닐 또는 피리딜인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1및 R2가 서로 독립적으로, C1-C6-알킬 또는 트리플루오로메틸이고,
    X가 C=Y이고,
    R3및 R4가 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-C6-알킬이고,
    Y가 산소 또는 황원자이고,
    A가 알킬, 할로겐, CF3및 페닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로, 선택된 치환체로 이치환된, 페닐 또는 피리딜인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1및 R2가 서로 독립적으로, C1-C6-알킬 또는 트리플루오로메틸이고,
    X가 C=Y이고,
    R3및 R4가 서로 독립적으로, 수소 또는 메틸이고,
    Y가 산소원자이고,
    A가 3-메틸-4-플루오로페닐 또는 3-클로로-4-플루오로페닐인 화학식 I의 화합물.
  6. 실시예 1, 2 및 4 내지 9의 화합물로부터 선택된 화합물.
  7. 하기 화학식의 산 염화물
    을 화학식 NHAR3의 아민과 반응시켜,
    제1항 내지 6항 기재의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법(상기 화합물들에서, R1내지 R3및 A는 제1항 내지 6항에 기재한 의미를 가지고, X는 C=Y 또는 화학식 -(CH2)nC(=Y)-의 기이고, Y는 산소원자이고, n은 1 내지 4의 정수임).
  8. R1내지 R3및 A가 제1항 내지 4항 기재의 의미를 가지고,
    X가 C=Y이고,
    Y가 산소원자인 화학식 I의 화합물을 라베손 시약으로 처리하여,
    R1내지 R3및 A가 상기한 의미를 가지고,
    X가 C=Y이고,
    Y가 황원자인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  9. R1내지 R3및 A가 제1항 또는 2항 기재의 의미를 가지고,
    X가 C=Y이고,
    Y가 산소원자인 화학식 I의 화합물을 환원시켜,
    R1내지 R3및 A가 상기한 의미를 가지고,
    X가 CH2인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
  10. 하기 화학식의 화합물
    을 화학식 NHAR3의 아민 및 카르보닐기 도너와 반응시켜,
    화학식 I의 화합물을 제조하는 방법(상기 화합물들에서, R1내지 R3및 A는제1항 기재의 의미를 가지고, X는 -N(R4)-C(=Y)-이고, 이 때, R4는 제1항 기재의 의미를 가지고, Y는 산소원자임).
  11. 하기 화학식의 화합물
    을 화학식 NHAR3의 아민 및 티오카르보닐기 도너와 반응시켜,
    화학식 I의 화합물을 제조하는 방법(상기 화합물 들에서, R1내지 R3및 A는 제1항 기재의 의미를 가지고, X는 -N(R4)-C(=Y)-이고, 이 때, R4는 제1항 기재의 의미를 가지고, Y는 황원자임).
  12. A) 1종 이상의 이소옥사졸,
    B) A와 다른 1종 이상의 HBV-항바이러스 활성 물질 및,
    적절한 경우, C) 1종 이상의 면역조절제의 복합제.
  13. 제12항에 있어서, 상기 이소옥사졸 A가 하기 화학식 I의 화합물인 복합제.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1및 R2는 서로 독립적으로, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의치환된 알킬이고,
    X는 C=Y, -N(R4)-C(=Y)-, CH2로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 라디칼이고,
    R3및 R4는 서로 독립적으로, 수소 또는 알킬이고,
    Y는 산소 또는 황원자이고,
    A는 아릴 또는 헤테로아릴이며, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 모노- 및 디알킬아미노, 시아노, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 임의치환된다.
  14. 제12항 또는 13항에 있어서, 상기 구성요소 B가 하기 화학식 II의 디히드로피리미딘 1종 이상 및 하기 화학식 IIa로 표현되는 이들의 이성질체 및 이들의 염을 포함하는 것인 복합제.
    <화학식 II>
    <화학식 IIa>
    식 중,
    R1은 페닐, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 피리딜, 탄소원자 3 내지 6개의 시클로알킬 또는 하기 화학식의 라디칼들이고,
    ,
    또는,
    여기서, 상기 고리계들은 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 히드록실, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상 임의치환되며, 상기 알킬 라디칼은 차례로 탄소원자 6 내지 10개를 갖는 아릴 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있고, 상기 고릭계들은 -S-R6, -NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-CF3및 -A-CH2-R11에 의해 임의치환되고,
    R6은 할로겐으로 임의치환된 페닐이고,
    R7내지 R10은 서로 독립적으로, 수소, 페닐, 히드록시-치환 페닐, 히드록실, C1-C6-아실 또는 C1-C6-알킬이고, 이때, 상기 알킬 라디칼은 차례로 히드록실, C1-C6-알콕시카르보닐, 페닐 또는 히드록시-치환 페닐에 의해 치환될 수 있고,
    A는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2- 라디칼이고,
    R11은 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 1회 이상 임의치환된 페닐이고,
    R2는 화학식 -XR12또는 -NR13R14의 라디칼이고,
    여기서,
    X는 단일결합 또는 산소이고,
    R12는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6-알콕시카르보닐이거나, 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N-(C1-C4-알킬)-, -S- 또는 -SO2-로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 사슬 구성원을 함유하는, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 탄소원자 6 내지 10개를 갖는 아릴, 탄소원자 6 내지 10개를 갖는 아르알킬, 헤테로아릴 또는 화학식 -NR15R16의 기에 의해 임의치환된, 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 포화 또는 불포화 C1-C8-탄화수소 라디칼이고,
    R15및 R16은 서로 독립적으로, 수소, 벤질 또는 C1-C6-알킬이고,
    R13및 R14는 서로 독립적으로, 수소, C1-C6-알킬 또는 탄소원자 3 내지 6개의 시클로알킬이고,
    R3는 수소, 아미노 또는 하기 화학식의 라디칼
    또는 포르밀, 시아노, 히드록시-치환 C1-C6-알킬티오, 트리플루오로메틸 또는 피리딜이거나,
    탄소원자 6 내지 10개를 갖는 아릴옥시, 아지도, 할로겐, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C6-알콕시카르보닐, 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, C1-C6-알킬티오또는 C1-C6-알콕시(여기서, 상기 알킬티오 또는 알콕시 라디칼은 차례로 아지도, 아미노, 히드록실에 의해 치환될 수 있음) 및(또는) -(CO)a-NR17R18에 의해 동일하거나 상이하게 1회 이상 임의치환되는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼이고,
    여기서, a는 0 또는 1이고,
    R17및 R18은 서로 독립적으로, 수소 또는 탄소원자 6 내지 10개를 갖는 아릴, 탄소원자 6 내지 10개를 갖는 아르알킬 또는 C1-C6-알킬이며, 이들 각각은 C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, 히드록실, 페닐 또는 벤질에 의해 임의치환되고, 여기서, 페닐 및 벤질은 히드록실, 카르복실, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시에 의해 동일하거나 상이하게 1회 이상 임의치환되고(되거나) C1-C6-알킬은 -NH-CO-CH3또는 -NH-CO-CF3에 의해 임의치환되거나,
    R17및 R18이 이들이 위치한 질소원자와 함께 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하고, 또는
    R3는 메톡시로 임의치환된 페닐이거나,
    R2및 R3가 함께 하기 화학식의 라디칼을 형성하고
    ,
    R4는 수소, C1-C4-알킬, C2-C4-알케닐, 벤조일 또는 탄소원자 2 내지 6개를 갖는 아실이고, 바람직하게는 수소, 메틸, 벤조일 또는 C2-C6-아실이고,
    R5는 피리딜, 피리미딜 또는 피라지닐이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록실, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, 카르브알콕시, C1-C6-아실옥시, 아미노, 니트로, 모노- 또는 디-C1-C6-알킬아미노에 의해 동일하거나 상이하게 3회 이하로 치환될 수 있다.
  15. 제14항에 있어서, 상기 구성요소 B가 하기 화학식의 화합물 1종 이상 및 이들의 이성질체 및(또는) 이들의 염을 포함하는 것인 복합제.
    ,
    .
  16. 제14항에 있어서, 상기 구성요소 B가 하기 화학식 III의 화합물 1종 이상 및 이들의 이성질체인 화학식 IIIa의 화합물 및(또는) 이들의 염을 포함하는 것인 복합제.
    <화학식 III>
    <화학식 IIIa>
    식 중,
    R1은 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 탄소원자 3 내지 6개를 갖는 시클로알킬 또는 하기 화학식의 라디칼이고,
    ,
    또는,
    여기서, 상기 고리계들은 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 트리플루오로메톡시, 카르복실, 히드록실, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐 및 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체들에 의해 1회 이상 임의치환되며, 상기 알킬 라디칼은 차례로 탄소원자 6 내지 10개를 갖는 아릴 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있고(있거나), 상기 고릭계들은 -S-R6, -NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-CF3및 -A-CH2-R11에 의해 임의치환되고,
    R6은 할로겐으로 임의치환된 페닐이고,
    R7내지 R10은 서로 독립적으로, 수소, 페닐, 히드록시-치환 페닐, 히드록실, C1-C6-아실 또는 C1-C6-알킬이고, 이때, 상기 알킬 라디칼은 차례로 히드록실, C1-C6-알콕시카르보닐, 페닐 또는 히드록시-치환 페닐에 의해 치환될 수 있고,
    A는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2- 라디칼이고,
    R11은 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-C6-알킬 및 C1-C6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 1회 이상 임의치환된 페닐이고,
    R2는 화학식 -OR12또는 -NR13R14의 라디칼을 나타내고,
    여기서,
    R12는 수소, C1-C6-알콕시카르보닐이거나, 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N-(C1-C4-알킬)-, -S- 또는 -SO2-로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로 사슬 구성원을 함유하는, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 탄소원자 6 내지 10개를 갖는 아릴, 탄소원자 6 내지 10개를 갖는 아르알킬, 헤테로아릴 또는 화학식 -NR15R16의 기에 의해 임의치환된, 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 포화 또는 불포화 C1-C8-탄화수소 라디칼이고,
    R15및 R16은 서로 독립적으로, 수소, 벤질 또는 C1-C6-알킬이고,
    R13및 R14는 서로 독립적으로, 수소, C1-C6-알킬 또는 탄소원자 3 내지 6개의 시클로알킬이고,
    R3는 수소, 아미노 또는 하기 화학식의 라디칼
    또는 포르밀, 시아노, 히드록시-치환 C1-C4-알킬티오, 트리플루오로메틸이거나,
    탄소원자 6 내지 10개를 갖는 아릴옥시, 아지도, 시아노, 히드록실, 카르복실, C1-C6-알콕시카르보닐, 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, C1-C6-알킬티오 또는 C1-C6-알콕시(여기서, 상기 알킬티오 또는 알콕시 라디칼은 차례로 아지도, 아미노 또는 히드록실에 의해 치환될 수 있음) 및(또는) -(CO)a-NR17R18에 의해 동일하거나 상이하게 1회 이상 임의치환되는, 탄소원자 8개 이하를 지니는 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 포화 또는 불포화 탄화수소 라디칼이고,
    여기서, a는 0 또는 1이고,
    R17및 R18은 서로 독립적으로, 수소 또는 아릴이거나, 탄소원자 6 내지 10개를 갖는 아르알킬 또는 C1-C6-알킬이며, 이들은 C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노, 히드록실, 페닐 또는 벤질에 의해 임의치환되고, 여기서, 페닐 및 벤질은 히드록실, 카르복실, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시에 의해 동일하거나 상이하게 1회 이상 임의치환되고(되거나) C1-C6-알킬은 -NH-CO-CH3또는 -NH-CO-CF3에 의해 임의치환되거나,
    R17및 R18이 이들이 위치한 질소원자와 함께 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하고,
    D는 산소 또는 황원자이고,
    R5는 수소, 할로겐이거나 탄소원자 6개 이하를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이다.
  17. 제12항 내지 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구성요소 B가 1종 이상의 HBV 중합효소 억제제를 포함하는 것인 복합제.
  18. 제12항 내지 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구성요소 B가 라미부딘을 포함하는 것인 복합제.
  19. 제12항 내지 16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구성요소 B가 하기 화학식의 화합물 1종 이상 및(또는) 이들의 염을 포함하는 것인 복합제.
    식 중,
    R1및 R2는 서로 독립적으로, C1-C4-알킬이거나, 이들이 위치한 질소원자와 함께 탄소 및(또는) 산소를 포함하는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성하고,
    R3내지 R12는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, 임의치환된 C1-C4-알콕시, 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고,
    R13은 수소, C1-C4-알킬, C1-C7-아실 또는 아르알킬이고,
    X는 할로겐 또는 임의치환 C1-C4-알킬이다.
  20. 제12항 내지 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구성요소 B가 (i) 디히드로피리미딘 및(또는) (ii) HBV 중합효소 억제제를 포함하는 것인 복합제.
  21. 제12항 내지 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구성요소 B가 하기 화학식의 화합물 1종 이상 및(또는) 이들의 염을 포함하는 것인 복합제.
    식 중,
    R1및 R2는 서로 독립적으로, C1-C4-알킬이거나, 이들이 위치한 질소원자와함께 탄소 및(또는) 산소를 포함하는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는 고리를 형성하고,
    R3내지 R12는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-C4-알킬, 임의치환된 C1-C4-알콕시, 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸이고,
    R13은 수소, C1-C4-알킬, C1-C7-아실 또는 아르알킬이고,
    X는 할로겐 또는 임의치환 C1-C4-알킬이다.
  22. 제21항에 있어서, X가 염소이고, A가 1-피페리디닐이고, Y 및 Z가 각각 페닐인 복합제.
  23. 제12항 내지 22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역조절제 C가 인터페론을 포함하는 것인 복합제.
  24. A) 1종 이상의 옥사졸, B) (i) 1종 이상의 디히드로피리미딘, (ii) 라미부딘 및, 적절한 경우 C) 1종 이상의 인터페론의 복합제.
  25. 제12항 내지 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 구성요소 A, B 및 임의의 구성요소인 C가 적합한 방식으로 배합되고 제조되는 것을 특징으로 하는 복합제의제조 방법.
  26. 질병을 억제하기 위한 제1항 내지 6항에 따른 화합물 및 제12항 내지 24항에 따른 복합제.
  27. 제1항 내지 6항에 따른 화합물 1종 이상 및 제12항 내지 24항에 따른 복합제 1종 이상 및, 적절한 경우, 기타 약학적으로 활성인 물질을 포함하는 제약 조성물.
  28. 제1항 내지 6항에 따른 화합물 또는 제12항 내지 24항에 따른 복합제의 바이러스 질병의 치료 및 예방용 약제 제조를 위한 용도.
  29. 제28항에 있어서, B형 간염의 치료 및 예방을 위한 약제 제조를 위한 용도.
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