DE10009408A1 - Arzneimittel gegen virale Erkrankungen - Google Patents

Arzneimittel gegen virale Erkrankungen

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Abstract

Isoxazole sind hochwirksame antivirale Mittel.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Isoxazole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von HBV-Infektionen.
Das Hepatitis-B-Virus gehört zur Familie der Hepadna-Viren. Es verursacht eine akute und/oder eine persistent-progrediente, chronische Erkrankung. Vielfältige andere klinische Manifestationen im Krankheitsbild werden durch das Hepatitis-B- Virus mitverursacht - insbesondere chronische Leberentzündung, Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom. Weiterhin kann eine Koinfektion mit dem Hepatitis- Delta-Virus den Krankheitsverlauf negativ beeinflussen.
Die einzigen für die Behandlung chronischer Hepatitis zugelassenen Mittel sind Interferon und Lamivudin. Allerdings ist Interferon nur mäßig wirksam und hat uner­ wünschte Nebenwirkungen; Lamivudin ist zwar gut wirksam, aber unter Behandlung kommt es rasch zu einer Resistenzentwicklung, und nach Absetzen der Therapie er­ folgt in den meisten Fällen ein Rebound-Effekt.
Aus der WO 99/45908 sind bereits in 3-Stellung unsubstituierte Isoxazole, z. B. Leflunomid (= N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid), mit antiviraler Wirkung, u. a. gegen Hepatitis-Viren, bekannt. Unsere eigenen Unter­ suchungen mit diesen Verbindungen haben jedoch keine Aktivität gegen das Hepatitis-B-Virus ergeben. Neue Mittel für eine wirksame und verträgliche Therapie sind daher wünschenswert.
Wie in WO 99/45908 beschrieben, metabolisiert Leflunomid in vivo durch Ringöffnung rasch zu N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyano-4-oxobutyramid. Diese Isomerisierung ist nur für Isoxazole möglich, die an dem Kohlenstoffatom, das dem Stickstoffatom des Isoxazolrings benachbart ist, (3-Position) ein Wasserstoffatom tragen.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass in 3-Stellung substituierte Isoxazole den Isoxazolen der WO 99/45908 deutlich überlegen und gegenüber Hepatitis-Viren hochwirksam sind.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist,
X einen zweibindigen Rest aus der Reihe C=Y, -N(R4)-C(=Y)-, CH2,
R3 und R4 unabhängig Voneinander Wasserstoff oder Alkyl,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
A Aryl oder Hetaryl, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der Reihe Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonylamino, Mono- und Dialkylamino, Cyano, Amino, Mono- und Dialkylaminocarbonyl ausgewählt sind,
bedeuten.
Alkyl und die Alkylteile in Mono- und Dialkylamino sowie in Mono- und Dialkyl­ aminocarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Ethylhexyl oder n-Octyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylthio, Ethylthio und Propylthio.
Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-But­ oxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Bevorzugtes halogeniertes Alkyl ist Trifluormethyl.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Phenyl und Naphthyl.
Hetaryl steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für Pyridyl oder Pyrimidyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
R1 und R2 unabhängig voneinander gegebenenfalls Halogen-substituiertes C1-C8- Alkyl,
X einen zweibindigen Rest aus der Reihe C=Y und CH2,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls Halogen­ substituiertes C1-C6-Alkyl,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
A Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste aus der Reihe Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylthio, C1-C6- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-C1-C6-alkylaminocarbonyl, Di-C1-C6- alkylaminocarbonyl, Cyano substituiert sind,
bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl oder Trifluormethyl,
X C=Y,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
A ein- bis dreifach substituiertes, vorzugsweise 3,4- oder 3,5-disubstituiertes, Phenyl oder Pyridyl, deren Substituenten unabhängig voneinander aus der Reihe Alkyl, Halogen, CF3 ausgewählt sind, insbesondere 3-Methyl-4-fluor- und 3-Chlor-4-fluor-phenyl;
bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus dem entsprechenden Säurechlorid 2 durch Umsetzung mit einem Amin HNAR3 hergestellt werden:
Die Synthese des heterocyclischen Bausteines 2 kann z. B. in Analogie zu G. Storck, J. E. McMurry, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 5461 gemäß folgendem Schema erfolgen:
Dazu wird z. B. der Ketoester 5 mit Pyrroldin 6 unter wasserentziehenden Be­ dingungen in den Enaminoester 7 überführt, welcher mit einer aliphatischen Nitro­ verbindung in Gegenwart von Base, wie z. B. Triethylamin, und einem wasserent­ ziehenden Mittel wie Phenylisocyanat oder Phosphoroxychlorid zum Isoxazol 8 reagiert. Anschließend lässt sich der Ethylester z. B. mit wässriger Natronlauge spalten und die resultierende Säure 9 z. B. durch Behandeln mit Thionylchlorid in das Säurechlorid überführen.
Als Aminkomponente 3 können käufliche Aniline oder heterocyclische Amine ver­ wendet werden.
Als Basen für die Reaktionen der Schemata 1 und 2 können im allgemeinen Natrium- oder Lithiumbistrimethylsilylamid; Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid oder Kaliumhydroxid; Natriumhydrogencarbonat; Natriumhydrid; organische Tri-(C1-C6)-alkylamine wie Triethylamin oder Diisopropylethylamin; Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diamino­ pyridin, Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin, eingesetzt werden.
Bevorzugte Basen für die Reaktionen des Schemas 1 umfassen organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin, die auch Träger­ gebunden sein können, wie z. B. Morpholinomethyl-Polystyrol.
Bevorzugte Basen für die Reaktionen des Schemas 2 umfassen Lithiumhydroxid, Pyridin, Diisopropylethylamin und Triethylamin.
Zur Synthese der Thioamide (Formel I mit Y=S) können die Amide 4 mit Lawesson-Reagenz (= 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3,2,4-dithiaphosphetan-2,4-di­ sulfid; vgl. R. Shabana et al., Tetrahedron 1980 (36), 3047-3051) behandelt werden; die Reaktion kann in Toluol bei erhöhter Temperatur erfolgen.
Zur Synthese der Harnstoffe [X = -N(R4)-C(=Y)-] kann z. B. 3-Amino-2,5-dimethyl­ isoxazol als Ausgangsmaterial eingesetzt werden (A. Pascual, Helv. Chim. Acta 1989 (72), 556-569), das nach Überführung in das Carbamoylchlorid in analoger Weise mit Aminen HNAR3 umgesetzt wird.
Die Amine (X = CH2) sind aus den korrespondierenden, im Schema 1 beschriebenen Carbonsäureamiden durch Reduktion z. B. mit Boran-dimethylsulfld-Komplex zu­ gänglich (J. March, Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl., New York 1992, S. 1212).
Die Reaktionen der Schemata 1 und 2 können in inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Diese umfassen gesättigte lineare, verzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder iso-Propanol, Ether wie Diethylether, 1,4-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Tetra­ chlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan oder Tetrachlorethan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, dipolare aprotische Lösungs­ mittel wie Nitromethan, Dimethylformamid oder Acetonitril, oder deren Mischungen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlor­ ethan, Toluol, Ethanol und Dimethylformamid.
Bevorzugte Lösungsmittel für die Reaktionen des Schemas 1 umfassen chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlormethan und Ether wie Tetrahydrofuran. Die Reaktionen des Schemas 2 werden bevorzugt in aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Toluol, chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlormethan, Ethern wie Tetrahydrofuran oder Alkanolen wie Ethanol durchgeführt.
Die Reaktionen der Schemata 1 und 2 werden im allgemeinen in einem Temperatur­ bereich von 0 bis 150, vorzugsweise von 0 bis 90°C durchgeführt. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder vermindertem Druck durchgeführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar); im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die oben angegebenen Verfahren zur Her­ stellung der Verbindungen (I).
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht­ toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere erfin­ dungsgemäße Verbindung (I) enthalten oder die aus einer erfindungsgemäßen Verbin­ dung (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können in den oben aufgeführten pharma­ zeutischen Zubereitungen im allgemeinen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise etwa 0,5 bis 95, Gew.-% der Zubereitungen vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungs­ gemäßen Verbindungen (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen kann in üb­ licher Weise nach bekannten Methoden erfolgen, z. B. durch Mischen des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat. Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Appli­ kationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert ab­ gebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten ohne oder mit (z. B. magensaft­ resistenten) Überzug, Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Sus­ pensionen und Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes ge­ schehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspen­ sionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel­ mixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikations­ formen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikro­ kristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglykole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthe­ tische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxi­ dantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500; vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergeb­ nisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den Wirkstoff oder die Wirkstoffe vor­ zugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körperge­ wicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.
Die Indikationsgebiete für die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) umfassen:
  • 1. die Behandlung von akuten und chronischen Virusinfektionen, die zu einer infektiösen Hepatitis führen können, beispielsweise die Infektionen mit Hepatitis B-Viren; besonders bevorzugt ist die Behandlung von chronischen Hepatitis-B Infektionen und die Behandlung von akuter Hepatitis-B Virus­ infektion;
  • 2. die Behandlung von akuten und chronischen HBV-Infektionen bei Koinfek­ tion mit dem Hepatitis-Delta-Virus; und
  • 3. die Behandlung von Infektionen bei Organtransplantationen, insbesondere bei Lebertransplantationen.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die Verbindungen (I) zur Bekämpfung von Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung (I) und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen (I) bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Viruser­ krankungen, insbesondere von Hepatitis B.
Die Prozentangaben der nachfolgenden Beispiele beziehen sich jeweils, sofern nicht anders angegeben, auf das Gewicht.
Beispiele
1. Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
5-Isopropyl-3-methylisoxazol-4-carbonsäure-N-(4-fluor-3-methylphenyl)-amid
Eine Lösung von 10,97 g (69,3 mmol) Isobutyrylessigsäureethylester und 4,93 g (69,3 mmol) Pyrrolidin in 50 ml Toluol wird 3 Stunden in einer Wasserabscheide­ apparatur zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wird das Toluol unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in einer Mischung aus 5,73 g (76,3 mmol) Nitro­ ethan, 28 ml (201 mmol) Triethylamin und 120 ml Chloroform gelöst. Diese Lösung wird auf 5°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 11,7 g (76,3 mmol) Phosphoroxychlorid in 20 ml Chloroform versetzt. Nach beendeter Zugabe wird 15 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und auf 100 ml Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit 6 M Salzsäure, 5%iger Natron­ lauge, Wasser und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen und über Natrium­ sulfat getrocknet. Abdestillieren des Lösungsmittels und Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan) ergeben 7,52 g (55%) 5-Isopropyl-3-methyl­ isoxazol-4-carbonsäureethylester als farbloses Öl. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6):
1,28 (d, 6H) ppm, 1,31 (t, 3H) ppm, 2,35 (s, 3H) ppm, 3,71 (Quint., 1H) ppm, 4,27 (q, 2H) ppm.
Eine Mischung aus 7,5 g (38,0 mmol) des Esters, 70 ml Ethanol, 20 ml Wasser und 3,04 g (76,1 mmol) Natriumhydroxid wird 2 Stunden zum Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen wird der Hauptteil des Ethanols unter vermindertem Druck abdestilliert.
Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Petrolether ver­ rührt. Durch Abfiltrieren und Trocknen unter vermindertem Druck werden 5,13 g (80%) 5-Isopropyl-3-methylisoxazol-4-carbonsäure als farbloser Feststoff isoliert.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-D6): 1,25 (d, 6H) ppm, 2,60 (s, 3H) ppm, 3,39 (Quint., 1H) ppm.
MS (DCI/NH3): 170 [M + H]+.
Zu 2 g (11,8 mmol) der beschriebenen Säure werden 7,03 g (59,1 mmol) Thionyl­ chlorid gegeben. Es wird solange unter Rühren zum Rückfluss erwärmt, bis die Gas­ entwicklung aufhört (ca. 1 Stunde). Das Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt und das resultierende Säurechlorid (braunes Öl) ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Eine Mischung aus 56,3 mg (0,3 mmol) des Säurechlorids, 37,5 mg (0,3 mmol) 4- Fluor-3-methylanillin und 2,4 ml 1,2-Dichlorethan wird mit 124 mg Morpholino­ methyl-Polystyrol (Belegung 3,69 mmol/g) versetzt und 16 Stunden bei Raumtem­ peratur gerührt. Das Harz wird abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Ent­ fernen der flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck ergibt 80 mg (96%) 5-Isopropyl-3-methylisoxazol-4-carbonsäure-N-(4-fluor-3-methylphenyl)-amid als farbloser Feststoff.
LC-MS (C18 Säule, 50 × 2,1 mm, 3,5 µm; Gradient Acetonitril + 0,1% Ameisensäure [A], Wasser + 0,1% Ameisensäure [B]: bis 4 min A/B = 1 : 9, 4-6 min A/B = 9 : 1; Flussrate 0,5 ml/min; Ionisierung ESI positiv): Rt 4,3 min, m/z 276 [M]+.
Beispiel 2
3,5-Dimethylisoxazol-4-carbonsäure-N-(4-fluor-3-methylphenyl)-amid
Eine Lösung von 2,53 g (18,8 mmol) 4-Fluor-3-methylanilin und 2,88 ml (20,7 mmol) Triethylamin in 30 ml Dichlormethan wird auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung aus 3,0 g (18,8 mmol) 3,5-Dimethylisoxazol­ carbonsäurechlorid in 10 ml Dichlormethan versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde bei 0°C nachgerührt und anschließend nacheinander mit 1 M Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter ver­ mindertem Druck von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der verbleibende Rück­ stand wird an Kieselgel (Dichlormethan/Ethylacetat Gradient) chromatographiert. 3,5-Dimethylisoxazol-4-carbonsäure-N-(4-fluor-3-methylphenyl)-amid resultiert als farbloser Feststoff (4,0 g, 86%).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): 2,51 (s, 3H) ppm, 2,67 (s, 3H) ppm, 6,97 (t, 1H) ppm, 7,23 (m, 1H) ppm, 7,41 (m, 1H) ppm.
MS (DCI/NH3): 249 (M + H)+.
Beispiel 3
3,5-Dimethylisoxazol-4-carbonsäure-N-(4-fluor-3-methylphenyl)-thioamid
Eine Mischung aus 100 mg (0,40 mmol) 3,5-Dimethylisoxazol-4-carbonsäure-N-(4- fluor-3-methylphenyl)-amid, 80 mg (0,20 mmol) Lawesson-Reagenz und 5 ml Toluol wird 1 Stunde auf 90°C erwärmt. Nach Abdestillieren des Toluols unter vermindertem Druck wird an Kieselgel (Dichlormethan/Ethylacetat Gradient) chromatographiert. 3,5-Dimethylisoxazol-4-carbonsäure-N-(4-fluor-3-methyl­ phenyl)-thioamid resultiert als farbloser Feststoff (106 mg, 100%).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-D6): 2,26 (s, 3H) ppm, 2,32 (s, 3H) ppm, 7,22 (t, 1H) ppm, 7,67 (m, 2H) ppm, 11,65 (s, br, 1H) ppm.
MS (DCI/NH3): 265 (M + H)+.
Die Verbindungen der nachstehenden Beispiele wurden analog den Beispielen 1 bis 3 synthetisiert.
LCMS-Methoden Methode A
C18 Säule, 150 × 2,1 mm, 5 µm; Gradient Acetonitril + 0,1% Ameisensäure [A], Wasser + 0,1% Ameisensäure [B]: bis 9 min A/B = 1 : 9, 9-10,1 min A/B = 9 : 1; Flussrate 0,5 ml/min; Ofentemperatur 40°C, UV-Detektion 210-350 nm, Ionisierung ESI positiv
Methode B
C18 Säule, 50 × 2,1 mm, 3,5 µm; Gradient Acetonitril + 0,1% Ameisensäure [A], Wasser + 0,1% Ameisensäure [B]: bis 4 min A/B = 1 : 9, 4-6 min A/B = 9 : 1; Flussrate 0,5 ml/min; Ofentemperatur 40°C, UV-Detektion 208-400 nm, Ionisierung ESI positiv
Methode C
C18 Säule, 150 × 2,1 mm, 5 µm; Gradient Acetonitril [A], 0,01 N Salzsäure [B], Wasser [C]: bis 4 min A/B/C = 10 : 45 : 45, 4-9 min A/B/C = 90 : 5 : 5; Flussrate 0,6 ml/min; Ofentemperatur 40°C, UV-Detektion 210 nm, Ionisierung ESI positiv
2. Anwendungsbeispiele
Die antivirale Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in Anlehnung an die von M. A. Sells et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 84, 1005-1009 (1987) und B. E. Korba et al., Antiviral Research 19, 55-70 (1992) beschriebenen Methoden untersucht.
Die antiviralen Tests wurden in 96-well-Mikrotiterplatten durchgeführt. Die erste vertikale Reihe der Platte erhielt nur Wachstumsmedium und HepG2.2.15-Zellen. Sie diente als Viruskontrolle.
Stammlösungen der Testverbindungen (50 mM) wurden zunächst in DMSO gelöst, weitere Verdünnungen wurden in Wachstumsmedium der HepG2.2.15 hergestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in der Regel in einer Testkonzentra­ tion von 100 µM (1. Testkonzentration) jeweils in die zweite vertikale Testreihe der Mikrotiterplatte pipettiert und anschließend in Zweierschritten 210-fach in Wachs­ tumsmedium plus 2% fötales Kälberserum, verdünnt (Volumen 25 µl).
Jeder Napf der Mikrotiterplatte erhielt dann 225 µl einer HepG2.2.15-Zellsuspension (5 × 104 Zellen/ml) in Wachstumsmedium plus 2% fötales Kälberserum.
Der Testansatz wurde 4 Tage bei 37°C und 5% CO2 (v/v) inkubiert.
Anschließend wurde der Überstand abgesaugt und verworfen, und die Näpfe erhiel­ ten 225 µl frisch zubereitetes Wachstumsmedium. Die erfindungsgemäßen Verbin­ dungen wurden jeweils erneut als 10-fach konzentrierte Lösung in einem Volumen von 25 µl zugefügt. Die Ansätze wurden weitere 4 Tage inkubiert.
Vor der Ernte der Überstände oder Zellen zur Bestimmung des antiviralen Effektes wurden die HepG2.2.15-Zellen lichtmikroskopisch oder mittels biochemischer Nachweisverfahren (z. B. Alamar-Blue-Färbung oder Trypanblau-Färbung) auf zyto­ toxische Veränderungen untersucht.
Anschließend wurden die Überstände oder Zellen geerntet und mittels Vakuum auf mit Nylonmembran bespannten 96-Napf-Dot-Blot-Kammern (entsprechend den Herstellerangaben) gesogen.
Zytotoxizitätsbestimmung
Substanzinduzierte zytotoxische oder zytostatische Veränderungen der HepG2.2.15- Zellen wurden z. B. lichtmikroskopisch als Änderungen der Zellmorphologie ermit­ telt. Derartige Substanzinduzierte Veränderungen der HepG2.2.15-Zellen im Ver­ gleich zu unbehandelten Zellen wurden z. B. als Zellyse, Vakuolisierung oder verän­ derter Zellmorphologie sichtbar. 50% Zytotoxizität ("Tox.-50") bedeuten, dass 50% der Zellen eine der entsprechenden Zellkontrolle vergleichbare Morphologie aufwei­ sen.
Die Verträglichkeit einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde zusätzlich auf anderen Wirtszellen, wie z. B. HeLa-Zellen, primäre periphere Blutzellen des Menschen oder transformierte Zellinien wie H-9-Zellen, getestet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren in der Regel bis zu Konzentrationen von 10 µM zellverträglich (Tox-50).
Bestimmung der antiviralen Wirkung
Nach Transfer der Überstände oder Zellen auf die Nylon-Membran der Blot- Apparatur (s. o.) wurden die Überstände der HepG2.2.15-Zellen denaturiert (1,5 M NaCl/0,5 N NaOH), neutralisiert (3 M NaCl/0,5 M Tris HCl, pH 7,5) und gewaschen (2 × SSC). Anschließend wurde die DNA durch Inkubation der Filter bei 120°C innerhalb von 2-4 Stunden an die Membran gebacken.
Hybridisierung der DNA
Der Nachweis der viralen DNA von den behandelten HepG2.2.15-Zellen auf den Nylonfiltern wurde in der Regel mit nichtradioaktiven, Digoxigenin-markierten He­ patitis B-spezifischen DNA-Sonden durchgeführt, die jeweils nach Herstellerangabe mit Digoxigenin markiert, gereinigt und zur Hybridisierung eingesetzt wurden.
Die Prähybridisierung und Hybridisierung erfolgte in 5 × SSC, 1 × Blockierungsrea­ genz, 0,1% N-Lauroylsarcosin, 0,02% SDS und 100 µg Sperma-DNA des Herings. Die Prähybridisierung erfolgte 30 Minuten bei 60°C, die spezifische Hybridisierung mit 20 bis 40 ng/ml der digoxigenierten, denaturierten HBV-spezifischen DNA (14 Stunden, 60°C). Anschließend wurden die Filter gewaschen.
Nachweis der HBV-DNA durch Digoxigenin-Antikörper
Der immunologische Nachweis der Digoxigenin-markierten DNA erfolgte nach An­ gaben des Herstellers:
Die Filter wurden gewaschen und in einem Blockierungsreagenz (nach Herstellerangabe) prähybridisiert. Anschließend wurde mit einem Anti-DIG- Antikörper, der mit alkalischer Phosphatase gekoppelt war, 30 Minuten hybridisiert. Nach einem Waschschritt wurde das Substrat der alkalischen Phosphatase, CSPD, zugefügt, 5 Minuten mit den Filtern inkubiert, anschließend in Plastikfolie eingepackt und weitere 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Chemilumineszenz der Hepatitis B-spezifischen DNA-Signale wurde über eine Exposition der Filter auf einem Röntgenfilm sichtbar gemacht (Inkubation je nach Signalstärke: 10 Minuten bis 2 Stunden).
Die halbmaximale Hemmkonzentration (IC-50, inhibitorische Konzentration 50%) wurde als die Konzentration bestimmt, bei der gegenüber einer unbehandelten Probe die Hepatitis B-spezifische Bande durch die erfindungsgemäße Verbindung um 50% reduziert wurde.
Die Behandlung der Hepatits B-Virus produzierenden HepG2.2.15-Zellen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen führte überraschenderweise zu einer Reduktion viraler DNA im Zellkulturüberstand, die von den Zellen in Form von Virionen in den Zellkulturüberstand ausgeschleust wird, oder zu einer Reduktion von intrazellulärer viraler DNA.
Wirkdaten
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine nicht vorhersehbare und wertvolle Wirkung gegen Viren. Sie sind überraschenderweise antiviral gegen Hepatitis B (HBV) wirksam und sind somit zur Behandlung von virusinduzierten Erkrankungen, insbesondere von akut und chronisch persistenten Virusinfektionen des HBV geeig­ net. Eine chronische Viruserkrankung, hervorgerufen durch das HBV, kann zu unter­ schiedlich schweren Krankheitsbildern führen; bekanntermaßen führt die chronische Hepatitis B-Virusinfektion in vielen Fällen zur Leberzirrhose und/oder zum hepato­ zellulären Karzinom.

Claims (15)

1. Verbindungen der Formel
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander Alkyl, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist,
X einen zweibindigen Rest aus der Reihe C=Y, -N(R4)-C(=Y)-, CH2,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls Halogensub­ stituiertes Alkyl,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
A Aryl oder Hetaryl, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste substituiert sind, die unabhängig voneinander aus der Reihe Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio; Alkoxycarbonyl, Aminocarbonylamino, Mono- und Dialkylamino, Cyano, Amino, Mono- und Dialkylaminocarbonyl ausgewählt sind,
bedeuten.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 und R2 unabhängig voneinander gegebenenfalls Halogen-substituiertes C1-C8-Alkyl,
X einen zweibindigen Rest aus der Reihe C=Y und CH2,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder gegebenenfalls Halogen-substituiertes C1-C6-Alkyl,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
A Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl, die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste aus der Reihe Halogen, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6- Alkylthio, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono-C1-C6-alkyl­ aminocarbonyl, Di-C1-C6-alkylaminocarbonyl, Cyano substituiert sind,
bedeuten.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl oder Trifluormethyl,
X C=Y,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
A ein- bis dreifach substituiertes Phenyl oder Pyridyl, deren Substi­ tuenten unabhängig voneinander aus der Reihe Alkyl, Halogen, CF3 ausgewählt sind,
bedeuten.
4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl oder Trifluormethyl,
X C=Y,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und
A disubstituiertes Phenyl oder Pyridyl, deren Substituenten unabhängig voneinander aus der Reihe Alkyl, Halogen, CF3 und Phenyl ausgewählt sind,
bedeuten.
5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 und R2 unabhängig voneinander C1-C6-Alkyl oder Trifluormethyl,
X C=Y,
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl,
Y ein Sauerstoffatom und
A 3-Methyl-4-fluor-phenyl oder 3-Chlor-4-fluor-phenyl bedeuten.
6. Verbindung, ausgewählt aus den Verbindungen der Beispiele 1, 2 und 4 bis 9.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Ansprüchen 1 bis 6, worin
R1 bis R3 und A die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen besitzen,
X C=Y und
Y ein Sauerstoffatom bedeuten,
durch Umsetzung von Säurechloriden der Formel
worin
R1, R2 und X die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit Aminen der Formel NHAR3,
worin A und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
8. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin
R1 bis R3 und A die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen besitzen und
X C=Y und
Y ein Schwefelatom bedeuten,
durch Behandlung von Verbindungen der Formel (I), worin
R1 bis R3 und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
X C=Y und
Y ein Sauerstoffatom bedeuten,
mit Lawessons Reagenz.
9. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin
R1 bis R3 und A die in den Ansprüchen 1 und 2 angegebenen Bedeutungen besitzen und
X für CH2 steht,
durch Reduktion von Verbindungen der Formel (I), worin
R1 bis R3 und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
X C=Y und
Y ein Sauerstoffatom bedeuten.
10. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin
R1 bis R4 und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und
X -N(R4)-C(=Y)- und
Y ein Sauerstoffatom bedeuten,
durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
worin
R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit Aminen der Formel NHAR3,
worin A und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
11. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin
R1 bis R4 und A die in den Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und
X -N(R4)-C(=Y)- und
Y ein Schwefelatom bedeuten,
durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (I), worin
R1 bis R4, A und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und
Y für Sauerstoff steht,
mit Lawessons Reagenz.
12. Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 6 zur Bekämpfung von Erkrankungen.
13. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 6 und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Wirkstoffe.
14. Verwendung von Verbindungen der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Viruserkrankungen.
15. Verwendung nach Anspruch 14 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Hepatitis B.
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