DE69824756T2

DE69824756T2 - Substituierte thiazolidinedione und oxazolidinedione mit antidiabetischen,hypolipidämischen und antihypertensiven eigenschaften

Info

Publication number: DE69824756T2
Application number: DE69824756T
Authority: DE
Inventors: Bhushan Vidya LOHRAY; Bhushan Braj LOHRAY; Bheema Rao Paraselli; Rajagopalan Ramanujam; Ranjan Chakrabarti
Original assignee: Dr Reddys Laboratories Ltd
Current assignee: Dr Reddys Laboratories Ltd
Priority date: 1997-12-02
Filing date: 1998-04-10
Publication date: 2005-07-14
Anticipated expiration: 2018-04-11
Also published as: JP2002510283A; WO1998045291A1; AU7109798A; EP1036075A1; EP1036075B1; DE69824756D1; ATE269862T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige antidiabetische Verbindungen, deren tautomere Formen, deren Stereoisomere, deren Polymorphe, deren pharmazeutisch zulässigen Salze, deren pharmazeutisch zulässigen Solvate und pharmazeutisch zulässigen Zusammensetzungen, die diese enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft speziell neuartige Azolidindione der allgemeinen Formel (I), deren tautomere Formen, deren Stereoisomere, deren Polymorphe, deren pharmazeutisch zulässigen Salze, deren pharmazeutisch zulässigen Solvate und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren für die Herstellung der vorgenannten neuartigen Azolidindion-Verbindungen, tautomeren Formen, Stereoisomere, Polymorphe, pharmazeutisch zulässigen Salze und pharmazeutisch zulässigen Solvate und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls neuartige Intermediate, Verfahren zur Herstellung der Intermediate und Verfahren zur Verwendung der Intermediate.
Die Azolidindione der allgemeinen Formel (I), wie sie vorstehend für die vorliegende Erfindung festgelegt sind, sind für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Osteoporose, Adipositas, Glucoseintoleranz, Insulinresistenz, aber auch bei Krankheiten oder Erkrankungen, bei denen Insulinresistenz der zugrunde liegende pathophysiologische Mechanismus ist. Beispiele für diese Krankheiten und Erkrankungen sind Diabetes Typ II, beeinträchtigte Glucosetoleranz, Dyslipidämie, Hypertension, koronare Herzkrankheit und andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich Atherosklerose. Die Azolidindione der Formel (I) sind verwendbar für die Behandlung von Insulinresistenz im Zusammenhang mit Adipositas und Psoriasis. Die Azolidindione der Formel (I) können zur Behandlung diabetischer Komplikationen verwendet werden und lassen sich für die Behandlung und/oder Prophylaxe anderer Erkrankungen und Krankheiten verwenden, wie beispielsweise polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS), bestimmte Nierenerkrankungen, einschließlich diabetische Nephropathie, Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, nephrotisches Syndrom, hypertensive Nephrosklerose, Endstadium-Nierenerkrankungen und Mikroalbuminurie sowie bestimmte Ess-Störungen, wie beispielsweise Aldosereductase-Hemmer, sowie zur Verbesserung kognitiver Funktionen bei Demenz.
Hintergrund der Erfindung
Insulinresistenz ist die verringerte Fähigkeit des Insulins, seine biologische Wirkung über einen breiten Bereich von Konzentrationen auszuüben. Bei der Insulinresistenz scheidet der Körper unnormal hohe Mengen an Insulin ab, um diesen Mangel zu kompensieren, bei dessen Versagen die Konzentration der Plasmaglucose unvermeidlich ansteigt und sich zum Diabetes entwickelt. In den entwickelten Ländern ist der Diabetes mellitus ein verbreitetes Problem und steht mit einer Vielzahl von Anomalitäten im Zusammenhang, einschließlich Adipositas, Hypertension, Hyperlipidämie (J. Clin. Invest., (1985) 75: 809–817; N. Engl. J. Med. (1987) 317: 350–357; J. Clin. Endocrinol. Metab., (1988) 66: 580–583; J. Clin. Invest., (1975) 68: 957–969) sowie anderen Nierenkomplikationen (siehe die Patentanmeldung WO 95/21608). Es wird jetzt zunehmend anerkannt, dass Insulinresistenz und relativer Hyperinsulinismus eine fördernde Rolle in Adipositas, Hypertension, Atherosklerose und Diabetes mellitus Typ II spielen. Der Zusammenhang von Insulinresistenz mit Adipositas, Hypertension und Angina ist als ein Syndrom beschrieben worden, das die Insulinresistenz als das zentrale pathogene Link-Syndrom-X hat. Darüber hinaus können auch das polyzystische Ovarsyndrom (Patentanmeldung WO 95/07697), Psoriasis (Patentanmeldung WO 95/35108), Demenz (Behavioral Brain Research (1996) 75: 1–11) usw. ebenfalls Insulinresistenz als ein zentrales pathogenes Merkmal haben. Neuerlich ist veröffentlicht worden, dass Insulin-Antikörper die Knochen-Mineraldichte verbessern und damit für die Behandlung von Osteoporose nützlich sein können (EP-P-783 888).
Es sind eine Reihe von Molekulardefekten im Zusammenhang mit Insulinresistenz gebracht worden. Diese schließen die verminderte Expression von Insulinrezeptoren auf der Plasmamembran von auf Insulin ansprechenden Zellen und Veränderungen in den Signalleitungswegen ein, die aktiviert werden, nachdem Insulin an seinem Rezeptor bindet, und einschließlich Glucosetransport und Glykogensynthese.
Seit von der defekten Insulinwirkung gelehrt wird, dass sie beim Versagen der Insulinsekretion in der Entwicklung von nichtinsulinabhängigem Diabetes mellitus und anderen damit zusammenhängenden Komplikationen von größerer Bedeutung ist, erheben sich Zweifel über die intrinsische Eignung einer antidia betischen Behandlung, die gänzlich auf eine Stimulation der Insulinfreisetzung beruht. Neuerlich ist von Takeda eine neue Klasse von Verbindungen entwickelt worden, bei der es sich um die Derivate von 5-(4-Alkoxybenzyl)-2,4-thiazolidindionen der Formel (II) handelt (Ref. Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 3580–3600). In der Formel (II) stellt V eine substituierte oder unsubstituierte zweiwertige, aromatische Gruppe dar, B stellt ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom dar und U stellt verschiedene Gruppen dar, von denen in zahlreichen Patentveröffentlichungen berichtet wurde.
U kann beispielsweise die folgenden Gruppen darstellen:
(i) eine Gruppe der Formel (IIa), worin R' Wasserstoff oder ein Kohlenwasserstoff-Rest ist oder ein heterocyclischer Rest ist, die substituiert sein können; R² ist Wasserstoff oder ein niederes Alkyl, das mit einer Hydroxy-Gruppe substituiert sein kann; X ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom; Z ist ein hydroxyliertes Methylen oder ein Carbonyl; m beträgt Null oder 1, n ist eine ganze Zahl von 1 bis 3. Diese Verbindungen sind in der EP-A-0 177 353 offenbart worden:
Ein Beispiel für diese Verbindung ist in Formel (IIb) gezeigt.
(ii) eine Gruppe der Formel (IIc), worin R¹ und R² gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff oder C₁-C₅-Alkyl darstellen; R³ stellt Wasserstoff dar, eine Acyl-Gruppe, eine (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl-Gruppe oder eine Aralkyloxycarbonyl-Gruppe; R⁴–R⁵ sind gleich oder verschieden und stellen jeweils Wasserstoff dar; C₁-C₅-Alkyl oder C₁-C₅-Alkoxy oder R⁴, R⁵ stellen gemeinsam eine C₁-C₄-Alkendioxy-Gruppe dar; n beträgt 1, 2 oder 3; W stellt eine CH₂-, CO-, CHOR⁶-Gruppe dar, worin R⁶ einen beliebigen Vertreter der Teile oder Gruppen darstellt, die für R³ festgelegt wurden, und mit R³ gleich oder von diesem verschieden sein kann. Diese Verbindungen wurden in der EP-A-0 139 421 offenbart.
Ein Beispiel für diese Verbindungen ist in Formel (IId) gezeigt:
(iii) eine Gruppe der Formel (IIe), worin A¹ eine substituierte oder unsubstituierte, aromatische heterocyclische Gruppe darstellt; R¹ stellt ein Wasserstoffatom dar, eine Alkyl-Gruppe, Acyl-Gruppe, eine Aryl-Gruppe, worin der Aryl-Teil substituiert oder unsubstituiert sein kann, oder stellt eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-Gruppe dar; n stellt eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 6 dar. Diese Verbindungen sind in der EP-A-0 306 228 offenbart worden.
Ein Beispiel für diese Verbindungen ist in Formel (IIf) gezeigt:
Formel IIf
(iv) Eine Gruppe der Formel (IIg), worin Y N darstellt; oder CR⁵, R¹, R², R³, R⁴; und R⁵ Wasserstoff darstellt, Halogen, Alkyl und dergleichen; und R⁶ Wasserstoff darstellt, Alkyl, Aryl und dergleichen; n stellt eine ganze Zahl von Null bis 3 dar. Diese Verbindungen sind in der EP-A-0 604 983 offenbart worden.
Ein Beispiel für diese Verbindungen ist in Formel (IIh) gezeigt:
(v) Eine Gruppe der Formel (IIi), worin R (C₁-C₆)-Alkyl-Gruppen darstellt, eine Cycloalkyl-Gruppe, Furyl, Thienyl, eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-Gruppe; X ist Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Fluor.
Diese Verbindungen sind in der US-P-5 037 842 offenbart worden.
Ein Beispiel für diese Verbindungen ist in Formel (IIj) gezeigt:
(vi) Eine Gruppe der Formel (IIk), worin A¹ eine substituierte oder unsubstituierte aromatische, heterocyclische Gruppe darstellt; R¹ stellt ein Wasserstoffatom dar, eine Alkyl-Gruppe, eine Acyl-Gruppe, eine Aralkyl-Gruppe, worin der Aryl-Teil substituiert oder unsubstituiert sein kann, oder eine substituierte oder unsubstituierte Aryl-Gruppe; n stellt eine ganze Zahl im Bereich von 2 bis 6 dar.
Diese Verbindungen sind in der Patentanmeldung WO 92/02520 offenbart worden.
Ein Beispiel für diese Verbindungen ist in Formel (IIl) gezeigt:
Einige der vorstehend zitierten und bekannten antidiabetischen Verbindungen scheinen eine Knochenmarkdepression zu besitzen, Leber- und kardiale Toxizitäten und mäßige Wirksamkeit, weshalb deren regelmäßiger Gebrauch für die Behandlung und Bekämpfung von Diabetes begrenzt und eingeschränkt ist.
In der EP-A-0 787 727 A1 sind Verbindungen der Formel offenbart worden:
worin R¹ eine Alkyl-Gruppe, eine Alkoxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Halogenalkyl-Gruppe, eine Amino-Gruppe, eine Hydroxy-Gruppe, eine Benzyloxy-Gruppe darstellt, die einen Substituenten haben kann, eine Cyano-Gruppe, eine Carbamoyl-Gruppe, eine Acyl-Gruppe, eine Nitro-Gruppe, eine Carboxy-Gruppe oder eine Sulfonamid-Gruppe; R² und R³ können gleich oder verschieden sein und stellen jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom dar oder eine Alkyl-Gruppe oder R² und R³ zeigen eine Verbindung einer Alkylen-Gruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen; R⁴ und R⁵ können gleich oder verschieden sein und stellen jeweils ein Wasserstoffatom dar oder eine Alkyl-Gruppe; X bezeichnet O, S oder N-R⁶ (worin R⁶ ein Wasserstoffatom darstellt, eine Alkyl-Gruppe oder eine Aryl-Gruppe oder eine Pyridyl-Gruppe, die einen Substituenten haben kann); m ist eine ganze Zahl von Null bis 4; und n ist eine ganze Zahl von 1 bis 3.
Zusammenfassung der Erfindung
Mit dem Ziel der Entwicklung neuer Verbindungen für die Behandlung von Diabetes Typ II (nichtinsulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM)), die bei relativ geringeren Dosismengen wirksamer sein könnten und über eine bessere Wirksamkeit bei geringerer Toxizität verfügen, haben sich unsere Forschungsarbeiten in Richtung auf die Einbeziehung von Sicherheit und eine bessere Wirksamkeit konzentriert, die zur Entwicklung neuartiger Azolidindion-Verbindungen geführt haben, die die vorstehend festgelegte Formel (I) haben.
Die Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung neuartiger Azolidindione, deren Derivate, deren Analoga, deren tautomere Formen, deren Stereoisomere, deren Polymorphe, deren pharmazeutisch zulässige Salze, deren pharmazeutisch zulässige Solvate und pharmazeutischer Zusammensetzungen, die diese enthalten, sowie Mischungen davon.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuartiger Azolidindion-Verbindungen, derer Derivate, deren Analoga, deren tautomere Formen, deren Stereoisomere, deren Polymorphe, deren pharmazeutisch zulässigen Salze, deren pharmazeutisch zulässigen Solvate und pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese enthalten, sowie Mischungen davon, die über erhöhte Wirksamkeit verfügen, keine toxische Wirkung oder verminderte toxische Wirkung haben.
Eine noch andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Gewährung eines Verfahrens für die Herstellung neuartiger Azolidindione der Formel (I), wie sie vorstehend festgelegt wurde, deren tautomere Formen, deren Stereoisomere, deren Polymorphe, deren pharmazeutisch zulässige Salze und deren pharmazeutisch zulässige Solvate.
Noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Gewährung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, ihre Tautomere, ihre Stereoisomere, deren Polymorphe, deren Salze, Solvate oder Mischungen davon in Kombination mit geeigneten Trägern, Lösemitteln, Streckmitteln, Exzipienten und anderen Mitteln, die normalerweise bei der Herstellung derartiger Zusammensetzungen eingesetzt werden.
Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuartiger Intermediate der Formel (III):
worin G -CHO, -NH₂ oder -CH₂CH(J)-COOR darstellt, worin J ein Halogenatom darstellt, wie beispielsweise Chlor, Brom oder Iod, und worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-Gruppe darstellt, wie beispielsweise eine (C₁-C₆)-Alkyl-Gruppe, bevorzugt eine (C₁-C₃)-Alkyl-Gruppe, wie beispielsweise Methyl, Ethyl oder Propyl; und R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, W, n und Ar sind wie in Formel (I) festgelegt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Azolidindione der vorliegenden Erfindung haben die allgemeine Formel (I):
In der vorgenannten Formel (I) stellt X O oder S dar; die Gruppen R¹, R², R³, R⁴ können gleich oder verschieden sein und stellen Wasserstoff dar, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro; wahlweise substituierte Gruppen, ausgewählt aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl, Aryloxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylamino, Arylamino, Amino, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Thioalkyl, Alkylthio, Acyl, Acylamino, Aryloxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Carbonsäure oder ihre wahlweise substituierten Amide, Acyloxy, Sulfonsäure oder ihre wahlweise substituierten Amide; W stellt O, S oder eine Gruppe NR⁹ dar, R⁶ und R⁹ können gleich oder verschieden sein und stellen Wasserstoff dar, oder wahlweise substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heterocyclyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Acyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthio- oder Thioalkyl-Gruppen; R⁵ stellt Wasserstoff dar, Hydroxy oder ein Halogenatom oder wahlweise substituiertes Alkyl, Aryl; Heteroaryl, Acyl, Alkoxy, Aralkyl oder Aralkoxy; n ist eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 4; Ar stellt eine wahlweise substituierte, zweiwertige, aromatische oder heterocyclische Gruppe dar; R⁷ und R⁸ können gleich oder verschieden sein und stellen einzeln ein Wasserstoffatom dar, Halogen, Hydroxy, niederes Alkyl, eine wahlweise substituierte Aralkyl-Gruppe oder sie bilden gemeinsam eine Bindung; und B stellt ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom dar.
Geeignete Gruppen, die von R¹, R², R³, R⁴ dargestellt werden, können ausgewählt sein aus Wasserstoff, einem Halogenatom, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod; Hydroxy, Cyano, Nitro; einer substituierten oder unsubstituierten (C₁-C₁₂)-Alkyl-Gruppe und speziell eine lineare oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkyl-Gruppe, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Hexyl und dergleichen; eine Cycloalkyl-Gruppe, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen, Cycloalkyl-Gruppe kann substituiert sein; Cycloalkyloxy-Gruppe, wie beispielsweise Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und dergleichen, Cycloalkyloxy-Gruppe kann substituiert sein; eine Aryl-Gruppe, wie beispielsweise Phenyl oder Naphthyl, die Aryl-Gruppe kann substituiert sein; ein Aralkyl, wie beispielsweise Benzyl oder Phenethyl, die Aralkyl-Gruppe kann substituiert sein; eine Heteroaryl-Gruppe, wie beispielsweise Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Benzopyranyl, Benzofuranyl und dergleichen, die Heteroaryl-Gruppe kann substituiert sein; ein Heteroalkyl, worin der Heteroaryl-Teil wie vorstehend festgelegt ist und an eine (C₁-C₃)-Alkylen-Gruppe angebracht ist, wie beispielsweise Furanmethyl, Pyridinmethyl, Oxazolmethyl, Oxazolethyl und dergleichen, die Heteroaralkyl-Gruppe kann substituiert sein; Heterocyclyl-Gruppen, wie beispielsweise Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und dergleichen, die Heterocyclyl-Gruppe kann substituiert sein; ein Aryloxy, wie beispielsweise Phenoxy, Naphthyloxy, die Aryloxy-Gruppe kann substituiert sein; ein Alkoxycarbonyl, wie beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, die Alkoxycar bonyl-Gruppe kann substituiert sein; eine Aryloxycarbonyl-Gruppe, wie beispielsweise wahlweise substituiertes Phenoxycarbonyl oder Naphthyloxycarbonyl; substituiertes oder unsubstituiertes Aralkoxycarbonyl, worin der Aryl-Teil Phenyl oder Naphthyl ist, wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl, Naphthylmethyloxycarbonyl und dergleichen; eine lineare oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylamino-Gruppe; eine Arylamino-Gruppe, wie beispielsweise HNC₆H₅; -NCH₃C₆H₅, -NHC₆H₄-CH₃, -NHC₆H₄-Halogen und dergleichen, eine Amino-Gruppe; Amino-(C₁-C₆)-Alkyl; Hydroxy-(C₁-C₆)-Alkyl; (C₁-C₆)-Alkoxy; Alkoxyalkyl, wie beispielsweise Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethyl und dergleichen; Thio-(C₁-C₆)-Alkyl; (C₁-C₆)-Alkylthio; eine Acyl-Gruppe, wie beispielsweise Acetyl, Propionyl oder Benzoyl, die Acyl-Gruppe kann substituiert sein; Acylamino-Gruppen, wie beispielsweise NHCOCH₃, NHCOC₂H₅, NHCOC₃H₇, NHCOC₆H₅; eine Aralkoxycarbonylamino-Gruppe, wie beispielsweise NHCOOCH₂C₆H₅, -NHCOOCH₂CH₂C₆H₅, -NCH₃COOCH₂C₆H₅, -NC₂H₅COOCH₂C₆H₅, -NHCOOCH₂C₆H₄CH₃, -NHCOOCH₂C₆H₄OCH₃ und dergleichen, eine Alkoxycarbonylamino-Gruppe, wie beispielsweise NHCOOC₂H₅, NHCOOCH₃ und dergleichen; eine Aryloxycarbonylamino-Gruppe, wie beispielsweise NHCOOC₆H₅, -NCH₃COOC₆H₅, -NHCOOC₆H₄CH₃, -NHCOOC₆H₄OCH₃, und dergleichen; Carbonsäure oder ihre Derivate, wie beispielsweise Amide, wie CONH₂, CONHMe, CONMe₂, CONHEt, CONEt₂, CONHPh und dergleichen, die Carbonsäure-Derivate können substituiert sein; eine Acyloxy-Gruppe, wie beispielsweise MeCOO, EtCOO, PhCOO und dergleichen, die wahlweise substituiert sein können; Sulfonsäure oder ihre Derivate, wie beispielsweise SO₂NH₂, SO₁NHMe, SO₂NMe₂, SO₂NHCF₃ und dergleichen, die Sulfonsäure-Derivate können substituiert sein.
Die Gruppen Alkoxy, Alkylamino, Arylamino, Amino, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Thioalkyl, Alkylthio, Acylamino, Aryloxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino und Alkoxycarbonylamino können ebenfalls substituiert sein.
Sofern die durch R¹, R², R³, R⁴ dargestellten Gruppen substituiert sind, können die Substituenten ausgewählt sein aus: Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Acyl, Acyloxy, Hydroxyalkyl, Amino, Acylamino, Arylamino, Aminoalkyl, Aryloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylamino, wie beispielsweise NHCH₃, N(CH₃)₂, NCH₃(C₂H₅), NHC₂H₅ und dergleichen; Alkoxyalkyl, wie beispielsweise Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethyl und dergleichen; Alkylthio-, Thioalkyl-Gruppen, Carbonsäure oder ihre wahlweise substituierten Amide oder Sulfonsäure oder deren wahlweise substituierte Amide.
Diese Gruppen sind wie vorstehend für R¹ bis R⁴ festgelegt wurde.
Vorzugsweise stellen R¹ bis R⁴ Wasserstoff dar; ein Halogenatom, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom; eine Alkyl-Gruppe, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl und dergleichen, die halogeniert sein können; wahlweise halogenierte Gruppen, die ausgewählt sind aus Cycloalkyl-Gruppe, wie beispielsweise Cyclopropyl; eine Aryl-Gruppe, wie beispielsweise Phenyl; eine Aralkyl-Gruppe, wie beispielsweise Benzyl; (C₁-C₃)-Alkoxy, eine Aryloxy-Gruppe, wie beispielsweise Benzyloxy-, Hydroxy-Gruppe, Acyl- oder Acyloxy-Gruppen. Die Acyl- und Acyloxy-Gruppen sind wie vorstehend festgelegt.
Geeignete R⁶ und R⁹ sind ausgewählt aus: Wasserstoff, substituierten oder unsubstituierten (C₁-C₁₂)-Alkyl-Gruppen und speziell linearen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkyl-Gruppen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Hexyl und dergleichen; substituierten oder unsubstituierten Cycloalkyl-Gruppen, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen; Aryl-Gruppen, wie beispielsweise Phenyl oder Naphthyl, wobei die Aryl-Gruppe substituiert sein kann; Aralkyl-Gruppen, wie beispielsweise Benzyl oder Phenethyl, wobei die Aralkyl-Gruppe substituiert sein kann; Heteroaryl-Gruppen, wie beispielsweise Pyridyl, Thienyl, Furyl und dergleichen, wobei die Heteroaryl-Gruppe substituiert sein kann; substituierten oder unsubstituierten Heterocyclyl, wie beispielsweise Aziridinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidiniyl und dergleichen; substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaralkyl, wie beispielsweise Pyridylmethyl, Furanmethyl, Oxazolmethyl, Oxazolethyl und dergleichen; substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxyalkyl, wie beispielsweise Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Methoxyethyl und dergleichen; substituiertem oder unsubstituiertem Alkylthio, wie beispielsweise SCH₃, SC₂H₅, SC₃H₇ und dergleichen; substituiertem oder unsubstituiertem Alkoxycarbonyl, wie beispielsweise Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl; Aryloxycarbonyl-Gruppe, wie beispielsweise wahlweise substituiertes Phenoxycarbonyl oder Naphthyloxycarbonyl; substituerter oder unsubstituierter Aralkoxycarbonyl-Gruppe, wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl, Naphthylmethoxycarbonyl; Amino-(C₁-C₆)-Alkyl; Hydroxy-(C₁-C₆)-Alkyl; Thio-(C₁-C₆)-Alkyl sowie eine Acyl-Gruppe, wie beispielsweise Acetyl, Propionyl oder Benzoyl. Die Gruppen Acyl, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl und Thioalkyl können substituiert sein.
Wenn die durch R⁶ und R⁹ dargestellten Gruppen substituiert sind, so sind die bevorzugten Substituenten Halogen, wie beispielsweise Fluor, Chlor; Hydroxy-, Acyl-, Acyloxy- und Amino-Gruppen.
Die Acyl- und Acyloxy-Gruppen sind wie vorstehend festgelegt wurde.
Ein geeignetes R⁵ kann Wasserstoff sein, Halogen, Hydroxy- oder wahlweise eine substituierte (C₁-C₆)-Alkyl-Gruppe, die linear oder verzweigt sein kann, Aryl-, Heteroaryl-, (C₁-C₆)-Alkoxy-, Aralkyl-, Aralkoxy- oder Acyl-Gruppen.
R⁵ kann substituiert sein durch Hydroxy, Halogen, eine lineare oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkyl-Gruppe, Acyl- oder Acyloxy-Gruppe.
Diese Gruppen sind wie vorstehend festgelegt.
n ist eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 4. Bevorzugt beträgt n 1 oder 2.
Vorzugsweise sind die durch Ar dargestellten Gruppen substituierte oder unsubstituierte Gruppen, die ausgewählt sind aus zweiwertigem Phenylen, Naphthylen, Pyridyl, Chinolinyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzopyranyl, Indolyl, Indolinyl, Azaindolyl, Azaindolinyl, Pyrazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl und dergleichen. Die Substituenten an der Gruppe, die durch Ar dargestellt wird, können ausgewählt sein aus linearen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₃)-Alkoxy, Halogen, Acyl, Amino, Acylamino, Thio oder Carbonsäuren oder Sulfonsäuren und deren Derivate.
Mehr bevorzugt wird Ar dargestellt durch substituiertes oder unsubstituiertes zweiwertiges Phenylen, Naphthylen, Benzofuryl, Indolyl, Indolinyl, Chinolinyl, Azaindolyl, Azaindolinyl, Benzothiazolyl oder Benzoxazolyl.
Noch mehr bevorzugt stellt Ar zweiwertiges Phenylen oder Naphthylen dar, das wahlweise substituiert sein kann durch Mehtyl-, Halogenmethyl-, Methoxy- oder Halogenmethoxy-Gruppen.
Ein geeignetes R⁷ schließt ein: Wasserstoff, Hydroxy-, niedere Alkyl-Gruppe, wie beispielsweise (C₁-C₆)-Alkyl, wie beispielsweise Methyl, Ethyl oder Propyl; substituierte oder unsubstituierte Aralkyl-Gruppe, wie beispielsweise Benzyl, Phenethyl, CH₂C₆H₄-Halogen, CH₂C₆H₄-OCH₃, CH₂C₆H₄CH₃, CH₂CH₂C₆H₄CH₃ und dergleichen; ein Halogenatom, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod; oder R⁷ stellt gemeinsam mit R⁸ eine Bindung dar.
Bevorzugt stellt R⁷ Wasserstoff dar oder zusammen mit R⁸ eine Bindung.
Ein geeignetes R⁸ stellt Wasserstoff dar, eine Hydroxy-, niedere Alkyl-Gruppe, wie beispielsweise (C₁-C₆)-Alkyl, wie beispielsweise Methyl, Ethyl oder Propyl; eine substituierte oder unsubstituierte Aralkyl-Gruppe, wie beispielsweise Benzyl, Phenethyl, CH₂C₆H₄-Halogen, CH₂C₆H₄-OCH₃, CH₂C₆H₄CH₃, CH₂CH₂C₆H₄CH₃ und dergleichen; ein Halogenatom, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod; oder bildet gemeinsam mit R⁷ eine Bindung.
Wenn R⁷ oder R⁸ niederes Alkyl sind, kann das niedere Alkyl substituiert sein durch Gruppen, wie beispielsweise Halogen, Methyl- oder Oxo-Gruppe.
Eine geeignete B-Gruppe schließt ein Heteroatom ein, das ausgewählt ist aus O oder S.
Eine geeignete Ringstruktur, die B aufweist, schließt 2,4-Dioxooxazolidinyl-, 2,4-Dioxothiazolidinyl-Gruppen ein.
Mehr bevorzugt ist die Ringstruktur, die B aufweist, eine 2,4-Dioxothiazolidinyl-Gruppe.
Die Gruppen, die dargestellt werden durch R¹ bis R⁹ und alle Substituenten an diesen Gruppen können festgelegt werden, wie an einer beliebigen Stelle in der Patentbeschreibung offenbart wurde.
Pharmazeutisch zulässige Salze, die einen Teil der vorliegenden Erfindung bilden, schließen Salze des Azolidindion-Teils ein, wie beispielsweise Alkalimetall-Salze, wie Li-, Na- und K-Salze, Erdalkalimetall-Salze, wie Ca- und Mg-Salze, Salze organischer Basen, wie beispielsweise Lysin, Arginin, Guanidin, Diethanolamin, Cholin und dergleichen, Ammonium- oder substituierte Ammonium-Salze, Salze der Carboxy-Gruppe, wo immer dieses geeignet ist, wie beispielsweise Aluminium-, Alkalimetall-Salze; Erdalkalimetall-Salze, Ammonium- oder substituierte Ammonium-Salze. In Salze einbezogen können Säure-Anlagerungssalze sein, die Sulfate sind, Nitrate, Phosphate, Perchlorate, Borate, Halogenwasserstoffe, Acetate, Tartrate, Maleate, Citrate, Succinate, Palmoate, Methansulfonate, Benzoate, Salicylate, Hydroxynaphthoate, Benzolsulfonate, Ascorbate, Glycerophosphate, Ketoglutarate und dergleichen. Pharmazeutisch zulässige Solvate können Hydrate sein oder andere Lösemittel der Kristallisation aufweisen, wie beispielsweise Alkohole.
Besonders verwendbare Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung schließen ein:
5-[4-[[4-Oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-[[3-Ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-[[2,3-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-[[4-Oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion, Natrium-Salz;
5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion, Natrium-Salz;
5-[4-[[1,3-Dimethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-[[1,3-Dimethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-[[3-Ethyl-1-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-[[1-Methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-[[1,3-Dimethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion, Natrium-Salz;
5-[4-[[4-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-[[1,3-Diethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion;
5-[4-[[1-Ethyl-3-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion; und
5-[4-[[1-Ethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion.
Die Erfindung schließt ebenfalls ein Intermediat der Formel (III) ein:
worin X O oder S darstellt; die Gruppen R¹, R², R³, R⁴ können gleich oder verschieden sein und stellen Wasserstoff dar, Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro; wahlweise substituierte Gruppen, ausgewählt aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl, Aryloxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylamino, Arylamino, Amino, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Thioalkyl, Alkylthio, Acyl, Acylamino, Aryloxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Carbonsäure und ihren Derivaten, Acyloxy, Sulfosäure oder ihren Derivaten; W stellt O, S oder eine Gruppe NR⁹ dar; R⁶ und R⁹ können gleich oder verschieden sein und stellen Wasserstoff dar oder wahlweise substituierte Gruppen von Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Acyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkoxyalkyl, Alkylthio oder Thioalkyl; R⁵ stellt Wasserstoff dar, Hydroxy oder Halogen oder wahlweise substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Acyl, Alkoxy, Aralkyl oder Aralkoxy; n ist eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 4; Ar stellt eine wahlweise substituierte, zweiwertige, aromatische oder heterocyclische Gruppe dar; G stellt CHO dar, -NH₂ oder -CH₂CH(J)-COOR, worin J ein Halogenatom darstellt und R Wasserstoff darstellt oder eine niedere Alkyl-Gruppe.
Nach einem Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren für die Herstellung eines neuartigen Intermediats der allgemeinen Formel (III) gewährt:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, W, n und Ar wie vorstehend festgelegt sind, G stellt eine -CHO-Gruppe dar, welches Verfahren umfasst:
Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, W und n wie vorstehend festgelegt sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V): L¹-Ar-G (V)worin L¹ ein Halogenatom ist, wie beispielsweise Fluor oder Chlor, G ist eine CHO-Gruppe und Ar ist, wie vorstehend festgelegt wurde.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (V) zur Erzeugung einer Verbindung der Formel (III) kann in Gegenwart von Lösemitteln ausgeführt werden, wie beispielsweise THF, DMF, DMSO, DME und dergleichen oder Mischungen davon. Die inerte Atmosphäre kann unter Verwendung von inerten Gasen erhalten werden, wie beispielsweise N₂, Ar oder He. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base ausgeführt werden, wie beispielsweise K₂CO₃, Na₂CO₃, NaH und dergleichen. Mischungen von Basen können zur Anwendung gelangen. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 20° bis 150°C und bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 30° bis 100°C liegen. Die Dauer der Reaktion kann im Bereich von 1 bis 24 Stunden und bevorzugt von 2 bis 6 Stunden liegen.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann das neuartige Intermediat der allgemeinen Formel (III), worin G eine CHO-Gruppe ist; auch mit Hilfe der Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI):
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, W und n wie vorstehend festgelegt sind und L² ein Halogenatom sein kann, wie beispielsweise Cl, Br, I oder eine abspaltende Gruppe, wie beispielsweise Methansulfonat, Trifluormethansulfonat, p-Toluolsulfonat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) HO-Ar-G (VII)ausgeführt werden, worin G eine CHO-Gruppe ist und Ar wie vorstehend festgelegt wurde.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (IV) mit einer Verbindung der Formel (VII) zur Erzeugung einer Verbindung der Formel (III) kann ausgeführt werden in Gegenwart von Lösemitteln, wie beispielsweise THF, DMF, DMSO, DME und dergleichen oder Mischungen davon. Die Reaktion kann in einer inerten Atmosphäre ausgeführt werden, die unter Verwendung inerter Gase aufrecht erhalten werden kann, wie beispielsweise N₂, Ar oder He. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base herbeigeführt werden, wie beispielsweise K₂CO₃, Na₂CO₃ oder NaH oder Mischungen davon. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 20° bis 120°C und bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 30° bis 100°C liegen. Die Dauer der Reaktion kann im Bereich von 1 bis 12 Stunden und bevorzugt von 2 bis 6 Stunden liegen.
Alternativ kann auch eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden durch die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wie sie vorstehend festgelegt wurde, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII), wie sie vorstehend festgelegt wurde.
Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) kann ausgeführt werden unter Verwendung geeigneter Kupplungsmittel, wie beispielsweise Dicyclohexylharnstoff, Triarylphosphin/Dialkylazadicarboxylat, wie beispielsweise PPh₃/DEAD und dergleichen. Die Reaktion kann in Gegenwart von Lösemitteln ausgeführt werden, wie beispielsweise THF, DME, CH₂Cl₂, CHCl₃, Toluol, Acetonitril, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen. Die inerte Atmosphäre kann unter Verwendung inerter Gase aufrecht erhalten werden, wie beispielsweise N₂, Ar und He. Die Reaktion kann herbeigeführt werden in Gegenwart von DMAP, HOBT, die im Bereich von 0,05 bis 2 val und bevorzugt 0,25 bis 1 val verwendet werden können. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 0° bis 100° und bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 20° bis 80°C liegen. Die Dauer der Reaktion kann im Bereich von 0,5 bis 24 Stunden und bevorzugt von 6 bis 12 Stunden liegen.
Die vorliegende Erfindung gewährt ein Verfahren für die Herstellung neuartiger Azolidindion-Derivate der allgemeinen Formel (I), ihrer tautomeren Formen, ihrer Stereoisomere, ihrer Polymorphe, ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze und ihrer pharmazeutisch zulässigen Solvate, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, W, n, Ar und B wie vorstehend festgelegt sind und R⁷ zusammen mit R⁸ eine Bindung darstellen, welches Verfahren umfasst:
Umsetzen des neuartigen Intermediats der allgemeinen Formel (III), das vorstehend erhalten wurde, worin G eine CHO-Gruppe darstellt, und zwar mit 2,4-Thiazolidindion oder 2,4-Oxazolidindion und Entfernen des während der Reaktion erzeugten Wassers mit Hilfe konventioneller Methoden, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) zu erhalten:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, W, n und Ar wie vorstehend festgelegt sind und B Schwefel oder Sauerstoff darstellt. Die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) stellt eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) dar, worin R⁷ und R⁸ gemeinsam eine Bindung darstellen und alle anderen Symbole wie vorstehend festgelegt sind.
Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), worin G eine CHO-Gruppe ist, mit 2,4-Thiazolidindion oder 2,4-Oxazolidindion, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) zu erhalten, kann unvermischt in Gegenwart von Natriumacetat oder in Gegenwart eines Lösemittels ausgeführt werden, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Methoxyethanol oder Mischungen davon. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 80° bis 140°C in Abhängigkeit von den zum Einsatz gelangenden Lösemitteln und im Bereich von 80° bis 180°C liegen, wenn die Reaktion unvermischt in Gegenwart von Natriumacetat ausgeführt wird. Geeignete Katalysatoren, wie beispielsweise Piperidiniumacetat oder -benzoat, Natriumacetat oder Mischungen von Katalysatoren können ebenfalls zum Einsatz gelangen. Natriumacetat kann in Gegenwart von Lösemitteln verwendet werden, wobei jedoch die Verwendung von Natriumacetat in unvermischter Form bevorzugt wird. Das in der Reaktion erzeugte Wasser kann beispielsweise unter Verwendung eines Wasserabscheiders nach Dean-Stark oder unter Verwendung von wasserabsorbierenden Mitteln entfernt werden, wie beispielsweise Molekularsieben. Oxazolidin-2-oxo-4-thion kann anstelle von 2,4-Oxazolidindion verwendet werden, worin die Thio-Gruppe in die Oxo-Gruppe durch Oxidation unter Verwendung von Mitteln umgewandelt werden muss, wie beispielsweise Wasserstoffperoxid oder Peroxysäuren, wie beispielsweise mCPBA.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), die vorstehend erhalten wurde, wird in ihre pharmazeutisch zulässigen Salze oder in ihre pharmazeutisch zulässigen Solvate mit Hilfe konventioneller Methoden überführt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), die in der vorstehend beschriebenen Weise erhalten wurde, wird mit Hilfe bekannter Methoden reduziert, um die Verbindung der allgemeinen Formel (IX) zu erhalten.
Worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, W, n, Ar und B wie vorstehend festgelegt sind. Die Verbindung der allgemeinen Formel (IX) stellt eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) dar, worin R⁷ und R⁸ Wasserstoffatome darstellen und alle anderen Symbole wie vorstehend festgelegt sind.
Die Reduktion der Verbindung der Formel (VIII), um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) zu erzielen, kann in Gegenwart von gasförmigem Wasserstoff und einem Katalysator ausgeführt werden, wie beispielsweise Pd/C, Rh/C, Pt/C, Raney-Nickel und dergleichen. Es können Mischungen von Katalysatoren zur Anwendung gelangen. Die Reaktion kann auch in Gegenwart von Lösemittel ausgeführt werden, wie beispielsweise Dioxan, Essigsäure, Ethylacetat und dergleichen oder Mischungen davon. Es kann ein Druck zwischen Atmosphärendruck und 80 psi zum Einsatz gelangen. Der Katalysator kann 5 bis 10% Pd/C sein, wobei die Menge des verwendeten Katalysators im Bereich von 50% bis 300% (Gewicht/Gewicht) liegt. Die Reaktion kann auch unter Einsatz einer Metall-Lösemittelreduktion ausgeführt werden, wie beispielsweise Magnesium in Methanol oder Natriumamalgam in Methanol. Die Reaktion kann auch mit Alkalimetallborhydriden ausgeführt werden, wie beispielsweise LiBH₄, NaBH₄, KBH₄ und dergleichen, und zwar in Gegenwart eines Cobalt-Salzes, wie beispielsweise CoCl₂ und Liganden, vorzugsweise zweizähnigen Liganden, wie beispielsweise 2,2'-Bipyridyl, 1,10-Phenanthrolin, Bisoximen und dergleichen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (IX), wie sie vorstehend erhalten wurde, wird in ihre pharmazeutisch zulässigen Salze oder ihre pharmazeutisch zulässigen Solvate mit Hilfe konventioneller Methoden überführt.
In noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) auch hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI), wie sie vorstehend festgelegt wurde, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X):
worin R⁷, R⁸, B und Ar wie vorstehend festgelegt sind und R¹⁰ Wasserstoff ist oder eine Stickstoff-schützende Gruppe, die nach der Reaktion entfernt wird.
Die Reaktion der Verbindung der Formel (VI) mit der Verbindung der Formel (X) zur Erzeugung einer Verbindung der Formel (I) kann ausgeführt werden in Gegenwart von Lösemitteln, wie beispielsweise THF, DMF, DMSO, DME und dergleichen oder Mischungen davon. Die Reaktion kann in einer inerten Atmosphäre ausgeführt werden, die unter Verwendung inerter Gase aufrecht erhalten werden kann, wie beispielsweise N₂, Ar oder He. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base herbeigeführt werden, wie beispielsweise K₂CO₃, Na₂CO₃ oder NaH oder Mischungen davon. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 20° bis 150°C liegen und liegt bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 30° bis 80°C. Die Dauer der Reaktion kann im Bereich von 1 bis 12 Stunden und bevorzugt von 2 bis 6 Stunden liegen.
Alternativ kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) auch durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV), wie sie vorstehend festgelegt wurde, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X), wie sie vorstehend festgelegt wurde, hergestellt werden.
Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) kann ausgeführt werden unter Verwendung geeigneter Kupplungsmittel, wie beispielsweise Dicyclohexylharnstoff, Triarylphosphin/Dialkylazadicarboxylat, wie beispielsweise PPh₃/DEAD und derleichen. Die Reaktion kann in Gegenwart von Lösemitteln ausgeführt werden, wie beispielsweise THF, DME, CH₂Cl₂, CHCl₃, Toluol, Acetonitril, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen. Die inerte Atmosphäre kann unter Verwendung inerter Gase aufrecht erhalten werden, wie beispielsweise N₂, Ar, He. Die Reaktion kann herbeigeführt werden in Gegenwart von DMAP, HOBT, die im Bereich von 0,05 bis 2 val und bevorzugt 0,25 bis 1 val verwendet werden können. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 0° bis 100°C und bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 20° bis 80°C liegen. Die Dauer der Reaktion kann im Bereich von 0,5 bis 24 Stunden und bevorzugt von 6 bis 12 Stunden liegen.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, W, n und Ar wie vorstehend festgelegt sind und R⁷ und R⁸ Wasserstoffatome darstellen, B S darstellt, durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) hergestellt werden:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, W, n und Ar wie vorstehend festgelegt sind, J ist ein Halogenatom, wie beispielsweise Chlor, Brom oder Iod, und R ist eine niedere Alkyl-Gruppe, und zwar mit Thioharnstoff, gefolgt von einer Behandlung mit einer Säure.
Die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (XI) mit Thioharnstoff wird normalerweise in Gegenwart alkoholischer Lösemittel ausgeführt, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Isobutanol, 2-Methoxybutanol und dergleichen oder DMSO oder Sulfolan. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich zwischen 20°C und der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösemittels ausgeführt werden. Es können Basen, wie beispielsweise NaOAc, KOAc, NaOMe, NaOEt und dergleichen zur Anwendung gelangen. Der Reaktion folgt normalerweise eine Behandlung mit einer Mineralsäure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, bei 20° bis 100°C.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XI), worin sämtliche Symbole wie vorstehend festgelegt sind, kann hergestellt werden durch Diazotierung der Aminoverbindung der allgemeinen Formel (XII):
worin alle Symbole wie vorstehend festgelegt sind, und zwar unter Verwendung von Alkalimetallnitriten, gefolgt von einer Behandlung mit Acrylsäureestern in Gegenwart von Halogenwasserstoffsäuren und einer katalytischen Menge von Kupferoxid oder Kupferhalogenid.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XII) kann wiederum hergestellt werden mit Hilfe der konventionellen Reduktion des neuartigen Intermediats (III), worin G eine NO₂-Gruppe ist und alle anderen Symbole wie vorstehend festgelegt sind.
In einer noch anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) auch durch Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) hergestellt werden:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁶, X und W wie vorstehend festgelegt sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV):
worin Ar, R⁵, R⁷, R⁸, B und n wie vorstehend festgelegt sind und R¹¹ eine lineare oder verzweigte (C₁-C₅)-Alkyl-Gruppe ist, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, tert-Butyl und dergleichen.
Die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) zur Erzeugung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann unvermischt oder in Gegenwart von Lösemitteln ausgeführt werden, wie beispielsweise THF, CHCl₃, Benzol, Toluol, Hexan, Dioxan und dergleichen oder Mischungen davon. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis 250°C und bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 10° bis 150°C ausgeführt werden. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Säure oder einer Base ausgeführt werden. Die Auswahl der Säure oder Base ist nicht entscheidend. Die Beispiele für derartige Säuren schließen H₂SO₄, HCl, pTsOH, PPE (Polyphosphorsäureethylester) und dergleichen ein. Beispiele für Basen schließen Pyrrolidin, Piperidin und dergleichen ein. Die Reaktion kann in einer inerten Atmosphäre ausgeführt werden, die unter Verwendung inerter Gase aufrecht erhalten werden kann, wie beispielsweise N₂, Ar oder He. Die Dauer der Reaktion kann im Bereich von 0,25 bis 24 Stunden und bevorzugt von 1 bis 12 Stunden liegen.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren für die Herstellung eines neuartigen Intermediats der allgemeinen Formel (XIV), wie sie vorstehend festgelegt wurde und worin alle Symbole wie vorstehend festgelegt sind, gewährt, welches Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV) umfasst: (R¹¹O)₂CR⁵-(CH₂)_n-L¹ (XV)worin alle Symbole wie vorstehend festgelegt sind, und zwar mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (X), worin R⁷, R⁸, B und Ar wie vorstehend festgelegt sind und R¹⁰ Wasserstoff oder eine Stickstoff-schützende Gruppe ist, die nach der Reaktion entfernt werden kann.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (XV) mit einer Verbindung der Formel (X) zur Erzeugung einer Verbindung der Formel (XIV) kann ausgeführt werden in Gegenwart von Lösemitteln, wie beispielsweise THF, DMF, DMSO, DME und dergleichen oder Mischungen davon. Die Reaktion kann in einer inerten Atmosphäre ausgeführt werden, die unter Verwendung inerter Gase aufrecht erhalten werden kann, wie beispielsweise N₂, Ar oder He. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base herbeigeführt werden, wie beispielsweise K₂CO₃, Na₂CO₃ oder NaH oder Mischungen davon. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 20° bis 120°C liegen und liegt bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 30° bis 80°C. Die Dauer der Reaktion kann im Bereich von 1 bis 12 Stunden und bevorzugt von 2 bis 6 Stunden liegen.
In einer noch anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung der allgemeinen Formel (XIV), worin R⁷ und R⁸ ein Wasserstoffatom darstellen und alle anderen Symbole wie vorstehend festgelegt sind, hergestellt werden aus der Verbindung der allgemeinen Formel (XVI):
worin sämtliche Symbole wie vorstehend festgelegt sind, und zwar durch Reduzieren mit Hilfe bekannter Methoden.
Die Reduktion der Verbindung der Formel (XVI), um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) zu erzielen, kann in Gegenwart von gasförmigem Wasserstoff und einem Katalysator ausgeführt werden, wie beispielsweise Pd/C, Rh/C, Pt/C und dergleichen. Es können Mischungen von Katalysatoren zur Anwendung gelangen. Die Reaktion kann auch in Gegenwart von Lösemitteln ausgeführt werden, wie beispielsweise Dioxan, Essigsäure, Ethylacetat und dergleichen. Es kann ein Druck zwischen Atmosphärendruck und 80 psi zum Einsatz gelangen. Der Katalysator kann 5 bis 10% Pd/C sein, wobei die Menge des verwendeten Katalysators im Bereich von 50% bis 200% (Gewicht/Gewicht) liegen kann. Die Reaktion kann auch unter Einsatz einer Metall-Lösemittelreduktion ausgeführt werden, wie beispielsweise Magnesium in Methanol oder Natriumamalgam in Methanol.
Die Reaktion kann auch mit Raney-Nickel in Gegenwart von Wasserstoffgas oder Alkalimetallborhydriden ausgeführt werden, wie beispielsweise LiBH₄, NaBH₄, KBH₄ und dergleichen, und zwar in Gegenwart eines Cobalt-Salzes, wie beispielsweise CoCl₂ und Liganden, vorzugsweise zweizähnigen Liganden, wie beispielsweise 2,2'-Bipyridyl, 1,10-Phenanthrolin, Bisoximen und dergleichen.
Die vorliegende Erfindung gewährt ebenfalls ein Verfahren für die Herstellung eines neuartigen Intermediats der allgemeinen Formel (XVI), worin sämtliche Symbole wie vorstehend festgelegt sind, welches Verfahren das Umsetzen des Intermediats (XVII) umfasst: (R¹¹O)₂CR⁵-(CH₂)_n-O-Ar-G (XVII) worin G eine CHO-Gruppe darstellt und sämtliche Symbole wie vorstehend festgelegt sind, und zwar mit 2,4-Thiazolidindion oder 2,4-Oxazolidindion und Entfernen des während der Reaktion gebildeten Wassers mit Hilfe konventioneller Methoden.
Die Reaktion zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel (XVII), worin G eine CHO-Gruppe ist, mit 2,4-Thiazolidindion oder 2,4-Oxazolidindion, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) zu erhalten, worin B ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom darstellt, kann ausgeführt werden in unvermischter Form in Gegenwart von Natriumacetat oder in Gegenwart eines Lösemittels, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Methoxyethanol oder Mischungen davon. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 80° bis 140°C in Abhängigkeit von den zum Einsatz gelangenden Lösemitteln liegen sowie im Bereich von 80° bis 180°C, wenn die Reaktion unvermischt in Gegenwart von Natriumacetat ausgeführt wird. Geeignete Katalysatoren, wie beispielsweise Piperidiniumacetat oder -benzoat, Natriumacetat oder Mischungen von Katalysatoren können ebenfalls zum Einsatz gelangen. Natriumacetat kann in Gegenwart von Lösemittel verwendet werden, wobei jedoch Natriumacetat bevorzugt in unvermischter Form verwendet wird. Das in der Reaktion erzeugte Wasser kann beispielsweise unter Verwendung eines Wasserabscheiders nach Dean-Stark oder unter Verwendung wasserabsorbierender Mittel entfernt werden, wie beispielsweise Molekularsiebe. Oxazolidin-2-oxo-4-thion kann anstelle von 2,4-Oxazolidindion verwendet werden, worin die Thio-Gruppe in die Oxo-Gruppe durch Oxidation unter Verwendung von Mitteln überführt werden kann, wie beispielsweise Wasserstoffperoxid oder Persäuren, wie beispielsweise mCPBA.
Die Verbindung der Formel (XVII) kann wiederum durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV) hergestellt werden: (R¹¹O)₂CR⁵-(CH₂)_n-L¹ (XV)worin sämtliche Symbole wie vorstehend festgelegt sind und L¹ eine abspaltende Gruppe ist, und zwar mit einer Verbindung der Formel (VII): HO-Ar-G (VII)worin G eine CHO-Gruppe ist und Ar wie vorstehend festgelegt ist.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel (XV) mit einer Verbindung der Formel (VII) zur Erzeugung einer Verbindung der Formel (XVII) kann ausgeführt werden in Gegenwart von Lösemitteln, wie beispielsweise THF, DMF, DMSO, DME und dergleichen oder Mischungen davon. Die Reaktion kann in einer inerten Atmosphäre ausgeführt werden, die unter Verwendung inerter Gase aufrecht erhalten werden kann, wie beispielsweise N₂, Ar oder He. Die Reaktion kann in Gegenwart einer Base herbeigeführt werden, wie beispielsweise K₂CO₃, Na₂CO₃ oder NaH oder Mischungen davon. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 20° bis 120°C und bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 30° bis 100°C liegen. Die Dauer der Reaktion kann im Bereich von 1 bis 12 Stunden und bevorzugt von 2 bis 6 Stunden liegen.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung der Formel (I), worin R⁷ und R⁸ gemeinsam eine Bindung darstellen und alle anderen Symbole wie vorstehend festgelegt sind, hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) unter Anwendung ähnlicher Bedingungen wie die nach der Reaktion der Verbindung der Formel (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XIV), wie bereits beschrieben wurde.
In noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R⁵ ein Wasserstoffatom ist, W NH darstellt und alle anderen Symbole wie vorstehend festgelegt sind, auch hergestellt werden durch Reduzieren der Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) (offenbart in der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung 08/777 627 und 08/884 816):
worin R⁷ und R⁸ ein Wasserstoffatom darstellen oder gemeinsam eine Bindung bilden und alle anderen Symbole wie vorstehend festgelegt sind.
Die Reduktion der Verbindung der Formel (XVIII), um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, kann in Gegenwart von gasförmigem Wasserstoff und einem Katalysator ausgeführt werden, wie beispielsweise Pd/C, Rh/C, Pt/C und dergleichen. Es können Mischungen von Katalysatoren zur Anwendung gelangen. Die Reaktion kann auch in Gegenwart von Lösemitteln ausgeführt werden, wie beispielsweise Dioxan, Essigsäure, Ethylacetat und dergleichen. Es kann ein Druck zwischen Atmosphärendruck und 80 psi zum Einsatz gelangen. Der Katalysator kann 5 bis 10% Pd/C sein, wobei die Menge des verwendeten Katalysators im Bereich von 30 bis 50 Gewicht/Gewicht liegen kann. Die Dauer der Reaktion kann im Bereich von 12 bis 24 Stunden liegen und die Temperatur der Reaktion kann im Bereich von 25° bis 80°C liegen.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VI), wie sie vorstehend festgelegt wurde, kann aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) hergestellt werden, wie sie vorstehend festgelegt wurde, indem konventionelle organische Umwandlungen angewendet werden, die von dem Fachmann auf dem Gebiet verwendet werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) und der allgemeinen Formel (IV), wie sie vorstehend festgelegt wurden, können durch die Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (XIII), wie sie vorstehend festgelegt wurde, mit einer Verbindung der Formel (XIX) hergestellt werden: (R¹¹O)₂CR⁵-(CH₂)_n-Z (XIX)worin R¹¹, R⁵ und n wie vorstehend festgelegt sind und Z eine Hydroxy- oder abspaltende Gruppe L¹ darstellt, wie beispielsweise Chlorid, Bromid, p-Toluolsulfonat, Methansulfonat, Trifluormethansulfonat und dergleichen.
Die Reaktion der Verbindung von (XIII) mit einer Verbindung der Formel (XIX), um eine Verbindung der Formel (VI) oder (IV) zu ergeben, kann unter Anwendung ähnlicher Bedingungen ausgeführt werden, wie sie für die Reaktion der Formel (XIII) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) beschrieben wurden.
Die pharmazeutisch zulässigen Salze werden durch Umsetzen der Verbindung der Formel (I) mit 1 bis 4 val einer Base hergestellt, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumhydrid, Kalium-tert-butoxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid und dergleichen, und zwar in Lösemitteln, wie beispielsweise Ether, THF, Methanol, tert-Butanol, Dioxan, Isopropanol, Ethanol usw. Es können Mischungen von Lösemitteln zur Anwendung gelangen. Ebenfalls können organische Basen, wie Lysin, Arginin, Diethanolamin, Cholin, Guanidin und deren Derivate usw. verwendet werden. Alternativ werden Säure-Anlagerungssalze durch Behandlung mit Säuren hergestellt, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Salicylsäure, Hydroxynaphthoesäure, Ascorbinsäure, Palmitinsäure, Succinsäure, Benzoesäure, Benzolsulfonsäure, Weinsäure und dergleichen, und zwar in Lösemitteln wie Ethylacetat, Ether, Alkoholen, Aceton, THF, Dioxan, usw. Es kann auch eine Mischung von Lösemitteln zur Anwendung gelangen.
Der Begriff "unvermischt", wie er in der vorliegenden Patentanmeldung verwendet wird, bedeutet, dass die Reaktion ohne die Verwendung eines Lösemittels ausgeführt wird.
Die Stereoisomere der Verbindungen bilden einen Bestandteil der vorliegenden Erfindung und können unter Verwendung von Reaktanten in ihrer singulären enantiomeren Form in dem Prozess verwendet werden, wo immer es möglich ist, oder durch Ausführen der Reaktion in Gegenwart von Reagentien oder Katalysatoren in deren singulärer enantiomerer Form oder durch Auflösen der Mischung von Stereoisomeren mit Hilfe konventioneller Methoden. Einige der bevorzugten Methoden schließen die Verwendung einer mikrobiellen Auflösung, einer Auflösung der diastereomeren Salze ein, die mit chiralen Säuren gebildet werden, wie beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Weinsäure, Milchsäure und dergleichen oder chiralen Basen, wie beispielsweise Brucin, Cinchonaalkaloiden und deren Derivate und dergleichen.
Es können zahlreiche Polymorphe der Verbindung der allgemeinen Formel (I), die Bestandteil der vorliegenden Erfindung bilden, durch Kristallisation der Verbindung der Formel (I) unter unterschiedlichsten Bedingungen hergestellt werden. Beispiele sind die Verwendung unterschiedlicher Lösemittel, wie sie üblicherweise verwendet werden, oder deren Mischungen für die Umkristallisation; Kristallisationen bei unterschiedlichen Temperaturen; unterschiedliche Arten des Kühlens im Bereich von sehr schnellem bis zu sehr langsamem Kühlen während der Kristallisationen. Die polymorphen Substanzen lassen sich auch durch Erhitzen oder Schmelzen der Verbindung gefolgt von einem allmählichen oder schnellen Kühlen herstellen. Das Vorhandensein von polymorphen Substanzen kann mit Hilfe der Festkörpersonden-NMR-Spektroskopie festgestellt werden, mit Hilfe der IR-Spektroskopie, mit Hilfe der Differentialscanningkalorimetrie, mit Hilfe der Debye-Scherrer-Röntgenbeugungsmethode oder solcher anderen Methoden.
Die vorliegende Erfindung gewährt außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthält, wie sie vorstehend festgelegt wurden, ihre tautomeren Formen, ihre Stereoisomere, ihre Polymorphe, ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, ihre pharmazeutisch zulässigen Solvate oder Mischungen davon in Kombination mit den üblicherweise pharmazeutisch eingesetzten Trägersubstanzen, Streckmitteln und dergleichen, die für die Behandlung und/oder Prophylaxe der folgenden eingesetzt werden: Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Osteoporose, Adipositas, Glucoseintoleranz, Insulinresistenz und auch Krankheiten oder Erkrankungen, in denen die Insulinresistenz der zugrunde liegende pathophysiologische Mechanismus ist, wie beispielsweise Diabetes Typ II, beeinträchtigte Glucosetoleranz, Dyslipidämie, Hypertension, koronare Herzerkrankung und andere kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich: Atherosklerose; Insulinresistenz im Zusammenhang mit Adipositas und Psoriasis; für die Behandlung der diabetischen Komplikationen und anderer Krankheiten, wie beispielsweise polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS), bestimmte Nierenerkrankungen, einschließlich diabetische Nephropathie, Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, nephrotisches Syndrom, hypertensive Nephrosklerose, Endstadium-Nierenerkrankung und Mikroalbuminurie sowie bestimmte Ess-Störungen, wie beispielsweise Adosereduktase-Hemmer, sowie zur Verbesserung kognitiver Funktionen bei Demenz.
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in Formen vorliegen, wie sie normalerweise zum Einsatz gelangen, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulver, Sirupe, Lösungen, Suspensionen und dergleichen, und kann geschmackverbessernde Mittel, Süßungsmittel usw. in geeigneten festen oder flüssigen Trägern oder Streckmitteln oder in geeigneten sterilen Medien enthalten, um injizierbare Lösungen oder Suspensionen zu erzeugen. Derartige Zusammensetzungen enthalten im typischen Fall 1% bis 20 Gew.-% und bevorzugt 1 bis 10 Gew.-% der aktiven Verbindung, während der Rest der Zusammensetzung pharmazeutisch zulässige Träger, Streckmittel, Exzipientien oder Lösemittel sind.
Nachfolgend wird eine typische Methode zur Tablettenerzeugung exemplifiziert: Beispiel für die Tablettenherstellung

a)

1) Wirkstoff 10 g

2) Lactose 110 g

3) Maisstärke 35 g

4) Carboxymethylcellulose 44 g

5) Magnesiumstearat 1 g

200 g für 1.000 Tabletten
Die Inhaltsstoffe 1 bis 3 werden gleichförmig mit Wasser gemischt und nach dem Trocknen unter vermindertem Druck granuliert. Die Inhaltsstoffe 4 und 5 werden mit den Granalien gut gemischt und mit Hilfe einer Tablettenpresse zur Herstellung von 1.000 Tabletten komprimiert, die jeweils 10 mg Wirkstoff enthalten.

b)

1) Wirkstoff 10 g

2) Calciumphosphat 90 g

3) Lactose 50 g

4) Maisstärke 45 g

5) Polyvinylpyrrolidon 3,5 g

6) Magnesiumstearat 1,5 g

200 g für 1.000 Tabletten
Die Inhaltsstoffe 1 bis 4 werden gleichförmig mit einer wässrigen Lösung des Inhaltsstoffes 5 angefeuchtet und nach dem Trocknen unter vermindertem Druck granuliert. Der Inhaltsstoff 6 wird zugesetzt und die Granalien mit Hilfe einer Tablettenpresse zur Herstellung von 1.000 Tabletten komprimiert, die 10 mg Wirkstoff 1 enthalten.
Die Verbindungen der Formel (I), wie sie vorstehend festgelegt wurden, wurden klinisch an Säugetieren, einschließlich Mensch, über die oralen oder parenteralen Wege verabreicht. Die Verabreichung über den oralen Weg wird bevorzugt, weil sie bequemer ist und mögliche Schmerzen und Reizung bei der Injektion vermeidet. Bei Verhältnissen, bei denen der Patient die Medikation nicht schlucken kann oder die Aufnahme nach einer oralen Verabreichung beeinträchtigt ist, wie beispielsweise durch Krankheit oder eine andere Anomalie, ist es wichtig, dass das Medikament parenteral verabreicht wird. Auf beiden Wegen wird die Dosierung im Bereich von etwa 0,10 mg bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag oder bevorzugt etwa 0,10 mg bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag einzeln oder als eine unterteilte Dosierung verabreicht. Die optimale Dosierung für den einzelnen zu behandelnden Patienten wird jedoch von der für die Behandlung verantwortlichen Person bestimmt, wobei in der Regel zu Anfang kleinere Dosierungen verabreicht werden und danach schrittweise Erhöhungen vorgenommen werden, um die am Besten geeignete Dosierung zu bestimmen.
Geeignete pharmazeutisch zulässige Träger schließen feste Füllstoffe oder Streckmittel und sterile wässrige oder organische Lösungen ein. Die aktive Verbindung wird in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen in den ausreichenden Mengen vorhanden sein, um die gewünschte Dosierung in dem vorstehend beschriebenen Bereich zu gewähren. Somit lassen sich bei oraler Verabreichung die Verbindungen mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Streckmittel kombinieren, um Kapseln, Tabletten, Pulver, Sirupe, Lösungen, Suspensionen und dergleichen zu erzeugen. Nach Erfordernis können die pharmazeutischen Zusammensetzungen zusätzliche Komponenten enthalten, wie beispielsweise Geschmacksmittel, Süßungsmittel, Exzipienten und dergleichen. Bei parenteraler Verabreichung können die Verbindungen mit sterilen wässrigen oder organischen Medien kombiniert werden, um injizierbare Lösungen oder Suspensionen zu erzeugen. Beispielsweise können die Lösungen in Sesamöl, Erdnussöl, in wässrigem Propylenglykol und dergleichen verwendet werden, wie auch wässrige Lösungen wasserlöslicher, pharmazeutisch zulässiger Säure-Anlagerungssalze oder Salze mit Basen der Verbindungen verwendet werden können. Die injizierbaren Lösungen, die auf diese Weise hergestellt werden, können intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei die intramuskuläre Verabreichung bei Menschen bevorzugt ist.
Die Erfindung wird in den nachfolgend ausgeführten Beispielen in den Einzelheiten erläutert, die lediglich zur Veranschaulichung gegeben werden und daher den Geltungsbereich der Erfindung nicht beschränken sollen.
Präparat 1 4-[[2-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]nitrobenzol
Schritt A: Herstellung von 4-[2-Oxo-propoxy]nitrobenzol
Zu einer gerührten Suspension von K₂CO₃ (50,0 g, 0,36 Mol) in wasserfreiem DMF (500 ml) wurden 4-Nitrophenol (25,0 g, 0,18 Mol) zugesetzt und für 30 min bei 25°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Chloraceton (21,5 ml, 0,27 Mol) zugegeben und für 24 Stunden bei 25° bis 30°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Buchner-Trichter filtriert. Das Filtrat wurde in Wasser (500 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Die rohe Verbindung wurde mit Hilfe der Säulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc : Petrolether (1 : 2) als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (11,0 g, 31%) als eine farblose Flüssigkeit zu erhalten.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,22 (d, J = 9,17 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 9,17 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 2,30 (s, 3H).
Schritt B
Zu einer gerührten Mischung von Salicylamid (6,85 g, 50 mM) und 4-[2-Oxo-propyloxy]nitrobenzol (9,75 g, 50 mM) in Benzol (500 ml) wurde Piperidin (0,52 ml, 5 mM) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein vorgewärmtes Ölbad getaucht (etwa 100°C) und für 10 Stunden unter kontinuierlicher Entfernung des Wassers unter Verwendung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde bis Raumtemperatur gekühlt und der ausgefällte braunfarbene Feststoff filtriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (13,5 g, 86%) zu ergeben.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,76 (bs, 1H, D₂O austauschbar), 8,14 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 10,33 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 10,33 Hz, 1H), 1,72 (s, 3H).
Präparat 2 4-[[2,3-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]nitrobenzol
Zu einer gerührten Mischung von 4-[[2-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]nitrobenzol (5,0 g, 15,9 mM), die bei Präparat 1 erhalten wurde, und K₂CO₃ (6,6 g, 47,7 mM) in Aceton (60 ml) wurde CH₃I (9,9 ml, 159 mM) gegeben und für 12 Stunden refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde bis Raumtemperatur gekühlt, durch einen Buchner-Trichter filtriert, um sämtliche anorganische Salze zu entfernen, und Aceton bei 40°C abgetrieben. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung (5,1 g, 98%) zu ergeben.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,19 (d, J = 9,10 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9,10 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 4,30–4,10 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 1,88 (s, 3H).
Präparat 3 4-[[2,3-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxyh]anilin
Es wurde eine Lösung von 4-[[2,3-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]nitrobenzol (5,0 g, 15,2 mM), die bei Präparat 2 erhalten wurde, in 1,4-Dioxan (100 ml) mit Wasserstoff in Gegenwart von 10% Palladium-Aktivkohle (500 mg) bei 40 psi für 16 Stunden reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Bett von Celite filtriert und mit Dioxan gewaschen und bis zur Trockene unter vermindertem Druck eingeengt, um die Titelverbindung (4,2 g, 93%) zu ergeben, Fp: 162–164°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,92 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,35 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,35 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,35 Hz, 1H), 6,68–6,52 (m, 4H), 4,12–3,98 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,8 (s, 3H).
Präparat 4 Ethyl-2-brom-3-[4-[[2,3-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-y]lmethoxy]phenyl]propionat
Zu einer gerührten Lösung von 4-[[2,3-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]anilin (2,5 g, 8,4 mM), die bei Präparat 3 erhalten wurde, in Aceton (20 ml) wurde wässriges HBr (6 ml, 33,6 mM, 47%) zugesetzt und für 20 min bei 0° bis 10°C gerührt. Es wurde eine Lösung von NaNO₂ (638 mg, 9,24 mM) in Wasser (1,5 ml) tropfenweise langsam bei 0° bis 10°C zugegeben und für weitere 30 min bei 0° bis 15°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Ethylacrylat (5,5 ml, 50,4 mM) zugesetzt und bis 30°C angewärmt. In einer Portion wurde eine katalytische Menge von Kupfer(I)-oxid (200 mg) zugesetzt und das Reaktionsgemisch für eine weitere Stunde bei 30°C gerührt. Aceton wurde unter vermindertem Druck abgetrieben. Der resultierernde Rückstand wurde mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Ethylacetat (3 × 25 ml), verdünnter NH₃-Lösung, Wasser, gefolgt von Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit Hilfe der Flash-Chromatographie unter Verwendung von EtOAc : Petrolether (4 : 6) als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (1,5 g, 39%) zu ergeben.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,95 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 4,29 (dd, J = 8,50, 7,05 Hz, 1H), 4,23–4,02 (m, 4H), 3,38 (dd, J = 13,70, 7,30 Hz, 3H).
Präparat 5 4-[(2,2-Diethoxy]ethoxy]benzaldehyd
Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (2,5 g, 100 mM, 98%) in DMF (100 ml) wurde eine Lösung von 4-Hydroxybenzaldehyd (10,0 g, 82 mM) in DMF (100 ml) langsam tropfenweise bei 25° bis 30°C zugegeben und für 30 min bei 25° bis 30°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 2,2-Diethoxy-1-bromethan (19,7 g, 100 mM) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein vorgewärmtes Ölbad bei 60°C eingesetzt und mit dem Rühren für 48 Stunden bei 60°C fortgefahren. Das Reaktionsgemisch wurde bis Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser (200 ml) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Die rohe Verbindung wurde mit Hilfe der Säulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc : Petrolether (1 : 2) als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (12,65 g, 58%) als eine braunfarbige Flüssigkeit zu erhalten.
¹H NMR (CDCl₃): δ 9,88 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 4,85 (t, J = 5,17 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 7,17 Hz, 2H), 3,88–3,50 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,03 Hz, 6H).
Beispiel 1 5-[4-[(2,2-Diethoxy)ethoxy]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
Es wurde eine Mischung von 4-[(2,2-Diethoxy)ethoxy]benzaldehyd (10,6 g, 44,53 mM), Thiazolidin-2,4-dion (5,21 g, 44,53 mM), Benzoesäure (0,70 g, 5,78 mM) und Piperidin (0,64 ml, 6,7 mM) in Toluol (150 ml) für 2 Stunden unter kontinuierlicher Entfernung von Wasser refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde bis Raumtemperatur gekühlt und mit EtOAc (150 ml) verdünnt. Die Mischung wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Die rohe Verbindung wurde mit Hilfe der Säulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc : Petrolether (1 : 2) als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als eine braunfarbige Flüssigkeit zu ergeben.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,70 (bs, 1H, D₂O austauschbar), 7,80 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,72 Hz, 2H), 4,87 (t, J = 5,21 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 5,21 Hz, 2H), 3,90–3,52 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7,02 Hz, 6H).
Beispiel 2 5-[4-[(2,2-Diethoxy)ethoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion
Es wurde eine Lösung von 5-[4-[(2,2-Diethoxy)ethoxy]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion (8,0 g, 23,7 mM), erhalten in Beispiel 1, in 1,4-Dioxan (100 ml) mit Wasserstoff in Gegenwart von 10% Palladium-auf-Aktivkohle (16,0 g) bei 60 psi für 60 Stunden reduziert. Die Mischung wurde durch ein Celite-Bett filtriert. Das Filtrat wurde bis zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft, mit Hilfe der Säulenchromatographie unter Verwendung von EtOAc: Petrolether (1 : 1) als Eluierungsmittel gereinigt, um die Titelverbindung (8,04 g, 67%) als eine farblose Flüssigkeit zu ergeben.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,75 (bs, 1H, D₂O austauschbar), 7,14 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,63 Hz, 2H), 4,84 (t, J = 5,25 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 9,46, 3,83 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 5,25 Hz, 2H), 3,88–3,52 (m, 4H), 3,45 (dd, J = 14,11, 3,83 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 14,11, 9,46 Hz, 1H), 1,25 (t, J = 7,03 Hz, 6H).
Beispiel 3 5-[4-[[4-Oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion
Zu einer gerührten Lösung von Polyphosphonatethylester (PPE) (3,15 g, 7,29 mM) in Chloroform (4,0 ml) wurde Salicylamid (0,5 g, 3,65 mM) gefolgt von einer Zugabe einer Lösung von 5-[4-[(2,2-Diethoxy)ethoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion (1,36 g, 4,0 mM), erhalten in Beispiel 2, in Chloroform (10 ml) tropfenweise bei 25° bis 30°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein vorgewärmtes Ölbad eingesetzt und für 3 Stunden refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde bis Raumtemperatur gekühlt und CHCl₃ unter vermindertem Druck entfernt. Zu dem resultierenden Rückstand wurde eine gesättigte wässrige NaNCO₃-Lösung (25 ml) zugesetzt und für 30 min bei 25° bis 30°C gerührt. Der ausgefällte braunfarbige Feststoff wurde filtriert und mit Hilfe der Säulenchromatographie mit EtOAc : Petrolether (1 : 1) gereinigt, um die Titelverbindung (1,15 g, 81%) zu ergeben, Fp: 134°–138°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 11,80 (bs, 1H, D₂O austauschbar), 8,40 (bs, 1H, D₂O austauschbar), 7,9 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 5,80 (t, J = 5,30 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 9,50, 3,80 Hz, 1H), 4,30–4,10 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 14,10, 3,80 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 14,10, 9,50 Hz, 1H).
Beispiel 4 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion
Die Titelverbindung (0,4 g, 60%) wurde aus N-Methylsalicylamid (250 mg, 1,66 mM), 5-[4-[(2,2-Diethoxy)ethoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion (620 mg, 1,82 mM), erhalten in Beispiel 2, und PPE (1,40 g, 3,32 mM) mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur erhalten, wie sie in Beispiel 3 beschrieben wurde; Fp: 187°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,23 (bs, 1H, D₂O austauschbar), 7,95 (d, J = 7,50 Hz, 1H, D₂O), 7,43 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 5,62 (t, J = 5,39 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 9,04, 3,74 Hz, 1H), 4,32–4,08 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 14,05, 3,74 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 3,83 Hz, 3H), 3,10 (dd, J = 14,05, 9,04 Hz, 1H).
Beispiel 5 5-[4-[[3-Ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion
Die Titelverbindung (0,51 g, 69%) wurde aus N-Ethylsalicylamid (300 mg, 1,82 mM) und 5-[4-[(2,2-Diethoxy)ethoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion (677 mg, 1,99 mM), erhalten in Beispiel 2, und PPE (1,57 g, 3,64 mM) mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur erhalten, wie sie in Beispiel 3 beschrieben wurde; Fp: 70°–72°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,10 (bs, 1H, D₂O austauschbar), 7,96 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 5,62 (t, J = 5,40 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 9,03, 3,87 Hz, 1H), 4,42–3,90 (m, 3H), 3,50–3,02 (m, 3H), 1,28 (t, J = 7,05 Hz, 3H).
Beispiel 6 Schritt A: 5-[4-[[2,3-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]phenylmethyl]-2-iminothiazolidin-4-on
Es wurde eine Mischung von Ethyl-2-brom-3-[4-[[2,3-dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]phenyl]propionat (1,5 g, 3,25 mM), erhalten beim Präparat 4, geschmolzenem Natriumacetat (884 mg, 6,5 mM) und Thioharnstoff (493 mg, 6,5 mM) in Ethanol (12 ml) für 12 Stunden refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde bis Raumtemperatur gekühlt und unter vermindertem Druck Ethanol abgetrieben. Der resultierende Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetat-Schicht wurde über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Die rohe Verbindung wurde auf Silicagel unter Verwendung von EtOAc : Petrolether (1 : 1) als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (1,1 g, 82%) zu erhalten.
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,91 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 4,41 (dd, J = 9,50, 3,75 Hz, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,45 (dd, J = 14,12, 3,75 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,92 (dd, J = 14,12, 9,50 Hz, 1H), 1,82 (s, 3H).
Schritt B: 5-[4-[2,3-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]phenylmethyl}thiazolidin-2,4-dion
Zu einer gerührten Lösung der Verbindung (1 g, 2,43 mM), vorstehend erhalten in Ethanol (20 ml), wurde 2 N HCl (5 ml) zugesetzt und für 12 Stunden refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde bis Raumtemperatur gekühlt und unter vermindertem Druck Ethanol abgetrieben. Die wässrige Schicht wurde mit gesättigter wässriger NaHCO₃-Lösung neutralisiert und mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Die rohe Verbindung wurde auf Silicagel unter Verwendung von EtOAc : Petrolether (1 : 1) als Eluierungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung (450 mg, 45%) zu erhalten; Fp: 58°–60°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,92 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,30 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 8,30 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,30 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,48 (dd, J = 9,30, 3,90 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 14,11, 3,90 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 4,24 Hz, 3H), 3,08 (dd, J = 14,11, 8, 30 Hz, 1H), 1,85 (s, 3H).
Beispiel 7 5-[4-[[4-Oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]phenylmethyl}thiazolidin-2,4-dion, Natriumsalz
Zu einer gerührten Suspension von 5-[4-[[4-Oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion (250 mg, 0,65 mM), erhalten aus Beispiel 3, in Methanol (4 ml) wurde eine Lösung von Natriumhydroxid (55 mg, 1,0 mM) in Methanol (1 ml) tropfenweise bei 25° bis 30°C zugesetzt. Während dieser Dauer wurde die Suspension langsam vollständig aufgelöst und es bildete sich ein weißer fester Niederschlag, der für weitere 1 Stunde gerührt wurde. Der Feststoff wurde filtriert und mit Methanol (2 ml) gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (250 mg, 95%) zu ergeben: Fp.: 280°C.
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,70 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 5,70 (t, J = 5,30 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 8,95, 3,90 Hz, 1H), 3,90–3,80 (m, 2H), 3,23 (dd, J = 13,80, 3,90 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 13,80, 8,95 Hz, 1H).
Beispiel 8 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion, Natriumsalz
Die Titelverbindung (136 mg, 81%) wurde aus 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion (150 mg, 0,39 mM), erhalten in Beispiel 4, mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur erhalten, wie sie in Beispiel 7 beschrieben wurde; Fp: 205°–298°C.
¹H NMR (CDCl₃ü + DMSO-d₆): δ 7,78 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,35–6,95 (m, 4H), 6,75 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 5,86 (t, J = 4,98 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 4,98 Hz, 2H), 4,06 (dd, J = 10,38, 3,23 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 13,70, 3,23 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,64 (dd, J = 13,70, 10,38 Hz, 1H).
Beispiel 9 5-[4-[[1,3-Dimethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethylen]thiazolin-2,4-dion
Die Titelverbindung wurde aus N,N'-Dimethylanthranilamid (500 mg, 3,04 mM), 5-[4-[(2,2-Diethoxy)ethoxy]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion (1,13 g, 3,35 mM), erhalten in Beispiel 1, und PPE (2,63 g, 6,10 mM) mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur erhalten, wie sie in Beispiel 3 beschrieben wurde; Fp: 236°–240°C.
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,72 (d, J = 7,47 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50–7,30 (m, 3H), 6,96 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,90–6,60 (m, 2H), 5,23 (t, J = 5,30 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 5,30 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,07 (s, 3H).
Beispiel 10 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethylen]thiazolin-2,4-dion
Die Titelverbindung (800 mg, 65%) wurde aus N-Methylanthranilamid (500 mg, 3,3 mM), 5-[4-[(2,2-Diethoxy)ethoxy]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion (1,23 g, 3,66 mM), erhalten in Beispiel 2, und PPE (2,85 g, 6,6 mM) mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur erhalten, wie sie in Beispiel 3 beschrieben wurde; Fp: 66°–68°C.
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7,67 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 7,80 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 6,80–6,60 (m, 2H), 5,12 (t, J = 5,30 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 5,30 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H).
Beispiel 11 5-[4-[[1,3-Dimethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolin-2,4-dion
Methode A
Die Titelverbindung (3,84 g, 82%) wurde aus N,N'-Methylanthranilamid (1,87 g, 11,4 mM), 5-[4-[(2,2-Diethoxy)ethoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion (2,0 g, 5,8 mM), erhalten in Beispiel 2, und PPE (9,86 g, 22,8 mM) mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur erhalten, wie sie in Beispiel 3 beschrieben wurde; Fp: 201,9°C.
Methode B
Die Titelverbindung (340 mg, 64%) wurde aus 5-[4-[[1,3-Dimethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethylen]thiazolin-2,4-dion (500 mg), erhalten in Beispiel 9, mit. Hilfe einer ähnlichen Prozedur erhalten, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,76 (bs, 1H, D₂O austauschbar), 7,94 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,86 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 5,81 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 9,04, 3,83 Hz, 1H), 4,20–4,00 (m, 2H), 3,38 (dd, J = 14,02, 3,83 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,10 (dd, J = 14,02, 9,04 Hz, 1H).
Beispiel 12 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolin-2,4-dion
Methode A
Die Titelverbindung (0,96 g, 95%) wurde hergestellt aus 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion (1,0 g) (Herstellung beschrieben in den gleichzeitig anhängigen US-Anmeldungen 08/777 627 und 08/884 816), mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde.
Methode B
Die Titelverbindung (350 mg, 44%) wurde erhalten aus N-Methylanthranilamid (272 mg, 2,0 mM) und 5-[4-[(2,2-Diethoxy)ethoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion (746 mg, 2,2 mM), erhalten in Beispiel 2, und PPE (1,73 g, 4,0 mM) mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur, wie sie in Beispiel 3 beschrieben wurde; Fp: 86°–90°C.
Methode C
Die Titelverbindung (480 mg, 96%) wurde hergestellt aus 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion (500 mg) (Herstellung beschrieben in den gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldungen 08/777 627 und 08/884 816) mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde.
Methode D
Die Titelverbindung (440 mg, 88%) wurde hergestellt aus 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion (500 mg), erhalten in Beispiel 10 mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur, wie sie in Beispiel 2 beschrieben wurde.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,23 (bs, 1H, D₂O austauschbar), 7,95 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 5,62 (t, J = 5,39 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 9,04, 3,74 Hz, 1H), 4,32–4,08 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 14,05, 3,74 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 3,83 Hz, 3H), 3,10 (dd, J = 14,05, 9,04 Hz, 1H).
Beispiel 13 5-[4-[[3-Ethyl-1-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolin-2,4-dion
Die Titelverbindung (1,6 g, 65%) wurde hergestellt aus 2-(N-Methyl)amino-N-ethylbenzamid (1,08 g, 6,06 mM) und 5-[4-[(2,2-Diethoxy)ethoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion (2,26 g, 6,68 mM), erhalten in Beispiel 2, und PPE (5,23 g, 12,13 mM) mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur, wie sie in Beispiel 3 beschrieben wurde; Fp: 72°–74°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 11,99 (bs, 1H, D₂O austauschbar), 7,69 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,78 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 5,18 (t, J = 5,30 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 8,62, 4,47 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,05 Hz, 2H), 4,12–3,80 (m, 2H), 3,36 (dd, J = 14,05, 4,47 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,13 (dd, J = 14,05, 8,62 Hz, 1H), 1,18 (t, J = 7,05 Hz, 3H).
Beispiel 14 5-[4-[[1-Methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolin-2,4-dion
Die Titelverbindung (450 mg, 23%) wurde erhalten aus 2-(N-Methyl)aminobenzamid (750 mg, 5,0 mM) und 5-[4-[(2,2-Diethoxy)ethoxy]phenylmethyl]thiazoli din-2,4-dion (1,87 g, 5,51 mM), erhalten in Beispiel 2, und PPE (4,33 g, 10,02 mM) mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur, wie sie in Beispiel 3 beschrieben wurde; Fp: 108°–110°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 10,10 (bs, 1H, D₂O austauschbar), 7,93 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,84 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 4,56 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 8,90, 3,97 Hz, 1H), 4,20–3,82 (m, 2H), 3,37 (dd, J = 14,11, 3,97 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 14,11, 8,90 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H).
Beispiel 15
5-[4-[[1,3-Dimethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolin-2,4-dion, Natriumsalz
Die Titelverbindung (150 mg, 95%) wurde erhalten aus 5-[4-[[1,3-Dimethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion (150 mg, 0,36 mM), erhalten in Beispiel 11, mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur, wie sie in Beispiel 7 beschrieben wurde; Fp: 281°–237°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 7,72 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,30 Hz, 2H), 6,90–6,66 (m, 4H), 5,20 (t, J = 5,30 Hz, 1H), 4,20–4,05 (m, 3H), 3,32 (dd, J = 13,53, 3,23 Hz, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,62 (dd, J = 13,52, 10,70 Hz, 1H).
Beispiel 16 5-[4-[[4-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolin-2,4-dion
Die Titelverbindung (0,42 g, 50%) wurde erhalten aus Anthranilamid (0,3 g, 2,2 mM) und 5-[4-[(2,2-Diethoxy)ethoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion (0,82 g, 2,42 mM), erhalten in Beispiel 2, und PPE (1,91 g, 4,4 mM), mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur, wie sie in Beispiel 3 beschrieben wurde; Fp: 81°–83°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,59 (bs, 1H, D₂O austauschbar), 7,89 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 6,95–6,75 (m, 3H), 6,69 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 5,20 (t, J = 5,70 Hz, 1H), 4,65 (bs, 1H, D₂O austauschbar), 4,49 (dd, J = 9,03, 4,06 Hz, 1H), 4,20–4,10 (m, 1H), 4,10–3,92 (m, 1H), 3,40 (dd, J = 14,12, 4,06 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 14,12, 9,03 Hz, 1H).
Beispiel 17 5-[4-[[1,3-Diethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolin-2,4-dion
Die Titelverbindung (0,4 g, 53%) wurde erhalten aus N,N'-Diethylanthranilamid (0,32 g, 1,66 mM) und 5-[4-[(2,2-Diethoxy)ethoxy]phenylmethyl]thiazo lidin-2,4-dion (0,62 g, 1,83 mM), erhalten in Beispiel 2, und PPE (1,44 g, 3,37 mM) mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur, wie sie in Beispiel 3 beschrieben wurde; Fp: 74°–76°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,60 (bs, 1H, D₂O austauschbar), 7,95 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 6,86 (t, J = 7,57 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,60 Hz, 2H), 4,92 (t, J = 5,81 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 9,13, 3,73 Hz, 1H), 4,20–3,90 (m, 3H), 3,90–3,00 (m, 5H), 1,45–1,15 (m, 6H).
Beispiel 18 5-[4-[[1-Ethyl-3-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolin-2,4-dion
Die Titelverbindung (575 mg, 52%) wurde erhalten aus N-Ethyl-N'-mehtylanthranilamid (460 mg, 2,58 mM) und 5-[4-[(2,2-Diethoxy)ethoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion (963 mg, 2,8 mM), erhalten in Beispiel 2, und PPE (1,91 g, 4,4 mM) mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur, wie sie in Beispiel 3 beschrieben wurde; Fp: 165°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,30 (bs, 1H, D₂O austauschbar), 7,96 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 6,88 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 4,89 (t, J = 5,80 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 8,36, 3,78 Hz, 1H), 4,10–3,95 (m, 2H), 3,70–3,50 (m, 1H), 3,50–3,30 (m, 2H), 3,24 (d, J = 3,72, 3H), 3,20–3,00 (m, 1H), 1,30 (t, J = 7,06 Hz, 3H).
Beispiel 19 5-[4-[[1-Ethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolin-2 4-dion
Die Titelverbindung (240 mg, 43%) wurde erhalten aus N-Ethylanthranilamid (300 mg, 1,83 mM) und 5-[4-[(2,2-Diethoxy)ethoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion (680 mg, 2,0 mM), erhalten in Beispiel 2, und PPE (1,58 g, 3,65 mM) mit Hilfe einer ähnlichen Prozedur, wie sie in Beispiel 3 beschrieben wurde; Fp: 77°–79°C.
¹H NMR (CDCl₃): δ 9,40 (bs, 1H, D₂O austauschbar), 7,95 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,50 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 6,95–6,65 (m, 4H), 4,99 (t, J = 5,70 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 8,30, 3,00 Hz, 1H), 4,15–3,90 (m, 2H), 3,75–3,50 (m, 1H), 3,50–3,25 (m, 2H), 3,20–3,00 (m, 1H), 1,30 (t, J = 7,48 Hz, 3H).
Mutation in Kolonien von Labortieren und unterschiedliches Ansprechen auf Futterdiät haben die Entwicklung von Tiermodellen mit nichtinsulinabhängigem Diabetes im Zusammenhang mit Adipositas und Insulinresistenz möglich gemacht. Genetische Modelle, wie beispielsweise db/db und ob/ob (siehe Diabetes, (1982) 31 (1): 1–6) in Mäusen sowie fa/fa und Zucker-Ratten sind von zahlreichen Laboratorien zum Verständnis der Pathophysiologie der Erkrankung und zum Prüfen der Wirksamkeit neuartiger antidiabetischer Verbindungen entwickelt worden (Diabetes, (1983) 32: 830–838; Annu. Rep. Sankyo Res. Lab (1994) 46: 1–57). Die homozygoten Tiere, C57 BL/KsJ-db/db-Mäuse, entwickelt vom Jackson Laboratory, US, sind adipös, hyperglykämisch, hyperinsulinämisch und insulinresistent (J. Clin. Invest., (1990) 85: 962–967), während die Heterozygoten mager und normalglykämisch sind. Im db/db-Modell entwickelt die Maus zunehmend Insulinmangel mit dem Alter, ein üblicherweise in den späten Stadien des Humandiabetes Typ II beobachtetes Merkmal, wenn die Blutzuckerspiegel unzureichend kontrolliert werden. Die Beschaffenheit des Pankreas und sein Ablauf variieren innerhalb der Modelle. Da dieses Modell dem des Diabetes Mellitus Typ II ähnelt, wurden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf Blutzucker und Triglyceride-senkende Wirksamkeiten getestet.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten Blutzucker- und Triglyceride-senkende Wirksamkeiten durch verbesserte Insulinresistenz. Dieses wurde mit Hilfe der folgenden in vivo-Versuche demonstriert.
Es wurden männliche C57BL/KsJ-db/db-Mäuse im Alter von 8 bis 14 Wochen mit einem Körpergewicht im Bereich von 35 bis 60 Gramm vom Jackson Laboratory, USA, erworben und in dem Versuch verwendet. Die Mäuse erhielten eine Standardnahrung (National Institute of Nutrition, Hyderabad, Indien) und angesäuertes Wasser ad libitum. Es wurden Tiere, die mehr als 300 mg/dl Blutzucker hatten, zum Testen verwendet. Die Zahl der Tiere betrug in jeder Gruppe 4.
Es wurden willkürlich die Blutzucker- und Triglycerid-Werte gemessen, indem Blut (100 μl) durch den Orbitalsinus unter Verwendung einer heparinisierten Kapillare in Röhrchen aufgenommen wurde, die EDTA enthielten und zentrifugiert wurden, um das Plasma zu erhalten. Die Werte für Plasmaglykose und Triglyceride wurden spektrometrisch über Glucoseoxidase und Glycerin-3-PO₄-Oxidase/Peroxidaseenzym (Dr. Reddy's Lab. Diagnostic Division Kits, Hyderabad, Indien) Methode gemessen. Am 6. Tag wurden die Blutproben eine Stunde nach der Verabreichung von Testverbindungen/Vehikel zur Bewertung der biologischen Wirksamkeit genommen.
Die Testverbindungen wurden in 0,25% Carboxymethylcellulose suspendiert und einer Testgruppe mit einer Dosierung von 1 mg bis 100 mg pro Kilogramm über Sondenernährung täglich für 6 Tage verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt Vehikel (Dosierung 10 ml/kg). Als Standardmedikament wurde Troglitazone (100 mg/kg, tägliche Dosis) verwendet, das eine Reduktion im willkürlichen Blutzuckerspiegel von 28% am 6. Tag zeigte.
Die Blutzucker- und Triglycerid-senkenden Wirksamkeiten der Testverbindung wurden nach der folgenden Formel berechnet: Blutzucker/Triglyceride senkende Wirksamkeit (%) = 1 – DT/DC/TC/ZC × 100ZC ... Wert der Kontrollgruppe am Tag Null
DC ... Wert der behandelten Gruppe am Tag Null
TC ... Wert der Kontrollgruppe am Testtag
DT ... Wert der behandelten Gruppe am Testtag
Es wurden bei keiner der erwähnten Verbindungen der Erfindung in dem vorgenannten Test nachteilige Wirkungen beobachtet.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten außerdem eine Cholesterin-absenkende Wirksamkeit in den verwendeten Versuchstieren.
Die experimentellen Ergebnisse von den db/db-Mäusen legen nahe, dass die neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch eine therapeutisch Nutzbarkeit für eine prophylaktische oder reguläre Behandlung auf Adipositas, kardiovaskuläre Erkrankungen, wie beispielsweise Hypertension, Hyperlipidämie und andere Erkrankungen, haben, wie aus der Literatur bekannt ist, dass diese Erkrankungen untereinander in Wechselbeziehung stehen.

Claims

Verbindung der Formel (I):
ihre tautomeren Formen, ihre Stereoisomere, ihre Polymorphe, ihre pharmazeutisch zulässigen Salze oder ihre pharmazeutisch zulässigen Solvate, worin X O oder S darstellt; R¹, R², R³ und R⁴ sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff dar, Halogen, Hydroxy, Cyano oder Nitro oder wahlweise substituierte Gruppen, die ausgewählt sind aus: Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Heterocyclyl, Aryloxy, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Alkylamino, Arylamino, Amino, Aminoalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Thioalkyl, Alkylthio, Acyl, Acylamino, Aryloxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, Carbonsäure, oder ihre Amide, wahlweise substituiert durch eine Alkyl- oder Phenyl-Gruppe, Acyloxy, Sulfonsäure oder ihre Amide, wahlweise substituiert durch eine Alkyl- oder Halogenalkyl-Gruppe, worin, wenn R¹, R², R³ oder R⁴ substituiert sind, der Substituent ausgewählt ist aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Cycloalkoxy, Aryl, Aralkyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, Acyl, Acyloxy, Hydroxyalkyl, Amino, Acylamino, Arylamino, Aminoalkyl, Aryloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylamino, Alkoxyalkyl, Alkylthio, Thioalkyl-Gruppen; Carbonsäure oder ihre Amide, ausgewählt aus CONH₂, CONHMe, CONMe₂, CONHEt, CONEt₂ oder CONHPh, oder Sulfonsäure oder ihre Derivate, ausgewählt aus SO₂NH₂, SO₂NHMe, So₂NMe₂ oder SO₂NHCF₃; W stellt O, S oder eine Gruppe NR⁹ dar; R⁶ und R⁹ sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff dar oder wahlweise substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heterocyclyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Acyl-, Hydroxyalkyl-, Aminoalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Alkoxyalkyl-, Alkylthio- oder Thioalkyl-Gruppen, worin, wenn R⁶, R⁹ oder beide substituiert sind, der Substituent ausgewählt ist aus: Halogen, Hydroxy, Acyl, Acyloxy oder Amino; R⁵ stellt Wasserstoff dar, Hydroxy oder Halogen oder wahlweise substituiertes Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Acyl, Alkoxy, Aralkyl oder Aralkoxy, worin, wenn R⁵ substituiert ist, der Substituent ausgewählt ist aus Hydroxy, Halogen, linearem oder verzweigtem (C₁-C₆)-A1kyl, Acyl oder Acyloxy; n ist eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 4; Ar stellt eine wahlweise substituierte, zweiwertige aromatische oder heterocyclische Gruppe dar, worin, wenn Ar substituiert ist, der Substituent ausgewählt ist aus linearem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₃)-Alkoxy, Halogen, Acyl, Amino, Acylamino, Thio; oder Carbonsäure oder ihre Amide, ausgewählt aus CONH₂, CONHMe, CONMe₂, CONHEt, CONEt₂ oder CONHPh, oder Sulfonsäure oder ihre Derivate, ausgewählt aus SO₂NH₂, SO₂NHMe, So₂NMe₂ oder SO₂NHCF₃; R⁷ und R⁸ sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff dar, Halogen, Hydroxy oder Alkyl, wahlweise substituiert durch eine Halogen-, Methyl- oder Oxo-Gruppe; oder Aralkyl, wahlweise substituiert durch eine Halogen-, Methoxy- oder Methyl-Gruppe, oder sie bilden gemeinsam eine Bindung, und B stellt ein Wasserstoffatom oder ein Schwefelatom dar.
Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes zweiwertiges Phenylen darstellt, Naphthylen, Pyridyl, Chinolinyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzopyranyl, Indolyl, Indolinyl, Azaindolyl, Azaindolinyl, Pyrazolyl, Benzothiazolyl oder Benzoxazolyl.
Intermediat der Formel (III):
worin X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, W und n wie in Anspruch 1 festgelegt sind, Ar ist wie in Anspruch 1 oder 2 festgelegt und G stellt CHO dar, -NH₂ oder -CH₂CH(J)-COOR, worin J ein Halogenatom darstellt und R Wasserstoff oder eine (C₁-C₆)-Alkyl-Gruppe darstellt.
Verfahren zum Herstellen des Intermediats der Formel (III) nach Anspruch 3, welches Verfahren umfasst: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, W und n sind, wie in Anspruch 1 festgelegt wurde, und zwar mit einer Verbindung der Formel (V): L¹-Ar-G (V)worin L¹ ein Halogenatom ist, G ist eine CHO-Gruppe und Ar ist, wie in Anspruch 1 oder 2 festgelegt wurde; oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI):
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, W und n sind, wie in Anspruch 1 festgelegt wurde, und L² ist ein Halogenatom oder eine abspaltende Gruppe, mit einer Verbindung der Formel (VII): HO-Ar-G (VII)worin G eine CHO-Gruppe ist und Ar wie in Anspruch 1 oder 2 festgelegt wurde; oder c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, W und n sind, wie in Anspruch 1 festgelegt wurde, und zwar mit einer Verbindung der Formel (VII): HO-Ar-G (VII)worin G eine CHO-Gruppe ist und Ar wie in Anspruch 1 oder 2 festgelegt wurde; oder d) Diazotieren einer Verbindung der Formel (XII):
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, W und n sind, wie in Anspruch 1 festgelegt wurde, und Ar ist wie in Anspruch 1 oder 2 festgelegt, gefolgt von einer Behandlung mit Acrylsäureester in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure und Kupferoxid oder Kupferhalogenid, um eine Verbindung der Formel (III) zu ergeben, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, W und n sind, wie in Anspruch 1 festgelegt wurde, und Ar wie in Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist und G eine CH₂-CH(J)-COOR-Gruppe darstellt, worin J wie in Anspruch 3 festgelegt ist und R eine (C₁-C₁₂)-Alkyl-Gruppe darstellt.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I):
ihrer Stereoisomere, ihrer Polymorphe, ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Solvate, worin X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, W, n und B sind, wie in Anspruch 1 festgelegt wurde, und Ar wie in Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist, welches Verfahren umfasst: Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII):
worin alle Symbole wie vorstehend festgelegt sind, und zwar mit einer Verbindung der Formel (XIV):
worin R⁵, R⁷, R⁸, n, Ar und B alles Symbole sind, die vorstehend festgelegt wurden, und worin R¹¹ eine lineare oder verzweigte (C₁-C₅)-Alkyl-Gruppe ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, und wahlweise Umwandeln der Verbindung der Formel (I) zu ihren pharmazeutisch zulässigen Salzen oder ihren pharmazeutisch zulässigen Solvaten, worin die Verbindung der Formel (XIV) ist:
worin R⁵, R⁷, R⁸, n und B sind, wie in Anspruch 1 festgelegt wurde, Ar ist wie in Anspruch 1 oder 2 festgelegt und R¹¹ ist eine lineare oder verzweigte (C₁-C₅)-Alkyl-Gruppe, die hergestellt wird durch: a) i) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV): (R¹¹O)₂CR⁵-(CH₂)_n-L¹ (XV)worin R⁵, R¹¹ und n wie vorstehend festgelegt sind und L¹ eine abspaltende Gruppe ist, und zwar mit einer Verbindung der Formel (VII): HO-Ar-G (VII)worin G eine CHO-Gruppe ist und Ar wie in Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist, um eine Verbindung der Formel (XVII) zu ergeben: (R¹¹O)₂CR⁵-(CH₂)_n-O-Ar-G (XVII)worin alle Symbole sind, wie vorstehend festgelegt wurde, und G eine CHO-Gruppe ist; ii) Umsetzen der Verbindung der Formel (XVII), die in Schritt (i) vorstehend erhalten wurde, mit 2,4-Thiazolidindion oder 2,4-Oxazolidindion, um eine Verbindung der Formel (XVI) zu ergeben:
worin alle Symbole sind, wie vorstehend festgelegt wurde, und nach Erfordernis: iii) Reduzieren der Verbindung der Formel (XVI), die in Schritt (ii) vorstehend erhalten wurde, um eine Verbindung der Formel (XIV) zu ergeben, worin R⁷ und R⁸ ein Wasserstoffatom darstellen und alle anderen Symbole sind, wie vorstehend festgelegt wurde, oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XV): (R¹¹O)₂CR⁵-(CH₂)_n-L¹ (XV) worin alle Symbole sind, wie vorstehend festgelegt wurde, und worin L¹ eine abspaltende Gruppe ist, und zwar mit einer Verbindung der Formel (X):
worin alle Symbole sind, wie vorstehend festgelegt wurde, und R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Stickstoff-schützende Gruppe ist.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I):
ihrer tautomeren Formen, ihrer Stereoisomere, ihrer Polymorphe, ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Solvate, worin X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, B, n und W sind, wie in Anspruch 1 festgelegt wurde, und Ar wie in Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist, welches Verfahren umfasst: a) i) Umsetzen des Intermediats der Formel (III):
worin G eine CHO-Gruppe darstellt und alle anderen Gruppen sind, wie vorstehend festgelegt wurde, und zwar mit 2,4-Thiazolidindion oder 2,4-Oxazolidindion und Entfernen des während der Reaktion gebildeten Wassers, um eine Verbindung der Formel (VIII) zu liefern:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, W, B, n und Ar sind, wie vorstehend festgelegt wurde; ii) Reduzieren der vorstehend erhaltenen Verbindung der Formel (VIII), um eine Verbindung der Formel (IX) zu erhalten:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, W, B, n, Ar und B sind, wie vorstehend festgelegt wurde, sowie nach Erfordernis: iii) Umwandeln der vorstehend erhaltenen Verbindungen der Formeln (VIII) und (IX) in ihre pharmazeutisch zulässigen Salze oder ihre pharmazeutisch zulässigen Solvate; oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XI):
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, W, B, n und Ar sind, wie vorstehend festgelegt wurde, J ist ein Halogenatom und R ist eine (C₁-C₆)-Alkyl-Gruppe mit Thioharnstoff, gefolgt von einer Behandlung mit einer Säure; oder c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, W und n sind, wie vorstehend festgelegt wurde, und zwar mit einer Verbindung der Formel (X):
worin R⁷, R⁸, Ar und B sind, wie vorstehend festgelegt wurde und R¹⁰ ein Wasserstoffatom oder eine Stickstoff-schützende Gruppe darstellt; oder d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI):
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, W und n sind, wie vorstehend festgelegt wurde, und worin L² ein Halogenatom ist oder eine abspaltende Gruppe, und zwar mit einer Verbindung der Formel (X):
worin R⁷, R⁸, B; Ar und R¹⁰ sind, wie vorstehend festgelegt wurde.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I):
ihrer Stereoisomere, ihrer Polymorphe, ihrer pharmazeutisch zulässigen Salze oder ihrer pharmazeutisch zulässigen Solvate, worin X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, W, n und B sind, wie vorstehend in Anspruch 1 festgelegt wurde, und worin Ar wie in Anspruch 1 oder 2 festgelegt ist, welches Verfahren umfasst: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XVI):
worin R⁵, n, Ar und B sind, wie vorstehend festgelegt wurde und R¹¹ eine lineare oder verzweigte (C₁-C₅)-Alkyl-Gruppe ist, und zwar mit einer Verbindung der Formel (XIII):
worin alle Symbole sind, wie vorstehend festgelegt wurde, um eine Verbindung der Formel (VIII) zu ergeben:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, W, n, B und Ar sind, wie vorstehend festgelegt wurde, und wahlweise: ii) Reduzieren der Verbindung der Formel (VIII), um eine Verbindung der Formel (IX) zu erhalten:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, W, n, Ar und B sind, wie vorstehend festgelegt wurde, und wahlweise: iii) Umwandeln der Verbindung der Formel (VIII)
oder der Formel (IX):
oder Beider zu ihren pharmazeutisch zulässigen Salzen oder ihren pharmazeutisch zulässigen Solvaten; oder: b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (XIII):
worin alle Symbole sind, wie vorstehend festgelegt wurde, und zwar mit einer Verbindung (XIV):
worin R⁵, R⁷, R⁸, n, Ar und B alles Symbole sind, wie vorstehend festgelegt wurde, und R¹¹ eine lineare oder verzweigte (C₁-C₅)-Alkyl-Gruppe ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten und wahlweise: iii) Umwandeln der Verbindung der Formel (I) in ihre pharmazeutisch zulässigen Salze oder ihre pharmazeutisch zulässigen Solvate.
Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend eine Verbindung der Formel (I):
wie in Anspruch 1 oder 2 festgelegt wurde; sowie einen pharmazeutisch zulässigen Träger, Streckmittel, Exzipienten oder Solvat.
Verbindung, ausgewählt aus: 5-[4-[[4-Oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion; 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion; 5-[4-[[3-Ethyl-4-oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion; 5-[4-[[2,3-Dimethyl-4-oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion; 5-[4-[[4-Oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion-Natriumsalz; 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-3,4-dihydro-(2H)-1,3-benzoxazin-2-yl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion-Natriumsalz; 5-[4-[[1,3-Dimethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion; 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion; 5-[4-[[1,3-Dimethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion; 5-[4-[[3-Methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion; 5-[4-[[3-Ethyl-1-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion; 5-[4-[[1-Methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion; 5-[4-[[1,3-Dimethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion-Natriumsalz; 5-[4-[[4-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion; 5-[4-[[1,3-Diethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion; 5-[4-[[1-Ethyl-3-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion; oder 5-[4-[[1-Ethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-2-chinazolinyl]methoxy]phenylmethyl]thiazolidin-2,4-dion.
Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend eine Verbindung nach Anspruch 9 als einen wirksamen Bestandteil und einen pharmazeutisch zulässigen Träger, Streckmittel oder Exzipienten.
Verbindung nach Anspruch 1 bis 2 oder 9 zur Verwendung als ein Medikament.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2 oder 9 für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes, der durch Insulinresistenz hervorgerufen wird, oder beeinträchtigte Glucosetoleranz oder Komplikationen von Diabetes, welcher Diabetes durch Insulinresistenz oder beeinträchtigte Glucosetoleranz hervorgerufen wird.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2 oder 9 für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Komplikationen des Diabetes, worin die Komplikation Dyslipidämie ist, Hypertonie, koronare Herzerkrankung, kardiovaskuläre Erkrankungen, Atherosklerose, Adipositas, Psoriasis, polycystisches Ovarsyndrom (PCOS), Nierenerkrankungen, diabetische Nephropathie, Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, nephrotisches Syndrom, hypertensive Nephrosklerose, Nierenerkrankung im Endstadium, Mikroalbuminurie oder Essstörungen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2 oder 9 zum Herabsetzen von Blutzucker, Triglyceriden oder freien Fettsäuren in einem des benötigenden Patienten.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2 oder 9 für die Herstellung eines Medikaments zum Verhüten oder Behandeln von Diabetes, der durch Insulinresistenz oder beeinträchtigte Glucosetoleranz hervorgerufen wird, oder Komplikationen von Diabetes, wobei der Diabetes durch Insulinresistenz oder beeinträchtigte Glucosetoleranz hervorgerufen wird.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 2 oder 9 für die Herstellung eines Medikaments zum Herabsetzen von Blutzucker, Triglyceriden oder freien Fettsäuren in einem dieses benötigenden Patienten.