DD201790A5 - Verfahren zur herstellung von 3-aryl-5-isothiazolen - Google Patents

Abstract

Herstellung neuer 3-Aryl-5-isothiazole der Formel (I) (siehe Formelblatt) und von Salzen oder Estern hiervon, mit Ar = Pyridyl, Thienyl, Phenyl oder in den Stellungen 3,4,5, gegebenenfalls durch Wasserstoff, C tief 1-C tief 4-Halogenalkyl, Halogen, C tief 1-C tief 4-Alkyl, C tief 1-C tief 4-Alkoxy oder C tief 1-C tief 4-Alkylendioxy substituiertes Phenyl, X = Amino, Hydroxy, Wasserstoff, Halogen oder C tief 1 - C tief 4-Alkylamino, und R = Hydroxy oder NR hoch 4 R hoch 5, mit R hoch 4 und R hoch 5 = Wasserstoff oder C tief 1-C tief 4-Alkyl oder zusammen heterocyclischer Ring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen. Eine bevorzugte Verbindung ist 3-(3-Trifluormethylphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsaeure, die man aus dem entsprechenden Ester in Stellung 5 durch Abspaltung der Estergruppe erhaelt. Die obigen Verbindungen sind wertvolle Mittel zur Erniedrigung der Ureatblutspiegel von Saeugetieren.

Description

23 3 487 ST

Titel der Erfindung;

Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-5-isothiazolen Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Aryl-5-isothiazole, die wertvolle Pharmazeutika sind und die insbesondere zur Erniedrigung des Uratgehalts (Harnsäuregehalts) im Blut von Säugetieren geeignet sind.

Charackteristik der bekannten technischen Lösungen;

Gicht ist eine wiederkehrende akute Arthritis der peripheren Gelenke, die hauptsächlich bei erwachsenen Menschen auftritt und die Folge einer Ablagerung von Kristallen von Mononatriumureat in den Gelenken und Sehnen und . deren Umgebung ist. Diese Ablagerung von Natriumureat ist die Folge einer Hyperuremie, bei welcher die Ureatserumspiegel so hoch sind, daß sie über der Löslichkeits-

22SER1981*P6'O295

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grenze von Natriumureat liegen. Akute Anfälle einer gichtartigen Arthritis werden durch entzündungshemmende Arzneimittel behandelt. Durch Verwendung von Colchicin lassen sich weitere akute Anfälle von Arthritis prophylaktisch behandeln. Durch harnsäureregulierende Arzneimittel, wie Probensäure oder Sulfinpyrazon, läßt sich" die Serumureatkonzentration innerhalb eines normalen Bereichs halten.

Eine andere Möglichkeit zur Behandlung von Gicht besteht in der Verwendung von Arzneimitteln, die die Bildung von Harnsäure im Körper von Säugetieren blockieren, indem sie das Enzym Xanthinoxidase blockieren, welches sowohl Hypoxanthin zu Xanthin als auch Xanthin zu Harnsäure umwandelt. Ein solches Arzneimittel ist Allopurinol (4-Hydroxypyrazol-/3,4-d/pyrimidin, nämlich ein Isomer von Hypoxanthin. Dieses Arzneimittel wird durch Xanthinoxidase in Alloxanthin überführt. Hierdurch werden die konkurrierenden Umwandlungen von Hypoxanthin in Xanthin und von Xanthin in Harnsäure gehemmt, so daß sich im Blut keine Harnsäure ansammelt. Die Behandlung mit Allopurinol hat auch noch den weiteren Vorteil, daß sie auch in Gichtknoten zu einer . · Auflösung von Harnsäure führt. Infolge dieses unterschiedlichen Wirkungsmechanismus beeinträchtigt Allopurinol weder die Wirksamkeit der harnsäureregulierenden Arzneimittel, wie Probensäure oder Sulfinpyrazon, noch diejenige von Colchicin.

Es sind bereits die verschiedensten 3-Aryl-5-isothiazolcarbonsäuren bekannt. In Chem. Pharm. Bull. 16, 148 (1960) wird beispielsweise die Umsetzung von 3-Phenyl-4-brom-5-isothiazolyllithium mit Dimethylformamid zu 4-Brom-5-formyl-3-phenylisothiazol beschrieben, durch dessen Oxidation man zu 3-Phenyl-4-brom-5-isothiazolcarbonsäure gelangt. Es sind ferner auch schon verschiedene Verfahren zur Herstellung von 3-Phenyl-5-isothiazolcarbonsäure bekannt. Gemäß HeIv. Chim. Acta. 49, 2466 (1966) wird 3-Phenylisothiazol ausge-

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hend von 3-Phenyl-5-aminoisothiazol über ein Diazoniumsalz hergestellt. Das hierdurch erhaltene 3-Phenylisothiazol wird dann mit Butyllithium und anschließend mit Kohlendioxid behandelt, wodurch sich S-Phenyl-S-isothiazolcarbonsäure ergibt. In HeIv. Chim. Acta 51, 39 (1968) sind Angaben über die Stabilitätskonstanten bestimmter Säuren unter Einschluß von 3-Phenyl-5-isothiazolcarbonsäure enthalten. Aus Tetrahedron Letters 1381 (1970) geht hervor, daß die Umsetzung von 5-Phenyl-1,3,4-oxathiazol-2-on mit zwei MoI-eguivalent Ethylpropiolat zu einem Gemisch aus den isomeren Estern führt, nämlich zu Ethyl-3-phenyl-4-isothiazolcarb- s~ oxylat und Ethyl-S-phenyl-S-isothiazolcarboxylat. Gemäß

J. Org. Chem. 43, 3732 bis 3736 (1978) werden Gemische aus den gleichen beiden Isothiazolestern hergestellt, die in Stellung 3 durch m-Trifluormethylphenyl,,Phenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Cyanophenyl oder 3,5-Dimethoxyphenyl substituiert sind. Aus J. Org. Chem. 44, 510 (1979) ist Ethyl-3-phenyl-5-isothiazolcarboxylat und der entsprechende Methylester bekannt. Methyl-3-phenyl-4-amino-5-isothiazolcarboxylat und der entsprechende Ethylester werden in Ann. 1534 (1979) beschrieben. In keiner der obigen Publikationen sind jedoch irgendwelche Angaben über eine pharmakologische Wirksamkeit von Isothiazolvarbonsäuren oder Isothiazolcarbonsäüreestern enthalten, wie sie sich nach dem vorliegenden Verfahren herstellen lassen, und es werden darin keinerlei Angaben darüber gemacht, daß solche Säuren oder Ester über eine xanthinoxidase Wirksamkeit verfügen.

Aufgabe der Erfindung;

Wie bereits eingangs erwähnt, stellt Allopurinol ein bedeutendes wirksames Mittel zur Behandlung von Gicht dar. Allopurinol wird jedoch nicht von allen Patienten vertragen,und Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen Arzneimittels, das über die besonders interessanten Eigenschaften von Allopurinol verfügt, ohne jedoch dessen uner-

- 4

wünschte Nebenwirkungen zu haben-Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die obige Aufgabe wird nun erfindungsgemäß gelöst durch neue 3-Aryl-5-isothiazole der allgemeinen Formel (I)

Ar-·

worin Ar für Pyridyl, Thienyl, Phenyl oder einen Rest der allgemeinen Formel

' ^R v

12 3

steht, in welcher R / R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁ bis C. Halogenalkyl, Halogen, C₁ bis C.

ι s 1 2 2

Alkyl, C₁ bis C. Alkoxy bedeuten oder R und R bzw. R

und R zusammen eine C. bis C. Alkylendioxygruppe bedeuten,

X Amino; Hydroxy, Wasserstoff, Halogen oder C₁ bis C. Alkyl" amino ist,

R Hydroxy, oder ein Rest der allgemeinen Formel

NR⁴R⁵

4 5 darstellt, worin R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C₁ bis C^ Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden,

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und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder Ester dieser 3-Aryl-5-isothiazole,

und diese Verbindungen sind wertvolle Mittel zur Erniedrigung der üreatblutspiegel von Säugetieren.

Zur Erfindun'g gehört daher auch ein Arzneitmittel aus einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen und einem Wirkstoff, das darin besteht, daß es als Wirkstoff ein 3-Aryl-5-iso- f thiazol der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon oder einen Ester hiervon enthält.

Die 3-Aryl-5-isothiazole der obengenannten allgemeinen Formel (I) sind neue Verbindungen mit folgenden Ausnahmen:

(A) den Ethylestern, bei denen

(i) X Wasserstoff ist und Ar für Phenyl, p-Chlorphenyl, m-Trifluormethylphenyl oder 3,5-Dimethoxyphenyl steht, oder (ii) X Amino bedeutet und Ar Phenyl ist,

^ (B) den Methylestern, bei denen

X Wasserstoff oder Amino ist und Ar Phenyl bedeutet, und

(C) der freien Säure, bei welcher

R .Hydroxy darstellt, falls X Wasserstoff oder Brom bedeutet und Ar Phenyl ist.

Die Herstellung dieser neuen 3-Aryl-5-isothiazole ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

~" 6

.233487 5

Bevorzugte pharmazeutisch unbedenkliche Ester der obengenannten Verbindungen sind die C₁ bis C₄ Alkylester. Zu bevorzugten pharmazeutisch unbedenklichen Salzen dieser Verbindungen gehören die Salze, die durch nichttoxische Kationen gebildet werden, beispielsweise durch Alkalimetallkationen, wie Kalium oder Natrium, Erdalkalimetallkationen, wie Magnesium oder Calcium, Kationen anderer nichttoxischer Metalle, wie Aluminium oder Zink, oder nichttoxischen metalloiden Kationen, wie NH., Piperazinium oder 2-Hydroxyethylammonium'. Falls einer oder mehrere der Substituenten

12 3 R , R oder R für C₁ bis C₄ Halogenalkyl stehen, dann sind diese Reste vorzugsweise vollständig halogeniert, wie dies beispielsweise bei Trifluormethyl oder Pentachlorethyl der Fall ist. Während der Herstellung der jeweiligen Verbindungen sind Reste dieser Art nämlich stabiler als die nur teilweise halogenierten Halogenalkylreste.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind diejenigen 3-Aryl-5-isothiazole der eingangs genannten allgemeinen Formel (I),

12 3

worin R , R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, C₁ bis C- Alkyl oder C₁ bis C₃

122 3 Alkoxy bedeuten oder R und R bzw. R und R zusammen für Methylendioxy stehen, X Amino, Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl oder C₁ bis C- Alkylamino darstellt, R Hydroxy oder einen Rest der allgemeinen Formel

NR⁴R⁵

4 5 bedeutet, in welcher R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder C₁ bis C- Alkyl stehen, ,sowie die C₁ bis C- Alkylester und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Säuren der allgemeinen Formel (I).

-7- 233487 5

Die 3-Aryl-5-isothiazole der allgemeinen Formel (I) oder die pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder Ester hiervon können Säugetieren verabreicht werden, die über zu hohe Konzentrationen an Urat im Blut verfügen und einer entsprechenden Behandlung bedürfen, und zu diesem Zweck wird der jeweilige Wirkstoff in üblicher Weise mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff vermischt und in Einheitsdosierungsform, beispielsweise in Form einer Tablette oder Kapsel, verabreicht. Jede Einheitsdosierungsform sollte den Wirkstoff in einer Γ' Menge von 2 bis 20 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Säugetiers enthalten. Die Säuren oder Salze der allgemeinen Formel (I) lassen sich sowohl oral als auch parenteral verabreichen.

Andere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind im Gegensatz dazu jedoch nicht parenteral wirksam. Zu Zwecken einer parenteralen Verabreichung wird der Wirkstoff gewöhnlich als Natrium- oder Kaliumsalz in einer isotonischen Lösung als Einheitsdosierungsform verarbeitet. Solche isotonischen Lösungen eignen.sich insbesondere für intravenöse oder intraperitoneale Injektionen. Für parenterale intramuskuläre Injektionen kann man entweder die freie Säure oder ein nichttoxisches und nichtreizendes Salz hiervon zusammen mit einem oder mehreren herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen verwenden, wie sie für intramuskuläre Injektionen üblich sind.

Die vorliegend erhältlichen 3-Aryl-5-isothiazole der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise auf oralem Weg verabreicht. Hierzu kann man entweder eine feste freie Säure oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz hiervon verwenden. Es können jedoch auch Verbindungen der obigen Formel eingesetzt werden, bei denen es sich um keine Säuren oder Salze handelt, nämlich Amide oder Ester, welche Vorläufer

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für die jeweilige freie Säure darstellen, da Säurederivate dieser Art bei dem im Magen herrschenden pH-Wert oder durch verschiedene im Körper befindliche hydrolytische Enzyme normalerweise zur freien Säure hydrolysiert werden. Solche hydrolytische Prozesse laufen anscheinend jedoch nicht immer vollständig ab, So daß die Ester oder Amide der Isothiazolcarbonsäuren der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) auf eine Gewichtsbasis bezogen nicht genauso wirksame Mittel gegen Gicht sind wie die freien Säuren oder die nichttoxischen anionischen Salze hiervon. Zum Zwecke einer oralen Verabreichung kann man die jeweilige freie Säure oder ein anionisches Salz hiervon in fester Form mit Stärke oder einem sonstigen pharmazeutischen Hilfsstoff vermischen und das Gemisch dann derart in Teleskopkapseln aus Gelatine abfüllen, daß jede Kapsel eine Dosierungseinheit von 100 bis 500 mg einer Verbindung der obigen angegebenen allgemeinen Formel (I) enthält. Wahlweise kann man auch Stärke, ein Bindemittel, verschiedene Gleitmittel und dergleichen und den jeweiligen Wirkstoff miteinander vermischen und das erhaltene Gemisch so zu Tabletten verpressen, daß sich Tabletten ergeben, die als Einheitsdosierungsform jeweils 100 bis 250 mg oder sogar 500 mg Wirkstoff enthalten. Die entsprechenden Tabletten können gekerbt sein, so daß sie sich zur Verabreichung gewünschtenfalls halbieren oder vierteilen lassen.

Zu Beispielen für erfindungsgemäße 3-Aryl-5-isothiazole in Form der freien Säuren oder entsprechenden Salze hiervon gehören folgende:

3-(2-Thienyl)^-amino-S-isothiazolcarbonsäure-Natriumsalz

3-(4-Fluorphenyl)-4-chlor-5-isothiazolcarbonsäure

3-(3-Chlorphenyl)-S-isothiazolcarbonsäure-Calciumsalz

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3-(4-Tolyl)^-methylamino-S-isothiazolcarbonsäure-Ammoniumsalz

3-(3-Ethylphenyl)^-hydroxy-S-isothiazolcarbonsäure-Kaliumsalz

3- (3-Pyridyl)^-chlor-S-isothizaolcarbonsäure-Magnesiumsalz

3-(3-Thienyl)-4-fluor-5-isothiazolcarbonsäure-Tetramethyl-.ammoniumsalz

3-(3-Anisyl)-4-brom-5-isothiazolcarbonsäure

3-(3,4-Dimethoxyphenyl)^-chlor-S-isothiazolcarbonsäure-Aluminiumsalz

3-(3_/5-Dimethoxyphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure-Calciumsalz

3- (3-Chlor-4-methylphenyl) -S-isothiazol'carbonsäure-Magnesiumsalz

3-(3/4-Difluorphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure

3- (4-Trif luormethyl-3-f luorphenyl) -4 carbonsäure

3-(3/4-Methylendioxyphenyl)-4-hyäroxy-5-isothiazolcarboπ-säure

3-(4-Ethylphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure-Teträethylammoniumsalζ

3-(4-Trifluormethy!phenyl)-5-isothiazolcarbonsäure

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Eine bevorzugte Gruppe von 3-Aryl-5-isothiazolen der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) sind diejenigen Verbindungen, bei denen Ar für 3-Trifluormethy!phenyl steht, da sich diese Verbindungen durch eine besonders überraschende Wirksamkeit als Inhibitoren für Xanthinoxidase auszeichnen- Beispiele für solche bevorzugte Verbindungen sind folgende:

3-(3-Trifluormethylphenyl)-5-isothiazolcarbonsäure

3-(3-Trifluormethylphenyl)-4-fluor-5-isothiazolcarbonsäure-Natriumsalz

3-(3-Trifluormethylphenyl)^-chlor-S-isothiazolcarbonsäure-Ammoniumsalz

3-(3-Trifluormethylphenyl)^-iod-S-isothiazolcarbonsMure-Kaliumsalz

3-(3-Trifluormethylphenyl)-^amino-S-isothiazolcarbonsäure-Calciumsalz

3-(3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl)-4-fluor-5-isothiazolcarbonsäure

3-(3-Trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-5-isothiazolcarbonsäure-Magnesiumsalζ

3-(3-Trifluormethy1-4-methoxyphenyl)-4-hydroxy-S-isothiazolcarbonsäure-Zinksalz.

Zu entsprechenden Vorläufern, nämlich zu Estern und Amiden der allgemeinen Formel (I), welche nach oraler Verabreichung im Magen in Carbonsäuren überführt werden, gehören, folgende Verbindungen:

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Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-5-isothiazolcarboxylat

N,N-Dimethyl-3-(4-chlorphenyl)^-hydroxy-S-isothiazolcarboxamid

Ethyl-3-(4-trifluormethylphenyl) -^-amino-S-isothiazolcarboxylat

N-Ethyl-3-(4-iodphenyl) -^-chlor-S-isothiazolcarboxamid

3-(3,5-Xylyl)-4-brom-5-isothiazolcarboxamid

3-(3/4-Dimethoxy)-4-fluor-5-isothiazolcarboxamid

Außer den entsprechenden Estern, Amiden oder niederen Alkylamiden können selbstverständlich auch andere Carbonsäurederivate Vorläufer für die entsprechende Isothiazolcarbonsäure nach oraler Verabreichung sein, nämlich alle Carbonsäurederivate, die entweder durch die Magensäure (pH-Wert = etwa 2) oder durch enzymatische Hydrolyse in anderen Stellen des Körpers in die jeweilige freie Carbonsäure überführt werden.

^ Nach oraler Verabreichung einer Isothiazolcarbonsäure, eines Salzes, eines Vorläuferesters oder eines Vorlauferamids ist natürlich der -größere Prozentsatz der Isothiazolcarbonsäure im Magen in unionisierter Form vorhanden, und dies bedeutet, daß die im Magen enthaltene starke Säure, nämlich die Chlorwasserstoffsäure, mit einem pH-Wert von etwa 2, die Ionisierung der schwächeren Säure unterdrückt, und für diesen Prozeß gilt folgende allgemeine Formel:

.„_233487 5

/H_/ /Isothiazolcarboxylat-Ion/ /Isothiazolcarbonsäure/

worin K die scheinbare Dissoziationskonstante für die je-

weilige Isothiazolcarbonsäure bedeutet.

Die erfindungsgemäßen 3-Aryl-5-isothiazole lassen sich nach irgendeinem der im folgenden näher beschriebenen Verfahren herstellen.

Säuren der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

^Ar\ /*

J! I (ID

worin Ar und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Q für eine Ester-, Amid- oder Nitrilgruppe steht, hydrolysiert, wobei man diese Hydrolyse vorzugsweise durch eine Base katalysiert. Bevorzugte Ester sind die C₁ bis C₁^ Alkylester, während zu bevorzugten Amiden diejenigen Verbindungen gehören, bei denen Q für einen Rest der allgemeinen Formel

-CONR⁴R⁵

4 5 steht, worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Hydrolyse soll natürlich in einem wässrigen Medium durchgeführt werden, wobei zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0⁰C und 11O⁰C gearbeitet wird. Die oben erwähnten hydrolysierbaren Reste lassen sich zwar durch

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säurekatalysierte Hydrolyse in die gewünschte Carbonsäurefunktion überführen, doch wird zu diesem Zweck eine Hydrolyse in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Hydroxids eines Metalls aus der Gruppe IA des Periodensystems der Elemente, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, und in Anwesenheit eines wässrigen C₁ bis C. Alkanols bevorzugt.

Die bei obiger Umsetzung als Ausgangsmaterial benötigen Amide oder Ester der allgemeinen Formel (J.l\ bei denen X Amino bedeutet, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

(III)

worin Z für eine Nitrilgruppe steht und OR eine leicht abspaltbare Gruppe darstellt, wie Tosylat, Mesylat oder Brosylat, mit einem geeigneten Thipglykolsäureester oder Thioglykolsäureamid in Gegenwart einer organischen Base, wie Morpholin oder einem Trialkylamin, umsetzt. (Die Art der Estergruppe und Amidgruppe bleibt während dieser Reaktion unverändert, so daß man beispielsweise zur Herstellung, eines Ethylesters der allgemeinen Formel (I) von einem Ethylthioglykolsäureester ausgehen kann.) Diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise unter wasserfreien Bedingungen (Wassergehalt weniger als 5 Gewichtsprozent) in einem C. bis C. Alkanol als Lösungsmittel durchgeführt.

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Die als Ausgangsmaterialien benötigten Nitrilverbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel (III) lassen sich herstellen, indem man ein Natriumsalz der allgemeinen Formel (IV)

Ar_x XN

(IV)

¹Na^1-

beispielsweise mit p-Toluolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid oder einem sonstigen Reagens, das zur Bildung der leicht abspaltbaren Gruppe OR befähigt ist, umsetzt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel durchgeführt. Das hierzu als Ausgangsmaterial benötigte Natriumsalz der allgemeinen Formel (IV) läßt sich bilden, indem man beispielsweise ein Nitril der Formel ArCH₂CN mit einem Natriumalkoxid und einem Alkylnitrit umsetzt.

Die oben beschriebene Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen läuft formelmäßig beispielsweise wie folgt ab:

-ι»- 233487 5

NaO-AUiyl _c

ArCHaCN ) ^A\ /^Uk

Alkyl- f| p-Tosylchlorid v.

nitrit

Toluol

Ar. ^CN

Trialkylamin/Alkyl-OH ^/

Ar-J

7 N. .Ii-COOH

Alkyl-OH ^X \S

Alkyl bedeutet darin C₁ bis C. Alkylgruppen.

( In ähnlicher Weise lassen sich auch Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin X Hydroxy bedeutet und Q eine Ester- oder Amidgruppe ist, herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

)R

(III)

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worin Z eine Estergruppe darstellt und vorzugsweise für eine C₁ bis C. Alky!estergruppe steht, mit einem geeigneten Thioglykolsäureester oder Thioglykolsäureamid in Gegenwart einer organischen Base, wie Morpholin oder einem Trialkylamin, umsetzt. Diese Umsetzung wird ebenfalls am besten unter wasserfreien Bedingungen (Wassergehalt weniger als 5 Gewichtsprozent im Reaktionsgemisch) und in Gegenwart eines C₁ bis C₄ Alkanols als·Lösungsmittel durchgeführt. Die Umsetzung verläuft im allgemeinen unter nur verhältnismäßig geringer Ausbeute, so daß ein Arbeiten mit einem Thioglykolsäureester bevorzugt ist, da die unter Verwendung des entsprechenden Amids erhältlichen Ausbeuten sehr schlecht sein können.

Die Herstellung der entsprechenden Hydroxyderivate läuft formelmäßig wie folgt ab:

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Isoamvl- /HCI /

nitrit

VIII Λ)Η

V.- HCI \ Ar COG-Alkyl Ar_v .COO -Alkyl

Alkanol / N / \ /

' DMF \

NaO-Alkyl / Villa °^H VIIIb "° ^Na

Ar C0C-A11Q71

p-Tosylchlorid \ ^X HSCHgCOO-AUcyl \

^DMF / Jl TriaUiylamin/AlkylHDH'

O-Tosyl IX

Ai—· »-OH LiOH \ Ar-· Jj-OH

Il Ü-COO-Alkyl Alkyl-or I L₀CH

Va Via

-233487 5

Bei diesem Verfahren wird ein Arylessigsäureester (VII) mit einem Natriumalkanolat umgesetzt, wobei man das hierdurch erhaltene Natriumsalz dann mit Isoamylnitrit zur Reaktion bringt und das Ganze anschließend mit wässriger Chlorwasserstoffsäure behandelt und hierdurch die entsprechende Aryloximinosäure (VIII) erhält. Die erneute Veresterung mit einem Alkanol in.Gegenwart einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, führt dann zum entsprechenden Aryloximinoester (Villa). Durch anschließende Umsetzung dieses Esters mit einem Natriumalkanolat in Dimethylformamid erhält man das Natriumsalz der Oximgruppe (VIIIb). Dieses Natriumsalz wird hierauf mit p-Tosylchlorid ebenfalls in Dimethylformamid umgesetzt, wodurch sich der entsprechende p-Toluolsulfimihoarylessigsäureester (IX) ergibt. Sodann wird dieser Ester mit einem niederen Alkylester von Thioglykolsäure in Gegenwart von Triethylamin oder einem sonstigen tertiären Alkylamin oder Morpholin und einem niederen Alkanol behandelt, wodurch man zu Niederalkyl-3-aryl-4-hydroxy-5-isothiazolcarboxylat (Va) gelangt, dessen abschließende Hydrolyse mit einer Base zur entsprechenden Carbonsäure (VIa) führt.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen X für Wasserstoff steht, lassen sich durch nichtwässrige Diazotierung herstellen. Hierzu wird ein 4-Aminoderivat (X = NH₂) mit einem C₁ bis C_£ Alkylnitrit, wie Isoamylnitrit, in einem organischen Lösungsmittel, welches zur Lieferung eines Wasserstoffatoms für die Stellung 4 des Isothioazolrings befähigt ist, umgesetzt. Als Lösungsmittel eignen sich hierzu die Etherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, oder auch C₁ bis C_g Alkanole. Die umsetzung kann bei Temperaturen zwischen 0⁰C und 11O⁰C durchgeführt werden. Das Verfahren führt zu einer Diazoniumverbindung, deren Zersetzung eine Verbindung mit einem Wasserstoffatom am Kohlenstoffatom in

233 48 7 .5

Stellung 4 ergibt. Vorzugsweise wird dieses Verfahren unter Verwendung von Isothiazolcarbonsäureestern und nicht so sehr unter Einsatz von Isothiazolcarbonsäuren durchgeführt.

Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel (I), bei denen X für Halogen, wie Chlor, Brom, Iod oder Fluor, steht, können ferner auch durch nichtwässrige Diazotierung unter Verwendung der entsprechenden 4-Aminoverbindung als Ausgangsmaterial hergestellt werden. Die durch Einwirkung von Nitrosylchlorid auf ein 4-Aminoderivat erhaltene Diazoniumverbindung wird hierzu durch Erhitzen zersetzt, wodurch man zum entsprechenden 4-Chlorderivat gelangt. Auch hier werden anstatt der freien Säuren vorzugsweise wiederum die Ester als Ausgangsmaterialien verwendet. Die freien Säuren lassen sich, wie bereits erwähnt, durch Hydrolyse der entsprechenden 4-Halogenester herstellen. Die Herstellung der 4-Bromderivate und der 4-Iodderivate der 3-Aryl-5-isothiazolcarbonsäuren kann ausgehend von einem Gemisch aus Isoamylnitrit und Brom oder Iod erfolgen, anstelle von Nitrosylchlorid, welches, zur Herstellung der 4-Chlorverbindungen verwendet wird. Die 4-Fluorderivate lassen sich durch Umsetzen des entsprechenden 4-Aminoesters mit Nitrosoniumtetrafluorborat herstellen, wobei man das hierdurch erhaltene Salz dann durch Thermolyse zersetzt. Bei diesen Umsetzungen werden organische Lösungsmittel verwendet, die an die jeweilige Diazoniumverbindung nicht ohne weiteres ein Wasserstoffatom abgeben, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Ethylendichlorid. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen 0⁰C und 110⁰C durchgeführt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X für C₁ bis C. Alkylamino steht, lassen sich herstellen, indem man ein Amin der allgemeinen Formel (I) (.X = NH₂) mit einer zur Bildung eines Aminoanions ausreichend starken Base umsetzt. Beispiele für hierzu geeignete Basen sind Natrium-

-²⁰ -2 3 3 Λ 8 7 5

hydrid, Natriumamid oder n-Butyllithium. Das hierdurch gebildete Anion kann dann in üblicher Weise alkyliert werden, beispielsweise mittels eines Alkylhalogenids, wie Methyloder Ethyliodid, oder eines Dialkylsulfats bei einer Temperatur von 0⁰C bis 110⁰C.

Nach einer weiteren Abwandlung der oben beschriebenen Verfahren lassen sich entsprechende 4-Hydroxyderivate herstellen, indem man eine Arylglyoxylsäure mit Hydroxylaminhydrochlorid zum entsprechenden Oxim umsetzt. Dieses Oxim wird dann, genauso wie oben beschrieben, in den p-Tosyloximester überführt, dessen abschließende Kondensierung mit einem Thioglykolatester direkt den gewünschten 4-Hydroxy-5-isothiazolcarbonsäureester ergibt.

Verschiedene Derivate der allgemeinen Formel (I) lassen sich unter Anwendung üblicher Methoden selbstverständlich ineinander umwandeln. So kann man beispielsweise eine Säure der allgemeinen Formel (I) ohne weiteres in ein entsprechendes Salz oder einen Ester überführen, wodurch man das jeweils gewünschte Salz oder den jeweiligen Ester erhält.

45 Amide der allgemeinen Formel (I) (R = NR R ) lassen sich herstellen, indem man zuerst ein aktives Derivat der Säure bildet, beispielsweise ein Säurechlorid, Säureanhydrid oder gemischtes Säureanhydrid, und dieses Derivat dann mit einem Amin der allgemeinen Formel

HNR⁴R⁵

umsetzt. Falls in der jeweiligen Verbindung der allgemeinen Formel (I) als Substituent X jedoch eine Gruppe vorhanden ist, die eine derartige Reaktion stört, wie beispielsweise NH₂, C₁ bis C. Alkylamino oder OH, dann muß ein anderes Verfahren angewandt werden, da das reaktionsfähige Säurederivat solche Gruppen sonst wenigstens teilweise acylieren würde, so daß dimere oder polymere Materialien entstehen

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würden. Bedeutet X daher OH, NH₂oder C₁ bis C. Alkylamino, dann wird ein mit Carbonyldiimidazol gebildeter reaktionsfähiger Komplex verwendet. Dieser Komplex reagiert mit Ammoniak oder Methyl- oder Ethylamin, nicht jedoch mit einer 4-Aminogruppe oder einer 4-Hydroxylgruppe. Die auf diese Weise erhaltenen primären Amide können dann durch Dihydratation unter Verwendung einer Kombination von Phosphoroxychlorid und Triethylamin in die entsprechenden Nitrile überführt werden (Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin Q für Nitril steht).

C ^:

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Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

Methyl-3-(4-methoxyphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarboxylat

Eine Lösung von 8,25 g 4-Methoxy-alpha(p-toluolsulfonyloxyimino)benzylcyanid in 80 ml Methanol, die 3/3 g Methylthioglykolat enthält, wird unter Rühren über eine Zeitdauer von 30 Minuten tropfenweise mit 5,0 g Triethylamin versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf man es auf 0⁰C abkühlt und filtriert. Der erhaltene Niederschlag wird aus Hexan und Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man zu 2,7 g Methyl-3-{4-methoxyphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarboxylat gelangt. Ausbeute = 42 %. F.P..= 129 bis 131°C.

Analyse für C₁₂H₁₂N₃O₃S

berechnet: C 54,53; H 4,58; N 10,60; gefunden: C 54,38; H 4,48; N 10,45.

Nach dem oben beschriebenen allgemeinen Verfahren stellt man durch Umsetzung des entsprechenden Benzylcyanidoximtosylats mit einem geeigneten Alkylthioglykolat folgende weitere 3-Aryl-4-amino-5-isothiazolcarbonsäureester her:

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Methyl-3-(3-methoxyphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarboxylat Ausbeute = 11 %. F.P. = 94 bis 95⁰C

Analyse für C₁₂H₁₂N₃O₃S

berechnet: C 54,53; H 4,58; N 10,60; gefunden: C 54,73; H 4,93; N 10,69.

Methyl-3-(3-fluorphenyl)^-amino-S-isothiazolcarboxylat Ausbeute = 9 %. F.P. = 133 bis 134⁰C

Analyse für

berechnet: C 52,37; H 3,60; N 11,10; gefunden: C 52,55, H 3,72; N 11,39.

Methyl-3-(4-fluorphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarboxylat F.P. = 163°C

Methyl-S-phenyl^-amino-S-isothiazolcarboxylat F.P. = 114 bis 115°C

Analyse für

berechnet: C 56,40; H 4,30; N 11,96; gefunden: C 56,64; H 4,10; N 11,72.

Methyl-3-(4-chlorphenyl)^-amino-S-isothiazolcarboxylat F.P. = 157 bis 158⁰C

Analyse für C. ..H₉ClN₃O₃S

berechnet: C 49,17; H 3,38; N 10,42; gefunden: C 49,45; H 3,54; N 10/65.

233487

Methyl-3-(4-bromphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarboxylat F.P. = 163 bis 165°C

Analyse für

berechnet: C 42,19; H 2,90; N 8,95; * gefunden: C 42,25; H 2,83; N 8,98.

Methyl-3- (3-fluor-4-methoxyphenyl)^-amino-S-isothiazolcarboxylat

F.P. = 182 bis 184°C

Analyse für Ct-¹¹11^FN2°3^S

berechnet: C 51,06; H 3,93; N 9,92; gefunden: C 51,23; H 3,80; N 9,88.

Methyl-3-(3,5-dimethoxyphenyl)^-amino-5-isothiazolcarboxylat

Methyl-3-(3,4-dichlorphenyl)^-amino-S-isothiazolcarboxylat

F.P. = 183 bis 184°C

Analyse für C₁₁H₈Cl₃N₂O₂S

berechnet: C 43,58; H 2,66; N 9,24; gefunden: C 43,79; H 2,49; N 9,06.

Methyl-3- (4-methoxy-3-methylphenyl) -4-aininc—5-isothiazolcarboxylat

F.P. = 135 bis 137°C

-233487

Analyse für C₁₃H₄N₂O₃S

berechnet: C 56,10; H 5,07; N 10,07; gefunden: C 56,10; H 4,91; N 9,80.

Methyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarboxylat

F.P. - 149 bis 151°C

Analyse für C₁₃H₄N₃O₄S

berechnet: C 53,05; H 4,79; N 9,52; gefunden: C 53,29; H 4,65; N 9,27.

Methyl-3-(1,3-benzodioxyl-5-yl)-4-amino-5-isothiazolcarboxylat

F.P. = 135 bis 137°C

Analyse für C₁₃H₁₀N₃O₄S

berechnet: C 51,79; H 3,62; N 10,07; gefunden: C 52,02; H 3,73; N 10,03.

Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl) ^-amino-5-isothiazolcarboxylat

F.P. = 94 bis 95°C .

Analyse für C₁₂H₉F₃N₂O₃S

berechnet: C 47,68; H 3,00; N 9,27; gefunden: C 47,93; H 2,85; N 9,50.

Methyl-3-(4-ethoxyphenyl)^-amino-S-isothiazolcarboxylat Methyl-3-(3-chlorphenyl)^-amino-5-isothiazolcarboxylat

.233487 5

F.P. = 162 bis 164⁰C Analyse für C₁₁H₉ClN₂O₂S

berechnet: C 49,17, H 3,38; N 10,42; gefunden: C 49,39; H 3,30; N 10,56.

Methyl-3-(3-tolyl)-4-amino-5-isothiazolcarboxylat F.P. = 114 bis 115⁰C

Analyse für C₁₂H₁₂N₂O₃S

berechnet: C 58,05; H 4,87; N 11,28; gefunden: C 57,84; H 4,83; N 11,08.

Methyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-4-amino-5~isothiazolcarboxylat

F.P. = 130 bis 131°C

Analyse für C₁₂H₉F₃N₂O₃S

berechnet: C 47,68; H 3,00; N 9,27; gefunden: C 47,80; H 3,08; N 9,33.

Methyl-3-(4-propoxyphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarboxylat

Methyl-3-(4-isopropoxyphenyl)-4-aminc—5-isothiazolcarboxylat >

F.P. = 125 bis 127°C

Analyse für C₁₄H₁₆N₃O₃S

berechnet: C 51,52; H 5,52; N 9,58; gefunden: C 51,31; H 5,27; N 9,38.

233487 5

Methyl-3- (p-tolyl) -'l-amino-S-isothiazolcarboxylat F.P. = 151 bis 153°C

Analyse für C₁₂H₁₂N₂O₂S

berechnet: C 58,05; H 4,87; N 11,28; gefunden: C 58,06; H. 5,50; N 11,16.

Beispiel 2

Herstellung von Carbonsäuren

Eine Lösung von 2,0 g Methyl-3-(4-methoxyphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarboxylat und 0,5 g .Kaliumhydroxid in 70 ml Methanol wird 6 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 100 g Eis gegossen, welches 5 ml 12n wässrige Chlorwasserstoffsäure enthält. Die aus der sauren Lösung ausgefallene freie Säure wird nach Schmelzen des gesamten Eises von dem wässrigen sauren Gemisch abfiltriert. Der Niederschlag wird aus Ethanol und Wasser umkristallisiert, wodurch man zu 1,3 g 4-Amino-3-(4-methoxyphenyl)-5-isothiazolcarbonsäure gelangt. V Ausbeute = 65 %. F.P. = 215 bis 217°C. .

Analyse für C₁₁H₁₀N₂O₃S

berechnet: C 52,79; H 4,03; N 11,19; gefunden: C 53,01; H 4,27; N 1i',48.

NMR-Spektrum (DMSO): 3,8 (s) 3H, CH₃

7,0-7,8 (dd) 4H, aromatisch 6,0-8,0 (breites Singlett) 3H, Amin- und Säure-Protonen

233487

Nach dem oben beschriebenen allgemeinen Verfahren stellt man durch Hydrolyse des entsprechenden 4-Amino-3-aryl-5-isothiazolcarbonsäureesters die folgenden weiteren 3-Aryl-4-amino-5-isothiazolcarbonsäuren her:

3- (3-methoxyphenyl) -'i-amino-S-isothiazolcarbonsäure F.P. = 195 bis 198°C

NMR-Spektrum (DMSO): 3,8 (s) 3H, CH₃

6,8-8,0 (Multiplett) 7H, aromatisch, Amin- und Säureprotonen

3-(3-Fluorphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure F.P. = 218 bis 219°C

Analyse für

berechnet: C 50,42; H 2,96; N 11,76; gefunden: C 50,64; H 3,20; N 12,03.

NMR-Spektrum (DMSO): 7,2-7,7 (breites Multiplett)

4H, aromatisch

3-(4-Fluorphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure F.P. = 244°C (Zersetzung)

Analyse für

berechnet: C 50,42; H 2,96; N 11 ;76; gefunden: C 50,56; H 3,10; N 11,84.

.233487

3-Phenyi-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure F.P. = 218 bis 22O⁰C

Analyse für C₁₀HgN₂O₂S

berechnet: C 54,53; H 3,66, N 12,72; gefunden: C 54,73; H 3,45; N 12,98.

NMR-Spektrum (DMSO): 7,0-7,5 (breites Singlett)

3H, Amin- und Säure-Protonen

Γ 7,4-7,98 (Multiplett) 5H,

aromatisch

3-(4-Chlorphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure F.P. = 218 bis 220⁰C

Analyse für

berechnet: C 47,16; H 2,77; N 11,00; gefunden: C 47,40; H 2,96; N 11,11.

3-(4-Bromphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure F.P. = 219 bis 220⁰C

Analyse für

berechnet: C 40,15; H 2,36; N 9,36; gefunden: C 40,07; H 2,35; N 9,37.

3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)^-amino-S-isothiazolcarbonsäure

Ausbeute =37 %. F.P. = 213 bis 214°C.

Analyse für

-233487

berechnet: C 49,25; H 3,38; N 10,44; gefunden: C 49,36; H 3,35; N 10,40.

3-(3,5-Dimethoxyphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure F.P. = 198 bis 199°C

Analyse für ^C ₁₂ ^H12^N2°4^S

berechnet: C 51,42; H 4,32; N 9,99; gefunden: C 51,57; H 4,42; N 9,82.

• 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure Ausbeute = 80 %. F.P. = 249 bis 251⁰C

Analyse für

berechnet: C 41,54; H 2,09; N 9,69; gefunden: C 41,78; H 1,99; N 9,64.

3-(4-Methoxy-3-methylphenyl)^-amino-S-isothiazolcarbonsäure

Ausbeute = 18 % . F.P. = 206 bis 207⁰C

Analyse für C₂H₂N₂O₃S

berechnet: C 54,53; H 4,58; N 10,60; gefunden: C 54,80; H 4,74; N 10,42.

3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure Ausbeute = 94 %. F.P. = 200 bis 202⁰C

Analyse für ^ci₂ ^H12^N2°4^S

berechnet: C 51,42; H 4,32; N 9,99; gefunden: C 51,61; H 4,24; N 9,91.

233487

Analyse für

3- (1,3-Benzodioxyl-5-yl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure Ausbeute = 32 %. F.P. = 218 bis 219⁰C

Analyse für C₁₁HqN^O-S

berechnet: C 50,00; H 3,05; N 10,60; gefunden: C 50,20; H 3,10; N 10,45.

3-(3-Trifluormethylphenyl)-4-amino~5-isothiazolcarbonsäure

Ausbeute = 80 %. F.P. = 179 bis 18O⁰C

berechnet: C 45,84; H 2,45; N 9,72; gefunden: C 45,90; H 2,46; N 9,66.

3-(4-Ethoxyphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure F.P. = 195 bis .198⁰C

Analyse für C₁₂H₁₃N₂O₃S

berechnet: C 54,53; H 4,58; N 10,60; gefunden: C 54,56; H 4,52; N 10,73.

3-(3-Chlorphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure F.P. = 222 bis 224°C

Analyse für

berechnet: C 47,16; H 2,77; N 11,00; gefunden: C 47,37; H 2,87; N 10,98.

233 4 8 7 5

3- (3-Tolyl) -'l-amino-S-isothiazolcarbonsäure F.P. = 192 bis 193°C

Analyse für C₁₁H₁₀N-O₂S

berechnet: C 56,40; H 4,30; N 11,96; gefunden: C 56,53; H 4,57; N 11,97.

3_(4-Trifluormethylphenyl)^-amino-S-isothiazolcarbon-

Ausbeute = 94 %. F.P.=210 bis 213°C

Analyse für C₁₁H₇F₃N₂O₃S

berechnet: C 45,84; H 2,45; N 9,72; gefunden: C 45,84; H 2,56; N 9,71.

3-(p-Tolyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure Ausbeate = 81 %. F.P. = 239⁰C (Zersetzung)

Analyse für C₁₁H₁₀N O₃S

berechnet: C 56,40; H 4,30;.N 11,96; gefunden: C 56,27; H 4,31; N 12,23.

3-(4-Propoxyphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure F.P. =199 bis 201⁰C (Zersetzung. Ausbeute = 60 %.

Analyse für C₁₃H₁₄N₃O₃S

berechnet: C 56,10; H 5,07; N 10,07; gefunden: C 56,27; H 4,87; N 9,97.

233487 5

3-(4-Isopropoxyphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure Ausbeute = 89,4 %. F.P. = 197 bis 199°C

Analyse für C₁₃H₁₄N₃O₃S

berechnet: C 56,12; H 5,04; N 10,07; gefunden: C 56,07; H 4m92; N 10,13.

Beispiel 3

Herstellung von Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-5-isothiazolcarboxylat

Eine Lösung von 4,5 g Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarboxylat und 5,1 g Isoamylnitrit in 50 ml Tetrahydrofuran wird 0,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das Lösungsmittel durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt. Das hierdurch erhaltene feste Produkt wird aus Ethanol und Wasser umkristallisiert, wodurch man zu 2,8 g (Ausbeute = 66 %) Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-5-isothiazolcarboxylat gelangt. F.P. = 82 bis 83⁰C

Unter Anwendung des obigen allgemeinen Verfahrens stellt man durch Umsetzen von Isoamylnitrit mit dem entsprechenden 3-Aryl-4-amino-5-isothiazolcarbonsäureester die im folgenden angegebenen weiteren 3-Aryl-5-isothiazolcarbonsäureester her:

Methyl-3-(4-anisyl)-5-isothiazolcarboxylat Ausbeute = 62 %. F.P. = 104 bis 105⁰C

Analyse für

233487 5

: berechnet: C 57,82; H 4,45; N 5,62; gefunden: C 57,54; H 4,45; N 5,84.

Methyl-3-(3-chlorphenyl)-5-isothiazolcarboxylat Ausbeute = 64 %. F.P. = 106 bis 107⁰C

Analyse für

berechnet: C 52,08; H 3,18; N 5,52; gefunden: C 52,03; H 2,96; N,5,49.

Methyl-3-(4-chlorphenyl)-5-isothiazolcarboxylat Ausbeute = 47 %. F.P. = 112 bis 113°C

Analyse für

berechnet: C 52,08; H 3,18; N 5,52; gefunden: C 52,26; H 3,20; N 5,67.

Methyl-3-(3-anisyl)-5-isothiazolcarboxylat Ausbeute = 73 %. F.P. = 95 bis 96°C

Analyse für

berechnet: C 57,82; H 4,45; N 5,62; gefunden: C 57,99; H 4,43; N 5,66.

Beispiel 4

Herstellung von 3-(3-Trifluormethylphenyl)-5-isothiazolcarbonsäure

Eine Lösung von 1,6 g Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-5-isothiazolcarboxylat in 30 ml 95%-igem Alkohol, die 1,0 g Kaliumhydroxid enthält, wird 1 Stunde auf Rückfluß-

233487 5

temperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zu 50 g Eis gegeben, und die erhaltene wässrige Lösung wird durch Zugabe von 12n wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Toluol sowie Hexan umkristallisiert, wodurch man zu 1,3 g 3-(3-Trifluormethylphenyl)-5-isothiazolcarbonsäure gelangt. Ausbeute = 85 %. F.P. = 162,5 bis 164⁰C.

Analyse für

berechnet: C 48,35; H 2,21; N 5.13; S 11,74; gefunden: C 48,57; H 2,39; N 5.31; S 11,84.

Unter Anwendung des obigen allgemeinen Verfahrens stellt man durch Hydrolyse der entsprechenden Methylester folgende weitere 3-Aryl-5-isothiazolcarbonsäuren her:

3-(4-Anisyl)-5-isothiazolcarbonsäure Ausbeute = 90 %. F.P. = 191 bis 192°C

Analyse für

berechnet: C 56,16; H 3,86; N 5,95; gefunden: C 56,04; H 3,80; N 6,16.

3-(3-Chlorphenyl)-5-isothiazolcarbonsäure Ausbeute = 85 %. F.P. = 176 bis 177°C

Analyse für

berechnet: C 50,11; H 2,52; N 5,84; gefunden: C 49,86; H 2,35; N 5,64.

3-(4-Chlorphenyl)-5-isothiazolcarbonsäure Ausbeute = 85 %. F.P. = 209 bis 21O⁰C

233 487 5

Analyse für

berechnet: C 50,11; H 2,52; N 5,84; gefunden: C 50,37; H 2,71; N 5,76.

3-(3-Anisyl)-5-isothiazolcarbonsaure Ausbeute = 88 %. F.P. = 194 bis 195⁰C

Analyse für

berechnet: C 56,16; H 3,86; N 5,95; gefunden: C 56,37; H 4,00; N 5,89.

Beispiel 5

Herstellung von 3<- (3-Trifluormethylphenyl)-4-chlor-5-isothiazolcarbonsäure

In eine kalte (0⁰C) Lösung von 10,0 g Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarboxylat in-150 ml Chloroform leitet man unter Rühren über eine Zeitdauer von 5 Minuten überschüssiges Nitrosylchlorid ein. Das Reaktionsgemisch wird auf einem Wasserbad 5 Minuten erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch zur Entfernung von Feuchtigkeit mit 5 g Silicagel. Das Silicagle wird abfiltriert und das Lösungsmittel vom Filtrat durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt, wodurch man zu einem festen Rückstand gelangt. Der Rückstand wird aus Ethanol und Wasser umkristallisiert, wodurch man 6,75 g Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-4-chlor-5-isothiazolcarboxylat erhält. Ausbeute =61%. F.P. = 54 bis 55°C

233487 5

Eine Lösung von 2,5 g Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-4-chlor-5-isothiazolcarboxylat in 30 ml 95%-igem Alkohol, die 2,0 g Kaliumhydroxid enthält, wird 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zu 50 g Eis gegeben und mittels 12n wässriger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,0 einge-» stellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Toluol sowie Hexan umkristallisiert, wodurch man zu 1,6 g 3- (3-Trifluormethylphenyl) ^-chlor-S-isothiazolcarbonsäure*gelangt. Ausbeute = 67 %. F.P. = 148 bis 149°C.

V-' Analyse für C₁₁H₅ClF

berechnet: C 42,94; H 1,64; N 4,55; gefunden: C 43,24; H 1,48; N 4,78.

Unter Anwendung des in Beispiel 5 beschriebenen allgemeinen Verfahrens stellt man durch Umsetzung von Nitrosylchlorid mit dem jeweiligen S-Aryl-^-amino-S-isothiazolcarboxylatester das jeweilige 4-Chlorderivat her, durch dessen nachfolgende basische Hydrolyse man dann zu den im folgenden genannten 4-Chlor-3-aryl-5-isothiazolcarbonsäuren gelangt:

3-(4-Anisyl)-4-chlor-5-isothiazolcarbonsäure Ausbeute aus dem Ester = 75 %. F.P. = 207 bis 208⁰C

Analyse für C₁₁H₀ClNO₀S 1 ι ο J

berechnet: C 48,99; H 2,99; N 5,19; gefunden: C 49,26; H 3,08; N 5,36.

-233 48 7

3-(3-Chlorphenyl)-4-chlor-5-isothiazolcarbonsäure Ausbeute aus dem Ester = 87 %. F.P. = 182 bis 183°C

Analyse für

berechnet: C 43,82; H 1,84; N 5,11; gefunden: C 43,98; H 1,91; N 5,35.

3-(3-Anisyl)^-chlor-S-isothiazolcarbonsäure Ausbeute aus dem Ester = 74 %. F.P. = 173 bis 174⁰C

Analyse für

berechnet: C 48,99; H 2,99; N 5,19; gefunden: C 48,72; H 3,12; N 5,33.

3-(3-Fluorphenyl)-4-chlor-5-isothiazolcarbonsäure Ausbeute aus dem Ester =. 73 %. F.P. = 187 bis 188°C

Analyse für

berechnet: C 46,61; H 1,96; N 5,44; gefunden: C 46,33; H 2,05; N 5,48.

3-(3-Tolyl)-4-chlor-5-isothiazolcarbonsäure Ausbeute aus dem Ester = 84 %. F.P. = 161 bis 162°C

Analyse für

berechnet: C 52,08; H 3,18; N 5,52; gefunden: C 52,07; H 3,20; N 5,70.

3-(4-Fluorphenyl)-4-chlor-5-isothiazolcarbonsäure Ausbeute aus dem Ester = 74 %. F.P. = 202 bis 203⁰C

Analyse für

-233487

berechnet: C 46,61; H 1,96; N 5,44; gefunden: C 46,82; H 1,72; N 5,30.

3-Phenyl-4-chlor-5-isothiazolcarbonsäure

Ausbeute aus dem Ester = 50 %. F.P. = 184 bis 185⁰C Analyse für C₁₀HgClNO₂S

berechnet: C 50,11; H 2,52; N 5,84; gefunden: C 49,87; H 2*37; N 5,62.

3-(4-Tolyl) -^-chlor-S-isothiazolcarbonsäure Ausbeute aus dem Ester = 92 %. F.P. 191 bis 192^eC

Analyse für

berechnet: C 52,08; H 3,18; N 5,52; gefunden: C 51,82; H 3,02; N 5,79.

3-(4-Chlorphenyl)-4-chlor-5-isothiazolcarbonsäure Ausbeute aus dem Ester = 70 %. F.P. = 203 bis 204⁰C

Analyse für

berechnet: C 43,82; H 1,84; N 5,11; gefunden: C 43,94; H 1,96; N 5,21.

Beispiel 6

Herstellung von 3-(3-Trifluormethylphenyl)-4-brom-5-isothiazolcarbonsäure

Eine Lösung von 4,5 g Methyl-3-(3-trifluorphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarboxylat in 50 ml Chloroform, die 5 ml Brom

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enthält, wird unter Rühren mit 2,6 g Isoamylnitrit versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter veringertem Druck eingedampft. Das hierdurch erhaltene rohe öl wird chromatographisch über 100 g Silicagel und unter Verwendung von Toluol als Eluiermittel gereinigt. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft. Der hierdurch erhaltene Feststoff wird aus Ethanol umkristallisiert, wodurch man zu 2,2 g Methyl-3-(3-trifluormethylpheny1)-4-brom-5-isothiazolcarboxylat gelangt. Ausbeute = 53 %. F.P. = 53 bis 55°C.

Analyse für

berechnet: C 39,36; H 1,93; N 3,83; Br 21,86; gefunden: C 39,12; H 1,96; N 3,96; Br 22,06.

Unter Anwendung des oben beschriebenen.Verfahrens setzt man 5,0 g Ethyl-3-phenyl-4-amino-5-isothiazolcarboxylat mit Brom und Isoamylnitrit um* wodurch man 3,7 g Ethyl-3-phenyl-4-brom-5-isothiazolcarboxylat erhält. F.P. = 72 bis 73°C (aus 95%-igem Ethanol).

Analyse für

berechnet: C 46,17; H 3,23; N 4,49; gefunden: C 46,14; H 3,02; N, 4,44.

Eine Lösung von 2,0 g Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl) 4-brom-5-isothiazolcarboxylat und 1,0 g Kaliumhydroxid in 35 ml 95%-igem Alkohol wird 1 Stunde auf Rückflußtem peratur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zu 50 g Eis gegeben und das erhaltene wässrige Gemisch durch

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Zugabe von 12n wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert und aus Toluol sowie Hexan umkristallisiert, wodurch man zu 1,55 g 3-(3-Trifluormethylphenyl)^-brom-S-isothiazolcarbonsäure gelangt

Ausbeute = 80 %. F.P. = 157 bis 158°C

Analyse für C₁₁H₅₃₂

berechnet: C 37,52; H 1,43; N 3,98; Br 9,94; gefunden: C 37,36; H 1,47; N 4,02; Br 10,02.

Unter Anwendung des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens stellt man aus den entsprechenden Methyl-4-amino-3-aryl-5-thiazolcarboxylaten die im folgenden genannten 3-Aryl-4-brom-5-thiazolcarbonsäuren her.

3-(3-Chlorphenyl)-4-brom-5-isothiazolcarbonsäure Ausbeute aus dem entsprechenden Methylester = 70 % F.P. = 190 bis 191⁰C

Analyse für C₁₀H₅₂

C berechnet: C 37,70; H 1,58; N 4,40;

gefunden: C 37,95; H 1,61; N 4,59.

3-Phenyl-4-brom-5-isothiazolcarbonsäure Ausbeute = 0,8 g (aus 1,9 g Ethylester) aus Toluol

Analyse für C₁₀H₅BrNO₂S

berechnet: C 42,27; H 2,13; N 4,93; gefunden: C 42,11; H 2,09; N 4,65.

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3-(4-Chlorphenyl)-^-brom-S-isothiazolcarbonsäure Ausbeute aus dem entsprechenden Methylester = 50 % F.P. 206 bis 207⁰C

Analyse für

berechnet: C 37,70; H 1,58; N 4,40; . gefunden: C 38,01; H 1,87; N 4,67.

Unter Anwendung des in Beispiel 6 beschriebenen allgemeinen Verfahrens setzt man zuerst entsprechende 3-Aryl-4-amino-5-isothiazolcarbonsäureester mit Isoamylnitrit und Iod zu den entsprechenden 3-Aryl-4-iod-5-isothiazol~ carbonsäureestern um, deren anschließende Hydrolyse zu den folgenden Verbindungen führt:

3-(3-Trifluormethylphenyl) -^-iod-S-isothiazolcarbonsäure Ausbeute aus dem entsprechenden Methylester = 67 % F.P. = 177 bis 178°C

Analyse für C₁₁H₅F₃INO₃S

berechnet: C 33,10; H 1,26; N 3,51 ; gefunden: C 33,29; H 1,22; N 3,56.

3-(3-Chlorphenyl)-4-iod-5-isothiazolcarbonsäure Ausbeute aus dem entsprechenden Methylester = 63 % F.P. 195 bis 196°C

Analyse für

berechnet: C 32,85; H 1,38; N 3,83; gefunden: C 33,08; H 1,25; N 4,11.

- 233487

3-(3-Anisyl)-4-iod-5-isothiazolcarbonsäure Ausbeute aus dem entsprechenden Methylester = 35 % F.P. = 176 bis 178°C

Analyse für C₁₁HgINO₃S

berechnet: C 36,58; H 2,23; N 3,88; gefunden: C 36,86; H 2,17; N 4,14.

3-(4-Chlorphenyl)-4-iod-5-isothiazolcarbonsäure r~ Ausbeute aus dem entsprechenden Methylester = 80 %

F.P. = 218 bis 219°C

Analyse für C₁₀H

berechnet: C 32,85; H 1,38; N 3,83; gefunden: C 33,10; H 1,38; N 3,89.

Beispiel 7

Herstellung von 3-(3-Trifluormethylphenyl)-4-fluor-5-isothiazolcarbonsäure

Eine Lösung von 4,5 g Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-4-aInino-5-isothiazolcarboxylat und 1,9 g Nitrosoniumtetrafluorborat in 75 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 1 Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann wird das Lösungsmittel durch Verdampfen.unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene feste Rückstand wird solange auf einer offenen Flamme erhitzt, bis Bortrifluorid und Stickstoff in gasförmiger Form entweichen. Sodann wird der Feststoff abgekühlt und in Ethylacetat gelöst. Die organische Lösung wird einmal mit 2n wässrigem Natriumhydroxid und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und anschließend getrocknet.

---233487 5

Hierauf wird das Lösungsmittel durch Eindampfen unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird über 10Og Silicagel unter Verwendung von Toluol als Eluiermittel chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wodurch man zu 900 mg Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-4-fluor-5-isothiazolcarboxylat gelangt. F.P. = 78 bis 79⁰C

Der in dieser Weise hergestellte Ester wird dann in 25 ml 95%-igem Alkohol gelöst, welcher 300 mg Kaliumhydroxid enthält/ Die Lösung wird 30 Minunten auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man sie in 50 g Eis gießt und durch Zugabe von 12n wässriger Chlorwasserstoffsäure ansäuert. Die saure Lösung wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird aus Toluol und Petrolether umkristallisiert, wodurch man zu 270 mg 3-(3-Tri.fluormethylphenyl)-4-fluor-5-isothiazolcarbonsäure gelangt. Die Ausbeute aus dem Ester beträgt 30 %. F.P. = 144 bis 145°C

Analyse für

berechnet: C 45,37; H 1,73; N 4,81; gefunden: C 45,10; H 1,82; N 4,59.

Beispiel 8

Herstellung von Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-5-isothiazolcarboxylat

- 2 33 4 87 5.

Eine kalte (0°C bis 5°C) Lösung von 28 g Kaliummethoxid in 400 ml Methanol wird unter Rühren auf einmal mit 88 g Methyl-2-(3-trifluormethylphenyl)acetat versetzt, worauf man in einer Menge 48 g Isoamylnitrit zugibt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 12 Stunden gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf 0⁰C abgekühlt/ in einem Guß mit weiteren 14 g Kaliummethoxid versetzt und dann mit weiteren 24 g Isoamylnitrit versetzt. Das Reaktionsgemisch wird erneut auf Raumtemperatur erwärmt und. weitere 72 Stunden gerührt. Sodann wird das Reak- r- tionsgemisch wiederum auf O⁰C abgekühlt und mit weiteren 14 g Kaliummethoxid sowie 24 g Isoamylnitrit versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Wasser gelöst und die wässrige Lösung 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das erhaltene Produkt wird mit Diethylether gewaschen und der Etherextrakt verworfen. Die wässrige Lösung wird in einem Eisbad auf 0⁰C gekühlt und mit 12n wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wodurch man zu 95 g 3-Trifluormethylbenzoylameisensäureoxim gelangt. F.P. = 152 bis 156°C

Analyse für C₉H₆F₃NO₃

berechnet: C 46,37; H 2,59; N 6,01; gefunden: C 46 ,33; H 2,61; N 6 ,08.

Eine Lösung von 50 g 3-Trifluormethylbenzoylarneisensäureoxim in 600 ml Methanol, die 14,9 g Hydroxylaminhydrochlorid enthält, wird unter Einleiten von gasförmigem Chlorwasserstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur leitet man weitere 5 Minuten gasförmigen Chlorwasserstoff ein und erhitzt das Reaktions-

-233487 5

gemisch dann wiederum 2 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf man den erhaltenen Rückstand auf 25⁰C kühlt und mit einem Gemisch aus '50 ml Diethylether und 50 ml Wasser versetzt. Die Etherschicht wird abgetrennt, dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft. Durch anschließendes Umkristallisieren des dabei erhaltenen festen Rückstands aus Pentan gelangt man zu 36 g Methyl-2-(3-trifluormethylphenyl)-2-hydroxyiminoacetat.

Eine Lösung von 36 g Methyl-2-3 (trif luormethylphe.nyl)-2-hydroxyiminoacetat in 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid, die 7,9 g Natriummethoxid enthält, wird mehrere Minuten gerührt. Sodann wird das Methanol unter verringertem Druck entfernt und das Reaktionsgemisch auf 0⁰C gekühlt, worauf man über eine Zeitdauer von 15 Minuten anteilsweise 27,7 g p-Toluolsulfonylchlorid zusetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch zu 100 g Eis gegeben, und nach dem Schmelzen des gesamten Eises filtriert. Der dabei erhaltene weiche Feststoff wird in 100 ml eines 1:1-Gemisches aus Diethylether und Pentan suspendiert. Die Suspension wird abfiltriert, wodurch man zu 6,4 g Methyl-2-(3-trifluormethy lphenyl) -2-{p-toluolsulfonyloxy)iminocaetat gelangt. F.P. = 100 bis 108⁰C

Eine Lösung von 6,4 g Methyl-2-(3-trifluormethylphenyl)-2-(p-toluolsulfonyloxy)iminoacetat in 50 ml Methanol wird unter Rühren in einer Menge mit 1,7 g Methylthioglykolat und 2,1 g Diisopropylethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit weiteren 0,5 g Methylthioglykolat und 0,5 g Diisopropylethylamin versetzt und eine weitere Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit 0,5 g Methylthioglykolat und 0,5 g Diisopropylethylamin und erhitzt es wiederum 1 Stunde auf

233487 5

Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 g Eis gegossen und mit 12n wässriger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und in 50 ml Ethylacetat gelöst. Die organische Schicht wird getrocknet und durch Verdampfen des Lösungsmittels eingeengt. Das zurückbleibende Produkt wird über Silicagel chromatographiert, wobei man als Eluiermittel ein 1:2-Gemisch aus Ethylacetat und Hexan verwendet. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungs- r~- mittels unter verringertem Druck eingedampft. Der Feststoff wird aus Pentan umkristallisiert und dann aus Pentan sowie Ethylacetat umkristallisiert, wodurch man zu 1,1 g Methyls' (3-trifluormethylphenyl) -4-hydroxy-S-isothiazolcarboxylat gelangt, F.P. = 108 bis 109⁰C

Beispiel 9

Herstellung von 3-(3-Trifluormethylphenyl-4-hydroxy-5- isothiazolcarbonsäure

Eine Lösung von 2,1 g Lithiumhydroxid und 2,1 g Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-S-isothiazolcarboxylat C in 50 ml Methanol wird 12 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 3,0 g Lithiumhydroxid wird das Reaktionsgemisch erneut 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann zu 100 g Eis gegeben. Das wässrige Gemisch wird mit 50 ml Dichlormethan gewaschen und dann durch Zugabe von 12n wässriger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wird aus Toluol kristallisiert, wodurch man zu 1,2 g 3-(3-Trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-5-isothiazolcarbonsäure gelangt

F.P. = 155 bis 159⁰C (Zersetzung)

. 233 487 5

Die obige Umsetzung wird unter Verwendung von 250 mg Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-5-isothiazolcarboxylat und 250 mg Lithiumhydroxid wiederholt, wodurch man zu 210 mg 3-(3-Trifluormethylphenyl)-4-hydroxy-5-isothiazolcarbonsäure gelangt

F.P. = 179 bis 182°C (Zersetzung)

Analyse für

berechnet: C 45,67; H 2,08; N 4,84; gefunden: C 45,62; H 1m96; N 4,97.

Beispiel 10

Herstellung von Methyl-3-phenyl-4-hydroxy-5-isothiazolcarboxylat

Eine Lösung von 15g Pheny!glyoxylsäure und 7 g Hydroxylaminhydrochlorid in 50 ml Methanol wird 12 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird aus Ethanol und Wasser kristallisiert, wodurch man zu 6,6 g Methylphenylglyoxylatoxim gelangt. F.P. = 138 bis 142°C

Analyse für C₉H₉NO₃

berechnet: C 60,33; H 5,06; N 7,82; gefunden: C 60,59; H 4,94; N 8,06.

233487

Eine Lösung von 3,6 g des obigen Oxims und 1,1 g Natriummethoxid in 50 ml N,N-Dimethylformamid wird 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Sodann wird das Methanol unter verringertem Druck entfernt. Das Reaktionsgemisch wird- gerührt und über eine Zeitdauer von 10 Minuten anteilweise mit3,8 gp-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 60 Minuten gerührt und dann zu 50 ml Eiswasser gegeben. Das wässrige Gemisch wird abfiltriert und der erhaltene Niederschlag aus Ethanol kristallisiert, wodurch man zu 1,3 g Methyl-2-phenyl-toluolsulfonyl- Γ~ oxyiminoacetat gelängt

F.P.= 143 bis 144°C

Eine Lösung von 7,6 g dieses in obiger Weise hergestellten Oximtosylats in 75 ml Methanol, die 2,8 g Methylthioglykolat und 3,4*g Diisopropylethylamin enthält, wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck eingedampft und der Rückstand zu einem Gemisch aus 50 ml Diethylether und 50 ml Wasser gegeben. Die Etherschicht wird abgetrennt, mit frischem Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man Methyl-3-phenyl-4-hydroxyx. , 5-isothiazolcarboxylat erhält.

Beispiel 11

Herstellung von 3-Phenyl-4-hydroxy-5-isothiazolcarbonsäure

Ein Gemisch von 5,5 g Methyl-3-phenyl-4-hydroxy-5-isothiazolcarboxylat und 4,0 g 50%-igem wässrigem Natriumhydroxid in 100 ml Diethylether wird 2 Stunden bei 24⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Wasser verdünnt und mit weiteren 4,0 g 50%-igem wässrigem Natriumhydroxid versetzt.

- 233487 5

Sodann wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf 100⁰C erhitzt und anschließend zu einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 50 ml Diethylether gegeben. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit frischem Diethylether gewaschen und dann durch Zugabe von 12n wässriger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Toluol sowie Ethylacetat kristallisiert/ wodurch man zu 0,8 g 3-Phenyl-4-hydroxy-5-isothiazolcarbonsäure gelangt

F.P. = 161 bis 163^eC

Analyse für

berechnet: C 54,29; H 3,19; N 6,33; gefunden: C 54,01; H 3,34; N 6,48.

Beispiel 12

Herstellung von 3-(3-Trifluormethylphenyl)-4-methylamino-5-isothiazolcarbonsäure

Eine Suspension von 0,5 g Natriumhydrid (von Mineralöl· freigewaschen) in 15 ml Tetrahydrofuran wird auf -2O⁰C gekühlt und gerührt. Die gekühlte gerührte Suspension wird in einer Menge mit 3,0 g Methy1-3-(3~trifluormethylphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarboxylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und dann auf einmal mit 1,5 ml Methyliodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend zu 50 ml Eiswasser gegeben. Das wässrige Gemisch wird mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu 2,0 g Methyl-4-methylamino-3-{3-trifluormethylphenyl)-5-isothiazolcarboxylat gelangt.

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Der in obiger Weise erhaltene Methylester wird durch Umsetzung mit 0,5 g Kaliumhydroxid hydrolysiert und das hierdurch erhaltene Produkt aus Hexan sowie Ethylacetat kristallisiert, wodurch man zu 1,0 g 3-(3-Trifluormethyl phenyl)-4-methylamino-5-isothiazolcarbonsäure gelangt. F.P. = 138 bis 141°C

Analyse für

berechnet: C 47,68; H 3,00; N 9,27; gefunden: C 47,86; H 3,07; N 9,28.

Beispiel 13

Herstellung von 3-(2-Thienyl)^-amino-S-isothiazolcarbonsäure

Eine kalte (-3O⁰C) Lösung von 20,2 g Natriummethoxid in 100 ml Ethanol wird unter Rühren auf einmal mit einer Lösung von 50,0 g 2-Thiophenacetonitril und 39,8 g Isoamylnitrit in 75 ml Ethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei O⁰C stehengelassen und anschließend mit 350 ml Diethylether versetzt. Der feste Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wodurch man zu 22 g 2-Thiophen- _r glyoxylnitriloximnatriumsalz gelangt.-

Eine Lösung von 22 g des in obiger Weise gebildeten Oximnatriumsalzes und 26,4 g p-Toluolsulfonylchlorid in 250 ml Benzol wird 3 Stunden auf RückfluBtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 50 ml Wasser sowie 100 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft, wodurch man zu 11,5 g alpha-(p-Toluolsulfonyloxyimino)-2-thiophenacetonitril gelangt. F.P. = 113 bis 119°C

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Eine Lösung von 11,5 g des in obiger Weise gebildeten Oximtosylats in 200 ml Methanol, die 5,0 g Methylthioglykolat und 5,5 ml Triethylamin enthält, wird 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Wasser verdünnt und das Produkt daraus in Ethylacetat sowie Hexan extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft. Der hierdurch erhaltene Feststoff wird chromatographisch über Silicagel gereinigt, wodurch man zu 1,8 g reinem Methyl-3-(2-Thienyl)-4-amino-5-isothiazolcarboxylat gelangt.

Der in obiger Weise hergestellte Methylester wird durch Umsetzung mit Natriumhydroxid in Ethanol und Wasser hydrolysiert, wodurch man 3- (2-Thienyl) --i-amino-S-isothiazolcarbonsäure erhält

F.P. = 221 bis 224°C

Analyse für

berechnet: C 42,46;. H 2,67; N 12,38; S 28,34; gefunden: C 42,18; H 2,48; N 12,13; S 28,07.

Beispiel 14

Herstellung von 3-(3-Pyridyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure

Nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren setzt man 25 g 3-Pyridylacetonitril mit 11,6 g Natriummethoxid und 25 g Isoamylnitrit um, wodurch man zu 15,7 g 3-Pyridylglyoxylnitriloxim-Natriumsalz gelangt. Dieses Oximnatriumsalz wird dann mit 20,0 g p-Toluolsulfonylchlorid in Benzol umgesetzt, wodurch man nach Kristallisation aus Acetonitril

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17,0 g alpha-(p-Toluolsulfonyloxyimino)-3-pyridylacetonitril erhält.

F.P. = 158 bis 160°C

Analyse für C₁₄H₁₁N₃O₃S

berechnet: C 55,81; H 3,68; N 13,95; gefunden: C 55,69; H 3,53; N 13,77.

Eine Lösung von 6,0 g Methylthioglykolat und 5,7 g Triethylamin in 100 ml Methanol wird unter Rühren auf einmal mit 17,0 g alpha-(p-ToluolsulfonyloxyiminoJ-S-pyridylacetonitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zu 100 ml Wasser gegeben. Das wässrige Gemisch wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft. Der erhaltenen Feststoff wird aus Ethanol kristallisiert, wodurch man zu 15 g Methyl-3-(3-pyridyl)-4-amino-5-isothiazolcarboxylat gelangt. F.P. = 177 bis 179°C

Analyse für C₁₀H₉N₃O₃S

berechnet: C 51,05; H 3,86; N 17,86; gefunden: C 50,86; H 3,81; N 17,64.

Eine Lösung von 1,8 g Methyl-3-(3-pyridyl)-4-amino-5-isothiazolcarboxylat in 20 ml Ethanol und 20 ml Wasser, die 3 Plätzchen Natriumhydroxid enthält, wird 90 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann zu 50 ml Eiswasser gegeben und das wässrige Gemisch durch Zugabe von 1n wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der feste Niederschlag wird abfiltriert und aus Essigsäure sowie Wasser umkristallisiert, wodurch man zu 3-(3-Pyridyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure gelangt. F.P. = 235 bis 236°C

Analyse für C₉H₇N₃O₃S

berechnet: C 48,86; H 3,19; N 18,99; gefunden: C 48,88; H 3,38; N 19,23.

Zur Herstellung von Amiden der erfindungsgemäßen Isothiazolearbonsäuren (allgemeine Formel (I), worin R für NH₂ oder NH-Alkyl steht) behandelt man den entsprechenden Ester mit NH₃, Methylamin oder Ethylamin in einem wechselseitigen inerten Lösungsmittel, und zwar vorzugsweise in einem verschlossenen Bombenrohr oder einem Autoklav. Ein solches Herstellungsverfahren läuft beispielsweise wie folgt ab.

Beispiel 15

Herstellung von N-Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarboxamid

Man sättigt 100 ml Methanol mit gasförmigem Methylamin. Sodann versetzt man das Ganze mit 2 g Ethyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarboxylat. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann etwa 30 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt. Eine entsprechende dünnschichtchromatographische Analyse zeigt die Bildung einer gewissen Menge an Amid. Das Reaktionsgemisch wird auf Rückflußtemperatur gehalten und weitere 4 Stunden mit gasförmigem Methylamin versetzt, worauf eine dünnschichtchromatographische Analyse ergibt, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Der hierdurch erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, wodurch man zu N-Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarboxamid gelangt. F.P. = 113⁰C (nach Vakuumtrocknung). Ausbeute = 1,4 g.

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Analyse für ^c ₁₂ ^Hio^F3^N3°5

berechnet: C 47,94; H 3,35; N 30,95; gefunden: C 48,09; H 3,30? N 30,72.

Wahlweise läßt sich ein reaktionsfähiges Derivat, nämlich ein Säurechlorid, Säureanhydrid oder gemischtes Säureanhydrid, auch ausgehend von einer 5-Isothiazolcarbonsäure der allgemeinen' Formel (I) herstellen, indem man dieses mit Ammoniak oder einem Amin zum entsprechenden Amid umsetzt. Bedeutet im Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (I) der Substitüent X jedoch eine störende Gruppe, wie NH₂, NH-Alkyl oder OH, dann muß ein anderes Herstellungsverfahren verwendet werden, da das reaktionsfähige Säurederivat diese Gruppen sonst wenigstens teilweise unter Bildung dimerer oder polymerer Materialien acylieren würde. Steht X daher für OH, NH₂ oder NH-Alkyl, dann verwendet man als Ausgangsmaterial einen mit Carbonyldiimidazol reaktionsfähigen Komplex. Dieser Komplex reagiert mit Ammoniak oder Methyl- oder Ethylamin, nicht jedoch mit einer 4-Aminogruppe oder 4-Hydroxylgruppe. Dieses Herstellungsverfahren wird im folgenden Beispiel näher erläutert.

Beispiel 16

Herstellung von 3-(3-Trifluormethylphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarboxamid

Man löst 1 g 3-(3-Trifluormethylphenyl)^-amino-S-isothiazolcarbonsäure und 0,7 g Carbonyldiimidazol in 25 ml Dimethylformamid bei Umgebungstemperatur. Die Lösung wird 2,5 Stunden gerührt, mit 3 ml 14n wässrigem Ammoniumhydroxid versetzt und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur weiter gerührt,

. 233487 .5

worauf man sie in ein Gemisch aus Eis und Wasser gibt. Der hierdurch erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wodurch man zu 3-(3-Trifluormethylphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarboxamid gelangt. Dieses Material wird zur Reinigung aus einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wodurch man zu reinem 3-(3-Trifluormethyl phenyl) -4-amino-5-isothiazolcarboxamid gelangt, welches bei etwa 124⁰C schmilzt

Ausbeute = 0,4 g.

Analyse für

berechnet: C 45,99; H 2,81; N 14,63; gefunden: C 46,23; H 2,10; N 14,73.

Das obige Verfahren wird unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien wiederholt, wodurch man zu folgenden weiteren Verbindungen gelangt:

4-//4-Amino-3-/3-(trifluormethyl)phenyl/-5-isothiazolyl·/ carbonyl/-morpholin

F.P. = 148 bis 15O⁰C - . .

-S-ZS-(trifluormethyl)phenyl/-5-isothiazolyl/-carbonylVpiperidin F.P. 103 bis 105⁰C

Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) benötigten Ausgangsmaterialien lassen sich wie folgt erzeugen.

- 233487 5

Herstellungsbeispiel 1

Zur Bildung einer Lösung von Natriumethoxid gibt man 4,6 g metallisches Natrium in 100 ml Ethanol. Die ethanolische Lösung wird unter Rühren in einem Eisbad auf 0⁰C gekühlt. Die kalte ethanolische Lösung von Natriumethoxid wird in einem Guß mit 37 g 3-(trifluormethyl)benzylcyanid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0^eC weiter gerührt und über eine Zeitdauer von 30 Minuten tropfenweise mit 23,4 g Isoamylnitrit versetzt. Nach beendeter Zugabe läßt man das Γ' Reaktionsgemisch 12 Stunden bei 0^eC stehen und dampft es dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck ein. Der erhaltene Feststoff wird in 100 ml Diethylether suspendiert und die Suspension filtriert, wodurch man zu einem weißen festen Niederschlag gelangt. Der Niederschlag wird durch azeotrope Destillation mit 250 ml Toluol von Wasser befreit, worauf man das Toluol durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt. Auf diese Weise gelangt man zu 36 g eines festen Produkts, welches man erneut in 200 ml Toluol aufnimmt. Das Reaktionsgemisch wird in einer Menge mit 28,6 g p-Tosylchlorid versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 10 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ergänzen sehe Gemisch wird mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicar- bonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter verringertem Druck eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird aus Ethanol kristallisiert, wodurch man zu 27,0 g 3-Trifluormethylalpha-(p-toluolsulfonyloxyimino)benzylcyanid gelangt. F.P. = 128 bis 130°C

Unter Anwendung des obigen Verfahrens stellt man ausgehend von den entsprechenden Benzylcyaniden die folgenden weiteren Oxime her:

.233487 5

4-Ethoxy-alpha-(p—toluolsulfonyloxyimino)benzylcyanid

3-Chlor-alpha-(p-toluolsulfonyloxyimino)benzylcyanid P.P. = 159 bis 162°C

3-Methoxy-alpha-(p-toluolsulfonyloxyimino)benzylcyanid

Herstellung von Salzen

Man erhitzt 5 g Methyl-3-(3-trifluormethylphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarboxylat zusammen mit 1,1 g Kaliumhydroxid in 25 ml Ethanol auf Rückflußtemperatur. Nach beendeter Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch in 500 ml Ether gegossen. Das Ethergemisch wird filtriert und der Filtarkuehen getrocknet, wodurch man zu 4,2 g 3-(3-Trifluormethylphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure-Kaliumsalz gelangt, welches bei etwa 275⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Analyse für C₁₁H₆F₃N₂O₃SK

berechnet: C 40,49; H 1,84; N 8,59; gefunden: C 39,92; H 2,13; N 8,44.

Man löst 2,9 g 3-(3-Trifluormethylphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäüre in 10 ml 1n wässrigem Natriumhydroxid und versetzt diese Lösung des Natriumsalzes dann mit einer Lösung von Calciumchloridhydrat (0,74 g) in 3 ml Wasser. Auf diese Weise fällt das Calciumsalz der obigen Isothiazolcarbonsäure aus. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ml Ethanol versetzt und 1 Stunde auf Umgebungstemperatur gehalten. Sodann wird das Reaktionsgemisch in eine Mischung aus Eis und Wasser gegossen. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert und an der Luft getrocknet, wodurch man zu 2 g des Monohydratcalciumsalzes von 3-(3-Trifluormethylphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure, welches bei;.über 300⁰C schmilzt ,gelangt.

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Analyse für C₂₂H₁₂F₆N₄O₄S₃₂

berechnet: C 41,77; H 2,22; N 8,86;

gefunden: C "41,31; H 2,55; N 8,61.

Das obige Verfahren wird unter Verwendung von Magnesiumchlorid anstelle von Calciumchlorid wiederholt. Das auf diese Weise erhaltene 3-(3-Trifluormethylphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure-Magnesiumsalz schmilzt bei über 300⁰C.

Analyse für C₂₂H₁₂F₆N₄O₄S

berechnet: C 44,13; H 2,02; N 9,36; gefunden: C 43,85; H 2,06; N 9,59.

Beispiel 17

3-(3-Trifluormethylpheny1) •M-amino-S-isothiazolcarbonsäure

Man gibt 1-//4-AmJnO-S-ZS-(trifluormethyl)phenyl/-5-iso-/-thiazolyl/carbonyl/piperidin (1 g) zu einem Gemisch aus Kaliumhydroxid (1 g) und Methanol (20 ml). Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter verringertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Eiswasser und 1,2-Dichlorethan versetzt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und zweimal mit 1,2-Dichlorethan gewaschen. Sodann wird die wässrige Schicht mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure sauer gestellt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methanol und Dichlorethan umkristallisiert, wodurch man zur Titelverbindung gelangt

Ausbeute = 0,65 g. F.P. = 174 bis 176⁰C

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze und ihre Ester stellen, wie bereits erwähnt, in vitro Inhibitoren für Xanthinoxidase dar. Harnsäure wird durch Oxidation von zuerst Hypoxanthin zu Xanthin und dann von Xanthin zu Harnsäure über das Enzym Xanthinoxidase gebildet, so daß ein in vivo wirksamer Inhibitor für Xanthinoxidase natürlich zu einer Abnahme der Harnsäurekonzentration im Blut führt. Alle Verbindungen, die in vitro Xanthinoxidase hemmen, sind daher auch wirksame Mittel gegen Gicht.

Die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen zur Hemmung der Xanthinoxidase in vitro wird nach dem in Biol. Chem. 167, 429 (1947) beschriebenen Verfahren ermittelt. Hiernach bestimmt man die Wirksamkeit von Xanthinoxidase bei Raumtemperatur durch die Geschwindigkeit der Bildung von Harnsäure aus Xanthinsubstrat. In einem Gesamtvolumen von 1 ml enthält das Inkubationsgemisch 50 Mikromol Kaliumphosphatpuffer vom pH-Wert 7,4, 0,05 Mikromol Xanthin und 0,01 Einheiten einer Enzympreparation (chromatographisch gereinigte Milchxanthinoxidase, Sorte III, von Sigma Chemical Company, St. Louis, Missouri, V.St.A.). Unter Verwendung eines Auf zeichnungsspeGtrophotometers von Gilford mißt man die Absorptionsveränderung bei 292 nm und berechnet die Mengen an gebildeter Harnsäure unter Anwendung eines Ex-

— 1 —1 tinktionskoeffizienten von 12 mM -cm bei 292 nm. Die .

bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse gehen aus den später folgenden Tabelle I bis IV hervor. Zu Beginn einer .jeden Tabelle ist eine Strukturformel angegeben, wobei jeweils in den linken Spalten die einzelnen Bedeutungen der in der allgemeinen Strukturformel enthaltenen Abkürzungen angeführt sind, während der rechten Spalte jeweils die Wirkstoffkonzentration in Nanogramm/ml entnommen werden kann, die zu einer 50%-igen Hemmung der Oxidation von Xanthin zu Harnsäure durch die Xanthinoxidasepreparation führt. .

Tabelle .1

233487 5

3-CF₃ 4-CF₃ 3-CH₃ 4-CH₃ 3-OCH₃ 4-OCH₃ 4-OC₂H₅ 3-Cl 4-Cl 3-F 4-F 4-Br 3-F

3-OCH₃ 3-CH₃ 3-OCH.,

-i»-NHa

H

4-OCH,

5-OCH.

4-OCH.

4-OCH.

3,4-Methylendioxy 3-Cl 4-Cl 4-OC₃H₇ H 4-OCH(CH₃)₂ H

ri VcooH

470

180 150 280 290 140

700 300 380 825

18

25

40

115 130

62

24

19

233487

Tabelle II

γ-\

R X I_5C) -Werte (Nanogramm/inl)

H Cl 54

3-CF₃ — 10

3-OCH₃ — 29

4-OCH₃ — 14

3-CH₃ — 34

4-CH₃ — 80

3-Cl -- 19

4-Cl — 100

3-F- — 30

4-F , — 52

3-CF₃ Br 18

3-Cl — ' 26

4-Cl — 100

3-CF₃ I 95

3-Cl ~ 330

3-OCH₃ — 620

4-Cl — 1000

3-CF, F 20

-«- 233 487

Tabelle III

H	H
3-CF3	—
3-OCH3	—
4-OCH3	—
3-Cl	—
4-Cl	—
H	OH
3-CF3	—
3-CF3	NH-CH3

R X I _ _n TWerte (Nanograrnrn/nil)

r ⁵⁰'

^v 480

15 880

s 65

80

.470 45 7,4 170

.233487 5

Tabelle IV

•-NH2

Ar I₅--Werte

(Nanogramm/ml)

3-Pyridinyl 330

2-Thienyl 750

Alle erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen aus der allgemeinen Formel (I) ergeben in vivo eine Erniedrigung der Harnsäurewerte im Plasma. Diese in-vivo-Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen wird unter Verwendung von zwei verschiedenen Methoden ermittelt, wobei beide Methoden zu vergleichbaren Ergebnissen führen. Die erste hierzu angewandte Methode, nämlich eine spektrofluorometrische Methode, entspricht dem in Clinica. Chimica. Acta 73, 233 (1976) beschriebenen Verfahren in etwas abgewandelter Weise. Zu diesem Zweck schneidet man Ratten die Köpfe ab und sammelt ihr Blut in Vakuumröhrchen, die Heparin enthalten, mittels heparinisierter Glastrichter. Das Blut wird 8 Minuten bei 4000 Upm zentrifugiert, worauf man das Plasma abtrennt und unter einem Verhältnis 1:1 mit Wasser verdünnt. Zur Ausfällung von Plasmaprotein versetzt man das Ganze dann bis zu einer 0,007-molaren Endkonzentration mit Essigsäure und erhitzt das erhaltene Gemisch anschließend 5 Minuten in Sorval-Röhrchen unter Sieden. Sodann zentrifugiert man das erhaltene Plasma 30 Minuten bei 25000 üpm, wodurch man zu klarem und von Protein befreitem Plasma gelangt. Im Anschluß daran ermittelt man die vorhandene Mengen an Harrisäure wie folgt;

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Man vermischt jeweils Mengen von 0,2 ml des klaren und vom Protein befreiten Plasmas mit 120 <S Uricase (0,045 mu/ml) und inkubiert das Ganze anschließend 30 Minuten bei 27⁰C. Hierauf gibt man 1,0 ml eines p-Hydroxyphenylessigsäurepuffers zu. Entsprechende Proben, die man erhält, indem man Reihendosen der jeweils zu untersuchenden Verbindung an Ratten oder Hunde verfüttert, inkubiert man hierauf 30 Minuten bei 27⁰C mit der obigen Pufferlösung. Sodann ermittelt man die Fluoreszenz der (~'\ jeweiligen Lösung in Quartzröhrchen unter Verwendung eines Spetrofluorimeters (Aminco-Bowman-Spectrofluorimeter) unter einer Anregung von 321 nm und einer Emission von 412 nm. Bei jedem Test untersucht man 5 6- bis 30-mikromolare Harnsäurestandards, wobei jeder Standard eine lineare Kurve ergibt.

Die zweite, zur Bestimmung der in-vivo-Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen verwendete Methode stellt die sogenannte HPLC-EC-Detektionsmethode dar. Auch hierzu . sammelt man wiederum in der oben beschriebenen Weise Blut von Ratten oder Hunden mittels heparinisierter Spritzen _r- von der Cefalvene aus der vorderen Pfote und zentrifugiert ^v das Ganze zur Abtrennung des Plasmas mit Sure-Sep. Zur Bildung von deproteinisiertem Plasma verdünnt man dann jeweils zuerst 1 Volumen Plasma mit 1 Volumen einer internen'Standardlösung, 4 mcg/ml, und dann mit weiteren 2 Volumina 5%-iger Trichloressigsäure. Man versetzt Kontrollplasma mit entsprechenden Standards in Mengen von 0 bis 8 mcg/ml Harnsäure. Proben, die man durch Verfüttern abgestufter Dosen des jeweiligen Wirkstoffs an Hunde oder Ratten erhält, werden 30 Sekunden vermischt und dann in einer Eppendorf-Mikrozentrifuge zentrifugiert. Die überstehenden Flüssigkeiten werden in einem Säulenpuffer 1:10 verdünnt und bezüglich ihres Gehalts an Harnsäure untersucht. Als interne Standards verwendet man für

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die Rattenproben 3-Methy!harnsäure und für die Hundeproben 3,9-Dimethylharnsäure. Unter Verwendung eines entsprechenden Analysiergeräts (Bioanalytic Systems Inc., LC-44) und eines elektrochemischen Detektorsystems (Pumpe Modell 110 von Altex , die mit einem CP-O Kohlenstoffpaste-Elektrodetektor verbunden ist) werden entsprechende Untersuchungen durchgeführt. Die jeweils zu untersuchenden Proben gibt man' in einen automatischen Probensammler (DuPont 834) und spritzt sie dann automatisch in eine gefüllte Laborsäule aus rostfreiem Stahl (4,1 mm Innendurchmesser, 6 mm Außendurchmesser, 25 cm Länge), die mit einem Umkehrphasengel gefüllt ist (Sperisorb. O.D. 5 μ von Regis Chemical Co.). Zur Pufferung der Säulen verwendet man 0,1-molares Dinatriumphosphat, 0,05-molare Zitronensäure und 10 % Methanol für die Rattenproben und 0,1-molares Dinatriumphosphat, 10%-iges Methanol und Zitronensäure, auf einen pH-Wert von 6,5 titriert, für die Hundeproben. Es wird mit den gleichen inneren Standards wie oben gearbeitet. Hierbei bestimmt man wiederum die Verweilzeiten für Harnsäure unter Verwendung von 3-Methylharnsäure oder von 3,9-Dimethylharnsäure. Aus den hierbei erhaltenen Harnsäuremaxima berechnet man dann durch Computeranalyse die entsprechenden Harnsäurewerte. In der folgenden Tabelle V sind die oralen ED_5Q-Werte für Ratten für eine Gruppe bevorzugter erfindungsgemäßer Verbindungen angegeben, nämlich für Verbindungen, die in Stellung 3 des Isothiazolrings durch 3-Trifluormethy!phenyl substituiert sind. In Spalte 1 dieser Tabelle ist der am Kohlenstoffatom in Stellung 4 des Isothiazolrings befindliche Substituent angegeben, während aus der Spalte 2 die ED_5Q-Werte in mg/kg hervorgehen. Hierbei handelt es sich um diejenige Wirkstoffmenge, die im Plasma zu einer Verringerung der Harnsäuremenge um die Hälfte führt.

Die Verbindungen der oben erwähnten allgemeinen Formel (I) sind ferner auch verhältnismäßig untoxisch. In Spalte 3 der folgenden Tabelle V sind daher die oralen LD --Werte bei Mäusen in mg/kg für die einzelnen Verbindungen angegeben, die aus der Spalte 1 hervorgehen, nämlich diejenigen Dosen, die zu einer Tötung der Hälfte der Tiere führen. Schließlich gehen aus der Spalte 4 der Tabelle V auch die Verhältniswerte von LD₅₀:ED _Q hervor. Die Verhältniswerte von LD₅₀IED₅₀ sind, wie ersichtlich, ziemlich hoch, und dies bedeutet, daß die Anwendung der vorliegenden Verbindungen zur Behandlung von Gicht bei Säugetieren, insbesondere bei Menschen, sehr sicher ist.

Tabelle V

JI-COOH

_x ED_5Q-*}ert;e>in mg/kg

NH₂ 17,, 5

Cl 6,4

H 15,0

Br 5,2

OH 18,0 727 +35 40

50 mcr/	66	Verhältnis werte
798 +	12	45,6
138 +	13	21,6
201 +		13,4
= 260	=50

233 487 5

Auch andere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in vivo wirksame Inhibitoren für Xanthinoxidase. Die durch orale Verabreichung eines Esters und von zwei Amiden von 3-(3-Trifluormethylphenyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle VI hervor. In Spalte 1 dieser Tabelle ist das jeweilige Säurederivat angegeben, während aus Spalte die oralen Dosen hervorgehen und der Spalte 3 die Werte für die prozentuale Hemmung entnommen werden können.

Tabelle VI

ü-COR

R	orale Dosis in mg /kg	prozentuale Hemmung
OCH3	25	64
NH2	50	13
NHCH,	25	32

233487

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) sind alle bei oraler Verabreichung wirksam, werden für eine orale Verabfolgung vorzugsweise jedoch in fester Form formuliert. Eine entsprechende Tablette enthält beispielsweise 100 bis 250 mg einer Verbindung aus der allgemeinen Formel (I) neben beispielsweise auch noch 38 mg Stärke, 25 mg Lactose, 2 mg Ethylcellulose, 7 mg Alginsäure, 1 mg Magnesiumstearat und 2 mg Talkum. Eine zur Bildung von Kapseln geeignete Formulierung enthält pro Kapsel beispielsweise 100 bis 250 mg oder auch 500 mg einer Verbindung aus der allgemeinen Formel (I) und ferner beispielsweise 48 mg Lactose sowie 2 mg Magnesiumstearat. Entsprechende feste Formulierungen, die sich in Kapseln abfüllen lassen, können unter Verwendung von 600 mg oder sogar 800 mg Wirkstoff pro Dosierungseinheit hergestellt werden, falls man den Wirkstoff zuerst verdichtet. Für .eine parenterale Verabfolgung lassen sich lediglich Säuren oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze hiervon verwenden. Eine entsprechende Säure soll man beispielsweise zuerst mit 10%-igem Natriumhydroxid neutralisieren und die erhaltene Lösung erst dann mit einer isotonischen Salzlösung vermischen. Vorzugsweise verwendet man jedoch ein Salz, das man dann einfach in solcher Menge zu der isotonischen - Salzlösung gibt, daß sich das gewünschte Injektionsvolumen ergibt.

Die Verbindungen der oben erwähnten allgemeinen Formel (I) eignen sich zur Erniedrigung des üratgehalts (Harnsäuregehalts) im Blut auf normale Werte, und sie eignen sich daher zur chemotherapeutischen Behandlung hyperurinemischer Zustände, wie Gicht (gichtartige Arthritis), insbesondere in den Fällen, bei denen eine solche Krankheit in erster Linie durch Abnormalitäten im Purinmetabolismus hervorgerufen wird.

Claims (6)

1. Erfindungsansprüche

   worin Ar für Pyridyl, Thienyl, Phenyl oder einen Rest der allgemeinen Formel

   12 3

   steht, in welcher R , R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, C₁ bis C. Halogenalkyl, Halogen, C₁ bis C*

   1 2 2

   Alkyl, C₁ bis C. Alkoxy bedeuten oder R und R bzw. "" R

   und R zusammen eine C. bis C. Alkylendioxygruppe bedeuten,

   X Amino, Hydroxy, Wasserstoff, Halogen oder C₁ bis C. Alkylamino ist, - -

   R Hydroxy oder ein Rest der allgemeinen Formel

   NR⁴R⁵

   4 5
   darstellt, worin R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C' bis C* Alkyl bedeuten oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden,

   233487 5

   und den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen-oder Estern dieser 3-Aryl-S-isothiazole, mit folgenden Ausnahmen

   (A) den Ethylestern, bei denen

   (i) X Wasserstoff ist und Ar für Phenyl, p-Chlorphenyl, m-Trifluormethylphenyl oder 3,5-Dimethoxyphenyl steht, oder
   (ii) X Amino bedeutet und Ar Phenyl ist,

   (B) den Methylestern, bei denen

   (_ X Wasserstoff oder Amino ist und Ar Phenyl bedeutet,

   und ·" ·.·

   (C) der freien Säure, bei welcher

   R Hydroxy darstellt, falls X Wasserstoff oder Brom bedeutet und Ar Phenyl ist,
   dadurch gekennzeichnet, daß man

   (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

   (II)

   worin Ar und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Q für eine Ester-, Amid- oder Nitrilgruppe steht> zu einer Säure der allgemeinen Formel (I), worin R Hydroxy bedeutet, hydrolysiert und die hierdurch erhaltene Säure gegebenenfalls durch Ansäuern oder Verestern in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder einen Ester der allgemeinen Formel (I) überführt, oder

   233487 5

   (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)

   (III)

   worin Ar die oben angegebene Bedeutung hat, Z für eine

   Nitril- oder Estergruppe steht und OR eine leicht ab- j

   spaltbare Gruppe bedeutet, mit einem geeigneten Thio-

   glykolsäureester oder Thioglykolsäureamid in Gegenwart '^;

   einer organischen Base und unter wasserfreien Bedingungen

   in einen Ester oder ein Amid der allgemeinen Formel (I) j

   überführt, ^:

   mit der Maßgabe, daß man, falls Z eine Nitrilgruppe bedeutet, als Produkt eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält, bei welcher X für Amino steht, und daß man, falls Z eine Estergruppe darstellt, als Produkt eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält, bei welcher X eine Hydroxylgruppe bedeutet. j
2. 2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin

   12 3

   R , R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen, C₁ bis C, Alkyl oder C₁ bis C_ Alkoxy

   12 2 3

   bedeuten oder R und R bzw. R und R zusammen für Methy- > lendioxy stehen, X Amino, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder C₁ bis C_ Alkylamino darstellt, R Hydroxy oder einen Rest der allgemeinen Formel

   NR⁴R⁵

   233487

   4 5
   bedeutet, in welchem R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder C₁ bis C₃ Alkyl darstellen, oder einen C₁ bis C_ Ester oder pharmazeutisch unbedenklichen Salz einer Säure der allgemeinen Formel (I) herstellt.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) herstellt, worin Ar für m-Trifluormethy!phenyl steht.
4. 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine freie Säure der allgemeir Formel (I) herstellt, worin R Hydroxyl bedeutet.
5. 5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) herstellt, worin X für Hydroxyl oder Amino steht.
6. 6. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(3-Trifluormethy1phenyl)-4-amino-5-isothiazolcarbonsäure herstellt.