DE602005005967T2 - Substituierte azetidinverbindungen als cyclooxigenase-1-cyclooxygenase-2-inhibitoren und deren herstellung und verwendung als medikament - Google Patents

Substituierte azetidinverbindungen als cyclooxigenase-1-cyclooxygenase-2-inhibitoren und deren herstellung und verwendung als medikament Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Azetidin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, die diese Verbindungen umfassen, sowie ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Menschen und Tieren.
  • Die Metaboliten von Arachidonsäure, wie beispielsweise Prostaglandine, Lipoxygenasen und Thromboxan-Produkte werden in vielen verschiedenen Geweben hergestellt und spielen eine Schlüsselrolle bei vielen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen wie Entzündung, Schmerz und Krebs.
  • Prostaglandine beispielsweise werden von Phospholipiden der Zellmembran über eine Enzymkaskade hergestellt, die die Umwandlung von Arachidonsäure zu einer gewöhnlichen Prostaglandin-Vorstufe, PGH2, durch das Enzym Cyclooxygenase einschließt. Heutzutage sind zwei verschiedene Untertypen von Cyclooxygenase bekannt, nämlich Cyclooxygenase-1 (COX-1) und Cyclooxygenase-2 (COX-2).
  • COX-1, das durch Glucocorticoide nicht induzierbar oder moduliert ist, ist die konstitutive Cyclooxygenase-Isoform und ist hauptsächlich für die Synthese von cytoprotektiven Prostaglandinen im Gastrointestinaltrakt und die Synthese von Thromboxan, das die Thrombozytenaggregation in Blutplättchen auslöst, verantwortlich. COX-2 ist induzierbar und im Allgemeinen kurzlebig, außer im Falle bestimmter Tumore, wo es konstitutiv aktiviert ist. Die COX-2 Expression wird in Antwort auf Endotoxine, Cytokine, Hormone, Wachstumsfaktoren und Mitogene stimuliert.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war somit die Bereitstellung neuer Verbindungen, die besonders als pharmakologisch aktive Substanzen in Arzneimitteln geeignet sind. Bevorzugt sollten diese Verbindungen zur Hemmung der Cyclooxygenase-1 und/oder Cyclooxygenase-2 und zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit diesen Enzymen zusammenhängen, geeignet sein.
  • Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass die substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel I, die nachstehend angegeben ist, Stereoisomere davon, korrespondierende Salze und korrespondierende Solvate, eine Hemmung von Cyclooxygenase-1 und Cyclooxygenase-2 zeigen.
  • Somit betrifft die vorliegende Erfindung in einer ihrer Ausführungsformen substituierte Azetidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I,
    Figure 00020001
    worin
    A eine -C=O-Einheit, eine -CH2-Einheit, eine -CH2-C=O-Einheit, die über ihr Carbonyl-Kohlenstoffatom an den Azetidin-Ring gebunden ist, oder eine -O-C(=O)-Einheit, die über ihr Carbonyl-Kohlenstoffatom an den Azetidin-Ring gebunden ist, repräsentiert,
    R1, R3 gleich oder verschieden ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls mindestens mono-substituierte C1-4-Aliphatengruppe repräsentieren,
    R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine C1-3-Alkoxygruppe repräsentiert, oder R1 und R2 oder R2 und R3 zusammen eine -O-CH2-CH2-Kette bilden, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Methylgruppen substituiert ist,
    R4 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mindestens mono-substituierte Arylgruppe oder eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Aliphatengruppe repräsentiert, wobei die Aliphatengruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, welche unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, verzweigtem oder unverzweigtem C1-4-Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-4-Perfluoralkoxy und verzweigtem oder unverzweigtem C1-4Perfluoralkyl besteht,
    R5 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls mindestens mono-substituierte Aliphatengruppe, eine -OR7-Einheit, eine -NH2-Einheit, eine -CO-NH2-Einheit, eine -NH-CO-R8-Einheit, eine -N(OH)-CO-NH2-Einheit, eine -O(CH2)1-4-ONO2-Einheit, eine gegebenenfalls mindestens mono-substituierte Arylgruppe oder eine Carboxygruppe repräsentiert,
    R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls mindestens mono-substituierte Aliphatengruppe, eine -OR9-Einheit, eine -NH2-Einheit, eine -CO-NH2-Einheit, eine -NH-CO-R10-Einheit, eine -N(OH)-CO-NH2-Einheit, eine gegebenenfalls mindestens mono-substituierte Arylgruppe oder eine Carboxygruppe repräsentiert,
    R7, R8, R9, R10 unabhängig voneinander eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls mindestens mono-substituierte Aliphatengruppe repräsentieren, gegebenenfalls in Form eines der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere oder Diastereomere, eines Racemats oder in Form einer Mischung von mindestens zweien der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere und/oder Diastereomere, in jedem Mischungsverhältnis, oder ein korrespondierendes Salz davon oder ein korrespondierendes Solvat davon.
  • Es ist stark bevorzugt, dass für die substituierten Azetidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I, die vorstehend angegeben ist, eine oder mehrere der folgenden Maßgaben (Ausschlussklauseln) gelten, nämlich
    dass R1, R2 und R3 nicht gleich ein Wasserstoffatom repräsentieren, und wenn A eine -CH2-Einheit repräsentiert, dann repräsentieren mindestens zwei der Reste R1, R2 und R3 nicht gleich ein Wasserstoffatom,
    dass wenn A eine -(C=O)-Einheit repräsentiert, R4 ein Wasserstoffatom repräsentiert und einer der Reste R5 und R6 ein Wasserstoffatom repräsentiert, dann der andere dieser Reste R5 und R6 nicht eine -NH2-Einheit, eine -CONH2-Einheit oder eine Methylgruppe repräsentiert, die mit einer -NH2-Einheit oder einem gegebenenfalls substituierten Azaheterocyclus substituiert ist und
    dass wenn A eine -(C=O)-Einheit, eine -CH2-C=O-Einheit, die über ihr Carbonylatom an den Azetidin-Ring gebunden ist, oder eine -O-C(=O)-Einheit, die über ihr Carbonyl-Kohlenstoffatom an den Azetidin-Ring gebunden ist, repräsentiert, und einer der Reste R5 und R6 ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls mindestens mono-substituierte Aliphatengruppe repräsentiert, dann repräsentiert der andere dieser Reste R5 und R6 nicht eine -NH2- oder -Carboxy-Einheit.
  • Wenn einer der vorstehend genannten Substituenten eine Aliphatengruppe repräsentiert, die mit einem oder mehreren, z. B. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten substituiert ist, können diese Substituenten unabhängig voneinander bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein, die aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, verzweigtem oder unverzweigtem C1-4-Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-4-Perfluoralkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-4-Perfluoralkyl besteht, stärker bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe, die aus Hydroxy, F, Cl, Br, Methoxy, Ethoxy und CF3 besteht.
  • Bevorzugte lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Aliphatengruppen, die mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein können, können bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein, die aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Iso-butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, Vinyl, Ethinyl, Propenyl, Propinyl, Butenyl und Butinyl besteht.
  • Wenn einer der vorstehend genannten Substituenten eine Arylgruppe repräsentiert, die mit einem oder mehreren, z. B. 1, 2, 3, 4 oder 5 Substituenten substituiert ist, können diese Substituenten unabhängig voneinander bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein, die aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, verzweigtem oder unverzweigtem C1-4-Alkyl, verzweigtem oder unverzweigtem C2-4-Alkenyl, verzweigtem oder unverzweigtem C2-4-Alkinyl, verzweigtem oder unverzweigtem C1-4-Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-4-Perfluoralkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-4-Perfluoralkyl besteht, stärker bevorzugt ausgewählt sein aus der Gruppe, die aus Hydroxy, F, Cl, Br, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Butyl, sec-Butyl, Methoxy, Ethoxy und CF3 besteht.
  • Bevorzugte Arylgruppen, die gegebenenfalls mindestens mono-substituiert sein können, sind Phenyl und Naphthyl.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, die vorstehend angegeben ist, worin R1 und R3 gleich oder verschieden ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe repräsentieren, bevorzugt sind R1 und R3 gleich und repräsentieren eine unsubstituierte C1-4-Alkylgruppe, stärker bevorzugt sind R1 und R3 gleich und repräsentieren eine C3-4-Alkylgruppe, am stärksten bevorzugt sind R1 und R3 gleich und repräsentieren eine Iso-propylgruppe oder eine tert-Butylgruppe und R2, R4–R10 und A haben die vorstehend angegebene Bedeutung, gegebenenfalls in Form von einem der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere oder Diastereomere, eines Racemats oder in Form einer Mischung von mindestens zweien der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere und/oder Diastereomere, in jedem Mischungsverhältnis, oder ein korrespondierendes Salz davon oder ein korrespondierendes Solvat davon.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, die vorstehend angegeben ist, worin R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methoxygruppe repräsentiert und R1, R3–R10 und A haben die vorstehend angegebene Bedeutung, gegebenenfalls in Form von einem der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere oder Diastereomere, eines Racemats oder in Form einer Mischung von mindestens zweien der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere und/oder Diastereomere, in jedem Mischungsverhältnis, oder ein korrespondierendes Salz davon oder einkorrespondierendes Solvat davon.
  • Ferner sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in denen R4 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mindestens mono-substituierte Phenylgruppe oder eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C1-6-Alipahtengruppe repräsentiert, wobei die Aliphatengruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, verzweigtem oder unverzweigtem C1-4-Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-4-Perfluoralkoxy und verzweigtem oder unverzweigtem C1-4-Perfluoralkyl besteht, stärker bevorzugt R4 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine unsubstituierte Phenylgruppe ist und R1–R3, R5–R10 und A haben die vorstehend angegebene Bedeutung, gegebenenfalls in Form von einem der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere oder Diastereomere, eines Racemats oder in Form einer Mischung von mindestens zweien der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere und/oder Diastereomere, in jedem Mischungsverhältnis, oder ein korrespondierendes Salz davon oder ein korrespondierendes Solvat davon.
  • Präferenz wird ebenfalls den Verbindungen der allgemeinen Formel I, die vorstehend angegeben ist, eingeräumt, in denen R5 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls mindestens mono-substituierte C1-6-Aliphatengruppe, eine -NH2-Einheit, eine -CO-NH2-Einheit, eine -NH-CO-R8-Einheit, eine -N(OH)-CO-NH2-Einheit, eine -O(CH2)4-ONO2-Einheit, eine gegebenenfalls mindestens mono-substituierte Phenylgruppe oder eine Carboxygruppe repräsentiert, bevorzugt ein Wasserstoffatom, ein Bromatom, eine Hydroxylgruppe, eine -NH2-Einheit, eine -CO-NH2-Einheit, eine -NH-CO-R8-Einheit, eine -N(OH)-CO-NH2-Einheit, eine -O(CH2)4-ONO2-Einheit, eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Carboxygruppe und R1–R4, R6–R10 und A haben die vorstehend angegebene Bedeutung, gegebenenfalls in Form von einem der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere oder Diastereomere, eines Racemats oder in Form einer Mischung von mindestens zweien der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere und/oder Diastereomere, in jedem Mischungsverhältnis, oder ein korrespondierendes Salz davon oder ein korrespondierendes Solvat davon.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls mindestens mono-substituierte C1-6-Aliphatengruppe, eine -NH2-Einheit, eine -CO-NH2-Einheit, eine -NH-CO-R8-Einheit, eine -N(OH)-CO-NH2-Einheit, eine gegebenenfalls mindestens mono-substituierte Phenylgruppe oder eine Carboxygruppe repräsentiert, bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methylgruppe und R1–R5, R7–R10 und A haben die vorstehend angegebene Bedeutung, gegebenenfalls in Form von einem der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere oder Diastereomere, eines Racemats oder in Form einer Mischung von mindestens zweien der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere und/oder Diastereomere, in jedem Mischungsverhältnis, oder ein korrespondierendes Salz davon oder ein korrespondierendes Solvat davon.
  • Bevorzugt sind ebenfalls Verbindungen der allgemeinen Formel I, die vorstehend angegeben ist, in denen R7, R8, R9, R10 unabhängig voneinander eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls mindestens mono-substituierte C1-6-Aliphatengruppe, bevorzugt eine lineare oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe, stärker bevorzugt eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, repräsentieren, und R1–R6 und A haben die vorstehend angegebene Bedeutung, gegebenenfalls in Form eines der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere oder Diastereomere, eines Racemats oder in Form einer Mischung von mindestens zweien der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere und/oder Diastereomere, in jedem Mischungsverhältnis, oder ein korrespondierendes Salz davon oder ein korrespondierendes Solvat davon.
  • Besonders bevorzugt sind substituierte Azetidin-Verbindungen der allgemeinen Formel 1,
    Figure 00070001
    worin
    A eine -C=O-Einheit, eine -CH2-Einheit, eine -CH2-C=O-Einheit, die über ihr Carbonyl-Kohlenstoffatom an den Azetidin-Ring gebunden ist, oder eine -O-C(=O)-Einheit, die über ihr Carbonyl-Kohlenstoffatom an den Azetidin-Ring gebunden ist, repräsentiert,
    R1, R3 beide eine Isopropylgruppe oder eine tert-Butylgruppe repräsentieren,
    R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methoxygruppe repräsentiert, oder R1 und R2 oder R2 und R3 zusammen eine -O-CH2-C(CH3)2-Kette bilden, wobei das Sauerstoffatom der Kette an die Position 4 des Phenylringes gebunden ist,
    R4 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine unsubstituierte Phenylgruppe repräsentiert,
    R5 ein Bromatom, eine Hydroxylgruppe, eine -NH2-Einheit, eine -CO-NH2-Einheit, eine -NH-CO-CF3-Einheit, eine -N(OH)-CO-NH2-Einheit, eine -O(CH2)4-ONO2-Einheit, eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Carboxygruppe repräsentiert,
    R6 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Hydroxylgruppe repräsentiert, gegebenenfalls in Form eines der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere oder Diastereomere, eines Racemats oder in Form einer Mischung von mindestens zweien der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere und/oder Diastereomere, in jedem Mischungsverhältnis, oder ein korrespondierendes Salz davon oder ein korrespondierendes Solvat davon.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus
    • [1] (3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)methanon;
    • [2] (3,5-Di-tert-butyl-phenyly(3-hydroxy-azetidin-1-yl)methanon;
    • [3] (3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-(3-hydroxy-3-methyl-azetidin-1-yl)methanon;
    • [4] (3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-(3-hydroxy-2-methyl-azetidin-1-yl)methanon;
    • [7] (3-Brom-azetidin-1-yl)-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-methanon;
    • [9] (3,5-Di-tert-butyl-4-methoxy-phenyl)-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-methanon;
    • [10] (3-Hydroxy-azetidin-1-yl)-(4-hydroxy-3,5-diisopropyl-phenyl)-methanon;
    • [11] (3,5-Di-tert-butyl-phenyl)-[3-(4-nitrooxy-butoxy)-azetidin-1-yl]-methanon;
    • [12] (3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-(3-hydroxy-2-phenyl-azetidin-1-yl)-methanon;
    • [13] (3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-(3-hydroxy-3-phenyl-azetidin-1-yl)-methanon;
    • [14] (7-tert-Butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-methanon;
    • [15] [1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzyl)-azetidin-3-yl]-N-hydroxy-harnstoff;
    • [16] N-[1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-(2S,3R)-2-methyl-azetidin-3-yl]-2,2,2-trifluor-acetamid;
    • [17] 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzyl)-azetidin-3-ol;
    • [18] 2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-1-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-ethanon;
    • [19] (3-Hydroxy-azetidin-1-carbonsäure)-3,5-di-tert-butyl-phenylester gegebenenfalls in Form eines korrespondierenden Salzes oder eines korrespondierenden Solvats.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfinderischen substituierten Azetidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I, die vorstehend angegeben ist, gemäß dem mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    Figure 00090001
    worin R1–R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, X eine Bindung oder eine -(CH2)-Einheit repräsentiert und R eine Carboxygruppe oder eine aktivierte Carbonylgruppe repräsentiert, mit mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
    Figure 00090002
    gegebenenfalls in der Form eines korrespondierenden Salzes, worin R4–R6 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die vorstehend angegeben ist, zu ergeben, worin R1 bis R6 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und A eine -(C=O)-Einheit oder eine -(CH2)-CO-Einheit repräsentiert, die gegebenenfalls gereinigt und/oder gegebenenfalls isoliert ist,
    und gegebenenfalls mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin A eine -(C=O)-Einheit repräsentiert, reduziert wird, um mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu ergeben, worin R1–R6 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und A eine -(CH2)-Einheit repräsentiert, die gegebenenfalls gereinigt und/oder gegebenenfalls isoliert ist, oder mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
    Figure 00100001
    worin R1–R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel III, die vorstehend angegeben ist, umgesetzt wird, um mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I zu ergeben, worin R1–R6 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und A eine -O-(C=O)-Einheit repräsentiert, und diese Verbindung ist gegebenenfalls gereinigt und/oder gegebenenfalls isoliert.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können durch den Fachleuten bekannte herkömmliche Verfahren hergestellt werden.
  • Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und der allgemeinen Formel (III) kann ebenfalls gemäß den den Fachleuten wohlbekannten herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können entweder in Form der freien Carbonsäure, d. h. R repräsentiert eine -COOH-Gruppe, oder in Form einer aktivierten Carbonylgruppe verwendet werden. Geeignete Aktivierungsgruppen und Verfahren zur Aktivierung sind den Fachleuten wohlbekannt, z. B. Aktivierung mit N,N-Dicyclohexylcarbodiimid oder anderen Kupplungsreagenzien.
  • Die Umsetzung zwischen Verbindungen der allgemeinen Formel II und Verbindungen der allgemeinen Formel III wird bevorzugt in einem geeigneten Reaktionsmedium wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und dergleichen durchgeführt. Reaktionstemperaturen und Reaktionszeiten können stark variieren. Die Temperatur wird bevorzugt im Bereich der Umgebungstemperatur, d. h. in etwa 25°C, und dem Siedepunkt des Reaktionsmediums gehalten. Geeignete Reaktionszeiten können stark variieren, d. h. von einigen Minuten zu mehreren Stunden.
  • Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R eine aktivierte Carbonylgruppe repräsentiert, schließen die Säurechloride, Anhydride, gemischten Anhydride, Alkylester, bevorzugt C1-4-Alkylester oder aktivierte Ester, z. B. p-Nitrophenylester ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Wenn die aktivierte Verbindung der allgemeinen Formel II ein Säurechlorid ist, wird sie bevorzugt mittels den Fachleuten wohlbekannten herkömmlichen Verfahren, z. B. durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II in Form der freien Carbonsäure mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, wobei das Chlorierungsmittel ebenfalls als das Reaktionsmedium verwendet werden kann, gegebenenfalls in einem Gemisch mit mindestens einem anderen Reaktionsmedium, hergestellt. Weitere geeignete Reaktionsmedien schließen Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan oder Gemische von zweien oder mehreren dieser vorstehend genannten Verbindungen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Geeignete Reaktionstemperaturen und Reaktionszeiten können stark variieren, beispielsweise von 0°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsmediums und von mehreren Minuten zu mehreren Stunden.
  • Die Umsetzung eines Säurechlorids der allgemeinen Formel II mit einer Azetidin-Verbindung der allgemeinen Formel III wird bevorzugt in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen und/oder in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin, Pyridin und dergleichen in einem geeigneten Reaktionsmedium wie beispielsweise Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder Ethern wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan oder Gemischen von mindestens zweien oder mehr der vorstehend genannten Verbindungen durchgeführt. Die Umsetzung kann auch in einem Reaktionsmedium durchgeführt werden, das auf einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und Wasser in einem Zweiphasensystem basiert.
  • Die Fachleute verstehen, dass, wenn die Verbindung der allgemeinen Formel II in Form eines Säurechlorids vorliegt und wenn die Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer oder zwei Hydroxylgruppen in Position 3 des Azetidin-Ringes substituiert ist, die Umsetzung dann ebenfalls zwischen dem Säurechlorid und der (den) Alkoholgruppe(n) stattfinden kann. In diesem Fall kann die Verbindung der allgemeinen Formel I über selektive Hydrolyse des entsprechenden Esters durch Umsetzung mit einer geeigneten Base, bevorzugt Lithiumhydroxid, in einem Reaktionsmedium auf Wasserbasis erhalten werden, wobei das Reaktionsmedium herkömmliche organische Lösungsmittel, die teilweise oder vollständig mit der wässrigen Phase mischbar sind, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol und dergleichen, oder einen geeigneten Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, umfassen. Reaktionstemperatur und Reaktionszeit können stark variieren, bevorzugt von –20°C bis Umgebungstemperatur, d. h. in etwa 25°C, und von mehreren Stunden zu mehreren Tagen.
  • Wenn das aktivierte Derivat der allgemeinen Formel ein gemischtes Anhydrid ist, kann die Verbindung bevorzugt durch Umsetzung der korrespondierenden freien Säure mit einer Alkylchlorformiat- oder einer Arylchlorformiatverbindung, bevorzugt in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin, in einem geeigneten Reaktionsmedium hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin A eine -(C=O)-Einheit repräsentiert, können zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert werden, worin A eine -(CH2)-Einheit repräsentiert, wobei mindestens ein geeignetes Reduktionsmittel verwendet wird, das den Fachleuten bekannt ist. Ein bevorzugtes Reduktionsmittel ist Lithiumaluminiumhydrid. Die Fachleute verstehen, dass, wenn die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, worin A eine -(C=O)-Einheit repräsentiert, eine oder mehrere weitere Gruppen enthält, die für eine Reduktion anfällig sind, diese ebenfalls reduziert werden und geeignete Schritte zum Schutz dieser Gruppen erforderlich werden können.
  • Die Reduktion wird bevorzugt in einem geeigneten Reaktionsmedium wie beispielsweise Ether, bevorzugt Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan durchgeführt. Die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit kann stark variieren, z. B. von Umgebungstemperatur, d. h. in etwa 25°C, bis zum Siedepunkt des Reaktionsmediums und von mehreren Minuten zu mehreren Stunden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können bevorzugt aus Verbindungen der allgemeinen Formel V hergestellt werden,
    Figure 00130001
    worin R1–R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, durch Umsetzung mit Diphosgen in einem wasserfreien Lösungsmittel wie beispielsweise Ether, bevorzugt Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und dergleichen. Die Reaktionstemperaturen können stark variieren, wobei die bevorzugten Temperaturen zwischen –20°C bis Umgebungstemperatur, d. h. in etwa 25°C, liegen, und geeignete Reaktionszeiten von mehreren Minuten zu mehreren Stunden variieren.
  • Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel III kann bevorzugt in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin, Pyridin und dergleichen in einem geeigneten Reaktionsmedium wie beispielsweise Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Ethern wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan oder Gemischen von mindestens zweien dieser vorstehend genannten Lösungsmittel durchgeführt werden. Reaktionstemperaturen und Reaktionszeiten können stark variieren, bevorzugt von 0°C bis zum Siedepunkt des Reaktionsmediums und von mehreren Minuten zu mehreren Stunden.
  • Die substituierten Azetidin-Verbindungen der allgemeinen Formel III können durch herkömmliche Verfahren, die im Stand der Technik beispielsweise in V. R. Gaertner, J. Org. Chem., 1967, 32, 2972; A. G. Anderson et al., J. Org. Chem., 1972, 37, 3953; N. H. Cromwell et al., Chem. Rev., 1979, 79, 331–358; D. Nisato et al., J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 961–963; A. P. Kozikowski et al., Synlett, 1991, 783–784; J. Frigola et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 801–810; J. Frigola et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 4195–4210; J. Frigola et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 1203–1215; M. Poch et al., Tetrahedron Letters, 1993, 34 (48), 7781–7784; M. Poch et al., Tetrahedron Letters, 1991, 32 (47), 6935–6938; T. Toda et al., Heterocycles, 1992, 33, 511–514; R. H. Higgins et al., J. Org. Chem., 1994, 59, 2172–2178; J. Barluenga et al., J. Org. Chem., 1997, 62, 5974–5977; US-5073646 und hierin zitierten Referenzen beschrieben sind, hergestellt werden. Die entsprechenden Teile der Beschreibung sind hier durch Bezugnahme mit eingeschlossen und sind Teil der vorliegenden Offenbarung.
  • Bei einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Salzen substituierter Azetidin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder Stereoisomeren davon bereit, worin mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit mindestens einer basischen Gruppe mit mindestens einer anorganischen und/oder organischen Säure, bevorzugt in Gegenwart eines geeigneten Reaktionsmediums, umgesetzt wird. Geeignete Reaktionsmedien schließen beispielsweise jegliche der vorstehend angegebenen Reaktionsmedien ein. Geeignete anorganische Säuren schließen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure ein, geeignete organische Säuren sind z. B. Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure oder Derivate davon, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Camphersulfonsäure.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Salzen substituierter Azetidin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder Stereoisomeren davon bereit, worin mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), die mindestens eine Säuregruppe aufweist, mit einer oder mehreren geeigneten Basen, bevorzugt in Gegenwart eines geeigneten Reaktionsmediums, umgesetzt wird. Geeignete Basen sind z. B. Hydroxide, Carbonate oder Alkoxide, die geeignete Kationen einschließen, die z. B. von Alkalimetallen, Erdalkalimetallen oder organischen Kationen, z. B. [NHnR4-n]+, worin n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist und R einen verzweigten oder unverzweigten C1-4-Alkyl-Rest repräsentiert, stammen. Geeignete Reaktionsmedien sind beispielsweise jegliche der vorstehend angegebenen.
  • Solvate, bevorzugt Hydrate, der substituierten Azetidin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I), korrespondierender Stereoisomere oder korrespondierender Salze davon können ebenfalls mittels Standardverfahren erhalten werden, die den Fachleuten bekannt sind.
  • Die Reinigung und Isolierung der erfinderischen substituierten Azetidin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I), eines korrespondierenden Stereoisomers oder Salzes oder Solvats oder eines jeden Zwischenproduktes davon kann, wenn erforderlich, mittels herkömmlicher Verfahren, die den Fachleuten bekannt sind, z. B. chromatographische Verfahren oder Umkristallisation, durchgeführt werden.
  • Wenn die substituierten Azetidin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) selbst in Form eines Gemisches von Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, erhalten werden, können die Gemische mittels den Fachleuten bekannten Standardverfahrensweisen, z. B. chromatographische Verfahren oder fraktionierte Kristallisation mit chiralen Reagenzien, getrennt werden. Es ist ebenfalls möglich, reine Stereoisomere über stereoselektive Synthese zu erhalten.
  • Die substituierten Azetidin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre Stereoisomere, korrespondierende Salze davon und korrespondierende Solvate sind toxikologisch verträglich und daher als pharmazeutisch wirksame Substanzen zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet.
  • Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass die substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die vorstehend angegeben sind, Stereoisomere davon, korrespondierende Salze und korrespondierende Solvate eine Hemmung von Cyclooxygenase-1 und/oder Cyclooxygenase-2 zeigen.
  • Somit betrifft die vorliegende Erfindung bei einer weiteren Ausführungsform ein Arzneimittel, umfassend mindestens eine substituierte Azetidin-Verbindung der allgemeinen Formel I, die vorstehend angegeben ist, gegebenenfalls in Form eines der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere oder Diastereomere, eines Racemats oder in Form einer Mischung von mindestens zweien der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere und/oder Diastereomere, in jedem Mischungsverhältnis, oder ein korrespondierendes Salzes davon oder ein korrespondierendes Solvat davon und gegebenenfalls ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche(r) Arzneimittelträger.
  • Bevorzugt ist das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Hemmung von Cyclooxygenase-1, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Cyclooxygenase-1 zusammenhängenden Erkrankungen, zur Hemmung von Cyclooxygenase-2 und/oder zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Cyclooxygenase-2 zusammenhängenden Erkrankungen, geeignet.
  • Ganz besonders bevorzugt ist das erfindungsgemäße Arzneimittel geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerzen, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Entzündungen und/oder für die Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Entzündungen zusammenhängenden Erkrankungen, wobei die mit Entzündungen zusammenhängenden Erkrankungen bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein können, die aus Arthritis, rheumatoider Arthritis, Spondylarthritis, Gichtarthritis, Gelenkarthrose, systemischem Lupus erythematodes, juveniler Arthritis, rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Grippe oder anderen viralen Infektionen verbunden sind, Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken, Nackenschmerzen, Dysmenorrhoe, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Verstauchungen, Zerrungen, Muskelentzündung, Neuralgie, Synovitis, Gicht, Spondylitis ankylopoetica, Schleimbeutelentzündung, Ödemen, Entzündungen, die Zahnbehandlungen folgen, Entzündungen, die Zahnbehandlungen folgen, Gefäßerkrankungen, Migränekopfschmerzen, Periarteritis nodosa, Schilddrüsenentzündung, aplastischer Anämie, Morbus Hodgkin, Sklerodermie, Typ-I-Diabetes, dem Erb-Goldflam-Syndrom, Sarkoidose, Nephrose, dem Behcet-Syndrom, Polymyositis, Zahnfleischentzündung, Reizüberempfindlichkeit, Bindehautentzündung, Schwellungen, die nach Verletzungen auftreten und Herzmuskelischämie besteht, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Asthma, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Bronchitis, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Sehnenentzündungen, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Schleimbeutelentzündungen, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von mit der Haut zusammenhängenden Zuständen, wobei die mit der Haut zusammenhängenden Zustände bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein können, die aus Schuppenflechte, Ekzemen, Verbrennungen und Hautentzündungen besteht, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen, wobei die Magen-Darm-Erkrankungen bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein können, die aus entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn, Gastritis, Reizkolon und Colitis ulcerosa besteht, oder für die Behandlung von Fieber oder für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebs oder von mit Krebs zusammenhängenden Erkrankungen, wobei der Krebs oder die mit Krebs zusammenhängende Erkrankung bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein kann, die aus Gehirntumor, Knochenkrebs, von Epithelzellen stammende Neoplasie (Epithelkarzinom), Basalzellenkarzinom, Adenokarzinom, Magen-Darm-Krebs, Lippenkrebs, Dickdarmkrebs, Leberkrebs, Blasenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Eierstockkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs, Hautkrebs, Plattenepithelkarzinom, Prostatakrebs, Nierenzellkarzinom und anderen bekannten Krebsarten, die Epithelzellen überall im Körper befallen, besteht, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Polypen, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von durch Angiogenese vermittelten Erkrankungen, die bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Metastasen, Hornhauttransplantatabstoßung, Okulargefäßneubildung, Netzhautgefäßneubildung, diabetischer Retinopathie, retrolentaler Fibroplasie, neovaskulärem Glaukom, Magengeschwüren, kindlichen Hämangiomen, Angiofibrom des Nasenrachenraums, avaskulärer Nekrose der Knochen und Endometriose besteht.
  • Insbesondere bevorzugt ist das erfindungsgemäße Arzneimittel geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerzen, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Entzündungen und/oder für die Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Entzündungen zusammenhängenden Erkrankungen, wobei die mit Entzündungen zusammenhängenden Erkrankungen bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein können, die aus Arthritis, rheumatoider Arthritis, Spondylarthritis, Gichtarthritis, Gelenkarthrose, systemischem Lupus erythematodes, juveniler Arthritis, rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Grippe oder anderen viralen Infektionen verbunden sind, Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken, Nackenschmerzen, Dysmenorrhoe, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Verstauchungen, Zerrungen, Muskelentzündung, Neuralgie, Synovitis, Gicht, Spondylitis ankylopoetica, Schleimbeutelentzündung, Ödemen, Entzündungen, die Zahnbehandlungen folgen, Entzündungen, die Zahnbehandlungen folgen, Gefäßerkrankungen, Migränekopfschmerzen, Periarteritis nodosa, Schilddrüsenentzündung, aplastischer Anämie, Morbus Hodgkin, Sklerodermie, Typ-I-Diabetes, dem Erb-Goldflam-Syndrom, Sarkoidose, Nephrose, dem Behcet-Syndrom, Polymyositis, Zahnfleischentzündung, Reizüberempfindlichkeit, Bindehautentzündung, Schwellungen, die nach Verletzungen auftreten und Herzmuskelischämie besteht.
  • Bei noch einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von mindestens einem substituierten Azetidin der allgemeinen Formel I, die vorstehend angegeben ist, gegebenenfalls in Form eines der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere oder Diastereomere, eines Racemats oder in Form einer Mischung von mindestens zweien der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere und/oder Diastereomere, in jedem Mischungsverhältnis, oder ein korrespondierendes Salz davon oder ein korrespondierendes Solvat davon, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Hemmung von Cyclooxygenase-1, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Cyclooxygenase-1 zusammenhängenden Erkrankungen, für die Hemmung von Cyclooxygenase-2 und/oder für die Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Cyclooxygenase-2 zusammenhängenden Erkrankungen.
  • Die Verwendung von mindestens einer substituierten Azetidin-Verbindung der allgemeinen Formel I, die vorstehend angegeben ist, gegebenenfalls in Form eines der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere oder Diastereomere, eines Racemats oder in Form einer Mischung von mindestens zweien der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere und/oder Diastereomere, in jedem Mischungsverhältnis, oder ein korrespondierendes Salz davon oder ein korrespondierendes Solvat davon, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerzen, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Entzündungen und/oder für die Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Entzündungen zusammenhängenden Erkrankungen, wobei die mit Entzündungen zusammenhängenden Erkrankungen bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein können, die aus Arthritis, rheumatoider Arthritis, Spondylarthritis, Gichtarthritis, Gelenkarthrose, systemischem Lupus erythematodes, juveniler Arthritis, rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Grippe oder anderen viralen Infektionen verbunden sind, Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken, Nackenschmerzen, Dysmenorrhoe, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Verstauchungen, Zerrungen, Muskelentzündung, Neuralgie, Synovitis, Gicht, Spondylitis ankylopoetica, Schleimbeutelentzündung, Ödemen, Entzündungen, die Zahnbehandlungen folgen, Entzündungen, die Zahnbehandlungen folgen, Gefäßerkrankungen, Migränekopfschmerzen, Periarteritis nodosa, Schilddrüsenentztindung, aplastischer Anämie, Morbus Hodgkin, Sklerodermie, Typ-I-Diabetes, dem Erb-Goldflam-Syndrom, Sarkoidose, Nephrose, dem Behcet-Syndrom, Polymyositis, Zahnfleischentzündung, Reizüberempfindlichkeit, Bindehautentzündung, Schwellungen, die nach Verletzungen auftreten und Herzmuskelischämie besteht, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Asthma, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Bronchitis, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Sehnenentzündungen, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Schleimbeutelentztindungen, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von mit der Haut zusammenhängenden Zuständen, wobei die mit der Haut zusammenhängenden Zustände bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein können, die aus Schuppenflechte, Ekzemen, Verbrennungen und Hautentzündungen besteht, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen, wobei die Magen-Darm-Erkrankungen bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein können, die aus entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn, Gastritis, Reizkolon und Colitis ulcerosa besteht, oder für die Behandlung von Fieber oder für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebs oder von mit Krebs zusammenhängenden Erkrankungen, wobei der Krebs oder die mit Krebs zusammenhängende Erkrankung bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein kann, die aus Gehirntumor, Knochenkrebs, von Epithelzellen stammende Neoplasie (Epithelkarzinom), Basalzellenkarzinom, Adenokarzinom, Magen-Darm-Krebs, Lippenkrebs, Dickdarmkrebs, Leberkrebs, Blasenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Eierstockkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs, Hautkrebs, Plattenepithelkarzinom, Prostatakrebs, Nierenzellkarzinom und anderen bekannten Krebsarten, die Epithelzellen überall im Körper befallen, besteht, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Polypen, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von durch Angiogenese vermittelten Erkrankungen, die bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Metastasen, Hornhauttransplantatabstoßung, Okulargefäßneubildung, Netzhautgefäßneubildung, diabetischer Retinopathie, retrolentaler Fibroplasie, neovaskulärem Glaukom, Magengeschwüren, kindlichen Hämangiomen, Angiofibrom des Nasenrachenraums, avaskulärer Nekrose der Knochen und Endometriose besteht, besonders bevorzugt ist.
  • Die Verwendung von mindestens einer substituierten Azetidin-Verbindung der allgemeinen Formel I, die vorstehend angegeben ist, gegebenenfalls in Form eines der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere oder Diastereomere, eines Racemats oder in Form einer Mischung von mindestens zweien der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere und/oder Diastereomere, in jedem Mischungsverhältnis, oder ein korrespondierendes Salz davon oder ein korrespondierendes Solvat davon, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, für die Herstellung eines Arzneimittels für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerzen, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Entzündungen und/oder für die Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Entzündungen zusammenhängenden Erkrankungen, wobei die mit Entzündungen zusammenhängenden Erkrankungen bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein können, die aus Arthritis, rheumatoider Arthritis, Spondylarthritis, Gichtarthritis, Gelenkarthrose, systemischem Lupus erythematodes, juveniler Arthritis, rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Grippe oder anderen viralen Infektionen verbunden sind, Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken, Nackenschmerzen, Dysmenorrhoe, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Verstauchungen, Zerrungen, Muskelentzündung, Neuralgie, Synovitis, Gicht, Spondylitis ankylopoetica, Schleimbeutelentzündung, Ödemen, Entzündungen, die Zahnbehandlungen folgen, Entzündungen, die Zahnbehandlungen folgen, Gefäßerkrankungen, Migränekopfschmerzen, Periarteritis nodosa, Schilddrüsenentzündung, aplastischer Anämie, Morbus Hodgkin, Sklerodermie, Typ-I-Diabetes, dem Erb-Goldflam-Syndrom, Sarkoidose, Nephrose, dem Behcet-Syndrom, Polymyositis, Zahnfleischentzündung, Reizüberempfindlichkeit, Bindehautentzündung, Schwellungen, die nach Verletzungen auftreten und Herzmuskelischämie besteht, ganz besonders bevorzugt ist.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann in jeder Form vorliegen, die zur Anwendung bei Menschen und/oder Tieren, bevorzugt Menschen einschließlich Kleinkindern, Kinder und Erwachsenen, geeignet ist und durch den Fachleuten bekannte Standardverfahren hergestellt werden kann. Die Zusammensetzung des Arzneimittels kann abhängig von dem Verabreichungsweg variieren.
  • Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann beispielsweise parenteral in Kombination mit herkömmlichen injizierbaren flüssigen Trägern, wie beispielsweise Wasser oder geeigneten Alkoholen, verabreicht werden. Herkömmliche pharmazeutische Arzneimittelträger zur Injektion, wie beispielsweise Stabilisatoren, Lösungsvermittler und Puffer, können in solche injizierbaren Zusammensetzungen eingeschlossen sein. Diese Arzneimittel können beispielsweise intramuskulär, intraperitoneal oder intravenös injiziert werden.
  • Erfindungsgemäße Arzneimittel können ebenfalls in Zusammensetzungen formuliert sein, die oral verabreicht werden können und einen oder mehrere physiologisch kompatible Träger oder Arzneimittelträger in fester oder flüssiger Form beinhalten. Diese Zusammensetzungen können herkömmliche Bestandteile wie beispielsweise Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel und verträgliche Netzmittel enthalten. Die Zusammensetzungen können jede herkömmliche Form annehmen, wie beispielsweise Tabletten, Pellets, Granulat, Kapseln, Lutschtabletten, wässrige oder ölige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder trockene Pulverformen, die zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten flüssigen Medium vor der Anwendung zur sofortigen oder verzögerten Freisetzung geeignet sind.
  • Die flüssigen oralen Formen zur Verabreichung können ebenfalls geeignete Zusätze wie beispielsweise Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel und Emulgatoren enthalten. Nicht-wässrige flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können ebenfalls formuliert sein und enthalten Speiseöle. Solche flüssigen Zusammensetzungen können in geeigneter Weise verkapselt sein, z. B. in Gelatinekapseln in einer Dosiereinheitsmenge.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch topisch oder über ein Zäpfchen verabreicht werden.
  • Die Tagesdosis für Menschen und Tiere kann abhängig von Faktoren variieren, die auf der entsprechenden Spezies basieren, oder von anderen Faktoren, wie beispielsweise Alter, Geschlecht, Gewicht oder Krankheitsgrad und so weiter. Die Tagesdosis für Menschen kann bevorzugt in dem Bereich von 1 bis 2000, bevorzugt 1 bis 1500, stärker bevorzugt 1 bis 1000 Milligramm Wirkstoff liegen, der während einer oder mehrerer Einnahmen pro Tag verabreicht wird.
  • Pharmakologische Verfahren:
  • II. Cox-1/Cox-2 Enzymassay:
  • Das Cox-1/Cox-2 Enzymassay für die erfinderischen Azetidin-Verbindungen wird gemäß der folgenden Beschreibung durchgeführt:
    In etwa 390 Einheiten des Cox-I oder Cox-2 Enzyms (Cayman Chemical, Ann Harbor, Michigan, USA, Katalognummer 60100 bzw. 60120) werden in 200–300 μl Tris HCl (100 mM), Hämatin (1 mM) und Phenol-Puffer (2 mM) und 200 ml Epinephrin (5,8 mM) als Chromogen suspendiert. Die Verbindungen, die getestet werden sollen, werden in Dimethylformamid oder 0,1 N Natriumhydroxid bei einem Volumen von 60 p1 gelöst. Das Gesamtvolumen einer jeden Enzymreaktion beträgt 0,6 ml. Es wird darauf geachtet, dass die Vehikel-Konzentration in dem Reaktionsgemisch 5% (Vol./Vol.) nicht überschreitet. Das Reaktionsmedium wird 4 Minuten bei 37°C inkubiert und dann werden 100 μl 0,5 mM Arachidonsäure als Substrat zugesetzt.
  • Sofort nach Zugabe des Substrats wird der der Zunahme der optischen Dichte entsprechende Anstieg bei 480 nm 1 Minute lang aufgezeichnet. Die Umsetzung wird mit einem Hewlett-Packard 8452A Spektralphotometer überwacht.
  • II. Bestimmung von Cox-1- und Cox-2-Aktivität in menschlichem Vollblut
  • Die Cox-1- und Cox-2-Aktivität in menschlichem Vollblut wird gemäß einer Modifizierung des in der Veröffentlichung von C. Brideau et al., "A human whole blond assay for clinical evaluation of biochemical efficacy of cyclooxygenase inhibitors", Inflamm Res, 1996; 45: 68–74 beschriebenen Verfahrens bestimmt. Der entsprechende Teil der Beschreibung ist hier durch Bezugnahme aufgenommen und ist Teil der vorliegenden Offenbarung.
  • Zur Bestimmung der Cox-1-Aktivität wird frisches menschliches Blut in einem Volumen von 0,5 ml auf Eppendorf-Röhrchen aus Silikon verteilt, in die 2 μl der zu testenden Verbindung oder Dimethylsulfoxid (DMSO) mit einer Endkonzentration von 0,4% (Vol./Vol.) gegeben wird. Die Röhrchen werden zur Homogenisierung invertiert und 1 Stunde bei 37°C unter leichtem Rühren inkubiert. Anschließend werden sie 15 min lang bei 10500 g zentrifugiert und 100 μl Serum wird gesammelt. Proteine werden durch die Zugabe von 400 μl Methanol zu jedem Röhrchen gefällt, die Röhrchen wurden 10 Minuten bei 5000 g zentrifugiert und 300 μl Überstand wird abgesaugt und anschließend unter Stickstoff-Atmosphäre getrocknet.
  • Die Tromboxan B2(TXB2)-Konzentration wird unter Verwendung eines Assay-Testsatzes (Caymann Chemical, Ann Harbor, Michigan, USA, Katalognummer 519031) nach Rekonstitution in 300 μl Assay-Puffer, der in dem Assay-Testsatz bereitgestellt ist, quantitativ bestimmt.
  • Zur Bestimmung der Cox-2-Aktivität werden die Röhrchen mit 2 μl der zu testenden Verbindung oder DMSO, 12 μg/ml Aspirin, 9 μl 1% (Gew./Vol.) Natriumheparin und 0,5 ml frischem menschlichem Blut präpariert. Die Proben werden 15 Minuten bei 37°C inkubiert und E. coli 0111: B4 LPS (von Sigma Chemical, St. Louis, Missouri, USA, Katalognummer L-3012) werden zur Inkubation für 24 h bei 37°C zugesetzt. Die Proben werden zum Sammeln von 100 μl Plasma zentrifugiert. 400 ml Ethylacetat und 1% (Vol./Vol.) Methanol werden jeder Probe zugesetzt und die Röhrchen werden gerührt und 10 Minuten bei 5000 g bei 4°C zentrifugiert. 300 μl Überstand werden abgesaugt und unter Stickstoff-Atmosphäre eingedampft. Die Prostaglandin E2-Konzentration wird unter Verwendung eines Assay-Testsatzes von Cayman Chemical, Ann Harbor, Michigan, USA, (Katalognummer: 514010) nach Rekonstitution in 300 μl Assay-Puffer, der in dem Assay-Testsatz bereitgestellt ist, quantitativ bestimmt.
  • III. Analgesie-Test bei Ratten
  • Die erfinderischen Verbindungen werden auf analgetische Aktivität wie vorstehend beschrieben getestet und dieser Test wird, wie in der Veröffentlichung von K. Hargreaves et al., Pain, 32, 77–88 (1988) beschrieben, durchgeführt. Der entsprechende Teil der Beschreibung ist hier durch Bezugnahme aufgenommen und ist Teil der Offenbarung.
  • Die Ratten werden in das Experimentier-Labor überführt, wo sie in Gruppen zu je 5 Tieren in Makrolonkäfigen mit einem vergitterten Boden verbleiben, um Koprophagie zu vermeiden. Zu Beginn des Experiments wurden Wasser und Nahrung entfernt und die Tiere wurden entsprechend gewogen und markiert.
  • Jede Ratte erhält über subplantare Injektion 0,1 ml sterile Kochsalzlösung in die linke Hinterpfote, und anschließend 0,1 ml einer 2% (Gew./Vol.) Carrageen-Suspension in steriler Kochsalzlösung in die rechte Hinterpfote.
  • Zwei Stunden nach den subplantaren Injektionen von Carrageen und Vehikel erhält jede Ratte auf oralem Wege die zu testenden Verbindungen suspendiert in 5% (Gew./Vol.) Gummiarabikum, verabreicht bei 10 ml pro kg Körpergewicht. Zwei Stunden nach der Verabreichung der zu testenden Verbindungen werden die Werte für die analgetische Aktivität bestimmt. Hierfür werden die Ratten in die Methacrylat-Kammern eines Algesimeters, das mit einem Glasboden ausgestattet ist, überführt. Sobald die Eingewöhnungsphase in den Kammern vorüber ist (d. h. nach 5 Minuten), wird eine Lampe mit Infrarot-Strahl, die in der Lage ist, einen Wärmestimulus zu erzeugen, unter den Pfoten der Ratten platziert.
  • Der Wärmestimulus, der zuvor bei 10 Ampere kalibriert wurde, wird jeder der Hinterpfoten in mindestens 1-Minuten-Intervallen zugeführt. Die Antwort der Ratten auf Schmerz besteht in einem Heben der Pfote, womit Kontakt mit dem Boden vermieden wird. Gleichzeitig wird das Infrarotlicht automatisch herunter gedreht und die digitale Anzeige der Vorrichtung zeigt die Latenzzeit in Sekunden. Die Ratten werden nur einmal getestet, um ein mögliches Lernverhalten zu vermeiden.
  • IV. Test auf Aktivität gegen Ödeme bei Ratten
  • Der Test auf Aktivität gegen Ödeme wird wie in der Veröffentlichung von Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544–547 (1962) beschrieben durchgeführt. Der entsprechende Teil der Beschreibung ist hier durch Bezugnahme aufgenommen und ist Teil der vorliegenden Offenbarung.
  • Zu Beginn einer jeden experimentellen Sitzung wird den Ratten die Nahrung entzogen und sie werden in Gruppen zu je 5 Tieren in Käfigen gehalten, wobei die Käfige am Boden mit Gitterstäben ausgestattet sind, um Koprophagie zu vermeiden. Nach einem Zeitraum von 24 Stunden ohne Nahrung werden die Tiere in geeigneter Weise markiert, gewogen und über orale Verabreichung von 30 ml/kg Körpergewicht Leitungswasser hydratisiert. Eine halbe Stunde nach der Hydratisierung werden die zu testenden Verbindungen auf oralem Wege in einer Menge von 10 ml/kg Körpergewicht als eine Suspension in Gummiarabikum bei 5% (Gew./Vol.) verabreicht. Eine Stunde nach Verabreichung der Verbindungen erhalten die Tiere 0,1 ml des Entzündungs-verursachenden Mittels (Carrageenin 1% Gew./Vol. in steriler Lösung), injiziert auf subplantarem Wege in die rechte Hinterpfote der Ratten. Sofort nach der Carrageenin-Injektion wird das Volumen der injizierten Pfote unter Verwendung eines Plethysmometers bestimmt. Die Messwerte sind in ml wiedergegeben. Messwerte des Volumens der Pfote werden jede Stunde nach Verabreichung des Carrageenins 7 Stunden lang genommen.
  • V: Test auf antiarthritische Aktivität bei Ratten
  • Der Test auf antiarthritische Aktivität wird wie in der Veröffentlichung von Anderson et al., J. Clin. Invest., 97, 11, 2672–2679 (1996) beschrieben durchgeführt. Der entsprechende Teil der Beschreibung ist hier durch Bezugnahme aufgenommen und ist Teil der vorliegenden Offenbarung.
  • Am Tag 0 des Experiments werden die Volumina der kontralateralen Pfoten gegenüber den injizierten, d. h. den linken Hinterpfoten, mittels eines Plethysmometers gemessen, wobei die Messwerte in ml wiedergegeben sind.
  • Als Nächstes wird jeder Ratte der Hilfsstoff, bestehend aus 1 mg Mycobacterium butyricum, suspendiert in 0,1 ml Mineralöl, auf subplantarem Wege in die rechte Hinterpfote injiziert.
  • In etwa jeden Tag und 15 Tage lang nach der Injizierung des Hilfsstoffes werden die Volumina der nicht-injizierten Hinterpfoten (kontralateral) erneut gemessen. An Tag 15 werden diejenigen Ratten, deren kontralaterale Pfoten eine Zunahme von mindestens 0,42 ml im Vergleich zu dem Tag der Hilfsstoff-Injektion zeigen, ausgewählt, wobei diejenigen Tiere mit geringeren Volumen-Zunahmen aussortiert werden, da ihre Entzündung nicht die angemessene Größe aufweist.
  • Am Tag 15 des Experiments wird mit der täglichen Verabreichung der zu testenden Verbindungen auf oralem Wege begonnen und jeden Tag werden die Volumina der nicht-injizierten Hinterpfoten aufgezeichnet.
  • Am Tag 25 des Experiments werden das Körpergewicht und die Volumina der nicht-injizierten Hinterpfoten (kontralateral) zum letzten Mal gemessen und diese Werte werden zur Bestimmung der Aktivitäten verwendet.
  • VI: PGE2-Produktion in entzündlichem Exudat und Magenschleimhaut von Ratten
  • Die PGE2-Produktion in entzündlichem Exudat und Magenschleimhaut von Ratten wird wie in der Veröffentlichung von O Tofanetti et al., "Effect of nimesulide an cyclooxygenase activity in rat gastric mucosa and inflammatory exudate", Med Sci Res 17, 745–746 (1989) beschrieben durchgeführt. Der entsprechende Teil der Beschreibung ist hier durch Bezugnahme aufgenommen und ist Teil der vorliegenden Offenbarung.
  • Für diesen Test werden 6 männliche Wistar-Ratten (Interfauna-St Feliú de Codines, Barcelona) zu etwa 200 g (jede in etwa 6 Wochen alt) verwendet. Die zu testenden Verbindungen werden auf oralem Wege in Gummiarabikum bei 5% (Gew./Vol.) in einer Menge von 10 ml/kg verabreicht.
  • Eine Stunde nach Verabreichung der Verbindungen und unter Halothan-Anästhesie wird jeder Ratte in dem interscapularen Bereich subkutan ein 40 × 15 × 5 mm Polyesterschwamm implantiert, der in einer 0,5% Suspension Carrageen getränkt ist. Die Ratten werden 6 Stunden nach der Implantation getötet, die Schwämme werden entfernt und ausgedrückt. Die Exudate werden gesammelt und bei 6000 × G 15 Minuten lang zentrifugiert.
  • Die Mägen der Ratten werden entfernt und die Magenschleimhaut wird von den darunter liegenden Lagen abgelöst und mittels einer Matrize mit 10 mm Durchmesser werden Schleimhautproben von einem Bereich zwischen dem Magenkörper und der Pförtnerhöhle entnommen. Das PGE2 der Schleimhaut wird extrahiert. Die PGE2-Konzentrationen der entzündlichen Exudate und der Magenschleimhaut werden mittels Immunoassay-Reagenzien des Cayman Chemical Testsatzes, Ann Harbor, Michigan, USA (Katalognummer: 514010) gemäß den Anweisungen des Herstellers bestimmt.
  • Die vorliegende Erfindung ist nachstehend mit Hilfe von Beispielen veranschaulicht. Diese Veranschaulichungen sind lediglich beispielhaft gegeben und schränken die vorliegende Erfindung nicht ein.
  • Beispiele:
  • Beispiel 1:
  • Synthese von (3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-methanon a) 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzoylchlorid
    Figure 00270001
  • 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzoesäure (16,6 g, 66,3 mmol) wurde in Chloroform (150 ml) gelöst und Thionylchlorid (10 ml, 139 mmol) wurde zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 9 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt (in etwa 25°C) und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. 17,6 g (99% der theoretischen Ausbeute) 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzoylchlorid wurden in Form eines gelben Feststoffes erhalten, der im folgenden Reaktionsschritt ohne Reinigung verwendet wurde. IR (KBr, cm–1): 3555, 295,8, 1736, 1125. b) (3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-methanon
    Figure 00280001
  • Azetidin-3-olhydrochlorid (2 g, 18,3 mmol) wurde in 5% Gew./Gew. (45 ml) einer wässrigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst, die so erhaltene Lösung auf –5°C abgekühlt und unter starkem Rühren 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzoylchlorid (5,4 g, 20 mmol) erhalten, gemäß Schritt (a) in 8 ml THF-Zusatz gelöst. Anschließend wurde das Kühlbad entfernt, das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur aufgewärmt (in etwa 25°C) und eine zusätzliche Stunde unter diesen Bedingungen gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mehrmals mit Diethylether extrahiert, die Etherphasen vereinigt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, um 1,9 g des Rohprodukts zu erhalten, das aus Ethylacetat-Petroleumether umkristallisiert wird. 1,6 g (30% der theoretischen Ausbeute) (3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-methanon wurden in kristalliner Form erhalten.
    Schmelzpunkt = 185–189°C
    IR (KBr, cm–1): 3506, 3262, 2956, 1611, 1572, 1449, 1421, 1406, 1113.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,43 (s, 18H), 2,8 (bs, 1H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,5 (s, 1H), 7,5 (s, 2H).
  • Beispiel 3:
  • (3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-(3-hydroxy-3-methyl-azetidin-1-yl)-methanon.
    Figure 00290001
  • 3-Methyl-azetidin-3-olhydrochlorid (0,6 g, 4,84 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und Triethylamin (1,2 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur (in etwa 25°C) 30 Minuten lang gerührt und 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxybenzoesäure (1,26 g, 5,1 mmol) wurde auf einmal zugesetzt, das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und anschließend wurde eine Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (1 g, 4,84 mmol) in Tetrahydrofuran (27 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 3,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert, der verbleibende Feststoff in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der rohe erhaltene Rückstand wird aus Diethylether umkristallisiert, um 1,14 g (73% der theoretischen Ausbeute) (3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-(3-hydroxy-3-methyl-azetidin-1-yl)-methanon zu erhalten. Schmelzpunkt = 148–153°C
    IR (KBr, cm–1): 3497, 3274, 2963, 1612, 1598, 1415, 1235, 1120.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,4 (s, 18H), 1,5 (s, 3H), 3,9 (s, 1H), 4,1 (m, 3H), 4,3 (m, 1H), 5,5 (s, 1H), 7,5 (s, 2H).
  • Beispiel 15:
  • Synthese von [1-(3,5-Di-tert-butyl-hydroxy-benzyl)-azetidin-3-yl]-N-hydroxy-harnstoff (a) [1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzyl)-azetidin-3-yl]-N-hydroxy-carbamin-säurephenyl-ester
    Figure 00300001
  • 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzyl)-azetidin-3-ol (2,27 g, 7,8 mmol), N,O-bis-(Phenoxycarbonyl)hydroxylamino (2,36 g, 8,58 mmol) (hergestellt gemäß dem Verfahren beschrieben in A. O. Stewart und D. W. Brooks, J. Org. Chem., 57 (18), 1992, 5020–5023. Der entsprechende Teil der Beschreibung ist durch Bezugnahme einbezogen und ist Teil der Offenbarung), und Triphenylphosphin (2,45 g, 9,36 mmol) wurden in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde unter einer Stickstoff-Atmosphäre auf 0°C abgekühlt, eine Lösung von Diisopropylazodicarboxylat (1,84 ml, 9,36 mmol) wurde zugetropft und das Gemisch wurde bei 0°C eine Stunde lang gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf Raumtemperatur aufgewärmt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck über einen Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Eluent: CHCl3) gereinigt. Nach Umkristallisieren aus Diethylether wurden 1,53 g (46% der theoretischen Ausbeute) des gewünschten Produktes als ein weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 161–163°C erhalten.
    IR (KBr, cm–1): 3540, 3420, 2958, 1720, 1440, 1198, 760
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,4 (s, 18H), 3,5 (t, 2H), 3,6 (m + s, 4H), 4,75 (m, 1H), 5,2 (bs, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (m, 3H). (b) [1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzyl)-azetidin-3-yl]-N-hydroxy-harnstoff
    Figure 00310001
  • Das gemäß Schritt (a) erhaltene Produkt (1,53 g, 3,6 mmol) wurde in 50 ml Methanol gelöst und die Lösung wurde unter Stickstoff-Atmosphäre auf –78°C abgekühlt. Eine Lösung von 5,4 ml NH3 kondensiert in 12,7 ml Methanol bei –78°C wurde zugesetzt, das Gemisch wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und bei dieser Temperatur in einem geschlossenen Reaktor gerührt, wobei nach zwei Stunden der Fortschritt der Umsetzung über Dünnschichtchromatographie (TLC) kontrolliert wurde. Wenn irgendein nicht umgesetztes Ausgangsprodukt erfasst wird, kann ein weiterer Anteil NH3 zugesetzt werden und die Umsetzung über Nacht weiterrühren. Die Lösung wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert und das Rohmaterial wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Eluent: Chloroform/Methanol 95:5 (Vol./Vol.)) gereinigt, um 0,58 g des gewünschten Produktes (47% der theoretischen Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 90–95°C zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 3650, 3494, 3338, 2903, 1656, 1569, 1431, 1363, 1213.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,4 (s, 18H), 3,5 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,2 (bs, 1H), 5,6 (bs, 2H), 7,0 (s, 2H).
  • Beispiel 16:
  • Synthese von (2S,3R)-N-[1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-2-methyl-azetidin-3-yl]-2,2,2-trifluor-acetamid
  • a) 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzoylchlorid
  • 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzoylchlorid wurde gemäß Schritt (a) von Beispiel 1 hergestellt. b) N-[1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-(2S,3R)-2-methyl-azetidin-3-yl]-2,2,2-trifluor-acetamid
    Figure 00320001
  • (2S,3R)-2,2,2-trifluor-N-(2-methyl-azetidin-3-yl)-acetamidhydrochlorid (1,04 g, 4,74 mmol) wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst und Triethylamin (2,7 ml) wurde zugesetzt, das Gemisch 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, auf 0°C abgekühlt und eine Lösung von 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzoylchlorid (1,16 g, 4,3 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis gegossen, die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft, um 1,42 g (80% der theoretischen Ausbeute) N-[1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-(2S,3R)-2-methyl-azetidin-3-yl]-2,2,2-trifluor-acetamid zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1) 2967, 1722, 1618, 1560, 1420, 1225, 1187, 1160.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,4 (s, 18H), 1,5 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,5 (s, 1H), 7,3 (s, 2H), 9,0 (d, 1H).
  • Beispiel 17:
  • Synthese von 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzyl)-azetidin-3-ol
    Figure 00330001
  • Eine Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,35 g, 36,7 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und eine Lösung von (3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-methanon (1,78 g, 6,12 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt, das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf 0°C abgekühlt und der Überschuss des Reduktionsmittels wurde durch den Zusatz einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid eliminiert. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst, die so erhaltene Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene rohe Feststoff wurde aus Chloroform/Petrolether umkristallisiert, um 1,33 g (75% der theoretischen Ausbeute) des gewünschten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 139–142°C zu ergeben.
    IR (KBr, cm–1): 3513, 3331, 3076, 2956, 1434, 1360, 1162, 788.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,4 (s, 18H), 2,7 (bs, 1H), 2,9 (dd, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,6 (dd, 2H), 4,4 (m, 1H), 5,1 (s, 1H), 7,0 (s, 2H).
  • Beispiel 19:
  • Synthese von 3-Hydroxy-azetidin-1-carbonsäure 3,5-di-tert-butyl-phenylester (a) 3,5-Di-tert-butyl-phenylchlorformiat
    Figure 00340001
  • Eine Lösung von 3,5-Di-tert-butyl-phenol (3,6 g, 17,4 mmol) in 30 ml Tetrahydrofuran wurde auf 0°C abgekühlt und eine Lösung von Trichlormethylchlorformiat (2,9 ml, 22,56 mmol) in 20 ml Tetrahydrofuran wurde zugesetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde im folgenden Schritt verwendet. (b) 3-Hydroxy-azetidin-1-carbonsäure 3,5-di-tert-butyl-phenylester
    Figure 00340002
  • 3-Azetidinolhydrochlorid (2,47 g, 22,62 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) suspendiert, Triethylamin (19 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösung des Chlorformiats gemäß Schritt (a) wurde langsam über eine Kanüle zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird in einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Eluent: Ethylacetat Petrolether 3:7 (Vol./Vol.)) gereinigt. 0,83 g 3-Hydroxy-azetidin-1-carbonsäure 3,5-di-tert-butyl-phenylester wurden in Form eines weißen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 166–70°C erhalten.
    IR (KBr, cm–1): 3481, 2962, 1700, 1612, 1400.
    1H-NMR (CDCl3, δ): 1,3 (s, 18H), 2,7 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,9 (s, 2H), 7,3 (s, 1H).
  • Die Verbindungen der Beispiele 2 und 11 wurden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Verbindungen der Beispiele 4, 7, 9, 10, 12, 13, 17 und 18 wurden gemäß dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Verbindung von Beispiel 14 wurde analog zu dem in J. M. Janusz et al., J. Med. Chem., 1998, 41 (7), 1112–1123 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die entsprechende Beschreibung ist durch Bezugnahme aufgenommen und ist Teil der Offenbarung.
  • Die Verbindungen der Beispiele 1–4, 7 und 9–19 und ihre spektroskopischen Daten sind in den folgenden Tabellen 1 und 2 angegeben: Tabelle 1:
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    Figure 00380001
    Tabelle 2:
    Beispiel Schmelzpunkt °C IR (KBr, cm–1) 1H-NMR (CDCl3, δ)
    1 185–9 3506, 3262, 2956, 1611, 1572, 1449, 1421, 1406, 1113 1,43 (s, 18H), 2,8 (bs, 1H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 5,5 (s, 1H), 7,5 (s, 2H)
    2 146–9 3444, 3344, 3287, 2957, 1613, 1587, 1456, 1125 1,3 (s, 18H), 3,5 (d, 1H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,4 (dd, 2H), 4,6 (m, 1H), 7,4 (s, 2H), 7,5 (s, 1H).
    3 148–53 3497, 3274, 2963, 1612, 1598, 1415, 1235, 1120 1,4 (s, 18H), 1,5 (s, 3H), 3,9 (s, 1H), 4,1 (m, 3H), 4,3 (m, 1H), 5,5 (s, 1H), 7,5 (s, 2H).
    4 162–6 3469, 3250, 2960, 1608, 1571, 1401, 1239, 1090 1,4 (s, 21H), 3,3 (bs, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 5,5 (s, 111), 7,5 (s, 2H).
    7 160–3 3506, 2953, 1632, 1600, 1383, –1131, 1110 1,4 (s, 18H), 4,4-4,8 (m, 5H), 7,5 (s, 2H)
    9 115–120 3296, 2963, 1602, 1555, 1474, 1449, 1410, 1396 1,4 (s, 18H), 3,7 (s, 3H), 3,9-4,2 (m, 3H), 4,4 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 7,5 (s, 2H)
    10 156–60 3330, 1615, 1605, 1565, 1463, 1433, 1412, 1202 1,3 (s, 12H), 3,4 (m, 2H), 4,1-4,3 (m, 3H), 4,4-4,6 (m + s, 3H), 4,7 (m, 1H), 7,4 (s, 2H)
    11 Öl 2962, 1637, 1594, 1459 1,3 (s, 18H), 1,7 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,0-4,15 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 3H), 4,5 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 7,4 (s, 2H), 7,5 (s, 1H)
    12 178–81 3400, 3310, 2956, 1607, 1570, 1395 1,3 (s, 18H), 3,7 (d, 1H), 4,1 (dd, 1H), 4,3 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,3 (bs, 1H), 5,45 (bs, 1H), 7,3-7,4 (m, 7H)
    13 163–5 3530–3300, 2956, 1606, 1452, 1116 1,43 (s, 18H), 3,3 (bs, 1H), 4,4-4,6 (m, 4H), 5,5 (s, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,5 (m, 4H)
    14 144–8 3265, 2955, 1603, 1582, 1450, 1410, 1129, 995, 956 1,31 (s, 6H), 1,34 (s, 9H), 3,2 (bs, 1H), 4,0-4,3 (m + s, 4H), 4,45 (m, 2H), 4,7 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (s, 1H).
    15 90–5 3650, 3494, 3338, 2903, 156, 1569, 1431, 1363, 1213 1,4 (s, 18H), 3,5 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 4,8 (m, 1H), 5,2 (bs, 1H), 5,6 (bs, 2H), 7,0 (s, 2H)
    16 amorph 2967, 1722, 1618, 1560, 1420, 1225, 1187, 1160 1,4 (s, 18H), 1,5 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,5 (s, 1H), 7,3 (s, 2H), 9,0 (d, 1H)
    17 139–42 3513, 3331, 3076, 2956, 1434, 1360, 1162, 788 1,4 (s, 18H), 2,7 (bs, 1H), 2,9 (dd, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,6 (dd, 2H), 4,4 (m, 1H), 5,1 (s, 1H), 7,0 (s, 2H)
    18 154–6 2295, 2955, 1637 1435, 1100 1,43 (s, 18H), 3,0 (d, 1H), 3,36 (s, 2H), 3,8 (dd, 1H), 4,0 (dd, 1H), 4,2 (t, 1H), 54,3 (t, 1H), 4,6 (m, 1H), 7,0 (s, 2H)
    19 166–70 3481, 2962, 1700, 1612, 1400 1,3 (s, 18H), 2,7 (m, 1H), 4,0 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,9 (s, 2H), 7,3 (s, 1H)
  • Pharmakologische Daten
  • I. Cox-1/Cox-2 Enzymassay
  • Das Cox-1/Cox-2 Enzymassay für die erfinderischen Azetidin-Verbindungen wurde wie vorstehend beschrieben durchgeführt. Die Werte zur Enzym-Hemmung einiger erfinderischer Verbindungen sind in der folgenden Tabelle I angegeben. Tabelle II:
    Verbindung gemäß Beispiel % Hemmung 5 × 10–5 M IC50 μM
    COX-1 COX-2 COX-1 COX-2
    1 - - 37,7 1,51
    2 9 78 - 1,8
    3 - - 349 3,51
    4 - - 246 3,75
    7 35 - - 0,2
    14 - - 48,3 0,6
    18 4 1 - -
  • II. Bestimmung der Cox-1- und Cox2-Aktivität in menschlichem Vollblut
  • Die Cox-1- und Cox-2-Aktivität in menschlichem Vollblut wird wie vorstehend beschrieben bestimmt. Die Werte einiger erfinderischer Verbindungen sind in der folgenden Tabelle II angegeben. Tabelle II:
    Verbindung gemäß Beispiel hWB Hemmung COX-1 IC50 hWB Hemmung COX-2 IC50
    (μM) (μM)
    1 0,1 0,2
    2 0,5 0,8
    3 0,1 0,1
    4 0,5 0,5
    14 0,05 0,1
  • III. Analgesie-Test bei Ratte
  • Der Test der erfinderischen Verbindungen auf analgetische Aktivität wurde wie vorstehend beschrieben durchgeführt. Die Werte für einige der erfinderischen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle III angegeben. Tabelle III:
    Verbindung gemäß Beispiel ED50 (mg/kg)
    1 0,4
    2 1,65
    3 0,14
    4 0,7
    14 3
  • IV. Test auf Aktivität gegen Ödeme bei Ratten
  • Der Test auf Aktivität gegen Ödeme wurde wie vorstehend beschrieben durchgeführt. Die Werte für einige der erfinderischen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle IV angegeben. Tabelle IV:
    Verbindung gemäß Beispiel ED50 (mg/kg)
    1 3
    2 28
    3 58
    4 31
    17 62
  • V: Test auf antiarthritische Aktivität bei Ratten
  • Der Test auf antiarthritische Aktivität wurde wie vorstehend beschrieben durchgeführt. Die Werte für einige der erfinderischen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle V angegeben. Tabelle V:
    Verbindung gemäß Beispiel ED50 (mg/kg)
    1 0,5
    3 0,34
  • VI: PGE2-Produktion in entzündlichem Exudat und Magenschleimhaut von Ratten
  • Die PGE2-Produktion in entzündlichem Exudat und Magenschleimhaut von Ratten wurde wie vorstehend beschrieben durchgeführt. Die Werte für einige der erfinderischen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle VI angegeben. Talbelte VI:
    Beispiel PGE2 Magenschleimhaut ED50 (mg/kg) PGE2 entzündl. Exudat ED50 (mg/kg)
    1 0,16 0,28
    2 3,7 5,9
    3 7,3 0,5
    4 1,0 5,8
    14 2,7 1,8

Claims (23)

  1. Substituierte Azetidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I
    Figure 00440001
    worin A eine -C=O-Einheit, eine -CH2-Einheit, eine -CH2-C=O-Einheit, die über ihr Carbonyl-Kohlenstoffatom an den Azetidin-Ring gebunden ist, oder eine -O-C(=O)-Einheit, die über ihr Carbonyl-Kohlenstoffatom an den Azetidin-Ring gebunden ist, repräsentiert, R1, R3 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C1-4-Aliphatengruppe repräsentieren, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine C1-3-Alkoxygruppe repräsentiert, oder R1 und R2 oder R2 und R3 zusammen eine -O-CH2-CH2-Kette bilden, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Methylgruppen substituiert ist, mit der Maßgabe, dass R1, R2 und R3 nicht identisch ein Wasserstoffatom repräsentieren, und wenn A eine -CH2-Einheit repräsentiert, dass dann mindestens zwei der Reste R1, R2 und R3 nicht identisch ein Wasserstoffatom repräsentieren, R4 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mindestens mono-substituierte Arylgruppe oder eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Aliphatengruppe repräsentiert, die mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, welche unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, verzweigtem oder unverzweigtem C1-4-Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-4-Perfluoralkoxy und verzweigtem oder unverzweigtem C1-4-Perfluoralkyl besteht, R5 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls mindestens mono-substituierte Aliphatengruppe, eine -OR7-Einheit, eine -NH2-Einheit, eine -CO-NH2-Einheit, eine -NH-CO-R8-Einheit, eine -N(OH)-CO-NH2-Einheit, eine -O(CH2)1-4-ONO2-Einheit, eine gegebenenfalls mindestens mono-substituierte Arylgruppe oder eine Carboxygruppe repräsentiert, R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls mindestens mono-substituierte Aliphatengruppe, eine -OR9-Einheit, eine -NH2-Einheit, eine -CO-NH2-Einheit, eine -NH-CO-R10-Einheit, eine -N(OH)-CO-NH2-Einheit, eine gegebenenfalls mindestens mono-substituierte Arylgruppe oder eine Carboxygruppe repräsentiert, R7, R8, R9, R10 unabhängig voneinander eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls mindestens mono-substituierte Aliphatengruppe repräsentieren, mit der Maßgabe, dass wenn A eine -(C=O)-Einheit repräsentiert, R4 ein Wasserstoffatom repräsentiert, und einer der Reste R5 und R6 ein Wasserstoffatom repräsentiert, dann der andere dieser Reste R5 und R6 keine -NH2-Einheit, keine -CONH2-Einheit oder keine Methylgruppe, die mit einer -NH2-Einheit oder einem Azaheterocyclus substituiert ist, repräsentiert, und wenn A eine -C=O-Einheit, eine -CH2-C=O-Einheit, die über ihr Carbonyl-Kohlenstoffatom an den Azetidin-Ring gebunden ist, oder eine -O-C(=O)-Einheit, die über ihr Carbonyl-Kohlenstoffatom an den Azetidin-Ring gebunden ist, repräsentiert, und einer der Reste R5 und R6 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls mindestens mono-substituierte, lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Aliphatengruppe repräsentiert, dass dann der andere dieser Reste R5 und R6 keine -NH2- oder COOH-Einheit repräsentiert, gegebenenfalls in Form eines der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere oder Diastereomere, eines Racemats oder in Form einer Mischung von mindestens zweien der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere und/oder Diastereomere, in jedem Mischungsverhältnis, oder ein korrespondierendes Salz davon oder ein korrespondierendes Solvat davon.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R3 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe repräsentieren.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R3 gleich sind und eine C1-4-Alkylgruppe, bevorzugt eine C3-4-Alkylgruppe, bevorzugter eine iso-Propylgruppe oder eine tert-Butylgruppe repräsentieren.
  4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methoxygruppe repräsentiert.
  5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R4 ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls mindestens mono-substituierte Phenylgruppe oder eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C1-6-Aliphatengruppe repräsentiert, wobei die Aliphatengruppe mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein kann, welche unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, verzweigtem oder unverzweigtem C1-4-Alkoxy, verzweigtem oder unverzweigtem C1-4-Perfluoralkoxy und verzweigtem oder unverzweigtem C1-4-Perfluoralkyl, bevorzugt einem Wasserstoffatom, einer Methylgruppe oder einer unsubstituierten Phenylgruppe besteht.
  6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R5 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls mindestens mono-substituierte C1-6-Aliphatengruppe, eine -NH2-Einheit, eine -CO-NH2-Einheit, eine -NH-CO-R8-Einheit, eine -N(OH)-CO-NH2-Einheit, eine -O(CH2)4-ONO2-Einheit, eine gegebenenfalls mindestens mono-substituierte Phenylgruppe oder eine Carboxygruppe, bevorzugt ein Wasserstoffatom, ein Bromatom, eine Hydroxylgruppe, eine -NH2-Einheit, eine -CO-NH2-Einheit, eine -NH-CO-R8-Einheit, eine -N(OH)-CO-NH2-Einheit, eine -O(CH2)4-ONO2-Einheit, eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Carboxygruppe repräsentiert.
  7. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R6 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls mindestens mono-substituierte C1-6-Aliphatengruppe, eine -NH2-Einheit, eine -CO-NH2-Einheit, eine -NH-CO-R8-Einheit, eine -N(OH)-CO-NH2-Einheit, eine gegebenenfalls mindestens mono-substituierte Phenylgruppe oder eine Carboxygruppe, bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methylgruppe repräsentiert.
  8. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R7, R8, R9, R10 unabhängig voneinander eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls mindestens mono-substituierte C1-6-Aliphatengruppe, bevorzugt eine lineare oder verzweigte, gegebenenfalls mindestens mono-substituierte C1-6-Alkylgruppe, bevorzugter eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, die gegebenenfalls perfluoriert ist, repräsentiert.
  9. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8 der allgemeinen Formel I
    Figure 00470001
    worin A eine -C=O-Einheit, eine -CH2-Einheit, eine -CH2-C=O-Einheit, die über ihr Carbonyl-Kohlenstoffatom an den Azetidin-Ring gebunden ist, oder eine -O-C(=O)-Einheit, die über ihr Carbonyl-Kohlenstoffatom an den Azetidin-Ring gebunden ist, repräsentiert, R1, R3 beide gleich sind und eine lineare oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe, bevorzugt eine iso-Propylgruppe oder eine tert-Butylgruppe repräsentieren, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine lineare oder verzweigte C1-4-Alkoxygruppe repräsentiert, oder R1 und R2 oder R2 und R3 zusammen eine -O-CH2-C(CH3)2-Kette bilden, wobei das Sauerstoffatom der Kette an die 4-Position des Phenylrings gebunden ist, R4 ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine unsubstituierte Phenylgruppe repräsentiert, R5 ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Hydroxylgruppe, eine -NH-CO-CF3-Einheit, eine -N(OH)-CO-NH2-Einheit, eine -O(CH2)4ONO2-Einheit oder eine unsubstituierte Phenylgruppe repräsentiert, R6 ein Wasserstoffatom, eine lineare oder verzweigte C1-4-Alkylgruppe oder eine Hydroxylgruppe repräsentiert, gegebenenfalls in Form eines der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere oder Diastereomere, eines Racemats oder in Form einer Mischung von mindestens zweien der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere und/oder Diastereomere, in jedem Mischungsverhältnis, oder ein korrespondierendes Salz davon oder ein korrespondierendes Solvat davon.
  10. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 der allgemeinen Formel I
    Figure 00490001
    worin A eine -C=O-Einheit, eine -CH2-Einheit, eine -CH2-C=O-Einheit, die über ihr Carbonyl-Kohlenstoffatom an den Azetidin-Ring gebunden ist, oder eine -O-C(=O)-Einheit, die über ihr Carbonyl-Kohlenstoffatom an den Azetidin-Ring gebunden ist, repräsentiert, R1, R3 beide gleich sind und eine iso-Propylgruppe oder eine tert-Butylgruppe repräsentieren, R2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methoxygruppe repräsentiert, oder R1 und R2 oder R2 und R3 zusammen eine -O-CH2-C(CH3)2-Kette bilden, wobei das Sauerstoffatom der Kette an die 4-Position des Phenylrings gebunden ist, R4 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine unsubstituierte Phenylgruppe repräsentiert, R5 ein Bromatom, eine Hydroxylgruppe, eine -NH2-Einheit, eine -CO-NH2-Einheit, eine -NH-CO-CF3-Einheit, eine -N(OH)-CO-NH2-Einheit, eine -O(CH2)4ONO2-Einheit, eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Carboxygruppe repräsentiert, R6 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Hydroxylgruppe repräsentiert, gegebenenfalls in Form eines der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere oder Diastereomere, eines Racemats oder in Form einer Mischung von mindestens zweien der Stereoisomere, bevorzugt Enantiomere und/oder Diastereomere, in jedem Mischungsverhältnis, oder ein korrespondierendes Salz davon, oder ein korrespondierendes Solvat davon.
  11. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus: [1] (3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-methanon; [2] (3,5-Di-tert-butyl-phenyl)-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-methanon; [3] (3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-(3-hydroxy-3-methyl-azetidin-1-yl)-methanon; [4] (3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-(3-hydroxy-2-methyl-azetidin-1-yl)-methanon; [7] (3-Brom-azetidin-1-yl)-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-methanon; [9] (3,5-Di-tert-butyl-4-methoxy-phenyl)-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-methanon; [10] (3-Hydroxy-azetidin-1-yl)-(4-hydroxy-3,5-diisopropyl-phenyl)-methanon; [11] (3,5-Di-tert-butyl-phenyl)-[3-(4-nitrooxy-butoxy)-azetidin-1-yl]-methanon; [12] (3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-(3-hydroxy-2-phenyl-azetidin-1-yl)-methanon; [13] (3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-(3-hydroxy-3-phenyl-azetidin-1-yl)-methanon; [14] (7-Tert-butyl-3,3-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-methanon; [15] [1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzyl)-azetidin-3-yl]-N-hydroxy-harnstoff; [16] N-[1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzoyl)-(2S,3R)-2-methyl-azetidin-3-yl]-2,2,2-trifluor-acetamid; [17] 1-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-benzyl)-azetidin-3-ol; [18] 2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-1-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-ethanon; [19] (3-Hydroxy-azetidin-1-carbonsäure)-3,5-di-tert-butyl-phenylester, gegebenenfalls in Form eines korrespondierenden Salzes oder eines korrespondierenden Solvats
  12. Verfahren zur Herstellung von substituierten Azetidin-Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    Figure 00510001
    worin R1 bis R3 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 haben, X eine Bindung oder eine -(CH2)-Einheit repräsentiert, und R eine Carboxygruppe oder eine aktivierte Carbonylgruppe repräsentiert, mit mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt wird,
    Figure 00520001
    gegebenenfalls in der Form eines korrespondierenden Salzes, worin R4 bis R6 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 haben, um eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zu ergeben, worin A eine -(C=O)-Einheit oder eine -(CH2)-CO-Einheit repräsentiert, die gegebenenfalls gereinigt und/oder gegebenenfalls isoliert wird, und gegebenenfalls mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, worin A eine -(C=O)-Einheit repräsentiert, wird reduziert, um mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 zu ergeben, worin A eine -(CH2)-Einheit repräsentiert, die gegebenenfalls gereinigt und/oder isoliert wird, oder mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    Figure 00520002
    worin R1 bis R3 die Bedeutung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 haben, wird mit mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel III, die oben angegeben ist, umgesetzt, um mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 zu ergeben, worin A eine O-(C=O)-Einheit repräsentiert, und die Verbindung wird gegebenenfalls gereinigt und/oder gegebenenfalls isoliert.
  13. Arzneimittel, das mindestens eine substituierte Azetidin-Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und gegebenenfalls einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Arzneimittelträger umfasst.
  14. Arzneimittel nach Anspruch 13 für die Hemmung von Cyclooxygenase-1, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Cyclooxygenase-1 zusammenhängenden Erkrankungen, für die Hemmung von Cyclooxygenase-2 und/oder für die Prophylaxe und/der Behandlung von mit Cyclooxygenase-2 zusammenhängenden Erkrankungen.
  15. Arzneimittel nach Anspruch 13 oder 14 für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerzen, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Entzündungen und/oder für die Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Entzündungen zusammenhängenden Erkrankungen, wobei die mit Entzündungen zusammenhängenden Erkrankungen, bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein können, die aus Arthritis, rheumatoider Arthritis, Spondylarthritis, Gichtarthritis, Gelenkarthrose, systemischem Lupus erythematodes, juveniler Arthritis, rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Grippe oder anderen viralen Infektionen verbunden sind, Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken, Nackenschmerzen, Dysmenorrhoe, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Verstauchungen, Zerrungen, Muskelentzündung, Neuralgie, Synovitis, Gicht, Spondylitis ankylopoetica, Schleimbeutelentztindung, Ödemen, Entzündungen, die Zahnbehandlungen folgen, Entzündungen, die Zahnbehandlungen folgen, Gefäßerkrankungen, Migränekopfschmerzen, Periarteriitis nodosa, Schilddrüsenentztindung, aplastischer Anämie, Morbus Hodgkin, Sklerodermie, Typ-I-Diabetes, dem Erb-Goldflam-Syndrom, Sarkoidose, Nephrose, dem Behcet-Syndrom, Polymyositis, Zahnfleischentzündung, Reizüberempfindlichkeit, Bindehautentzündung, Schwellungen, die nach Verletzungen auftreten, und Herzmuskelischämie besteht, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Asthma, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Bronchitis, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Sehnenentzündungen, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Schleimbeutelentzündungen, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von mit der Haut zusammenhängenden Zuständen, wobei die mit der Haut zusammenhängenden Zustände bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein können, die aus Schuppenflechte, Ekzemen, Verbrennungen und Hautentzündungen besteht, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen, wobei die Magen-Darm-Erkrankungen bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein können, die aus entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn, Gastritis, Reizkolon und Colitis ulcerosa besteht, für die Behandlung von Fieber oder für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebs oder von mit Krebs zusammenhängenden Erkrankungen, wobei der Krebs oder die damit zusammenhängende Erkrankung bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein kann, die aus Gehirntumor, Knochenkrebs, von Epithelzellen stammende Neoplasie (Epithelkarziom), Basalzellenkarzinom, Adenkarzinom, Magen-Darm-Krebs, Lippenkrebs, Dickdarmkrebs, Leberkrebs, Blasenkrebs, Buchspeicheldrüsenkrebs, Eierstockkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs, Hautkrebs, Plattenepithelkarzinom, Prostatakrebs, Nierenzellenkarzinom und anderen bekannten Krebsarten, die Epithelzellen überall im Körper befallen, besteht, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Polypen, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von durch Angiogenese vermittelten Erkrankungen, die bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Metastasen, Hornhauttransplantatabstoßung, Okulargefäßneubildung, Netzhautgefäßneubildung, diabetischer Retinopathie, retrolentaler Fibroplasie, neovaskulärem Glaukom, Magengeschwüren, kindlichen Hämangiomen, Angiofibrom des Nasenrachenraums, avaskulärer Nekrose der Knochen und Endometriose besteht.
  16. Arzneimittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 13 bis 15 für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerzen.
  17. Arzneimittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 13 bis 15 für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Entzündungen.
  18. Arzneimittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 13 bis 15 für die Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Entzündungen zusammenhängenden Erkrankungen, wobei die mit Entzündungen zusammenhängenden Erkrankungen bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein können, die aus Arthritis, rheumatoider Arthritis, Spondylarthritis, Gichtarthritis, Gelenkarthrose, systemischem Lupus erythematodes, juveniler Arthritis, rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Grippe oder anderen viralen Infektionen verbunden sind, Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken, Nackenschmerzen, Dysmenorrhoe, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Verstauchungen, Zerrungen, Muskelentzündung, Neuralgie, Synovitis, Gicht, Spondylitis ankylopoetica, Schleimbeutelentzündung, Ödemen, Entzündungen, die Zahnbehandlungen folgen, Entzündungen, die Zahnbehandlungen folgen, Gefäßerkrankungen, Migränekopfschmerzen, Periarteriitis nodosa, Schilddrüsenentztindung, aplastischer Anämie, Morbus Hodgkin, Sklerodermie, Typ-I-Diabetes, dem Erb-Goldflam-Syndrom, Sarkoidose, Nephrose, dem Behcet-Syndrom, Polymyositis, Zahnfleischentzündung, Reizüberempfindlichkeit, Bindehautentzündung, Schwellungen, die nach Verletzungen auftreten, und Herzmuskelischämie besteht.
  19. Verwendung von mindestens einer substituierten Azetidin-Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und gegebenenfalls einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern für die Herstellung eines Arzneimittels für die Hemmung von Cyclooxygenase-1, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Cyclooxygenase-1 zusammenhängenden Erkrankungen, für die Hemmung von Cyclooxygenase-2 und/oder für die Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Cyclooxygenase-2 zusammenhängenden Erkrankungen.
  20. Verwendung von mindestens einer substituierten Azetidin-Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und gegebenenfalls einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern für die Herstellung eines Arzneimittels für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerzen, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Entzündungen und/oder für die Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Entzündungen zusammenhängenden Erkrankungen, wobei die mit Entzündungen zusammenhängenden Erkrankungen, bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein können, die aus Arthritis, rheumatoider Arthritis, Spondylarthritis, Gichtarthritis, Gelenkarthrose, systemischem Lupus erythematodes, juveniler Arthritis, rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Grippe oder anderen viralen Infektionen verbunden sind, Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken, Nackenschmerzen, Dysmenorrhoe, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Verstauchungen, Zerrungen, Muskelentzündung, Neuralgie, Synovitis, Gicht, Spondylitis ankylopoetica, Schleimbeutelentzündung, Ödemen, Entzündungen, die Zahnbehandlungen folgen, Entzündungen, die Zahnbehandlungen folgen, Gefäßerkrankungen, Migränekopfschmerzen, Periarteriitis nodosa, Schilddrüsenentzündung, aplastischer Anämie, Morbus Hodgkin, Sklerodomie, Typ-I-Diabetes, dem Erb-Goldflam-Syndrom, Sarkoidose, Nephrose, dem Behcet-Syndrom, Polymyositis, Zahnfleischentzündung, Reizüberempfindlichkeit, Bindehautentzündung, Schwellungen, die nach Verletzungen auftreten, und Herzmuskelischämie besteht, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Asthma, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Bronchitis, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Sehnenentzündungen, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Schleimbeutelentzündungen, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von mit der Haut zusammenhängenden Zuständen, wobei die mit der Haut zusammenhängenden Zustände bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein können, die aus Schuppenflechte, Ekzemen, Verbrennungen und Hautentzündungen besteht, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Magen-Darm-Erkrankungen, wobei die Magen-Darm-Erkrankungen bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein können, die aus entzündlicher Darmerkrankung, Morbus Crohn, Gastritis, Reizkolon und Colitis ulcerosa besteht, für die Behandlung von Fieber oder für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Krebs oder von mit Krebs zusammenhängenden Erkrankungen, wobei der Krebs oder die damit zusammenhängende Erkrankung bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein kann, die aus Gehirntumor, Knochenkrebs, von Epithelzellen stammende Neoplasie (Epithelkarziom), Basalzellkarzinom, Adenokarzinom, Magen-Darm-Krebs, Lippenkrebs, Dickdarmkrebs, Leberkrebs, Blasenkrebs, Buchspeicheldrüsenkrebs, Eierstockkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs, Hautkrebs, Plattenepithelkarzinom, Prostatakrebs, Nierenzellenkarzinom und anderen bekannten Krebsarten, die Epithelzellen überall im Körper befallen, besteht, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Polypen, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von durch Angiogenese vermittelten Erkrankungen, die bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Metastasen, Hornhauttransplantatabstoßung, Okulargefäßneubildung, Netzhautgefäßneubildung, diabetischer Retinopathie, retrolentaler Fibroplasie, neovaskulärem Glaukom, Magengeschwüren, kindlichen Hämangiomen, Angiofibrom des Nasenrachenraums, avaskulärer Nekrose der Knochen und Endometriose besteht.
  21. Verwendung von mindestens einer substituierten Azetidin-Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und gegebenenfalls einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern für die Herstellung eines Arzneimittels für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerzen.
  22. Verwendung von mindestens einer substituierten Azetidin-Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und gegebenenfalls einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern für die Herstellung eines Arzneimittels für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Entzündungen.
  23. Verwendung von mindestens einer substituierten Azetidin-Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 und gegebenenfalls einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern für die Herstellung eines Arzneimittels für die Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Entzündungen zusammenhängenden Erkrankungen, wobei die mit Entzündungen zusammenhängenden Erkrankungen bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein können, die aus Arthritis, rheumatoider Arthritis, Spondylarthritis, Gichtarthritis, Gelenkarthrose, systemischem Lupus erythematodes, juveniler Arthritis, rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Grippe oder anderen viralen Infektionen verbunden sind, Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken, Nackenschmerzen, Dysmenorrhoe, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Verstauchungen, Zerrungen, Muskelentzündung, Neuralgie, Synovitis, Gicht, Spondylitis ankylopoetica, Schleimbeutelentzündung, Ödemen, Entzündungen, die Zahnbehandlungen folgen, Entzündungen, die Zahnbehandlungen folgen, Gefäßerkrankungen, Migränekopfschmerzen, Periarteriitis nodosa, Schilddrüsenentzündung, aplastischer Anämie, Morbus Hodgkin, Sklerodermie, Typ-I-Diabetes, dem Erb-Goldflam-Syndrom, Sarkoidose, Nephrose, dem Behcet-Syndrom, Polymyositis, Zahnfleischentzündung, Reizüberempfindlichkeit, Bindehautentzündung, Schwellungen, die nach Verletzungen auftreten, und Herzmuskelischämie besteht.
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