DE69907210T2 - Glucocorticoid- und thyroidhormonrezeptor-liganden zur behandlung von stoffwechselkrankheiten - Google Patents

Glucocorticoid- und thyroidhormonrezeptor-liganden zur behandlung von stoffwechselkrankheiten Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die leberselektive Glucocorticoidrezeptor-Antagonisten und leberselektive Thyroidrezeptor-Agonisten sind, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen bei der Stoffwechselregulierung, insbesondere zur Senkung von Glucosespiegeln und Low-Density-Lipoprotein-Spiegeln im Serum.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Glucocorticoidrezeptor-Antagonisten
  • Ein Hauptproblem bei Diabetes sowohl vom Typ 2 als auch vom Typ 1 besteht darin, daß eine übermäßige und ungünstige Glucoseproduktion durch die Leber vorliegt. Diese Anomalität ist die primäre Ursache für Hyperglykämie beim Hungern und tritt zusätzlich zu Defekten bei der Regulation der Insulinfreisetzung und bei der peripheren Sensibilität für Insulin auf. Mittel, die die Glucoseproduktion der Leber senken, wären daher zur Behandlung sowohl von Diabetes Typ 2 als auch von Diabetes Typ 1 vorteilhaft.
  • Es wurde gezeigt, daß eine Intensivbehandlung der Hyperglykämie von Diabetes mellitus Typ 1 die Entwicklung von Augen-, Nieren- und neuropathischen Komplikationen deutlich verringert, und es gibt Indizien, daß eine Intensivbehandlung auch für Diabetes Typ 2 günstig ist. Die zur Verfügung stehenden Daten zeigen auch, daß die meisten Patienten zur Zeit weder für Diabetes Typ 2 noch für Diabetes Typ 1 eine ideale und dem Stand der Technik angemessene Behandlung erhalten. Diese Unzulänglichkeit besteht, obwohl mehrere verschiedene Arten von Insulinpräparaten sowohl für die Behandlung von Diabetes Typ 2 als auch von Diabetes Typ 1 zur Verfügung stehen, und ferner eine Reihe weiterer Heilmittelanwendungen einschließlich Mitteln, die die Insulinfreisetzung stimulieren (z. B. Sulfonylharnstoffe), die Glucoseproduktion der Leber beeinflussen (z. B. Metformin) und sich auf die Sensibilität für Insulin (z. B. Troglitazon) und die Glucoseabsorption (z. B. α-Glucosidase-Inhibitoren), auswirken. Obwohl mehrere verschiedene oral wirksame Mittel zur Verfügung stehen, die die Glucosespiegel im Blut senken, benötigen viele Patienten mit Diabetes Typ 2 auch Insulin, um ihre Blutzuckerspiegel unter Kontrolle zu halten. Insgesamt übersteigt die Anwendung von Insulin bei Diabetes Typ 2 diejenige bei Diabetes Typ 1, und es besteht allgemeine Übereinstimmung, daß ein Bedarf an weiteren oral wirksamen Mitteln zur Behandlung von Typ 2-Diabetes besteht.
  • Die Glucocorticoidsekretionen der Nebenniere (bei Menschen überwiegend Cortisol) heißen so aufgrund ihrer Fähigkeit, den Glucosestoffwechsel zu regulieren. Diese Steroide stimulieren die Produktion von Glucose in der Leber, indem sie die Gluconeogenese fördern, bei der es sich um die Biosynthese neuer Glucose (d. h. nicht Glucose aus Glycogen) handelt. Bei Glucocorticoidinsuffizienz besteht daher eine Neigung zu Hypoglykämie bei verminderter Glucoseproduktion der Leber. Ferner führt die Ausbildung der Addison-Erkrankung beim Diabetespatienten im allgemeinen zu niedrigeren Gluaosespiegeln. Umgekehrt kann ein Glucocorticoidüberschuß bei Individuen mit latentem Diabetes mellitus zu echtem Diabetes führen und erschwert im allgemeinen die glykämische Kontrolle bei manifesten Diabetespatienten. Ähnliche Wirkungen wurden in verschiedenen Tiermodellen beobachtet.
  • Die erhöhte Glucoseproduktion als Reaktion auf Glucocorticoide ist auf die Wirkung auf eine Reihe von Proteinen zurückzuführen. Wichtig hierbei ist die Wirkung auf verschiedene Transaminasen, die Aminosäuren in Glucosevorläufer umwandeln, und die Induktion von Glucose-6-Phosphatase und von Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (PEPCK). Selbst eine moderate Erhöhung von PEPCK, wie sie bei transgenen Mäusen erhalten wurde, führt zu Hyperglykämie. Bei Mäusen mit Diabetes Typ 2 und erhöhten Corticosteronspiegeln (dem endogenen Glucocorticoid dieser Spezies) liegt eine erhöhte Expression von PEPCK vor. Diese Überexpression von PEPCK kann durch Behandlung mit dem GR-Antagonisten RU486 unter gleichzeitiger Abnahme der Hyperglykämie reprimiert werden.
  • Die oben dargestellten Beobachtungen zeigen, daß die, glykämische Kontrolle zum Vorteil der Diabetespatienten verbessert werden könnte, wenn die Wirkung endogener Glucocorticoide auf die Glucoseproduktion der Leber spezifisch blockiert werden könnte. Bislang waren jedoch alle Maßnahmen zur Blockierung der Glucocorticoidwirkung genereller Art. So läßt eine Adrenalektomie den Patienten mit einer echten Nebenniereninsuffizienz und den Problemen der Addison-Erkrankung zurück. Eine Blockade der adrenalen Steroidproduktion, beispielsweise durch Metyrapon, oder der Glucocorticoidwirkung, beispielsweise mit RU486, ist in ihrer Effektivität gewöhnlich nur von begrenzter Dauer und führt darüber hinaus, wenn sie effektiv ist, zu einer generalisierten Nebenniereninsuffizienz. Auf lange Sicht machen kompensatorische Hypersekretion von ACTH und erhöhte Cortisolfreisetzung, die die Blockade überlagern, diese Behandlungen im allgemeinen zunichte. Im Gegensatz dazu würde ein leberspezifischer GR-Antagonist diese Probleme nicht aufweisen, sollte der erhöhten Glucoseproduktion der Leber bei Diabetes mellitus entgegenwirken und sollte sich zur Behandlung von Typ 2-Diabetes eignen.
  • Ein leberselektiver GR-Antagonist bietet eine Reihe von Vorteilen. Zunächst sollte er die Glucoseproduktion der Leber senken. Diese Wirkung hätte einen signifikanten Effekt auf die glykämische Kontrolle. Tatsächlich kann eine übermäßige Glucoseproduktion der Leber der Hauptdefekt bei Typ 2-Diabetes sein. Zweitens sollte ein solcher Wirkstoff die Insulinsensibilität wegen der Gesamtverbesserung des Stoffwechselmilieus und der Besserung der Hyperglykämieinduzierten Defekte bei Insulinwirkung und -sekretion fördern. Der geringere Bedarf an β-Zell-Sekretion als Folge einer Abnahme der Glykämie würde die progressive β-Zell-Dysfunktion, die für Typ 2-Diabetes charakteristisch ist, retardieren. Ein weiterer Vorteil der Behandlung mit GR-Antagonisten im Vergleich mit Sulfonylharnstoff- oder Insulinbehandlung besteht darin, daß der Patient ein geringeres Risiko für Hypoglykämie tragen würde.
  • Frühere Bemühungen, die Glucocorticoidwirkung bei Diabetes zu blockieren, wurden durch die Tatsache beeinträchtigt, daß alle verwendeten Verbindungen die Glucocorticoidwirkung allgemein in allen Geweben blockieren und zu den potentiellen Problemen der Glucocorticoidinsuffizienz führen, beispielsweise Hypotonie, Schock und schließlich Tod, wenn der Organismus genügend starken Streßbedingungen ausgesetzt ist. Im Gegensatz dazu könnte ein leberselektiver GR-Antagonist mit minimalen Wirkungen außerhalb der Leber als Frontline-Therapie bei Typ 2-Diabetes verwendet werden, oder er könnte in Verbindung mit anderen bekannten Therapien eingesetzt werden.
  • Ahmad, P., Dacca Univ. Studies, 1971, 19, Part B, S 65–72, offenbart bestimmte Verbindungen, die sich als Thyroxin-Analoge eignen, d. h. als Liganden für den Thyroidhormonrezeptor.
  • Thyroidhormonrezeptor-Agonisten
  • Schilddrüsenhormone wirken sich auf den Stoffwechsel im Grunde von jeder Zelle des Körpers aus. Bei normalen Spiegeln halten diese Hormone das Körpergewicht, die Stoffwechselrate, die Körpertemperatur und die Stimmung aufrecht und beeinflussen die Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Spiegel im Serum. Bei Hypothyreose kommt es daher zu einer Gewichtszunahme, hohen Spiegel an LDL-Cholesterin und Depressionen. Im Überschuß bei Hyperthyreose führen diese Hormone zu Gewichtsverlust, erhöhtem Stoffwechsel, Absinken von Serum-LDL-Spiegeln, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, Muskelschwäche, Verlust an Knochenmasse bei Frauen in der Postmenopause und zu Angstzuständen.
  • Schilddrüsenhormone werden zur Zeit hauptsächlich zur Substitutionstherapie für Patienten mit Hypothyreose verwendet. Eine Therapie mit L-Thyroxin bringt die Stoffwechselfunktionen wieder in den Normalzustand und kann leicht durch routinemäßige Messung der Serumspiegel, von, Thyreotropin (TSH), Thyroxin (3,5,3',5'-Tetraiod-L-thyron n oder T4) und Triiodthyronin (3,5,3',5'-Triiod-L-thyronin oder T3) überwacht werden. Einige der schädlichen Wirkungen von Schilddrüsenhormonen schränken die Geschwindigkeit, mit der eine Substitutionstherapie erfolgen kann, unter bestimmten Umständen jedoch ein, insbesondere bei älteren Patienten, oder schließen eine Substitutionstherapie sogar vollkommen aus.
  • Ferner können einige Wirkungen von Schilddrüsenhormonen bei Nicht-Schilddrüsenerkrankungen nützlich sein, wenn sich unerwünschte Wirkungen minimieren oder eliminieren lassen. Diese, potentiell günstigen Einflüsse umfassen Gewichtsreduktion, Senkung von Serum-LDL-Spiegeln, Besserung von Depressionen und Stimulation der Knochenbildung. Frühere Versuche, Schilddrüsenhormone pharmakologisch einzusetzen, um diese Erkrankungen zu behandeln, waren wegen der Manifestation von Hyperthyreose und vor allem der cardiovaskulären Toxizität limitiert.
  • Die Entwicklung leberspezifischer und -selektiver Thyroidhormonrezeptor-Agonisten könnte zu spezifischen Therapien zur Senkung von Serum-LDL-Spiegeln führen, wobei cardiovaskuläre und andere Toxizitäten der nativen Schilddrüsenhormone vermieden würden. Gewebeselektive Thyroidhormon-Agonisten können durch selektive Gewebeaufnahme oder -extrusion, topische oder lokale Verabreichung und zielgerichtetes Steuern zu den Zellen mittels anderer Liganden, die an den Agonisten gebunden sind (Targeting), erhalten werden.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß werden Verbindungen bereitgestellt, bei denen es sich um Glucocorticoidrezeptor- und Thyroidhormonrezeptor-Liganden handelt und die die allgemeine Formel I besitzen:
    Figure 00060001
    wobei
    R1 ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, Carbonsäure oder ein Ester davon, Alkenylcarbonsäure oder ein Ester davon, Hydroxy, Halogen oder Cyan ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, und alle Stereoisomere davon;
    R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 mit 4 Kohlenstoffen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffen bedeuten, wobei wenigstens einer der Reste R2 und R3 von Wasserstoff verschieden ist;
    X Carbonyl oder Methylen ist;
    R4 ein aliphatischer, aromatischer oder heteroaromatischer Rest ist;
    R5 Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffen ist;
    Y Hydroxy, Methoxy, Amino oder Alkylamino ist;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, mit der Einschränkung, daß in derselben Verbindung -X-R4 nicht
    Figure 00070001
    ist, -(CH2)nRl nicht -COOH ist,
    R2 und R3 nicht beide Br sind, R5 nicht i-Propyl ist, Y nicht -OCH3 ist.
  • Vorzugsweise ist R4 ein lineares oder verzweigtes C2-C6-Alkyl, besonders bevorzugt tert.-Butyl.
  • R2 und R3 sind bevorzugt Halogen oder halogeniertes Alkyl, besonders bevorzugt Brom oder eine andere hydrophobe Gruppe mit ähnlicher Größe wie Brom. Ein mögliches halogeniertes Alkyl ist CF3.
  • In der -(CH2)nR1-Seitenkette ist n vorzugsweise 1.
  • R1 ist eine saure oder negativ geladene Gruppe, und Carbonsäure oder ein Bioisoster der Carbonsäure sind bevorzugt. Bioisostere von Carbonsäuren sind Gruppen, die die gleiche Rezeptorbindungsaktivität und somit im allgemeinen die gleiche in vivo-Aktivität zeigen. Beispiele sind Tetrazol, Acylsulfonamide, Phosphonate und Sulfonate.
  • Ferner wird erfindungsgemäß ein Verfahren zum Vorbeugen, Inhibieren oder Behandeln einer Erkrankung, bereitgestellt, die mit einer Stoffwechselstörung zusammenhängt oder die von der Expression eines Glucocorticoidrezeptor- oder Thyroidhormonrezeptorregulierten Gens abhängt, wobei eine Verbindung der, Formel I in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht wird. Die Verbindung der Formel I ist vorzugsweise auch leberselektiv. Beispiele für solche Erkrankungen, die mit Stoffwechselstörungen zusammenhängen oder von der Expression eines Glucocorticoidrezeptor-regulierten Gens abhängen, werden im folgenden dargestellt und umfassen Diabetes und Entzündungen. Beispiele für Erkrankungen, die von der Expression eines Thyroidhormonrezeptor-regulierten Gens abhängen, umfassen Fettsucht, Hypercholesterinämie, Atherosklerose, Herzrhythmusstörungen, Depressionen, Osteoporose, Hypothyreose, Kropf, Schilddrüsenkrebs sowie Glaukom und kongestive Herzinsuffizienz.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die folgenden Definitionen der verwendeten Begriffe gelten für die ganze Beschreibung, falls sie nicht in speziellen Fällen anders eingeschränkt sind.
  • Der Begriff "Glucocorticoidrezeptor-Ligand", wie er hier verwendet wird, umfaßt jede Einheit, die an einen Glucocorticoidrezeptor bindet. Der Begriff "Thyroidhormonrezeptor-Ligand", wie er hier verwendet wird, umfaßt jede Einheit, die an einen Thyroidhormonrezeptor bindet. Der Ligand kann als ein Agonist, ein Antagonist, ein partieller Agonist oder ein partieller Antagonist wirken.
  • Der Begriff "aliphatische(r) Kohlenwasserstoff(e)", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf acyclische, geradkettige oder verzweigte Gruppen, die Alkyl-, Alkenyloder Alkinylgruppen umfassen.
  • Der Begriff "aromatische(r) Kohlenwasserstoff(e)", wie er hier verwendet wird, betrifft Gruppen, die Arylgruppen enthalten, wie sie hier definiert sind.
  • Der Begriff "Aryl", wie er hier als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, betrifft monocycliche, oder bicyclische aromatische Gruppen, die 6 bis 10 Kohlenstoffatome im Ring enthalten (wie Phenyl oder Naphthyl, einschließlich 1-Naphthyl und 2-Naphthyl) und die gegebenenfalls an zur Verfügung stehenden Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Gruppen substituiert sein können, die ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl , Haloalkyl, Alkoxy, Haloalkoxy, Alkenyl, Trifluormethyl, Thiomethyl, Difluormethyloxy, Trifluormethyloxy, Thiotrifluormethyl, Alkinyl, Hydroxy, Nitro oder Cyan.
  • Falls nicht anders angegeben, bedeutet der Begriff "Niederalkenyl" oder "Alkenyl", wie er hier als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, geradkettige oder verzweigte Reste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der normalen Kette, die ein bis sechs Doppelbindungen in, der normalen Kette enthalten, beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 4-Pentenyl, 3-Pentenyl; 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 3-Octenyl, 3-Nonenyl, 4-Decenyl, 3-Undecenyl, 4-Dodecenyl usw.
  • Falls nicht anders angegeben, bedeutet der Begriff "Niederalkinyl" oder "Alkinyl", wie er hier als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, geradkettige oder verzweigte Reste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der normalen Kette, die eine Dreifachbindung in der normalen Kette enthalten, beispielsweise 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Butinyl, 4-Pentinyl, 3-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 2-Heptinyl, 3-Heptinyl, 4-Heptinyl, 3-Octinyl, 3-Noninyl, 4-Decinyl, 3-Undecinyl, 4-Dodecinyl usw.
  • Der Begriff "Halogen" oder "Halo", wie er hier als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bedeutet Chlor, Brom, Fluor und Iod sowie CF3, wobei Chlo oder Brom bevorzugt sind.
  • Der Begriff "Amino", wie er hier als solcher, oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, kann gegebenenfalls unabhängig mit ein oder zwei Substituenten substituiert sein, die gleich oder verschieden sein können, beispielsweise Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Hydroxyaryl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Thioalkyl. Diese Substituenten können ferner mit einer Carbonsäure oder irgendeinem der oben für Alkyl genannten Substituenten substituiert sein. Ferner können die Aminsubstituenten zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiomorpholinyl, 1-Piperazinyl, 4-Alkyl-,1-piperazinyl, 4-Arylalkyl-1-piperazinyl, 4-Diarylalkyl-1piperazinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperadinyl oder 1-Azepinyl bilden; gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy.
  • Die Verbindungen der Formel I können als Salze vorliegen, insbesondere als pharmazeutisch verträgliche Salze. Wenn die Verbindungen der Formel I beispielsweise wenigstens ein basisches Zentrum besitzen, können sie Säureanlagerungssalze bilden. Diese werden beispielsweise gebildet mit starken anorganischen. Säuren wie, Mineralsäuren, beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, mit starken organischen Carbonsäuren, wie Alkancarbonsäuren mit, 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder substituiert sind, beispielsweise mit Halogen, wie Essigsäure, gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren, Beispielsweise Oxalsäure, Malonsäure, Succinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Phthalsäure oder Terephthalsäure, Hydroxycarbonsäuren, beispielsweise Ascorbinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure oder Zitronensäure, Aminosäuren (beispielsweise Asparaginsäure oder Glutaminsäure oder Lysin oder Arginin), oder Benzoesäure; oder mit organischen Sulfonsäuren, wie (C1-C4)-Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, die unsubstituiert oder substituiert sind, beispielsweise mit Halogen, beispielsweise Methanoder p-Toluolsulfonsäure. Falls gewünscht, können auch entsprechende Säureanlagerungssalze gebildet werden, in denen ein weiteres basisches Zentrum vorliegt. Die Verbindungen der Formel I, die wenigstens eine saure Gruppe (beispielsweise COOH) aufweisen, können ebenfalls Salze mit Basen bilden. Geeignete Salze mit Basen sind beispielsweise Metallsalze, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, oder Salze mit Ammoniak oder einem organischen Amin, wie Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Pyrrolidin, einem Mono-, Di- oder Tri-Niederalkylamin, beispielsweise Ethyl-, tert.-Butyl-, Diethyl-, Diisopropyl-, Triethyl-, Tributyloder Dimethylpropylamin, oder einem Mono-, Di- oder Trihydroxy-Niederalkylamin, beispielsweise Mono-, Di- oder Triethanolamin. Außerdem können entsprechende innere Salze gebildet werden. Salze, die sich nicht für pharmazeutische Zwecke eignen, die, aber beispielsweise eingesetzt werden können, um freie Verbindungen I oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze zu isolieren oder zu reinigen, werden ebenfalls umfaßt.
  • Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel I, welche eine basische Gruppe enthalten, umfassen das Monohydrochlorid, das Hydrogensulfat, das Methansulfonat, das Phosphat oder das Nitrat.
  • Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel I, welche eine saure Gruppe enthalten, umfassen Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalze und pharmazeutisch verträgliche organische Amine.
  • Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I der Erfindung, wobei:
    R1 ist eine Carbonsäure oder ein Ester davon, OH, CN oder Halogen.
    R2 und R3 sind Halogen, wie Brom oder Chlor; oder
    R2 und R3 sind jeweils Isopropyl, oder ein Rest ist Isopropyl und der andere ist Ethyl oder tert.-Butyl.
    R4 ist Aryl.
    R5 Isopropyl.
    X ist ein Carbonyl (C=O) oder Methylen (CH2)
    Y ist Hydroxy oder Methoxy.
    n ist 0, 1 oder 2.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung haben die Strukturen
    Figure 00120001
  • Die Verbindungen der Formel I können nach den in den folgenden Reaktionsschemata beispielhaft veranschaulichten Verfahren hergestellt werden. Beispiele für Reagenzien und Verfahrensweisen für diese Umsetzungen folgen anschließend und in den Arbeitsbeispielen.
  • Verbindungen der Formel I der Erfindung können mit der Folge von Schritten hergestellt werden, wie sie in den nachfolgenden Schemata 1 und 2 dargestellt ist:
  • Schema 1
    Figure 00130001
  • Schema 2
    Figure 00130002
  • Die Verbindungen der Erfindung sind Glucocorticoidrezeptor-Antagonisten oder Thyroidrezeptor-Agonisten, die vorzugsweise leberselektiv sind und sich als solche zur Behandlung von Diabetes (allein oder in Kombination mit Mitteln, die die Insulinfreisetzung stimulieren, wie Sulfonylharnstoffe, die Glucoseproduktion der Leber beeinflussen, wie Metformin, sich auf die Sensibilität für Insulin auswirken, wie Troglitazon, oder die Glucoseabsorption inhibieren, wie α-Glucosidase-Inhibitoren), Fettsucht, Hypercholesterinämie und Atherosklerose eignen, indem sie die Serum-LDL-Spiegel senken (allein oder in Kombination mit Cholesterinsenkenden Wirkstoffen wie einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor).
  • Die Verbindungen der Erfindung können verschiedenen, Säugerspezien, von denen bekannt ist, daß sie an solchen Erkrankungen leiden können, z. B. Menschen, Katzen, Hunden usw., oral oder parenteral, beispielsweise subkutan oder intravenös, sowie durch nasale Applikation, rektal oder sublingual in einer wirksamen Menge, die innerhalb des Dosierungsbereichs von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 50 mg/kg und besonders bevorzugt etwa 0, 5 bis etwa 25 mg/kg (oder von etwa 1 bis etwa 2500 mg, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 2000 mg) liegt, in einer Therapie mit einer Einzeldosis oder aufgeteilt in 2 bis 4 tägliche Dosen verabreicht werden.
  • Die wirksame Substanz kann in einer Zusammensetzung wie einer Tablette, Kapsel, Lösung oder Suspension eingesetzt werden oder in anderen Trägermaterialtypen wie tränsdermalen Systemen, iontophoretischen Systemen, rektalen Suppositorien, Inhalationssystemen usw. verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung umfassen eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Adjuvans oder Vehikel. Pharmazeutisch verträgliche Träger, Adjuvatien oder Vehikel, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendet werden können, beinhalten, ohne darauf beschränkt zu sein, Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine wie Humanserumalbumin, Puffersubstanzen wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, partielle Glyceridmischungen gesättigter pflanzlicher Fettsäuren, Wasser Salze oder Elektrolyten, beispielsweise Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidales Silica, Magnesiumtrisilicat, Polyvinylpyrrolidon, Substanzen auf Basis von Cellulose, Polyethylenglycol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, Polyethylenglycol und Wollfett.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können oral, parenteral, mittels Inhalationssprays, topisch, rektal, nasal, buccal, vaginal oder via implantierte Reservoirs verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können beliebige übliche nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Träger, Adjuvantien oder Vehikel enthalten. Der Begriff parenteral, wie er hier verwendet wird, umfaßt subkutane, intrakutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intralesionale und intracraniale Injektions- oder Infusionsmethoden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können. n Form einer sterilen injizierbaren Zubereitung; beispielsweise als eine sterile injizierbare wäßrige oder ölige Suspension vorliegen. Die Suspension kann nach dem Fachmann bekannten Methoden formuliert werden; wobei geeignete Dispersionsoder Benetzungsmittel (wie beispielsweise Tween 80) und Suspendiermittel verwendet werden. Die sterile injizierbaren Zubereitung kann auch als eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel vorliegen, beispielsweise als eine Lösung in 1,3-Butandol. Zu den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die eingesetzt werden können, gehören Mannit, Wasser Ringer-Lösun und isotonische Kochsalzlösung. Ferner werden üblicherweise sterile, nichtflüssige Öle als Lösungsmittel oder Suspensonsmedium eingesetzt. Zu diesem Zweck kann jedes beliebige blande nichtflüssige Öl eingesetzt werden, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren wie Ölsäure und ihre Glyceridderivate eignen sich zur Herstellung von Injektionslösungen ebenso wie natürliche pharmazeutisch verträgliche Öle wie Olivenöl oder Castoröl, insbesondere in ihren polyoxyethylierten Formen. Diese öligen Lösungen oder Suspensionen können auch ein langkettiges alkoholisches Verdünnungsmittel oder Dispersionsmittel wie Ph oder Hely oder einen ähnlichen Alkohol enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können oral in einer beliebigen verträglichen Dosierungsform verabreicht werden, die – ohne darauf beschränkt zu sein – Kapseln, Tabletten und wäßrige Suspensionen und Lösungen beinhalten. Im Falle von Tabletten zur oralen Verwendung üblicherweise verwendete Träger umfassen Lactose und Maisstärke. Gleitmittel wie Magnesiumstearat, werden üblicherweise ebenfalls zugesetzt. Zur oralen Verabreichung in Kapselform geeignete Verdünnungsmitt umfassen Lactose und trockene Maisstärke. Wenn die wäßrigen Suspensiönen oral verabreicht werden, wird der Wirkstoff mit Emülgierund Suspendiermitteln zusammengegeben. Falls gewünscht, können bestimmte Süß- und/oder Geschmacks- und/oder Farbstoffe zugegeben werden.
  • Wie der Fachmann erkennt, können auch geringere oder höhere Dosen als die oben genannten nötig sein. Spezielle Dosierungs- und Behandlungsschemata für jeden einzelnen Patienten hängen von einer Vielzahl Faktoren ab, einschließlich der Aktivität der speziellen eingesetzten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Diät, der Verabreichungsdauer, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Wirkstoffkombination, der Schwere und dem Verlauf der Erkrankung, der Disposition des Patienten für die Erkrankung und des Urteils des behandelnden Arztes. Die Zusammensetzung oder der Träger enthalten etwa 5 bis etwa 500 mg einer Verbindung der Formel I pro Dosierungseinheit. Sie können in üblicher Weise mit einem physiologisch verträglichen Vehikel oder Träger, Hilfsstoff, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Geschmacksstoff usw. compoundiert werden, wie es in der pharmazeutischen Praxis üblich ist.
  • Die folgenden Arbeitsbeispiele stellen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung dar.
  • Beispiel 1
  • 4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibrombenzöesäuremethylester (Struktur 4 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=Benzoyl, n=0)
    • (a) Bis(3-isopropyl-4-methoxyphenyl)iodoniumtetrafluoroborat (Struktur 2 von Schema 1). Rauchende Salpetersäure (24,8 ml, 530 mmol) wurde zu 62,8 ml Essigsäureanhydrid getropft, das in einem Trockeneis/CCl4-Bad gekühlt wurde. Iod (22,6 g, 88,8 mmol) wurden einer Portion zugegeben, dann wurde Trifluoressigsäüre (41 ml, 532 mmol) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Iod gelöst war, und dann mit N2 gespült, um Stickstoffoxide zu entfernen. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, der Rückstand in Essigsäureanhydrid (252 ml) gelöst und in einem Trockeneis/CCl4-Bad gekühlt. Der Lösung. wurde unter Rühren 2-Isopropylanisol (80 g, 530 mmol) in Essigsäureanhydrid (300 ml) und Trifluoressigsäure (45,2 ml) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in MeOH (300 ml) aufgenommen und mit 10%igem wäßrigen NaHSO3 (300 ml) und 2 M wäßrigem NaBF4 (2 l) behandelt. Nach Aggregation des Niederschlags wurde Petrolether zugegeben und der Überstand wurde abgegossen. Der Niederschlag wurde mit Petrolether verrieben, filtriert, mit Petrolether gewaschen und bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet, was 65 g (71%) Bis(3-isopropyl-4-methoxyphenyl)iodoniumtertrafluoroborat ergab. (Naokata Yokoyama, Gordon, N. walker, Alan J. Main, James L. Stauton, Michael M. Morrissey, Charles Boehm, Allan Engle, Alan D. Neubert, Jong M. Wasvary, Zouhair F. Stephan und Ronald E. Steele, J. Med. Chem., 38, 695, (1995)).
    • (b) 3,5-Dibrom-4-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)benzoesäuremethylester (Struktur 3 von Schema 1). Zu Bis(3-isopropyl-4-methoxyphenyl)iodoniumtetrafluoroborat (13 g, 25,5 mmol) und Kupferbronze (2,14 g, 33,7 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von 3,5-Dibrom-4-hydroxybenzoesäuremethylester (5,3 g, 17,0 mmol) und Triethylamin (1,89 g, 18,7 mmol) in CH2Cl2 (26 ml) getropft. Die Reaktionsmischung wurde im Dunkeln 4 Tage gerührt und dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand an Silcagel (98 : 2, Petrolether/EtOAc) gereinigt, was 5,96 g (76%) 3,5-Dibrom-4-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)benzoesäuremethylester ergab.
    • (c) 4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibrombenzoesäuremethylester (Struktur 3 von Schema 1). Zu 3,5-Dibrom-4-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)benzoesäuremethylester (500 mg, 1,1 mmol) und Benzoylchlorid (380 mg, 2,7 mmol), gelöst in CH2Cl2 (10 ml.), wurde unter Stickstoff TiCl4 (1,03 g, 5,46 mmol) gegeben. Die Mischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und 2 h gerührt. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 5%igem Natriumcarbonat gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Silica gereinigt (98 : 2, Petrolether/EtOAc). Es wurden 227 mg (37%) der Verbindung erhalten. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,19 (s, 2H), 8,01 (m, 2H), 7,57–7,41 (m, 3H), 7,00 (s, 1H); 6,23 (s, 1H), 3,91 (s,3H), 3,82 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 1,05. (d, 6H)
  • Beispiel 2
  • [4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester (Struktur 4 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=Benzoyl, n=1)
    • (a) [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester (Struktur 3 von Schema 1). Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1b beschriebenen Verfahren aus Bis(3-isopropyl-4-methoxyphenyl)iodoniumtetrafluoroborat (47,4 g, 92,6 mmol) und 3,5-Dibrom-4-hydroxyphenylessigsäuremethylester (20,0 g, 61,7 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch fraktioniertes Umkristallisieren aus Ether gereinigt, was 10,7 g (36,7%) der Verbindung ergab.
    • (b) [4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester. Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus [4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester (300 mg, 0,64 mmol) und Benzoylchlorid (268 mg, 3,18 mmol) hergestellt. Es wurden 258 mg (70%) [4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester erhalten. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,01 (m, 3H), 7,58–7,38 (m, 4H), 7,00 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,24. (m, 1H), 1, 09 (d, 6H)
  • Beispiel 3
  • 4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dimethylbenzoesäurernethylester (Struktur 4 von Schema 1, wobei R1-R2=Me, R3=Benz oyl, n=0)
    • (a) 4-(5-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dimethylbenzoesäuremethylester (Struktur 3 von Schema 1). Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1b beschriebenen Verfahren aus Bis(3-isopropyl-4-methoxyphenyl)iodoniumtetrafluoroborat (22,1 g, 43,3 mmol) und 3,5-Dibrom-4-hydroxybenzoesäuremethylester (5,20 g, 28,9 mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Silica gereinigt (97 : 3 Petrolsther/EtOAc), was 8,32 g (87%) der Verbindung ergab.
  • 4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dimethylbenzoesäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c besehriebenen Verfahren aus 4-(3-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dimethylbenzoesäuremethylester (191 mg, 0,58 mmol) und – Benzoylchlorid (408 mg, 2,9 mmol) hergestellt. Es wurden 134 mg (53%) der Verbindung erhalten. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.94 (m, 2H), 7,71 (s, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,04 (s, 6H), 1,00 (d, 6H).
  • Beispiel 4
  • (4-[2-(4-Chlorphenylacetyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäuremethylester (Struktur 4 von Schemä l, wobei R1=R2=Br, R3= 4-Chlorphenylacetyl, n=1)
  • Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus [4-(5-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester (1,00 g, 2,1 mmol) und 4-Chlorphenylacetylchlorid (1,00 g, 5,29 mmol) hergestellt. Es wurden 208 mg (16%) der Verbindung erhahten. 1H=NMR (CD3COCD3): δ 7,58 (s, 2H), 7,45–7,16 (m, 5H), 6,23 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,18 (m, 1H) , 1, 03 (d, 6H)
  • Beispiel 5
  • 4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-d brombenzoesäuremethylester (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=Benzoyl, R4=H, R5=CO2Me, n=0).
  • 4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methöxyphenoxy)-3,5-dibrombenzoesäuremethylester (210 mg, 0,37 mmol) wurde in CH2Cl2 (5 ml) unter N2-Atmosphäre gelöst und auf -40°C abgekühlt. Der Lösung wurde unter Rühren BBr3 (0,75 mmol, 0,75 ml) zugetropft. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen und ließ dann über Nacht stehen. Es wurde auf 0°C abgekühlt und mit Wasser (3 ml) gequencht. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 M HCl und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Sil ca (98 : 2, Petrolether/EtOAc} gereinigt, was 73 mg (37%) der Verbindung ergab. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,18 (s, 2H), 7.97–8,03 (m, 2H), 7,41–7,60 (s, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 1,11 (d, 6H).
  • Beispiel 6
  • [4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester (Struktur 5 von, Schemä 1, wobei R1=R2=Br, R3=Benzoyl, R4=H, R5=CO2Me, n=1)
  • 4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester (100. mg, 0,17 mmol) in 5 ml CH2Cl2 wurde auf –20°C abgekühlt. Es wurde BBr3 (0,52 ml, 3 val) zugetropft und die Reaktion wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und dann in Eis gegossen. Die beiden Phasen wurden getrennt und die Wasserphase mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Die Reinigung an Silicagel ergab 69 mg (71%) [4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester als weißen Feststoff., 1H-NMR (CD3COCD3): δ 8,46 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,29 (s; 1H), 3, 73 (s, 2H) , 3, 65 (s, 3H), 3, 27 (m, 1H) , 1, 09 (d, 6H).
  • Beispiel 7
  • 4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibrombenzoesäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=Benzoyl, R4=H, R5=CO2H, n=0)
  • 4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibrombenzoesäuremethylester wurde mit 1 M NaOH in Aceton behandelt. 1H-NMR (CD3COCD3): δ 8,22 (s, 2H), 7.92–8,00 (m, 2H), 7,48–7,68 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 3; 18 (m, 1H) , 1, 09 (d, 6H) .
  • Beispiel 8
  • [4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=Benzoyl, R4 =H, R5=CO2H, n=1)
  • Diese Verbindung wurde ähnlich dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus [4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester (100 mg, 0,17 mmol) hergestellt, was 69 mg (71%) [4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäure ergab. 1H-NMR (CD3COCD3): δ 8,46 (s, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,64 (s, 2H); 7,54 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,29 (s, 6,29), 3,73 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 1,09 (d, 6H).
  • Beispiel 9
  • [4-(3-Benzyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=Benzyl, R4=H, R5=CO2H, n=1)
    • (a) [4-(3-Benzyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester. Zu [4-(3-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäure-methylester wurden Hydrazinhydrat, Kaliumcarbonat und Diethylenglycol gegeben. Die Lösung wurde über Nacht auf 150°C und dann 4 h auf 200°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Silica gereinigt, was [4-(3-Benzyl-4-methoxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester lieferte.
    • (b) [4-(3-Benzyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäure. Diese Verbindung wurde nach dem, in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus [4-(3-Benzyl-5-sopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester hergestellt. 1H-NMR (CD3COCD3): δ 7.95 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,34–7,11 (m, 5H), 6,61 (s, 1H), 6,15, (s, 1H), 4,09 (s, 2H}, 3,74 (s, 2H), 3,14 (m, 1H), 1,00, (d, 6H).
  • Beispiel 10
  • (3,5-Dibrom-4-[4-hydroxy-5-isopropyl-2-(2-naphthoylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=2-Naphthoyl, R5=H, R5=C02H, n=1)
    • (a) {3,5-Dibrom-4-[4-hydroxy-5-isopropyl-2-(2-naphthoylbenzoyl)pherioxy]phenyl}essigsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c, beschriebenen Verfahren aus [4-(5-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester (2,00 g, 3,98 mmol) und 2-Naphthoylchlorid (1,89 g, 9,95 mmol) hergestellt. Es wurden 1200 mg (48%) der Verbindung als Feststoff erhalten.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-[4-hydroxy-5-isopropyl-2-(2-naphthoylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 5 beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-[4-hydroxy-5-isopropyl-2-,(2-naphthoylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester (304 mg, 0,49 mmol) hergestellt, was 141 mg (49%) 4-(4-Hydroxy-5-isopropyl-2-(2-naphthoyl)phenoxy]-3,5-dibromphenylessigsäure ergab. 1H-NMR (CD3SOCD3): δ 1,04 (d, 6H, CH3), 3,18 (m, 1H, CH), 3,62 (s, 2H, CH2), 6,18 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,52–7,71 (m, 4H), 7,96–8,19 (m, 4H), 8, 49 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 12,49 (s, 1H).
  • Beispiel 11
  • (3,5-Dibrom-4-{4-hydroxy-5-isopropyl-2-(4-tert.-butylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=4-tert.-Butylbenzoyl, R4=H, R5=CO2H, n=1)
    • (a) {3,5-Dibrom-4-[4-hydroxy-5-isopropyl-2-(4-tert.-butylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus [4-(5-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäüremethylester (2,0 g, 4,23 mmol) und 4-tert.-Butylbenzoylchlorid (2,1 g, 10,6 mmol) hergestellt, was 2100 mg (78%) {3,5-Dibrom-4-[4-hydroxy-5-isopropyl-2-(4-tert.-butylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester ergab.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-[4-hydroxy-5-isopropyl-2-(4-tert.-butylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 5, beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-[4-hydroxy-5-isopropyl-2-(4-tert.-butylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester (500 mg, 0,79 mmol) hergestellt, was 461 mg (96%) {3,5-Dibrom-4-[4-hydroxy-5-isopropyl-2-(4-tent.-butylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure ergäb. 1H-NMR (CD3COOD3): δ 1,06 (d, 6H, CH3), 2,33 (s, 9H), 3,21 (m, 1H, CH), 3,91 (s, 3H, CH3), 6,23 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,49–7,62 (m, 4H), 7,86–7,93 (m, 2H).
  • Beispiel 12
  • {4-[2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-d bromphenyl}essigsäure (Struktur 5 Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=Benzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1).
  • [4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester (100 mg, 0,17 mmol) wurde in einer 3 : 5-Mischung aus 1 M NaOH/MeOH (2,5 ml) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 M HCl angesäuert. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und die wäßrige Phase mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, eingedampft und der Rückstand unter Vakuum getrocknet. Es wurden 82 mg (84%) der Verbindung als weißer Feststoff erhalten. 1H-NMR (CD3COOD3): δ 7.97, (m, 2H), 7,66 (s, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,26 (m, 1H), 1,07 (d, 6H).
  • Beispiel 13
  • 2-{3,5-Dibrom=4-[2-(hydroxyphenylmethyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}ethanol (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=Hydroxyphenylmethyl, R4=Me, R5=CH2OH, n=1
  • Zu einer Lösung von [4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester (100 mg, 0,17 mmol) in THF wurde unter N2-Atmosphäre bei 0°C DIBAL (0,87 ml, 5 val) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf Raumtemperatur kommen gelassen und noch 2 h weitergerührt. Die Mischung wurde in Eis gegossen und die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Die Reinigung an Silica lieferte 2-{3,5-Dibrom-4-[2-(hydroxyphenylmethyi)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}ethanol als Feststoff (mg, %) 1H-NMR (CD3COOD3): δ
  • Beispiel 14
  • 2-[4-(2-Benzyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]ethanol (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=Benzyl, R4=Me, R5=CH2OH, n=1).
    • (a) [4-(2-Benzyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester. Zu einer Mischung von [4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester (50 mg, 0,09 mmol) und CF3COOH (0,260 ml) in CH2Cl2 (0,350 ml) wurde bei 0°C NaBH4 (21 mg, 6 val) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 0°C und dann noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Eis gegossen und mit gesättigtem NaHCO3 (aq) neutralisiert: Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen würden mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Eindampfen unter reduziertem Druck lieferte 49 mg (99%) [4.-(2-Benzyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester als weißen Feststoff.
    • (b) 2-[4-(2-Benzyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]ethanol. Die Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 13 aus [4-(2-Benzyl-5-isopropyl-4- methoxyphenoxy}-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester hergestellt. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,47 {s, 2H), 7,26, (m, 5H), 6,63 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,84 (t, 2H) 1,03 (d, 6H).
  • Beispiel 15
  • [4-(2-Benzyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=H, R3=Benzyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1).
    • (a) [4-(3-Benzyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester. Eine Lösung von [4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäure- methylester (100 mg, 0,17 mmol) in Methanol (4 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre mit Pd-C 10% (10 mg) 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Filtration und Reinigung, an Silica (EtOAc/n-Heptan 1 : 9) lieferten [4-(3-Benzyl-5- isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester (54,7 mg, 78%) als weißen Feststoff.
    • (b) [4-(3-Benzyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäure. Diese Verbindung wunde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren aus (4-(3-Benzyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester (20 mg, 0,05 mmol) hergestellt, was 18,5 mg (96%) der Verbndung ergäb. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,22–7,13 {m, 7H), 6,84 (s, 1H), 6,77 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,22 (m, 1H) 1,11 (d, 6H).
  • Beispiel 16
  • 4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dimethylbenzoesäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Me, R3=Benzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=0).
  • Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren aus 4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4methoxyphenoxy)-3,5-dimethylbenzoesäuremethylester (50 mg, 0,12 mmol), hergestellt: Es wurden 39 mg (81%) der Verbindung als weißer Feststoff erhalten. 1H-NMR (CD3CN): δ 7,92 (m, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,69–7,52 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,09 (s, 6H), 1,02 (d, 6H).
  • Beispiel 17
  • 4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-diisopropylbenzoesäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2-Isopropyl, R3=Benzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=0).
    • (a) 4-(5-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-diisopropylbenzoesäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1b beschriebenen Verfahren aus Bis (3-isopropyl-4-methoxyphenyl)iodoniumtetrafluoroborat (814 mg, 1,59 mmol) und 3,5-Diisopropyl-4-hydroxyphenylbenzoesäuremethyiester (250 mg, 1,06 mmol) hergestellt, was 297 mg (73%) der Verbindung ergab.
    • (b) 4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-diisopropylbenzoesäurernethylester. Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus 4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-diisopropylbenzoesäuremethylester (28 mg, 0,073 mmol) und Benzoylchlorid (51 mg, 0,36 mmol) hergestellt. Es wurden 23,5 mg (66%) der Verbindung als weißer Feststoff erhalten.
    • (c) 4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-diisopropylbenzoesäure. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren aus 4-,(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-diisopropylbenzoesäuremethylester (16 mg, 0,12 mmol) hergestellt. Es wurden 11 mg (71%) der Verbindung als weißer Feststoff erhalten. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,92 (m, 2H), 7,88 (s, 2H), 7,54 (m 1H), 7,44 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 1,10 (d, 6H), 0,98 (d, 12H).
  • Beispiel 18
  • {3,5-Dibrom-4-[2-(2-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=2-Fluorbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a), {3,5-Dibrom-4-[2-(2-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus [4-(5-Isopropyl-4-methoxyphertoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester {50 mg, 0,11 mmol) und 4-Fluorbenzoylchlorid (84 mg, 0,53 mmol) hergestellt., Es wurden 50 mg (79%) der Verbindung als weißer Feststoff erhalten.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(2-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren aus {3,5-Dibrom-4-[2-(2-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester (25 mg, 0,04 mmol) ' hergestellt, was 19 mg {78%) der Verbindung ergab. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,69 (m, 1H), 7,48–7,35 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,05 (m 1H), 6,19 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,22 (m, 1H), 1,04 (d, 6H).
  • Beispiel 19
  • {3,5-Dibrom-4-[2-(3-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=3-Fluorbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus [4-(5-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5- dibromphenyl]essigsäuremethylester (50 mg, 0,11 mmol) und 3-Fluörbenzoylehlorid (84 mg, 0,53 mmol) hergestellt. Es wurden 52 mg (83%) der Verbindung als weißer Feststoff erhalten.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester (25 mg, 0,04 mmol) hergestellt, was 18 mg (74%) der Verbindung ergab. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,79 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 1,06 (d, 6H).
  • Beispiel 20
  • {3,5-Dibrom-4-[2-(4-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=4-Fluorbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(4-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus [4-(5-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester (50 mg, 0,11 mmol) und 4-Fluorbenzoylchlorid (84 mg, 0,53 mmol) hergestellt. Es wurden 55 mg (87%) der Verbindung als weißer Feststoff erhalten.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(4-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde. nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren aus {3,5-Dibrom-4-[2-(4-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester (25 mg, 0,04 mmol) hergestellt, was 20 mg (82%) der Verbindung ergab. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,04 (m, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 1,06 (d, 6H).
  • Beispiel 21
  • {3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxy-2-(2-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=2-Methylbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(2-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus [4-(5-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester (50 mg, 0,11 mmol) und 2-Methylbenzoylchlorid (82 mg, 0,53 mmol) hergestellt. Es wurden 48 mg (77%) der Verbindung als weißer Feststoff erhalten.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(2-methyl- benzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren aus {3,5- Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(2-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}ess gsäuremethylester (25 mg, 0,04 mmol) hergestellt, was 17 mg (71%) der Verbindung ergab. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,50 (m, 1H), 7,41, (s, 2H), 7,19 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,05 (d, 6H).
  • Beispiel 22
  • {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenöxy}phenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=3-Methylbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus [4-(5-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]ess gsäuremethylester (50 mg, 0,11 mmol) und 3-Methylbertzoylchlorid (82 mg, 0,53 mmol) hergestellt. Es wurden 52 mg (83%) der Verbindung als gelber Feststofferhalten.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beshriebenen Verfahren aus {3,5-Dibrom-4-{5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester (25 mg, 0,04 mmol) hergestellt, was 19 mg (80%) der Verbindung ergab. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,80 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,80 %s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,07 (d, 6H).
  • Beispiel 23
  • {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(4-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=4-Methylbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(4-methylbenzoyl)-5-isopropyl-4- methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus [4-(5-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester (50 mg, 0,11 mmol) und 4-Methylbenzoylchlorid (82 mg, 0,53 mmol) hergestellt. Es wurden 56 mg (89%) der Verbindung als weißer Feststoff erhalten.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(4-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren aus {3,5-Dibrom-4-[2-(4-methylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester (25 mg, 0,04 mmol) hergestellt, was 22 mg (92%) der, Verbindung ergab. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,89 (m, 2H), 7,43 (s, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,24, (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57, (s, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,04 (d, 6H).
  • Beispiel 24
  • {3,5-Dibrom-4-[2-(4-diphenylacetyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=4-Diphenylacetyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(4-diphenylacetyl)-5-isopropyl-4 methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester. Diese Verb ndung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 9 beschrieben aus [4-(5-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester (1,00 g, 2,1 mmol) und Diphenylacetylchlorid (1,22 g, 5,29 mmol) hergestellt. Es wurden 438 mg (32%) der Verbindung als Feststoff erhalten.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(4-diphenylacetyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren aus {3,5-Dibrom-4-[2-(4-diphenylacetyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester (63 mg, 0,095 mmol), hergestellt, was 51 mg (83%) der Verbindung ergab. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,55 (s, 2H), 7,36–7,14 (m, 11H), 6,56 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,00 (d, 6H).
  • Beispiel 25
  • {4-[2-(3-Chlorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5- dibromphenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=3-Chlorbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) {4-[2-(3-Chlorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]- 3,5-dibromphenyl}essigsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus 4-(5-Isopropyl-4-metYioxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester {100 mg, 0,21 mmol) und 3-Chlorbenzoylchlorid (183 mg, 1,05 mmol) hergestellt. Es wurden 25 mg (20%) der Verbindung als gelbes Öl erhalten.
    • (b) {4-[2-(3-Chlorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {4-[2-(3-Chlorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäuremethylester (25 mg, 0,041 mmol) hergestellt, was 14 mg (57%) der Verbindung als gelben Feststoff lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,55 (s, 2H), 7,36–7,14 (m, 4H), 6,56 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,00 (d, 6H) .
  • Beispiel 26
  • {4-[2-(4-Chlorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5- dibromphenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=4-Chlorbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) {4-[2-(4-Chlorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester (50 mg, 0,11 mmol) und 4-Chlorbenzoyl-chlorid (93 mg, 0,53 mmol) hergestellt, was 53 mg (82%) {4-, [2-(4-Chlorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5 dibromphenyl}essigsäuremethylester als gelben Feststoff lieferte.
    • (b) {4-[2-(4-Chlorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren aus {4-[2-(4-Chlorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäuremethylester (25 mg, 0,04 mmol) bergestellt, was 15 mg (61%) der Verbindung lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,78 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3, 82 (s, 3H) , 3,60 (s, 2H), 3,24 (m, 1H) , 1,08 (d, 6H).
  • Beispiel 27
  • {4-(2-(3-Brombenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=3-Brombenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) {4-[2-(3-Brombenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren aus [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester {100 mg, 0,21 mmol) und 3-Brombenzoyl-Chlorid (161 mg, 0,73 mmol) hergestellt, was 46 mg ,(34%) der Verbindung als gelben Feststoff lieferte.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-brombenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3-brombenzoyl)-5-iso- propyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethYlester {45 mg, 0,07 mmol) hergestellt, was 34 mg (78%) der Verbindung lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,09 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,24 (s, 1 H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,08 (d, 6H).
  • Beispiel 28
  • {3,5-Dibrom-4-[2-(3-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxy phenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=3-Iodbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen verfahren aus {3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester (2,0 g, 4,2 mmol) und 3-Iodbenzoylchlorid (3,9 g, 14,7 mmol) hergestellt, was 1,27 g (43%) {3,5- Dibrom-4-[2-(3-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester als gelben Feststoff lieferte.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester (500 mg, 0,71 mmol) hergestellt, was 472 mg (96%) der Verbindung lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,26 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,02 ( , 1H), 6,24 {s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 1,06 (d; 6H).
  • Beispiel 29
  • {3,5-Dibrom-4-[2-(4-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=4-Iodbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • {a) {3,5-Dibrom-4-[2-(4-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus 3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester (50 mg, 0,11 mmol) und 4-Iodbenzoylchlorid (141 mg, 0,53 mmol) hergestellt, was 60 mg (81%) {3,5-Dibrom-4-[2-(4-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester als weßen Feststoff lieferte.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(4-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren aus {3,5-Dibrom-4-[2-(4-iodbenzoyl]-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester (60 mg, 0,08 mmol) hergestellt, was 47 mg (81%) der Verbindung lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,90 (m, 2H), 7,56 (s, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3, 23 (m, 1H), 1,03 (d, 6H).
  • Beispiel 30
  • {3,5-Dibrom-4-[2-(3-nitrobenzoyl)-5-isopropyh-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=3-Nitrobenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-nitrobenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester (100 mg, 0,21 mmol) und 3-Nitrobenzoylchlor d (194 mg, 1,05 mmol) hergestellt, was 27 mg (21%) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-nitrobenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester als weißen Feststoff lieferte.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-nitrobenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3-nitrobenzoyl)-5-isopropyl-4-methgxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester (27 mg, 0,043 mmol} hergestellt, was 19,7 mg (75%) der Verbindung lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,76 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,26 (m, 1H) , 1, 09 (d, 6H).
  • Beispiel 31,
  • {3,5-Dibrom-4-{2-(3-trifluormethylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=3-Trifluormethylbertzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-trifluormethylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach, dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy) phenyl]essigsäuremethylester (185 mg, 0,39 mmol) und 3-Trifluormethylbenzoylchlorid (404 mg, 1,94 mmol), hergestellt, was 218 mg (95%) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-trifluormethylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester als gelben Feststoff lieferte.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-(2-(3-trifluormethylbenzoyl)-5-iso- propyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus (3,5-Dibrom-4-[2-(3-trifluormethylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-phenyl}essigsäuremethylester (205 mg, 0,35 mmol) hergestellt, was 135 mg (62%) der Verbindung lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,21 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 1,09 (d, 6H)
  • Beispiel 32
  • {3,5-Dibrom-4-[2-(3-hydroxybenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxy- phenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=3-Hydroxybenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) {4-[2-(3-Acetoxybenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäurernethylester (1,0 g, 2,1 mmol) und 3-Acetoxybenzoylchlor d (1,25 g, 6,3 mmol) hergestellt, was 50 mg (4%) {4-[2-(3-Acetoxybenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäuremethylester als gelben Feststoff lieferte.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-hydroxybenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung, wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {4-[2-(3-Acetoxybenzoyi)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy}-3,5-dibromphenyl}essigsäuremethylester (50 mg, 0,079 mmol) hergestellt, was 22 mg (48%) der Verbindung lieferte. 1H-NMR (CD3SOCD3): δ 9,73 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,18 (m, 1H), 1,00 (d, 6H).
  • Beispiel 33
  • {3,5-Dibrom-4-[2-(3,3-dimethylbutyryl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxyjphenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema ,1, wobei R1=R2=Br, R3=3,3-Dimethylbutyryl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(3,3-dimethyibutyryl)-5-isopropyl-4-methoxyphenöxy]phenyl}essigsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester (50 mg, 0,11 mmol,) und 3,3-Dimethylbutyrylchlorid (70 mg, 0,53 mmol) hergestellt, was 45 mg (74%) {3,5-Dibrom-4-[2-(3,3-dimethylbutyryl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester als gelben Festatoff lieferte.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(3,3-dimethylbutyryl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3,3-dimethylbutyryl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester (25 mg, 0,04 mmol), hergestellt, was 20 mg (82%) der Verbindung lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,56 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,14 (s, 2H), 1,07 (s, 9H), 1,04 (d, 6H)
  • Beispiel 34
  • [3,5-Dibrom-4-(2-hexanoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=Hexanoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) [3,5-Dibrom-4-(2-hexanoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]ess gsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester (50 mg, 0,11 mmol) und Hexanoylchlorid (71 mg, 0,53 mmol) hergestellt, was 28 mg (46%) [3,5-Dibrom-4-(2-hexanoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester als gelben Feststoff lieferte.
    • (b) [3,5-Dibrom-4-(2-hexanoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäure. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfähren aus (3,5-Dibrom-4-(2-hexanoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester (25 mg, 0,04 mmol) hergestellt, was 18 mg (34%) der Verbindung lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,57 (s, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,17 (t, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,34 (m, 4H), 1,01 (d, 6H), 0,87 (t, 3H ).
  • Beispiel 35
  • {3,5-Dibrom-4-[2-(1-pyrrolidincarbonyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure {Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=1-Pyrrolidincarbonyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(1-pyrrolidincarbonyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester (50 mg, 0,11 mmol} und 1-Pyrrolidincarbonylchlorid (71 mg, 0,53 mmol) hergestellt, was 21 mg (35% {3,5-Dibrom-4-[2-(1-pyrrolidincarbonyl}-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester als gelben Feststoff lieferte.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(1-pyrrolidincarbonyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-[2-{1-pyrrolidincarbonyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}ess gsäuremethylester (51 mg, 0,026 mmol) hergestellt, was 9 mg (61%) der Verbindung lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,38 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (m, 4H), 3,55 (s, 2H) , 3,16 (m, 2H), 1,91 (m, 4H), 1,01 (d, 6H) .
  • Beispiel 36
  • {3,5-Dibrom-4-[2-(3,5-di-tert.-butylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Hr, R3=3,5-Di-tert.-butylbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(3,5-di=tert.-butylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxypherioxy]phenyl}esszgsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus [3,5-Dibröm-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essrgsäuremethylester (100 mg, 0,21 mmol) und 3,5-Di-tert.-butylbenzoylchlorid (185 mg, 0,73 mmol) hergestellt, was 111 mg (77%) {3,5-Dibrom-4-[2-(3,5-di-tert.butylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester als weißen Feststoff lieferte.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(3,5-di-tert.-butylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach einemähnlichen Verfahren. wie in Beispiel 12 beschrieben . aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3,5-di-tert.-butylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester (55 mg, 0,80 mmol) hergestellt, was 49 mg (91%) der Verbindung lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,80 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,44 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,36 (s, 1H) 3,78 {s, 3H), 3,58 (s, 2H), 1,32 (s, 18H), 1,09 (d, 6H).
  • Beispiel 37
  • {3,5-Dibrom-4-[2-(3,5-difluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=3,5-Difluorbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(3,5-difluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester. Diese – Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]ess gsäuremethylester (100 mg, 0,21 mmol) und 3,5-Difluorbenzoylchlorid (130 mg, 0,74 mmol) hergestellt, was 40 mg (31%) {3,5-Dibrom-4-[2-(3,5-difluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester als weißen Feststoff lieferte.
    • (b) (3,5-Dibrom-4-[2-(3,5-difluorbertzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach eintem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3,5-difluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester (40 mg, 0, 06 mmol} hergestellt, was 36 mg (92%) der Verbindung lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,50 (m, 3H), 7,46 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 1,06 (d, 6H).
  • Beispiel 38
  • {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzyl)-phenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1., wobei R1=R2=Br, R3=3-Methylbenzyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
  • Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 14a beschriebenen Verfahren aus {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure (28 mg, 0,05 mmol) hergestellt, was 27 mg (99%) {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzyl)phenoxy]phenyl}essigsäure als gelben Feststoff lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,54 (s, 2H), 7,19–7,14 (m, 3H), 6,99 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,02 (d, 6H).
  • Beispiel 39
  • {3,5-Dibrom-4-[2-{3-iodbenzyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=3-Iodbenzyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) (3,5-Dibrom-4-{2-(3-iodbenzyl)-5-isopropyl-4-methoxy- phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 14a beschriebenen Verfahren aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester (75 mg, 0,10 mmol) hergestellt, was 67 mg (91%) {3,5-Dibrom-4-[2-(3- iodbenzyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure- methylester als gelben Feststoff lieferte.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-iodbenzyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-2-(3-iodbenzyl)-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester (67 mg, 0,10 mmol) hergestellt, was 62 mg (94%) der Verbindung lieferte. 1H=NMR (CDC13): 6 7,72 (m, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,00 (m; 1H), 6,64 (s, 1H); 6,13 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,65 (s, 2H}, 3,15 (m, 1H), 1, 02 (d, 6H).
  • Beispiel 40
  • {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}propionsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=3-Methylbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=2)
    • (a) [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}propionsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1b beschriebenen Verfahren aus Bis(3-isopropyl-4-methoxyphenyl)iodoniumteträfluoroborat (600 mg, 1,2 mmol) und 3,5-Dibrom-4-hydroxyphenylpropionsäuremethylester (264 mg, 0,8 mmol) hergestellt, was 301 mg (80%) der Verbindung ergab.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-{5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}propionsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]propionsäuremethylester (100 mg, 0,21 mmol) und 3-Methylbenzoylchlorid (112 mg, 0,72 mmol) hergestellt. Es wurden 86 mg (69%) der Verbindung als weißer Feststoff erhalten.
    • (c) {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}propionsäure. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren aus {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}propionsäuremethylester (82 mg, 0,14 mmol) hergestellt. Es wurden 74 mg (92%) der Verbindung als weißer Feststoff erhalten. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,81 (m, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,34–7,30 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,24 (s; 1H), 3,81 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,64 (m; 2H), 2,38 (s, 3H), 1,06 (d, 6H).
  • Beispiel 41
  • 2-{3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy7phenyi}propionsäure {Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=3-Methylbenzoyl, R4=Me; R5=C02H, n=2}
  • Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren aus 2-{3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}propionsäuremethylester (82 mg, 0,14 mmol) hergestellt. Es wurden 74 mg (92%) der Verbindung als weißer Feststoff erhalten. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,80 (m, 2H), 7,47 (s, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,65 (q, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,47 (d, 3H), 1,06 (d, 6H).
  • Beispiel 42
  • {3,5-Dibrom-4-[(5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-[phenylethinyl]benzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=3-(Phenylethinyh)benzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) {3,5-Dibrom-4-((5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-(phenylethinyl]benzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester. {3,5-Dibrom-4-[2-(3-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phertyl}essigsäuremethylester (75 mg, 0,10 mmol) und Phenylacetylen (13 mg, 0,17 mmol) wurden in Et3N (0,6 ml) gelöst. Anschließend wurden PdCl2(PPh3)2 (3,7 mg, 5 mol-%) und CuI (2 mg, l0 mol-%) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand an Silicagel gereinigt(n-Heptan/EtOAc 9 : 1), was 47 mg (65%) der Verbindung lieferte.
    • (b) {3,5-Dibxom-4-[(5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-[phenyl- ethinyl]benzoyl)phenoxy)phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-[(5-isopropyl-4- methoxy-2-(3-[phenylethinyl]benzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester (16 mg, 0,02 mmol) hergestellt, was 15 mg (96%) der Verbindung als Feststoff lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,16 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,51–7,25 (m, 8H), 7,05 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,2 5 (m, 1H), 1,07 (d, 6H).
  • Beispiel 43
  • {3,5-Dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyphenylethinyl]benzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur 5 von. Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=3-[3-Hydroxyphenylethinyl]benzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyphenylethinyl]benzoyl)-5-isöpropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach, dem in Beispiel 42a beschriebenen Verfahren aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3- iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure- methylester (75 mg, 0,10 mmol) und 3-Hydroxyphenylacetylen (51 mg, 0,13 mmol) hergestellt, was 60 mg, (82%) der Verbindung lieferte.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyphenylethinyl]berizoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyphenylethinyl]benzoyl)-5-isopropyl-4-methoxy- phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester (30 mg, 0,04 mmol) hergestellt, was 22 mg (75%) der Verbindung als Feststoff lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,16 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,52–7,36 (m, 3H), 7,17 (m, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,57 (s, 2H}, 3,24 (m, 1H), 1,06 (d , 6H).
  • Beispiel 44
  • {3,5-Dibrom-4-[2-(3-ethinylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=3-Ethinylbenzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-trimethylsilanylethinyλbenzöyl)phenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 42a beschriebenen, Verfahren aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester (75 mg, 0,10 mmol) und Trimethylsilylacetylen (17 mg, 0,17 mmol) hergestellt, was 15 mg (21%) der Verbindung lieferte.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-ethinylbenzoyl)-5-isopropyl-4- methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-trimethylsilanylethinylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure (11 mg, 0,016,mmol) hergestellt, was 9,4 mg (98%) der verbindung als weißen Feststoff lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,10 (m, 1H), 8, 00 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,06 (d, 6H) .
  • Beispiel 45
  • {3,5-Dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyprop-1-inyl]benzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=3-[3-Hydroxyprop-linyl]benzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-C3-hydroxyprop-l-inyl]benzoyl)-5-isopropyi-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 42a beschriebenen Verfahren aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure- methylester (75 mg, 0,10 mmol) und Propargylalkohol (7,2 mg, 0,13 mmol) hergestellt, was 62 mg (92%) der Verbindung lieferte.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyprop-1-inyl]benzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}esssgsäure. Diese Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyprop-l-inyl]benzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester (25 mg, 0,04 mmol) hergestellt, was 21 mg (86%) der Verbindung als Feststoff lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 8, 05 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,02, (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 1, 07 (d, 6H).
  • Beispiel 46
  • {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-[3-oxopent-1enyl]benzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur 5 von Schema l, wobei R1=R2=Br, R3=3-[3-Oxopent-1-enyl]benzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
    • (a) {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-[3-oxopent-1-enyl]benzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester. {3,5-Dibrom-4-(2-(3-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphertoxy]phenyl}essigsäuremethylester (100 mg, 0,14 mmol), Ethylvinylketon (16 mg, 0,18 mmol) Pd(OAc)2 {3,2 mg, 10 mol-%) und PPh3 (7,5 mg, 20 Mol-%) wurden in DMF (0,8 ml) gelöst. Es wurde Et3N (72 mg, 0,71 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei 40°C 16 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Chromatographie an Silicagel (n-Heptan/EtOAc, 8 : 2) ergab 56 mg (60%) der Verbindung.
    • (b) {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-(3-oxopent- 1-enyl]benzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus (3,5-Dibrom-4-{5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-[3-oxopent-1-enyl]benzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester {56 mg, 0,08 mmol) hergestellt, was 44 mg (80%) der Verbindung als Feststoff lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,14 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,47 {m, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,66 (q, 2H), 1,12 (t, 3H), 1,07 (d, 6H).
  • Beispiel 47
  • 2-{3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}acetamid (Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=3-Methylbenzoyl, R4=Me, R5=CONH2, n=1)
  • {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester (200 mg, 0,34 mmol) wurde mit 25%igem NH4OH in MeOH (10 ml) 16 h bei 60°C behandelt. Das Lösungsmittel wurde eingeengt und der Rückstand an Silicagel gereinigt, was 15 mg (7,7%) der Verbindung ergab. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,80 (m, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,63 (d, 2H), 3,81 (s; 3H), 3,47 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 2,38 {s, 3H), 1,09 (d, 6H).
  • Beispiel 48
  • N-[4-(2-Acetyl-4-hydröxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäure (Struktur 8 von Schema 2, wobei R1=NHCOCO2H, R2=CH3CO}
    • {a) 2,6-Dibrom-3'-isopropyl-4'-methoxy-4-nitrodiphenylether (Struktur 7 von Schema 2). Die Verbindung würde nach dem in Beispiel 1b beschriebenen Verfahren aus Bis(3-isopropyl-4-methoxyphenyl)iodoniumtetrafluoroborat (43,1 g, 84 mmol) und 2,6-Dibrom-4-nitrophenol (16,7 g, 56,1 mmol) hergestellt, was 23,0 g (97%) 2,6-Dibrom-3' isopropyl-4'-methoxy-4-nitrodiphenylether als gelben Feststoff ergab.
    • (b) 2-Acetyl-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4'-methoxy-4-nitrodiphenylether. Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus 2,6-Dibrom-5'-isopropyl-4'methoxy-4-nitrodiphenylether (3,6 g, 8,3 mmol) und Acetylchlorid (1,6 g, 20,7 mmol) hergestellt, was 1,19 g (29%) 2'-Acetyl-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4'-methoxy-4-nitrodiphenylether als weißen Feststoff ergab.
    • (c) 2'-Rcetyl-4-amino-2,6-'dibrom-5'-isopropyl-4'-methoxydiphenylether. 2'-Acetyl-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4 methoxy-4-nitrodiphenylether (283 mg, 0,58 mmol) wurde in 99,5%igem Ethanol (5 ml) gelöst und es wurde Zinn(II)- Chlorid-Dihydrat (655 mg, 2,9 mmal) zugegeben. Die Lösung wurde unter N2 gehalten und 4 h auf 70°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, mit 1 M NaOH, alkalisch gemacht, mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Es wurden 252 mg (94%) 2'-Acetyl-4-amino-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4'methoxydiphenylether als weißer Feststoff erhalten.
    • (d) N-[4-(2-Acetyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-drbromphenyl]oxaminsäuremethylester. Zu 2'-Acetyl-4-amino-2,6-dibrom-5-isoprapyl-4-methoxydiphenylether (252 mg, 0,55 mmo1) wurde Dimethyloxalat (324 mg, 2,75 mmol) gegeben Mischung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. und die, Überschüssiges Dimethyloxalat wurde durch Verdampfen abgetrennt und das Rohprodukt wurde an Silica (80 : 20, Petrolether/Ethylacetat) gereinigt, was 197 mg (66%) N-[4-(2-Acetyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester ergab.
    • (e) N-[4-(2-Rcetyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäure. Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus N-[4-(2-Acetyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]-oxamin säuremethylester (100 mg, 0,18 mmol) hergestellt, was 63 mg (66%) N-[4-(2-Acetyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäure als weißen Feststoff ergab. 1H-NMR CD3COCD3): δ 10,28 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,22 (m, 1H), 1,05 (d, 6H).
  • Beispiel 49
  • N-[4-(2-Ethyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester (Struktur 8 von Schema 2, wobei R1=NHCOCO2Me, R2=CH3CH2).
    • (a) 4-Amino-2,6-dibrom-2'-ethyl-5'-isopropyl-4'-methoxydiphenylether. Zu 2'-Acetyl-4-amino-2,6-dibrom-5'isopropyl-4'-methoxydiphenylether (0,500 g, 1,1 mmol) wurden Hydrazinhydrat (5,5 g, 110 mmol), Kaliumcarbonat (5,5 g, 39,6 mmol) und Diethylenglycol (10 ml) gegeben. Die Lösung wurde 16 h auf 150°C und dann 4 h auf 200°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde an einem Chromatotron (Silica, 80 : 20, Petrolether/Ethylacetat) gereinigt, was 100 mg {0,22 mmol, 20%) 4-Amino-2,6-dibrom-2'-ethyl-5'-isopropyl-4'-methoxy-diphenylether lieferte.
    • (b) 4-Amino-2,6-dibrom-2'-ethyl-4'-hydroxy-5'-isopropyldiphenylether. Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus 4-Amino-2,6-dibrom-2'-ethyl-5isopropyl-4-methoxydiphenylether (300 mg, 0,68 mmol) hergestellt, was 290 mg (100%) 4-Amino-2,6-dibrom-2'-ethyl-4-hydroxy-5'-isopropyldiphenylether ergab.
    • (c) N-[4-(2-Ethyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester. 4-Amino-2,6-dibrom-2'ethyl-4-hydroxy-5-isopropyldiphenylether (290 mg, 0,68 mmol) wurde mit Dimethyloxalat (400 mg, 3,40 mmol), entsprechend dem Verfahren von Beispiel 47d reagieren gelassen: Das Rohprodukt wurde an einem Chromatotron (Silica, 50 : 50, Petrolether/Ethylacetat) gereinigt, was 208 mg (0,41 mmol, 60%) N-[4-(2-Ethyl-4-hydroxy-5-sopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester als weißen Feststoff ergab. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,87 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,77 (q, 2H), 1,29 (t, 3H), 1,06 (d, 6H).
  • Beispiel 50
  • N-[4-(2-Ethyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäure (Struktur 8 von Schema 2, wobei R1=NHCOCO2H, R2=CH3CH2)
  • N-[4-(2-Ethyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester {50 mg, 0,01 mmol) wurde in Aceton (2 ml) gelöst. Es wurde 1 M NaOH (1 ml) zugegeben und die Lösung wurde 1 h gerührt, in einem Eisbad gekühlt, mit 1 M HCl angesäuert, eingeengt, mit Ethylacetat extrahiert, über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, was 36 mg (74%) N-[4-(2-Ethyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäure ergab. 1H-NMR (CD3COCD3): δ 10,24 (s, 1H}, 8,33 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,74 (q, 2H), 1,27 (t, 3H), 1,04 (d, 6H),
  • Beispiel 51
  • N-[4-(-2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester (Struktur 8 von Schema 2, wobei R1=NHCOCO2Me, R2=Benzoyl)
    • (a) 2'-Benzoyl-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4'-methoxy-4-nitrodiphenylether. 2,6-Dibrom-3'-isopropyl-4'-methoxy-4-nitrodiphenylether (1,5 g, 3,45 mmol) wurde in Dichlormethan (25 ml) gelöst und dann wurde es entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1c mit Benzoylchlorid (1,3 g, 8,75 mmol) und Titantetrachlorid (3,3 g, 17,4 mmol) behandelt. Das Rohprodukt wurde an einem Chromatotron (Silica, 97 : 3, Petrolether/Ethylacetat) gereinigt, was 600 mg (1,2 mmol, 35%) 2'-Benzoyl-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4'-methoxy-4-nitrodiphenylether lieferte.
    • (b) 4-Amino-2'-benzoyl-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4'-methoxydiphenylether: 2'-Benzoy1-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4'methoxy-4-nitrodiphenylether (550 mg 1,10 mmol) wurde in 99,5%igem Ethanol (5 ml) gelöst und es wurde Zinn(II)chlorid-Dihydrat (1000 mg, 4,4 mmol) zugegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung entsprechend dem Verfahren von Beispiel 47c behandelt. Das Rohprodukt wurde an einem Chromatotron (Silica, 75 : 25, Petrolether/Ethylacetat) gereinigt, was 500 mg (1,06 mmo1, 96%) 4-Amino-2'-benzoyl-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4'-methoxydiphenylether lieferte.
    • (c) 4-Amino-2'-benzoyl-2,6-dibrom-4'-hydroxy-5'-isopropyldiphenylether. Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus 4-Amino-2'-benzoyl-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4'-methoxydiphenylether (200 mg, 0,42 mmol) hergestellt, was 137 mg (71%) 4-Amino-2'-benzoyl-2,6-dibrom-4'-hydroxy-5'-isopropyldiphenylether ergab.
    • (d) N-[4-(2'-Benzoyl-4'-hydroxy-5'-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester. 4-Amino-2'benzoyl-2,6-dibrom-4'-hydroxy-5'-isopropyldiphenylether (750 mg; 1,49 mmol) wurde entsprechend dem Verfahren von Beispiel 47d mit Dimethyloxalat, (526 mg; 4,45 mmol) behandelt. Das Rohprodukt wurde an einem Chromatotron (Silica, 50 : 50, Petrolether/Ethylacetat) gereinigt, was 386, mg (0,65 mmol; 44%) N-[4-(2'-Benzoyl-4'-hydroxy-5'isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester als weißen Feststoff lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,89 (s, 1H), 7,96–8,02 (m, 2H), 7,88 (s, 2H), 7,39–7,54 (m, 3H), 7,02 (s, 1H,), 6,23 (s, 1H), 5,74 (s, 1H); 3,98 (s, 3H), 3,18 (m, 1H) , 1, 06 (d, 6H) .
  • Beispiel 52
  • N-[4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäure (Struktur 8 von Schema 2, wobei R1=NHCOCO2H, R2=Benzoyl).
  • Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren aus N-[4-(2'-Benzoyl-4'-hydroxy-5'isopropyiphenöxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester (10 mg, 0,017 mmol) hergestellt, was 8 mg (84%) N-[4-(2'-Benzoyl-4'-hydroxy-5'-isopröpylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäure als weißen Feststoff ergab. 1H-NMR (CD3COCD3): δ 8,07 (s, 2H), 7,91–7,95 (m, 2H), 7,44–7,59 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,23 (m, 1H), 1,08 (d, 6H).
  • Beispiel 53
  • N-[4-{2-Benzyl-4-hydroxy-'5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester (Struktur 8 von Schema 2, wobei R1=NHCOCO2Me, R2=Benzyl)
    • (a) 4-Amino-2'-Benzyl-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4'-methoxydiphenylether. 4-Amino-2'-Benzoyl-2,'6-dibrom-5'-isopropyl-4'-methoxyd phenylether (280 mg, 0,59 mmol) wurde in Diethylenglycol (30 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Hydrazinhydrat (3 ml, 59 mmol) und Kaliumcarbonat (3 g), gegeben. Die Reaktionsmischung wurde entsprechend dem Verfahren von Beispiel 48a behandelt. Das Rohprodukt wurde an einem Chromatotron (Silica, 60 : 40, Petrolether/Ethylacetat) gereinigt, was 189 mg (0,41 mmo1, 70%) 4-Amino-2'-Benzyl-2,6-dibröm-5'-isopropyl-4'-methoxyd-phenylether als weißen Feststoff lieferte.
    • (b) 4-Amino-2'-Benzyl-2,6-dibrom-4'-hydroxy-5'-isopropyldiphenylether. Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus 4-Amino-2'-Benzyl-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4'-methoxydiphenylether (189 mg, 0,41 mmol) hergestellt, was 150 mg (82%) rohes 4-Amino-2'-Benzyl-2,6- dibrom-4'-hydroxy-5'-isopropyldiphenylether als weißen Feststoff ergab.
    • (c) N-[4-(2'-Benzyl-4'-hydroxy-5'-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester. 4-Amino-2'-benzyl-2,6-dibrom-4'-hydroxy-5'-isopropyldiphenylether (150 mg, 0,33 mmol), erhalten in Beispiel 52b, wurde entsprechenddem Verfahren von Beispiel 47d mit Dimethyloxalat (800 mg, 6,8 mmol) behandelt. Das Rohprodukt wurde an einem Chromatotron (Silica, 75 : 25, Petrolether/Ethylacetat) gereinigt, was 50 mg (27%) N-[4-(2'-Benzyl=4'-hydroxy,-5'isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester ergab. 1H-NMR (CD3COCD3): δ 8,29 (s, 2H), 7,85–7,88 (m, 2H), 7,28–7,37 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 1,04 (d, 6H).
  • Beispiel 54
  • N-[4-(2-Benzyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäure (Struktur 8 von Schema 2, wobei R1=NHCOCO2H, R2=Benzyl)
  • N-[3,5-Dibrom-4-(2'-benzyl-4'-hydroxy-5'-isopropylphenoxy)phenyl]oxaminsäuremethylester (25 mg, 0,043 mmol} wurde, in Aceton (2 ml) gelöst und es wurde 1 M NaOH (1 ml) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde entsprechend dem Verfahren von Beispiel 7 behandelt. Dies lieferte 15 mg (62%) N-[4-(2'-Benzyl-4'-hydroxy-5'-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäure als weißen Feststoff. 1H-NMR ( CD3COCD3): δ 8,32 (s, 2H), 7,85–7,86 (m, 2H), 7,27–7,34 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,19 , (m, 1H), 1,04 (D, 6H).

Claims (16)

  1. Verbindung der Former:
    Figure 00560001
    wobei R1 ein aliphatiseher Kohlertwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, Carbonsäure oder ein Ester davon, Alkenylcarbonsäure oder ein Ester davon, Hydroxy, Halogen oder Cyan ist, oder ein pharmazeutisch verträglichen Salz davon, und alle Stereoisomere davon; R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 mit 4 Kohlenstoffen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffen bedeuten, wobei wenigsterts einer der Reste R2 und R3 von Wasserstoff verschieden ist; X Carbonyl oder Methylen ist; R4 ein aliphatischer, aromatischer oder heteroaromatischer Rest ist; R5 Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffen ist; Y Hydroxy, Methoxy, Amino oder Alkylamino ist; n eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, mit der Enschränkung, daß, in derselben Verbindung, -X-R4 nicht
    Figure 00570001
    ist, -(CH2) nR1 nicht -COOH ist, R2 und R3 nicht beide Br sind, R5 nicht i-Propyl ist, Y nicht -OCH3 ist
  2. Verbindung wie in Anspruch; 1 definiert, wobei n 0 oder 1 oder 2 ist.
  3. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, wobei R2 und R3 jeweils unabhängig Halogen sind:
  4. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, wobei R2 und R3 jeweils unabhängig eine Alkylgruppe sind.
  5. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, wobei einer der Reste R2 und R3 eine Alkylgruppe und der ändere ein Halogen ist.
  6. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, wobei einer der Reste R2 und R3 eine Alkylgruppe und der andere ein Wasserstoff ist.
  7. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, wobei einer der Reste R2 und R3 ein Halogen ist und der, andere ein Wasserstoff ist.
  8. Verbindung wie in Anspruch 1 defniert, wobei R2 und R3 unabhängig Chlor, Brom, Ethyl, Isopropyl oder tert.-Butyl sind.
  9. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, wobei R5 Isopropyl ist.
  10. Verbindung wie in Anspruch ,1 definiert, wobei R4 Carboxy, Halogen, Hydroxy, Cyan oder ein Alkensäurerest ist.
  11. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert, nämlich 4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5- dibrombenzoesäuremethylester, [4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-rnethoxyphenoxy-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester, 4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dimethylbenzoesäuremethylester, {4-[2-(4-Chlorphenylacetoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäuremethylester, 4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibrombenzoesäuremethylester, [4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester, 4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5- dibrombenzoesäure, n=0), [4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäure, [4-[3-Benzyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5- dibromphenyl]essigsäure, 4-(4-Hydroxy-5-isopropyl-2-(2-naphthoyl)phenoxy}-3,5-dibromphexiylessigsäure, 4-(2-(4-tert.-Butylbenzoyl)-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenylessigsäure, {4-[2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäure, 2-{3,5-Dibrom-4-[2-(hydroxyphenylmethyl)-5-isopropyl-4- methoxyphenoxy]phenyl}ethanol, 2-[4-(2-Benzyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]ethanol, [4-(2-Benzyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]- essigsäure, 4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dimethylbenzoesäure, 4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-diisopropylbenzoesäure; {3,5-Dibrom-4-[2-(2-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure, {3,5-Dibrom-4-[2-(3-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure, {3,5-Dibrom-4-[2-(4-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure, {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(2-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure, {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methyl benzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure, {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(4-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure, {3,5-Dibrom-4-[2-(4-diphenylacetoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure {4-[2-(3-Chlorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäure, {4-[2-(4-Chiorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5=dibromphenyl}essigsäure, {4-[2-(3-Brombenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäure, {3,5-Dibrom-4-[2-(3-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure, {3,5-Dibrom-4-[2-(4-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure, {3,5-Dibrom-4-[2-(3-nitrobenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure, {3,5-Dibrom-4-[2-(3-trifluormethylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure, {3,5-Dibrom-4-[2-(3-hydroxybenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure, {3,5-Dibrom-4-[2-(3,3-dimethylbutyryl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure, [3,5-Dibrom-4-(2-hexanoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy}phenyl}essigsäure, {3,5-Dibrom-4-[2-(1-pyrrolidincarbonyl)-5-isopropyl-4-methoxyphertoxy]phenyl}essigsäure, {3,5-Dibrom-4-[2-(3,5-di-teat.-butylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure, {3,5-Dibrom-4-[2-(3,5-difluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure, {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzyl)phenoxy]phenyl}essigsäure, {3,5-Dibrom-4-[2-(3-iodbenzyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure, {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}propionsäure, 2-{3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methyl- benzoyl)phenoxy]phenyl}propionsäure, {3,5-Dibrom-4-[(5-isopropyl-4-methoxy-2-{3-[phenylethinyl]benzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure, {3,5-Dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyphenylethinyl]benzoyl)-5-, isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure, {3,5-Dibrom-4-[2-(3-ethinylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure, {3,5-Dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyprop-l-inyl]benzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure, {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-[3-oxo-pent-1-enyl]bertzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure, 2-{3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}acetamid, N-[4-(2-Acetyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibrompheiyl ] oxaminsäure, N-[4-(2-Ethyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester, N-[4-(2-Ethyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäure, N-[4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5- dibromphenyl]oxaminsäuremethylester, N-[4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäure, N-[4-(2-Benzyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl}oxaminsäuremethylester, N-[4-(2-Benzyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxamirtsäure, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  12. Verbindung wie in Anspruch 1 definiert mit der Formel
    Figure 00620001
  13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die von der Expression eines Glucocorticoidrezeptor-regulierten Gens abhängt.
  14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 13, wobei die Erkranung oder Störung ausgewählt ist aus insulinabhängiger Diabetes Typ 1, nichtinsulinabhängiger Diabetes Typ 2, Cushing Syndrom, Entzündung oder anderen endokrinen Störungen, die mit Glucocorticoidhormonen zusammenhängen.
  15. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder Störung, die von der Expression eines Thyro drezeptor-regulierten Gens abhängt.
  16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 15, wobei die Erkrankung oder Störung ausgewählt ist aus Hypercholesterinämie, Fettsucht, Hauterkrankungen, Glaukom oder anderen endokrinen Erkrankungen im Zusammenhang mit Thyroidhormon.
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