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Die Erfindung betrifft neue Verbindungen,
die leberselektive Glucocorticoidrezeptor-Antagonisten und leberselektive
Thyroidrezeptor-Agonisten sind, Verfahren zur Herstellung solcher
Verbindungen und Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen bei
der Stoffwechselregulierung, insbesondere zur Senkung von Glucosespiegeln
und Low-Density-Lipoprotein-Spiegeln im Serum.
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Hintergrund der Erfindung
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Glucocorticoidrezeptor-Antagonisten
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Ein Hauptproblem bei Diabetes sowohl
vom Typ 2 als auch vom Typ 1 besteht darin, daß eine übermäßige und ungünstige Glucoseproduktion
durch die Leber vorliegt. Diese Anomalität ist die primäre Ursache für Hyperglykämie beim
Hungern und tritt zusätzlich
zu Defekten bei der Regulation der Insulinfreisetzung und bei der
peripheren Sensibilität
für Insulin
auf. Mittel, die die Glucoseproduktion der Leber senken, wären daher zur
Behandlung sowohl von Diabetes Typ 2 als auch von Diabetes Typ 1
vorteilhaft.
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Es wurde gezeigt, daß eine Intensivbehandlung
der Hyperglykämie
von Diabetes mellitus Typ 1 die Entwicklung von Augen-, Nieren-
und neuropathischen Komplikationen deutlich verringert, und es gibt
Indizien, daß eine
Intensivbehandlung auch für
Diabetes Typ 2 günstig
ist. Die zur Verfügung
stehenden Daten zeigen auch, daß die
meisten Patienten zur Zeit weder für Diabetes Typ 2 noch für Diabetes
Typ 1 eine ideale und dem Stand der Technik angemessene Behandlung
erhalten. Diese Unzulänglichkeit
besteht, obwohl mehrere verschiedene Arten von Insulinpräparaten
sowohl für
die Behandlung von Diabetes Typ 2 als auch von Diabetes Typ 1 zur
Verfügung
stehen, und ferner eine Reihe weiterer Heilmittelanwendungen einschließlich Mitteln, die
die Insulinfreisetzung stimulieren (z. B. Sulfonylharnstoffe), die
Glucoseproduktion der Leber beeinflussen (z. B. Metformin) und sich
auf die Sensibilität
für Insulin
(z. B. Troglitazon) und die Glucoseabsorption (z. B. α-Glucosidase-Inhibitoren),
auswirken. Obwohl mehrere verschiedene oral wirksame Mittel zur
Verfügung
stehen, die die Glucosespiegel im Blut senken, benötigen viele
Patienten mit Diabetes Typ 2 auch Insulin, um ihre Blutzuckerspiegel
unter Kontrolle zu halten. Insgesamt übersteigt die Anwendung von
Insulin bei Diabetes Typ 2 diejenige bei Diabetes Typ 1, und es
besteht allgemeine Übereinstimmung,
daß ein
Bedarf an weiteren oral wirksamen Mitteln zur Behandlung von Typ
2-Diabetes besteht.
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Die Glucocorticoidsekretionen der
Nebenniere (bei Menschen überwiegend
Cortisol) heißen
so aufgrund ihrer Fähigkeit,
den Glucosestoffwechsel zu regulieren. Diese Steroide stimulieren
die Produktion von Glucose in der Leber, indem sie die Gluconeogenese
fördern,
bei der es sich um die Biosynthese neuer Glucose (d. h. nicht Glucose
aus Glycogen) handelt. Bei Glucocorticoidinsuffizienz besteht daher
eine Neigung zu Hypoglykämie
bei verminderter Glucoseproduktion der Leber. Ferner führt die
Ausbildung der Addison-Erkrankung beim Diabetespatienten im allgemeinen
zu niedrigeren Gluaosespiegeln. Umgekehrt kann ein Glucocorticoidüberschuß bei Individuen
mit latentem Diabetes mellitus zu echtem Diabetes führen und
erschwert im allgemeinen die glykämische Kontrolle bei manifesten
Diabetespatienten. Ähnliche
Wirkungen wurden in verschiedenen Tiermodellen beobachtet.
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Die erhöhte Glucoseproduktion als Reaktion
auf Glucocorticoide ist auf die Wirkung auf eine Reihe von Proteinen
zurückzuführen. Wichtig
hierbei ist die Wirkung auf verschiedene Transaminasen, die Aminosäuren in
Glucosevorläufer
umwandeln, und die Induktion von Glucose-6-Phosphatase und von Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (PEPCK).
Selbst eine moderate Erhöhung
von PEPCK, wie sie bei transgenen Mäusen erhalten wurde, führt zu Hyperglykämie. Bei
Mäusen
mit Diabetes Typ 2 und erhöhten
Corticosteronspiegeln (dem endogenen Glucocorticoid dieser Spezies)
liegt eine erhöhte
Expression von PEPCK vor. Diese Überexpression
von PEPCK kann durch Behandlung mit dem GR-Antagonisten RU486 unter gleichzeitiger
Abnahme der Hyperglykämie
reprimiert werden.
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Die oben dargestellten Beobachtungen
zeigen, daß die,
glykämische
Kontrolle zum Vorteil der Diabetespatienten verbessert werden könnte, wenn
die Wirkung endogener Glucocorticoide auf die Glucoseproduktion
der Leber spezifisch blockiert werden könnte. Bislang waren jedoch
alle Maßnahmen
zur Blockierung der Glucocorticoidwirkung genereller Art. So läßt eine
Adrenalektomie den Patienten mit einer echten Nebenniereninsuffizienz
und den Problemen der Addison-Erkrankung zurück. Eine Blockade der adrenalen
Steroidproduktion, beispielsweise durch Metyrapon, oder der Glucocorticoidwirkung,
beispielsweise mit RU486, ist in ihrer Effektivität gewöhnlich nur
von begrenzter Dauer und führt
darüber
hinaus, wenn sie effektiv ist, zu einer generalisierten Nebenniereninsuffizienz.
Auf lange Sicht machen kompensatorische Hypersekretion von ACTH
und erhöhte
Cortisolfreisetzung, die die Blockade überlagern, diese Behandlungen
im allgemeinen zunichte. Im Gegensatz dazu würde ein leberspezifischer GR-Antagonist
diese Probleme nicht aufweisen, sollte der erhöhten Glucoseproduktion der
Leber bei Diabetes mellitus entgegenwirken und sollte sich zur Behandlung
von Typ 2-Diabetes eignen.
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Ein leberselektiver GR-Antagonist
bietet eine Reihe von Vorteilen. Zunächst sollte er die Glucoseproduktion
der Leber senken. Diese Wirkung hätte einen signifikanten Effekt
auf die glykämische
Kontrolle. Tatsächlich
kann eine übermäßige Glucoseproduktion
der Leber der Hauptdefekt bei Typ 2-Diabetes sein. Zweitens sollte
ein solcher Wirkstoff die Insulinsensibilität wegen der Gesamtverbesserung
des Stoffwechselmilieus und der Besserung der Hyperglykämieinduzierten
Defekte bei Insulinwirkung und -sekretion fördern. Der geringere Bedarf
an β-Zell-Sekretion
als Folge einer Abnahme der Glykämie
würde die
progressive β-Zell-Dysfunktion, die
für Typ
2-Diabetes charakteristisch ist, retardieren. Ein weiterer Vorteil
der Behandlung mit GR-Antagonisten
im Vergleich mit Sulfonylharnstoff- oder Insulinbehandlung besteht
darin, daß der
Patient ein geringeres Risiko für
Hypoglykämie
tragen würde.
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Frühere Bemühungen, die Glucocorticoidwirkung
bei Diabetes zu blockieren, wurden durch die Tatsache beeinträchtigt,
daß alle
verwendeten Verbindungen die Glucocorticoidwirkung allgemein in
allen Geweben blockieren und zu den potentiellen Problemen der Glucocorticoidinsuffizienz
führen,
beispielsweise Hypotonie, Schock und schließlich Tod, wenn der Organismus
genügend
starken Streßbedingungen
ausgesetzt ist. Im Gegensatz dazu könnte ein leberselektiver GR-Antagonist
mit minimalen Wirkungen außerhalb
der Leber als Frontline-Therapie bei Typ 2-Diabetes verwendet werden, oder er könnte in
Verbindung mit anderen bekannten Therapien eingesetzt werden.
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Ahmad, P., Dacca Univ. Studies, 1971,
19, Part B, S 65–72,
offenbart bestimmte Verbindungen, die sich als Thyroxin-Analoge
eignen, d. h. als Liganden für
den Thyroidhormonrezeptor.
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Thyroidhormonrezeptor-Agonisten
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Schilddrüsenhormone wirken sich auf
den Stoffwechsel im Grunde von jeder Zelle des Körpers aus. Bei normalen Spiegeln
halten diese Hormone das Körpergewicht,
die Stoffwechselrate, die Körpertemperatur und
die Stimmung aufrecht und beeinflussen die Low-Density-Lipoprotein
(LDL)-Spiegel im Serum. Bei Hypothyreose kommt es daher zu einer
Gewichtszunahme, hohen Spiegel an LDL-Cholesterin und Depressionen. Im Überschuß bei Hyperthyreose
führen
diese Hormone zu Gewichtsverlust, erhöhtem Stoffwechsel, Absinken von
Serum-LDL-Spiegeln, Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, Muskelschwäche, Verlust
an Knochenmasse bei Frauen in der Postmenopause und zu Angstzuständen.
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Schilddrüsenhormone werden zur Zeit
hauptsächlich
zur Substitutionstherapie für
Patienten mit Hypothyreose verwendet. Eine Therapie mit L-Thyroxin
bringt die Stoffwechselfunktionen wieder in den Normalzustand und
kann leicht durch routinemäßige Messung
der Serumspiegel, von, Thyreotropin (TSH), Thyroxin (3,5,3',5'-Tetraiod-L-thyron
n oder T4) und Triiodthyronin (3,5,3',5'-Triiod-L-thyronin
oder T3) überwacht werden. Einige der
schädlichen
Wirkungen von Schilddrüsenhormonen
schränken
die Geschwindigkeit, mit der eine Substitutionstherapie erfolgen
kann, unter bestimmten Umständen
jedoch ein, insbesondere bei älteren
Patienten, oder schließen
eine Substitutionstherapie sogar vollkommen aus.
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Ferner können einige Wirkungen von Schilddrüsenhormonen
bei Nicht-Schilddrüsenerkrankungen nützlich sein,
wenn sich unerwünschte
Wirkungen minimieren oder eliminieren lassen. Diese, potentiell
günstigen
Einflüsse
umfassen Gewichtsreduktion, Senkung von Serum-LDL-Spiegeln, Besserung
von Depressionen und Stimulation der Knochenbildung. Frühere Versuche,
Schilddrüsenhormone
pharmakologisch einzusetzen, um diese Erkrankungen zu behandeln,
waren wegen der Manifestation von Hyperthyreose und vor allem der
cardiovaskulären
Toxizität
limitiert.
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Die Entwicklung leberspezifischer
und -selektiver Thyroidhormonrezeptor-Agonisten könnte zu
spezifischen Therapien zur Senkung von Serum-LDL-Spiegeln führen, wobei
cardiovaskuläre
und andere Toxizitäten
der nativen Schilddrüsenhormone
vermieden würden.
Gewebeselektive Thyroidhormon-Agonisten können durch selektive Gewebeaufnahme
oder -extrusion, topische oder lokale Verabreichung und zielgerichtetes Steuern
zu den Zellen mittels anderer Liganden, die an den Agonisten gebunden
sind (Targeting), erhalten werden.
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Beschreibung
der Erfindung
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Erfindungsgemäß werden Verbindungen bereitgestellt,
bei denen es sich um Glucocorticoidrezeptor- und Thyroidhormonrezeptor-Liganden
handelt und die die allgemeine Formel I besitzen:
wobei
R
1 ein
aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein aromatischer Kohlenwasserstoff,
Carbonsäure
oder ein Ester davon, Alkenylcarbonsäure oder ein Ester davon, Hydroxy,
Halogen oder Cyan ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches
Salz davon, und alle Stereoisomere davon;
R
2 und
R
3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,
Halogen, Alkyl mit 1 mit 4 Kohlenstoffen oder Cycloalkyl mit 3 bis
5 Kohlenstoffen bedeuten, wobei wenigstens einer der Reste R
2 und R
3 von Wasserstoff
verschieden ist;
X Carbonyl oder Methylen ist;
R
4 ein aliphatischer, aromatischer oder heteroaromatischer
Rest ist;
R
5 Halogen, Alkyl mit 1 bis
4 Kohlenstoffen oder Cycloalkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffen ist;
Y
Hydroxy, Methoxy, Amino oder Alkylamino ist;
n eine ganze Zahl
von 0 bis 4 ist, mit der Einschränkung,
daß in
derselben Verbindung -X-R
4 nicht
ist, -(CH
2)nR
l nicht -COOH ist,
R
2 und
R
3 nicht beide Br sind, R
5 nicht
i-Propyl ist, Y nicht -OCH
3 ist.
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Vorzugsweise ist R4 ein
lineares oder verzweigtes C2-C6-Alkyl,
besonders bevorzugt tert.-Butyl.
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R2 und R3 sind bevorzugt Halogen oder halogeniertes
Alkyl, besonders bevorzugt Brom oder eine andere hydrophobe Gruppe
mit ähnlicher
Größe wie Brom.
Ein mögliches
halogeniertes Alkyl ist CF3.
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In der -(CH2)nR1-Seitenkette ist
n vorzugsweise 1.
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R1 ist eine
saure oder negativ geladene Gruppe, und Carbonsäure oder ein Bioisoster der
Carbonsäure
sind bevorzugt. Bioisostere von Carbonsäuren sind Gruppen, die die
gleiche Rezeptorbindungsaktivität
und somit im allgemeinen die gleiche in vivo-Aktivität zeigen.
Beispiele sind Tetrazol, Acylsulfonamide, Phosphonate und Sulfonate.
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Ferner wird erfindungsgemäß ein Verfahren
zum Vorbeugen, Inhibieren oder Behandeln einer Erkrankung, bereitgestellt,
die mit einer Stoffwechselstörung
zusammenhängt
oder die von der Expression eines Glucocorticoidrezeptor- oder Thyroidhormonrezeptorregulierten
Gens abhängt,
wobei eine Verbindung der, Formel I in einer therapeutisch wirksamen
Menge verabreicht wird. Die Verbindung der Formel I ist vorzugsweise auch leberselektiv.
Beispiele für
solche Erkrankungen, die mit Stoffwechselstörungen zusammenhängen oder von
der Expression eines Glucocorticoidrezeptor-regulierten Gens abhängen, werden
im folgenden dargestellt und umfassen Diabetes und Entzündungen.
Beispiele für
Erkrankungen, die von der Expression eines Thyroidhormonrezeptor-regulierten
Gens abhängen,
umfassen Fettsucht, Hypercholesterinämie, Atherosklerose, Herzrhythmusstörungen,
Depressionen, Osteoporose, Hypothyreose, Kropf, Schilddrüsenkrebs
sowie Glaukom und kongestive Herzinsuffizienz.
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Ausführliche
Beschreibung der Erfindung
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Die folgenden Definitionen der verwendeten
Begriffe gelten für
die ganze Beschreibung, falls sie nicht in speziellen Fällen anders
eingeschränkt
sind.
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Der Begriff "Glucocorticoidrezeptor-Ligand",
wie er hier verwendet wird, umfaßt jede Einheit, die an einen
Glucocorticoidrezeptor bindet. Der Begriff "Thyroidhormonrezeptor-Ligand",
wie er hier verwendet wird, umfaßt jede Einheit, die an einen
Thyroidhormonrezeptor bindet. Der Ligand kann als ein Agonist, ein
Antagonist, ein partieller Agonist oder ein partieller Antagonist
wirken.
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Der Begriff "aliphatische(r) Kohlenwasserstoff(e)",
wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf acyclische, geradkettige
oder verzweigte Gruppen, die Alkyl-, Alkenyloder Alkinylgruppen
umfassen.
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Der Begriff "aromatische(r) Kohlenwasserstoff(e)",
wie er hier verwendet wird, betrifft Gruppen, die Arylgruppen enthalten,
wie sie hier definiert sind.
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Der Begriff "Aryl", wie er hier als
solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, betrifft monocycliche,
oder bicyclische aromatische Gruppen, die 6 bis 10 Kohlenstoffatome
im Ring enthalten (wie Phenyl oder Naphthyl, einschließlich 1-Naphthyl
und 2-Naphthyl) und die gegebenenfalls an zur Verfügung stehenden
Kohlenstoffatomen mit 1, 2 oder 3 Gruppen substituiert sein können, die
ausgewählt
sind aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl , Haloalkyl,
Alkoxy, Haloalkoxy, Alkenyl, Trifluormethyl, Thiomethyl, Difluormethyloxy, Trifluormethyloxy,
Thiotrifluormethyl, Alkinyl, Hydroxy, Nitro oder Cyan.
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Falls nicht anders angegeben, bedeutet
der Begriff "Niederalkenyl" oder "Alkenyl", wie er hier als solcher
oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, geradkettige
oder verzweigte Reste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise
2 bis 5 Kohlenstoffatomen, in der normalen Kette, die ein bis sechs
Doppelbindungen in, der normalen Kette enthalten, beispielsweise
Vinyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 4-Pentenyl, 3-Pentenyl;
2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 3-Octenyl,
3-Nonenyl, 4-Decenyl, 3-Undecenyl, 4-Dodecenyl usw.
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Falls nicht anders angegeben, bedeutet
der Begriff "Niederalkinyl" oder "Alkinyl", wie er hier als solcher oder
als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, geradkettige oder
verzweigte Reste mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2
bis 8 Kohlenstoffatomen, in der normalen Kette, die eine Dreifachbindung
in der normalen Kette enthalten, beispielsweise 2-Propinyl, 3-Butinyl,
2-Butinyl, 4-Pentinyl, 3-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 2-Heptinyl,
3-Heptinyl, 4-Heptinyl, 3-Octinyl, 3-Noninyl, 4-Decinyl, 3-Undecinyl,
4-Dodecinyl usw.
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Der Begriff "Halogen" oder "Halo",
wie er hier als solcher oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird,
bedeutet Chlor, Brom, Fluor und Iod sowie CF3,
wobei Chlo oder Brom bevorzugt sind.
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Der Begriff "Amino", wie er hier
als solcher, oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird,
kann gegebenenfalls unabhängig
mit ein oder zwei Substituenten substituiert sein, die gleich oder
verschieden sein können,
beispielsweise Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Hydroxyaryl, Heteroaryl,
Heteroarylalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Cycloalkyl,
Cycloalkylalkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Thioalkyl.
Diese Substituenten können
ferner mit einer Carbonsäure
oder irgendeinem der oben für
Alkyl genannten Substituenten substituiert sein. Ferner können die
Aminsubstituenten zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, ein 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 4-Morpholinyl,
4-Thiomorpholinyl, 1-Piperazinyl, 4-Alkyl-,1-piperazinyl, 4-Arylalkyl-1-piperazinyl,
4-Diarylalkyl-1piperazinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperadinyl oder 1-Azepinyl
bilden; gegebenenfalls substituiert mit Alkyl, Alkoxy, Alkylthio,
Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy.
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Die Verbindungen der Formel I können als
Salze vorliegen, insbesondere als pharmazeutisch verträgliche Salze.
Wenn die Verbindungen der Formel I beispielsweise wenigstens ein
basisches Zentrum besitzen, können
sie Säureanlagerungssalze
bilden. Diese werden beispielsweise gebildet mit starken anorganischen. Säuren wie,
Mineralsäuren,
beispielsweise Schwefelsäure,
Phosphorsäure
oder einer Halogenwasserstoffsäure,
mit starken organischen Carbonsäuren,
wie Alkancarbonsäuren
mit, 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder substituiert
sind, beispielsweise mit Halogen, wie Essigsäure, gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren, Beispielsweise
Oxalsäure,
Malonsäure,
Succinsäure,
Maleinsäure,
Fumarsäure,
Phthalsäure oder
Terephthalsäure,
Hydroxycarbonsäuren,
beispielsweise Ascorbinsäure,
Glycolsäure,
Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure oder
Zitronensäure,
Aminosäuren
(beispielsweise Asparaginsäure
oder Glutaminsäure
oder Lysin oder Arginin), oder Benzoesäure; oder mit organischen Sulfonsäuren, wie
(C1-C4)-Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, die
unsubstituiert oder substituiert sind, beispielsweise mit Halogen,
beispielsweise Methanoder p-Toluolsulfonsäure. Falls gewünscht, können auch
entsprechende Säureanlagerungssalze
gebildet werden, in denen ein weiteres basisches Zentrum vorliegt.
Die Verbindungen der Formel I, die wenigstens eine saure Gruppe
(beispielsweise COOH) aufweisen, können ebenfalls Salze mit Basen
bilden. Geeignete Salze mit Basen sind beispielsweise Metallsalze,
wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-,
Kalium- oder Magnesiumsalze, oder Salze mit Ammoniak oder einem
organischen Amin, wie Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Pyrrolidin,
einem Mono-, Di- oder Tri-Niederalkylamin, beispielsweise Ethyl-,
tert.-Butyl-, Diethyl-, Diisopropyl-, Triethyl-, Tributyloder Dimethylpropylamin,
oder einem Mono-, Di- oder Trihydroxy-Niederalkylamin, beispielsweise
Mono-, Di- oder Triethanolamin. Außerdem können entsprechende innere Salze
gebildet werden. Salze, die sich nicht für pharmazeutische Zwecke eignen,
die, aber beispielsweise eingesetzt werden können, um freie Verbindungen
I oder ihre pharmazeutisch verträglichen
Salze zu isolieren oder zu reinigen, werden ebenfalls umfaßt.
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Bevorzugte Salze der Verbindungen
der Formel I, welche eine basische Gruppe enthalten, umfassen das
Monohydrochlorid, das Hydrogensulfat, das Methansulfonat, das Phosphat
oder das Nitrat.
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Bevorzugte Salze der Verbindungen
der Formel I, welche eine saure Gruppe enthalten, umfassen Natrium-,
Kalium- und Magnesiumsalze und pharmazeutisch verträgliche organische
Amine.
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Bevorzugt sind Verbindungen der Formel
I der Erfindung, wobei:
R1 ist eine
Carbonsäure
oder ein Ester davon, OH, CN oder Halogen.
R2 und
R3 sind Halogen, wie Brom oder Chlor; oder
R2 und R3 sind jeweils
Isopropyl, oder ein Rest ist Isopropyl und der andere ist Ethyl
oder tert.-Butyl.
R4 ist Aryl.
R5 Isopropyl.
X ist ein Carbonyl (C=O)
oder Methylen (CH2)
Y ist Hydroxy oder
Methoxy.
n ist 0, 1 oder 2.
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Besonders bevorzugte Verbindungen
der Erfindung haben die Strukturen
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Die Verbindungen der Formel I können nach
den in den folgenden Reaktionsschemata beispielhaft veranschaulichten
Verfahren hergestellt werden. Beispiele für Reagenzien und Verfahrensweisen
für diese Umsetzungen
folgen anschließend
und in den Arbeitsbeispielen.
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Verbindungen der Formel I der Erfindung
können
mit der Folge von Schritten hergestellt werden, wie sie in den nachfolgenden
Schemata 1 und 2 dargestellt ist:
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Die Verbindungen der Erfindung sind
Glucocorticoidrezeptor-Antagonisten oder Thyroidrezeptor-Agonisten, die vorzugsweise
leberselektiv sind und sich als solche zur Behandlung von Diabetes
(allein oder in Kombination mit Mitteln, die die Insulinfreisetzung
stimulieren, wie Sulfonylharnstoffe, die Glucoseproduktion der Leber
beeinflussen, wie Metformin, sich auf die Sensibilität für Insulin
auswirken, wie Troglitazon, oder die Glucoseabsorption inhibieren,
wie α-Glucosidase-Inhibitoren), Fettsucht,
Hypercholesterinämie
und Atherosklerose eignen, indem sie die Serum-LDL-Spiegel senken
(allein oder in Kombination mit Cholesterinsenkenden Wirkstoffen
wie einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor).
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Die Verbindungen der Erfindung können verschiedenen,
Säugerspezien,
von denen bekannt ist, daß sie
an solchen Erkrankungen leiden können,
z. B. Menschen, Katzen, Hunden usw., oral oder parenteral, beispielsweise
subkutan oder intravenös,
sowie durch nasale Applikation, rektal oder sublingual in einer
wirksamen Menge, die innerhalb des Dosierungsbereichs von etwa 0,1
bis etwa 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,2 bis etwa 50 mg/kg und
besonders bevorzugt etwa 0, 5 bis etwa 25 mg/kg (oder von etwa 1
bis etwa 2500 mg, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 2000 mg) liegt,
in einer Therapie mit einer Einzeldosis oder aufgeteilt in 2 bis
4 tägliche
Dosen verabreicht werden.
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Die wirksame Substanz kann in einer
Zusammensetzung wie einer Tablette, Kapsel, Lösung oder Suspension eingesetzt
werden oder in anderen Trägermaterialtypen
wie tränsdermalen
Systemen, iontophoretischen Systemen, rektalen Suppositorien, Inhalationssystemen
usw. verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
dieser Erfindung umfassen eine Verbindung der vorliegenden Erfindung,
und pharmazeutisch verträgliche
Salze davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen
Träger,
Adjuvans oder Vehikel. Pharmazeutisch verträgliche Träger, Adjuvatien oder Vehikel,
die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung verwendet
werden können,
beinhalten, ohne darauf beschränkt
zu sein, Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin,
Serumproteine wie Humanserumalbumin, Puffersubstanzen wie Phosphate,
Glycin, Sorbinsäure,
Kaliumsorbat, partielle Glyceridmischungen gesättigter pflanzlicher Fettsäuren, Wasser
Salze oder Elektrolyten, beispielsweise Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat,
Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidales Silica,
Magnesiumtrisilicat, Polyvinylpyrrolidon, Substanzen auf Basis von
Cellulose, Polyethylenglycol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate,
wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, Polyethylenglycol
und Wollfett.
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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
dieser Erfindung können
oral, parenteral, mittels Inhalationssprays, topisch, rektal, nasal,
buccal, vaginal oder via implantierte Reservoirs verabreicht werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können beliebige übliche nicht-toxische
pharmazeutisch verträgliche
Träger,
Adjuvantien oder Vehikel enthalten. Der Begriff parenteral, wie
er hier verwendet wird, umfaßt
subkutane, intrakutane, intravenöse,
intramuskuläre,
intraartikuläre,
intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intralesionale und
intracraniale Injektions- oder Infusionsmethoden.
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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
können.
n Form einer sterilen injizierbaren Zubereitung; beispielsweise
als eine sterile injizierbare wäßrige oder ölige Suspension
vorliegen. Die Suspension kann nach dem Fachmann bekannten Methoden
formuliert werden; wobei geeignete Dispersionsoder Benetzungsmittel (wie
beispielsweise Tween 80) und Suspendiermittel verwendet werden.
Die sterile injizierbaren Zubereitung kann auch als eine sterile
injizierbare Lösung
oder Suspension in einem nicht toxischen, parenteral verträglichen
Verdünnungsmittel
vorliegen, beispielsweise als eine Lösung in 1,3-Butandol. Zu den
verträglichen
Vehikeln und Lösungsmitteln,
die eingesetzt werden können,
gehören
Mannit, Wasser Ringer-Lösun und
isotonische Kochsalzlösung.
Ferner werden üblicherweise
sterile, nichtflüssige Öle als Lösungsmittel
oder Suspensonsmedium eingesetzt. Zu diesem Zweck kann jedes beliebige
blande nichtflüssige Öl eingesetzt
werden, einschließlich
synthetische Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren wie Ölsäure und ihre Glyceridderivate
eignen sich zur Herstellung von Injektionslösungen ebenso wie natürliche pharmazeutisch
verträgliche Öle wie Olivenöl oder Castoröl, insbesondere
in ihren polyoxyethylierten Formen. Diese öligen Lösungen oder Suspensionen können auch
ein langkettiges alkoholisches Verdünnungsmittel oder Dispersionsmittel
wie Ph oder Hely oder einen ähnlichen
Alkohol enthalten.
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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
dieser Erfindung können
oral in einer beliebigen verträglichen
Dosierungsform verabreicht werden, die – ohne darauf beschränkt zu sein – Kapseln,
Tabletten und wäßrige Suspensionen
und Lösungen
beinhalten. Im Falle von Tabletten zur oralen Verwendung üblicherweise verwendete
Träger
umfassen Lactose und Maisstärke.
Gleitmittel wie Magnesiumstearat, werden üblicherweise ebenfalls zugesetzt.
Zur oralen Verabreichung in Kapselform geeignete Verdünnungsmitt
umfassen Lactose und trockene Maisstärke. Wenn die wäßrigen Suspensiönen oral
verabreicht werden, wird der Wirkstoff mit Emülgierund Suspendiermitteln
zusammengegeben. Falls gewünscht,
können
bestimmte Süß- und/oder
Geschmacks- und/oder Farbstoffe zugegeben werden.
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Wie der Fachmann erkennt, können auch
geringere oder höhere
Dosen als die oben genannten nötig sein.
Spezielle Dosierungs- und Behandlungsschemata für jeden einzelnen Patienten
hängen
von einer Vielzahl Faktoren ab, einschließlich der Aktivität der speziellen
eingesetzten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen
Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Diät, der Verabreichungsdauer,
der Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Wirkstoffkombination, der
Schwere und dem Verlauf der Erkrankung, der Disposition des Patienten
für die
Erkrankung und des Urteils des behandelnden Arztes. Die Zusammensetzung oder
der Träger
enthalten etwa 5 bis etwa 500 mg einer Verbindung der Formel I pro
Dosierungseinheit. Sie können
in üblicher
Weise mit einem physiologisch verträglichen Vehikel oder Träger, Hilfsstoff,
Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Geschmacksstoff
usw. compoundiert werden, wie es in der pharmazeutischen Praxis üblich ist.
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Die folgenden Arbeitsbeispiele stellen
bevorzugte Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung dar.
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Beispiel 1
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4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibrombenzöesäuremethylester
(Struktur 4 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=Benzoyl,
n=0)
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- (a) Bis(3-isopropyl-4-methoxyphenyl)iodoniumtetrafluoroborat
(Struktur 2 von Schema 1). Rauchende Salpetersäure (24,8 ml, 530 mmol) wurde
zu 62,8 ml Essigsäureanhydrid
getropft, das in einem Trockeneis/CCl4-Bad
gekühlt
wurde. Iod (22,6 g, 88,8 mmol) wurden einer Portion zugegeben, dann
wurde Trifluoressigsäüre (41 ml,
532 mmol) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur
gerührt,
bis das Iod gelöst
war, und dann mit N2 gespült, um Stickstoffoxide
zu entfernen. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, der Rückstand
in Essigsäureanhydrid
(252 ml) gelöst
und in einem Trockeneis/CCl4-Bad gekühlt. Der
Lösung.
wurde unter Rühren
2-Isopropylanisol (80 g, 530 mmol) in Essigsäureanhydrid (300 ml) und Trifluoressigsäure (45,2
ml) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur
stehen gelassen und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in MeOH (300
ml) aufgenommen und mit 10%igem wäßrigen NaHSO3 (300
ml) und 2 M wäßrigem NaBF4 (2 l) behandelt. Nach Aggregation des Niederschlags
wurde Petrolether zugegeben und der Überstand wurde abgegossen.
Der Niederschlag wurde mit Petrolether verrieben, filtriert, mit
Petrolether gewaschen und bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet,
was 65 g (71%) Bis(3-isopropyl-4-methoxyphenyl)iodoniumtertrafluoroborat
ergab. (Naokata Yokoyama, Gordon, N. walker, Alan J. Main, James
L. Stauton, Michael M. Morrissey, Charles Boehm, Allan Engle, Alan
D. Neubert, Jong M. Wasvary, Zouhair F. Stephan und Ronald E. Steele,
J. Med. Chem., 38, 695, (1995)).
- (b) 3,5-Dibrom-4-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)benzoesäuremethylester
(Struktur 3 von Schema 1). Zu Bis(3-isopropyl-4-methoxyphenyl)iodoniumtetrafluoroborat
(13 g, 25,5 mmol) und Kupferbronze (2,14 g, 33,7 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) bei
0°C wurde
eine Lösung
von 3,5-Dibrom-4-hydroxybenzoesäuremethylester
(5,3 g, 17,0 mmol) und Triethylamin (1,89 g, 18,7 mmol) in CH2Cl2 (26 ml) getropft.
Die Reaktionsmischung wurde im Dunkeln 4 Tage gerührt und
dann durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der
Rückstand
an Silcagel (98 : 2, Petrolether/EtOAc) gereinigt, was 5,96 g (76%)
3,5-Dibrom-4-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)benzoesäuremethylester
ergab.
- (c) 4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibrombenzoesäuremethylester
(Struktur 3 von Schema 1). Zu 3,5-Dibrom-4-(3-isopropyl-4-methoxyphenoxy)benzoesäuremethylester
(500 mg, 1,1 mmol) und Benzoylchlorid (380 mg, 2,7 mmol), gelöst in CH2Cl2 (10 ml.), wurde
unter Stickstoff TiCl4 (1,03 g, 5,46 mmol)
gegeben. Die Mischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, in
Eiswasser gegossen und 2 h gerührt.
Die wäßrige Phase
wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden
mit 5%igem Natriumcarbonat gewaschen, über MgSO4 getrocknet,
filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Silica gereinigt (98
: 2, Petrolether/EtOAc). Es wurden 227 mg (37%) der Verbindung erhalten. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,19 (s, 2H),
8,01 (m, 2H), 7,57–7,41
(m, 3H), 7,00 (s, 1H); 6,23 (s, 1H), 3,91 (s,3H), 3,82 (s, 3H),
3,25 (m, 1H), 1,05. (d, 6H)
-
Beispiel 2
-
[4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester
(Struktur 4 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=Benzoyl,
n=1)
-
- (a) [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester
(Struktur 3 von Schema 1). Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel
1b beschriebenen Verfahren aus Bis(3-isopropyl-4-methoxyphenyl)iodoniumtetrafluoroborat
(47,4 g, 92,6 mmol) und 3,5-Dibrom-4-hydroxyphenylessigsäuremethylester (20,0 g, 61,7
mmol) hergestellt. Das Rohprodukt wurde durch fraktioniertes Umkristallisieren
aus Ether gereinigt, was 10,7 g (36,7%) der Verbindung ergab.
- (b) [4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester.
Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren
aus [4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester
(300 mg, 0,64 mmol) und Benzoylchlorid (268 mg, 3,18 mmol) hergestellt.
Es wurden 258 mg (70%) [4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester
erhalten. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,01 (m,
3H), 7,58–7,38
(m, 4H), 7,00 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,69 (s, 3H),
3,54 (s, 2H), 3,24. (m, 1H), 1, 09 (d, 6H)
-
Beispiel 3
-
4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dimethylbenzoesäurernethylester
(Struktur 4 von Schema 1, wobei R1-R2=Me, R3=Benz oyl, n=0)
-
- (a) 4-(5-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dimethylbenzoesäuremethylester
(Struktur 3 von Schema 1). Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel
1b beschriebenen Verfahren aus Bis(3-isopropyl-4-methoxyphenyl)iodoniumtetrafluoroborat
(22,1 g, 43,3 mmol) und 3,5-Dibrom-4-hydroxybenzoesäuremethylester (5,20 g, 28,9 mmol)
hergestellt. Das Rohprodukt wurde an Silica gereinigt (97 : 3 Petrolsther/EtOAc),
was 8,32 g (87%) der Verbindung ergab.
-
4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dimethylbenzoesäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c besehriebenen Verfahren
aus 4-(3-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dimethylbenzoesäuremethylester
(191 mg, 0,58 mmol) und – Benzoylchlorid
(408 mg, 2,9 mmol) hergestellt. Es wurden 134 mg (53%) der Verbindung
erhalten. 1H-NMR (CDCl3): δ 7.94 (m,
2H), 7,71 (s, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 6,19
(s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,04 (s, 6H),
1,00 (d, 6H).
-
Beispiel 4
-
(4-[2-(4-Chlorphenylacetyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäuremethylester
(Struktur 4 von Schemä l,
wobei R1=R2=Br,
R3= 4-Chlorphenylacetyl, n=1)
-
Die Verbindung wurde nach dem in
Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus [4-(5-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester
(1,00 g, 2,1 mmol) und 4-Chlorphenylacetylchlorid (1,00 g, 5,29
mmol) hergestellt. Es wurden 208 mg (16%) der Verbindung erhahten.
1H=NMR (CD3COCD3): δ 7,58 (s,
2H), 7,45–7,16
(m, 5H), 6,23 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,80
(s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,18 (m, 1H) , 1, 03 (d, 6H)
-
Beispiel 5
-
4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-d
brombenzoesäuremethylester
(Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=Benzoyl, R4=H, R5=CO2Me, n=0).
-
4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methöxyphenoxy)-3,5-dibrombenzoesäuremethylester
(210 mg, 0,37 mmol) wurde in CH2Cl2 (5 ml) unter N2-Atmosphäre gelöst und auf -40°C abgekühlt. Der
Lösung
wurde unter Rühren
BBr3 (0,75 mmol, 0,75 ml) zugetropft. Man ließ die Reaktionsmischung auf
Raumtemperatur kommen und ließ dann über Nacht
stehen. Es wurde auf 0°C
abgekühlt
und mit Wasser (3 ml) gequencht. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt
und die wäßrige Phase
wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 M HCl
und Salzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt.
Das Rohprodukt wurde an Sil ca (98 : 2, Petrolether/EtOAc} gereinigt,
was 73 mg (37%) der Verbindung ergab. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,18
(s, 2H), 7.97–8,03
(m, 2H), 7,41–7,60
(s, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 3,91 (s, 3H),
3,16 (m, 1H), 1,11 (d, 6H).
-
Beispiel 6
-
[4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester
(Struktur 5 von, Schemä 1,
wobei R1=R2=Br,
R3=Benzoyl, R4=H,
R5=CO2Me, n=1)
-
4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester
(100. mg, 0,17 mmol) in 5 ml CH2Cl2 wurde auf –20°C abgekühlt. Es wurde BBr3 (0,52
ml, 3 val) zugetropft und die Reaktion wurde auf Raumtemperatur
kommen gelassen und dann in Eis gegossen. Die beiden Phasen wurden getrennt
und die Wasserphase mit CH2Cl2 extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet
und eingeengt. Die Reinigung an Silicagel ergab 69 mg (71%) [4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-hydroxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester
als weißen
Feststoff., 1H-NMR (CD3COCD3): δ 8,46
(s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,64 (s, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,01 (s, 1H),
6,29 (s; 1H), 3, 73 (s, 2H) , 3, 65 (s, 3H), 3, 27 (m, 1H) , 1,
09 (d, 6H).
-
Beispiel 7
-
4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibrombenzoesäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=Benzoyl, R4=H,
R5=CO2H, n=0)
-
4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibrombenzoesäuremethylester
wurde mit 1 M NaOH in Aceton behandelt. 1H-NMR
(CD3COCD3): δ 8,22 (s,
2H), 7.92–8,00
(m, 2H), 7,48–7,68
(s, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 3; 18 (m, 1H) , 1, 09 (d, 6H)
.
-
Beispiel 8
-
[4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=Benzoyl, R4 =H,
R5=CO2H, n=1)
-
Diese Verbindung wurde ähnlich dem
in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren aus [4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester
(100 mg, 0,17 mmol) hergestellt, was 69 mg (71%) [4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäure ergab. 1H-NMR (CD3COCD3): δ 8,46
(s, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,64 (s, 2H); 7,54 (m, 3H), 7,01 (s, 1H),
6,29 (s, 6,29), 3,73 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 1,09 (d,
6H).
-
Beispiel 9
-
[4-(3-Benzyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=Benzyl, R4=H,
R5=CO2H, n=1)
-
- (a) [4-(3-Benzyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester.
Zu [4-(3-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäure-methylester
wurden Hydrazinhydrat, Kaliumcarbonat und Diethylenglycol gegeben.
Die Lösung
wurde über
Nacht auf 150°C
und dann 4 h auf 200°C
erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit
Ethylacetat extrahiert, über
MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das Rohprodukt wurde an Silica gereinigt, was [4-(3-Benzyl-4-methoxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester
lieferte.
- (b) [4-(3-Benzyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach dem, in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren
aus [4-(3-Benzyl-5-sopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester
hergestellt. 1H-NMR (CD3COCD3): δ 7.95
(s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,34–7,11
(m, 5H), 6,61 (s, 1H), 6,15, (s, 1H), 4,09 (s, 2H}, 3,74 (s, 2H),
3,14 (m, 1H), 1,00, (d, 6H).
-
Beispiel 10
-
(3,5-Dibrom-4-[4-hydroxy-5-isopropyl-2-(2-naphthoylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=2-Naphthoyl, R5=H,
R5=C02H, n=1)
-
- (a) {3,5-Dibrom-4-[4-hydroxy-5-isopropyl-2-(2-naphthoylbenzoyl)pherioxy]phenyl}essigsäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c, beschriebenen Verfahren
aus [4-(5-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester
(2,00 g, 3,98 mmol) und 2-Naphthoylchlorid (1,89 g, 9,95 mmol) hergestellt.
Es wurden 1200 mg (48%) der Verbindung als Feststoff erhalten.
- (b) {3,5-Dibrom-4-[4-hydroxy-5-isopropyl-2-(2-naphthoylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 5 beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-[4-hydroxy-5-isopropyl-2-,(2-naphthoylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
(304 mg, 0,49 mmol) hergestellt, was 141 mg (49%) 4-(4-Hydroxy-5-isopropyl-2-(2-naphthoyl)phenoxy]-3,5-dibromphenylessigsäure ergab. 1H-NMR (CD3SOCD3): δ 1,04
(d, 6H, CH3), 3,18 (m, 1H, CH), 3,62 (s,
2H, CH2), 6,18 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,52–7,71 (m,
4H), 7,96–8,19
(m, 4H), 8, 49 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 12,49 (s, 1H).
-
Beispiel 11
-
(3,5-Dibrom-4-{4-hydroxy-5-isopropyl-2-(4-tert.-butylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=4-tert.-Butylbenzoyl, R4=H,
R5=CO2H, n=1)
-
- (a) {3,5-Dibrom-4-[4-hydroxy-5-isopropyl-2-(4-tert.-butylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren
aus [4-(5-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäüremethylester
(2,0 g, 4,23 mmol) und 4-tert.-Butylbenzoylchlorid (2,1 g, 10,6 mmol)
hergestellt, was 2100 mg (78%) {3,5-Dibrom-4-[4-hydroxy-5-isopropyl-2-(4-tert.-butylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
ergab.
- (b) {3,5-Dibrom-4-[4-hydroxy-5-isopropyl-2-(4-tert.-butylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 5, beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-[4-hydroxy-5-isopropyl-2-(4-tert.-butylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
(500 mg, 0,79 mmol) hergestellt, was 461 mg (96%) {3,5-Dibrom-4-[4-hydroxy-5-isopropyl-2-(4-tent.-butylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure ergäb. 1H-NMR (CD3COOD3): δ 1,06
(d, 6H, CH3), 2,33 (s, 9H), 3,21 (m, 1H,
CH), 3,91 (s, 3H, CH3), 6,23 (s, 1H), 6,86
(s, 1H), 7,49–7,62
(m, 4H), 7,86–7,93
(m, 2H).
-
Beispiel 12
-
{4-[2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-d
bromphenyl}essigsäure
(Struktur 5 Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=Benzoyl,
R4=Me, R5=CO2H, n=1).
-
[4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester
(100 mg, 0,17 mmol) wurde in einer 3 : 5-Mischung aus 1 M NaOH/MeOH
(2,5 ml) gelöst.
Die Reaktionsmischung wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt
und dann mit 1 M HCl angesäuert.
Die Lösungsmittel
wurden abgedampft und die wäßrige Phase
mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, eingedampft und der Rückstand
unter Vakuum getrocknet. Es wurden 82 mg (84%) der Verbindung als
weißer
Feststoff erhalten. 1H-NMR (CD3COOD3): δ 7.97,
(m, 2H), 7,66 (s, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,33 (s, 1H),
3,87 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,26 (m, 1H), 1,07 (d, 6H).
-
Beispiel 13
-
2-{3,5-Dibrom=4-[2-(hydroxyphenylmethyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}ethanol
(Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=Hydroxyphenylmethyl,
R4=Me, R5=CH2OH, n=1
-
Zu einer Lösung von [4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester
(100 mg, 0,17 mmol) in THF wurde unter N2-Atmosphäre bei 0°C DIBAL (0,87
ml, 5 val) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei
0°C gerührt und
dann auf Raumtemperatur kommen gelassen und noch 2 h weitergerührt. Die
Mischung wurde in Eis gegossen und die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert
und die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet
und eingeengt. Die Reinigung an Silica lieferte 2-{3,5-Dibrom-4-[2-(hydroxyphenylmethyi)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}ethanol
als Feststoff (mg, %) 1H-NMR (CD3COOD3): δ
-
Beispiel 14
-
2-[4-(2-Benzyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]ethanol
(Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=Benzyl,
R4=Me, R5=CH2OH, n=1).
-
- (a) [4-(2-Benzyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester.
Zu einer Mischung von [4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester
(50 mg, 0,09 mmol) und CF3COOH (0,260 ml)
in CH2Cl2 (0,350
ml) wurde bei 0°C
NaBH4 (21 mg, 6 val) zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde 30 Minuten bei 0°C
und dann noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in
Eis gegossen und mit gesättigtem
NaHCO3 (aq) neutralisiert: Die wäßrige Phase
wurde mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen
würden
mit Wasser gewaschen und über
MgSO4 getrocknet. Eindampfen unter reduziertem
Druck lieferte 49 mg (99%) [4.-(2-Benzyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester
als weißen
Feststoff.
- (b) 2-[4-(2-Benzyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]ethanol.
Die Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 13 aus [4-(2-Benzyl-5-isopropyl-4-
methoxyphenoxy}-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester hergestellt. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,47 {s,
2H), 7,26, (m, 5H), 6,63 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,90
(t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,84 (t, 2H) 1,03 (d, 6H).
-
Beispiel 15
-
[4-(2-Benzyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=H, R3=Benzyl, R4=Me,
R5=CO2H, n=1).
-
- (a) [4-(3-Benzyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester.
Eine Lösung
von [4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäure- methylester (100
mg, 0,17 mmol) in Methanol (4 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre mit Pd-C
10% (10 mg) 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Filtration und Reinigung,
an Silica (EtOAc/n-Heptan 1 : 9) lieferten [4-(3-Benzyl-5- isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester
(54,7 mg, 78%) als weißen
Feststoff.
- (b) [4-(3-Benzyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäure. Diese
Verbindung wunde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren
aus (4-(3-Benzyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester
(20 mg, 0,05 mmol) hergestellt, was 18,5 mg (96%) der Verbndung
ergäb. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,22–7,13 {m,
7H), 6,84 (s, 1H), 6,77 (m, 2H), 6,62 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,73
(s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,22 (m, 1H) 1,11 (d, 6H).
-
Beispiel 16
-
4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dimethylbenzoesäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Me,
R3=Benzoyl, R4=Me,
R5=CO2H, n=0).
-
Diese Verbindung wurde nach dem in
Beispiel 12 beschriebenen Verfahren aus 4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4methoxyphenoxy)-3,5-dimethylbenzoesäuremethylester
(50 mg, 0,12 mmol), hergestellt: Es wurden 39 mg (81%) der Verbindung
als weißer
Feststoff erhalten. 1H-NMR (CD3CN): δ 7,92 (m,
2H), 7,74 (s, 2H), 7,69–7,52
(m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,09 (s, 6H), 1,02 (d, 6H).
-
Beispiel 17
-
4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-diisopropylbenzoesäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2-Isopropyl,
R3=Benzoyl, R4=Me,
R5=CO2H, n=0).
-
- (a) 4-(5-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-diisopropylbenzoesäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1b beschriebenen Verfahren
aus Bis (3-isopropyl-4-methoxyphenyl)iodoniumtetrafluoroborat (814
mg, 1,59 mmol) und 3,5-Diisopropyl-4-hydroxyphenylbenzoesäuremethyiester
(250 mg, 1,06 mmol) hergestellt, was 297 mg (73%) der Verbindung
ergab.
- (b) 4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-diisopropylbenzoesäurernethylester.
Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren
aus 4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-diisopropylbenzoesäuremethylester
(28 mg, 0,073 mmol) und Benzoylchlorid (51 mg, 0,36 mmol) hergestellt.
Es wurden 23,5 mg (66%) der Verbindung als weißer Feststoff erhalten.
- (c) 4-(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-diisopropylbenzoesäure. Diese
Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren
aus 4-,(2-Benzoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-diisopropylbenzoesäuremethylester
(16 mg, 0,12 mmol) hergestellt. Es wurden 11 mg (71%) der Verbindung
als weißer Feststoff
erhalten. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,92 (m,
2H), 7,88 (s, 2H), 7,54 (m 1H), 7,44 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,17 (s,
1H), 3,82 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 1,10 (d, 6H), 0,98
(d, 12H).
-
Beispiel 18
-
{3,5-Dibrom-4-[2-(2-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=2-Fluorbenzoyl, R4=Me,
R5=CO2H, n=1)
-
- (a), {3,5-Dibrom-4-[2-(2-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren
aus [4-(5-Isopropyl-4-methoxyphertoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester {50 mg, 0,11
mmol) und 4-Fluorbenzoylchlorid (84 mg, 0,53 mmol) hergestellt.,
Es wurden 50 mg (79%) der Verbindung als weißer Feststoff erhalten.
- (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(2-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren
aus {3,5-Dibrom-4-[2-(2-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
(25 mg, 0,04 mmol) ' hergestellt, was 19
mg {78%) der Verbindung ergab. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,69
(m, 1H), 7,48–7,35
(m, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,05 (m 1H), 6,19 (m, 1H),
3,86 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,22 (m, 1H), 1,04 (d, 6H).
-
Beispiel 19
-
{3,5-Dibrom-4-[2-(3-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=3-Fluorbenzoyl, R4=Me,
R5=CO2H, n=1)
-
- (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren
aus [4-(5-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5- dibromphenyl]essigsäuremethylester
(50 mg, 0,11 mmol) und 3-Fluörbenzoylehlorid
(84 mg, 0,53 mmol) hergestellt. Es wurden 52 mg (83%) der Verbindung
als weißer
Feststoff erhalten.
- (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren
aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
(25 mg, 0,04 mmol) hergestellt, was 18 mg (74%) der Verbindung ergab. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,79 (m,
1H), 7,68 (m, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,02
(s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,24 (m, 1H),
1,06 (d, 6H).
-
Beispiel 20
-
{3,5-Dibrom-4-[2-(4-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=4-Fluorbenzoyl, R4=Me,
R5=CO2H, n=1)
-
- (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(4-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren
aus [4-(5-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester (50 mg, 0,11
mmol) und 4-Fluorbenzoylchlorid (84 mg, 0,53 mmol) hergestellt.
Es wurden 55 mg (87%) der Verbindung als weißer Feststoff erhalten.
- (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(4-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde. nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren
aus {3,5-Dibrom-4-[2-(4-fluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
(25 mg, 0,04 mmol) hergestellt, was 20 mg (82%) der Verbindung ergab. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,04 (m,
2H), 7,45 (s, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,82 (s,
3H), 3,61 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 1,06 (d, 6H).
-
Beispiel 21
-
{3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxy-2-(2-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=2-Methylbenzoyl, R4=Me,
R5=CO2H, n=1)
-
- (a) {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(2-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren
aus [4-(5-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester
(50 mg, 0,11 mmol) und 2-Methylbenzoylchlorid (82 mg, 0,53 mmol)
hergestellt. Es wurden 48 mg (77%) der Verbindung als weißer Feststoff
erhalten.
- (b) {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(2-methyl- benzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren
aus {3,5- Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(2-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}ess
gsäuremethylester
(25 mg, 0,04 mmol) hergestellt, was 17 mg (71%) der Verbindung ergab. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,50 (m,
1H), 7,41, (s, 2H), 7,19 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,82
(s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,05 (d, 6H).
-
Beispiel 22
-
{3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenöxy}phenyl}essigsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=3-Methylbenzoyl, R4=Me,
R5=CO2H, n=1)
-
- (a) {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren
aus [4-(5-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]ess gsäuremethylester
(50 mg, 0,11 mmol) und 3-Methylbertzoylchlorid (82 mg, 0,53 mmol)
hergestellt. Es wurden 52 mg (83%) der Verbindung als gelber Feststofferhalten.
- (b) {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beshriebenen Verfahren
aus {3,5-Dibrom-4-{5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
(25 mg, 0,04 mmol) hergestellt, was 19 mg (80%) der Verbindung ergab. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,80 (m,
2H), 7,42 (s, 2H), 7,33 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,80
%s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,07 (d, 6H).
-
Beispiel 23
-
{3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(4-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=4-Methylbenzoyl, R4=Me,
R5=CO2H, n=1)
-
- (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(4-methylbenzoyl)-5-isopropyl-4-
methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren
aus [4-(5-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester (50 mg, 0,11
mmol) und 4-Methylbenzoylchlorid (82 mg, 0,53 mmol) hergestellt.
Es wurden 56 mg (89%) der Verbindung als weißer Feststoff erhalten.
- (b) {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(4-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren
aus {3,5-Dibrom-4-[2-(4-methylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
(25 mg, 0,04 mmol) hergestellt, was 22 mg (92%) der, Verbindung
ergab. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,89 (m,
2H), 7,43 (s, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,24, (s, 1H), 3,79 (s,
3H), 3,57, (s, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,04 (d, 6H).
-
Beispiel 24
-
{3,5-Dibrom-4-[2-(4-diphenylacetyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=4-Diphenylacetyl, R4=Me,
R5=CO2H, n=1)
-
- (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(4-diphenylacetyl)-5-isopropyl-4
methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester.
Diese Verb ndung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel
9 beschrieben aus [4-(5-Isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester
(1,00 g, 2,1 mmol) und Diphenylacetylchlorid (1,22 g, 5,29 mmol)
hergestellt. Es wurden 438 mg (32%) der Verbindung als Feststoff
erhalten.
- (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(4-diphenylacetyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren
aus {3,5-Dibrom-4-[2-(4-diphenylacetyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
(63 mg, 0,095 mmol), hergestellt, was 51 mg (83%) der Verbindung
ergab. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,55 (s,
2H), 7,36–7,14
(m, 11H), 6,56 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 2H),
3,16 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,00 (d, 6H).
-
Beispiel 25
-
{4-[2-(3-Chlorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-
dibromphenyl}essigsäure
(Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=3-Chlorbenzoyl,
R4=Me, R5=CO2H, n=1)
-
- (a) {4-[2-(3-Chlorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-
3,5-dibromphenyl}essigsäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren
aus 4-(5-Isopropyl-4-metYioxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]essigsäuremethylester
{100 mg, 0,21 mmol) und 3-Chlorbenzoylchlorid (183 mg, 1,05 mmol)
hergestellt. Es wurden 25 mg (20%) der Verbindung als gelbes Öl erhalten.
- (b) {4-[2-(3-Chlorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {4-[2-(3-Chlorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäuremethylester
(25 mg, 0,041 mmol) hergestellt, was 14 mg (57%) der Verbindung
als gelben Feststoff lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,55
(s, 2H), 7,36–7,14
(m, 4H), 6,56 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (s, 2H),
3,16 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,00 (d, 6H) .
-
Beispiel 26
-
{4-[2-(4-Chlorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-
dibromphenyl}essigsäure
(Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=4-Chlorbenzoyl,
R4=Me, R5=CO2H, n=1)
-
- (a) {4-[2-(4-Chlorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren
aus [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester
(50 mg, 0,11 mmol) und 4-Chlorbenzoyl-chlorid (93 mg, 0,53 mmol) hergestellt,
was 53 mg (82%) {4-, [2-(4-Chlorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5
dibromphenyl}essigsäuremethylester
als gelben Feststoff lieferte.
- (b) {4-[2-(4-Chlorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren
aus {4-[2-(4-Chlorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäuremethylester
(25 mg, 0,04 mmol) bergestellt, was 15 mg (61%) der Verbindung lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,78 (m,
4H), 7,46 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3, 82 (s, 3H) , 3,60 (s,
2H), 3,24 (m, 1H) , 1,08 (d, 6H).
-
Beispiel 27
-
{4-(2-(3-Brombenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=3-Brombenzoyl, R4=Me,
R5=CO2H, n=1)
-
- (a) {4-[2-(3-Brombenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 13 beschriebenen Verfahren
aus [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester
{100 mg, 0,21 mmol) und 3-Brombenzoyl-Chlorid (161 mg, 0,73 mmol) hergestellt,
was 46 mg ,(34%) der Verbindung als gelben Feststoff lieferte.
- (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-brombenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3-brombenzoyl)-5-iso-
propyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethYlester {45 mg, 0,07
mmol) hergestellt, was 34 mg (78%) der Verbindung lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,09 (m,
1H), 7,92 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,24
(s, 1 H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,24
(m, 1H), 3,08 (d, 6H).
-
Beispiel 28
-
{3,5-Dibrom-4-[2-(3-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxy
phenoxy]phenyl}essigsäure
(Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=3-Iodbenzoyl,
R4=Me, R5=CO2H, n=1)
-
- (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen verfahren
aus {3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester
(2,0 g, 4,2 mmol) und 3-Iodbenzoylchlorid (3,9 g, 14,7 mmol) hergestellt,
was 1,27 g (43%) {3,5- Dibrom-4-[2-(3-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
als gelben Feststoff lieferte.
- (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
(500 mg, 0,71 mmol) hergestellt, was 472 mg (96%) der Verbindung
lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,26 (m,
1H), 7,97 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,02 ( , 1H), 6,24
{s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 1,06 (d; 6H).
-
Beispiel 29
-
{3,5-Dibrom-4-[2-(4-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=4-Iodbenzoyl, R4=Me,
R5=CO2H, n=1)
-
- {a) {3,5-Dibrom-4-[2-(4-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren
aus 3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester
(50 mg, 0,11 mmol) und 4-Iodbenzoylchlorid (141 mg, 0,53 mmol) hergestellt,
was 60 mg (81%) {3,5-Dibrom-4-[2-(4-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
als weßen
Feststoff lieferte.
- (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(4-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren
aus {3,5-Dibrom-4-[2-(4-iodbenzoyl]-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
(60 mg, 0,08 mmol) hergestellt, was 47 mg (81%) der Verbindung lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,90 (m,
2H), 7,56 (s, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,81 (s,
3H), 3,57 (s, 2H), 3, 23 (m, 1H), 1,03 (d, 6H).
-
Beispiel 30
-
{3,5-Dibrom-4-[2-(3-nitrobenzoyl)-5-isopropyh-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=3-Nitrobenzoyl, R4=Me,
R5=CO2H, n=1)
-
- (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-nitrobenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren
aus [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester
(100 mg, 0,21 mmol) und 3-Nitrobenzoylchlor d (194 mg, 1,05 mmol)
hergestellt, was 27 mg (21%) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-nitrobenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
als weißen
Feststoff lieferte.
- (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-nitrobenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3-nitrobenzoyl)-5-isopropyl-4-methgxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
(27 mg, 0,043 mmol} hergestellt, was 19,7 mg (75%) der Verbindung
lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,76 (m,
1H), 8,37 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,12
(s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,26 (m, 1H)
, 1, 09 (d, 6H).
-
Beispiel 31,
-
{3,5-Dibrom-4-{2-(3-trifluormethylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=3-Trifluormethylbertzoyl, R4=Me,
R5=CO2H, n=1)
-
- (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-trifluormethylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester. Diese
Verbindung wurde nach, dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren
aus [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy) phenyl]essigsäuremethylester
(185 mg, 0,39 mmol) und 3-Trifluormethylbenzoylchlorid
(404 mg, 1,94 mmol), hergestellt, was 218 mg (95%) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-trifluormethylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
als gelben Feststoff lieferte.
- (b) {3,5-Dibrom-4-(2-(3-trifluormethylbenzoyl)-5-iso- propyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus (3,5-Dibrom-4-[2-(3-trifluormethylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-phenyl}essigsäuremethylester
(205 mg, 0,35 mmol) hergestellt, was 135 mg (62%) der Verbindung
lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,21 (m,
1H), 8,16 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,27
(s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 1,09 (d, 6H)
-
Beispiel 32
-
{3,5-Dibrom-4-[2-(3-hydroxybenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxy-
phenoxy]phenyl}essigsäure
(Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=3-Hydroxybenzoyl,
R4=Me, R5=CO2H, n=1)
-
- (a) {4-[2-(3-Acetoxybenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren
aus [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäurernethylester
(1,0 g, 2,1 mmol) und 3-Acetoxybenzoylchlor d (1,25 g, 6,3 mmol) hergestellt,
was 50 mg (4%) {4-[2-(3-Acetoxybenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]-3,5-dibromphenyl}essigsäuremethylester
als gelben Feststoff lieferte.
- (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-hydroxybenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese
Verbindung, wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {4-[2-(3-Acetoxybenzoyi)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy}-3,5-dibromphenyl}essigsäuremethylester (50
mg, 0,079 mmol) hergestellt, was 22 mg (48%) der Verbindung lieferte. 1H-NMR (CD3SOCD3): δ 9,73
(s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,29 (m, 1H),
7,04 (m, 2H), 6,17 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,18 (m,
1H), 1,00 (d, 6H).
-
Beispiel 33
-
{3,5-Dibrom-4-[2-(3,3-dimethylbutyryl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxyjphenyl}essigsäure (Struktur
5 von Schema ,1, wobei R1=R2=Br,
R3=3,3-Dimethylbutyryl, R4=Me,
R5=CO2H, n=1)
-
- (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(3,3-dimethyibutyryl)-5-isopropyl-4-methoxyphenöxy]phenyl}essigsäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren
aus [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester
(50 mg, 0,11 mmol,) und 3,3-Dimethylbutyrylchlorid (70 mg, 0,53 mmol)
hergestellt, was 45 mg (74%) {3,5-Dibrom-4-[2-(3,3-dimethylbutyryl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
als gelben Festatoff lieferte.
- (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(3,3-dimethylbutyryl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren
aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3,3-dimethylbutyryl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
(25 mg, 0,04 mmol), hergestellt, was 20 mg (82%) der Verbindung
lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,56 (s,
2H), 7,21 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,48
(m, 1H), 3,14 (s, 2H), 1,07 (s, 9H), 1,04 (d, 6H)
-
Beispiel 34
-
[3,5-Dibrom-4-(2-hexanoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=Hexanoyl, R4=Me,
R5=CO2H, n=1)
-
- (a) [3,5-Dibrom-4-(2-hexanoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]ess
gsäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren
aus [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester
(50 mg, 0,11 mmol) und Hexanoylchlorid (71 mg, 0,53 mmol) hergestellt, was
28 mg (46%) [3,5-Dibrom-4-(2-hexanoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester als
gelben Feststoff lieferte.
- (b) [3,5-Dibrom-4-(2-hexanoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfähren aus
(3,5-Dibrom-4-(2-hexanoyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester
(25 mg, 0,04 mmol) hergestellt, was 18 mg (34%) der Verbindung lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,57 (s,
2H), 7,37 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,84 (s,
3H), 3,68 (s, 2H), 3,17 (t, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,34 (m, 4H), 1,01
(d, 6H), 0,87 (t, 3H ).
-
Beispiel 35
-
{3,5-Dibrom-4-[2-(1-pyrrolidincarbonyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure {Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=1-Pyrrolidincarbonyl, R4=Me,
R5=CO2H, n=1)
-
- (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(1-pyrrolidincarbonyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester. Diese
Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren
aus [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essigsäuremethylester
(50 mg, 0,11 mmol} und 1-Pyrrolidincarbonylchlorid (71 mg, 0,53
mmol) hergestellt, was 21 mg (35% {3,5-Dibrom-4-[2-(1-pyrrolidincarbonyl}-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
als gelben Feststoff lieferte.
- (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(1-pyrrolidincarbonyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-[2-{1-pyrrolidincarbonyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}ess
gsäuremethylester
(51 mg, 0,026 mmol) hergestellt, was 9 mg (61%) der Verbindung lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,38 (s,
2H), 6,90 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,68 (m, 4H), 3,55
(s, 2H) , 3,16 (m, 2H), 1,91 (m, 4H), 1,01 (d, 6H) .
-
Beispiel 36
-
{3,5-Dibrom-4-[2-(3,5-di-tert.-butylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Hr,
R3=3,5-Di-tert.-butylbenzoyl, R4=Me,
R5=CO2H, n=1)
-
- (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(3,5-di=tert.-butylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxypherioxy]phenyl}esszgsäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren
aus [3,5-Dibröm-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]essrgsäuremethylester
(100 mg, 0,21 mmol) und 3,5-Di-tert.-butylbenzoylchlorid
(185 mg, 0,73 mmol) hergestellt, was 111 mg (77%) {3,5-Dibrom-4-[2-(3,5-di-tert.butylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
als weißen
Feststoff lieferte.
- (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(3,5-di-tert.-butylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach einemähnlichen
Verfahren. wie in Beispiel 12 beschrieben . aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3,5-di-tert.-butylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
(55 mg, 0,80 mmol) hergestellt, was 49 mg (91%) der Verbindung lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,80 (m,
2H), 7,63 (m, 1H), 7,44 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,36 (s, 1H) 3,78
{s, 3H), 3,58 (s, 2H), 1,32 (s, 18H), 1,09 (d, 6H).
-
Beispiel 37
-
{3,5-Dibrom-4-[2-(3,5-difluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=3,5-Difluorbenzoyl, R4=Me,
R5=CO2H, n=1)
-
- (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(3,5-difluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester.
Diese – Verbindung
wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren aus [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]ess
gsäuremethylester
(100 mg, 0,21 mmol) und 3,5-Difluorbenzoylchlorid (130 mg, 0,74
mmol) hergestellt, was 40 mg (31%) {3,5-Dibrom-4-[2-(3,5-difluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
als weißen
Feststoff lieferte.
- (b) (3,5-Dibrom-4-[2-(3,5-difluorbertzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach eintem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3,5-difluorbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
(40 mg, 0, 06 mmol} hergestellt, was 36 mg (92%) der Verbindung
lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,50 (m,
3H), 7,46 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,84
(s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 1,06 (d, 6H).
-
Beispiel 38
-
{3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzyl)-phenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur
5 von Schema 1., wobei R1=R2=Br,
R3=3-Methylbenzyl, R4=Me,
R5=CO2H, n=1)
-
Die Verbindung wurde nach dem in
Beispiel 14a beschriebenen Verfahren aus {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure (28
mg, 0,05 mmol) hergestellt, was 27 mg (99%) {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzyl)phenoxy]phenyl}essigsäure als
gelben Feststoff lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,54
(s, 2H), 7,19–7,14
(m, 3H), 6,99 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,12 (s, 2H),
3,70 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,02 (d,
6H).
-
Beispiel 39
-
{3,5-Dibrom-4-[2-{3-iodbenzyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=3-Iodbenzyl, R4=Me,
R5=CO2H, n=1)
-
- (a) (3,5-Dibrom-4-{2-(3-iodbenzyl)-5-isopropyl-4-methoxy-
phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 14a beschriebenen Verfahren
aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
(75 mg, 0,10 mmol) hergestellt, was 67 mg (91%) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-
iodbenzyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure- methylester
als gelben Feststoff lieferte.
- (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-iodbenzyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-2-(3-iodbenzyl)-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
(67 mg, 0,10 mmol) hergestellt, was 62 mg (94%) der Verbindung lieferte. 1H=NMR (CDC13): 6
7,72 (m, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,00 (m; 1H),
6,64 (s, 1H); 6,13 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,65 (s,
2H}, 3,15 (m, 1H), 1, 02 (d, 6H).
-
Beispiel 40
-
{3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}propionsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=3-Methylbenzoyl, R4=Me,
R5=CO2H, n=2)
-
- (a) [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}propionsäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1b beschriebenen Verfahren
aus Bis(3-isopropyl-4-methoxyphenyl)iodoniumteträfluoroborat
(600 mg, 1,2 mmol) und 3,5-Dibrom-4-hydroxyphenylpropionsäuremethylester
(264 mg, 0,8 mmol) hergestellt, was 301 mg (80%) der Verbindung
ergab.
- (b) {3,5-Dibrom-4-{5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}propionsäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren
aus [3,5-Dibrom-4-(5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)phenyl]propionsäuremethylester
(100 mg, 0,21 mmol) und 3-Methylbenzoylchlorid (112 mg, 0,72 mmol)
hergestellt. Es wurden 86 mg (69%) der Verbindung als weißer Feststoff
erhalten.
- (c) {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}propionsäure. Diese
Verbindung wurde nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren
aus {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}propionsäuremethylester
(82 mg, 0,14 mmol) hergestellt. Es wurden 74 mg (92%) der Verbindung
als weißer
Feststoff erhalten. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,81
(m, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,34–7,30
(m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,24 (s; 1H), 3,81 (s, 3H), 3,24 (m, 1H),
2,88 (m, 2H), 2,64 (m; 2H), 2,38 (s, 3H), 1,06 (d, 6H).
-
Beispiel 41
-
2-{3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy7phenyi}propionsäure {Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=3-Methylbenzoyl, R4=Me;
R5=C02H, n=2}
-
Diese Verbindung wurde nach dem in
Beispiel 13 beschriebenen Verfahren aus 2-{3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}propionsäuremethylester
(82 mg, 0,14 mmol) hergestellt. Es wurden 74 mg (92%) der Verbindung
als weißer
Feststoff erhalten. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,80
(m, 2H), 7,47 (s, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,25 (s, 1H),
3,82 (s, 3H), 3,65 (q, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,47 (d,
3H), 1,06 (d, 6H).
-
Beispiel 42
-
{3,5-Dibrom-4-[(5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-[phenylethinyl]benzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=3-(Phenylethinyh)benzoyl, R4=Me,
R5=CO2H, n=1)
-
- (a) {3,5-Dibrom-4-((5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-(phenylethinyl]benzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester.
{3,5-Dibrom-4-[2-(3-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phertyl}essigsäuremethylester
(75 mg, 0,10 mmol) und Phenylacetylen (13 mg, 0,17 mmol) wurden
in Et3N (0,6 ml) gelöst. Anschließend wurden PdCl2(PPh3)2 (3,7
mg, 5 mol-%) und CuI (2 mg, l0 mol-%) zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt.
Das Lösungsmittel
wurde abgedampft und der Rückstand
an Silicagel gereinigt(n-Heptan/EtOAc 9 : 1), was 47 mg (65%) der
Verbindung lieferte.
- (b) {3,5-Dibxom-4-[(5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-[phenyl- ethinyl]benzoyl)phenoxy)phenyl}essigsäure. Diese Verbindung
wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-[(5-isopropyl-4- methoxy-2-(3-[phenylethinyl]benzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
(16 mg, 0,02 mmol) hergestellt, was 15 mg (96%) der Verbindung als
Feststoff lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,16
(m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,51–7,25 (m, 8H), 7,05 (s, 1H),
6,25 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,2 5 (m, 1H), 1,07 (d,
6H).
-
Beispiel 43
-
{3,5-Dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyphenylethinyl]benzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur
5 von. Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=3-[3-Hydroxyphenylethinyl]benzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
-
- (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyphenylethinyl]benzoyl)-5-isöpropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach, dem in Beispiel 42a beschriebenen Verfahren
aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3- iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure- methylester
(75 mg, 0,10 mmol) und 3-Hydroxyphenylacetylen (51 mg, 0,13 mmol)
hergestellt, was 60 mg, (82%) der Verbindung lieferte.
- (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyphenylethinyl]berizoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyphenylethinyl]benzoyl)-5-isopropyl-4-methoxy-
phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester (30
mg, 0,04 mmol) hergestellt, was 22 mg (75%) der Verbindung als Feststoff
lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,16 (m,
1H), 7,98 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,52–7,36 (m, 3H), 7,17 (m, 1H),
7,06 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,83 (s,
3H), 3,57 (s, 2H}, 3,24 (m, 1H), 1,06 (d ,
6H).
-
Beispiel 44
-
{3,5-Dibrom-4-[2-(3-ethinylbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=3-Ethinylbenzoyl, R4=Me,
R5=CO2H, n=1)
-
- (a) {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-trimethylsilanylethinyλbenzöyl)phenoxy]phenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach dem in Beispiel 42a beschriebenen, Verfahren
aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
(75 mg, 0,10 mmol) und Trimethylsilylacetylen (17 mg, 0,17 mmol)
hergestellt, was 15 mg (21%) der Verbindung lieferte.
- (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-ethinylbenzoyl)-5-isopropyl-4- methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure. Diese
Verbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-trimethylsilanylethinylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure (11
mg, 0,016,mmol) hergestellt, was 9,4 mg (98%) der verbindung als
weißen
Feststoff lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,10
(m, 1H), 8, 00 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,39 (m, 1H),
7,03 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,58 (s,
2H), 3,24 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,06 (d, 6H) .
-
Beispiel 45
-
{3,5-Dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyprop-1-inyl]benzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur
5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br,
R3=3-[3-Hydroxyprop-linyl]benzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
-
- (a) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-C3-hydroxyprop-l-inyl]benzoyl)-5-isopropyi-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 42a beschriebenen Verfahren
aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäure- methylester
(75 mg, 0,10 mmol) und Propargylalkohol (7,2 mg, 0,13 mmol) hergestellt,
was 62 mg (92%) der Verbindung lieferte.
- (b) {3,5-Dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyprop-1-inyl]benzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}esssgsäure. Diese
Verbindung wurde nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus {3,5-Dibrom-4-[2-(3-[3-hydroxyprop-l-inyl]benzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
(25 mg, 0,04 mmol) hergestellt, was 21 mg (86%) der Verbindung als
Feststoff lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,
05 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,02, (s,
1H), 6,25 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,24
(m, 1H), 1, 07 (d, 6H).
-
Beispiel 46
-
{3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-[3-oxopent-1enyl]benzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure (Struktur
5 von Schema l, wobei R1=R2=Br,
R3=3-[3-Oxopent-1-enyl]benzoyl, R4=Me, R5=CO2H, n=1)
-
- (a) {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-[3-oxopent-1-enyl]benzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester.
{3,5-Dibrom-4-(2-(3-iodbenzoyl)-5-isopropyl-4-methoxyphertoxy]phenyl}essigsäuremethylester
(100 mg, 0,14 mmol), Ethylvinylketon (16 mg, 0,18 mmol) Pd(OAc)2 {3,2 mg, 10 mol-%) und PPh3 (7,5
mg, 20 Mol-%) wurden in DMF (0,8 ml) gelöst. Es wurde Et3N
(72 mg, 0,71 mmol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei
40°C 16
h gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und die wäßrige Phase
wurde mit EtOAc extrahiert. Chromatographie an Silicagel (n-Heptan/EtOAc,
8 : 2) ergab 56 mg (60%) der Verbindung.
- (b) {3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-(3-oxopent- 1-enyl]benzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäure. Diese Verbindung wurde
nach einem ähnlichen
Verfahren wie in Beispiel 12 beschrieben aus (3,5-Dibrom-4-{5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-[3-oxopent-1-enyl]benzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester
{56 mg, 0,08 mmol) hergestellt, was 44 mg (80%) der Verbindung als
Feststoff lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,14
(m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,47 {m, 1H),
7,43 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,84 (s,
3H), 3,57 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,66 (q, 2H), 1,12 (t, 3H), 1,07
(d, 6H).
-
Beispiel 47
-
2-{3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}acetamid
(Struktur 5 von Schema 1, wobei R1=R2=Br, R3=3-Methylbenzoyl,
R4=Me, R5=CONH2, n=1)
-
{3,5-Dibrom-4-[5-isopropyl-4-methoxy-2-(3-methylbenzoyl)phenoxy]phenyl}essigsäuremethylester (200
mg, 0,34 mmol) wurde mit 25%igem NH4OH in
MeOH (10 ml) 16 h bei 60°C
behandelt. Das Lösungsmittel wurde
eingeengt und der Rückstand
an Silicagel gereinigt, was 15 mg (7,7%) der Verbindung ergab. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,80 (m,
2H), 7,44 (s, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,63
(d, 2H), 3,81 (s; 3H), 3,47 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 2,38 {s, 3H), 1,09 (d, 6H).
-
Beispiel
48
-
N-[4-(2-Acetyl-4-hydröxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäure (Struktur
8 von Schema 2, wobei R1=NHCOCO2H,
R2=CH3CO}
-
- {a) 2,6-Dibrom-3'-isopropyl-4'-methoxy-4-nitrodiphenylether
(Struktur 7 von Schema 2). Die Verbindung würde nach dem in Beispiel 1b
beschriebenen Verfahren aus Bis(3-isopropyl-4-methoxyphenyl)iodoniumtetrafluoroborat
(43,1 g, 84 mmol) und 2,6-Dibrom-4-nitrophenol (16,7 g, 56,1 mmol)
hergestellt, was 23,0 g (97%) 2,6-Dibrom-3' isopropyl-4'-methoxy-4-nitrodiphenylether
als gelben Feststoff ergab.
- (b) 2-Acetyl-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4'-methoxy-4-nitrodiphenylether.
Diese Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren
aus 2,6-Dibrom-5'-isopropyl-4'methoxy-4-nitrodiphenylether (3,6
g, 8,3 mmol) und Acetylchlorid (1,6 g, 20,7 mmol) hergestellt, was
1,19 g (29%) 2'-Acetyl-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4'-methoxy-4-nitrodiphenylether
als weißen
Feststoff ergab.
- (c) 2'-Rcetyl-4-amino-2,6-'dibrom-5'-isopropyl-4'-methoxydiphenylether.
2'-Acetyl-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4 methoxy-4-nitrodiphenylether
(283 mg, 0,58 mmol) wurde in 99,5%igem Ethanol (5 ml) gelöst und es
wurde Zinn(II)- Chlorid-Dihydrat (655 mg, 2,9 mmal) zugegeben. Die
Lösung
wurde unter N2 gehalten und 4 h auf 70°C erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, mit 1 M NaOH,
alkalisch gemacht, mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Es wurden 252
mg (94%) 2'-Acetyl-4-amino-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4'methoxydiphenylether
als weißer
Feststoff erhalten.
- (d) N-[4-(2-Acetyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-drbromphenyl]oxaminsäuremethylester.
Zu 2'-Acetyl-4-amino-2,6-dibrom-5-isoprapyl-4-methoxydiphenylether
(252 mg, 0,55 mmo1) wurde Dimethyloxalat (324 mg, 2,75 mmol) gegeben
Mischung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt.
und die, Überschüssiges Dimethyloxalat wurde
durch Verdampfen abgetrennt und das Rohprodukt wurde an Silica (80
: 20, Petrolether/Ethylacetat) gereinigt, was 197 mg (66%) N-[4-(2-Acetyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester
ergab.
- (e) N-[4-(2-Rcetyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäure. Die
Verbindung wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren
aus N-[4-(2-Acetyl-5-isopropyl-4-methoxyphenoxy)-3,5-dibromphenyl]-oxamin säuremethylester
(100 mg, 0,18 mmol) hergestellt, was 63 mg (66%) N-[4-(2-Acetyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäure als
weißen
Feststoff ergab. 1H-NMR CD3COCD3): δ 10,28
(s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 6,31 (s, 1H),
3,22 (m, 1H), 1,05 (d, 6H).
-
Beispiel 49
-
N-[4-(2-Ethyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester
(Struktur 8 von Schema 2, wobei R1=NHCOCO2Me, R2=CH3CH2).
-
- (a) 4-Amino-2,6-dibrom-2'-ethyl-5'-isopropyl-4'-methoxydiphenylether.
Zu 2'-Acetyl-4-amino-2,6-dibrom-5'isopropyl-4'-methoxydiphenylether
(0,500 g, 1,1 mmol) wurden Hydrazinhydrat (5,5 g, 110 mmol), Kaliumcarbonat (5,5
g, 39,6 mmol) und Diethylenglycol (10 ml) gegeben. Die Lösung wurde
16 h auf 150°C
und dann 4 h auf 200°C
erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit
Ethylacetat extrahiert, über
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt
wurde an einem Chromatotron (Silica, 80 : 20, Petrolether/Ethylacetat)
gereinigt, was 100 mg {0,22 mmol, 20%) 4-Amino-2,6-dibrom-2'-ethyl-5'-isopropyl-4'-methoxy-diphenylether
lieferte.
- (b) 4-Amino-2,6-dibrom-2'-ethyl-4'-hydroxy-5'-isopropyldiphenylether.
Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren
aus 4-Amino-2,6-dibrom-2'-ethyl-5isopropyl-4-methoxydiphenylether
(300 mg, 0,68 mmol) hergestellt, was 290 mg (100%) 4-Amino-2,6-dibrom-2'-ethyl-4-hydroxy-5'-isopropyldiphenylether
ergab.
- (c) N-[4-(2-Ethyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester.
4-Amino-2,6-dibrom-2'ethyl-4-hydroxy-5-isopropyldiphenylether (290
mg, 0,68 mmol) wurde mit Dimethyloxalat (400 mg, 3,40 mmol), entsprechend
dem Verfahren von Beispiel 47d reagieren gelassen: Das Rohprodukt
wurde an einem Chromatotron (Silica, 50 : 50, Petrolether/Ethylacetat)
gereinigt, was 208 mg (0,41 mmol, 60%) N-[4-(2-Ethyl-4-hydroxy-5-sopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester
als weißen
Feststoff ergab. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,87 (s,
1H), 7,96 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,98
(s, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,77 (q, 2H), 1,29 (t, 3H), 1,06 (d, 6H).
-
Beispiel 50
-
N-[4-(2-Ethyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäure (Struktur
8 von Schema 2, wobei R1=NHCOCO2H,
R2=CH3CH2)
-
N-[4-(2-Ethyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester
{50 mg, 0,01 mmol) wurde in Aceton (2 ml) gelöst. Es wurde 1 M NaOH (1 ml)
zugegeben und die Lösung
wurde 1 h gerührt,
in einem Eisbad gekühlt,
mit 1 M HCl angesäuert,
eingeengt, mit Ethylacetat extrahiert, über MgSO4 getrocknet,
filtriert und eingedampft, was 36 mg (74%) N-[4-(2-Ethyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäure ergab. 1H-NMR (CD3COCD3): δ 10,24
(s, 1H}, 8,33 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,16 (m, 1H),
2,74 (q, 2H), 1,27 (t, 3H), 1,04 (d, 6H),
-
Beispiel 51
-
N-[4-(-2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester
(Struktur 8 von Schema 2, wobei R1=NHCOCO2Me, R2=Benzoyl)
-
- (a) 2'-Benzoyl-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4'-methoxy-4-nitrodiphenylether.
2,6-Dibrom-3'-isopropyl-4'-methoxy-4-nitrodiphenylether (1,5 g,
3,45 mmol) wurde in Dichlormethan (25 ml) gelöst und dann wurde es entsprechend
dem Verfahren von Beispiel 1c mit Benzoylchlorid (1,3 g, 8,75 mmol)
und Titantetrachlorid (3,3 g, 17,4 mmol) behandelt. Das Rohprodukt
wurde an einem Chromatotron (Silica, 97 : 3, Petrolether/Ethylacetat)
gereinigt, was 600 mg (1,2 mmol, 35%) 2'-Benzoyl-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4'-methoxy-4-nitrodiphenylether
lieferte.
- (b) 4-Amino-2'-benzoyl-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4'-methoxydiphenylether:
2'-Benzoy1-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4'methoxy-4-nitrodiphenylether
(550 mg 1,10 mmol) wurde in 99,5%igem Ethanol (5 ml) gelöst und es
wurde Zinn(II)chlorid-Dihydrat (1000 mg, 4,4 mmol) zugegeben. Dann
wurde die Reaktionsmischung entsprechend dem Verfahren von Beispiel
47c behandelt. Das Rohprodukt wurde an einem Chromatotron (Silica,
75 : 25, Petrolether/Ethylacetat) gereinigt, was 500 mg (1,06 mmo1,
96%) 4-Amino-2'-benzoyl-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4'-methoxydiphenylether
lieferte.
- (c) 4-Amino-2'-benzoyl-2,6-dibrom-4'-hydroxy-5'-isopropyldiphenylether.
Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren
aus 4-Amino-2'-benzoyl-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4'-methoxydiphenylether (200
mg, 0,42 mmol) hergestellt, was 137 mg (71%) 4-Amino-2'-benzoyl-2,6-dibrom-4'-hydroxy-5'-isopropyldiphenylether
ergab.
- (d) N-[4-(2'-Benzoyl-4'-hydroxy-5'-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester.
4-Amino-2'benzoyl-2,6-dibrom-4'-hydroxy-5'-isopropyldiphenylether
(750 mg; 1,49 mmol) wurde entsprechend dem Verfahren von Beispiel
47d mit Dimethyloxalat, (526 mg; 4,45 mmol) behandelt. Das Rohprodukt
wurde an einem Chromatotron (Silica, 50 : 50, Petrolether/Ethylacetat)
gereinigt, was 386, mg (0,65 mmol; 44%) N-[4-(2'-Benzoyl-4'-hydroxy-5'isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester
als weißen
Feststoff lieferte. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,89
(s, 1H), 7,96–8,02
(m, 2H), 7,88 (s, 2H), 7,39–7,54
(m, 3H), 7,02 (s, 1H,), 6,23 (s, 1H), 5,74 (s, 1H); 3,98 (s, 3H),
3,18 (m, 1H) , 1, 06 (d, 6H) .
-
Beispiel 52
-
N-[4-(2-Benzoyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäure (Struktur
8 von Schema 2, wobei R1=NHCOCO2H,
R2=Benzoyl).
-
Diese Verbindung wurde nach dem in
Beispiel 12 beschriebenen Verfahren aus N-[4-(2'-Benzoyl-4'-hydroxy-5'isopropyiphenöxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester
(10 mg, 0,017 mmol) hergestellt, was 8 mg (84%) N-[4-(2'-Benzoyl-4'-hydroxy-5'-isopröpylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäure als weißen Feststoff
ergab. 1H-NMR (CD3COCD3): δ 8,07
(s, 2H), 7,91–7,95
(m, 2H), 7,44–7,59
(m, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,23 (m, 1H), 1,08 (d, 6H).
-
Beispiel 53
-
N-[4-{2-Benzyl-4-hydroxy-'5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester
(Struktur 8 von Schema 2, wobei R1=NHCOCO2Me, R2=Benzyl)
-
- (a) 4-Amino-2'-Benzyl-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4'-methoxydiphenylether.
4-Amino-2'-Benzoyl-2,'6-dibrom-5'-isopropyl-4'-methoxyd phenylether (280 mg, 0,59
mmol) wurde in Diethylenglycol (30 ml) gelöst. Zu der Lösung wurde
Hydrazinhydrat (3 ml, 59 mmol) und Kaliumcarbonat (3 g), gegeben.
Die Reaktionsmischung wurde entsprechend dem Verfahren von Beispiel
48a behandelt. Das Rohprodukt wurde an einem Chromatotron (Silica,
60 : 40, Petrolether/Ethylacetat) gereinigt, was 189 mg (0,41 mmo1,
70%) 4-Amino-2'-Benzyl-2,6-dibröm-5'-isopropyl-4'-methoxyd-phenylether
als weißen
Feststoff lieferte.
- (b) 4-Amino-2'-Benzyl-2,6-dibrom-4'-hydroxy-5'-isopropyldiphenylether.
Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren
aus 4-Amino-2'-Benzyl-2,6-dibrom-5'-isopropyl-4'-methoxydiphenylether (189
mg, 0,41 mmol) hergestellt, was 150 mg (82%) rohes 4-Amino-2'-Benzyl-2,6- dibrom-4'-hydroxy-5'-isopropyldiphenylether
als weißen
Feststoff ergab.
- (c) N-[4-(2'-Benzyl-4'-hydroxy-5'-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester.
4-Amino-2'-benzyl-2,6-dibrom-4'-hydroxy-5'-isopropyldiphenylether
(150 mg, 0,33 mmol), erhalten in Beispiel 52b, wurde entsprechenddem
Verfahren von Beispiel 47d mit Dimethyloxalat (800 mg, 6,8 mmol)
behandelt. Das Rohprodukt wurde an einem Chromatotron (Silica, 75
: 25, Petrolether/Ethylacetat) gereinigt, was 50 mg (27%) N-[4-(2'-Benzyl=4'-hydroxy,-5'isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäuremethylester
ergab. 1H-NMR (CD3COCD3): δ 8,29
(s, 2H), 7,85–7,88
(m, 2H), 7,28–7,37
(m, 3H), 6,61 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,90 (s, 3H),
3,16 (m, 1H), 1,04 (d, 6H).
-
Beispiel 54
-
N-[4-(2-Benzyl-4-hydroxy-5-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäure (Struktur
8 von Schema 2, wobei R1=NHCOCO2H,
R2=Benzyl)
-
N-[3,5-Dibrom-4-(2'-benzyl-4'-hydroxy-5'-isopropylphenoxy)phenyl]oxaminsäuremethylester
(25 mg, 0,043 mmol} wurde, in Aceton (2 ml) gelöst und es wurde 1 M NaOH (1
ml) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde entsprechend dem Verfahren
von Beispiel 7 behandelt. Dies lieferte 15 mg (62%) N-[4-(2'-Benzyl-4'-hydroxy-5'-isopropylphenoxy)-3,5-dibromphenyl]oxaminsäure als
weißen
Feststoff. 1H-NMR ( CD3COCD3): δ 8,32
(s, 2H), 7,85–7,86
(m, 2H), 7,27–7,34
(m, 3H), 6,61 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,19 , (m, 1H),
1,04 (D, 6H).