KR20010072113A - 대사 장애를 치료하기 위한 글루코코르티코이드 및티로이드 호르몬 수용체 리간드 - Google Patents

대사 장애를 치료하기 위한 글루코코르티코이드 및티로이드 호르몬 수용체 리간드 Download PDF

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테레사 아펠크비스트
패트릭 고에드
에릭 홀그렌
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오테스코그 페르
카로 바이오 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 신규 글루코코르티코이드 및 티로이드 수용체 리간드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
(I)
상기 식에서,
R1은 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 카르복실산 또는 이의 에스테르, 알케닐 카르복실산 또는 이의 에스테르, 히드록시, 할로겐 또는 시아노이고,
R2및 R3는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 시클로알킬이고, R2및 R3중 적어도 하나는 수소가 아니며,
X는 카르보닐 또는 메틸렌이고,
R4는 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족이고,
Y는 히드록실, 메톡시, 아미노 또는 알킬 아미노이고,
n은 0 내지 4의 정수이다.
또한, 본 발명은 이러한 화합물을 사용하여 대사 기능 장애와 관련되거나 글루코코르티코이드 또는 티로이드 수용체 유전자의 발현에 의존적인 질병(예컨대,당뇨병, 콜레스테롤과잉혈증 또는 비만)을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

대사 장애를 치료하기 위한 글루코코르티코이드 및 티로이드 호르몬 수용체 리간드{GLUCOCORTICOID AND THYROID HORMONE RECEPTOR LIGANDS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS}
글루코코르티코이드 수용체 길항제
제 2형 및 제 1형 당뇨병 둘 모두가 갖는 큰 문제점은 간에 의한 글루코오스 생성이 지나치거나 부적합하다는 데 있다. 이러한 이상은 공복시 과혈당증의 주요 원인이 되며, 인슐린 방출의 조절 및 인슐린에 대한 말초 민감성에 있어서의 결함이외에 일어나는 것이다. 따라서, 제 2형 및 제 1형 당뇨병 둘 모두를 치료하기 위해서는 간 글루코오스의 생성을 감소시키는 제(agent)가 유리할 것이다.
제 1형 당뇨병의 과혈당증을 집중 치료하므로써 눈, 신장 및 신경성 복합증의 발병을 현저히 감소시키는 것으로 나타났으며, 이러한 집중적인 치료는 또한 제 2형 당뇨병에도 유리한 것으로 입증되었다. 입수되는 데이터에서는 또한 대부분의환자들이 현재 제 2형 또는 제 1형 당뇨병에 대해 이상적이고, 최고 기술 수준의 치료를 받지 못하고 있는 것으로 나타났다. 이러한 부당함은, 제 2형 및 제 1형 당뇨병 둘 모두를 위한 수개의 상이한 유형의 인슐린 제제와, 인슐린 방출을 자극하는 제(예를 들어, 술포닐우레아), 간 글루코오스 생성에 영향을 미치는 제(예를 들어, 메트포르민), 인슐린에 대한 민감성에 영향을 미치는 제(예를 들어, 트로글리타존) 및 글루코오스 흡수에 영향을 미치는 제(예를 들어, α-글루코시다제 억제제)를 포함하는 다수의 부가적 양상의 제를 이용할 수 있음에도 불구하고 존재한다. 혈당 글루코오스 수준을 낮추는 수개의 상이한 경구 활성제를 이용할 수 있음에도, 제 2형 당뇨병이 있는 많은 환자들은 또한 혈당량 수준의 조절을 위해 인슐린을 필요로 한다. 전반적으로, 제 2형 당뇨병에 사용되는 인슐린은 제 1형 당뇨병에 사용되는 양을 초과하고, 일반적으로 제 2형 당뇨병에는 추가의 경구 활성제가 요구된다는 데 동의한다.
부신(우세하게는 사람의 코티솔)의 글루코코르티코이드 분비물은 글루코오스 대사를 조절하는 능력 때문에 그와 같이 명명되었다. 이러한 스테로이드는 새로운 글루코오스의 생합성인 글루코오스신합성(gluconeogenesis)를 촉진시키므로써 간에서 글루코오스 생성을 촉진시킨다(즉, 글리코겐으로부터의 글루코오스가 아님). 따라서, 글루코코르티코이드가 불충분한 경우에는 감소된 간 글루코오스 생성으로 저혈당증의 경향이 있다. 당뇨병 환자에게서의 애디슨병의 추가 발병은 일반적으로 글루코오스 수준을 낮춘다. 대조적으로, 글루코코르티코이드 과잉은 잠재적 당뇨병이 있는 개인에게서 실질적인 당뇨병을 유발할 수 있으며, 일반적으로 만성 당뇨병 환자에게서 글라이세민 조절을 악화시킨다. 유사한 영향이 다양한 동물 모델에서 관찰되었다.
글루코코르티코이드에 반응하여 증가된 글루코오스 생성은 다수의 단백질에 대한 영향에 기인한다. 이러한 것들은 중요한 것은 아미노산을 글루코오스 전구체로 전환시키는 다양한 트랜스아미나아제에 대한 영향과 글루코오스-6 포스파타아제 및 포스포에놀피루베이트 카르복시-키나아제(PEPCK)의 유도가 있다. 형질전환된 마우스에서 얻어진 바와 같이 PEPCK의 온건한 증가의 경우에도 과혈당증을 야기시킨다. 제 2형 당뇨병이 있고, 코르티코스테론(그러한 종의 내인성 글루코코르티코이드)의 수준이 증가된 마우스에 있어서, PEPCK의 발현은 증가되었다. 이러한 과잉 PEPCK 발현은 과혈당증에서 감소를 수반하는 공지된 GE 길항제인 RU486으로 치료하므로써 억제될 수 있다.
상기 개략된 사항들은 간 글루코오스 생성에 대한 내인성 글루코코르티코이드의 작용이 특이적 방법으로 차단될 수 있는 경우에 글라이세민의 조절이 당뇨병 환자를 위해 유리하게 개선될 수 있음을 시사한다. 그러나, 지금까지, 글루코코르티코이드 작용을 차단하는 수단이 일반적으로 최상이다. 따라서, 부신적출술이 명백한 부신 기능 부전 및 애디슨병의 문제가 있는 환자에게 이용된다. 예를 들어, 메티라폰(metyrapone)에 의한 부신 스테로이드 생성의 차단 또는 예를 들어, RU486을 사용하는 글루코코르티코이드 작용의 차단은 보통 효능 기간이 제한적이며, 효과적인 때에도 일반화된 부신 기능 부전을 초래한다. 이러한 차단을 무효화시키는 장기간 보충적인 ACTH 과분비 및 증가된 코티솔 방출은 이러한 치료법을 압도한다.대조적으로, 간 특이적 GR 길항제는 이러한 문제를 가지지 않고, 당뇨병에서의 증가된 간 글루코오스 생성에 방해작용을 하며, 제 2형 당뇨병 환자의 치료에 유용하다.
간 선택적 GR 길항제는 많은 이점을 제공한다. 첫째, 간 글루코오스 생성을 감소시킨다. 이러한 작용은 글라이세민 조절에 중요한 영향을 미칠 것이다. 사실상, 과잉의 간 글루코오스 생성은 제 2형 당뇨병 환자에게 큰 결점이다. 둘째로, 이러한 약제는 대사 환경에서 전반적인 개선과 인슐린 작용과 분비에서의 과혈다증 유도 결함의 개선으로 인해 인슐린 민감성을 증강시킨다. 혈당증에서의 감소 결과로서 β-세포 분빙 대한 감소된 요건은 제 2형 당뇨병 환자의 진행하는 β-세포 기능 장애를 지연시킬 것이다. 술포닐 우레아 또는 인슐린 치료법과 비교하여 GR 길항제 치료법의 또 다른 이점은 환자들이 저혈당증의 위험이 낮다는 것이다.
당뇨병 환자에게서 글루코코르티코이드 작용을 차단하려는 이전의 노력은 사용되는 화합물이 일반적으로 모든 조직의 글루코코르티코이드 작용을 차단하여 고혈압, 졸중과 같은 글루코코르티코이드 기능 부전의 문제 가능성 및 궁극적으로 기관이 충분히 강한 스트레스 조건에 노출되는 경우 치사에 이르게 할 수 있다는 사실에 의해 제한되어 왔다. 대조적으로, 간 이외에 최소의 영향을 미치는 간 선택적 GR 길항제는 제 2형 당뇨병의 선도적인 요법으로서 사용될 수 있으며, 그 밖의 기존 치료법과 병행하여 사용될 수 있다.
티로이드 호르몬 수용체 길항제
티로이드 호르몬은 사실상 인체의 모든 세포의 대사에 영향을 미친다. 정상수준에서, 이러한 호르몬은 체중, 대사율, 체내 온도, 및 기분을 유지시켜주며, 혈청 저밀도 리포단백질(LDL)의 수준에 영향을 미친다. 따라서, 갑상선 기능 저하증에는, 체중 증가, 높은 LDL 콜레스테롤 수준, 및 우울증이 있게 된다. 갑상선 기능 항진증을 갖는 과잉의 경우, 이러한 호르몬은 체중 감소, 대사항진, 혈청 LDL 수준의 강하, 심부정맥, 심장마비, 근쇠약, 폐경기후 여성에서 뼈 손실, 및 불안증을 유도한다.
티로이드 호르몬은 현재 주로 갑상선 기능 저하증이 있는 환자들을 위한 대체 치료로서 사용되고 있다. L-티록신을 사용하는 치료는 대사 작용을 정상으로 복귀시키고, 티로이드 자극 호르몬(TSH), 티록신(3,5,3',5'-테트라요오도-L-티로닌, 또는 T4) 및 트리요오도티로닌(3,5,3'-트리요오도-L-티로닌, 또는 T3)의 수준을 통상의 혈청 측정법으로 쉽게 모니터링될 수 있다. 그러나, 티로이드 호르몬의 특정 유해한 영향이, 대체 치료가 주어질 수 있는 급속도를 제한하며, 몇몇 환경, 특히 노령층의 경우, 심지어 완전히 대체 치료를 배제시킨다.
추가로, 티로이드 호르몬의 일부 영향은 부작용이 최소화되거나 제거될 수 있는 경우에 비티로이드 질환에 치료적으로 유용할 수 있다. 이러한 잠재적으로 유용한 영향에는 체중, 감소, 혈청 LDL 수준의 저감, 우울증의 개선 및 뼈형성의 자극이 포함된다. 이러한 질환을 약물학적으로 치료하기 위해 티로이드 호르몬을 이용하는 이전의 시도는 갑상선 항진의 징후 및 특히 심혈관 독성에 의해 제한되어 왔다.
간 특이적이고 선택적인 티로이드 호르몬 수용체 작용제의 개발은 혈청 LDL 수준을 저감시키면서 심혈관 독성 및 본래의 티로이드 호르몬의 그 밖의 독성을 피하기 위한 특이적 치료법을 유도할 수 있다. 조직 선택적 티로이드 호르몬 작용제는 작용제에 결합된 그 밖의 리간드를 통해 세포를 표적화하여 선택적 조직 흡수 또는 흡출, 국부적 또는 국소적 전달에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명은 간 선택적 글루코코르티코이드 수용체 길항제 및 간 선택적 티로이드 수용체 작용제인 신규 화합물 및 대사 조절, 특히 혈청 글루코오스 및 저밀도 리포단백질의 수준을 낮추는데 이러한 화합물을 사용하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식(I)을 갖는 글루코코르티코이드 및 티로이드 호르몬 수용체 리간드인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
(I)
상기 식에서,
n은 0 내지 2이고,
R1은 카르복실산 또는 이의 에스테르 또는 바이오이소스터(bioisoster) 또는 알케닐 카르복실산 또는 이의 에스테르 또는 바이오이소스터, 히드록시, 할로겐, 또는 시아노 할로겐, 또는 시아노이고,
R2및 R3는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 탄소수 2 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬이고, R2및 R3중 적어도 하나는 수소가 아니며,
X는 카르보닐(C=O) 또는 메틸렌(CH2)이고,
R4는 지방족, C1이외의 방향족, 헤테로방향족 또는 지환족기이고,
R5는 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬 또는 탄소수 5 내지 8의 시클로알킬 알킬이고,
Y는 히드록실, 메톡시, 아미노, 알킬 아미노 또는 아미드이다.
바람직하게는, R4는 선형 또는 분지형 C2내지 C6알킬, 보다 바람직하게는 t-부틸이다.
R2및 R3는 바람직하게는 할로겐 또는 할로겐화된 알킬, 보다 바람직하게는 브롬 또는 브롬과 유사한 크기의 또 다른 소수성 기이다. 할로겐화된 알킬로는 -CF3가 가능하다.
-(CH2)nR1측쇄에서 n은 바람직하게는 1이다.
R1은 산성 또는 음전하 기이고, 카르복실산 또는 카르복실산의 바이오이소스터가 바람직하다. 카르복실산의 바이오이소스터는 동일한 수용체 결합 활성을 나타내는 기이며, 이에 따라 일반적으로 동일한 생체내 활성을 갖는다. 예로는 테트라졸, 아실술폰아미드, 포스포네이트 및 술포네이트가 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 글루코코르티코이드 또는 티로이드 호르몬 수용체 조절된 유전자의 발현에 의존적인 대사 기능 장애와 관련된 질병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법으로서, 화학식(I)의 화합물을 치료 유효량으로 투여하는 방법이 제공된다. 화학식(I)의 화합물은 바람직하게는 또한 간에 선택적이다. 이러한 대사 기능 장애와 관련된 질병, 또는 글루코코르티코이드 수용체 조절 유전자의 발현에 의존적인 질병의 예는 이후에 언급되며, 당뇨병 및 염증이 포함된다. 티로이드 호르몬 수용체 조절 유전자의 발현에 의존적인 질병의 예로는 비만, 콜레스테롤과잉혈증, 아테롬성 동맥경화증, 심부정맥, 우울증, 골다공증, 갑상선 기능 저하증, 갑상선종, 티로이드 종양 뿐만 아니라 녹내장 및 충혈성 심장 마비가 포함된다.
하기 정의는 특정예로서 다르게 한정되지 않는 한, 본 명세서 전반에 사용된 용어에 적용된다.
본원에 사용된 용어 "글루코코르티코이드 수용체 리간드"는 글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 부분을 포함하고자 한다. 본원에 사용된 용어 "티로이드 호르몬 수용체 리간드"는 티로이드 호르몬 수용체에 결합하는 부분을 포함하고자 한다. 리간드는 작용제, 길항제, 부분 작용제 또는 부분 길항제로서 작용할 수 있다.
본원에 사용된 용어 " 지방족 탄화수소"는 알킬, 알케닐 또는 알키닐기를 포함하는 비고리형 직쇄 또는 분지된 사슬 기를 말한다.
본원에 사용된 용어 "방향족" 탄화수소는 본원에 정의되는 바와 같은 아릴기를 포함하는 기를 말한다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 "아릴"은 고리 부분에서 탄소수 6 내지 10의 모노시클릭 및 비시클릭 방향족기(예컨대, 페닐 또는 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함하는 나프틸)를 말하며, 이용가능한 탄소 원자를 통해 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 트리플루오로메틸, 티오메틸, 디플루오로메틸옥시, 트리플루오로메틸옥시, 티오트리플루오로메틸, 알키닐, 히드록시, 니트로 또는 시아노로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환될 수 있다.
다르게 명시되지 않는 한, 본원에서 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "저급 알케닐" 또는 "알케닐"은 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 4-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 3-옥테닐, 3-노네닐, 4-데세닐, 3-운데세닐, 4-도데세닐 등과 같은 정상 쇄에 1 내지 6개의 이중 결합을 포함하는 정상 쇄에 탄소수 2 내지 12, 바람직하게는 2 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 말한다.
다르게 명시되지 않는 한, 본원에서 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "저급 알킬닐" 또는 "알키닐"은 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 3-옥티닐, 3-노니닐, 4-데시닐, 3-운데시닐, 4-도데시닐 등과 같은 정상 쇄에 하나의 삼중 결합을 포함하는 정상 쇄에 탄소수 2 내지 12, 바람직하게는 2 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 말한다.
본원에서 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 및 요오드 뿐만 아니라 CF3를 말하며, 염소 또는 브롬이바람직하다.
본원에서 그 자체로서 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아미노"는 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 하나 또는 두 개의 치환체, 예컨대, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 히드록시아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로헤테로알킬, 시클로헤테로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 티오알킬로 임의로 치환될 수 있다. 이러한 치환체들은 추가로 카르복실산 또는 상기 언급된 바와 같은 알킬에 대한 치환체로 치환될 수 있다. 또한, 아미노 치환체는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 선택되어 임의로 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸 또는 히드록시로 치환되는, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 4-모르폴리닐, 4-티아모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-아릴알킬-1-피페라지닐, 4-디아릴알킬-1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 1-아제피닐을 형성한다.
화학식(I)의 화합물은 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 화학식(I)의 화합물이 예를 들어, 적어도 하나의 염기성 센터를 갖는 경우, 이들 화합물은 산부가염을 형성할 수 있다. 이들 염은, 강한 무기산, 예를 들어, 무기산(예를 들어, 황산, 인산 또는 히드로할릭산(hydrohalic acid)); 강한 유기 카르복실산, 예를 들어 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 알칸카르복실산, 예를 들어, 아세트산, 포화되거나 불포화된 디카르복실산(예를 들어, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산 또는 테레프탈산), 히드록시카르복실산(예를 들어, 아스코르브산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산), 아미노산(예를 들어, 아스파르트산 또는 글루탐산 또는 리신 또는 아르기닌), 또는 벤조산; 또는 유기 술폰산, 예를 들어 할로겐에 의해 치환되거나 비치환된 (C1-C4)알킬 또는 아릴술폰산(예를 들어, 메탄- 또는 p-톨루엔술폰산)으로형성된다. 경우에 따라 추가로 존재하는 염기성 센터를 갖는 상응하는 산부가염이 형성될 수 있다. 하나 이상의 산 기(예를 들어, COOH)를 갖는 화학식(I)의 화합물은 또한 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기와의 적합한 염은 예를 들어, 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염과 같은 금속 염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염, 또는 암모니아와의 염 또는 유기 아민, 예컨대, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노, 디 또는 트리저급 알킬 아민, 예컨대, 에틸, 3차-부틸, 디에틸, 디이소프로필, 트리에틸, 트리부틸 또는 디메틸-프로필아민, 또는 모노, 디 또는 트리히드록시 저급 알킬아민, 예를 들어, 모노, 디 또는 트리에탄올아민이다. 상응하는 내염이 추가로 형성될 수 있다. 약제학적 용도로는 부적합하나 예를 들어, 유리 화합물(I) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 분리 또는 정제에 사용될 수 있는 염이 또한 포함된다.
염기성 기를 포함하는 화학식(I)의 화합물의 바람직한 염에는 모노히드로클로라이드, 황산산수소염, 메탄술폰산염, 인산염 또는 질산염이 포함된다.
산 기를 포함하는 화학식(I)의 화합물의 바람직한 염에는 나트륨, 칼륨 및 마그네슘 염 및 약제학적으로 허용되는 유기 아민이 포함된다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물 중 바람직한 것은
R1이 카르복실산(COOH) 또는 이의 에스테르, OH, CN 또는 할로겐이고,
R2및 R3가 브롬 또는 클로로와 같은 할로겐이거나,
R2및 R3가 각각 이소프로필이거나 하나는 이소프로필이고, 나머지는 에틸 또는 3차-부틸이고,
R4는 아릴이고,
R5는 이소프로필이고,
X는 카르보닐(C=O) 또는 메틸렌(CH2)이고,
Y는 히드록실 또는 메톡시이고,
n은 0, 1 또는 2인 화합물이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 구조식을 갖는다:
화학식(I)의 화합물은 하기 반응식에 예시된 공정에 따라 제조될 수 있다. 이들 반응을 위한 시제 및 절차의 예는 하기 및 실시예에서 설명될 것이다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물은 하기 언급된 반응식 1 또는 2에서 개요된 단계들의 순서를 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 1
반응식 2
본 발명의 화합물은 바람직하게는 간 선택적이며, 그 자체로 당뇨병(단독으로 또는 술포닐우레아와 같은 인슐린 방출을 촉진시키는 제, 메트포르민과 같은 간 글루코오스 생성에 영향을 미치는 제, 트로글리타존과 같은 인슐린에 대한 민감성에 영향을 미치는 제, 또는 α-글루코시다제 억제제와 같은 글루코오스 흡수를 억제시키는 제와 함께), 비만, 콜레스테롤과잉혈증 및 혈청 LDL 수준의 저감에 의한 아테롬성 경화증(단독으로 또는 HMG CoA 환원효소 억제제와 같은 콜레스테롤 저감 약제와 함께)의 치료에 유용한 글루코코르티코이드 수용체 길항제 또는 티로이드 수용체 작용제이다.
본 발명의 화합물은 상기 질병이 있는 처리되어야 하는 알려진 다양한 포유동물 종, 예를 들어, 사람, 고양이, 개 등에 일당 투여로 일회 또는 2 내지 4회 나누어 특정 섭생에 대해 약 0.1 내지 약 100mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 50mg/kg 및 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 25mg/kg(또는 약 1 내지 약 2500mg, 바람직하게는 약 5 내지 약 2000mg) 투여 범위내의 유효량으로 경구적으로 또는 피하적으로 또는 정맥내와 같은 비경구적으로 뿐만 아니라, 비강 적용, 직장내 또는 설하에 투여될 수 있다.
활성 성분은 정제, 캡슐, 용액 또는 현탁액과 같은 조성물로 또는 경피 장치, 이온삼투 장치, 직장 좌제, 흡입 장치 등과 같은 다른 유형의 담체 물질로 사용될 수 있다. 본 발명의 약제 조성물은 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클과 함께 포함한다. 본 발명의 약제 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및비히클에는 이온 교환물질, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 렉시틴, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 인산염과 같은 완충 물질, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지가 포함되나, 이로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약제 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 분무에 의해, 국부적으로, 직장, 구강, 질에 또는 이식된 저장기를 거쳐 투여될 수 있다. 본 발명의 약제 조성물은 통상적인 비독성 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구적으로"에는 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 경막내, 병소내, 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
약제 조성물은 멸균된 주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균된 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액과 같은 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산화제 또는 습윤화제(예를 들어, 트윈 80과 같은) 및 현탁화제를 사용하여 당해 공지된 기술에 따라 제형될 수 있다. 이러한 멸균된 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균된 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매중에는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 정유가 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 정유는 어떠한 브랜드라도 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유와 같이, 특히 폴리옥시에틸레이트화된 형태로 주사액의 제조시에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 Ph, Helv 또는 유사 알코올과 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 캡슐, 정제 및 수성 현탁액 및 용액을 포함하나 이로 제한되는 것은 아닌 경구적으로 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분이 포함된다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 또한 일반적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제에는 락토오스 및 건조된 옥수수 분말이 포함된다. 수성 현탁액이 경구적으로 투여되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 혼합될 수 있다. 경우에 따라, 특정 감미제 및/또는 착향제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 상기 언급된 양보다 적거나 많은 투여량이 요구될 수 있다. 특정 환자를 위한 특정 투여량 및 투여 섭생은 사용된 특정 화합물의 활성도, 연령, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 규정식, 투여 기산, 분비율, 약제 조합물, 질병의 중중도 및 과정, 질병에 대한 환자의 체질, 담당 의사의 판단을 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 조성물 또는 담체는 단위 투여량 당약 5 내지 500mg의 화학식(I)의 화합물을 포함될 것이다. 이러한 조성물 또는 담체는 통상의 물질중에 허용된 약제학적 실시에 의해 요구되는 바와 같은 생리학적으로 허용되는 비히클 또는 담체, 부형제, 결합제, 방부제, 안정화제, 향미제와 함께 혼합될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구체예를 나타내는 것이다.
실시예 1
4-(2-벤조일-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-벤조산 메틸 에스테르(반응식 1의 구조식 4, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=벤조일이고, n=O이다).
(a) 비스(3-이소프로필-4-메톡시-페닐)요오도늄 테트라플루오로 보레이트(반응식 1의 구조식 2). 발연 질산(24.8ml, 530mmol)을 드라이 아이스/CCl4욕에서 냉가된 62.8ml의 아세트산 무수물에 적가하였다. 요오드(22.6g, 88.8mmol)을 한번에 첨가한 다음 트리플루오로아세트산(41ml, 532mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 요오드가 용해될 때까지 교반한 다음, N2로 퍼어징시켜 질소 산화물을 제거하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 아세트산 무수물(252ml)에 용해시키고, 드라이 아이스/CCl4욕에 냉각시켰다. 교반된 용액에 아세트산 무수물(300ml) 중의 2-이소프로필아니솔(80g, 530mmol)과 트리플루오로아세트산(45.2ml) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 방치시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을MeOH(300ml)에 용해시키고, 10% 수성 NaHSO3(300ml) 및 2M 수성 NaBF4(2ℓ)로 처리하였다. 침전물이 응집된 후, 석유 에테르를 첨가하고, 상청액을 따라 내었다. 침전물을 석유 에테르로 분쇄시키고, 여과하고, 석유 에테르로 세척하고, 진공 하에 실온에서 건조시켜 65g(71%)의 비스(3-이소프로필-4-메톡시페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트를 수득하였다[참조: Naokata Yokoyama, Gordon N. Walker, Alan J. Main, James L. Stanton, Michael M. Morrissey, Charles Boehm, Allan Engle, Alan D. Neubert, Jong M. Wasvary, Zouhair F. Stephan and Ronald E. Steele,J. Med. Chem.,38, 695, (1995)].
(b) 3,5-디브로모-4-(3-이소프로필-4-메톡시-페녹시)벤조산 메틸 에스테르(반응식 1의 구조식 3). 0℃에서 CH2Cl2(40ml) 중의 비스(3-이소프로필-4-메톡시-페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트(13g, 25.5mmol) 및 청동(2.14g, 33.7mmol)에 CH2Cl2(26ml) 중의 3,5-디브로모-4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(5.3g, 17.0mmol) 및 트리에틸아민(1.89g, 18.7mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 암실에서 4일 동안 교반시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔(98:2, 석유 에테르/EtOAc) 상에서 정제시켜 5.96g(76%)의 3,5-디브로모-4-(3-이소프로필-4-메톡시-페녹시)벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
(c) 4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시페녹시)-3,5-디브모로-벤조산 메틸 에스테르(반응식 1의 구조식 3). CH2Cl2(10ml)에 용해된 3,5-디브로모-4-(3-이소프로필-4-메톡시-페녹시)벤조산 메틸 에스테르(500mg, 1.1mmol) 및 벤조일 클로라이드(380mg, 2.7mmol)에 TiCl4(1.03g, 5.46mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하고, 빙수에 부어 2시간 동안 교반하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 5% 탄산나트륨으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카(98:2, 석유 에테르/EtOAc) 상에서 정제시켰다. 227mg(37%)의 상기 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ8.19(s, 2H), 8.01(m, 2H), 7.57-7.41(m, 3H), 7.00(s, 1H), 6.23(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.25(m, 1H), 1.5(d, 6H).
실시예 2
[4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(반응식 1의 구조식 4, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=벤조일이고, n=O이다).
(a) [3,5-디브로모-4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(반응식 1의 구조식 3). 이 화합물을 비스(3-이소프로필-4-메톡시페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트(47.4g, 92.6mmol) 및 3,5-디브로모-4-히드록시-페닐 아세트산 메틸 에스테르(20.0g, 61.7mmol)로부터 실시예 1b에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 에테르로부터 분별 재결정화에 의해 정제시켜 10.7g(36.7%)의 상기 화합물을 수득하였다.
(b) [4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(300mg, 0.64mmol) 및 벤조일 클로라이드(268mg, 3.18mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 258mg(70%)의 [4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르가 수득되었다.1H NMR(CDCl3): δ8.01(m, 3H), 7.58-7.38(m, 4H), 7.00(s, 1H), 6.26(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.69(s, 3H), 3.54(s, 2H), 3.24(m, 1H), 1.09(d, 6H).
실시예 3
4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디메틸-벤조산 메틸 에스테르(반응식 1의 구조식 4, 여기에서, R1=R2=Me이고, R3=벤조일이고, n=O이다).
(a) 4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디메틸-벤조산 메틸 에스테르(반응식 1의 구조식 3). 이 화합물을 비스(3-이소프로필-4-메톡시페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트(22.1g, 43.3mmol) 및 3,5-디메틸-4-히드록시-벤조산 메틸 에스테르(5.20g, 28.9mmol)로부터 실시예 1b에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 미정제 생성물을 실리카(97:3, 석유 에테르/EtOAc) 상에서 정제시켜 8.32g(87%)의 상기 화합물을 수득하였다.
(b) 4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디메틸-벤조산 메틸 에스테르. 이 화합물을 4-(3-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디메틸-벤조산 메틸 에스테르(191mg, 0.58mmol) 및 벤조일 클로라이드(408mg, 2.9mmol)로부터 실시예1c에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 134mg(53%)의 화합물이 수득되었다.1H NMR(CDCl3): δ7.94(m, 2H), 7.71(s, 2H), 7.54(m, 1H), 7.45(m, 2H), 6.96(s, 1H), 6.19(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.22(m, 1H), 2.04(s, 6H), 1.00(d, 6H).
실시예 4
{4-[2-(4-클로로페닐아세틸)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-3,5-디브로모-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(반응식 1의 구조식 4, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=4-클로로페닐아세틸이고, n=1이다).
이 화합물을 [4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(1.00g, 2.1mmol) 및 4-클로로페닐 아세틸 클로라이드(1.00g, 5.29mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 208mg(16%)의 화합물이 수득되었다.1H NMR(CD3COCD3): δ7.58(s, 2H), 7.45-7.16(m, 5H), 6.23(s, 1H), 4.49(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.73(s, 3H), 3.62(s, 2H), 3.18(m, 1H), 1.03(d, 6H).
실시예 5
4-(2-벤조일-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-벤조산 메틸 에스테르(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=벤조일이고, R4=H이고, R5=CO2Me이고, n=O이다).
4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-벤조산 메틸 에스테르(210mg, 0.37mmol)을 N2분위기 하에서 CH2Cl2(5ml)에 용해시키고, -40℃에서 냉각시켰다. 교반된 용액에, 1M BBr3(0.75mmol, 0.75ml)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 한 후, 밤새 방치시켰다. 이를 0℃로 냉각시키고, 물(3ml)로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 1M HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카(98:2, 석유 에테르/EtOAc) 상에서 정제시켜 73mg(37%)의 상기 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ8.18(s, 2H), 7.97-8.03(m, 2H), 7.41-7.60(s, 3H), 6.95(s, 1H), 6.20(s, 1H), 4.90(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.16(m, 1H), 1.11(d, 6H).
실시예 6
[4-(2-벤조일-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=벤조일, R4=H이고, R5=CO2Me이고, n=1이다).
5ml의 CH2Cl2중의 [4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(100mg, 0.17mmol)을 -20℃에서 냉각시켰다. BBr3(0.52ml, 3당량)을 적가하고, 반응물을 실온이 되게 한 후, 얼음에 부었다. 두상을 분리시키고, 수상을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카겔 상에서 정제하여 69mg(71%)의 [4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-히드록시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르를 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR((CD3COCD3): δ8.46(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.64(s, 2H), 7.54(m, 3H), 7.01(s, 1H), 6.29(s, 1H), 3.73(s, 2H), 3.65(s, 3H), 3.27(m, 1H), 1.09(d, 6H).
실시예 7
4-(2-벤조일-4-히드록시-5-이소프로필페녹시)-3,5-디브로모-벤조산 메틸 에스테르(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=벤조일, R4=H이고, R5=CO2H이고, n=0이다).
4-(2-벤조일-4-히드록시-5-이소프로필페녹시)-3,5-디브로모-벤조산 메틸 에스테르를 아세톤 중의 1M NaOH로 처리하였다.1H NMR((CD3COCD3): δ8.22(s, 2H), 7.92-8.00(m, 2H), 7.48-7.68(s, 3H), 7.02(s, 1H), 6.35(s, 1H), 3.18(m, 1H),1.09(d, 6H).
실시예 8
[4-(2-벤조일-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=벤조일, R4=H이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
이 화합물을 [4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(100mg, 0.17mmol)로부터 실시예 5에 기술된 방법에 의해 제조하여 69mg(71%)의 [4-(2-벤조일-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산을 수득하였다.1H NMR(CD3COCD3): δ8.46(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.64(s, 2H), 7.54(m, 3H), 7.01(s, 1H), 6.29(s, 6.29), 3.73(s, 2H), 3.65(s, 3H), 3.27(m, 1H), 1.09(d, 6H).
실시예 9
[4-(3-벤질-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=벤질이고, R4=H이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) [4-(3-벤질-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르. [4-(3-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐 ]-아세트산 메틸 에스테르에, 히드라진 수화물, 탄산칼륨 및 디에틸렌 글리콜을 첨가하였다. 용액을 밤새 150℃로 가열한 다음 4시간 동안 200℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Mg2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 상에서 정제시켜 [4-(3-벤질-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다.
b) [4-(3-벤질-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산. 이 화합물을, [4-(3-벤질-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 5에 기술된 방법에 의해 제조하였다.1H NMR(CD3COCD3): δ7.95(s, 1H), 7.72(s, 2H), 7.34-7.11(m, 5H), 6.61(s, 1H), 6.15(s, 1H), 4.09(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.14(m, 1H), 1.00(d, 6H).
실시예 10
{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-5-이소프로필-2-(2-나프토일-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=2-나프토일이고, R4=H이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) {3,5-디브로모-4-[4-히드록시-5-이소프로필-2-(2-나프토일-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(2.00g, 3.98mmol) 및 2-나프토일클로라이드(1.89g, 9.95mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 1200mg(48%)의 상기 화합물이 고형물로서 수득되었다.
b) {3,5-디브로모-4-[4-히드록시-5-이소프로필-2-(2-나프토일-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[4-히드록시-5-이소프로필-2-(2-나프토일-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(304mg, 0.49mmol)로부터 실시예 5에 기술된 방법에 의해 제조하여 141mg(49%)의 4-(4-히드록시-5-이소프로필-2-(2-나프토일)페녹시)-3,5-디브로모-아세트산을 수득하였다.1H NMR(CD3SOCD3): δ1.04(d, 6H, CH3), 3.18(m, 1H, CH), 3.62(s, 2H, CH2), 6.18(s, 1H), 7.00(s, 1H), 7.52-7.71(m, 4H), 7.96-8.19(m, 4H), 8.49(s, 1H), 9.52(s, 1H), 12.49(s, 1H).
실시예 11
{3,5-디브로모-4-[4-히드록시-5-이소프로필-2-(4-3차-부틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=4-3차-부틸-벤조일이고, R4=H이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) 3,5-디브로모-4-[4-히드록시-5-이소프로필-2-(4-3차-부틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(2.0g, 4.23mmol) 및 4-3차-부틸벤조일 클로라이드(2.1g, 10.6mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하여 2100mg(78%)의 3,5-디브로모-4-[4-히드록시-5-이소프로필-2-(4-3차-부틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다.
b) 3,5-디브로모-4-[4-히드록시-5-이소프로필-2-(4-3차-부틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 3,5-디브로모-4-[4-히드록시-5-이소프로필-2-(4-3차-부틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(500mg, 0.79mmol)로부터 실시예 5에 기술된 방법에 의해 제조하여 461mg(96%)의 3,5-디브로모-4-[4-히드록시-5-이소프로필-2-(4-3차-부틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산을 수득하였다.1H NMR(CD3COCD3): δ1.06(d, 6H, CH3), 1.33(s, 9H), 3.21(m, 1H, CH), 3.91(s, 3H, CH3), 6.23(s, 1H), 6.86(s, 1H), 7.49-7.62(m, 4H), 7.86-7.93(m, 2H).
실시예 12
[4-(2-벤조일-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시]-3,5-디브로모-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
{4-[2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-3,5-디브로모-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(100mg, 0.17mmol)을 1M NaOH/MeOH(2.5ml) 3:5 혼합물에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시키고, 1M HCl로 산성화시켰다. 용매를 증발시키고, 수성상을 EtAOc로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 진공 하에 건조시켰다. 82mg(84%)의 상기 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR(CD3COCD3): δ7.97(m, 2H), 7.66(s, 2H), 7.55(m, 3H), 7.09(s, 1H), 6.33(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.26(m, 1H), 1.07(d, 6H).
실시예 13
2-{3,5-디브로모-4-[2-(히드록시-페닐-메틸)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-에탄올(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=히드록시-페닐-메틸이고, R4=Me이고, R5=CH2OH이고, n=1이다).
N2분위기 하에 THF 중의 [4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(100mg, 0.17mmol)에 0℃에서 DIBAL(0.87ml, 5당량)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고, 실온에 도달하게 하고 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 상에서 정제하여 2-{3,5-디브로모-4-[2-(히드록시-페닐-메틸)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-에탄올을 고형물(mg, %)로서 수득하였다.1H NMR(CD3COCD3): δ
실시예 14
2-[4-(2-벤질-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-에탄올(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=벤질이고, R4=Me이고, R5=CH2OH이고, n=1이다).
a) [4-(2-벤질-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르. CH2Cl2(0.350ml) 중의 [4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(50mg, 0.09mmol) 및 CF3COOH(0.260ml)에 0℃에서 NaBH4(21mg, 6당량)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고,포화된 NaHCO3(수성)로 중성화시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기층을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 감압 하에서 증발시켜 49mg(99%)의 [4-(2-벤질-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르를 백색 고형물로서 수득하였다.
b) 2-[4-(2-벤질-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-에탄올.
상기 화합물을 [4-(2-벤질-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르로부터 실시예 13의 절차에 의해 제조하였다.1H NMR(CDCl3): δ7.47(s, 2H), 7.26(m, 5H), 6.63(s, 1H), 6.14(s, 1H), 4.18(s, 2H), 3.90(t, 2H), 3.70(s, 3H), 3.15(m, 1H), 2.84(t,2H), 1.03(d, 6H).
실시예 15
[4-(2-벤질-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=H이고, R3=벤질이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) [4-(3-벤질-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르. 메탄올(4ml) 중의 [4-(2-벤조일-5-4-히드록시-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(100mg, 0.17mmol) 용액을 수소 분위기 하에서 16시간 동안 실온에서 Pd-C 10%(10mg)과 함께 교반시켰다. 여과 및 실리카 (EtOAc/n-헵탄 1:9) 상에서 정제하여 [4-(3-벤질-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(54.7mg, 78%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
b) [4-(3-벤질-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-아세트산. 이 화합물을 [4-(3-벤질-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(20mg, 0.05mmol)로부터 실시예 12의 절차에 의해 제조하였다.1H NMR(CDCl3): δ7.22-7.13(m, 7H), 6.84(s, 1H), 6.77(m, 2H), 6.62(s, 1H), 3.83(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.59(s, 2H), 3.22(m, 1H), 1.11(d, 6H).
실시예 16
4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디메틸-벤조산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Me이고, R3=벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=0이다).
상기 화합물을 4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디메틸-벤조산 메틸 에스테르(50mg, 0.12mmol)로부터 실시예 12의 절차에 의해 제조하였다. 39mg(81%)의 상기 화합물이 백색 고형물로서 수득되었다.1H NMR(CD3CN): δ7.92(m, 2H), 7.74(s, 2H), 7.69-7.52(m, 3H), 3.86(s, 3H), 3.24(m, 1H), 2.09(s, 6H), 1.02(d, 6H).
실시예 17
4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디이소프로필-벤조산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=이소프로필이고, R3=벤조일이고, R4=Me이고,R5=CO2H이고, n=0이다).
a) 4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디이소프로필-벤조산 메틸 에스테르. 이 화합물을 비스(3-이소프로필-4-메톡시페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트(814mg, 1.59mmol) 및 3,5-디이소프로필-4-히드록시-페닐 벤조산 메틸 에스테르(250mg, 1.06mmol)으로부터 실시예 1b에 기술되 방법에 의해 제조하여 297mg(73%)의 상기 화합물을 수득하였다.
b) 4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디이소프로필-벤조산 메틸 에스테르. 이 화합물을 4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디이소프로필-벤조산 메틸 에스테르(28mg, 0.073mmol) 및 벤조일 클로라이드(51mg, 0.36mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 23.5mg(66%)의 상기 화합물이 백색 고형물로서 수득되었다.
c) 4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디이소프로필-벤조산. 이 화합물을 4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디이소프로필-벤조산 메틸 에스테르(16mg, 0.12mmol)로부터 실시예 12에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 11mg(71%)의 상기 화합물이 백색 고형물로서 수득되었다.1H NMR(CDCl3): δ7.92(m, 2H), 7.88(s, 2H), 7.54(m, 1H), 7.44(m, 2H), 6.99(s, 1H), 6.17(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.24(m, 1H), 2.95(m, 2H), 1.10(d, 6H), 0.98(d, 12H).
실시예 18
{3,5-디브로모-4-[2-(2-플루오로- 벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=2-플루오로-벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a){3,5-디브로모-4-[2-(2-플루오로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(50mg, 0.11mmol) 및 4-플루오로-벤조일 클로라이드(84mg, 0.53mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 50mg(79%)의 상기 화합물이 백색 고형물로서 수득되었다.
b){3,5-디브로모-4-[2-(2-플루오로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[2-(2-플루오로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(25mg, 0.04mmol)로부터 실시예 12에 기술된 방법에 의해 제조하여 19mg(78%)의 상기 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ7.69(m, 1H), 7.48-7.35(m, 3H), 7.23(s, 1H), 7.16(m, 1H), 7.05(m, 1H), 6.19(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.58(s, 2H), 3.22(m, 1H), 1.04(d, 6H).
실시예 19
{3,5-디브로모-4-[2-(3-플루오로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=3-플루오로-벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a){3,5-디브로모-4-[2-(3-플루오로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(50mg, 0.11mmol) 및 3-플루오로벤조일 클로라이드(84mg, 0.53mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 52mg(83%)의 상기 화합물이 백색 고형물로서 수득되었다.
b){3,5-디브로모-4-[2-(3-플루오로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[2-(3-플루오로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(25mg, 0.04mmol)로부터 실시예 12에 기술된 방법에 의해 제조하여 18mg(74%)의 상기 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ7.79(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.46(s, 2H), 7.39(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.02(s, 1H), 6.25(s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.59(s, 2H), 3.24(m, 1H), 1.06(d, 6H).
실시예 20
{3,5-디브로모-4-[2-(4-플루오로- 벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=4-플루오로-벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a){3,5-디브로모-4-[2-(4-플루오로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(50mg, 0.11mmol) 및 4-플루오로-벤조일 클로라이드(84mg, 0.53mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 55mg(87%)의 상기 화합물이 백색 고형물로서 수득되었다.
b){3,5-디브로모-4-[2-(4-플루오로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[2-(4-플루오로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(25mg, 0.04mmol)로부터 실시예 12에 기술된 방법에 의해 제조하여 20mg(82%)의 상기 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ8.04(m, 2H), 7.45(s, 2H), 7.09(m, 2H), 7.00(s, 1H), 6.25(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.24(m, 1H), 1.06(d, 6H).
실시예 21
3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(2-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=2-메틸-벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) 3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(2-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(50mg, 0.11mmol) 및 2-메틸벤조일 클로라이드(50mg, 0.11mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 48mg(77%)의 상기 화합물이 백색 고형물로서 수득되었다.
b) 3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(2-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(2-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(25mg, 0.04mmol)로부터 실시예 12에기술된 방법에 의해 제조하여 17mg(71%)의 상기 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ7.50(m, 1H), 7.41(s, 2H), 7.19(m, 3H), 7.18(s, 1H), 6.14(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.56(s, 2H), 3.21(m, 1H), 2.50(s, 3H), 1.05(d, 6H).
실시예 22
{3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=3-메틸-벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) {3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(50mg, 0.11mmol) 및 3-메틸벤조일 클로라이드(82mg, 0.53mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 52mg(83%)의 상기 화합물이 백색 고형물로서 수득되었다.
b) {3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(2-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(25mg, 0.04mmol)로부터 실시예 12에 기술된 방법에 의해 제조하여 19mg(80%)의 상기 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ7.80(m, 2H), 7.42(s, 2H), 7.33(m, 2H), 6.98(s, 1H), 6.24(s, 1H), 3.80(s, 3H), 3.57(s, 2H), 3.22(m, 1H), 2.37(s, 3H), 1.07(d, 6H).
실시예 23
{3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(4메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=4-메틸-벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) {3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(4-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(50mg, 0.11mmol) 및 4-메틸벤조일 클로라이드(82mg, 0.53mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 56mg(89%)의 상기 화합물이 백색 고형물로서 수득되었다.
b) {3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(4-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[2-(4-메틸-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(25mg, 0.04mmol)로부터 실시예 12에 기술된 방법에 의해 제조하여 22mg(92%)의 상기 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ7.89(m, 2H), 7.43(s, 2H), 7.23(m, 2H), 6.96(s, 1H), 6.24(s, 1H), 3.79(s, 3H), 3.57(s, 2H), 3.22(m, 1H), 2.38(s, 3H), 1.04(d, 6H).
실시예 24
{3,5-디브로모-4-[2-(4-디페닐아세토일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=디페닐아세틸이고,R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) {3,5-디브로모-4-[2-(디페닐아세틸)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(1.00g, 2.1mmol) 및 디페닐 아세틸 클로라이드(1.22mg, 5.29mmol)로부터 실시예 9에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 438mg(32%)의 상기 화합물이 고형물로서 수득되었다.
b) {3,5-디브로모-4-[2-(4-디페닐아세틸)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[2-(4-디페닐아세틸)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(63mg, 0.095mmol)로부터 실시예 12에 기술된 방법에 의해 제조하여 51mg(83%)의 상기 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ7.55(s, 2H), 7.36-7.14(m, 1H), 6.56(s, 1H), 6.15(s, 1H), 3.78(s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.16(m, 1H), 2.38(s, 3H), 1.00(d, 6H).
실시예 25
{4-[2-(3-클로로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-3,5-디브로모-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=3-클로로-벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) {4-[2-(3-클로로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-3,5-디브로모-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(100mg, 0.21mmol) 및 3-클로로벤조일 클로라이드(183mg, 1.05mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 25mg(20%)의 상기 화합물이 황색 오일로서 수득되었다.
b) {4-[2-(3-클로로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-3,5-디브로모-페닐}-아세트산. 이 화합물을 {4-[2-(3-클로로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-3,5-디브로모-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(25mg, 0.041mmol)로부터 실시예 12에 기술된 방법에 의해 제조하여 14mg(57%)의 상기 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ7.55(s, 2H), 7.36-7.14(m, 4H), 6.56(s, 1H), 6.15(s, 1H), 3.78(s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.16(m, 1H), 2.38(s, 3H), 1.00(d, 6H).
실시예 26
{4-[2-(4-클로로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-3,5-디브로모-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=4-클로로-벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) {4-[2-(4-클로로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-3,5-디브로모-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [3,5-디브로모-4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(50mg, 0.11mmol) 및 4-클로로벤조일 클로라이드(93mg, 0.53mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하여 53mg(82%)의 {4-[2-(4-클로로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-3,5-디브로모-페닐}-아세트산 메틸 에스테르를 황색 고형물로서 수득하였다.
b) {4-[2-(4-클로로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-3,5-디브로모-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 {4-[2-(4-클로로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-3,5-디브로모-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(25mg, 0.04mmol)로부터 실시예 12에 기술된 방법에 의해 제조하여 15mg(61%)의 상기 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ7.78(m, 4H), 7.46(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.25(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.24(m, 1H), 1.08(d, 6H).
실시예 27
{4-[2-(3-브로모-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-3,5-디브로모-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=3-브로모-벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) {4-[2-(3-브로모-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-3,5-디브로모-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [3,5-디브로모-4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(100mg, 0.21mmol) 및 3-브로모벤조일 클로라이드(161mg, 0.73mmol)로부터 실시예 13에 기술된 방법에 의해 제조하여 46mg(34%)의 상기 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다.
b) {3,5-디브로모-4-[2-(3-브로모-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[2-(3-브로모-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(45mg, 0.07mmol)로부터 실시예12에 기술된 방법에 의해 제조하여 34mg(78%)의 상기 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ8.09(m, 1H), 7.92(m, 1H), 7.64(m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.03(s, 1H), 6.24(s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.24(m, 1H), 1.08(d, 6H).
실시예 28
{3,5-디브로모-4-[2-(3-요오도-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=3-요오도-벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) {3,5-디브로모-4-[2-(3-요오도-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [3,5-디브로모-4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(2.0g, 4.2mmol) 및 3-요오도벤조일 클로라이드(3.9g, 14.7mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하여 1.27g(43%)의 {3,5-디브로모-4-[2-(3-요오도-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르를 황색 고형물로서 수득하였다.
b) {3,5-디브로모-4-[2-(3-요오도-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[2-(3-요오도-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(500mg, 0.71mmol)로부터 실시예 12에 기술된 유사한 방법에 의해 제조하여 472mg(96%)의 상기 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ8.26(m, 1H), 7.97(m, 1H), 7.85(m, 1H), 7.19(m, 1H),7.02(s, 1H), 6.24(s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.24(m, 1H), 1.06(d, 6H).
실시예 29
{3,5-디브로모-4-[2-(4-요오도-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=4-요오도벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) {3,5-디브로모-4-[2-(4-요오도-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [3,5-디브로모-4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(50mg, 0.11mmol) 및 4-요오도벤조일 클로라이드(141mg, 0.53mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하여 60mg(81%)의 {3,5-디브로모-4-[2-(4-요오도-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르를 백색 고형물로서 수득하였다.
b) {3,5-디브로모-4-[2-(4-요오도-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[2-(4-요오도-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(60mg, 0.08mmol)로부터 실시예 12에 기술된 방법에 의해 제조하여 47mg(81%)의 상기 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCN3): δ7.90(m, 2H), 7.56(s, 2H), 7.52(m, 2H), 7.06(s, 1H), 6.29(s, 1H), 3.81(s, 3H), 3.57(s, 2H), 3.23(m, 1H), 1.03(d, 6H).
실시예 30
{3,5-디브로모-4-[2-(3-니트로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=3-니트로벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) {3,5-디브로모-4-[2-(3-니트로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [3,5-디브로모-4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(100mg, 0.21mmol) 및 3-니트로벤조일 클로라이드(194mg, 1.05mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하여 27mg(21%)의 {3,5-디브로모-4-[2-(3-니트로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르를 백색 고형물로서 수득하였다.
b) {3,5-디브로모-4-[2-(3-니트로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[2-(3-니트로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(27mg, 0.043mmol)로부터 실시예 12에 기술된 유사한 방법에 의해 제조하여 19.7mg(75%)의 상기 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ8.76(m, 1H), 8.37(m, 1H), 8.31(m, 1H), 7.64(m, 1H), 7.43(s, 2H), 7.12(s, 1H), 6.25(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.26(m, 1H), 1.09(d, 6H).
실시예 31
{3,5-디브로모-4-[2-(3-트리플루오로메틸-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=3-트리플루오로메틸-벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a){3,5-디브로모-4-[2-(3-트리플루오로메틸-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [3,5-디브로모-4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(185mg, 0.39mmol) 및 3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드(404mg, 1.94mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하여 218mg(95%)의 {3,5-디브로모-4-[2-(3-트리플루오로메틸-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르를 황색 고형물로서 수득하였다.
b){3,5-디브로모-4-[2-(3-트리플루오로메틸-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[2-(3-트리플루오로메틸-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(205mg, 0.35mmol)로부터 실시예 12에 기술된 유사한 방법에 의해 제조하여 135mg(62%)의 상기 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ8.21(m, 1H), 8.16(m, 1H), 7.79(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.06(s, 1H), 6.27(s, 1H), 3.84(s, 3H), 3.56(s, 2H), 3.25(m, 1H), 1.09(d, 6H).
실시예 32
{3,5-디브로모-4-[2-(3-히드록시-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=3-히드록시벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a){4-[2-(3-아세톡시-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-3,5-디브로모-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [3,5-디브로모-4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(1.0g, 2.1mmol) 및 3-아세톡시-벤조일 클로라이드(1.25g, 6.3mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하여 50mg(4%)의 {4-[2-(3-아세톡시-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-3,5-디브로모-페닐}-아세트산 메틸 에스테르를 황색 고형물로서 수득하였다.
b){3,5-디브로모-4-[2-(3-히드록시-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 {4-[2-(3-아세톡시-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-3,5-디브로모-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(50mg, 0.079mmol)로부터 실시예 12에 기술된 유사한 방법에 의해 제조하여 22mg(48%)의 상기 화합물을 수득하였다.1H NMR(CD3SOCD3): δ9.73(s, 1H), 7.67(s, 2H), 7.35(m, 1H), 7.33(s, 1H), 7.29(m, 1H), 7.04(m, 2H), 6.17(s, 1H), 3.79(s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.18(m, 1H), 1.00(d, 6H).
실시예 33
{3,5-디브로모-4-[2-(3,3-디메틸-부티릴)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=3,3-디메틸-부티릴이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a){3,5-디브로모-4-[2-(3,3-디메틸-부티릴)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [3,5-디브로모-4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(50mg, 0.11mmol) 및 3,3-디메틸-부티릴 클로라이드(70mg, 0.53mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하여 45mg(74%)의 {3,5-디브로모-4-[2-(3,3-디메틸-부티릴)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르를 황색 고형물로서 수득하였다.
b){3,5-디브로모-4-[2-(3,3-디메틸-부티릴)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[2-(3,3-디메틸-부티릴)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(25mg, 0.04mmol)로부터 실시예 12에 기술된 방법에 의해 제조하여 20mg(82%)의 상기 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ7.56(s, 2H), 7.21(s, 1H), 6.18(s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.48(m, 1H), 3.14(s, 2H), 1.07(s, 9H), 1.04(d, 6H).
실시예 34
[3,5-디브로모-4-(2-헥사노일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=헥사노일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) [3,5-디브로모-4-(2-헥사노일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [3,5-디브로모-4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(50mg, 0.11mmol) 및 헥사노일 클로라이드(71mg,0.53mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하여 28mg(46%)의 [3,5-디브로모-4-(2-헥사노일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르를 황색 고형물로서 수득하였다.
b) [3,5-디브로모-4-(2-헥사노일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-아세트산. 이 화합물을 [3,5-디브로모-4-(2-헥사노일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(25mg, 0.04mmol)로부터 실시예 12에 기술된 방법에 의해 제조하여 18mg(74%)의 상기 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ7.57(s, 2H), 7.37(s, 1H), 6.19(s, 1H), 3.84(s, 3H), 3.68(s, 2H), 3.17(t, 2H), 1.74(m, 2H), 1.34(m, 4H), 1.01(d, 6H), 0.87(t, 3H).
실시예 35
{3,5-디브로모-4-[2-(1-피롤리딘-카르보닐)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=1-피롤리딘카르보닐이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) {3,5-디브로모-4-[2-(1-피롤리딘-카르보닐)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [3,5-디브로모-4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(50mg, 0.11mmol) 및 1-피롤리딘카르보닐 클로라이드(71mg, 0.53mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하여 21mg(35%)의 {3,5-디브로모-4-[2-(1-피롤리딘-카르보닐)-5-이소프로필-4-메톡 시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르를 황색 고형물로서 수득하였다.
b) {3,5-디브로모-4-[2-(1-피롤리딘-카르보닐)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[2-(1-피롤리딘-카르보닐)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(51mg, 0.026mmol)로부터 실시예 12에 기술된 유사한 방법에 의해 제조하여 9mg(61%)의 상기 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ7.38(s, 2H), 6.90(s, 1H), 6.24(s, 1H), 3.81(s, 3H), 3.68(m, 4H), 3.55(s, 2H), 3.16(m, 2H), 1.91(m, 4H), 1.01(d, 6H).
실시예 36
{3,5-디브로모-4-[2-(3,5-디-3차-부틸-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=3,5-디-3차-부틸벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) {3,5-디브로모-4-[2-(3,5-디-3차-부틸-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [3,5-디브로모-4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(100mg, 0.21mmol) 및 3,5-디-3차-부틸벤조일 클로라이드(185mg, 0.73mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하여 111mg(77%)의 {3,5-디브로모-4-[2-(3,5-디-3차-부틸-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르를 백색 고형물로서 수득하였다.
b) {3,5-디브로모-4-[2-(3,5-디-3차-부틸-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[2-(3,5-디-3차-부틸-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(55mg, 0.80mmol)로부터 실시예 12에 기술된 유사한 방법에 의해 제조하여 49mg(91%)의 상기 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ7.80(m, 2H), 7.63(m, 1H), 7.44(s, 2H), 6.92(s, 1H), 6.36(s, 1H), 3.78(s, 3H), 3.58(s, 2H), 1.32(s, 18H), 1.09(d, 6H).
실시예 37
{3,5-디브로모-4-[2-(3,5-디플루오로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=3,5-디플루오로벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) {3,5-디브로모-4-[2-(3,5-디플루오로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [3,5-디브로모-4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르(100mg, 0.21mmol) 및 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드(130mg, 0.74mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하여 40mg(31%)의 {3,5-디브로모-4-[2-(3,5-디플루오로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르를 백색 고형물로서 수득하였다.
b) {3,5-디브로모-4-[2-(3,5-디플루오로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[2-(3,5-디플루오로-벤조 일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(40mg, 0.06mmol)로부터 실시예 12에 기술된 유사한 방법에 의해 제조하여 36mg(92%)의 상기 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ7.50(m, 3H), 7.46(s, 2H), 7.03(s, 1H), 6.97(m, 1H), 6.25(s, 1H), 3.84(s, 3H), 3.60(s, 2H), 3.24(m, 1H), 1.06(d, 6H).
실시예 38
{3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-메틸-벤질)-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=3-메틸-벤질이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
상기 화합물을 {3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산(28mg, 0.05mmol)으로부터 실시예 14a에 기술된 방법에 의해 제조하여 27mg(99%)의 {3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-메틸-벤질)-페녹시]-페닐}-아세트산을 황색 고형물로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ7.54(s, 2H), 7.19-7.14(m, 3H), 6.99(m, 1H), 6.63(s, 1H), 6.13(s, 1H), 4.12(s, 2H), 3.70(s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.14(m, 1H), 2.31(s, 3H), 1.02(d, 6H).
실시예 39
{3,5-디브로모-4-[2-(3-요오도-벤질)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=3-요오도-벤질이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) {3,5-디브로모-4-[2-(3-요오도-벤질)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[2-(3-요오도-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(75mg, 0.10mmol)로부터 실시예 14a에 기술된 방법에 의해 제조하여 67mg(91%)의 {3,5-디브로모-4-[2-(3-요오도-벤질)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르를 황색 고형물로서 수득하였다.
b) {3,5-디브로모-4-[2-(3-요오도-벤질)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-2-(3-요오도-벤질)-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(67mg, 0.10mmol)로부터 실시예 12에 기술된 유사한 방법에 의해 제조하여 62mg(94%)의 상기 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ7.72(m, 1H), 7.54(s, 2H), 7.50(m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.00(m, 1H), 6.64(s, 1H), 6.13(s, 1H), 4.08(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.15(m, 1H), 1.02(d, 6H).
실시예 40
{3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-프로피온산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=3-메틸-벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=2이다).
a) [3,5-디브로모-4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르. 이 화합물을 비스(3-이소프로필-4-메톡시페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트(600mg, 1.2mmol) 및 3,5-디브로모-4-히드록시-페닐 프로피온산 메틸 에스테르(264mg, 0.8mmol)로부터 실시예 1b에 기술된 방법에 의해 제조하여 301mg(80%)의 상기 화합물을 수득하였다.
b) {3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르. 이 화합물을 [3,5-디브로모-4-(5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]프로피온산 메틸 에스테르(100mg, 0.21mmol) 및 3-메틸벤조일 클로라이드(112mg, 0.72mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 86mg(69%)의 상기 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
c) {3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-프로피온산. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-메 틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르(82mg, 0.14mmol)로부터 실시예 12에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 74mg(92%)의 상기 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ7.81(m, 2H), 7.36(s, 2H), 7.34-7.30(m, 2H), 6.99(s, 1H), 6.24(s, 1H), 3.81(s, 3H), 3.24(m, 1H), 2.88(m, 2H), 2.64(m, 2H), 2.38(s, 3H), 1.06(d, 6H).
실시예 41
2-{3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-프로피온산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=3-메틸-벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=2이다).
상기 화합물을 2-{3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르(82mg, 0.14mmol)으로부터 실시예 13에 기술된 방법에 의해 제조하였다. 74mg(92%)의 상기 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ7.80(m, 2H), 7.47(s, 2H), 7.29(m, 2H), 7.00(s, 1H), 6.25(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.65(q, 1H), 3.24(m, 1H), 2.38(s, 3H), 1.47(d, 3H), 1.06(d, 6H).
실시예 42
{3,5-디브로모-4-[(5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-[페닐-에티닐]-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=3-(페닐-에티닐)-벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) {3,5-디브로모-4-[(5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-[페닐-에티닐]-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[2-(3-요오도-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(75mg, 0.10mmol) 및 페닐아세틸렌(13mg, 0.17mmol)을 Et2N(0.6ml)에 용해시켰다. PdCl2(PPh3)2(3.7mg, 5몰%) 및 CuI(2mg, 10몰%)을 연속해서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔(n-헵탄/EtOAc 9:1) 상에 정제하여 47mg(65%)의 상기 화합물을 수득하였다.
b) {3,5-디브로모-4-[(5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-[페닐-에티닐]-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[(5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-[페닐-에티닐]-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(16mg, 0.02mmol)로부터 실시예 12에 기술된 유사한 방법에 의해 제조하여 15mg(96%)의 상기 화합물을 고형물로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ8.16(m, 1H), 7.98(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.51-7.25(m, 8H), 7.05(s, 1H), 6.25(s, 1H), 3.84(s, 3H), 3.59(s, 2H), 3.25(m, 1H), 1.07(d, 6H).
실시예 43
{3,5-디브로모-4-[2-(3-[3-히드록시-페닐-에티닐]-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=3-[3-히드록시-페닐-에티닐]-벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) {3,5-디브로모-4-[2-(3-[3-히드록시-페닐-에티닐]-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[2-(3-요오도-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(75mg, 0.10mmol) 및 3-히드록시페닐아세틸렌(51mg, 0.13mmol)로부터 실시예 42a에 기술된 방법에 의해 제조하여 60mg(82%)의 상기 화합물을 수득하였다.
b) {3,5-디브로모-4-[2-(3-[3-히드록시-페닐-에티닐]-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[2-(3-[3-히드록시-페닐-에티닐]-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(30mg, 0.04mmol)로부터 실시예 12에 기술된 유사한 방법에 의해 제조하여22mg(75%)의 상기 화합물을 고형물로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ8.16(m, 1H), 7.98(m, 1H), 7.66(m, 1H), 7.52-7.36(m, 3H), 7.17(m, 1H), 7.06(m, 2H), 6.96(m, 1H), 6.81(m, 1H), 6.24(s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.57(s, 2H), 3.24(m, 1H), 1.06(d, 6H).
실시예 44
{3,5-디브로모-4-[2-(3-에티닐]-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=3-에티릴-벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) {3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-트리메틸실라닐에티닐-벤조일)페녹시]페닐}-아세트산. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[2-(3-요오도-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(75mg, 0.10mmol) 및 (트리메틸실릴)아세틸렌(17mg, 0.17mmol)로부터 실시예 42a에 기술된 방법에 의해 제조하여 15mg(21%)의 상기 화합물을 수득하였다.
b) {3,5-디브로모-4-[2-(3-에티닐]-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-트리메틸실라닐에티닐-벤조일)페녹시]페닐}-아세트산(11mg, 0.016mmol)로부터 실시예 12에 기술된 유사한 방법에 의해 제조하여 9.4mg(98%)의 상기 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ8.10(m, 1H), 8.0(m, 1H), 7.64(m, 1H), 7.44(s, 2H), 7.39(m, 1H), 7.03(s, 1H), 6.24(s, 1H), 4.08(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.58(s, 2H), 3.24(m, 1H), 3.07(s, 1H), 1.06(d, 6H).
실시예 45
{3,5-디브로모-4-[2-(3-[3-히드록시-프로프-1-이닐]-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=3-[3-히드록시-프로프-1-이닐]-벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) {3,5-디브로모-4-[2-(3-[3-히드록시-프로프-1-이닐]-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[2-(3-요오도-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(75mg, 0.10mmol) 및 프로파르길 알코올(7.2mg, 0.13mmol)로부터 실시예 42a에 기술된 방법에 의해 제조하여 62mg(92%)의 상기 화합물을 수득하였다.
b) {3,5-디브로모-4-[2-(3-[3-히드록시-프로프-1-이닐]-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[2-(3-[3-히드록시-프로프-1-이닐]-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(25mg, 0.04mmol)로부터 실시예 12에 기술된 유사한 방법에 의해 제조하여 21mg(86%)의 상기 화합물을 고형물로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ8.05(m, 1H), 7.97(m, 1H), 7.43(s, 2H), 7.39(m, 1H), 7.02(s, 1H), 6.25(s,1H), 4.46(s, 2H), 3.83(s, 3H), 3.58(s, 2H), 3.24(m, 1H), 1.07(d, 6H).
실시예 46
{3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-[3-옥소-펜트-1-에닐]-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=3-[3-옥소-펜트-1-에틸]-벤조일이고, R4=Me이고, R5=CO2H이고, n=1이다).
a) {3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-[3-옥소-펜트-1-에닐]-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[2-(3-요오도-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(100mg, 0.14mmol), 에틸 비닐 케톤(16mg, 0.18mmol), Pd(OAc)2(3.2mg, 10몰%) 및 PPh3(7.5mg, 20몰%)를 DMF(0.8ml)에 용해시켰다. Et3N(72mg, 0.71mmol)을 첨가하고, 반응을 16시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응을 물에 붓고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 실리카 겔(n-헵탄/EtOAc, 8:2) 상에서 크로마토그래피하여 56mg(60%)의 상기 화합물을 수득하였다.
b) {3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-[3-옥소-펜트-1-에닐]-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산. 이 화합물을 {3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-[3-옥소-펜트-1-에닐]-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(56mg, 0.08mmol)로부터 실시예 12에 기술된 유사한 방법에 의해 제조하여 44mg(80%)의 상기 화합물을 고형물로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ8.14(m,1H), 8.00(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.58(d, 1H), 7.47(m, 1H), 7.43(s, 2H), 7.05(s, 1H), 6.78(d, 1H), 6.27(s, 1H), 3.84(s, 3H), 3.57(s, 2H), 3.25(m, 1H), 2.66(q, 2H), 1.12(t, 3H), 1.07(d, 6H).
실시예 47
2-{3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트아미드(반응식 1의 구조식 5, 여기에서, R1=R2=Br이고, R3=3-메틸-벤조일이고, R4=Me이고, R5=CONH2이고, n=1이다).
{3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르(200mg, 0.34mmol)을 60℃에서 16시간 동안 MeOH(10ml)중의 25% NH4OH로 처리하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 정제하여 15mg(7.7%)의 상기 화합물을 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ7.80(m, 2H), 7.44(s, 2H), 7.32(m, 2H), 6.98(s, 1H), 6.27(s, 1H), 5.63(d, 2H), 3.81(s, 3H), 3.47(s, 2H), 3.24(m, 1H), 2.38(s, 3H), 1.09(d, 6H).
실시예 48
N-{4-(2-아세틸-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]옥삼산 (반응식 2의 구조식 8, 여기에서, R1=NHCOCO2H, R2=CH3CO이다).
a) 2,6-디브로모-3'-이소프로필-4'-메톡시-4-니트로디페닐 에테르(반응식 2의 구조식 7). 이 화합물을 비스(3-이소프로필-4-메톡시페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트(43.1g, 84mmol) 및 2,6-디브로모-4-니트로페놀(16.7g, 56.1mmol)로부터 실시예 1b에 기술된 방법에 의해 제조하여 23.0mg(97%)의 2,6-디브로모-3'-이소프로필-4'-메톡시-4-니트로디페닐 에테르를 황색 고형물로서 수득하였다.
b) 2'-아세틸-2,6-디브로모-5'-이소프로필-4'-메톡시-4-니트로디페닐 에테르. 이 화합물을 2,6-디브로모-5'-이소프로필-4'-메톡시-4-니트로디페닐 에테르(3.6g, 8.3mmol) 및 아세틸 클로라이드(1.6g, 20.7mmol)로부터 실시예 1c에 기술된 방법에 의해 제조하여 1.19mg(29%)의 2'-아세틸-2,6-디브로모-5'-이소프로필-4'-메톡시-4-니트로디페닐 에테르를 백색 고형물로서 수득하였다.
c) 2'-아세틸-4-아미노-2,6-디브로모-5'-이소프로필-4'-메톡시디페닐 에테르. 2'-아세틸-2,6-디브로모-5'-이소프로필-4'-메톡시-4-니트로디페닐 에테르 (283mg, 0.58mmol)을 99.5% 에탄올(5ml)에 용해시키고, 염화주석(II) 이수화물(655mg, 2.9mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 N2하에 유지시키고, 4시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 1M NaOH로 알칼리성으로 만들고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시켰다. 252mg(94%)의 2'-아세틸-4-아미노-2,6-디브로모-5'-이소프로필-4'-메톡시디페닐 에테르를 백색 고형물로서 수득하였다.
d)N-[4-(2-아세틸-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모페닐]옥삼산 메틸 에테르. 2'-아세틸-4-아미노-2,6-디브로모-5'-이소프로필-4'-메톡시디페닐 에테르(252mg, 0.55mmol)에 디메틸 옥살레이트(324mg, 2.75mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열시켰다. 과잉의 디메틸 옥살레이트를 증발시켜 제거하고, 미정제 생성물을 실리카(80:20, 석유 에테르/에틸 아세테이트) 상에서 정제시켜 197mg(66%)의N-[4-(2-아세틸-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모페닐]옥삼산 메틸 에테르를 수득하였다.
e)N-[4-(2-아세틸-4-히드록시-5-이소프로필페녹시)-3,5-디브로모페닐]옥삼산. 이 화합물을N-[4-(2-아세틸-5-이소프로필-4-메톡시페녹시)-3,5-디브로모페닐]옥삼산 메틸 에테르(100mg, 0.18mmol)로부터 실시예 5에 기술된 방법에 의해 제조하여 63mg(66%)의N-[4-(2-아세틸-4-히드록시-5-이소프로필페녹시)-3,5-디브로모페닐]옥삼산을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR(CD3COCD3): δ10.28(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.35(s, 2H), 7.35(s, 1H), 6.31(s, 1H), 3.22(m, 1H), 1.05(d, 6H).
실시예 49
N-[4-(2-에틸-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]옥삼산 메틸 에스테르(반응식 2의 구조식 8, 여기에서, R1=NHCOCO2Me이고, R2=CH3CH2이다).
a) 4-아미노-2,6-디브로모-2'-에틸-5'-이소프로필-4'-메톡시디페닐 에테르.
2'-아세틸-4-아미노-2,6-디브로모-5'-이소프로필-4'-메톡시디페닐 에테르(0.500g, 1.1mmol)에, 히드라진 수화물(5.5g, 110mmol), 탄산칼륨(5.5g, 39.6mmol) 및 디에틸렌 글리콜(10ml)을 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 150℃에서 가열한 다음 4시간 동안 200℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 크로마토트론(chromatotron)(실리카, 80:20, 석유 에테르/에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 100mg(0.22mmol, 20%)의 4-아미노-2,6-디브로모-2'-에틸-5'-이소프로필-4'-메톡시디페닐 에테르를 수득하였다.
b) 4-아미노-2,6-디브로모-2'-에틸-4'-히드록시-5'-이소프로필디페닐 에테르. 이 화합물을 4-아미노-2,6-디브로모-2'-에틸-5'-이소프로필-4'-메톡시디페닐 에테르(300mg, 0.68mmol)로부터 실시예 5에 기술된 방법에 의해 제조하여 290mg(100%)의 4-아미노-2,6-디브로모-2'-에틸-4'-히드록시-5'-이소프로필디페닐 에테르를 수득하였다.
c)N-[4-(2-에틸-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]옥삼산 메틸 에스테르. 4-아미노-2,6-디브로모-2'-에틸-4'-히드록시-5'-이소프로필디페닐 에테르(290mg, 0.68mmol)을 실시예 47d의 절차에 따라 디메틸 옥살레이트(400mg, 3.40mmol)과 반응시켰다. 미정제 생성물을 크로마토트론(실리카, 50:50, 석유 에테르/에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 208mg(0.41mmol, 60%)의N-[4-(2-에틸-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]옥삼산 메틸 에스테르를 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ8.87(s, 1H), 7.96(s, 2H), 6.66(s, 1H), 6.05(s, 1H), 4.43(s, 1H), 3.98(s, 1H), 3.04(m, 1H), 2.77(q, 2H), 1.29(t, 3H), 1.06(d, 6H).
실시예 50
N-[4-(2-에틸-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]옥삼산 (반응식 2의 구조식 8, 여기에서, R1=NHCOCO2H이고, R2=CH3CH2이다).
N-[4-(2-에틸-4-히드록시-5-이소프로필페녹시)-3,5-디브로모-페닐]옥삼산 에스테르(50mg, 0.01mmol)을 아세톤(2ml)에 용해시켰다. 1M NaOH(1ml)을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반시키고, 빙욕에서 냉각시키고, 1M HCl로 산성화시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 36mg(74%)의N-[4-(2-에틸-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]옥삼산을 수득하였다.1H NMR(CD3COCD3): 10.24(s, 1H), 8.33(s, 2H), 6.77(s, 1H), 6.12(s, 1H), 3.16(m, 1H), 2.74(q, 2H), 1.27(t, 3H), 1.04(d, 6H).
실시예 51
N-[4-(2-벤조일-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]옥삼산 메틸 에스테르(반응식 2의 구조식 8, 여기에서, R1=NHCOCO2Me이고, R2=벤조일이다).
a) 2'-벤조일-2,6-디브로모-5'-이소프로필-4'-메톡시-4-니트로디페닐 에테르. 2,6-디브로모-3'-이소프로필-4'-메톡시-4-니트로디페닐 에테르(1.5g, 3.45mmol)을 디클로로메탄(25ml)에 용해시킨 다음, 실시예 1c의 절차에 따라 벤조일클로라이드(1.3g, 8.75mmol) 및 사염화티탄(3.3g, 17.4mmol)로 처리하였다. 미정제 생성물을 크로마토트론(실리카, 97:3, 석유 에테르/에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 600mg(1.2mmol, 35%)의 2'-벤조일-2,6-디브로모-5'-이소프로필-4'-메톡시-4-니트로디페닐 에테르를 수득하였다.
b) 4-아미노-2'-벤조일-2,6-디브로모-5'-이소프로필-4'-메톡시디페닐 에테르. 2'-벤조일-2,6-디브로모-5'-이소프로필-4'-메톡시-4-니트로디페닐 에테르(550mg, 1.10mmol)를 99.5% 에탄올(5ml)에 용해시키고, 염화주석(II) 이수화물(1000mg, 4.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실시예 47c의 절차에 따라 처리하였다. 미정제 생성물을 크로마토트론(실리카, 75:25, 석유 에테르/에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 500mg(1.06mmol, 96%)의 4-아미노-2'-벤조일-2,6-디브로모-5'-이소프로필-4'-메톡시디페닐 에테르를 수득하였다.
c) 4-아미노-2'-벤조일-2,6-디브로모-4'-히드록시-5'-이소프로필디페닐 에테르. 이 화합물을 4-아미노-2'-벤조일-2,6-디브로모-5'-이소프로필-4'-메톡시디페닐 에테르(200mg, 0.42mmol)로부터 실시예 5에 기술된 방법에 의해 제조하여 137mg(71%)의 4-아미노-2'-벤조일-2,6-디브로모-4'-히드록시-5'-이소프로필디페닐 에테르를 수득하였다.
d)N-[4-(2'-벤조일-4'-히드록시-5'-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]옥삼산 메틸 에스테르. 4-아미노-2'-벤조일-2,6-디브로모-4'-히드록시-5'-이소프로필디페닐 에테르(750mg, 1.49mmol)를 실시예 47d의 절차에 따라 디메틸 옥살레이트(526mg, 4.45mmol)로 처리하였다. 미정제 생성물을 크로마토트론(실리카, 50:50, 석유 에테르/에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 386mg(0.65mmol, 44%)의N-[4-(2'-벤조일-4'-히드록시-5'-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]옥삼산 메틸에스테르를 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR(CDCl3): δ8.89(s, 1H), 7.96-8.02(m, 2H), 7.88(s, 2H), 7.39-7.54(m, 3H), 7.02(s, 1H), 6.23(s, 1H), 5.74(s, 1H), 3.98(s, 3H), 3.18(m, 1H), 1.06(d, 6H).
실시예 52
N-[4-(2-벤조일-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]옥삼산 (반응식 2의 구조식 8, 여기에서, R1=NHCOCO2H이고, R2=벤조일이다).
이 화합물을N-[4-(2'-벤조일-4'-히드록시-5'-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모페닐]옥삼산 메틸 에스테르(10mg, 0.017mmol)로부터 실시예 12에 기술된 방법에 의해 제조하여 8mg(84%)의N-[4-(2'-벤조일-4'-히드록시-5'-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모페닐]옥삼산을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR(CD3COCD3): 8.07(s, 2H), 7.91-7.95(m, 2H), 7.44-7.59(m, 3H), 6.88(s, 1H), 6.24(s, 1H), 3.23(m, 1H), 1.08(d, 6H).
실시예 53
N-[4-(2-벤질-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]옥삼산 메틸 에스테르(반응식 2의 구조식 8, 여기에서, R1=NHCOCO2Me이고, R2=벤질이다).
a) 4-아미노-2'-벤질-2,6-디브로모-5'-이소프로필-4'-메톡시디페닐 에테르. 4-아미노-2'-벤조일-2,6-디브로모-5'-이소프로필-4'-메톡시디페닐 에테르(280 mg, 0.59mmol)을 디에틸렌 글리콜(30ml)에 용해시켰다. 이 용액에 히드라진수화물(3ml, 59mmol) 및 탄산칼륨(3g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실시예 48a의 절차에 따라 처리하였다. 미정제 생성물을 크로마토트론(실리카, 60:40, 석유 에테르/에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 189mg(0.41mmol, 70%)의 4-아미노-2'-벤질-2,6-디브로모-5'-이소프로필-4'-메톡시디페닐 에테르 백색 고형물로서 수득하였다.
b) 4-아미노-2'-벤질-2,6-디브로모-4'-히드록시-5'-이소프로필디페닐 에테르. 이 화합물을 4-아미노-2'-벤질-2,6-디브로모-5'-이소프로필-4'-메톡시디페닐 에테르(189mg, 0.41mmol)로부터 실시예 5에 기술된 방법에 따라 제조하여 150 mg(82%)의 미정제 4-아미노-2'-벤질-2,6-디브로모-4'-히드록시-5'-이소프로필디페닐 에테르를 백색 고형물로서 수득하였다.
c)N-[4-(2'-벤질-4'-히드록시-5'-이소프로필페녹시)-3,5-디브로모 페닐]옥삼산 메틸 에스테르. 실시예 52b에서 수득된 4-아미노-2'-벤질-2,6-디브로모-4'-히드록시-5'-이소프로필디페닐 에테르(150mg, 0.33mmol)를 실시예 47d의 절차에 따라 디메틸 옥살레이트(800mg, 6.8mmol)로 처리하였다. 미정제 생성물을 크로마토트론(실리카, 75:25, 석유 에테르/에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 50mg(27%)의N-[4-(2'-벤질-4'-히드록시-5'-이소프로필페녹시)-3,5-디브로모페닐]옥삼산 메틸 에스테르를 수득하였다.1H NMR(CD3COCD3): δ8.29(s, 2H), 7.85-7.88(m, 2H), 7.28-7.37(m, 3H), 6.61(s, 1H), 6.18(s, 1H), 4.10(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.16(m, 1H), 1.04(d, 6H).
실시예 54
N-[4-(2-벤질-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]옥삼산 (반응식 2의 구조식 8, 여기에서, R1=NHCOCO2H이고, R2=벤질이다).
메틸-N-[3,5-디브로모-4-(2'-벤질-4'-히드록시-5'-이소프로필페녹시)-페닐]-옥사메이트(25mg, 0.043mmol)을 아세톤(2ml)에 용해시키고, 1M 수산화나트륨(1ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실시예 7의 절차에 따라 처리하였다. 이와 같이 하여 15mg(62%)의N-[4-(2'-벤질-4'-히드록시-5'-이소프로필페녹시)-3,5-디브로모페닐]옥삼산을 백색 고형물로서 수득하였다.1H NMR(CD3COCD3): δ8.32(s, 2H), 7.85-7.86(m, 2H), 7.27-7.34(m, 3H), 6.61(s, 1H), 6.19(s, 1H), 4.10(s, 2H), 3.19(m, 1H), 1.04(d, 6H).

Claims (20)

  1. 하기 화학식의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 모든 입체 이성질체:
    상기 식에서,
    R1은 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 카르복실산 또는 이의 에스테르, 알케닐 카르복실산 또는 이의 에스테르, 히드록시, 할로겐 또는 시아노이고,
    R2및 R3는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 시클로알킬이고, R2및 R3중 적어도 하나는 수소가 아니며,
    X는 카르보닐 또는 메틸렌이고,
    R4는 지방족, 방향족 또는 헤테로방향족이고,
    R5는 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 5의 시클로알킬이고,
    Y는 히드록실, 메톡시, 아미노 또는 알킬 아미노이고,
    n은 0 내지 4의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, n이 0, 1 또는 2임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R2및 R3가 각각 독립적으로 할로겐임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R2및 R3가 각각 독립적으로 알킬기임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R2및 R3중 어느 하나는 알킬기이고, 나머지는 할로겐임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R2및 R3중 어느 하나는 알킬기이고, 나머지는 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R2및 R3중 어느 하나는 할로겐이고, 나머지는 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R2및 R3가 독립적으로 염소, 브롬, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R5가 이소프로필임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R4가 카르복실, 할로겐, 히드록시, 시아노 또는 알켄산 잔기임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    4-(2-벤조일-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-벤조산 메틸 에스테르,
    [4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르,
    4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디메틸-벤조산 메틸 에스테르,
    {4-[2-(4-클로로페닐아세토일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-3,5-디브로모-페닐}-아세트산 메틸 에스테르,
    4-(2-벤조일-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-벤조산 메틸 에스테르,
    [4-(2-벤조일-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산 메틸 에스테르,
    4-(2-벤조일-4-히드록시-5-이소프로필페녹시)-3,5-디브로모-벤조산, n=0),
    [4-(2-벤조일-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산,
    [4-(3-벤질-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]-아세트산,
    4-(4-히드록시-5-이소프로필-2-(2-나프토일)페녹시)-3,5-디브로모-아세트산,
    4-(2-(4-3차-부틸벤조일)-4-히드록시-5-이소프로필페녹시)-3,5-디브로모-아세트산,
    {4-[2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-3,5-디브로모-페닐}-아세트산,
    2-{3,5-디브로모-4-[2-(히드록시-페닐-메틸)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-에탄올,
    2-[4-(2-벤질-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]에탄올,
    [4-(2-벤질-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-아세트산,
    4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디메틸-벤조산,
    4-(2-벤조일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-3,5-디이소프로필-벤조산,
    {3,5-디브로모-4-[2-(2-플루오로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산,
    {3,5-디브로모-4-[2-(3-플루오로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산,
    {3,5-디브로모-4-[2-(4-플루오로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산,
    3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(2-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산,
    {3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산,
    {3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(4-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산,
    {3,5-디브로모-4-[2-(4-디페닐아세토일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산,
    {4-[2-(3-클로로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-3,5-디브로모-페닐}-아세트산,
    {4-[2-(4-클로로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-3,5-디브로모-페닐}-아세트산,
    {4-[2-(3-브로모-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-3,5-디브로모-페닐}-아세트산,
    {3,5-디브로모-4-[2-(3-요오도-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산,
    {3,5-디브로모-4-[2-(4-요오도-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산,
    {3,5-디브로모-4-[2-(3-니트로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산,
    {3,5-디브로모-4-[2-(3-트리플루오로메틸-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산,
    {3,5-디브로모-4-[2-(3-히드록시-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산,
    {3,5-디브로모-4-[2-(3,3-디메틸-부티릴)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산,
    [3,5-디브로모-4-(2-헥사노일-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시)-페닐]-아세트산,
    {3,5-디브로모-4-[2-(1-피롤리딘-카르보닐)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산,
    {3,5-디브로모-4-[2-(3,5-디-3차-부틸-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산,
    {3,5-디브로모-4-[2-(3,5-디플루오로-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산,
    {3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-메틸-벤질)-페녹시]-페닐}-아세트산,
    {3,5-디브로모-4-[2-(3-요오도-벤질)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산,
    {3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-프로피온산,
    2-{3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-프로피온산,
    {3,5-디브로모-4-[(5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-[페닐-에티닐]-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산,
    {3,5-디브로모-4-[2-(3-[3-히드록시-페닐-에티닐]-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산,
    {3,5-디브로모-4-[2-(3-에티닐-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산,
    {3,5-디브로모-4-[2-(3-[3-히드록시-프로프-1-이닐]-벤조일)-5-이소프로필-4-메톡시-페녹시]-페닐}-아세트산,
    {3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-[3-옥소-펜트-1-에틸]-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트산,
    2-{3,5-디브로모-4-[5-이소프로필-4-메톡시-2-(3-메틸-벤조일)-페녹시]-페닐}-아세트아미드,
    N-[4-(2-아세틸-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]옥삼산,
    N-[4-(2-에틸-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]옥삼산 메틸 에스테르,
    N-[4-(2-에틸-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]옥삼산,
    N-[4-(2-벤조일-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]옥삼산 메틸 에스테르,
    N-[4-(2-벤조일-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]옥삼산,
    N-[4-(2-벤질-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]옥삼산 메틸 에스테르,
    N-[4-(2-벤질-4-히드록시-5-이소프로필-페녹시)-3,5-디브로모-페닐]옥삼산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기 구조식을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
  13. 대사 기능 장애와 관련되어 있거나 글루코코르티코이드 수용체 조절 유전자의 발현에 의존적인 질병을 예방, 억제 또는 치료하는 방법으로서, 이러한 치료가 요구되는 환자에게 제 1항에 따른 치료 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 대사 기능 장애와 관련되어 있거나 글루코코르티코이드 수용체 조절 유전자의 발현에 의존적인 질병이 당뇨병, 쿠싱병 또는 염증임을 특징으로 하는 방법.
  15. 글루코코르티코이드 수용체 조절 유전자의 발현에 의존적인 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약제 제조에서의 제 1항에 따른 화합물의 용도.
  16. 제 14항에 있어서, 질병 또는 질환이 제 1형 인슐린 의존성 당뇨병, 제 2형 인슐린 비의존성 당뇨병, 쿠싱병, 염증 또는 그 밖의 글루코코르티코이드 호르몬과 관련된 내분비성 질환으로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  17. 대사 기능 장애와 관련되어 있거나 티로이드 수용체 조절 유전자의 발현에 의존적인 질병을 예방, 억제 또는 치료하는 방법으로서, 이러한 치료가 요구되는 환자에게 제 1항에 따른 치료 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 대사 기능 장애와 관련되어 있거나 티로이드 수용체 조절 유전자의 발현에 의존적인 질병이 당뇨병 또는 염증임을 특징으로 하는 방법.
  19. 티로이드 수용체 조절 유전자의 발현에 의존적인 질병 또는 질환을 치료하기위한 약제 제조에서의 제 1항에 따른 화합물의 용도.
  20. 제 17항에 있어서, 질병 또는 질환이 과혈당증, 비만, 피부 질환, 녹내장 또는 그 밖의 티로이드 호르몬과 관련된 내분비성 질환으로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
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